Антифосфолипиден синдром: защо е опасен? Антифосфолипиден синдром: клиника, диагноза, лечение

Описание:

Антифосфолипиден синдром- симптомокомплекс, базиран на развитието автоимунна реакцияи появата на антитела срещу широко разпространени фосфолипидни детерминанти, присъстващи върху мембраните на тромбоцитите, ендотелните клетки и нервната тъкан.

Антифосфолипидният синдром е описан за първи път подробно при системен лупус еритематозус от Hughes.

Има няколко класа мембранни фосфолипиди, които се различават по структура и имуногенност. Най-често срещаните "неутрални" фосфолипиди в тялото са фосфатидилетаноламин (PE) и фосфатидилхолин (PC). “Отрицателно заредени” (анионни) фосфолипиди - фосфатидилсерин (PS), фосфатидилинозитол (PI) и кардиолипин (дифосфатидилглицерол) са локализирани върху вътрешната повърхност на биомембраните и изложени по време на клетъчното активиране.

Антителата срещу фосфолипидите са хетерогенна популация от антитела, които реагират с отрицателно заредени и по-рядко неутрални фосфолипиди. Антифосфолипидните антитела включват следните видове антитела:

      *лупус антикоагулант - популация от антифосфолипидни антитела IgG класили IgM, способни да потискат фосфолипид-зависимите коагулационни реакции in vitro чрез взаимодействие с фосфолипидния компонент на протромбиназния активаторен комплекс. Лупусният антикоагулант първоначално е открит в кръвния серум на пациенти със системен лупус еритематозус. При системен лупус еритематозус производството на лупусен антикоагулант е свързано, за разлика от резултатите in vitro, не с кървене, а с парадоксално увеличаване на честотата на тромбозата;
      *антитела към кардиолипин - имунологично разнородна популация от антитела, които реагират с имобилизиран отрицателно зареден фосфолипид - кардиолипин, който е основният антиген на реакцията на Васерман; антителата срещу кардиолипин могат да принадлежат към различни изотипове IgG имуноглобулини, IgM, IgA;
      *антитела, които реагират със смес от кардиолипин, холестерол, фосфатидилхолин, определени чрез реакция на аглутинация (фалшиво положителна реакция на Васерман);
      *бета2-гликопротеин-1-кофактор-зависими антифосфолипидни антитела (бета2-GP1-кофактор-зависим APL) - потискат естествената антикоагулантна активност на beta2-GP1. При антифосфолипиден синдром взаимодействието на aPL с фосфолипидите зависи от кофактора бета2-гликопротеин-1. Той има молекулно тегло 50 000 000 Da и активно се свързва с фосфолипиди, ДНК, компоненти на мембраните на тромбоцитите и митохондриите и хепарин. Beta2-GP1 е важен естествен антикоагулант, който инхибира вътрешното активиране на антикоагулационната каскада и агрегацията на тромбоцитите. Потискането на бета2-GP1-кофактор-зависимите антитела е придружено от развитие на тромбоза.

Честота на откриване на антитела срещу фосфолипиди в кръвния серум здрави хораварира от 1 до 12% и може да се увеличи при по-възрастни хора.

В серума на здрави хора нивото на антитела срещу фосфолипиди е ниско, докато биологични мембранизащитени от въздействието на последните.

Антифосфолипидният синдром е по-често срещан при жените, отколкото при мъжете.

Симптоми:

Венозна и артериална тромбоза.

Най-често срещаният тип е рецидивираща венозна тромбоза. Кръвните съсиреци обикновено се локализират в дълбоките вени долните крайници, често в бъбречните и чернодробните вени, което води до развитие на синдром на Budd-Chiari. Често се наблюдава капилярит от дълбоките вени на долните крайници в белодробната артерия, което води до развитие на белодробна хипертония и белодробни кръвоизливи. Описана тромбоза субклавиална вена, вени на ретината. Възможно е да се развие синдром на горна или долна празна вена с тромбоза на съответната локализация. централна венанадбъбречните жлези с последващо развитие на кръвоизлив и некроза води до развитие на хронична.
клинично се проявява с исхемия и гангрена на долните крайници, синдром на аортната дъга, асептична некрозабедрени глави. Тромбозата се причинява от взаимодействието на антифосфолипидните антитела с ендотелните клетки и намаляване на антитромботичната активност на ендотела, потискане на производството на простациклин и повишена агрегация на тромбоцитите и намаляване на активността на циркулиращите антикоагулантни фактори (антитромбин III, протеин С и S , beta2-GP1 и др.).

Увреждане на централната нервна система.

Тромбозата на церебралните артерии води до преходни исхемични атаки, повтарящи се инсулти, които могат да се проявят не само като пареза и парализа, но и конвулсивен синдром, прогресивна деменция, психични разстройства. Възможни са и други неврологични разстройства: мигреноподобно главоболие, . Възможно е синдромът на Sneddon (комбинация от ретикуларна, повтаряща се тромбоза на церебралните артерии и артериална хипертония) също да е проява на антифосфолипиден синдром.

Увреждане на сърцето.

Сърдечната патология може да има сериозно прогностично значение и следните клинични прояви:
- тромбоза на коронарните артерии и развитие на миокарден инфаркт;
- пикантни или хронична тромбозамалки интрамурални клонове на коронарните артерии, което води до нарушен контрактилитет на миокарда;
- увреждане на сърдечните клапи (недостатъчност митрална клапаили стесняване на левия атриовентрикуларен отвор, по-рядко - недостатъчност на аортната или трикуспидалната клапа). Някои пациенти могат да развият тромботични отлагания върху клапите (вегетации), които трудно се разграничават от инфекциозни;
-възможно образуване на интраатриални кръвни съсиреци, което не наподобява клиничните прояви на сърцето;
- често се развива лабилен или стабилен, който се причинява от тромбоза на бъбречните съдове, бъбречен инфаркт, тромбоза коремна областаорта, интрагломерулна бъбречна тромбоза, развитие на фибромускулна дисплазия бъбречни артерии.

Бъбречно увреждане.

При антифосфолипиден синдром често се наблюдава тромбоза на бъбречната артерия, бъбречен инфаркт, както и интрагломерулна микротромбоза („бъбречна тромботична микроангиопатия“) с последващо развитие на гломерулосклероза и.

Увреждане на черния дроб.

Възможна тромбоза на чернодробните вени (синдром на Budd-Chiari), артериално увреждане с развитие на чернодробен инфаркт и развитие на нодуларна регенеративна хиперплазия.

Увреждане на белия дроб.

При някои заболявания, системен лупус еритематозус [в 70% от случаите], системна склеродермия, ревматоиден артрит, злокачествени тумори, хронични инфекциии др.) се произвеждат антитела, които могат да атакуват фосфолипидите – компоненти клетъчни мембрани. Прикрепвайки се към стените на кръвоносните съдове, тромбоцитите и директно участвайки в реакциите на кръвосъсирване, такива антитела срещу фосфолипидите водят до развитие на тромбоза.

Освен това някои учени смятат, че е възможно пряко „токсично“ въздействие на тази група антитела върху телесната тъкан. Комплексът от симптоми, който се появява в този случай, се нарича антифосфолипиден синдром (APS), а през 1994г международен симпозиумвъз основа на антитела срещу фосфолипиди, беше предложено да се нарече APS Синдром на Хюз(Hughes) - по името на английския ревматолог, който пръв го описва и има най-голям принос в изследването на този проблем.

Има голямо разнообразие от антитела срещу фосфолипиди: антитела срещу кардиолипин, лупус антикоагулант, b2-гликопротеин-1-кофактор-зависими антитела, антитела срещу фактори на кръвосъсирването, антитела срещу вещества, напротив, които пречат на този процес и много други. , много други. На практика обикновено най-често се определят първите две - антитела към кардиолипин, лупусен антикоагулант.

Как се проявява?

Клиничната картина на антифосфолипидния синдром може да бъде много различна и ще зависи от:

• размер на засегнатите съдове (малки, средни, големи);
• скоростта на запушване на съда (бавно затваряне на неговия лумен от тромб, който е нараснал в него, или бързо затваряне от отделен тромб, който „мигрира“ в този съд от друг);
• техен функционално предназначение(артерии или вени);
• места (мозък, бели дробове, сърце, кожа, бъбреци, черен дроб).

Ако е тромбиран малки съдове, това води до относително лека дисфункция на органа. По този начин, когато малките клонове на коронарните артерии в сърцето са блокирани, способността на отделните части на сърдечния мускул да се свива е нарушена, докато луменът на главния ствол е затворен коронарна артерияще доведе до развитие на миокарден инфаркт.

При тромбоза симптомите често се появяват незабелязани, постепенно дисфункцията на органа се увеличава постепенно, симулирайки някакъв вид хронично заболяване(чернодробна цироза, болест на Алцхаймер). Запушването на съд от отделен тромб, напротив, ще доведе до развитие на "катастрофални нарушения" на функциите на органа. Да, тромбоемболизъм белодробна артериясе проявява като пристъпи на задушаване, болка в гръден кош, кашлица, в повечето случаи води до смърт.

Антифосфолипидният синдром може да имитира най-много различни заболявания, но някои симптоми заслужават специално внимание.

Доста често при антифосфолипиден синдром се появява livedo reticularis (дантелена, тънка мрежа от кръвоносни съдове на повърхността на кожата, която става по-добре видима на студено), хронични язвипищяли, които са трудни за лечение, периферна гангрена (смърт на кожата или дори на отделни пръсти на ръцете или краката).

При мъжете, по-често, отколкото при жените, проява на антифосфолипидния синдром може да бъде инфаркт на миокарда.

При жените това е по-често нарушение мозъчно кръвообращение(инсулт, особено преди 40-годишна възраст, мигреноподобно главоболие).

Увреждането на чернодробните съдове може да доведе до увеличаване на размера му, асцит (натрупване на течност в коремна кухина), повишаване на концентрацията на чернодробните ензими (аспартат и аланин аминотрансфераза) в кръвта.Ако са засегнати съдовете на бъбреците, се развива артериална хипертония(в тази връзка се изисква специално внимание за хора, чието налягане, особено по-ниско, високо, често се променя през деня).

Тромбозата на плацентарните артерии може да доведе до вътрематочна смърт на плода или преждевременно раждане. Именно с антифосфолипиден синдром жените със системен лупус еритематозус не могат да „спасят“ бременността си, която често завършва с спонтанен аборт.

Как да подозирате?

Наличието на антифосфолипиден синдром може да се подозира в следните случаи:

• Ако човек страда от системен лупус еритематозус (честотата на антифосфолипиден синдром при това заболяване е изключително висока).
• Ако човек на възраст под 40 години показва признаци на тромбоза на всякакви съдове.
• Ако кръвоносните съдове са тромбирани, за които това не е много типично, например съдовете, доставящи кръв към червата. Блокирането им води до „коремна жаба“. Това цветно име за това заболяване възниква по аналогия с ангина пекторис - „ ангина пекторис" „Стомашно-чревната жаба“ се характеризира с появата на натискаща, стискаща болка в корема, която се появява след обилно хранене. как повече хораизяден, толкова повече кръв е необходима храносмилателен трактда смила храната. Ако луменът на съдовете е стеснен от кръвен съсирек, тогава към коремните органи не тече достатъчно кръв, липсва им кислород, в тях се натрупват метаболитни продукти - появява се болка.
• Ако броят на тромбоцитите в кръвта е намален и няма хематологично заболяване.
• Ако една жена е имала 2 или повече спонтанни аборта и гинеколозите не могат точно да определят причината за тях.
• Ако инфаркт на миокарда възникне при лице под 40 години.

Лечение

На първо място, антифосфолипидният синдром се лекува само под наблюдението на ревматолог.

Ако антифосфолипиден синдром се разви поради автоимунно заболяване(например системен лупус еритематозус), трябва да лекувате това заболяване, опитвайки се да намалите неговата активност. Ако това може да се постигне, количеството на антителата срещу фосфолипидите в кръвния серум ще намалее. Колкото по-ниско е съдържанието им в кръвта, толкова по-малка е вероятността от тромбоза. Ето защо е толкова важно пациентът да приема основната терапия, предписана от лекаря (глюкокортикоиди, цитостатици).

Ако титърът (количеството, концентрацията) на антителата е много висок, може да възникне въпросът за плазмафереза ​​(пречистване на кръвта).

Може би лекарят ще предпише някои лекарства, които ще намалят вероятността от тромбоза, като действат директно върху системата за коагулация на кръвта. Използването им изисква строги показания: ползата трябва значително да надвишава странични ефекти. Противопоказанията за приемане на тези лекарства са бременност (може да причини нарушения в развитието нервна системав плода) и пептични язви стомашно-чревния тракт. Трябва да претеглите плюсовете и минусите, ако пациентът има увреждане на черния дроб или бъбреците.

Антималарийните лекарства (например хидроксихлорохин) съчетават противовъзпалителен ефект със способността да инхибират агрегацията на тромбоцитите, което също помага за предотвратяване на развитието на тромбоза.

Жените с антифосфолипиден синдром трябва да отложат бременността до нормализиране лабораторни параметри. Ако синдромът се развие след зачеването, тогава трябва да помислите за прилагане на имуноглобулин или малки дози хепарин.

Прогнозата до голяма степен ще зависи от навременността на започналото лечение и дисциплината на пациента.

Една от причините за ненастъпване на бременност, повтарящи се спонтанни аборти (през всички триместри на бременността), пропуснат аборт, преждевременно раждане– е антифосфолипиден синдром. За съжаление, повечето жени научават за антифосфолипиден синдром по време на бременност след няколко неуспешни опитиродя дете.

Антифосфолипиден синдром (APS) е автоимунно разстройство, при които в кръвната плазма има антифосфолипидни антитела и са налице определени клинични прояви. Такива прояви могат да бъдат: тромбоза, акушерска патология, тромбоцитопения, неврологични разстройства.

Антифосфолипидни антитела:

При 2–4% от жените с здрава бременностоткриване на антифосфолипидни антитела в кръвта;

Жени с повтарящи се спонтанни аборти или многобройни пропуснати бременности имат антифосфолипидни антитела в 27-42% от случаите;

Причината за тромбоемболия в 10-15% от случаите са антифосфолипидни антитела;

1/3 от инсултите в млада възраст също са следствие от действието на антифосфолипидните антитела.

Признаци на антифосфолипиден синдром

Основният симптом на антифосфолипидния синдром е венозна или артериална тромбоза. При венозна тромбоза най-често се засягат вените на краката, а при артериална тромбоза най-често се засягат мозъчните съдове.

За да се постави диагнозата антифосфолипиден синдром, са необходими клинични прояви на заболяването и лабораторно потвърждение. Клиничната проява на антифосфолипидния синдром по време на бременност е патология на бременността, повтарящи се спонтанни аборти, анамнеза за пропуснати аборти, прееклампсия и еклампсия, съдова тромбоза.

Лабораторен признак на APS по време на бременност е наличието на висок титър на антифосфолипидни антитела в кръвта.

Маркери (видове) антифосфолипидни антитела:
Лупус антикоагулант (LA);
Антитела срещу кардиолипин (aCL);
Антитела към клас 1 ß2-гликопротеин (aß2-GP1).

Антифосфолипидните антитела са автоимунни и свързани с инфекции.

Лекарите могат да говорят за възможен антифосфолипиден синдром по време на бременност, ако:

Имаше повече от един смъртен случай на дете над 10 седмици бременност;

Ако е имало преждевременно раждане на по-малко от 34 седмици поради еклампсия, прееклампсия или плацентарна дисфункция;

3 или повече спонтанни аборта (замразена бременност) за по-малко от 10 седмици.

Що се отнася до теста за APS, той се предписва два пъти за потвърждаване на диагнозата. Интервалът между тях трябва да бъде най-малко 12 седмици ( лекари предипрепоръчва се 6 седмици). Титърът на антителата трябва да е висок, повече от 40. Но в лабораториите предлагат много по-ниски стойности, например:

IgM AT към кардиолипин 8-над нормата U/mL IgG AT към ß2-гликопротеин 8-над нормата U/ml

Видовете антифосфолипиден синдром са: първичен, вторичен и катастрофален.

Прояви на антифосфолипиден синдром по време на бременност

Диаграмата по-долу показва проявите на антифосфолипиден синдром по време на бременност. Това са спонтанни аборти, тоест естествено прекъсване на бременността (спонтанни аборти); забавяне на развитието на плода; преждевременно раждане и дори вътрематочна смърт на плода.

Ефект на антифосфолипидния синдром върху бременността:

APS има тромботичен ефект - тромбоза на плацентните съдове, ограничаване на растежа на плода, повтарящ се спонтанен аборт, прееклампсия.

Нетромботичният ефект на антифосфолипидния синдром е намаляване на прогестерона, потискане на синтеза на hCG, увреждане на ембриона. Бременност с APS не възниква поради нарушение на имплантирането на бластоциста (настъпило е зачеване, но бебето не е в състояние да се прикрепи здраво и да се развие).

Лекарства за лечение на APS по време на бременност

Антифосфолипидният синдром по време на бременност трябва да се лекува, за да носите и раждате здраво бебе. Има редица лекарства, които лекарят предписва:

глюкокортикоиди;
Аспирин в малки дози;
Нефракциониран хепарин;
Ниска доза аспирин + нефракциониран хепарин (ефективен);
Хепарин с ниско молекулно тегло (ефективен);
Хепарин с ниско молекулно тегло + аспирин в малки дози (ефективен);
Варфарин;
хидроксихлорохин;
Плазмафереза ​​(не се препоръчва по време на бременност).

Антифосфолипидният синдром (APS) е една от честите придобити причини за хиперкоагулация. Всеки втори пациент с антифосфолипиден синдром страда от системен лупус еритематозус. Антифосфолипидният синдром има две основни прояви: тромбоза (венозна или артериална) и спонтанен аборт. Тромбоцитопенията, открита в 20% от случаите, може да бъде ключ към диагнозата.

Разпространение

Честотата на антифосфолипиден синдром в общата популация е 1-6%. Установеният относителен риск от венозен тромбоемболизъм при наличие на антитела срещу кардиолипин е 2, при наличие на лупусен антикоагулант - 10. Антифосфолипидите (aPL) също повишават риска от миокарден инфаркт, инсулт, рецидивиращ инсулт и смърт. Приблизително 30% от пациентите с дълбока венозна тромбоза и 46% от пациентите с инсулт на възраст под 50 години имат антифосфолипиден синдром.

Ако APS се развие при пациент, който няма лупус или други заболявания съединителната тъкан, тя се счита за основна. Приблизително 8% от пациентите с първичен антифосфолипиден синдром впоследствие ще развият системен лупус еритематозус. Около 30% от пациентите със системен лупус еритематозус имат антитела срещу кардиолипин, 25% имат лупусен антикоагулант. Терминът вторичен антифосфолипиден синдром се използва по отношение на пациенти със SLE, които имат APS и анамнеза за тромбоза или спонтанен аборт. Рискът от венозна тромбоза при пациенти със системен лупус еритематозус в присъствието на лупусен антикоагулант е 50% 20 години след диагностицирането.

Патогенеза

Патогенезата на APS е сложна и многофакторна. Това отразява факта, че антифосфолипидите се свързват с плазмените протеини и ендотелните клетки, участващи в различни етаписъсирване на кръвта. Антифосфолипидите взаимодействат с активирания протеин С комплекс и също се свързват с тромбоцитите и ендотелните клетки. Взаимодействието с последния в крайна сметка увеличава количеството на цитокините и тъканния фактор.

Проучване на загуба на бременност при опитни мишки с антифосфолипиден синдром показва, че антифосфолипидите предизвикват активиране на комплемента. Дефицитът на комплемента или инхибирането на активирането на комплемента предпазва мишките от загуба на бременност и тромбоза. Освен това хепариновите препарати при такива животни са ефективни поради техния противовъзпалителен, а не антикоагулантен ефект.

Симптоми

Най-често кожна прояваантифосфолипиден синдром - livedo reticularis, виолетов ретикуларен обрив с преобладаваща локализация по крайниците. други кожни променивключват кръвоизливи в основата на ноктите, повърхностен тромбофлебит, кожна некроза, гангрена на пръстите и язви на долните крайници.

Венозната тромбоза при APS най-често се проявява под формата на дълбока венозна тромбоза на долните крайници. Други лезии, свързани с венозна тромбоза, включват белодробна емболия, синдром на Budd-Chiari и тромбоза на дурален синус.

Най-честата локализация на артериална тромбоза е мозъкът.Въпреки че инсултите могат да се развият в резултат на локално образуване на тромби, приблизително една трета от пациентите с първичен антифосфолипиден синдром имат клапно удебеляване или вегетации, които могат да причинят емболия. IN в редки случаиидентифицира се деструктивен валвулит, водещ до необходимост от протезиране. Артериалната тромбоза може също да засегне миокардните артерии, ретината, бъбречната артерия, гломерулните капиляри и да причини гангрена на пръстите. Спонтанно прекъсване на бременността поради антифосфолипиден синдром настъпва през 1-ви триместър или води до смърт на плода по време на по късно. Понякога APS причинява тежка плацентарна недостатъчност. Описани са и случаи на HELLP синдром (хемолиза, повишена активност на чернодробните ензими, тромбоцигопения) в комбинация с APS, но точната връзка между синдромите не е установена.

Някои нетромботични неврологични прояви APS включва хорея и напречен миелит. Приблизително 20% от пациентите с APS имат тромбоцитопения (обикновено в диапазона 50-140x109/L). Тромбозата при APS може да се развие дори на фона на тромбоцитопения. В редки случаи тежкият APS се проявява като множество кръвни съсиреци в различни органи. Провокиращите фактори за тежък APS включват инфекции, хирургични интервенции, бременност, приложение на естрогени и спиране на антикоагуланти. При изследване на пациент с APS е необходимо да се изключат възможните наследствени и придобити причини за хиперкоагулация. Наследствени причинивключват мутация на протромбин G20210A, антитромбин D1, дефицит на протеин C или S и хиперхомоцистеинемия.

Критерии за класификация

Критериите за класифициране на APS са преразглеждани многократно, последно през 2006 г. Те включват клинични критерии (тромбоза или патология на бременността) и персистиране ( положителен резултат, получени 2 пъти с интервал от повече от 3 месеца) лупус антикоагулант, среден или висок титър на IgG / IgM антикардиолипин или среден или високо съдържание IgG/IgM антитела към β-гликопротеин I.

Лабораторни признаци

Лупус антикоагулант

„Лупусен антикоагулант“ е двойно подвеждащ термин, тъй като само 50% от пациентите с лупусен антикоагулант имат лупус. Освен това, лупусният антикоагулант се държи като прокоагулант in vivo. За да се потвърди наличието му, са необходими три критерия.

Чувствителен скринингов тест трябва да покаже удължаване на времето за съсирване. Препоръчва се скрининг с помощта на активираното частично тромбопластиново време или теста с отровата на усойница на Russell. Нито един скринингов тест не може да открие всички компоненти на лупусния антикоагулант. Удължаването на времето за образуване на тромб трябва да се дължи на инхибиращ ефект (а не на дефицит на коагулационни фактори). Потвърждението е липсата на промени във времето на образуване на тромб при разреждане с нормална плазма в съотношение 1:1 или 4:1.

Трябва да се докаже фосфолипидната зависимост на резултатите от коагулограмата. Това се постига различни начини, включително неутрализиране на тромбоцитите.

Антитела срещу кардиолипин

Антикардиолипиновите антитела са насочени срещу отрицателно заредени фосфолипиди, свързани с P2-гликопротеин I. Само умерени или високи титри на IgG или IgM се считат за критерий за класификация.

Антитела срещу гликопротеин I

Все още няма международни стандарти за определяне на антитела срещу гликопротеин I. Въпреки това се използват редица търговски комплекти. За пациенти с антифосфолипиден синдром липсата както на лупусен антикоагулант, така и на антитела срещу кардиолипин не е характерна. Следователно необходимостта от откриване на антитела срещу гликопротеин I за потвърждаване на диагнозата APS е рядка.

Тромботичните явления при APS обикновено не са тежки, следователно, при липса на съпътстващи заболяванияОбикновено няма признаци на васкулит.

Усложнения

Усложненията на антифосфолипидния синдром се развиват при малка част от пациентите. Някои показатели повишават риска от тромбоза: лупусен антикоагулант (в комбинация с антикардиолипин), високи титри на антикардиолипин, персистиране на антифосфолипидите повече от 6 месеца, свързани фактори, като хиперестрогенизъм, прием на талидомид, нефротичен синдром, почивка на легло, хирургични интервенции, бременност и следродилен период.

Бременност с антифосфолипиден синдром

Предпочитаният режим за предотвратяване на спонтанен аборт е комбинация от профилактични дози нефракциониран или нискомолекулен хепарин и ниска доза ацетилсалицилова киселина. Този режим намалява заболеваемостта при майката ( захарен диабет, катаракта) и честотата на патологии на бременността (преждевременни раждания) са по-ефективни от използваната преди това схема на преднизон и ацетилсалицилова киселина. За съжаление комбинацията от хепарин и ацетилсалицилова киселина е ефективна само в 75% от случаите. При липса на ефект се добавя интравенозно приложение при следващи бременности.

Лечение

Управление на болестта

Пациенти с антифосфолипиден синдром при липса на тромбоза и спонтанни прекъсванияанамнеза за бременност трябва да избягват приема на лекарства, които причиняват хиперкоагулация, включително орални контрацептивиИ хормонални лекарства. Други рискови фактори за хиперкоагулация трябва да бъдат сведени до минимум. СЪС за превантивни целипредписват се ниски дози ацетилсалицилова киселина (ефективността обаче не е доказана в клинични проучвания).

Хидроксихлорохинът се добавя към ниски дози ацетилсалицилова киселина при системен лупус еритематозус с профилактична цел. Неговата ефективност е потвърдена в експерименти с животни, както и в някои кохортни проучвания на пациенти със системен лупус еритематозус.

Лечението на остри тромботични събития (напр. тромболиза и/или лечение с хепарин) не зависи от наличието на антифосфолипиди в пациента. Предвид високия риск от повторна тромбоза, след първия тромботичен инцидент на тези пациенти се предписва доживотна антикоагулантна терапия. Когато такова лечение се спре след 6 месеца, честотата на рецидивите достига 20% или повече. Въпреки че скорошен ретроспективен анализ предполага, че международното нормализирано съотношение трябва да бъде високо (3,0–4,0), две последващи рандомизирани клинични проучвания показват, че антикоагулантната активност е нормална (INR ~2,0–3,0) е достатъчна и по-безопасна в дългосрочен план.

Пациентите с антифосфолипиден синдром и тромбоза, дължаща се на тромбоцитопения, изискват специално внимание. Тромбоцитопенията не предпазва пациент с APS от тромбоза. Тромбоцитопенията обикновено е лека, варираща от 90-140x109/l. Тежката тромбоцитопения обаче значително повишава риска от кървене по време на антикоагулантна терапия: преди започване на дългосрочно антикоагулантно лечение, броят на тромбоцитите трябва да се стабилизира на 50 × 109/L или по-висок, а целевият международен нормализиран коефициент в такива случаи е 2,0.

В един клинично изпитванеНяма разлики в резултатите от инсулт при пациенти с антифосфолипиден синдром, лекувани с ацетилсалицилова киселина или варфарин. При пациенти с инсулт антифосфолипидният титър се определя по време на първоначалния преглед, анализът не е постоянно положителен (което е необходимо за потвърждаване на диагнозата APS).

Много учени смятат, че пациентите с APS с артериална тромбоза трябва да получават както ниски дози ацетилсалицилова киселина, така и варфарин, тъй като тромбоцитите участват в патогенезата на образуването на артериални тромби. Добавянето на ацетилсалицилова киселина обаче повишава риска от кървене.

Катастрофален антифосфолипиден синдром

Според анализа голямо числонаблюдения, лечението на катастрофален APS включва хепарин, плазмафереза ​​или венозно приложениеимуноглобулин и високи дозиметилпреднизолон (последният вероятно намалява активността на цитокините, произведени от активирани ендотелни клетки). Циклофосфамид не се препоръчва като начална терапия поради висок рискинфекции. Смъртността от тежък APS, дори и при интензивно лечение в специализирани центрове, остава в рамките на 50%.

Експериментално лечение

При опити с животни статините са ефективни при лечението на антифосфолипиден синдром, намалявайки честотата на тромбоза при клинични изследваниясред пациенти без APS. Те обаче не трябва да се използват по време на бременност и не са провеждани контролирани проучвания за техните ефекти при APS.

Ритуксимаб намалява броя на В-клетките, включително тези, които произвеждат aPL. Въпреки това, периодът на намаляване на броя на В клетките е променлив и дългоживеещите плазмени клетки, които синтезират aPL, оцеляват. Необходими са допълнителни изследвания, за да се направят препоръки за употреба при системен лупус еритематозус.

Статията е изготвена и редактирана от: хирург

Антифосфолипиден синдром (APS) е комплекс от клинични и лабораторни симптоми, включващ различни форми на венозна и/или артериална тромбоза. акушерска патология(предимно повтарящ се спонтанен аборт), тромбоцитопения, както и различни други неврологични, кожни, сърдечно-съдови и хематологични нарушения. Характерна имунологична характеристика на APS са антителата срещу фосфолипидите - хетерогенна група антитела, които реагират с широк спектър от фосфолипиди и фосфолипидно-свързващи протеини. APS се развива най-често при SLE (вторичен APS) или при липса на друго водещо заболяване (първичен APS).

Истинското разпространение на APS сред населението все още не е известно. Честотата на откриване на антитела срещу фосфолипиди в серума на здрави хора варира от 0 до 14%, средно 2-4% (при високи титри под 0,2%). Заболяването често се развива в ранна възраст и може да се появи при деца и дори новородени. При възрастните хора развитието на APS може да бъде свързано с злокачествени новообразувания. В общата популация APS се открива по-често при жени. Въпреки това, сред пациентите с първичен APS се отбелязва увеличение на дела на мъжете.

ЕТИОЛОГИЯ

Причините за APS не са известни. Наблюдава се повишаване на нивото (обикновено преходно) на антитела срещу фосфолипиди на фона широк обхватбактериални и вирусни инфекции. Въпреки това, тромботичните усложнения при пациенти с инфекции се развиват по-рядко, отколкото се откриват антитела срещу фосфолипиди. Има данни за имуногенетична предразположеност към свръхпроизводство на антитела срещу фосфолипиди. Имаше увеличение на честотата на откриване на антитела срещу фосфолипиди в семействата на пациенти с APS; Описани са случаи на APS (обикновено първичен) при членове на едно и също семейство.

ПАТОГЕНЕЗА

Abs към фосфолипидите се свързват с фосфолипидите в присъствието на кофактор, който е β2-гликопротеин I, протеин, който се свързва с фосфолипидите и има антикоагулантна активност. Антифосфолипидните антитела, налични в серума на пациенти с APS, реагират с Ags, образувани по време на взаимодействието на фосфолипидните компоненти на мембраните на ендотелните и други клетки (тромбоцити, неутрофили) и β2-гликопротеин I. В резултат на това взаимодействие, синтезът на антикоагуланти (простациклин, антитромбин III, анексин V и др.) и повишено образуване на прокоагулантни (тромбоксан, тъканен фактор, тромбоцитен активиращ фактор и др.) медиатори, активиране на ендотела (експресия на адхезионни молекули) и тромбоцитите се индуцира и неутрофилна дегранулация възниква.

Антифосфолипидни антитела, открити в серума на пациенти с инфекциозни заболявания, обикновено реагират с фосфолипиди в отсъствието на β2-гликопротеин I и нямат свойствата, описани по-горе.

КЛАСИФИКАЦИЯ

Различават се следните клинични и лабораторни варианти на APS.

Първичен APS.

Вторичен APS.

„Катастрофален“ APS.

При някои пациенти APS се проявява предимно венозна тромбоза, в други - инсулт, в трети - акушерска патология или тромбоцитопения. Развитието на APS не корелира с активността на основното заболяване. Приблизително половината от пациентите с APS страдат от първичната форма на заболяването. Въпреки това, въпросът за нозологичната независимост на първичния APS не е напълно ясен. Първичният APS понякога може да бъде вариант на началото на SLE. Напротив, при някои пациенти с класически SLE в началото, признаците на APS могат впоследствие да излязат на преден план.

При някои пациенти APS може да се прояви като остра рецидивираща коагулопатия и васкулопатия, засягащи жизнените функции. важни органии прилича на DIC или хемолитично-уремичен синдром. Това състояние се нарича "катастрофален" APS.

КЛИНИЧНА КАРТИНА

Тъй като APS се основава на невъзпалително тромботично увреждане на съдове с всякакъв размер и местоположение, спектърът клинични проявленияизключително разнообразни.

Най-много е венозната тромбоза често проявление AFS. Тромбите обикновено се локализират в дълбоките вени на долните крайници, но често се откриват в чернодробните, порталните вени, повърхностните вени и др. Типични са повтарящи се белодробни емболии от дълбоките вени на долните крайници, понякога водещи до белодробна хипертония. APS (по-често първичен, отколкото вторичен) е втората най-честа причина за синдрома на Budd-Chiari. Тромбозата на централната вена на надбъбречните жлези може да доведе до надбъбречна недостатъчност.

Артериална тромбоза. Тромбозата на интрацеребралните артерии, водеща до инсулт и преходни исхемични атаки, е най-честата локализация на артериална тромбоза при APS. Повтарящите се исхемични инсулти, причинени от увреждане на малки съдове, понякога протичат без значителни неврологични разстройства и могат да се проявят като конвулсивен синдром, мултиинфарктна деменция (наподобяваща болестта на Алцхаймер) и психични разстройства.

Вариант на APS е синдромът на Sneddon, проявяващ се с повтаряща се тромбоза на мозъчните съдове, livedo ретикуларис, хипертония и развиваща се при хора на млада и средна възраст. Други неврологични разстройства включват мигренозно главоболие, епилептиформени припадъци, хорея и напречен миелит. Понякога неврологичните нарушения при APS наподобяват тези при множествена склероза.

Увреждането на сърдечната клапа е една от честите сърдечни прояви на APS. Тя варира от минимални смущения, установени само чрез ехокардиография (лека регургитация, удебеляване на клапните платна) до тежки сърдечни пороци (стеноза или недостатъчност на митралната, по-рядко на аортната и трикуспидалната клапа). Някои пациенти бързо развиват тежко клапно увреждане с вегетации, причинени от тромботични наслагвания, подобно на клапно увреждане при инфекциозен ендокардит. Откриването на вегетации по клапите, особено ако те са съчетани с кръвоизливи в нокътното легло и пръстите под формата на „барабанни пръчици“, диктува необходимостта диференциална диагнозас инфекциозен ендокардит. Описано е развитието на кръвни съсиреци в сърдечната кухина, симулиращи сърдечен миксом. Една от възможните локализации на артериална тромбоза, свързана със синтеза на антитела срещу фосфолипиди, са коронарните артерии (при мъжете със SLE това е най-честата локализация).

ДА СЕ чести усложнения APS се отнася до хипертония. Може да бъде лабилен и често се свързва с livedo ретикулариси увреждане на церебралните артерии като част от синдрома на Sneddon или стабилно, злокачествено, проявяващо се със симптоми на хипертонична енцефалопатия. Развитието на хипертония при APS може да бъде свързано с много причини, включително бъбречна съдова тромбоза, бъбречен инфаркт, тромбоза на коремната аорта (псевдокоарктация) и интрагломерулна тромбоза. Отбелязана е връзка между свръхпроизводството на антитела срещу фосфолипиди и развитието на фибромускулна дисплазия на бъбречните артерии. Рядко усложнение на APS е тромбозата белодробна хипертония, което е свързано както с рецидивиращ белодробен емболизъм, така и с локален ( в ситу) тромбоза на белодробните съдове.

Бъбречното увреждане при APS е свързано с интрагломерулна микротромбоза и се нарича бъбречна тромботична микроангиопатия. Микротромбозата на гломерулите на бъбреците се счита за причина за последващото развитие на гломерулосклероза, което води до дисфункция на органа.

Акушерската патология се счита за една от най характерни особености APS: повтарящи се спонтанни аборти, повтарящи се спонтанни аборти, вътрематочна смърт на плода, прееклампсия. Загубата на плода може да се случи на всеки етап от бременността, но по-често през втория и третия триместър.

Кожните лезии при APS се характеризират с различни клинични прояви (обикновено livedo ретикуларис). По-рядко се срещат кожни язви и псевдоваскулитни лезии (пурпура, палмарна и плантарна еритема, пустули, гангрена на пръстите).

Тромбоцитопенията е типичен хематологичен признак на APS. Развитието на хеморагични усложнения е рядко и, като правило, е свързано със съпътстващ дефект на факторите на кръвосъсирването, бъбречна патология или предозиране на антикоагуланти. Често се наблюдава хемолитична анемияс положителен тест на Coombs, синдромът на Evans (комбинация от тромбоцитопения и хемолитична анемия) е по-рядък.

ЛАБОРАТОРНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ

Лабораторната диагноза на APS се основава на определянето на лупусния антикоагулант с помощта на функционални тестове и антитела срещу кардиолипин с помощта на ELISA. Като цяло лупусният антикоагулант има по-висока специфичност, а антикардиолипиновите антитела имат по-висока специфичност. по-голяма чувствителностза диагностика на APS. Лупусен антикоагулант и антитела срещу кардиолипин се откриват съответно при 30-40% и 40-50% от пациентите със SLE. При наличие на антитела срещу фосфолипиди рискът от развитие на тромбоза е 40%, докато при липса на антитела не е по-висок от 15%. Разработен е метод за определяне на антитела, които реагират с β2-гликопротеин I, повишаването на нивото на което корелира по-добре с развитието на тромбоза, отколкото повишаването на нивото на антителата към фосфолипидите. Курсът на APS, тежестта и разпространението на тромботичните усложнения в повечето случаи не зависят от концентрацията на антитела срещу фосфолипиди.

Клинични критерии	лаборатория критерии
Съдова тромбоза 1 или повече епизоди на тромбоза на кръвоносни съдове, доставящи орган или тъкан. С изключение на повърхностната венозна тромбоза, тромбозата трябва да бъде потвърдена чрез ангиография, ултразвук или морфологичен метод. При морфологично потвърждение трябва да се наблюдават признаци на тромбоза при липса на изразена възпалителна инфилтрация на съдовата стена.	Антикардиолипинови антитела от клас IgG или IgM в средни или високи титри, определени най-малко 2 пъти в рамките на 6 седмици с помощта на ELISA, който позволява определянето на антитела срещу β2-гликопротеин
Акушерска патология 1 или повече необясними смъртни случаи на морфологично нормален плод преди 10-ия месец на бременността 1 или повече смъртни случаи на морфологично нормален плод преди 34-та гестационна седмица поради тежка прееклампсия или еклампсия или тежка плацентарна недостатъчност 3 или повече необясними последователни спонтанни аборта преди 10-та гестационна седмица, с изключение на анатомични и хормонални нарушениярепродуктивна система на майката или хромозомни аномалии при майката или бащата	Лупусен антикоагулант, открит от поне 2 пъти в рамките на 6 седмици, използвайки стандартизиран метод, включващ следните стъпки Удължаване на фосфолипид-зависимата коагулация на кръвта чрез скринингови тестове (APTT, каолинов тест, тест на Russell's viper, протромбиново време, текстариново време) Когато се смесва с нормална плазма без тромбоцити, удължаването на времето на кръвосъсирване според скрининговите тестове се запазва. Нормализиране на времето за съсирване на кръвта чрез добавяне на излишни фосфолипиди Изключете други коагулопатии (инхибитори на фактор VIII или хепарин)

За да се постави надеждна диагноза на APS, е необходима комбинация от поне един клиничен и един лабораторен критерий.

APS трябва да се подозира в случаи на тромботични нарушения (особено множествени, рецидивиращи, с необичайна локализация), тромбоцитопения, акушерска патология при хора на млада и средна възраст, както и при необяснима тромбоза при новородени, в случай на кожна некроза по време на лечение с индиректни антикоагуланти и при пациенти с удължен aPTT по време на скринингово проучване. При APS се наблюдават голям брой псевдосиндроми, които могат да имитират васкулит, инфекциозен ендокардит, сърдечни тумори, множествена склероза, хепатит, нефрит и др.

ЛЕЧЕНИЕ

Профилактика и лечение на APS - трудна задача(Таблица 46-2). Това се дължи на хетерогенността на патогенетичните механизми, лежащи в основата на APS, полиморфизма на клиничните прояви и липсата на надеждни клинични и лабораторни показатели за прогнозиране на рецидивите на тромботичните нарушения. Рискът от повторна тромбоза е особено висок при пациентите младс персистиращи високи нива на антитела срещу кардиолипин, лупусен антикоагулант и с едновременно откриване на антитела срещу кардиолипин и лупусен антикоагулант, както и при наличие на рецидивираща тромбоза и/или акушерска патология в анамнезата, при наличие на други рискови фактори за тромботични нарушения (хипертония, хиперлипидемия, тютюнопушене, прием на орални контрацептиви), с висока активност SLE, с бързо оттегляне на индиректни антикоагуланти, с комбинация от високи титри на антитела срещу фосфолипиди с други нарушения на коагулацията.

Групи пациенти
Без клинични признаци AFS, но с високо ниво AT към фосфолипиди	Без рискови фактори - ниски дози ацетилсалицилова киселина (по-малко от 100 mg/ден) ± хидроксихлорохин (100-200 mg/ден) (за вторичен APS)
	При наличие на рискови фактори - варфарин (INR под 2) ± хидроксихлорохин (100-200 mg/ден)
С венозна тромбоза	Варфарин (INR=2-3) ± хидроксихлорохин (100-200 mg/ден)
С артериална тромбоза	Варфарин (INR повече от 3) ± хидроксихлорохин ± ацетилсалицилова киселина в ниски дози (в зависимост от риска от повторна тромбоза или кървене)
С повтарящи се тромбози	Варфарин (INR по-голямо от 3) ± хидроксихлорохин ± ниски дози ацетилсалицилова киселина

В допълнение, има редица характеристики при лечението на APS.

При пациенти с високи нива на антитела срещу фосфолипиди в серума, но без клинични признаци на APS (включително бременни жени без анамнеза за акушерска патология), те са ограничени до предписване на малки дози ацетилсалицилова киселина (75 mg / ден). Тези индивиди изискват внимателно проследяване, тъй като рискът от тромботични усложнения при тях е много висок. Умерената тромбоцитопения обикновено не изисква лечение или се контролира с малки дози GC.

Лечението на пациенти с определен APS се основава на предписването на антагонисти на витамин К (варфарин) и антиагреганти (ниски дози ацетилсалицилова киселина), които се използват широко за профилактика на тромбоза, която не е свързана с APS. При пациенти както с вторичен, така и с първичен APS, лечението с варфарин, което поддържа INR на ниво 2-3 (или повече), води до значително намаляване на честотата на повтарящи се тромботични усложнения. Употребата на варфарин обаче е свързана с висок риск от кървене. Препоръчително е да се предписват антималарийни лекарства, които наред с противовъзпалителния ефект имат антитромботична (потискат агрегацията и адхезията на тромбоцитите, намаляват размера на кръвния съсирек) и липидопонижаваща активност.

Употребата на варфарин по време на бременност е противопоказана, тъй като това води до развитие на варфаринова ембриопатия, характеризираща се с нарушен растеж на епифизите на костите и хипоплазия на носната преграда, както и неврологични разстройства. Лечение с хепарин (особено хепарини с ниско молекулно тегло в стандартни дози) в комбинация с ниски дози ацетилсалицилова киселина при жени с повтарящи се спонтанни аборти може да увеличи честотата на успешните раждания приблизително 2-3 пъти и е значително по-ефективна от глюкокортикоидната терапия.