Antifosfolipidni sindrom: zašto je opasan? Antifosfolipidni sindrom: klinička slika, dijagnoza, liječenje

Opis:

Antifosfolipidni sindrom- kompleks simptoma zasnovan na razvoju autoimuna reakcija i pojava antitijela na široko rasprostranjene fosfolipidne determinante prisutne na membranama trombocita, endotelnih ćelija i nervnog tkiva.

Antifosfolipidni sindrom je prvi put detaljno opisao Hughes kod sistemskog eritematoznog lupusa.

Postoji nekoliko klasa membranskih fosfolipida, koji se razlikuju po strukturi i imunogenosti. Najčešći "neutralni" fosfolipidi u tijelu su fosfatidiletanolamin (PE) i fosfatidilholin (PC). “Negativno nabijeni” (anionski) fosfolipidi - fosfatidilserin (PS), fosfatidilinozitol (PI) i kardiolipin (difosfatidilglicerol) lokalizirani su na unutrašnjoj površini biomembrana i izloženi tijekom ćelijske aktivacije.

Antitijela na fosfolipide su heterogena populacija antitijela koja reagiraju s negativno nabijenim, rjeđe, neutralnim fosfolipidima. Antifosfolipidna antitijela uključuju sljedeće vrste antitijela:

      *lupus antikoagulant - populacija antifosfolipidnih antitijela IgG klasa ili IgM, sposoban da potisne fosfolipidne zavisne koagulacione reakcije in vitro interakcijom sa fosfolipidnom komponentom kompleksa aktivatora protrombinaze. Lupus antikoagulant je prvobitno otkriven u krvnom serumu pacijenata sa sistemskim eritematoznim lupusom. Kod sistemskog eritematoznog lupusa, proizvodnja lupus antikoagulansa je povezana, za razliku od in vitro rezultata, ne sa krvarenjem, već sa paradoksalnim povećanjem učestalosti tromboze;
      *antitijela na kardiolipin – imunološki heterogenu populaciju antitijela koja reagiraju sa imobiliziranim negativno nabijenim fosfolipidom – kardiolipinom, koji je glavni antigen Wassermannove reakcije; antitijela na kardiolipin mogu pripadati različitim izotipovima IgG imunoglobulini, IgM, IgA;
      *antitijela koja reagiraju sa mješavinom kardiolipina, kolesterola, fosfatidilholina, određena reakcijom aglutinacije (lažno pozitivna Wassermanova reakcija);
      *beta2-glikoprotein-1-kofaktor zavisna antifosfolipidna antitela (beta2-GP1-kofaktor zavisna APL) - potiskuju prirodnu antikoagulansnu aktivnost beta2-GP1. Kod antifosfolipidnog sindroma, interakcija aPL sa fosfolipidima zavisi od kofaktora beta2-glikoproteina-1. Ima molekularnu težinu od 50.000.000 Da i aktivno se vezuje za fosfolipide, DNK, komponente trombocitnih i mitohondrijalnih membrana i heparin. Beta2-GP1 je važan prirodni antikoagulant koji inhibira intrinzičnu aktivaciju kaskade antikoagulacije i agregaciju trombocita. Supresija antitijela zavisnih od beta2-GP1 kofaktora je praćena razvojem tromboze.

Učestalost otkrivanja antitijela na fosfolipide u krvnom serumu zdravi ljudi kreće se od 1 do 12% i može se povećati kod starijih ljudi.

U serumu zdravih ljudi nivo antitela na fosfolipide je nizak, dok biološke membrane zaštićeni od efekata potonjeg.

Antifosfolipidni sindrom je češći kod žena nego kod muškaraca.

Simptomi:

Venska i arterijska tromboza.

Najčešći tip je rekurentna venska tromboza. Krvni ugrušci su obično lokalizirani u dubokim venama donjih udova, često u bubrežnim i jetrenim venama, što dovodi do razvoja Budd-Chiari sindroma. Često se kapilaritis uočava iz dubokih vena donjih ekstremiteta u plućnu arteriju, što dovodi do razvoja plućne hipertenzije i plućnih krvarenja. Opisana tromboza subklavijske vene, vene retine. Moguć je razvoj sindroma gornje ili donje šuplje vene sa trombozom odgovarajuće lokalizacije. centralna vena nadbubrežne žlijezde s naknadnim razvojem krvarenja i nekroze dovodi do razvoja kronične.
klinički se manifestira ishemijom i gangrenom donjih ekstremiteta, sindromom luka aorte, aseptična nekroza bedrene glave. Tromboza je uzrokovana interakcijom antifosfolipidnih antitijela sa endotelnim stanicama i smanjenjem antitrombotičke aktivnosti endotela, supresijom proizvodnje prostaciklina i povećanom agregacijom trombocita, te smanjenjem aktivnosti cirkulirajućih antikoagulansnih faktora (antitrombin III, protein C i S). , beta2-GP1, itd.).

Oštećenje centralnog nervnog sistema.

Tromboza cerebralnih arterija dovodi do prolaznih ishemijskih napada, rekurentnih moždanih udara, koji se mogu manifestirati ne samo kao pareza i paraliza, već i konvulzivni sindrom progresivna demencija, mentalnih poremećaja. Moguce su i druge neurološki poremećaji: glavobolje nalik migreni, . Moguće je da je Sneddon sindrom (kombinacija retikularne, rekurentne tromboze cerebralnih arterija i arterijske hipertenzije) također manifestacija antifosfolipidnog sindroma.

Oštećenje srca.

Patologija srca može imati ozbiljan prognostički značaj i ima sljedeće kliničke manifestacije:
- tromboza koronarnih arterija i razvoj infarkta miokarda;
- ljuto ili hronična tromboza male intramuralne grane koronarnih arterija, što dovodi do poremećaja kontraktilnosti miokarda;
- oštećenje srčanih zalistaka (insuficijencija mitralni zalistak ili suženje lijevog atrioventrikularnog otvora, rjeđe - insuficijencija aortnog ili trikuspidalnog zaliska). Neki pacijenti mogu razviti trombotske naslage na zaliscima (vegetacije), koje je teško razlikovati od infektivnih;
-mogućnost stvaranja intraatrijalnih krvnih ugrušaka, koji ne podsjećaju na kliničke manifestacije srca;
- često se razvija labilan ili stabilan, što je uzrokovano trombozom bubrežnih sudova, infarktom bubrega, trombozom abdominalna regija aorta, intraglomerularna bubrežna tromboza, razvoj fibromuskularne displazije bubrežne arterije.

Oštećenje bubrega.

Kod antifosfolipidnog sindroma često se opaža tromboza renalne arterije, infarkt bubrega, kao i intraglomerularna mikrotromboza („renalna trombotička mikroangiopatija“) s kasnijim razvojem glomeruloskleroze i.

Oštećenje jetre.

Moguća tromboza jetrenih vena (Budd-Chiari sindrom), oštećenje arterija sa razvojem infarkta jetre i razvoj nodularne regenerativne hiperplazije.

Oštećenje pluća.

Kod nekih bolesti, sistemski eritematozni lupus [u 70% slučajeva], sistemska skleroderma, reumatoidni artritis, malignih tumora, hronične infekcije itd.) stvaraju se antitela koja mogu da napadnu fosfolipide – komponente ćelijske membrane. Vežući se na zidove krvnih žila, trombocita i direktno učestvujući u reakcijama zgrušavanja krvi, takva antitijela na fosfolipide dovode do razvoja tromboze.

Osim toga, neki naučnici vjeruju da je moguć direktan "toksični" učinak ove grupe antitijela na tjelesno tkivo. Kompleks simptoma koji se pojavljuje u ovom slučaju naziva se antifosfolipidni sindrom (APS), a 1994. godine u međunarodni simpozijum na osnovu antitela na fosfolipide, predloženo je da se zove APS Hughesov sindrom(Hughes) - dobio je ime po engleskom reumatologu koji ga je prvi opisao i dao najveći doprinos proučavanju ovog problema.

Postoji veliki izbor antitela na fosfolipide: antitela na kardiolipin, lupus antikoagulans, antitela zavisna od b2-glikoproteina-1 kofaktora, antitela na faktore zgrušavanja krvi, antitela na supstance, naprotiv, koje ometaju ovaj proces, i mnoga , mnogi drugi. U praksi se najčešće određuju prva dva - antitijela na kardiolipin, lupus antikoagulant.

Kako se manifestuje?

Klinička slika antifosfolipidnog sindroma može biti vrlo različita i ovisit će o:

• veličina zahvaćenih žila (male, srednje, velike);
• brzina začepljenja žile (sporo zatvaranje lumena tromba koji je u njemu izrastao, ili brzo zatvaranje odvojenog tromba koji je "migrirao" u ovu žilu iz drugog);
• njihov funkcionalna namjena(arterije ili vene);
• lokacije (mozak, pluća, srce, koža, bubrezi, jetra).

Ako je trombozan mala plovila, to dovodi do relativno blage disfunkcije organa. Dakle, kada su male grane koronarnih arterija u srcu začepljene, smanjuje se sposobnost kontrakcije pojedinih dijelova srčanog mišića, dok se lumen glavnog stabla zatvara. koronarne arterijeće uzrokovati razvoj infarkta miokarda.

Kod tromboze simptomi se često pojavljuju neprimjetno, postepeno, disfunkcija organa se postepeno povećava, simulirajući neku vrstu hronična bolest(ciroza jetre, Alchajmerova bolest). Začepljenje žile odvojenim trombom, naprotiv, dovest će do razvoja "katastrofalnih poremećaja" funkcija organa. Da, tromboembolija plućna arterija manifestuje se napadima gušenja, bolom u prsa, kašalj, u većini slučajeva dovodi do smrti.

Antifosfolipidni sindrom može najviše imitirati razne bolesti, ali neki simptomi zaslužuju posebnu pažnju.

Često se kod antifosfolipidnog sindroma javlja livedo reticularis (čipkasta, tanka mreža krvnih žila na površini kože, koja postaje bolje vidljiva na hladnoći), hronični ulkusi potkoljenice koje je teško liječiti, periferna gangrena (odumiranje kože ili čak pojedinačnih prstiju na rukama ili nogama).

Kod muškaraca, češće nego kod žena, manifestacija antifosfolipidnog sindroma može biti infarkt miokarda.

Kod žena je to češće kršenje cerebralnu cirkulaciju(moždani udar, posebno prije 40. godine života, glavobolje nalik migreni).

Oštećenje krvnih sudova jetre može dovesti do povećanja njene veličine, ascitesa (nakupljanje tečnosti u trbušne duplje), povećanje koncentracije jetrenih enzima (aspartat i alanin aminotransferaza) u krvi.Ako su zahvaćene žile bubrega, razvija se arterijska hipertenzija(u tom smislu posebna pažnja je potrebna osobama čiji se pritisak, posebno niži, visoki, često mijenja tokom dana).

Tromboza placentnih arterija može dovesti do intrauterine smrti fetusa ili prijevremenog porođaja. Zbog antifosfolipidnog sindroma žene sa sistemskim eritematoznim lupusom ne mogu „spasiti“ svoju trudnoću, koja se često završava pobačajem.

Kako posumnjati?

Na prisustvo antifosfolipidnog sindroma može se posumnjati u sledećim slučajevima:

• Ako osoba boluje od sistemskog eritematoznog lupusa (učestalost antifosfolipidnog sindroma kod ove bolesti je izuzetno visoka).
• Ako osoba mlađa od 40 godina pokazuje znakove tromboze bilo koje žile.
• Ako su krvne žile trombozirane, za koje to nije baš tipično, na primjer, žile koje opskrbljuju crijeva krvlju. Njihova blokada dovodi do "abdominalne žabe". Ovo živopisno ime za ovu bolest nastalo je po analogiji sa anginom pektoris - “ angina pektoris" “Gastroenterična žaba” karakterizira pojava bola koji pritiska, stiska u abdomenu koji se javlja nakon obilnog obroka. Kako više ljudi pojeo, potrebno je više krvi probavni trakt za varenje hrane. Ako je lumen krvnih žila sužen krvnim ugruškom, tada nedovoljan protok krvi u trbušne organe, nedostaje im kisika, u njima se nakupljaju metabolički proizvodi - pojavljuje se bol.
• Ako je smanjen broj trombocita u krvi i nema hematološke bolesti.
• Ako je žena imala 2 ili više spontanih pobačaja, a ginekolozi ne mogu precizno utvrditi njihov uzrok.
• Ako se infarkt miokarda pojavi kod osobe mlađe od 40 godina.

Tretman

Prije svega, antifosfolipidni sindrom se liječi samo pod nadzorom reumatologa.

Ako se antifosfolipidni sindrom razvio zbog autoimuna bolest(na primjer, sistemski eritematozni lupus), morate liječiti ovu bolest, pokušavajući smanjiti njenu aktivnost. Ako se to može postići, količina antitijela na fosfolipide u krvnom serumu će se smanjiti. Što je njihov sadržaj manji u krvi, to je manja vjerovatnoća tromboze. Zbog toga je veoma važno da pacijent uzima osnovnu terapiju koju mu je propisao (glukokortikoidi, citostatici).

Ako je titar (količina, koncentracija) antitijela vrlo visok, može se postaviti pitanje plazmafereze (pročišćavanja krvi).

Možda će liječnik propisati neke lijekove koji će smanjiti vjerovatnoću tromboze djelujući direktno na koagulacijski sistem krvi. Njihova upotreba zahtijeva stroge indikacije: korist mora znatno premašiti nuspojave. Kontraindikacije za uzimanje ovih lijekova su trudnoća (može uzrokovati poremećaje u razvoju nervni sistem u fetusu) i peptički ulkusi gastrointestinalnog trakta. Trebali biste odmjeriti prednosti i nedostatke ako pacijent ima oštećenje jetre ili bubrega.

Antimalarijski lijekovi (na primjer, hidroksiklorokin) kombiniraju protuupalni učinak sa sposobnošću inhibiranja agregacije trombocita, što također pomaže u sprječavanju razvoja tromboze.

Žene s antifosfolipidnim sindromom trebaju odgoditi trudnoću do normalizacije laboratorijski parametri. Ako se sindrom razvije nakon začeća, tada biste trebali razmisliti o primjeni imunoglobulina ili malih doza heparina.

Prognoza će u velikoj mjeri ovisiti o pravovremenosti započetog liječenja i disciplini pacijenta.

Jedan od razloga izostanka trudnoće, ponovljeni pobačaji (u svim trimestrima trudnoće), propušteni pobačaj, prevremeni porod– je antifosfolipidni sindrom. Nažalost, većina žena sazna za antifosfolipidni sindrom tokom trudnoće nakon nekoliko neuspjeli pokusaji roditi dete.

Antifosfolipidni sindrom (APS) je autoimuni poremećaj, kod kojih su antifosfolipidna antitijela prisutna u krvnoj plazmi i prisutne su određene kliničke manifestacije. Takve manifestacije mogu biti: tromboza, opstetrička patologija, trombocitopenija, neurološki poremećaji.

Antifosfolipidna antitela:

Kod 2–4% žena sa zdrava trudnoća otkriti antifosfolipidna antitijela u krvi;

Žene sa ponovljenim pobačajima ili višestrukim izostavljenim trudnoćama imaju antifosfolipidna antitela u 27–42% slučajeva;

Uzrok tromboembolije u 10-15% slučajeva su antifosfolipidna antitijela;

1/3 moždanog udara u mladoj dobi također je posljedica djelovanja antifosfolipidnih antitijela.

Znakovi antifosfolipidnog sindroma

Glavni simptom antifosfolipidnog sindroma je venska ili arterijska tromboza. Kod venske tromboze najčešće su zahvaćene vene nogu, a kod arterijske tromboze najčešće su zahvaćeni cerebralni sudovi.

Za postavljanje dijagnoze antifosfolipidnog sindroma neophodne su kliničke manifestacije bolesti i laboratorijska potvrda. Klinička manifestacija antifosfolipidnog sindroma tokom trudnoće je patologija trudnoće, ponovljeni pobačaji, propušteni pobačaji u anamnezi, preeklampsija i eklampsija, vaskularna tromboza.

Laboratorijski znak APS-a tokom trudnoće je prisustvo visokog titra antifosfolipidnih antitela u krvi.

Markeri (vrste) antifosfolipidnih antitela:
Lupus antikoagulant (LA);
Antitijela na kardiolipin (aCL);
Antitijela na ß2-glikoprotein klase 1 (aß2-GP1).

Antifosfolipidna antitijela su autoimuna i povezana su s infekcijom.

Doktori mogu govoriti o mogućem antifosfolipidnom sindromu tokom trudnoće ako:

Bilo je više od jedne smrti djeteta starije od 10 sedmica trudnoće;

Ako je došlo do prijevremenog porođaja u manje od 34 sedmice zbog eklampsije, preeklampsije ili disfunkcije placente;

3 ili više spontanih pobačaja (zamrznuta trudnoća) za manje od 10 sedmica.

Što se tiče testa na APS, on se propisuje dva puta za potvrdu dijagnoze. Razmak između njih mora biti najmanje 12 sedmica ( doktori ranije preporučeno 6 sedmica). Titar antitela treba da bude visok, više od 40. Ali u laboratorijama nude mnogo niže vrijednosti, na primjer:

IgM AT na kardiolipin 8-iznad normale U/mL IgG AT na ß2-glikoprotein 8-iznad normalne U/ml

Vrste antifosfolipidnog sindroma su: primarni, sekundarni i katastrofalni.

Manifestacije antifosfolipidnog sindroma tokom trudnoće

Donji dijagram prikazuje manifestacije antifosfolipidnog sindroma tokom trudnoće. To su spontani pobačaji, odnosno prirodni prekid trudnoće (pobačaji); kašnjenje u razvoju fetusa; prerano rođenje pa čak i intrauterina smrt fetusa.

Utjecaj antifosfolipidnog sindroma na trudnoću:

APS ima trombotički učinak - tromboza krvnih žila placente, ograničenje rasta fetusa, ponovljeni pobačaji, preeklampsija.

Netrombotički učinak antifosfolipidnog sindroma je smanjenje progesterona, supresija sinteze hCG-a, oštećenje embrija. Trudnoća s APS-om ne nastaje zbog kršenja implantacije blastociste (do začeća je došlo, ali beba nije u stanju da se čvrsto pričvrsti i razvije).

Lijekovi za liječenje APS-a tokom trudnoće

Antifosfolipidni sindrom tokom trudnoće mora se liječiti da bi se rodila i rodila zdrava beba. Postoji niz lekova koje lekar propisuje:

Glukokortikoidi;
Aspirin u malim dozama;
Nefrakcionisani heparin;
Niske doze aspirina + nefrakcionisani heparin (efikasan);
Heparin niske molekularne težine (efikasan);
Heparin male molekularne težine + aspirin u malim dozama (djelotvoran);
Varfarin;
Hydroxychloroquine;
Plazmafereza (ne preporučuje se tokom trudnoće).

Antifosfolipidni sindrom (APS) je jedan od čestih stečenih uzroka hiperkoagulabilnosti. Svaki drugi pacijent sa antifosfolipidnim sindromom pati od sistemskog eritematoznog lupusa. Antifosfolipidni sindrom ima dvije glavne manifestacije: trombozu (vensku ili arterijsku) i spontani pobačaj. Trombocitopenija, koja se nalazi u 20% slučajeva, može biti ključ za dijagnozu.

Prevalencija

Incidencija antifosfolipidnog sindroma u opštoj populaciji je 1-6%. Utvrđeni relativni rizik od venske tromboembolije u prisustvu antitela na kardiolipin je 2, u prisustvu lupus antikoagulansa - 10. Antifosfolipidi (aPL) takođe povećavaju rizik od infarkta miokarda, moždanog udara, rekurentnog moždanog udara i smrti. Približno 30% pacijenata sa dubokom venskom trombozom i 46% pacijenata sa moždanim udarom mlađih od 50 godina ima antifosfolipidni sindrom.

Ako se APS razvije kod pacijenta koji nema lupus ili druge bolesti vezivno tkivo, smatra se primarnim. Otprilike 8% pacijenata sa primarnim antifosfolipidnim sindromom će kasnije razviti sistemski eritematozni lupus. Oko 30% pacijenata sa sistemskim eritematoznim lupusom ima antitela na kardiolipin, 25% ima lupus antikoagulans. Termin sekundarni antifosfolipidni sindrom koristi se za pacijente sa SLE koji imaju APS i anamnezu tromboze ili spontanog pobačaja. Rizik od venske tromboze kod pacijenata sa sistemskim eritematoznim lupusom u prisustvu lupus antikoagulansa je 50% 20 godina nakon dijagnoze.

Patogeneza

Patogeneza APS je složena i multifaktorska. Ovo odražava činjenicu da se antifosfolipidi vezuju za proteine ​​plazme i endotelne ćelije uključene u razne faze zgrušavanje krvi. Antifosfolipidi stupaju u interakciju sa aktiviranim kompleksom proteina C i takođe se vezuju za trombocite i endotelne ćelije. Interakcija s ovim posljednjim u konačnici povećava količinu citokina i tkivnog faktora.

Studija gubitka trudnoće kod eksperimentalnih miševa s antifosfolipidnim sindromom pokazala je da antifosfolipidi uzrokuju aktivaciju komplementa. Nedostatak komplementa ili inhibicija aktivacije komplementa štiti miševe od gubitka trudnoće i tromboze. Štaviše, preparati heparina kod takvih životinja bili su efikasni zbog svog antiinflamatornog, a ne antikoagulantnog dejstva.

Simptomi

Najčešće kožna manifestacija antifosfolipidni sindrom - livedo reticularis, ljubičasti retikularni osip sa pretežnom lokalizacijom na ekstremitetima. Ostalo promene na koži uključuju krvarenja u podnožju noktiju, površinski tromboflebitis, nekrozu kože, gangrenu prstiju i čireve na donjim ekstremitetima.

Venska tromboza kod APS-a se najčešće manifestuje u obliku duboke venske tromboze donjih ekstremiteta. Ostale lezije povezane s venskom trombozom uključuju plućnu emboliju, Budd-Chiari sindrom i trombozu duralnog sinusa.

Najčešće mjesto arterijske tromboze je mozak.Iako se moždani udari mogu razviti kao rezultat lokalnog formiranja tromba, otprilike jedna trećina pacijenata s primarnim antifosfolipidnim sindromom ima zadebljanje zalistaka ili vegetaciju, što može uzrokovati emboliju. IN u rijetkim slučajevima identifikuje se destruktivni valvulitis, što dovodi do potrebe za protetikom. Arterijska tromboza može zahvatiti i arterije miokarda, retinu, bubrežnu arteriju, glomerularne kapilare i uzrokovati gangrenu prstiju. Spontani prekid trudnoće zbog antifosfolipidnog sindroma javlja se u 1. tromjesečju ili dovodi do smrti fetusa tokom kasnije. Ponekad APS uzrokuje tešku placentnu insuficijenciju. Opisani su i slučajevi HELLP sindroma (hemoliza, povećana aktivnost jetrenih enzima, trombocigopenija) u kombinaciji sa APS, ali tačan odnos između sindroma nije utvrđen.

Neki netrombotični neurološke manifestacije APS uključuje horeju i transverzalni mijelitis. Otprilike 20% pacijenata sa APS ima trombocitopeniju (obično u rasponu od 50-140x109/L). Tromboza u APS-u može se razviti čak i na pozadini trombocitopenije. U rijetkim slučajevima, teški APS se manifestira kao višestruki krvni ugrušci raznih organa. Faktori koji izazivaju teški APS uključuju infekcije, hirurške intervencije, trudnoća, primjena estrogena i ukidanje antikoagulansa. Prilikom pregleda bolesnika s APS-om potrebno je isključiti moguće nasljedne i stečene uzroke hiperkoagulacije. Nasljedni uzroci uključuju mutaciju protrombina G20210A, antitrombin D1, nedostatak proteina C ili S i hiperhomocisteinemiju.

Kriteriji klasifikacije

Klasifikacioni kriterijumi za APS su revidirani mnogo puta, poslednji put 2006. godine. Oni uključuju kliničke kriterijume (tromboza ili patologija trudnoće) i perzistentnost ( pozitivan rezultat, primljen 2 puta u intervalu od 3 mjeseca) lupus antikoagulant, srednji ili visoki titar IgG/IgM antikardiolipin ili srednji ili visokog sadržaja IgG/IgM antitela na β-glikoprotein I.

Laboratorijski znakovi

Lupus antikoagulant

“Lupus antikoagulant” je dvostruko pogrešan termin jer samo 50% pacijenata sa lupusnim antikoagulansom ima lupus. Štaviše, lupus antikoagulant se ponaša kao prokoagulant in vivo. Za potvrdu njegovog prisustva potrebna su tri kriterijuma.

Osetljivi skrining test bi trebao pokazati produženje vremena zgrušavanja. Skrining se preporučuje korištenjem aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena ili Russellovog testa otrova zmije. Nijedan pojedinačni skrining test ne može otkriti sve komponente lupus antikoagulansa. Produženje vremena formiranja tromba treba biti posljedica inhibitornog efekta (a ne nedostatka faktora koagulacije). Potvrda je odsustvo promjena u vremenu nastanka tromba kada se razrijedi normalnom plazmom u omjeru 1:1 ili 4:1.

Fosfolipidna zavisnost rezultata koagulograma mora biti dokazana. To se postiže Različiti putevi uključujući neutralizaciju trombocita.

Antitela na kardiolipin

Antikardiolipinska antitijela su usmjerena protiv negativno nabijenih fosfolipida povezanih sa P2-glikoproteinom I. Samo umjereni ili visoki titri IgG ili IgM smatraju se kriterijem klasifikacije.

Antitela na glikoprotein I

Još ne postoje međunarodni standardi za određivanje antitijela na glikoprotein I. Međutim, koristi se niz komercijalnih kompleta. Za pacijente sa antifosfolipidnim sindromom, odsustvo lupus antikoagulansa i antitijela na kardiolipin je nekarakteristično. Stoga je potreba za otkrivanjem antitijela na glikopritein I za potvrdu dijagnoze APS rijetka.

Trombotički fenomeni kod APS obično nisu teški, dakle, u odsustvu prateće bolesti Obično nema znakova vaskulitisa.

Komplikacije

Komplikacije antifosfolipidnog sindroma razvijaju se kod manjeg broja pacijenata. Neki pokazatelji povećavaju rizik od tromboze: lupus antikoagulant (u kombinaciji sa antikardiolipinom), visoki titri antikardiolipina, perzistencija antifosfolipida duže od 6 mjeseci, povezani faktori kao što je hiperestrogenizam, unos talidomida, nefrotski sindrom, odmor u krevetu, hirurške intervencije, trudnoća i postporođajni period.

Trudnoća sa antifosfolipidnim sindromom

Preferirani režim za prevenciju pobačaja je kombinacija profilaktičkih doza nefrakcionisanog heparina ili heparina niske molekularne težine i niske doze acetilsalicilna kiselina. Ovaj režim smanjuje morbiditet majki ( dijabetes melitus, katarakte) i incidenca patologija trudnoće (prevremeni porođaji) su efikasniji od prethodno korištenog režima primjene prednizona i acetilsalicilne kiseline. Nažalost, kombinacija heparina i acetilsalicilne kiseline je efikasna samo u 75% slučajeva. Ako nema efekta, dodaje se intravenska primjena tijekom narednih trudnoća.

Tretman

Upravljanje bolestima

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom u odsustvu tromboze i spontani prekidi u anamnezi trudnoće treba izbjegavati uzimanje lijekova koji uzrokuju hiperkoagulabilnost, uključujući oralni kontraceptivi I hormonalni lekovi. Ostale faktore rizika za hiperkoagulabilnost treba minimizirati. WITH u preventivne svrhe propisuju se niske doze acetilsalicilne kiseline (međutim, efikasnost nije dokazana kliničkim studijama).

Hidroksihlorokin se dodaje malim dozama acetilsalicilne kiseline u slučajevima sistemskog eritematoznog lupusa u profilaktičke svrhe. Njegova efikasnost je potvrđena u eksperimentima na životinjama, kao iu nekim kohortnim studijama pacijenata sa sistemskim eritematoznim lupusom.

Liječenje akutnih trombotičkih događaja (npr. tromboliza i/ili terapija heparinom) ne ovisi o prisutnosti antifosfolipida kod pacijenta. S obzirom na visok rizik od ponovne tromboze, nakon prvog trombotičkog događaja, ovim pacijentima se propisuje doživotna antikoagulantna terapija. Kada se takvo liječenje prekine nakon 6 mjeseci, stopa relapsa dostiže 20% ili više. Iako je nedavna retrospektivna analiza sugerirala da bi međunarodni normalizirani omjer trebao biti visok (3,0–4,0), dvije naknadne randomizirane kliničke studije pokazale su da je antikoagulacijska aktivnost normalna (INR ~2,0–3,0) dovoljna i sigurnija na duži rok.

Posebnu pažnju zahtijevaju pacijenti s antifosfolipidnim sindromom i trombozom zbog trombocitopenije. Trombocitopenija ne štiti pacijenta sa APS od tromboze. Trombocitopenija je obično blaga, u rasponu od 90-140x109/l. Duboka trombocitopenija, međutim, značajno povećava rizik od krvarenja tokom antikoagulantne terapije: prije početka dugotrajnog liječenja antikoagulansima, broj trombocita se mora stabilizirati na 50 × 109/L ili više, a ciljni međunarodni normalizirani omjer u takvim slučajevima je 2,0.

U jednom kliničkim ispitivanjima Nije bilo razlika u ishodima moždanog udara kod pacijenata s antifosfolipidnim sindromom liječenih acetilsalicilnom kiselinom ili varfarinom. Kod pacijenata sa moždanim udarom titar antifosfolipida je određen pri inicijalnom pregledu, a analiza nije bila konstantno pozitivna (što je neophodno za potvrdu dijagnoze APS).

Mnogi znanstvenici vjeruju da pacijenti s APS-om s arterijskom trombozom trebaju primati i niske doze acetilsalicilne kiseline i varfarina, budući da su trombociti uključeni u patogenezu stvaranja arterijskog tromba. Međutim, dodavanje acetilsalicilne kiseline povećava rizik od krvarenja.

Katastrofalni antifosfolipidni sindrom

Prema analizi veliki broj opažanja, liječenje katastrofalnog APS-a uključuje heparin, plazmaferezu ili intravenozno davanje imunoglobulin i visoke doze metilprednizolon (potonji vjerovatno smanjuje aktivnost citokina koje proizvode aktivirane endotelne stanice). Ciklofosfamid se ne preporučuje kao početna terapija zbog visokog rizika infekcije. Smrtnost od teškog APS-a, čak i uz intenzivno liječenje u specijalizovanim centrima, ostaje unutar 50%.

Eksperimentalni tretman

U eksperimentima na životinjama, statini su bili efikasni u liječenju antifosfolipidnog sindroma, smanjujući incidencu tromboze u kliničke studije među pacijentima bez APS. Međutim, ne treba ih koristiti tokom trudnoće, a kontrolisane studije njihovog dejstva na APS nisu sprovedene.

Rituksimab smanjuje broj B ćelija, uključujući i one koje proizvode aPL. Međutim, period smanjenja broja B ćelija je promjenjiv, a dugovječne plazma stanice koje sintetiziraju aPL preživljavaju. Potrebna su dalja istraživanja kako bi se dale preporuke za upotrebu kod sistemskog eritematoznog lupusa.

Članak je pripremio i uredio: hirurg

Antifosfolipidni sindrom (APS) je klinički i laboratorijski kompleks simptoma, uključujući vensku i/ili arterijsku trombozu, različite oblike akušerske patologije(prvenstveno ponovljeni pobačaj), trombocitopenija, kao i razni drugi neurološki, kožni, kardiovaskularni i hematološki poremećaji. Karakteristična imunološka karakteristika APS-a su antitijela na fosfolipide - heterogenu grupu antitijela koja reagiraju sa širokim spektrom fosfolipida i proteina koji se vezuju za fosfolipide. APS se najčešće razvija u SLE (sekundarni APS) ili u odsustvu druge vodeće bolesti (primarni APS).

Prava prevalencija APS-a u populaciji je još uvijek nepoznata. Učestalost detekcije antitela na fosfolipide u serumu zdravih ljudi varira od 0 do 14%, u proseku 2-4% (u visokim titrima ispod 0,2%). Bolest se često razvija u mladosti i može se javiti kod djece, pa čak i novorođenčadi. Kod starijih osoba razvoj APS može biti povezan sa maligne neoplazme. U općoj populaciji, APS se češće otkriva kod žena. Međutim, među pacijentima s primarnim APS-om primjećuje se porast udjela muškaraca.

ETIOLOGIJA

Uzroci APS-a nisu poznati. U pozadini se opaža povećanje nivoa (obično prolaznog) antitijela na fosfolipide širok raspon bakterijske i virusne infekcije. Međutim, trombotičke komplikacije kod pacijenata s infekcijama razvijaju se rjeđe nego što se otkrivaju antitijela na fosfolipide. Postoje dokazi o imunogenetskoj predispoziciji za prekomjernu proizvodnju antitijela na fosfolipide. Došlo je do povećanja učestalosti otkrivanja antitela na fosfolipide u porodicama pacijenata sa APS; Slučajevi APS-a (obično primarni) opisani su kod članova iste porodice.

PATOGENEZA

Abs za fosfolipide se vezuju za fosfolipide u prisustvu kofaktora, a to je β2-glikoprotein I, protein koji se vezuje za fosfolipide i ima antikoagulantno djelovanje. Antifosfolipidna antitela prisutna u serumu pacijenata sa APS reaguju sa Ags nastalim tokom interakcije fosfolipidnih komponenti membrana endotelnih i drugih ćelija (trombociti, neutrofili) i β2-glikoproteina I. Kao rezultat ove interakcije dolazi do sinteze antikoagulansa. (prostaciklin, antitrombin III, Aneksin V, itd.) i pojačano stvaranje prokoagulansa (tromboksana, tkivni faktor, faktor aktiviranja trombocita, itd.) medijatora, inducira se aktivacija endotela (ekspresija adhezionih molekula) i trombocita i degranulacija neutrofila javlja.

Antifosfolipidna antitijela otkrivena u serumu pacijenata sa zarazne bolesti, obično reaguju sa fosfolipidima u odsustvu β2-glikoproteina I i nemaju svojstva opisana gore.

KLASIFIKACIJA

Razlikuju se sljedeće kliničke i laboratorijske varijante APS-a.

Primary APS.

Sekundarni APS.

"Katastrofalni" APS.

Kod nekih pacijenata, APS se pretežno manifestuje venska tromboza, kod drugih, moždani udar, u trećih, akušerska patologija ili trombocitopenija. Razvoj APS-a nije u korelaciji sa aktivnošću osnovne bolesti. Otprilike polovina pacijenata sa APS-om pati od primarnog oblika bolesti. Međutim, pitanje nozološke nezavisnosti primarnog APS nije potpuno jasno. Primarni APS ponekad može biti varijanta početka SLE. Naprotiv, kod nekih pacijenata sa klasičnim SLE na početku, znaci APS mogu naknadno doći do izražaja.

Kod nekih pacijenata, APS se može manifestirati kao akutna rekurentna koagulopatija i vaskulopatija koja utječe na vitalne funkcije. važnih organa i nalik na DIC ili hemolitičko-uremijski sindrom. Ovo stanje se naziva "katastrofalni" APS.

KLINIČKA SLIKA

Budući da se APS temelji na neupalnim trombotičkim oštećenjima krvnih žila bilo koje veličine i lokacije, spektar kliničke manifestacije izuzetno raznolika.

Najveća je venska tromboza česta manifestacija AFS. Trombi se obično lokaliziraju u dubokim venama donjih ekstremiteta, ali se često nalaze u jetrenim, portalnim venama, površinskim venama itd. Tipične su ponavljane plućne embolije iz dubokih vena donjih ekstremiteta, koje ponekad dovode do plućne hipertenzije. APS (češće primarni nego sekundarni) je drugi najčešći uzrok Budd-Chiari sindroma. Tromboza centralne vene nadbubrežne žlijezde može dovesti do adrenalne insuficijencije.

Arterijska tromboza. Tromboza intracerebralnih arterija, koja dovodi do moždanog udara i prolaznih ishemijskih napada, najčešća je lokalizacija arterijske tromboze kod APS. Rekurentni ishemijski moždani udari uzrokovani oštećenjem malih krvnih žila ponekad se javljaju bez značajnih neuroloških poremećaja i mogu se manifestirati kao konvulzivni sindrom, multiinfarktna demencija (nalik na Alchajmerovu bolest) i mentalni poremećaji.

Varijanta APS-a je Sneddon sindrom, koji se manifestuje rekurentnom trombozom cerebralnih žila, livedo reticularis, hipertenzije i razvoja kod ljudi mladih i srednjih godina. Ostali neurološki poremećaji uključuju migrenske glavobolje, epileptiformne napade, koreju i transverzalni mijelitis. Ponekad neurološki poremećaji u APS-u nalikuju onima kod multiple skleroze.

Oštećenje srčanih zalistaka jedna je od uobičajenih srčanih manifestacija APS-a. Varira od minimalnih smetnji koje se otkrivaju samo ehokardiografijom (blaga regurgitacija, zadebljanje zalistaka) do teških srčanih mana (stenoza ili insuficijencija mitralnog, rjeđe aortnog i trikuspidalnog zaliska). Neki pacijenti brzo razviju ozbiljno oštećenje zalistaka s vegetacijom uzrokovano trombotičkim naslagama, slično oštećenju zalistaka kod infektivnog endokarditisa. Detekcija vegetacija na zalistcima, posebno ako su u kombinaciji sa krvarenjima u nokatnom krevetu i prstima u obliku „bubaka“, diktira potrebu diferencijalna dijagnoza sa infektivnim endokarditisom. Opisan je razvoj krvnih ugrušaka u srčanoj šupljini, koji simulira srčani miksom. Jedna od mogućih lokalizacija arterijske tromboze povezane sa sintezom antitijela na fosfolipide su koronarne arterije (kod muškaraca sa SLE to je najčešća lokalizacija).

TO česte komplikacije APS se odnosi na hipertenziju. Može biti labilan i često je povezan sa livedo reticularis i oštećenje cerebralnih arterija kao dio Sneddonovog sindroma, ili stabilno, maligno, manifestirano simptomima hipertenzivne encefalopatije. Razvoj hipertenzije kod APS-a može biti povezan s mnogim uzrocima, uključujući trombozu bubrežnih krvnih žila, infarkt bubrega, trombozu abdominalne aorte (pseudokoarktacija) i intraglomerularnu trombozu. Uočena je veza između prekomjerne proizvodnje antitijela na fosfolipide i razvoja fibromuskularne displazije bubrežnih arterija. Rijetka komplikacija APS-a je tromboza plućna hipertenzija, što je povezano i s rekurentnom plućnom embolijom i lokalnom ( in situ) tromboza plućnih sudova.

Oštećenje bubrega kod APS-a povezano je s intraglomerularnom mikrotrombozom i naziva se bubrežna trombotička mikroangiopatija. Mikrotromboza glomerula bubrega smatra se uzrokom kasnijeg razvoja glomeruloskleroze, što dovodi do disfunkcije organa.

Akušerska patologija se smatra jednom od najčešćih karakteristične karakteristike APS: ponavljajući pobačaj, ponavljajući spontani pobačaj, intrauterina smrt fetusa, preeklampsija. Gubitak fetusa može se dogoditi u bilo kojoj fazi trudnoće, ali češće u drugom i trećem trimestru.

Kožne lezije kod APS-a karakteriziraju različite kliničke manifestacije (obično livedo reticularis). Manje česti su čirevi na koži i pseudovaskularne lezije (purpura, palmarni i plantarni eritem, pustule, gangrena prstiju).

Trombocitopenija je tipičan hematološki znak APS. Razvoj hemoragijskih komplikacija je rijedak i, u pravilu, povezan je s pratećim defektom faktora zgrušavanja krvi, patologijom bubrega ili predoziranjem antikoagulansa. Često se primećuje hemolitička anemija s pozitivnim Coombsovim testom, Evansov sindrom (kombinacija trombocitopenije i hemolitičke anemije) je rjeđi.

LABORATORIJSKA ISTRAŽIVANJA

Laboratorijska dijagnoza APS-a zasniva se na određivanju lupus antikoagulansa korištenjem funkcionalnih testova i antitijela na kardiolipin pomoću ELISA-e. Općenito, lupus antikoagulant ima veću specifičnost, a antikardiolipinska antitijela imaju veću specifičnost. veća osetljivost za dijagnozu APS. Lupusni antikoagulant i antitela na kardiolipin detektuju se kod 30-40% i 40-50% pacijenata sa SLE. U prisustvu antitijela na fosfolipide rizik od razvoja tromboze je 40%, dok u odsustvu antitijela nije veći od 15%. Razvijena je metoda za određivanje antitijela koja reaguju sa β2-glikoproteinom I, čije povećanje korelira bolje s nastankom tromboze nego povećanje nivoa antitijela na fosfolipide. Tijek APS-a, težina i prevalencija trombotičkih komplikacija u većini slučajeva ne ovise o koncentraciji antitijela na fosfolipide.

Klinički kriterijuma	Laboratorija kriterijuma
Vaskularna tromboza 1 ili više epizoda tromboze krvnih sudova koji opskrbljuju bilo koji organ ili tkivo. S izuzetkom tromboze površinskih vena, tromboza se mora potvrditi angiografijom, ultrazvukom ili morfološkom metodom. Sa morfološkom potvrdom, treba uočiti znakove tromboze u odsustvu izražene upalne infiltracije vaskularnog zida.	Anti-kardiolipinska antitijela IgG ili IgM klase u srednjim ili visokim titrima, određena najmanje 2 puta u roku od 6 sedmica pomoću ELISA-e koja omogućava određivanje antitijela na β2-glikoprotein
Akušerska patologija 1 ili više neobjašnjivih smrti morfološki normalnog fetusa prije 10. mjeseca gestacije 1 ili više smrti morfološki normalnog fetusa prije 34. sedmice gestacije zbog teške preeklampsije ili eklampsije ili teške placentalne insuficijencije 3 ili više neobjašnjiva uzastopna spontana pobačaja prije 10. sedmice gestacije, isključujući anatomske i hormonalni poremećaji reproduktivni sistem majke ili hromozomske abnormalnosti kod majke ili oca	Lupus antikoagulant, otkriven od najmanje 2 puta u roku od 6 sedmica koristeći standardiziranu metodu, uključujući sljedeće korake Produženje zgrušavanja krvi zavisne od fosfolipida korištenjem skrining testova (APTT, kaolinski test, Russell-ov viper test, protrombinsko vrijeme, tekstarinsko vrijeme) Kada se pomiješa sa normalnom plazmom bez trombocita, zadržava se produženje vremena zgrušavanja krvi prema skrining testovima. Normalizacija vremena zgrušavanja krvi dodavanjem viška fosfolipida Isključite druge koagulopatije (inhibitori faktora VIII ili heparin)

Za pouzdanu dijagnozu APS-a neophodna je kombinacija najmanje jednog kliničkog i jednog laboratorijskog kriterija.

Na APS treba posumnjati u slučajevima trombotičkih poremećaja (posebno višestrukih, rekurentnih, sa neuobičajenom lokalizacijom), trombocitopenije, akušerske patologije kod mladih i srednjih osoba, kao i neobjašnjive tromboze kod novorođenčadi, u slučaju nekroze kože tokom liječenja indirektnim antikoagulansi i kod pacijenata sa produženim aPTT tokom skrining studije. Kod APS-a se uočava veliki broj pseudosindroma koji mogu imitirati vaskulitis, infektivni endokarditis, tumore srca, multiplu sklerozu, hepatitis, nefritis itd.

LIJEČENJE

Prevencija i liječenje APS-a - težak zadatak(Tabela 46-2). To je zbog heterogenosti patogenetskih mehanizama u osnovi APS-a, polimorfizma kliničkih manifestacija i nedostatka pouzdanih kliničkih i laboratorijskih pokazatelja za predviđanje recidiva trombotičkih poremećaja. Rizik od ponovne tromboze je posebno visok kod pacijenata mlad sa trajnim visokim nivoima antitela na kardiolipin, lupus antikoagulans i uz istovremenu detekciju antitela na kardiolipin i lupus antikoagulant, kao i u prisustvu rekurentne tromboze i/ili akušerske patologije u anamnezi, uz prisustvo drugih faktora rizika za trombozu poremećaji (hipertenzija, hiperlipidemija, pušenje, uzimanje oralnih kontraceptiva), sa visoka aktivnost SLE, sa brzim povlačenjem indirektnih antikoagulansa, sa kombinacijom visokih titara antitela na fosfolipide sa drugim poremećajima koagulacije.

Grupe pacijenata
Bez kliničkih znakova AFS, ali sa visoki nivo AT na fosfolipide	Bez faktora rizika - niske doze acetilsalicilne kiseline (manje od 100 mg/dan) ± hidroksihlorokin (100-200 mg/dan) (za sekundarni APS)
	Ako postoje faktori rizika - varfarin (INR manji od 2) ± hidroksihlorokin (100-200 mg/dan)
Sa venskom trombozom	Varfarin (INR=2-3) ± hidroksihlorokin (100-200 mg/dan)
Sa arterijskom trombozom	Varfarin (INR više od 3) ± hidroksihlorokin ± acetilsalicilna kiselina u malim dozama (u zavisnosti od rizika od ponovne tromboze ili krvarenja)
Sa ponovljenim trombozama	Varfarin (INR veći od 3) ± hidroksihlorokin ± niske doze acetilsalicilne kiseline

Osim toga, postoji niz karakteristika u liječenju APS-a.

Kod pacijenata sa visokim nivoom antitela na fosfolipide u serumu, ali bez kliničkih znakova APS (uključujući trudnice bez anamneze akušerske patologije), ograničeni su na prepisivanje malih doza acetilsalicilne kiseline (75 mg/dan). Ove osobe zahtijevaju pažljivo praćenje, jer je njihov rizik od trombotičnih komplikacija vrlo visok. Umjerena trombocitopenija obično ne zahtijeva liječenje ili se kontrolira malim dozama GC.

Liječenje pacijenata sa definitivnim APS-om zasniva se na propisivanju antagonista vitamina K (varfarin) i antitrombocitnih sredstava (niske doze acetilsalicilne kiseline), koji se široko koriste za prevenciju tromboze koja nije povezana s APS-om. Kod pacijenata sa sekundarnim i primarnim APS-om, liječenje varfarinom, koji održava INR na nivou od 2-3 (ili više), dovodi do značajnog smanjenja incidencije rekurentnih trombotičkih komplikacija. Međutim, upotreba varfarina povezana je s visokim rizikom od krvarenja. Preporučljivo je propisivanje antimalarijskih lijekova koji uz protuupalno djelovanje imaju antitrombotičku (suzbijaju agregaciju i adheziju trombocita, smanjuju veličinu krvnog ugruška) i snižavaju lipide.

Primjena varfarina u trudnoći je kontraindicirana, jer to dovodi do razvoja varfarinske embriopatije, koju karakterizira poremećen rast epifiza kostiju i hipoplazija nosnog septuma, kao i neurološki poremećaji. Liječenje heparinom (posebno heparinom male molekularne težine standardne doze) u kombinaciji s niskim dozama acetilsalicilne kiseline kod žena s ponovljenim pobačajem može povećati učestalost uspješnih porođaja za približno 2-3 puta i značajno je efikasnije od terapije glukokortikoidima.