Slučaj rijetke bolesti kod novorođenčeta. Simptomi Costello sindroma, uzroci, liječenje Opis Costello sindroma

Costello sindrom je rijedak genetski poremećaj koji je povezan sa odgođenim fizičkim i mentalnim razvojem.

Zahvaća različite dijelove tijela, a karakteriziraju ga opušteni nabori kože, slab tonus mišića i drugi problemi.

Daljnje komplikacije uključuju razvoj malignih i nemalignih tumora, srčane defekte i abnormalni rast srčanog mišića.

Uobičajeni srčani problemi uključuju hipertrofičnu kardiomiopatiju, što je povećanje srca koje slabi srčani mišić, abnormalne otkucaje srca ili aritmije i druge strukturne defekte.

Smatra se da Costello sindrom, poznat i kao faciokutaneoskeletni sindrom (FCS), pogađa 200-300 ljudi širom svijeta, ali više slučajeva može ostati nedijagnosticirano.

Brze činjenice o Costello sindromu

• Costello sindrom je izuzetno rijedak i pogađa između 200 i 300 ljudi širom svijeta.
• To može rezultirati odgođenim razvojem, mentalnim oštećenjem, velikom glavom i usnama sa niskim ušima i opuštenom kožom.
• Kostelov sindrom takođe uzrokuje probleme sa srcem. To je genetsko stanje koje utječe na brojne tjelesne sisteme.
• Trenutni tretman i posebne procedure za ovo stanje ne postoje. Liječenje je usmjereno na ublažavanje različitih aspekata sindroma, kao što je hipertrofična kardiomiopatija i specijalno obrazovanje za podršku poteškoćama u učenju.

simptomi

Većina znakova Costello sindroma se ne pojavljuju pri rođenju, ali se pojavljuju kako dijete počinje rasti.

Težina pri rođenju je obično normalna ili nešto iznad prosjeka, ali beba će rasti sporije od većine beba.

Simptomi uključuju:

• male visine i sporog rasta
• Intelektualni invaliditet
• kašnjenje u razvoju
• poteškoće s dojenjem
• velika glava
• opuštena koža, posebno na rukama i nogama
• duboki nabori na dlanovima i tabanima
• niske uši, debele ušne resice ili oboje
• fleksibilne veze
• velika usta
• površina lica djeluje grubo
• strabizam
• srčani problemi, uključujući abnormalni srčani ritam
• problemi sa zubima
• zategnuta Ahilova tetiva
• debeli žuljevi i nokti na nogama

komplikacije

Costello sindrom je složeno, multisistemsko stanje i može dovesti do raznih komplikacija.

Dojenčad se ne može hraniti oralno dok ne navrši 2 do 4 godine ili otprilike u vrijeme kada počnu govoriti.

Kardiovaskularni problemi se često javljaju u ranom djetinjstvu, iako se simptomi mogu pojaviti tek kasnije. To uključuje urođene srčane mane i srčanu hipertrofiju. Osoba može osjetiti tahikardiju ili ubrzane otkucaje srca, aritmije ili nepravilan srčani ritam.

Makrocefalija ili pretjerani rast mozga zabilježen je kod 50% pacijenata. To može dovesti do Chiari malformacije, strukturnog defekta u mozgu koji se nalazi kod 32 posto ljudi, prema jednoj studiji. Čini se da napadi pogađaju 20 do 50 posto ljudi s tim stanjem.

Može doći do odgođenog rasta kostiju, niske gustine kostiju i većeg rizika od prijeloma kostiju i osteoporoze. Vitamin D i dodaci kalcija mogu pomoći.

Mogu se razviti tumori, najčešće papilomi, male izrasline koje podsjećaju na bradavice, posebno oko nosa, usta i anusa.

Ljudi s Costello sindromom skloni su razvoju i kancerogenih i nekanceroznih tumora. Rak uključuje rabdomiosarkom, neuroblastom i karcinom prelaznih ćelija.

Druga dva genetska stanja sa sličnim simptomima su Noonanov sindrom i kardiovaskularna bolest (CVS). Simptomi koji se preklapaju otežavaju dijagnosticiranje Kostelovog sindroma tokom dojenčadi.

uzroci

Costello sindrom je genetski poremećaj koji je rezultat mutacija HRAS gena. Ovo je gen koji daje instrukcije tijelu da proizvodi protein poznat kao H-Ras. H-Ras potiče rast i diobu stanica.

Mutacije u HRAS genu koje se javljaju kod Costello sindroma uzrokuju da stanice rastu i dijele se cijelo vrijeme, a ne samo kada im se to kaže.

Ovo može dovesti do rasta tumora i kanceroznih i nekanceroznih, a vjerovatno će biti u osnovi drugih simptoma.

Mutacija u HRAS genu također može utjecati na proizvodnju elastičnih vlakana u tkivu. Ova vlakna su vitalna za strukture kao što su pluća, koža i veliki krvni sudovi, uključujući aortu.

Vlakna su važna za održavanje kose i kože jakima i sprečavanje preranog seksa i održavanje integriteta i snage krvnih sudova i plućnog tkiva.

Da bi se razvio Costello sindrom, samo jedna kopija mutiranog HRAS gena mora biti naslijeđena. Ova vrsta nasljeđivanja gena poznata je kao autosomno dominantna.

Većina slučajeva Costello sindroma povezana je s novim mutacijama gdje ne postoji porodična anamneza tog stanja.

dijagnostika

Kostelo sindrom je veoma redak, tako da je malo verovatno da će Vaš lekar odmah posumnjati u njega.

Doktor će početi procjenom visine bebe, veličine glave i težine rođenja.

Sljedeća faza uključuje molekularno genetičko testiranje. Sekvencijalno testiranje se radi na HRAS genu kako bi se otkrilo postoji li mutacija povezana s Costello sindromom.

tretman

Nema lijeka za Costello sindrom, niti bilo kakvog specifičnog liječenja, ali aspekti sindroma, kao što su bolesti srca, hipertrofična kardiomiopatija, mogu se posebno liječiti.

Načini da se pomogne osobi da upravlja ovim stanjem:

• pomažete vašoj bebi da prevaziđe poteškoće u hranjenju tokom dojenčadi
• lečenje srčanih problema
• pružanje specijalnog obrazovanja

Istraživači traže efikasan način liječenja ovog stanja na genetskom nivou.

Ostale aktivnosti uključuju:

• radna i fizikalna terapija
• operacija produženja Ahilove tetive
• uklanjanje papiloma krioterapijom

prognoza

Očekivani životni vijek osobe s Costello sindromom nije formalno proučavan. Istraživanja sugeriraju da ako dođe do smrtnosti, to može biti rezultat komplikacija kao što je problem sa srcem.

Dijagnoza rijetkih nasljednih bolesti kod djece uzrokovanih mutacijama strukturnih gena još uvijek izgleda prilično složena i zasniva se na karakterističnim kliničkim i fenotipskim znakovima. U članku je prikazan klinički slučaj dijagnosticiranja rijetke nasljedne bolesti kod novorođenčeta - Costello sindroma.

Slučaj rijetkih bolesti kod novorođenčeta

Dijagnoza rijetkih genetskih poremećaja kod djece, uzrokovanih mutacijama strukturnih gena, do danas je prilično složena i bazirana na karakterističnim kliničkim i fenotipskim karakteristikama. U članku je prikazan slučaj dijagnoze rijetke nasljedne bolesti novorođenčeta - Costello sindroma.

U posljednjoj deceniji, visokotehnološke dijagnostičke metode se aktivno uvode u medicinsku praksu, ali se većina nasljednih sindroma dijagnosticira prvenstveno na osnovu karakteristične kliničke slike. Jedna takva bolest je Costello sindrom. Ovaj rijedak genetski poremećaj prvi je opisao 1977. dr. Jack Costello sa Novog Zelanda. Javlja se 1 na 24 miliona ljudi. Trenutno je registrovano oko 300 pacijenata sa ovim sindromom. Pojava bolesti povezana je s mutacijom HRAS gena na kratkom kraku hromozoma 15 (11p15.5), koji je lokaliziran na kodonima 12 ili 13. Ovaj gen kodira sintezu prekomjerno aktivnog HRAS proteina, koji uzrokuje kontinuiranu preaktivnu diobu stanica i rast stanica. Bolest se nasljeđuje autosomno dominantno. Značajan dio probanda ima spontane mutacije, a javljaju se i sporadični slučajevi bolesti. Muškarci i žene podjednako pate. Pacijenti sa Kostelovim sindromom obično su neplodni.

Budući da su karakteristike fenotipa fetusa nespecifične, a sindrom rijedak, ne postavlja se pitanje prenatalne dijagnoze. Međutim, ultrazvučni pregled otkriva polihidramnion u 90% slučajeva, a kod fetusa se može vidjeti brahicefalija i skraćivanje humerusa i femura.

Kostellov sindrom se dijagnosticira klinički. Formalni dijagnostički kriteriji za Costello sindrom još nisu razvijeni, ali glavni jedinstveni simptomi bolesti čine pacijente prepoznatljivim u bilo kojoj dobi.

Period novorođenčeta karakteriše relativna makrocefalija, karakteristično lice sa velikim ustima, širokim nosom, velikim čelom i prekomernim naborima kože. Glavni klinički simptom u ovoj dobi je disfagija (95% djece) sa očuvanim apetitom i refleksom sisanja. Problemi s hranjenjem zahtijevaju upotrebu nazogastrične sonde i, u nekim slučajevima, gastrostomske sonde. Uobičajeni znakovi uključuju duboke pregibe kože na dlanovima i tabanima, hiperpigmentaciju u prirodnim naborima duž srednje linije trbuha i oreol oko bradavica. Promjene u kardiovaskularnom sistemu javljaju se kod 87% djece sa Kostelovim sindromom i karakterišu ih različiti oblici atrijalne tahikardije, tipična je hipertrofična kardiomiopatija. Urođene srčane mane javljaju se u 44%. Najčešći oblik defekta je neprogresivna stenoza plućne valvule. Srčani poremećaji su najčešće prisutni u dojenčadi ili ranom djetinjstvu, ali se mogu dijagnosticirati u bilo kojoj dobi. U 50% slučajeva mogu se otkriti razne kile i stvaranje papiloma oko usta i nosa. Papilomi koji su odsutni u djetinjstvu mogu se pojaviti kod male djece; 15% pacijenata ima rizik od malignih neoplazmi. Kod djece uzrasta 8-10 godina češće se registruju neuroblastomi i rabdomiosarkomi, a kod adolescenata - karcinom prelaznih ćelija mokraćne bešike. . Djeca uzrasta 4-12 godina imaju ortopedske probleme (kifoskolioza, hipermobilnost u zglobovima, tortikolis, „zategnuta petna tetiva“).

Teška hipotenzija, postnatalno usporavanje rasta i razdražljivost su vrijedni pažnje. Mentalna retardacija je prisutna kod svih pacijenata. Djeca s Costello sindromom odlikuju se društvenošću i ljubaznošću. Adolescenti doživljavaju odložen ili poremećen pubertet. Zbog sve veće kifoskolioze, starenja kože i rijetke kose, pacijenti izgledaju starije od svojih godina.

Liječenje bolesti je nespecifično. U neonatalnom periodu povezuje se sa osiguravanjem adekvatne ishrane, poboljšavaju se kognitivne funkcije pod uticajem energetsko-tropske terapije i ranih individualnih edukativnih bihevioralnih programa. Djeca sa srčanim problemima su pod nadzorom i liječenjem kod kardiologa prema postojećim standardima.

Predstavljamo vlastiti slučaj kliničke dijagnoze djeteta s Costello sindromom.

Djevojčica S. je primljena na odjel za neonatalnu patologiju Dječije republičke kliničke bolnice u Kazanju iz porodilišta u dobi od 9 dana zbog otežanog hranjenja i prisustva višestrukih stigmi disembriogeneze radi postavljanja dijagnoze. Rođena je iz 2. trudnoće, koja je protekla bez komplikacija. Roditelji djeteta sebe smatraju zdravim. Majka ima 26 godina, otac 32 godine i nema profesionalnih štetnosti. 2. porođaj u 40. sedmici, ukupno trajanje 4 sata i 20 minuta. Tokom porođaja uočen je polihidramnion, a plodova voda je bila lagana. Apgar skor pri rođenju bio je 8-8 bodova, težina – 3000 grama, dužina 50 cm, obim glave 34 cm.

Prilikom prijema stanje djeteta je ocijenjeno kao teško, gubitak težine u porodilištu iznosio je 14% i iznosio je 2585 grama u trenutku hospitalizacije. Dijete je od rođenja imalo izraženu hipernaboranost kože gornjih i donjih ekstremiteta, hipertrihozu ramena i kukova, leđa, zadnjice, hipertelorizam palpebralnih pukotina, veliko čelo, velika usta sa poprečnim rascjepom, pigmentaciju u prirodnim naborima kože, hipertrofija klitorisa. Na dijelu neuro-refleksne aktivnosti utvrđena je blaga difuzna mišićna hipotonija, refleksi su izazvani iscrpljenošću, spontana motorna aktivnost je umjerena. Dimenzije velike fontanele su 3x3 cm Sisanje je bilo otežano zbog makrostomije. Disanje je bilo djetinjasto, srčani tonovi su bili dovoljne zvučnosti, otkriven je meki sistolni šum duž lijeve ivice grudne kosti, broj otkucaja srca 136-140 u minuti. Trbuh je bio mekan, jetra je palpabilna na 1 cm od desne ivice obalnog luka, slezena nije bila palpabilna. Stolica je bila redovna. Djevojčicu je konsultovao endokrinolog radi utvrđivanja nivoa glikemije, 17-OH progesterona, odnosa Na/K, kortizola, TSH i tiroksina. Sve ispitivane biohemijske konstante bile su u granicama fiziološki prihvatljivih vrednosti, nije otkrivena endokrina patologija. Urađenom kariotipizacijom utvrđen je normalan kariotip djevojčice, 46, XX. Dodatnim ultrazvučnim pregledom utvrđeni su znaci hipoksično-ishemijskog oštećenja mozga sa proširenjem lijeve lateralne komore na 4,5 mm, periventrikularno krvarenje 1. stepena lijevo, fisurna pijelektaza desnog bubrega, jetra i slezina nisu promijenjene, infleksija otkriven je u vratu žučne kese. ECHO-CS sa dopler sonografijom utvrdio je otvoren foramen ovale od 3,6 mm, trikuspidalnu regurgitaciju 2-3 stepena sa plućnom hipertenzijom i blagu stenozu plućne arterije. Na osnovu studije postavljena je klinička dijagnoza: cerebralna ishemija 2. stepena, PVK 1. stepena lijevo, sindrom vegetativno-visceralne disfunkcije. Prolazna kardiopatija, NK0. Blaga plućna stenoza, LLC, PDA u fazi zatvaranja. Dijete je liječeno: hranjenje kroz sondu sa Nestozhen mješavinom na svaka 2,5 sata, probavilo hranu, nije zabilježena regurgitacija, parenteralno primao vitamin B6, piracetam, citoflavin, infuzijsku terapiju - otopinu glukoze sa elektrolitima i suplementaciju proteina aminokiselinama . Dijete je konsultirano kod genetičara, na osnovu kliničkih podataka karakterističnog fenotipa, da li se sumnjalo na malformacijski sindrom, na Kostelo sindrom? Prisutnost glavnih dijagnostičkih znakova - disfagija, hipernabora kože, karakteristične crte lica, oštećenje kardiovaskularnog sistema sa stenozom plućne arterije, pojavni hidrocefalični sindrom - omogućilo nam je da potvrdimo pretpostavljenu dijagnozu. Djevojčica je otpuštena nakon 12 dana sa poboljšanjem, u dobi od 21 dan života tjelesne težine 2925 (+340 g) na hranjenju na sondu adaptiranim mlijekom, pod nadzorom lokalnog pedijatra, neurologa, genetičara, i kardiolog. Tokom dinamičkog posmatranja u dobi od 6 mjeseci, dijete još uvijek ima poteškoća s gutanjem formule i uznemirenost pri hranjenju cuclom. Hrani se preko sonde sa 140 ml adaptirane mliječne formule, tjelesne težine 6630 grama, dužine 63 cm, obima glave 42,5 cm Hirzutizam, hiperpigmentacija na licu, hipoplazija genitalnih organa, prekomjerno savijanje kože na ekstremitetima , perzistiraju sistolni šum duž lijeve ivice sternuma. Postoji kašnjenje u psihomotornom razvoju. Dijete se ne prevrće i ne sjedi (sl. 1, 2).

Slika 1. Lice djeteta sa Castello sindromom

Slika 2. Hirzutizam i nabor kože kod djeteta sa Castello sindromom

Kontrolnim ultrazvučnim pregledom konstatovano je proširenje 3. ventrikula na 6,5 ​​mm, proširenje lijeve lateralne komore na 11,8 mm, smanjena diferencijacija korteksa i medule oba bubrega, te uporna fisurna pijelektaza desnog bubrega. Na ECHO-CS ostaje stenoza plućne arterije, trikuspidna regurgitacija 2-3 stepena sa plućnom hipertenzijom. Adekvatna ishrana djeteta u prvoj polovini godine omogućila je održavanje normativnih povećanja tjelesne težine, ali naknadno može doći do zaostajanja u fizičkom razvoju zbog uporne disfagije.

U domaćoj literaturi postoji samo jedan izvještaj o pacijentu s Costello sindromom. Ovaj slučaj kliničke dijagnoze može biti od naučnog i praktičnog interesa za neonatologe i pedijatre.

N.H. Gabitova, F.M. Kazakova, R.N. Khakimova

Kazanski državni medicinski univerzitet

Dječija republička klinička bolnica Ministarstva zdravlja Republike Tadžikistan

Gabitova Nailya Khusainovna - kandidat medicinskih nauka, vanredni profesor Katedre za bolničku pedijatriju

književnost:

1. Abe Y., Aoki Y., Kuriyama S., Kawame H., Okamoto N., Kurasawa K., Ohashi H., Mizuno S., Ogata T., Kure S., Niihori T., Matsubara Y. Epidemiološka karakteristike Costello sindroma i kardio-facio-kutanog sindroma: nalazi iz prvog nacionalnog istraživanja. Chicago, IL // International Meeting on Genetic Syndromes of the Ras/MAPK Pathway. - 2011.

2. Axelrad M.E., Glidden R., Nicholson L., Gripp K.W. Adaptivne vještine, kognitivne i bihevioralne karakteristike Costello sindroma // Am. J. Med. Genet. A. - 2004. - Vol. 128A. - P. 396-400.

3. Axelrad M.E., Nicholson L., Stabley D.L., Sol-Church K., Gripp K.W. Longitudinalna procjena kognitivnih karakteristika kod Costello sindroma // Am. J. Med. Genet. A. - 2007. - Vol. 143A. - P. 3185-93.

4. Axelrad M.E., Schwartz D.D., Katzenstein J.M., Hopkins E., Gripp K.W. Neurokognitivno, adaptivno i bihevioralno funkcioniranje osoba s Costello sindromom: pregled // Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. - 2011. - Vol. 157. - P. 115-22.

5. Gripp K.W. Tumorska predispozicija kod Costello sindroma // Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. - 2005. - Vol. 137C. - str. 72-7.

6. Gripp K.W., Lin A.E., Stabley D.L. et al. Analiza HRAS mutacije kod Costello sindroma: korelacija genotipa i fenotipa // Am. J. Med. Genet. - 2006. - Vol. 140A. - str. 1-7.

7. Gripp K.W., Lin A.E., Nicholson L. et al. Daljnje razgraničenje fenotipa koji je rezultat BRAF ili MEKI germinemutacije pomaže u razlikovanju kardio-facio-kutaneos sindroma od Costello sindroma // Am. Y.Med. Genet. - 2007. - Vol. 143A. - P. 1472-1480.

8. Gripp K.W., Hopkins E., Sol-Church K., Stabley D.L., Axelrad M.E., Doyle D., Dobyns W.B., Hudson C., Johnson J., Tenconi R., Graham G.E., Sousa A.B., Heller R., Piccione M., Corsello G., Herman G.E., Tartaglia M., Lin A.E. Fenotipska analiza osoba s Costello sindromom zbog HRAS p.G13C. //Am. J. Med. Genet. dio. A. - 2011. - Vol. 155A. - P. 706-716.

9. Kozlova S.I., Demikova N.S., Semanova E., Blinnikova O.E. Nasljedni sindromi i medicinsko genetičko savjetovanje. - M.: Praktika, 1996. - str. 122-123.

10. Kerr B., Delrue M.-A., Sigaudy S. et al. Korelacija genotip-fenotip kod Costello sindroma: analiza HRAS mutacije u 43 slučaja // J. Med. Genet. - 2006. - Vol. 43. - P. 401-405.

11. Lin A.E., O'Brien B., Demmer L.A., Almeda K.K., Blanco C.L., Glasow P.F., Berul C.I., Hamilton R., Micheil Innes A., Lauzon J.L., Sol-Church K., Gripp K.W. Prenatalne karakteristike Costello sindroma: ultrazvučni nalazi i atrijalna tahikardija // Prenat. Dijagn. - 2009. - Vol. 29. - P. 682-90.

12. Lin A.E., Alexander M.E., Colan S.D., Kerr B., Rauen K.A., Noonan J., Baffa J., Hopkins E., Sol-Church K., Limongelli G., Digilio M.C., Marino B., Ines A.M., Aoki Y., Silberbach M., Del-Rue M.A., Dok S.M., Hamilton R.M., O'Connor W., Grossfeld P.D., Smoot L.B., Padera R.F., Gripp K.W. Kliničke, patološke i molekularne analize kardiovaskularnih abnormalnosti kod Costello sindroma: A Ras/MAPK Pathway sindrom // Am. J. Med. Genet. Dio A. - 2011. - Vol. 155A. - P. 486-507.

13. Vasina T.N., Zubcova T.I. i drugi // Ruski bilten perinatologije i pedijatrije. - 2010. - br. 5.

1. Yoon S, Seger R. Ekstracelularna signalno regulirana kinaza: Višestruki supstrati reguliraju različite ćelijske funkcije. Faktori rasta. 2006;24(1):21-44. doi: 10.1080/02699050500284218
2. Rauen K.A. RASopatije. Godišnji pregled genomike i ljudske genetike. 2013;14(1):355-369. doi: 10.1146/annurev-genom-091212-153523
3. Bos JL. RAS oncogeni u humanom karcinomu: pregled. Cancer Research. 1989, 1. septembar 1989;49(17):4682-4689.
4. Carragher L, Pritchard C, Aldridge V, Giblett S, Jin H, Foster C, et al. Mišji modeli za karcinome izazvane BRAF-om. Biochemical Society Transactions. 2007;35(5):1329. doi: 10.1042/bst0351329
5. Wallace M, Marchuk D, Andersen L, Letcher R, Odeh H, Saulino A, et al. Gen za neurofibromatozu tipa 1: identifikacija velikog transkripta poremećenog kod tri pacijenta sa NF1. Nauka. 1990;249(4965):181-186. doi: 10.1126/science.2134734
6. Cizmarova M, Kostalova L, Pribilincova Z, Lasabova Z, Hlavata A, Kovacs L, et al. Rasopatije - dismorfni sindromi sa niskim rastom i rizikom od maligniteta. Endocrine Regulations. 2013;47(04):217-222. doi: 10.4149/endo_2013_04_217
7. Kratz CP, Rapisuwon S, Reed H, Hasle H, Rosenberg PS. Rak u Noonan, Costello, kardiofaciokutanom i LEOPARD sindromu. American Journal of Medical Genetics Dio C: Seminari iz medicinske genetike. 2011;157(2):83-89. doi: 10.1002/ajmg.c.30300
8. Tartaglia M, Gelb BD, Zenker M. Noonanov sindrom i klinički povezani poremećaji. Najbolja praksa i istraživanje Klinička endokrinologija i metabolizam. 2011;25(1):161-179. doi: 10.1016/j.beem.2010.09.002
9. Malaquias AC, Brasil AS, Pereira AC, Arnhold IJP, Mendonca BB, Bertola DR, et al. Standardi rasta pacijenata sa Noonan i Noonan sličnim sindromima s mutacijama u RAS/MAPK putu. American Journal of Medical Genetics Part A. 2012;158A(11):2700-2706. doi: 10.1002/ajmg.a.35519
10. Noordam K, van der Bürgt I, Brunner HG, Otten BJ. Odnos između kliničke težine Noonanovog sindroma i rasta, lučenja hormona rasta (GH) i odgovora na liječenje GH, Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism, 2002;15(2).doi: 10.1515/jpem.2002.15.15.
11. Binder G, Neuer K, Ranke MB, Wittekindt NE. PTPN11 mutacije su povezane sa blagom rezistencijom na hormon rasta kod osoba sa Noonan sindromom. Časopis za kliničku endokrinologiju i metabolizam. 2005;90(9):5377-5381. doi: 10.1210/jc.2005-0995
12. van der Burgt I. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2007;2(1):4. doi: 10.1186/1750-1172-2-4
13. Tartaglia M, Mehler EL, Goldberg R, Zampino G, Brunner HG, Kremer H, et al. Mutacije u PTPN11, koje kodiraju protein tirozin fosfatazu SHP-2, uzrokuju Noonan sindrom. Nature Genetics. 2001;29(4):465-468. doi: 10.1038/ng772
14. Tartaglia M, Pennacchio LA, Zhao C, Yadav KK, Fodale V, Sarkozy A, et al. SOS1 mutacije za povećanje funkcije uzrokuju karakterističan oblik Noonan sindroma. Nature Genetics. 2006;39(1):75-79. doi: 10.1038/ng1939
15. Zenker M, Horn D, Wieczorek D, Allanson J, Pauli S, van der Burgt I, et al. SOS1 je drugi najčešći Noonan gen, ali ne igra glavnu ulogu u kardio-facio-kutanom sindromu. Journal of Medical Genetics. 2007;44(10):651-656. doi: 10.1136/jmg.2007.051276
16. Pandit B, Sarkozy A, Pennacchio LA, Carta C, Oishi K, Martinelli S, et al. RAF1 mutacije za povećanje funkcije uzrokuju Noonan i LEOPARD sindrome s hipertrofičnom kardiomiopatijom. Nature Genetics. 2007;39(8):1007-1012. doi: 10.1038/ng2073
17. Razzaque MA, Nishizawa T, Komoike Y, Yagi H, Furutani M, Amo R, et al. Mutacije pojačanja funkcije zametne linije u RAF1 uzrokuju Noonanov sindrom. Nature Genetics. 2007;39(8):1013-1017. doi: 10.1038/ng2078
18. Gremer L, Merbitz-Zahradnik T, Dvorsky R, Cirstea IC, Kratz CP, Zenker M, et al. KRAS mutacije zametne linije uzrokuju aberantna biohemijska i fizička svojstva koja dovode do razvojnih poremećaja. Human Mutation. 2011;32(1):33-43. doi: 10.1002/humu.21377
19. Cirstea IC, Kutsche K, Dvorsky R, Gremer L, Carta C, Horn D, et al. Ograničeni spektar NRAS mutacija uzrokuje Noonan sindrom. Nature Genetics. 2009;42(1):27-29. doi: 10.1038/ng.497
20. Sarkozy A, Carta C, Moretti S, Zampino G, Digilio MC, Pantaleoni F, et al. BRAF mutacije u Noonan, LEOPARD i kardiofaciokutanim sindromima: Molekularna raznolikost i povezani fenotipski spektar. Human Mutation. 2009;30(4):695-702. doi: 10.1002/humu.20955
21. Komatsuzaki S, Aoki Y, Niihori T, Okamoto N, Hennekam RCM, Hopman S, et al. Analiza mutacije gena SHOC2 u Noonano-sličnom sindromu i kod hematoloških maligniteta. Journal of Human Genetics. 2010;55(12):801-809. doi: 10.1038/jhg.2010.116
22. Cordeddu V, Di Schiavi E, Pennacchio LA, Ma'ayan A, Sarkozy A, Fodale V, et al. Mutacija SHOC2 potiče aberantnu proteinsku N-miristoilaciju i uzrokuje sindrom sličan Noonanu s opuštenom anagenom kosom. Nature Genetics. 2009;41(9):1022-1026. doi: 10.1038/ng.425
23. Martinelli S, De Luca A, Stellacci E, Rossi C, Checquolo S, Lepri F, et al. Heterozigotne mutacije zametne linije u CBL tumor-supresorskom genu uzrokuju fenotip sličan Noonanovom sindromu. Američki časopis za ljudsku genetiku. 2010;87(2):250-257. doi: 10.1016/j.ajhg.2010.06.015
24. Niemeyer CM, Kang MW, Shin DH, Furlan I, Erlacher M, Bunin NJ, et al. CBL mutacije zametne linije uzrokuju razvojne abnormalnosti i predisponiraju juvenilnu mijelomonocitnu leukemiju. Nature Genetics. 2010;42(9):794-800. doi: 10.1038/ng.641
25. Aoki Y, Niihori T, Banjo T, Okamoto N, Mizuno S, Kurosawa K, et al. Mutacije pojačanja funkcije u RIT1 uzrokuju Noonanov sindrom, sindrom RAS/MAPK puta. Američki časopis za ljudsku genetiku. 2013;93(1):173-180. doi: 10.1016/j.ajhg.2013.05.021
26. Williams VC, Lucas J, Babcock MA, Gutmann DH, Korf B, Maria BL. Neurofibromatoza tip 1 Ponovo. Pedijatrija. 2009;123(1):124-133. doi: 10.1542/peds.2007-3204
27. Sarkozy A, Digilio M, Dallapiccola B. Leopard sindrom. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2008;3(1):13. doi: 10.1186/1750-1172-3-13
28. Revencu N, Boon LM, Mendola A, Cordisco MR, Dubois J, Clapuyt P, et al. RASA1 mutacije i povezani fenotipovi u 68 porodica s kapilarnom malformacijom-arteriovenskom malformacijom. Human Mutation. 2013;34(12):1632-1641. doi: 10.1002/humu.22431
29. Boon LM, Mulliken JB, Vikkula M. RASA1: varijabilni fenotip sa kapilarnim i arteriovenskim malformacijama. Trenutno mišljenje u genetici i razvoju. 2005;15(3):265-269. doi: 10.1016/j.gde.2005.03.004
30. Rauen K.A. HRAS i Costello sindrom. Clinical Genetics. 2007;71(2):101-108. doi: 10.1111/j.1399-0004.2007.00743.x
31. Siegel DH, Mann JA, Krol AL, Rauen KA. Dermatološki fenotip kod Kostelovog sindroma: posledice disregulacije Ras u razvoju. Britanski časopis za dermatologiju. 2012;166(3):601-607. doi: 10.1111/j.1365-2133.2011.10744.x
32. Niihori T, Aoki Y, Narumi Y, Neri G, Cavé H, Verloes A, et al. KRAS i BRAF mutacije zametne linije u kardio-facio-kutanom sindromu. Nature Genetics. 2006;38(3):294-296. doi: 10.1038/ng1749
33. Rodriguez-Viciana P, Oses-Prieto J, Burlingame A, Fried M, McCormick F. Fosfatazni holoenzim koji se sastoji od Shoc2/Sur8 i katalitičke podjedinice PP1 funkcionira kao M-Ras efektor za modulaciju Raf aktivnosti. Molecular Cell. 2006;22(2):217-230. doi: 10.1016/j.molcel.2006.03.027
34. Nava C, Hanna N, Michot C, Pereira S, Pouvreau N, Niihori T, et al. Kardio-facio-kutani i Noonan sindromi zbog mutacija u RAS/MAPK signalnom putu: fenotipske veze genotipa i preklapanje s Costello sindromom. Journal of Medical Genetics. 2007;44(12):763-771. doi: 10.1136/jmg.2007.050450
35. Yoon G, Rosenberg J, Blaser S, Rauen KA. Neurološke komplikacije kardio-facio-kutanog sindroma. Razvojna medicina i dječja neurologija. 2007;49(12):894-899. doi: 10.1111/j.1469-8749.2007.00894.x
36. Brems H, Legius E. Legiusov sindrom, ažuriranje. Molekularna patologija mutacija u SPRED1. Keio Journal of Medicine. 2013;62(4):107-112. doi: 10.2302/kjm.2013-0002-RE
37. Roberts AE, Araki T, Swanson KD, Montgomery KT, Schiripo TA, Joshi VA, et al. Mutacije pojačanja funkcije zametne linije u SOS1 uzrokuju Noonanov sindrom. Nature Genetics. 2006;39(1):70-74. doi: 10.1038/ng1926
38. Narumi Y, Aoki Y, Niihori T, Sakurai M, Cavé H, Verloes A, et al. Kliničke manifestacije kod pacijenata sa SOS1 mutacijama kreću se od Noonan sindroma do CFC sindroma. Journal of Human Genetics. 2008;53(9):834-841. doi: 10.1007/s10038-008-0320-0
39. Fabretto A, Kutsche K, Harmsen M-B, Demarini S, Gasparini P, Fertz MC, et al. Dva slučaja Noonan sindroma sa teškim respiratornim i gastroenteralnim zahvaćenostima i SOS1 mutacijom F623I. Evropski časopis za medicinsku genetiku. 2010;53(5):322-324. doi: 10.1016/j.ejmg.2010.07.011
40. Wennerberg K. Kratak pregled superfamilije RAS. Journal of Cell Science. 2005;118(5):843-846. doi: 10.1242/jcs.01660
41. Kratz CP, Zampino G, Kriek M, Kant SG, Leoni C, Pantaleoni F, et al. Kraniosinostoza kod pacijenata sa Noonan sindromom uzrokovanim KRAS mutacijama zametne linije. American Journal of Medical Genetics Part A. 2009;149A(5):1036-1040. doi: 10.1002/ajmg.a.32786
42. Stark Z, Gillessen-Kaesbach G, Ryan MM, Cirstea IC, Gremer L, Ahmadian MR, et al. Dvije nove KRAS mutacije zametne linije: proširenje molekularnog i kliničkog fenotipa. Clinical Genetics. 2012;81(6):590-594. doi: 10.1111/j.1399-0004.2011.01754.x
43. Oliveira JB, Bidere N, Niemela JE, Zheng L, Sakai K, Nix CP, et al. NRAS mutacija uzrokuje humani autoimuni limfoproliferativni sindrom. Zbornik radova Nacionalne akademije nauka. 2007;104(21):8953-8958. doi: 10.1073/pnas.0702975104
44. Kobayashi T, Aoki Y, Niihori T, Cavé H, Verloes A, Okamoto N, et al. Molekularna i klinička analiza RAF1 u Noonan sindromu i srodnim poremećajima: defosforilacija serina 259 kao osnovni mehanizam za aktivaciju mutanata. Human Mutation. 2010;31(3):284-294. doi: 10.1002/humu.21187
45. Tidyman WE, Rauen KA. RASopatije: razvojni sindromi disregulacije Ras/MAPK puta. Trenutno mišljenje u genetici i razvoju. 2009;19(3):230-236. doi: 10.1016/j.gde.2009.04.001
46. Swaminathan G, Tsygankov AY. Proteini iz porodice Cbl: Prstenovi lideri u regulaciji ćelijske signalizacije. Journal of Cellular Physiology. 2006;209(1):21-43. doi: 10.1002/jcp.20694
47. Flynn DC. Adapter proteini. Onkogen. 2001;20(44):6270-6272. doi: 10.1038/sj.onc.1204769
48. Stowe IB, Mercado EL, Stowe TR, Bell EL, Oses-Prieto JA, Hernandez H, et al. Zajednički molekularni mehanizam leži u osnovi ljudskih rasopatija Legiusov sindrom i Neurofibromatoza-1. Geni i razvoj. 2012;26(13):1421-1426. doi: 10.1101/gad.190876.112

Costello sindrom (Južna Karolina) je rijedak genetski poremećaj koji se definira prisustvom različitih razvojnih poremećaja i višestrukih fizičkih malformacija (Martínez-Glez i Lapunzina, 2016).

Klinički ga karakteriziraju: generalizirani intrauterini i postnatalni zastoj fizičkog rasta, atipična konfiguracija lica, značajna psihomotorna retardacija, srčane promjene, endokrine abnormalnosti, ektodermalne i skeletne promjene i visoka osjetljivost na razvoj tumora (Martínez-Glez i Lapunzina ).

Pogođeni mogu imati različita kognitivna oštećenja i/ili različite intelektualne smetnje u razvoju. Međutim, karakteristična karakteristika Costello sindroma je visok stepen društvenosti ljudi koji pate od njega (Maldonado Martinez, Torres Molina i Duran Lobaina, 2016).

Na etiološkom nivou, predstavlja autozomno recesivni obrazac povezan sa specifičnim mutacijama u genu koji se nalazi na hromozomu 11 (Hernández-Martín i Torrelo, 2011).

S obzirom na širok spektar znakova i simptoma koji definiraju klinički tok Costello sindroma, njegova dijagnoza zahtijeva interdisciplinarni pristup. Fizički, neurološki, kardiološki itd. su fundamentalni.

Osim toga, liječenje će biti individualizirano kako bi se kontrolirale specifične medicinske komplikacije. Najčešći je da uključuje farmakološke, hirurške i rehabilitacione tretmane.

Karakteristike Costello sindroma

Costello sindrom je bolest kongenitalnog genetskog porijekla koja uzrokuje širok obrazac organskog zahvata (Genetics Home Reference, 2016).

Obično se definira poremećajima u fizičkom rastu i kognitivnom razvoju, kraniofacijalnim promjenama i drugim vrstama razvojnih defekata (Genetics Home Reference, 2016).

Najčešći imaju tendenciju da utiču na srce ili mišićno-koštanu strukturu (Genetics Home Reference, 2016).

To je također zdravstveno stanje koje karakteriše sistematski razvoj tumorskih formacija (Nacionalna organizacija za rijetke poremećaje, 2016).

Razni autori, poput Martínez-Glez i Lapunzina (2016), ukazuju da je Costello sindrom dio poremećaja koji predstavljaju genetsku i/ili nasljednu predispoziciju za rak i neoplastične procese.

Ima mnoge karakteristike s drugim vrstama bolesti kao što su Noonan sindrom ili kardiofacijalni sindrom (Genetics Home Reference, 2016).

Svi imaju zajedničke karakteristike, čineći diferencijalnu dijagnozu skupom u ranom životu (Genetics Home Reference, 2016).

Prvi opisi ovog sindroma su između 1971. i 1977. godine (Proud, 2016).

U svojim prvim medicinskim izvještajima, Costello se osvrnuo na neke od najkarakterističnijih karakteristika ovog sindroma (Proud, 2016).

Opisao je dva pacijenta čiji je klinički tok karakterizirao prisustvo abnormalno visoke porođajne težine, značajni problemi s hranjenjem, gruba konfiguracija lica, čvrsta i hiperpigmentirana koža, kognitivni deficiti i "šaljiva" ličnost (Maldonado Martinez, Torres Molina i Durán Lobaina , 2016.).

U ranim eksperimentalnim studijama, Costello sindrom se smatrao rijetkom bolešću. Njegove karakteristike su uglavnom bile povezane s fizičkom i mentalnom retardacijom (Maldonado Martinez, Torres Molina i Durán Lobaina, 2016).

Međutim, specifične etiološke karakteristike definisane su 2005. godine (Hernández-Martín i Torrelo, 2011).

statistika

Costello sindrom je klasifikovan kao rijedak ili neuobičajen poremećaj. Rijetke bolesti su definirane prema njihovoj niskoj prevalenci u općoj populaciji (Dan rijetkih bolesti, 2016.).

Iako se tačni brojevi razlikuju od zemlje do zemlje, procjenjuje se da imaju nižu prevalenciju (1 slučaj na 200.000 ljudi, Dan rijetkih bolesti 2016.).

Epidemiološka analiza i klinički izvještaji pokazuju da u svijetu nema više od 200 ili 300 slučajeva Costello sindroma (Genectics Home Reference, 2016).

Procjenjuje se da se njegova prevalencija kreće od 1 na 300 000 ljudi/1,25 miliona ljudi (Genectics Home Reference, 2016).

Znakovi i simptomi

Kao što smo već napomenuli, Costello sindrom karakterizira široka patologija multisistemske uključenosti.

Radna grupa za rak za multimorfne genetske sindrome (2016.) ističe neke od najčešćih među pogođenim osobama:

Generalizirano usporavanje rasta

• Makrosomija novorođenčadi: U vrijeme rođenja, oboljeli imaju tendenciju da teže više od očekivane. Ovo zdravstveno stanje obično ima važne posljedice u kasnijem razvoju gojaznosti ili dijabetesa u djetinjstvu.
• Mala veličina: Visina osoba pogođenih ovim sindromom obično ne dostiže očekivani prosjek za njihovu starosnu grupu i spol u kasnijim fazama razvoja. U većini slučajeva to je proizvod loše ishrane.
• Problemi s hranjenjem: Hranjenje je često značajno poremećeno zbog uočljivih poteškoća u sisanju i gutanju.
• Odloženo koštano doba: struktura kosti se razvija paralelno s ostatkom tijela. Postoji nekoliko prekretnica koje se mogu povezati s biološkom dobi osobe. Costello sindrom otkriva nezrele kosti koje su slabo razvijene za dob pacijenta.

Neurološke promjene

• Chiari malformacija: Malformacije u područjima malog mozga i moždanog stabla mogu uzrokovati pomicanje drugih struktura, mehanički pritisak, blokadu protoka krvi itd.
• Disrtria: Maksilarne abnormalnosti i neurološka oštećenja mogu uzrokovati promjene u proizvodnji i artikulaciji govornih zvukova.
• Polihidromnios Kada embrion u fazi trudnoće proguta amnionsku tečnost, koja ga štiti od spoljašnje sredine, može da pati od gastrointestinalnih poremećaja, anencefalije, miotičke distrofije, ahondroplazije ili Beckwithovog sindroma.
• Hidrocefalus: Abnormalno i patološko nakupljanje cerebrospinalne tekućine može se naći u nekoliko područja mozga. Ovo zdravstveno stanje može uzrokovati ekspanziju ili uništavanje različitih nervnih struktura. Simptomi imaju tendenciju da variraju, iako su najčešći zbunjenost, pospanost, glavobolja, zamagljen vid, napadi itd.
• grčevi: Epizode motoričke agitacije, grčevi mišića, gubitak svijesti ili abnormalni osjećaji mogu se pojaviti zbog neorganizirane neuronske aktivnosti.
• Intelektualni invaliditet: Kognitivne promjene i različiti intelektualni nivoi su uobičajeni.

Kraniofacijalni poremećaji

• Makrocefalija: Ukupna struktura glave obično je predstavljena abnormalno velikom veličinom. Perimetar lubanje obično premašuje prosječne vrijednosti koje se očekuju za dob i spol pacijenta.
• Facia je melanholična: Crte lica su obično veoma naglašene. Strukture koje čine lice obično su veće od uobičajenih. Osim toga, prate ih različiti razvojni nedostaci.
• Depresivni nosni most: Srednja linija nosa obično ima ravnu i udubljenu konfiguraciju.
• Anteverted Narinas: Nozdrve predstavljaju promijenjenu poziciju. Nalaze se u pravcu frontalne ravni.
• Kratak nos: Ukupna struktura nosa je obično mala, sa malim razvojem na prednjoj strani.
• Guste obrve: Obrve poprimaju grubu konfiguraciju i predstavljene su u širokoj i gusto naseljenoj strukturi.
• Pstoza: Oči i očne duplje mogu biti udaljenije od očekivanog. Na vizuelnom nivou vidimo veoma razdvojene oči.
• nistagmus: Oči mogu imati nevoljne, ponavljajuće, grčevite i asinhrone pokrete.
• Epski nabori: Na vrhovima gornjih kapaka mogu se pojaviti bore ili višak kože.
• strabizam: Jedno oko može biti odstupljeno od ravni ili linije vida. Najčešći je promatranje oka okrenutog prema unutra ili prema van od srednje linije lica.
• Duga usta: I usta i usne su obično velike veličine. Pokazuju širu strukturu nego inače.
• Hiperplazija gingive: Vaše desni su natečene ili veće nego inače. To može utjecati na cijelu oralnu strukturu ili određene dijelove desni.
• Loša zubna okluzija Zbog kraniofacijalnih malformacija, zubi su obično pomaknuti i nestrukturirani. Obično otežavaju hranjenje.
• Ogival sky nepce ili usni krov zvuče veoma usko. Ova patologija ometa razvoj i postavljanje jezika i rast zuba.
• Uši sa niskom implantacijom: Uši su obično u nižem položaju od normalnog.
• Velike paviljonske slušalice: Globalne strukture ušiju treba da budu previše razvijene, pokazujući povećanu veličinu.
• disfonija Vjerovatno je da mnoge žrtve imaju promukao ili vrlo ozbiljan glas. U mnogim slučajevima oni su povezani sa abnormalnostima glasnih žica.

Muskuloskeletne manifestacije

• Kratak vrat: Struktura vrata se ne razvija normalno. Predstavljanje smanjene udaljenosti između trupa i glave.
• Mišićna hipotonija: Prisustvo smanjenog tonusa mišića uzrokuje značajnu mlohavost udova i drugih mišićnih grupa.
• Distalne falange su široke Struktura kostiju prstiju na rukama i nogama je obično široka. Osim toga, može se primijetiti hiperekstenzija u prstima.
• skolioza: Koštana struktura kralježnice može imati abnormalnu zakrivljenost ili devijaciju.
• Skraćivanje Ahilove tetive: Tetiva koja se nalazi na stražnjoj strani skočnog zgloba nije dovoljno duga, što uzrokuje bol i probleme s pokretljivošću.

Epitelne promjene

• Hipoplastični nokti: nokti na rukama i nogama gotovo da nisu formirani. Obično se pojavljuju vrlo fina struktura i abnormalna tekstura.
• Hiperpigmentirana koža: Prisustvo mrlja na koži je još jedna od centralnih karakteristika ovog sindroma. Obično imaju tamnu, lako prepoznatljivu boju.
• Crvenilo kože na rukama i nogama: Višak kože se može vidjeti na različitim dijelovima tijela, posebno na rukama i nogama.
• papiloma: Moguće je identificirati benigne tumore u područjima oko usta. Obično su male i asimptomatske.
• Kovrdžava kosa: kosa obično pokazuje abnormalnu ili rijetku distribuciju u nekim područjima. Najčešći je da oboljeli imaju kovrčavu kosu.

Srčane abnormalnosti

• aritmija: Moguće je otkriti značajnu promjenu u otkucaju srca.
• Urođene srčane mane: promjenjivo prisustvo aortne stenoze, interaurikularna ili interventrikularna komunikacija, između ostalog.
• Hipertrofična kardiomiopatija uočava se zadebljanje srčanog miokarda, što uzrokuje probleme s cirkulacijom i pumpanjem krvi.

Tumorske formacije

Još jedna kardinalna karakteristika Costello sindroma je pojava tumorskih, benignih i malignih procesa.

Neki od najčešćih tumora u ovoj bolesti su neuroblastomi, radbomiosarkom i rak mokraćne bešike.

uzroci

Uzrok Kostelovog sindroma je genetski i povezan je sa specifičnom mutacijom na hromozomu 11 na 12p15.5 (Hernández-Martín i Torrelo, 2011).

Prisustvo nasljednih faktora ili de novo mutacija u HRAS genu je odgovorna za klinički tok karakterističan za ovu bolest (Genetics Home Reference, 2016).

HARAS gen je odgovoran za stvaranje različitih biohemijskih instrukcija za proizvodnju proteina zvanog H-RAS, sa fundamentalnom ulogom u rastu i diobi ćelija (Genetics Home Reference, 2016).

dijagnostika

Dijagnoza Costello sindroma uključuje široku multidisciplinarnu medicinsku evaluaciju:

• Istorija bolesti.
• Pregled.
• Neurološki pregled.
• Pregled srca.

Generalno, potreban je koordiniran rad brojnih specijalista i laboratorijskih pretraga: kompjuterizovana tomografija, magnetna rezonanca, konvencionalna radiografija, biopsija kože, ultrazvuk srca itd.

Osim toga, genetske studije su važne za identifikaciju specifičnih mutacija i nasljednosti.

tretman

Liječenje Costello sindroma usmjereno je na kontrolu simptoma i specifičnih medicinskih komplikacija povezanih sa svakim područjem.

Kao i kod dijagnostike, medicinska intervencija zahtijeva učešće različitih specijalista: kardiologa, ortopeda, dermatologa, oftalmologa, logopeda, nutricionista, neuropsihologa itd.

Ne postoji terapijski protokol razvijen posebno za ovaj sindrom. Sve intervencije se značajno razlikuju među preživjelima.

Osim čisto fizičkog, farmakološkog i kirurškog liječenja, osobe koje pate od Costello sindroma mogu imati velike koristi od posebnih edukativnih programa, psihološke terapije, rane stimulacije, radne terapije i neuropsihološke rehabilitacije.

linkovi

1. Hernandez-Martin, A., i Torrelo, A. (2011). Rasopatije: razvojni poremećaji sa predispozicijom za rak i kožne manifestacije. Actas Dermosifiliogr. Preuzeto sa Actas Dermosifiliogr.
2. Maldonado Martínez, Y., TorresMolina, A., i Duran Lobaina, D. (2016). Costello sindrom. Prezentacija slučaja. Medisur.
3. Martinez-Glez, V. i Lapunzina, P. (2016). Costello sindrom. Radna grupa za rak i polimorfne genetske sindrome.
4. NIH. (2016). Costello sindrom. Preuzeto iz Genetics Home Reference.
5. NORD. (2016). Costello sindrom. Preuzeto iz Nacionalne organizacije za rijetke poremećaje.
6. Proud, V. (2016). Vodič za Kostelo dijastolni sindrom. Međunarodna grupa za podršku Costello sindromu.

Opis

Metoda određivanja Sekvenciranje

Proučavanje mutacija HRAS gena.

Vrsta nasljeđa.

Autosomno dominantna. Većina slučajeva je sporadična. Moguć je mozaicizam gonada.

Geni odgovorni za razvoj bolesti.

V-HA-RAS HARVEY PACOR SARCOMA VIRAL ONCOGENE HOMOLOG gen se nalazi na hromozomu 11 u regionu 11p15.5. Sadrži 6 egzona.

Mutacije ovog gena također dovode do razvoja kongenitalne miopatije s viškom vretenastih mišićnih vlakana, Schimmelpenning-Fuerstein-Mims sindrom; somatske mutacije koje predisponiraju rak krvi, seboroični nevus, folikularni karcinom štitnjače.

Definicija bolesti.

Rijetka bolest koju karakteriziraju višestruke kongenitalne anomalije: postnatalni zastoj u rastu, grube crte lica, promjene na koži, difuzna hipotenzija i srčana patologija (hipertrofična kardiomiopatija, urođene srčane mane, aritmija). Postoji predispozicija za razvoj tumora.

Patogeneza i klinička slika.

HRAS gen pripada grupi RAS onkogena, čiji su proteini GDP/GTP vezujući proteini uključeni u intracelularnu transdukciju signala.

Kliničke manifestacije Costello sindroma: dermatološke - prisustvo viška kože na vratu, dlanovima, tabanima (sa hiperkeratozom dlanova i tabana i zadebljanjem opuštene kože šaka i stopala), crna akantoza, tamna koža, papilomi ; nedostatak aktivnog razvoja u prvim mjesecima nakon rođenja dovodi do niskog rasta, uprkos normalnom debljanju u kasnijem životu; kardiomiopatija je čest simptom, ali drugi oblici visceralne patologije su rijetki; česta je hiperextenzivnost prstiju na rukama i nogama; Postoji blagi do umjereni intelektualni deficit, a većina pacijenata je druželjubiva i druželjubiva.

Prema kliničkim manifestacijama, Costello sindrom se u velikoj mjeri preklapa sa Noonan sindromom.

U neonatalnom periodu pažnju skreće na relativnu makrocefaliju, karakteristično lice sa velikim ustima, debelim usnama, prekomernim naborima kože, širokim mostom nosa, velikim čelom i epikantusom. Najupečatljiviji klinički simptom je disfagija (95% djece). Istovremeno, apetit i refleks sisanja su očuvani. Treba istaći duboke pregibe kože na dlanovima i tabanima, palmoplantarnu hiperkeratozu, hiperpigmentaciju kože u prirodnim naborima, duž srednje linije trbuha, hiperpigmentaciju areola bradavica. Papilomi se često javljaju oko usta, u predvorju nosa i perianalno. U 50% slučajeva otkrivaju se različite kile. Teška hipotenzija, oštro kašnjenje u fizičkom, motoričkom i neuropsihičkom razvoju, anksioznost i razdražljivost su vrijedni pažnje. Već u prvoj godini života mogu se pojaviti znaci stenoze plućnih zalistaka, hipertrofične kardiomiopatije i supraventrikularne tahikardije. Može se razviti hidrocefalus, a opisani su i napadi epilepsije.

Odlikuju ih društvenost, druželjubivost i određeni smisao za humor. Međutim, intelektualni nedostatak postaje očigledan.

Adolescenti sa Costello sindromom imaju klasične crte lica, kovrdžavu kosu, fibromatozu nosa, pektoralne papilome, hiperkeratozu, hiperpigmentaciju, nizak rast, ortopedske poremećaje (zategnute tetive pete i deformacije stopala) i mentalnu retardaciju. Uočava se odložen ili poremećen pubertet. Zbog sve veće kifoskolioze, rijetke kose i starenja kože, pacijenti izgledaju starije od svojih godina. Visok rizik od malignih neoplazmi.

Učestalost pojavljivanja: 1:1,000,000.

Spisak proučavanih mutacija može se dati na zahtjev.

Književnost

1. OMIM.

Priprema

Za studiju nije potrebna posebna priprema.

Književnost

1. Kozlova S.I., Demikova N.S. Nasljedni sindromi i medicinsko genetičko savjetovanje. – M.: KMK, 2007 – 448 str.
2. Kenneth L. Jones “Nasljedni sindromi prema Davidu Smithu” Atlas-referentna knjiga. Moskva, Praktika, 2011.
3. Costello, J. M. Costello sindrom: ažuriranje originalnih slučajeva i komentari. (Pismo) Am. J. Med. Genet. 62: 199-201, 1996.
4. OMIM.

Indikacije

Tipična klinička slika: nizak rast, višak kože na vratu, rukama i stopalima, kovrdžava kosa, osebujno lice, mentalna retardacija.

Koga treba pregledati ako se otkrije mutacija: ako se otkrije mutacija kod djeteta - oba roditelja, braće i sestara.

Književnost

1. Kozlova S.I., Demikova N.S. Nasljedni sindromi i medicinsko genetičko savjetovanje. – M.: KMK, 2007 – 448 str.
2. Kenneth L. Jones “Nasljedni sindromi prema Davidu Smithu” Atlas-referentna knjiga. Moskva, Praktika, 2011.
3. Costello, J. M. Costello sindrom: ažuriranje originalnih slučajeva i komentari. (Pismo) Am. J. Med. Genet. 62: 199-201, 1996.
4. OMIM.

Interpretacija rezultata

Tumačenje rezultata studije sadrži informacije za ljekara koji prisustvuje i nije dijagnoza. Informacije u ovom odjeljku ne bi se trebale koristiti za samodijagnozu ili samoliječenje. Doktor postavlja tačnu dijagnozu koristeći kako rezultate ovog pregleda, tako i potrebne informacije iz drugih izvora: anamnezu, rezultate drugih pregleda itd.

Diferencijalna dijagnoza: leprekonizam.

Rezultat istraživanja:

1. Nije otkrivena mutacija.
2. Mutacija je otkrivena u heterozigotnom stanju.
3. Mutacija je otkrivena u homozigotnom stanju.
4. Mutacija je otkrivena u heterozigotnom stanju spoja.

Književnost

1. Kozlova S.I., Demikova N.S. Nasljedni sindromi i medicinsko genetičko savjetovanje. – M.: KMK, 2007 – 448 str.
2. Kenneth L. Jones “Nasljedni sindromi prema Davidu Smithu” Atlas-referentna knjiga. Moskva, Praktika, 2011.
3. Costello, J. M. Costello sindrom: ažuriranje originalnih slučajeva i komentari. (Pismo) Am. J. Med. Genet. 62: 199-201, 1996.
4. OMIM.