Podstawowe parametry farmakokinetyki. Ocena znaczenia klinicznego parametrów farmakokinetycznych i innych informacji na temat farmakokinetyki leku Enap. Farmakologia kliniczna roztworów zastępujących osocze

Wiele wzorców farmakogenetycznych wyjaśnianych jest z punktu widzenia farmakokinetyki – ważnego obszaru badań farmakologicznych opisującego procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji (wydalania) wprowadzanych do organizmu. Poniżej przedstawiono główne parametry farmakokinetyczne wykorzystywane do opracowywania leków i racjonalizacji ich stosowania.

Chory, cierpiący choroby przewlekłe Choroby takie jak cukrzyca czy padaczka muszą codziennie przez całe życie przyjmować leki. Jednak niektórym osobom wystarczy tylko jedna dawka, aby złagodzić bóle głowy.

Metoda, której używa dana osoba, aby otrzymać medycyna, nazywa się trybem. Podobnie jak czas trwania terapia lekowa, a sposób dawkowania zależy od celów terapii (leczenie, łagodzenie choroby, zapobieganie chorobie, a w praktyce trening sportowy - sporty ogólne i specjalne, przyspieszenie procesów po ciężkich ćwiczeniach fizycznych i stres psycho-emocjonalny). Ponieważ prawie wszystkie leki mają skutki uboczne, racjonalizację farmakoterapii osiąga się poprzez wybór optymalnego stosunku terapeutycznego i skutki uboczne lek.

Przede wszystkim jednak należy wybrać odpowiedni lek. Decyzja jest podejmowana na podstawie trafna diagnoza choroby, wiedza stan kliniczny pacjenta oraz głębokie zrozumienie zarówno mechanizmów patogenetycznych, jak i mechanizmów działania leku. Następnie należy określić dawkę i czas podawania. Należy wziąć pod uwagę szerokość terapeutyczną, czyli różnicę pomiędzy dawką skuteczną i toksyczną. Częstotliwość podawania zależy od czasu, w którym następuje znaczne zmniejszenie efektu po pojedynczej dawce leku. Czas trwania leczenia zależy od czasu do osiągnięcia działanie terapeutyczne bez wyraźnego skutki uboczne w niektórych przypadkach pojawiają się również problemy farmakoekonomiczne. W przypadku każdego pacjenta kwestie te należy rozpatrywać łącznie.

Zależność pomiędzy fazami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi działania leku

W niedawnej przeszłości podstawą ich decyzji była metoda prób i błędów, w której dawkę, schemat dawkowania i drogę podania dobierano empirycznie na podstawie zmian stanu pacjenta. Jednakże w wielu przypadkach wybrane schematy leczenia prowadziły do ​​skutków toksycznych lub były nieskuteczne. Nie było jasne, dlaczego np. tetracyklinę należy przepisywać co 6–8 godzin, a digoksynę – raz dziennie; dlaczego morfina jest skuteczniejsza w wstrzyknięcie domięśniowe niż przy podaniu doustnym itp.

Aby pokonać ograniczenia podejścia empirycznego i odpowiedzieć na pojawiające się pytania, konieczne jest zrozumienie wydarzeń, które następują po zażyciu leku. Badania in vitro i in vivo wskazują, że skuteczność i toksyczność są funkcją stężenia substancja lecznicza w płynie biologicznym w miejscu jego działania. Wynika z tego, że cel farmakoterapii można osiągnąć poprzez utrzymanie odpowiednich stężeń leku w miejscu działania przez cały okres leczenia. Jednak niezwykle rzadko zdarza się, że lek natychmiast pojawia się w obszarze docelowym. Na przykład leki działające na mózg, serce, połączenie nerwowo-mięśniowe itp. Są przepisywane do podawania doustnego, co wymaga ich transportu do miejsca działania. W tym przypadku lek ulega dystrybucji we wszystkich pozostałych tkankach, w tym w narządach, zwłaszcza w wątrobie i nerkach, które usuwają go z organizmu.

Na rycinie przedstawiono zjawiska zachodzące po doustnym przyjęciu leku. Początkowo szybkość jego przedostawania się do organizmu przewyższa szybkość eliminacji, a stężenia we krwi i innych tkankach wzrastają, często przekraczając poziom niezbędny do ujawnienia się efektu terapeutycznego, a czasami powodując skutki toksyczne. Wówczas szybkość eliminacji leku staje się większa niż szybkość wchłaniania, przez co zmniejsza się stężenie leku zarówno we krwi, jak i tkankach, a objawy jego działania maleją. Zatem, aby zracjonalizować stosowanie leku, konieczne jest zrozumienie kinetyki procesów wchłaniania, dystrybucji i eliminacji, czyli farmakokinetyki. Przedmiotem zainteresowania jest zastosowanie parametrów farmakokinetycznych do zarządzania procesem farmakoterapeutycznym farmakokinetyka kliniczna.

Stan pacjenta po zażyciu leku można podzielić na dwie fazy: farmakokinetyczne, w którym dawka, postać dawkowania, częstotliwość dawkowania i droga podawania są powiązane z zależnością stężenia leku od czasu, oraz faza farmakodynamiczna, gdzie stężenie leku w miejscu działania jest związane z amplitudą wywołanego efektu.

Izolacja tych dwóch faz ułatwia opracowanie schematu dawkowania. Po pierwsze, można dokonać rozróżnienia pomiędzy farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi przyczynami nietypowej reakcji na lek. Po drugie, w przypadku wszystkich leków stosuje się podstawowe parametry farmakokinetyczne; informacje uzyskane na temat farmakokinetyki jednego leku mogą przewidywać farmakokinetykę innego leku, który ma podobny szlak biotransformacji. Po trzecie, zrozumienie farmakokinetyki leku pozwala wybrać sposób jego stosowania i opracować indywidualny schemat dawkowania z przewidywalnymi konsekwencjami.

Zatem podstawową zasadą farmakokinetyki klinicznej jest to, że wartości zarówno pożądane, jak i efekt toksyczny są funkcjami stężenia leku w miejscu(-ach) jego działania. Zgodnie z tym do niepowodzenia terapeutycznego dochodzi, gdy stężenie leku jest albo zbyt niskie, aby wywołać efekt, albo zbyt wysokie, aby spowodować toksyczne powikłania. Pomiędzy tymi granicami stężeń znajduje się obszar decydujący o powodzeniu terapii. Obszar ten można uznać za „okno terapeutyczne”. Bardzo rzadko udaje się bezpośrednio zmierzyć stężenie leku w miejscu jego działania, najczęściej zawartość podawanej substancji i/lub jej metabolitów mierzy się w dostępnych biosubstratach – w osoczu, surowicy krwi. Optymalnym schematem dawkowania może być taki, który zapewnia stężenie leku w osoczu krwi w „oknie terapeutycznym”. Dlatego najczęściej leki przepisuje się w dyskretnych odstępach czasu, aby zachować równowagę w procesie eliminacji.

Krzywa zmian stężenia leku w osoczu krwi po podaniu pojedynczej dawki doustnej

Rozwój badań farmakokinetycznych w drugiej połowie XX wieku. miał bardzo ważne dla przemysłu farmaceutycznego. Na przykład, jeśli okaże się, że aktywny lek wchłania się w niewystarczającym stopniu, mimo że jest to zamierzone podanie doustne, wówczas możesz wybrać związek o mniejszym działaniu, ale lepiej penetrującym organizm. Decyzję taką można podjąć już na etapie wcześniejszym Badania kliniczne, ponieważ podstawowe procesy farmakokinetyczne u ssaków są podobne i można je ekstrapolować ze zwierząt na ludzi. Do tego samego wniosku można dojść w odniesieniu do eksperymentów farmakokinetycznych na zwierzętach mających na celu dobór zalecanych dawek leku dla ludzi.

Farmakokinetyka dwóch leki zawierający tę samą substancję leczniczą w jednej dawce: MTC – minimalne stężenie toksyczne; MEC – minimalne stężenie skuteczne

Badania farmakokinetyczne podczas badań klinicznych I fazy, zwykle prowadzonych z udziałem zdrowych ochotników, dają możliwość oceny różnych postaci dawkowania i schematów dawkowania. Kontrola farmakokinetyczna w drugiej fazie badań klinicznych przeprowadzana jest na małej próbie pacjentów obiektywna ocena skuteczność i bezpieczeństwo, pozwala na przedstawienie rekomendacji dotyczących racjonalnego stosowania leku w trzeciej fazie badań klinicznych. W razie potrzeby badania farmakokinetyczne są kontynuowane po zatwierdzeniu. zastosowanie medyczne w celu poprawy profilu farmakoterapeutycznego. Sekwencję działań związanych z opracowaniem i oceną leku przedstawiono na schemacie.

Badania farmakokinetyczne są także niezbędne do rozwiązania podstawowego problemu farmakoterapii – indywidualnej wrażliwości. Przyczynami różnic w działaniu leków są: wiek, płeć, masa ciała pacjenta, rodzaj i nasilenie choroby, dodatkowe leki przyjmowane przez pacjenta, złe nawyki oraz inne czynniki środowiskowe wpływające na mechanizmy farmakokinetyczne, które z kolei są kontrolowane przez indywidualny zestaw genów.

W rezultacie u niektórych pacjentów standardowy schemat dawkowania będzie optymalny, u innych nieskuteczny, a u jeszcze innych toksyczny.

Przepisywanie pacjentowi kilku leków jednocześnie może również powodować problemy, gdyż ich interakcja w organizmie może powodować zmiany w farmakokinetyce poszczególnych leków.

Tym samym nie ulega wątpliwości, że w procesie opracowywania i stosowania leków konieczne jest wykorzystanie parametrów farmakokinetycznych.

Aby opisać profil farmakokinetyczny leku, stosuje się szereg parametrów w celu wybrania schematu dawkowania.

Parametr ten charakteryzuje szybkość przedostawania się leku z miejsca wstrzyknięcia do krążenia ogólnoustrojowego podczas pozanaczyniowej drogi podania /oznaczenie - K 01, jednostka miary - 4 -1 lub min -1 /.

Wskaźnik ten charakteryzuje stopień wchłaniania leku w przewodzie pokarmowym i jego wejściu do układu żyła wrotna. Wyrażone w procentach. Ponieważ sposób pokonywania bariery jelitowo-hematycznej dla leków jest inny (dyfuzja bierna, filtracja, transport aktywny itp.), a na wchłanianie mogą wpływać inne czynniki (właściwości fizykochemiczne leków, rodzaj postać dawkowania i technologia jego wytwarzania, stan przepływu krwi w przewodzie żołądkowo-jelitowym, jego ton, aktywność enzymatyczna, równoległe przyjmowanie pokarmu itp.), leki dostają się do układu żyły wrotnej z przy różnych prędkościach i stopień. Niektóre leki wchłaniają się całkowicie w przewodzie pokarmowym (na przykład propranolol - 95-100%), co pozwala spodziewać się maksymalnego ich działania resorpcyjnego nawet po podaniu doustnym. Przeciwnie, inne leki praktycznie nie są wchłaniane w przewodzie żołądkowo-jelitowym (ftalazol, leki zobojętniające sok żołądkowy (Almagel, Gastal), podcytrynian koloidalny bizmut itp.), co daje podstawy do ich stosowania w leczeniu patologii przewodu pokarmowego przy minimalnym ryzyku wystąpienia niepożądanych efektów resorpcyjnych.

Jednak wskaźniki te (w szczególności K 01) nie mają żadnej szczególnej wartości klinicznej dla lekarza, ponieważ ostatecznie działanie farmakodynamiczne leków zależy nie tylko od kompletności i szybkości wchłaniania w przewodzie pokarmowym, ale zależy od ich biodostępności ( patrz poniżej), co jest ściśle powiązane z innymi parametrami farmakokinetycznymi.

Bardziej pouczający jest inny wskaźnik - szczytowe lub maksymalne stężenie leku - które charakteryzuje czas, po którym lek nie tylko pojawia się we krwi po wchłonięciu z miejsca wstrzyknięcia, ale gromadzi się tam w terapeutycznie znaczącym stężeniu. Na podstawie tego wskaźnika lekarz ma możliwość wyboru Najlepszym sposobem podawanie leków w celu stworzenia warunków do manifestacji maksymalnego efektu terapeutycznego leku określony czas(w godzinach lub minutach), podyktowane charakterem sytuacji klinicznej.

Wiadomo np., że leki przeciwarytmiczne klasy Ia (chinidyna, prokainamid, dyzopiramid) po podaniu doustnym mogą kumulować się w maksymalnych stężeniach w ciągu 1-2 godzin, co odpowiada osiągnięciu ich maksymalnego efektu terapeutycznego po tym czasie. Ten sam schemat jest typowy dla innych grup leków, na przykład metyloksantyn, antagonistów wapnia, benzodiazepinowych środków uspokajających itp.

Zazwyczaj wskaźnik ten w literaturze przedmiotu wyrażany jest w procentach i odzwierciedla najważniejszy problem związany z dystrybucją leków po ich wchłonięciu i wejściu do krążenia ogólnoustrojowego. Wskaźnik ten ma istotne znaczenie kliniczne dla scharakteryzowania dystrybucji leków w organizmie (pomiędzy krwią a innymi tkankami i narządami), ich wydalania przez nerki oraz czasu działania.

Głównymi składnikami wiążącymi leki w osoczu krwi są albuminy, globuliny, alfa-glikoproteina, lipoproteiny itp. frakcje białkowe. Wiadomo, że w zależności od zastosowanej dawki zmienia się stopień wiązania leków z białkami, gdyż zdolność białek osocza do wiązania leków jest ograniczona i zależy w dużej mierze od fizyczne i chemiczne właściwości ten ostatni. W związku z tym należy pamiętać, że wskaźnik ten jest zwykle obliczany dawki terapeutyczne PO POŁUDNIU.

Stopień wiązania leków z białkami osocza w dużej mierze zależy od charakteru proces patologiczny. Ustalono, że obserwuje się zmniejszenie zdolności wiązania leków niewydolność nerek, przewlekłe zapalenie nerek Z zespół nerczycowy, choroby wątroby, szpiczak. Wręcz przeciwnie, w przypadku choroby Leśniowskiego-Crohna i reumatoidalne zapalenie stawów Leki w większym stopniu wiążą się z białkami. Zaobserwowano to u pacjentów cukrzyca Wiązanie leków z białkami osocza z reguły się nie zmienia.

Ze względu na stopień wiązania z białkami krwi leki można podzielić na dwie grupy. Uważa się, że zdolność leku do wiązania się z białkami w 80 i więcej procentach ma znaczenie kliniczne, dlatego ten wskaźnik jest kryterium tego podziału.

Wśród leków, które mogą wiązać się z białkami osocza w ponad 80%, znajdują się leki z grupy NLPZ, naparstnica i glikokortykosteroidy, długo działające sulfonamidy, leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny, antagoniści wapnia, niektóre beta-blokery (propranolol, acebutolol, alprenolol), itp. należy podkreślić. .

Jakie są konsekwencje wiązania leków z białkami osocza?

1). Przede wszystkim zjawisko to prowadzi do koncentracji leków w łożysku naczyniowym i trudności w ich przenikaniu do innych narządów i tkanek, czemu towarzyszy zmniejszenie objętości dystrybucji leku (patrz niżej). To z kolei może zmniejszyć szybkość wystąpienia i nasilenie efektu farmakologicznego, zwłaszcza że z punktu widzenia farmakologia ogólna Białka wiążące leki są miejscami tymczasowej utraty aktywności farmakologicznej leków. Należy pamiętać, że połączenie z białkami jest z reguły odwracalne i po pewnym czasie może powrócić „utracona” aktywność farmakologiczna, stwarzając warunki do kumulacji materiału, przedłużenia działania lub przedawkowania leków. Jest to tym bardziej realistyczne, jeśli biorąc pod uwagę te zjawiska, nie dostosowuje się dawkowania stosowanych leków.

2). Ważną konsekwencją rozważanego problemu jest to, że leki intensywnie wiążące się z białkami osocza są słabo wydalane przez nerki, jeśli mechanizm ich wydalania filtracja kłębuszkowa. Należy zauważyć, że w przypadku leków usuwanych z organizmu poprzez wydzielanie kanalikowe, procent wiązania z białkami nie ma wpływu na ich wydalanie.

3). Nie mniej ważny klinicznie jest problem możliwej konkurencji leków o miejsca wiązania z białkami krwi. Na przykład kordaron może wypierać digoksynę z kompleksów białkowych, a sulfonamidy, szczególnie długo działające, sprzyjają uwalnianiu butamidu, benzylopenicyliny i dikumaryny z kompleksów białkowych. Może to przyczynić się do pojawienia się nadmiernych stężeń aktywnych substancji farmakologicznych we krwi i zwiększenia ich farmakodynamiki.

Wskaźnik ten jest wartością charakteryzującą stopień wchłaniania leku przez tkanki z osocza krwi (surowicy) (oznaczenie Vd, jednostka miary - l, ml). W ustawienia kliniczne pomaga określić zdolność leku do odkładania się i gromadzenia w organizmie, co może być przyczyną przedawkowania i pojawienia się skutków toksycznych.

Ten wskaźnik jest warunkowy i wskazuje głośność płyny biologiczne organizmie, w którym ilość substancji wprowadzonej do krwi musiałaby być równomiernie rozłożona, aby uzyskać stężenie występujące w osoczu krwi. Vd określa się według wzoru:

gdzie D to ilość podanej substancji /mg/, a C to stężenie substancji w osoczu /mg/l.

Z tej formuły możesz uzyskać inną:

zgodnie z którym w warunkach klinicznych określa się wielkość dawki nasycającej wymaganej do osiągnięcia wymaganego stężenia leku we krwi.
W praktyce stosuje się również wskaźnik specyficznej objętości dystrybucji (oznaczenie - Vd, jednostka miary - l. kg -1). Określa się to wzorem:

gdzie G jest masą ciała pacjenta /kg/.

Im bardziej d zbliża się cyfrowo /0,04/l/kg/ do objętości osocza /4%/, tym bardziej podany lek pozostaje we krwi i nie przenika poza nią. układ naczyniowy. Jeżeli d zbliża się do wartości 0,2 l/kg, oznacza to, że lek jest dystrybuowany głównie w płynie zewnątrzkomórkowym, który, jak wiadomo, stanowi 20% masy ciała. I wreszcie, im bardziej Vd przekracza rzeczywistą ilość płynu w organizmie, tym bardziej lek odkłada się w tkankach. Na przykład Vd kordaronu wynosi 300 l, co objawia się wyraźną zdolnością leku do odkładania się w tkankach i kumulacji. Okres półtrwania kordaronu wydłuża się zatem do 30-45 dni. Wszystkie te cechy farmakokinetyki leku są wykorzystywane w praktyce przy konstruowaniu schematu jego stosowania i dawkowania.

Należy również wziąć pod uwagę, że Vd jest wartością przybliżoną, ponieważ przed określeniem stężenia leku w osoczu należy odczekać pewien czas, podczas którego lek zostanie rozprowadzony w organizmie. Jednak w tym okresie część leku może zostać uwolniona z organizmu i ulec biotransformacji, co spowoduje zmniejszenie jego stężenia, a co za tym idzie zwiększenie Vd. Takie straty są czasami bardzo trudne do uwzględnienia.

Proces metabolizmu lub biologicznej transformacji leków zachodzi głównie w wątrobie przy pomocy enzymów gładkiej siateczki śródplazmatycznej hepatocytów. Ta grupa enzymów, ze względu na niespecyficzność substratową, nazywana jest oksydazami o mieszanym, wielofunkcyjnym działaniu. Oprócz wątroby reakcje metaboliczne leków zachodzą w nerkach, jelitach, krwi, płucach i łożysku, ale główną rolę odgrywają zespoły enzymów wątrobowych.

główny cel procesy metaboliczne polega na przekształceniu leków w związki polarne, które są łatwiej wydalane z organizmu poprzez środowisko wodne (mocz, ślina, pot, kał itp.), w związku z czym cząsteczki leku lipofilowego w większym stopniu podlegają modyfikacji enzymatycznej niż cząsteczki hydrofilowe, które są wydalane z organizmu ciało głównie w niezmienionej formie.

Niektóre leki ulegają zmianom chemicznym w reakcjach utleniania, redukcji lub hydrolizy z utworzeniem metabolitów, inne są sprzęgane z resztami kwasu siarkowego, octowego lub glukuronowego, zwiększając swój rozmiar i przekształcając się w koniugaty. Można sukcesywnie zastępować jeden proces innym, jednak efekt tych modyfikacji jest ten sam – pojawienie się związków hydrofilowych, które łatwiej można usunąć z organizmu.

Główną konsekwencją transformacji biologicznej leków jest zmniejszenie lub zwiększenie ich aktywności biologicznej. W związku z tym należy wziąć pod uwagę kilka klinicznie ważnych kwestii związanych z metabolizmem leków.

A) Farmakologicznie aktywne metabolity /FAM/

Leki ulegają metabolizmowi, rozkładając się głównie na substancje farmakologicznie (biologicznie) nieaktywne. Jednak niektóre leki można przekształcić w jeszcze bardziej aktywne związki. W tym przypadku znaczenie kliniczne mają te FAM, których aktywność jest równa lub większa od oryginalnej substancji leczniczej.

Znany duża liczba Leki metabolizowane w organizmie z wytworzeniem FAM. Należą do nich chlorpromazyna, warfaryna, karbamazepina, klonidyna, prokainamid, teofilina i wiele innych. Klinicznie problem FAM jest interesujący z kilku kierunków.

Po pierwsze, bierze się pod uwagę tworzenie tego czy innego leku FAM w celu dostosowania dawek leków podczas długotrwałej farmakoterapii. Z uwagi na to, że FAM zwykle tak ma działanie farmakologiczne o takim samym charakterze jak lek oryginalny, a także biorąc pod uwagę ich dłuższą eliminację z organizmu, stopień skutki farmakologiczne takich leków ze względu na zjawisko kumulacji materiałów może znacząco wzrosnąć. Daje to podstawę do stopniowego zmniejszania dawek leków stosowanych po 1-2 miesiącach od rozpoczęcia. długotrwałe leczenie. Przykładem jest prowadzenie PT z wykorzystaniem nieselektywnego beta-blokera propranololu, gdy nieprzestrzeganie powyższych zasad może towarzyszyć ciężkiej bradykardii lub zatrzymaniu krążenia.

Po drugie, jest to zastosowanie indywidualny FAM jako leki, a leki te mogą mieć pewną przewagę nad swoimi poprzednikami. Zatem N-acetyloprokainamid, aktywny metabolit prokainamidu (prokainamid), można podawać tylko 2 razy dziennie bez ryzyka wystąpienia negatywnych skutków inotropowych i charakterystycznego dla prokainamidu zespołu tocznia rumieniowatego. Jako niezależny środek przeciwdławicowy o przedłużonym działaniu stosowany jest w leczenie choroby niedokrwiennej serca farmakologicznie aktywny metabolit diazotanu izosorbidu (nitrosorbitol) - izosorbid - 5 - monoazotan (monomak, monicor, opicard itp.). FAM diazepam – oksazepam (tazepam) oraz imipramina – dezypramina posiadają szereg zalet w porównaniu do swoich poprzedników.

Po trzecie, jest to zastosowanie proleków, co jest jednym z obszarów współczesnej PT. Za pomocą tego kierunku można zwiększyć bezpieczeństwo korekty farmakologicznej i stworzyć stabilny i długotrwały efekt efekt uzdrawiający. Prolek jest związek chemiczny, które aby ujawnić swoje działanie farmakologiczne, musi koniecznie przejść przemianę metaboliczną, w wyniku której powstają FAM, które bezpośrednio powodują pożądane efekty farmakodynamiczne.

Do proleków zalicza się ftazol (substancja czynna norsulfazol, ftorafur (fluorouracyl), metldopa (3-metylonoradrenalina), enapril (enalaprylat) i wiele innych inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (na przykład ramipril, perindopril, benazepril).

B) Metabolizm przedukładowy.

Leki podlegające w organizmie intensywnemu metabolizmowi, po wchłonięciu w przewodzie pokarmowym, mogą ulegać znacznej przemianie metabolicznej podczas „pierwotnego przejścia” przez wątrobę. Ten rodzaj biotransformacji nazywany jest często metabolizmem pierwszego przejścia, którego stopień zależy w dużej mierze od szybkości przepływu krwi w wątrobie.

Niektóre leki mogą podlegać znacznemu metabolizmowi pierwszego przejścia. Takie leki obejmują kwas acetylosalicylowy, werapamil, alprenolol, lidokaina, metoklopramid, metaprolol, nitrogliceryna, pentazocyna, buprenorfina, propranolol, etmozyna i wiele innych.

Na wysokie stężenia lek w wątrobie może nasycić enzymy wątrobowe, w wyniku czego podczas przyjmowania leków duże dawki może nastąpić nagły i nieproporcjonalny wzrost ich biodostępności. Zjawisko to jest charakterystyczne i badane dla alprenololu i propranololu.

Klinicznie najbardziej wyższa wartość ma problem związany z korygowaniem niskiej biodostępności leków, które ulegają w organizmie intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia (więcej na ten temat w dziale dotyczącym biodostępności).

V) Indukcja i hamowanie enzymów metabolizujących leki

Wiadomo, że około 300 leków może powodować wzrost (indukcję) aktywności enzymów metabolizujących leki. Rozróżnia się indukcję szybką lub natychmiastową, związaną ze wzrostem aktywności istniejących cząsteczek enzymu, oraz indukcję powolną, obserwowaną wraz ze wzrostem syntezy nowych cząsteczek enzymu.

Wcześniej sądzono, że wzrost aktywności enzymów metabolizujących leki może nastąpić jedynie w wyniku wielodniowego podawania leków, obecnie wiadomo, że indukcję enzymów można zaobserwować już po jednorazowym zażyciu leków po kilku godzinach.

Istnieje również określenie autoindukcji, które odnosi się do procesu stymulacji własnego metabolizmu przez określone leki. Zjawisko to jest typowe dla azotanów.

W wyniku indukcji okres półtrwania samego leku, induktora lub innego leku przepisanego pacjentowi w tym samym czasie zmniejsza się, jeśli udział metabolizmu indukowalnego enzymu w eliminacji tego leku jest duży . Klinicznie towarzyszy temu zmniejszenie nasilenia efektów farmakodynamicznych leków wchodzących w skład kombinacji lub rozwój tolerancji na leki.

Wśród leków najbardziej aktywnymi i najlepiej poznanymi induktorami enzymów metabolicznych są fenobarbital (i inne pochodne kwasu barbiturowego), ryfampicyna i fenytoina. Te same właściwości mają diazepam, spironolakton, karbamazepina, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (niektóre), meprobamat i inne leki.

Induktory mogą przyspieszać metabolizm endogennych substratów, takich jak bilirubina, cholesterol, witaminy D i K, estrogeny i kortykosteroidy.

Pod wpływem niektórych leków może wystąpić zjawisko odwrotne - zmniejszenie tempa metabolizmu innych leków - ze względu na ich hamujący wpływ na enzymy metabolizmu leków. Może to prowadzić do wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji, zwiększenia stężenia substancji we krwi w stanie stacjonarnym i nasilenia działania farmakologicznego.

Aktywnymi inhibitorami metabolizmu leków są tolbutamid, cymetydyna, allopurynol, izoniazyd, cykloseryna, PAS, teturam, propranolol.

Efekt ten może zostać wzmocniony na tle patologii wątroby, co należy wziąć pod uwagę podczas przeprowadzania PT (szczególnie w połączeniu u pacjentów z chorobami wątroby).

Problem biodostępności (BA) zaczęto badać około 30 lat temu, wychodząc z założenia, że ​​aby lek powodował efekt terapeutyczny, musi być wchłaniany w takim tempie i w takim stopniu, aby w określonym czasie wytworzyć odpowiednie stężenie.

BD wyrażona jest w procentach i charakteryzuje stopień, w jakim lek wchłania się z miejsca podania do krążenia ogólnoustrojowego i kumuluje się tam w terapeutycznie istotnym stężeniu, a także szybkość, z jaką zachodzi ten proces.

Kliniczna ocena parametru ChAD jest najważniejsza w przypadku leków o małym spektrum działania terapeutycznego (glikozydy nasercowe, leki przeciwarytmiczne i przeciwdrgawkowe, NLPZ, leki przeciwdrobnoustrojowe, leki hipoglikemizujące itp.), a także leków o wyraźnym związku efektu lekowego. jako Leki wywołujące niebezpieczne, toksyczne i zależne od dawki skutki uboczne.

Na bazę danych może mieć wpływ wiele czynników. Spośród nich należy wyróżnić stan fizykochemiczny substancji leczniczej (lipofilowość), skład i ilość Substancje pomocnicze, rodzaj postaci leku, cechy technologii wytwarzania leku, cechy fizjologiczne organizmu (wiek, płeć, masa ciała, funkcje narządów wydalających), procent wchłaniania w przewodzie pokarmowym, równoległe przyjmowanie pokarmu, dawka leku, droga podania, charakter metabolizmu i wydalania z organizmu i wiele innych.

Powszechnie przyjmuje się, że badanie ChAD leków powinno być prowadzone w procesie opracowywania nowych leków i podczas ich wytwarzania (w ramach ciągłej kontroli jakości), a także podczas oceny porównawczej tego samego leku produkowanego w różnych Zakłady produkcyjne.

Ponieważ parametr ChAD jest integralnym wskaźnikiem charakteryzującym stopień i szybkość kumulacji stężeń terapeutycznych leków we krwi, co ostatecznie decyduje o ich skuteczności terapeutycznej, w ujęciu klinicznym problem wytworzenia takich stężeń i utrzymania ich w okresie niezbędnym do leczenia jest bardzo istotny

Biorąc pod uwagę wieloczynnikową zależność terapeutycznie istotnych stężeń wielu leków (np. werapamilu, teofiliny, lidokainy itp.), których BD może się wahać, szczególnie w dół, lekarze często muszą rozwiązywać problemy związane ze znalezieniem sposobów na zwiększenie BD niektórych leków, co jest ściśle związane z problemem zwiększenia efektywności TF.

W praktyce problem ten można w pewnym stopniu rozwiązać na kilka sposobów. Przykładowo BD leków do stosowania dojelitowego można zwiększyć poprzez zmianę ich postaci dawkowania, gdyż wiadomo, że ten parametr dla tego samego leku będzie wyższy, jeśli lek będzie stosowany w postaci roztworu, a nie zawiesiny, kapsułek lub tabletki. Można zmienić drogę podania leku np. dojelitowo na pozajelitowo i odwrotnie. Powszechnie wiadomo, że za pomocą podjęzykowego stosowania nifedypiny (10-20 mg) lub kaptoprilu (25 mg) u wielu pacjentów można złagodzić kryzys nadciśnienie tętnicze, a BD tabletek nitrogliceryny lub opioidowego leku przeciwbólowego buprenorfiny staje się maksymalne i klinicznie istotne tylko po wchłonięciu z obszaru podjęzykowego.

BD można zwiększyć poprzez zwiększenie pojedynczej dawki leku w oparciu o hamowanie substratu enzymów mikrosomalnych i zmniejszenie degradacji metabolicznej substancji czynnej leku. Czasami BD leku można zwiększyć poprzez zwiększenie szybkości jego przedostawania się do krążenia ogólnoustrojowego. Tak się dzieje, gdy podejmuje się działania mające na celu zatrzymanie ataku nadkomorowego tachykardia napadowa z werapamilem. Biorąc pod uwagę znaczną zdolność leku do wiązania się z białkami osocza i ulegania biotransformacji, jego podawanie zwykle odbywa się bez rozcieńczania i przy użyciu bolusa, co pozwala stworzyć warunki do rozwoju przede wszystkim pożądanej farmakodynamiki.

Wreszcie BD leków można zwiększyć regulując ich przyjmowanie z pożywieniem (DB na przykład anapryliny stosowanej w trakcie lub po posiłku jest 1,6-2 razy większa niż podawanej przed posiłkiem lub metodą chronofarmakologii (wiadomo że teofilina jest całkowicie wchłaniana w przewodzie pokarmowym rano).

W procesie interpretacji klinicznej parametrów farmakokinetycznych, obok ChAD, wykorzystuje się także koncepcję biorównoważności (BE). Ma znaczenie kliniczne, farmaceutyczne i ekonomiczne. BE rozumie się jako zgodność leków stosowanych w tej samej postaci dawkowania z lekami pokrewnymi (farmakologicznie) pod względem ich działania klinicznego. Stopień znaczenia klinicznego tego problemu w dużej mierze zależy od liczby rynek leczniczy zastrzeżone (handlowe) nazwy tego samego leku, tj. ustalana na podstawie liczby firm farmaceutycznych, grup i spółek zajmujących się produkcją tego leku. Na przykład obecnie dihydropirydynowy antagonista wapnia, nifedypina, ma ponad 26 marek (adalat, corinfar, fenigidyna, cordafen itp.). Obserwacje kliniczne pokazują, że przy stosowaniu takich leków często pojawiają się trudności przy przejściu z leczenia jednym lekiem na ten sam, ale o innej nazwie, w czym znaczącą rolę odgrywają różnice w ich ChAD. Najbardziej znaczące różnice w BD leków przez pryzmat problemu BE stwierdzono w przypadku azotanów mikrokapsułkowanych, digoksyny, chloramfenikolu, tetracykliny, ryfampicyny, hydrochlorotiazydu, teofiliny i niektórych innych.

Niestety, praktyka kliniczna nie dysponuje dużą ilością informacji na temat problemu porównań BD i BE leków pokrewnych, leków pokrewnych, jednak to, co wiadomo w tym obszarze, pozwala nam znacząco zracjonalizować PT. Wiadomo np., że aby uzyskać terapeutyczne stężenie nitrogliceryny, pacjentom z dławicą wysiłkową należy przepisać nie 3 (jak Sustak-Forte), ale 4 tabletki Sustonit-Forte /Polska/.

Parametr ten nazywany jest także okresem półtrwania lub półtrwania leku /oznaczenie - T 50-, jednostka - h, min/. Charakteryzuje czas, w którym stężenie leku w osoczu krwi zmniejsza się 2-krotnie, zarówno w wyniku metabolizmu, jak i wydalania. W przypadku różnych leków T50 waha się od kilku minut do kilku dni i może się znacznie różnić w przypadku tego samego leku, w zależności od Cechy indywidulane ciała pacjenta, płci, wieku, aktywności układów enzymatycznych, chorób współistniejących itp. Dlatego zwykle określa się T 50 zdrowa osoba wiek średni przy stosowaniu terapeutycznych dawek leków.

W prawie jednym T50 50% leków jest eliminowanych z organizmu, w dwóch okresach - 75%, a w trzech - 90%. T50 jest funkcją Vd i klirensu leku i dlatego nie służy jako dokładny wskaźnik eliminacji leku.

T50 służy głównie do określenia czasu potrzebnego do osiągnięcia równowagi stężenia leku we krwi, które zwykle wynosi 5-7 okresów półtrwania. Im krótszy T50 leku, tym szybciej zostanie osiągnięte stężenie równowagi, tj. stan, w którym ilość wchłoniętego leku jest równa ilości wydalonej, co objawia się efekty kliniczne lek.

Jak wspomniano powyżej, stężenie równowagowe leku (oznaczenie Css, jednostka - μg/l, kg/ml) to stężenie, które ustali się w osoczu krwi, gdy lek dostanie się do organizmu ze stałą szybkością, jeśli zostanie podany lub przyjmowane w tych samych odstępach czasu i w tych samych dawkach Stosowane są również koncepcje maksymalnego i minimalnego Css. Istnieje pewien zakres stężeń terapeutycznych leku w osoczu, których przekroczenie może wywołać efekt toksyczny. Dla wielu leków ten zakres jest ustalony: digoksyna – 0,8 – 2 ng/ml, teofilina – 10-20 ng/ml, prokainamid – 4-10 ng/ml itd. Istnieją leki o wąskim i szerokim zakresie Css. Te ostatnie są bezpieczniejsze i można je stosować bez obowiązkowego monitorowania poziomu stężeń we krwi. Przeciwnie, w przypadku leków o wąskim zakresie taka kontrola jest w wielu przypadkach obowiązkowa.

Należy także wziąć pod uwagę fakt, że aby uzyskać to samo stężenie leku w osoczu, różnym osobom można przepisać różne dawki leków. Można również zaobserwować zmienność w oznaczaniu leków Css u tego samego pacjenta. Wszystko to utrudnia określenie stężenia terapeutycznego leku i stwarza trudności w jego interpretacji klinicznej.

Parametr ten charakteryzuje szybkość zanikania/eliminacji/leku z organizmu poprzez wydalanie i biotransformację/oznaczenie – Cal, jednostka h_1, min -1/.

Za pomocą tego wskaźnika możesz obliczyć współczynnik eliminacji, który charakteryzuje część leku znajdującą się w ten moment w organizmie i wydalony z organizmu w ciągu 24 godzin. Współczynnik eliminacji pozwala obliczyć dawkę leku w leczeniu podtrzymującym, jeżeli uzyskano efekt terapeutyczny i wiadomo, jaka ilość leku znajduje się w organizmie. Na przykład stopień eliminacji digoksyny wynosi 7%. Oznacza to, że jeśli do czasu rozwoju maksymalny efekt Jeżeli w organizmie pacjenta znajduje się 2 mg tego leku, wystarczy podać 7% z 2 mg, tj. 0,15 mg leku. Używając Cal, możesz określić T 50 HP za pomocą wzoru:

Parametr ten charakteryzuje szybkość wydalania leków z dowolnym wydalaniem - moczem, kałem, śliną, mlekiem itp. /oznaczenie Ke, Keh, jednostka - h -1, min -1 /.

Parametr ten charakteryzuje szybkość „oczyszczania” organizmu z leków, umownie odpowiada tej części Vd, która jest oczyszczana z leku w jednostce czasu /oznaczenie – Cl t, jednostka – ml/min, l/godzina/.

Parametr charakteryzujący szybkość oczyszczania leków z organizmu poprzez ich wydalanie przez nerki /oznaczenie - Cl r, Cl r, jednostka - ml/min, l/h/. Wartość Cl r odpowiada /konwencjonalnie/ tej części Vd, która jest usuwana z leku w jednostce czasu w wyniku jego wydalania z moczem.

Cl r = Vd x Kekh,

gdzie Kex jest stałą szybkości wydalania leku z moczem.

Parametr ten odzwierciedla szybkość oczyszczania leku z organizmu innymi drogami, oprócz wydalania z moczem, głównie w wyniku biotransformacji leku i wydalania na płyciznę. Konwencjonalnie odpowiada tej części Vd, która jest usuwana z leków w jednostce czasu łącznie wszystkimi drogami eliminacji, z wyjątkiem wydalania przez nerki. Oznaczenie - Cl er, Cl nr; jednostka - ml/min, l/h/.

Synonimem tego parametru jest pole pod krzywą/oznaczeniem farmakokinetycznym – AIS lub S, jednostka – mmol/min/l -1; mmol/h/l -1; µg/min/l -1 itd./.

Na wykresie współrzędnych „stężenie leku w osoczu i czas po podaniu leku” AIS odpowiada obszarowi ograniczonej krzywej farmakokinetycznej, odzwierciedlając proces stężenia leku w czasie i osie współrzędnych.

Wartość AIS jest powiązana z Vd leku i jest odwrotnie proporcjonalna do całkowitego klirensu leku /Cl t/.

Często w praktyce stosuje się nie pole pod całą krzywą /od zera do nieskończoności w czasie/, ale pole pod częścią krzywej /od zera do pewnego czasu/. Parametr ten oznaczany jest przez AIS t, na przykład AIS 8, co oznacza czas od 0 do 8 godzin.

3. Możliwe kierunki praktycznego wykorzystania parametrów farmakokinetyki klinicznej.

Tym samym uwzględnienie i wykorzystanie parametrów farmakokinetycznych pozwala na prawidłowe podejście do oceny procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania leków z organizmu, a także racjonalny wybór indywidualny sposób dawkowania w klinicznym zastosowaniu już znanych leków lub testowaniu nowych leków, rozwiązać problem niezgodności leków, zapewnić pacjentom skuteczną i bezpieczną farmakoterapię, wyjaśnić, dlaczego czasami podawanie leków okazuje się nieskuteczne lub niebezpieczne.

Wszystko to jest całkiem możliwe i to nie tylko dzięki wzrostowi poziomu wiedzy lekarzy z zakresu farmakokinetyki klinicznej i zwiększeniu ich umiejętności zastosowania tej wiedzy w praktyce. Jeszcze większe znaczenie dla optymalizacji współczesnej PT może mieć organizacja i prowadzenie badań klinicznych i farmakokinetycznych u konkretnych pacjentów w trakcie ich realizacji. leczenie farmakologiczne. Badania takie odbywają się zwykle na styku kilku dyscyplin, dlatego ich realizacja wymaga udziału specjalistów różnego typu: klinicystów, asystentów laboratoryjnych, farmakologów i farmaceutów klinicznych, biochemików, chemików analitycznych, mikrobiologów, biofizyków, programistów i matematyków.

Wspólna dyskusja takich specjalistów na temat wyników badań klinicznych i farmakokinetycznych umożliwi ich prawidłową ocenę zarówno z klinicznego, jak i farmakokinetycznego punktu widzenia oraz opracowanie na ich podstawie metod optymalnego i indywidualnego przepisywania leków.

Szpitalna służba farmakokinetyki klinicznej powinna być wyposażona w nowoczesny sprzęt do prowadzenia analiz farmakokinetycznych i statystycznego przetwarzania uzyskanych danych, co umożliwi przeprowadzenie ich interpretacji klinicznej z dużym stopniem obiektywizmu.

Badania kliniczne i farmakokinetyczne można prowadzić w kilku kierunkach. Jednym z ważnych jest badanie farmakokinetyki nowych leków, wpływu różne czynniki na zachowanie leków w organizmie i badanie biodostępności nowych postaci dawkowania.

Drugim obszarem działalności służby farmakokinetyki klinicznej mogą być badania indywidualnych cech farmakokinetyki leków u pacjenta w celu ustalenia optymalnego schematu dawkowania, badanie dynamiki poziomów leku w porównaniu z dynamiką efektu, jak a także terapeutyczne monitorowanie stężenia leku w trakcie leczenia w celu kontrolowania i utrzymywania skutecznego i bezpiecznego poziomu leku.

Ponadto usługa farmakokinetyki klinicznej może z powodzeniem rozwiązywać problemy natury kryminalistycznej i toksykologicznej klinicznej, w tym diagnozę zatrucia lekami, ustalanie struktury leku - toksyny, określanie poziomu toksyn dla rokowania i doboru taktyki leczenia oraz monitorowanie postęp środków detoksykacyjnych.

Poprzez rewizję procesy fizjologiczne(Punkty 6.6; 7.2.5; Rozdział 9), które określają parametry farmakokinetyczne, podaliśmy ich charakterystykę. Aby lepiej zrozumieć materiał, powtarzamy niektóre z powyższych parametrów, a niektóre są brane pod uwagę po raz pierwszy.

Stała szybkości eliminacji (oznaczenie – Ke1, wymiar – h-1, min-1) jest parametrem charakteryzującym szybkość eliminacji leku z organizmu poprzez wydalanie i biotransformację. W modelach wieloczęściowych wartość Ke1 charakteryzuje zazwyczaj eliminację leku z komory centralnej, w skład której wchodzi krew i tkanki szybko wymieniające lek z krwią. Eliminacja leku z organizmu w tym przypadku charakteryzuje się pozorną stałą eliminacji - złożonym parametrem (oznaczenie P, wymiar - h-1, min-1), powiązanym z innymi stałymi modelu (Kір, patrz poniżej).

Stała szybkości wchłaniania (wchłaniania) (oznaczenie K01, wymiar - h-1) jest parametrem charakteryzującym szybkość wnikania leku z miejsca wstrzyknięcia do krążenia ogólnoustrojowego podczas pozanaczyniowej drogi podania.

Stała szybkości przejścia leku pomiędzy częściami (komorami) w modelach wieloczęściowych (wielokomorowych) (oznaczenie wymiar Kf - h-1, min-1) jest parametrem charakteryzującym szybkość uwalniania leku z i-ta komora do i-tej komory Przykładowo w modelu dwuczęściowym występują dwie stałe szybkości przejścia - jedna charakteryzuje szybkość przejścia od komory centralnej (pierwsza komora) do peryferyjnej (druga) i jest oznaczona / C,2; drugi charakteryzuje proces odwrotny i jest oznaczony jako K2X. Stosunek tych stałych określa rozkład równowagowy leku. W sumie kinetykę procesu dystrybucji pomiędzy dwiema komorami charakteryzuje złożony parametr, który zależy od stałej szybkości wszystkich procesów uwzględnianych w modelu. W ramach modelu dwuczęściowego parametr ten jest oznaczony a, jego wymiar to h-1, min-1.

Stała szybkości wydalania (oznaczenie Ke lub Keh, wymiar - h-1, min-1) to parametr charakteryzujący szybkość wydalania leku z dowolnym wydalaniem: moczem, kałem, śliną, mlekiem itp. W ramach liniowego modelu, stała ta musi pokrywać się pod względem wielkości ze stałą szybkości eliminacji, jeśli lek jest wydalany z organizmu tylko w niezmienionej postaci, na przykład z moczem. W pozostałych przypadkach wartość Kex jest równa ułamkowi Ke1-

Okres półeliminacji leku (oznaczenie Tx/2, wymiar - h, min) to czas eliminacji z organizmu połowy podanej i otrzymanej dawki leku. Odpowiada czasowi zmniejszenia o połowę stężenia leku w osoczu krwi (surowicy) w miejscu jednowykładniczego spadku poziomu leku w osoczu (surowicy), tj. w fazie P.

Wartość T|/2 zależy od całkowitego wydalenia i biotransformacji leku, czyli jego eliminacji. Okres półtrwania eliminacji wyraźnie zależy od stałej szybkości eliminacji: dla modelu jednoczęściowego - T1/2 = 0,693/Keh dla modelu wieloczęściowego - T1/2 - 0,693/r.

Okres półwchłaniania (półwchłaniania) leku (oznaczenie Tx/2a, wymiar - h, min) to czas potrzebny do wchłonięcia (wchłonięcia) z miejsca wstrzyknięcia do krążenia ogólnoustrojowego połowy podanej dawki. Parametr służy do opisu kinetyki leku w przypadku jego podania pozanaczyniowego i wyraźnie zależy od stałej szybkości wchłaniania leku.

Okres półtrwania leku (oznaczenie Tx/2a, wymiar - h, min) jest parametrem warunkowym charakteryzującym, w ramach modelu dwuczęściowego, rozkład pomiędzy komorą centralną, obejmującą osocze krwi, a komorą obwodową komora (narządy, tkanki). Wartość Tx/2a odpowiada czasowi potrzebnemu do osiągnięcia poziomu leku równego 50% stężeń równowagowych, które obserwuje się po osiągnięciu równowagi pomiędzy krwią i innymi tkankami.

Pozorne początkowe stężenie leku (oznaczenie C0 lub C°, wymiar - mmol/l, μg/l, ng/ml itp.) jest parametrem warunkowym równym stężeniu, jakie uzyskałoby się w osoczu krwi, gdyby lek został wprowadzony do krwi i natychmiastowo rozprowadzony pomiędzy narządami i tkankami (przy analizie modelu jednoczęściowego) lub w objętości komory centralnej (przy analizie modeli dwu- i wieloczęściowych). Wartość C przy liniowej kinetyce leku w organizmie jest wprost proporcjonalna do dawki leku.

Stacjonarne stężenie leku w osoczu krwi (oznaczenie Css, wymiar - mmol/l, μg/l, ng/ml) to stężenie, które ustala się w osoczu krwi (surowicy), gdy lek dostaje się do organizmu w stałej wskaźnik.

W przypadku przerywanego podawania (podawania) leku w równych odstępach czasu w równych dawkach, stosuje się pojęcia maksymalnego stężenia w stanie stacjonarnym (C™x) i minimalnego stężenia w stanie stacjonarnym (C™p).

Objętość dystrybucji leku (oznaczenie Vd lub V, wymiar - l, ml) jest parametrem warunkowym charakteryzującym stopień wychwytu leku przez tkanki z osocza krwi (surowicy). Wartość Vd w ramach modelu jednoczęściowego jest równa warunkowej objętości cieczy, w której rozkłada się cała dawka leku wchodząca do organizmu, tak aby uzyskać stężenie równe pozornemu stężeniu początkowemu (C0). Często objętość dystrybucji odnosi się do jednostki masy ciała pacjenta (G, kg) i uzyskuje się właściwą objętość dystrybucji (oznaczenie Ad, wymiar - l/kg, ml/g). W modelach wieloczęściowych wprowadza się pojęcie objętości dystrybucji w i-tej komorze (oznaczenie wymiaru Vh - l, ml). Przykładowo, analizując model dwuczęściowy, obliczana jest objętość pierwszej, centralnej komory (1/), w której znajduje się osocze krwi. Całkowita lub kinetyczna objętość dystrybucji w takich modelach (oznaczenie V$, wymiar - l, ml) charakteryzuje rozkład leku po osiągnięciu stanu quasi-stacjonarnej równowagi pomiędzy stężeniem leku we krwi (komora centralna) a inne tkanki (komory obwodowe). Dla modelu dwuczęściowego obowiązuje wyrażenie Kp = (kei/$)/Vu.W przypadku tego modelu proponuje się także zastosowanie parametru stacjonarnej objętości dystrybucji (oznaczenie Vss, wymiar – l, ml), który wynosi proporcjonalnie do wartości objętości dystrybucji w pierwszej komorze.

Często objętość dystrybucji nazywa się „pozorną”, co tylko komplikuje terminologię, ale nie dostarcza dodatkowego wyjaśnienia, gdyż konwencja tego parametru wynika z jego definicji.

Klirens ogólny leku (synonimy: klirens ustrojowy, klirens osocza (surowicy), klirens osocza (surowicy); oznaczenie C1 lub C1T, wymiar – ml/min, l/godz.) – parametr odpowiadający objętości uwolnionej tkanki badanej z leku w jednostce czasu. W najprostszym przypadku klirens leku jest stosunkiem szybkości eliminacji leku przez wszystkich możliwe sposoby do stężenia leku w tkankach biologicznych.

Klirens nerkowy (nerkowy) leku (oznaczenie C/renal, Clr, ClR, wymiar - l/h, ml/min) jest parametrem decydującym o szybkości eliminacji leku z organizmu poprzez jego wydalanie przez nerki. Wartość C1G odpowiada (warunkowo) tej części objętości dystrybucji, z której lek jest wydalany z moczem w jednostce czasu.

Pozanerkowy (pozanerkowy) klirens leku (oznaczenie C1en S/v/ren, C1t, wymiar - l/h, ml/min) jest parametrem charakteryzującym szybkość eliminacji leku z organizmu innymi drogami niż wydalanie w organizmie moczu, głównie w wyniku biotransformacji (metabolizmu) leku i jego wydalania z żółcią. Wartość C1er odpowiada (warunkowo) tej części objętości dystrybucji, z której lek jest wydalany w jednostce czasu łącznie wszystkimi drogami eliminacji, z wyjątkiem wydalania przez nerki.

Pole pod krzywą stężenie-czas (synonim - pole pod krzywą farmakokinetyczną; oznaczenie AUC lub S, wymiar - mmol-h-l-1, mmol-min-l-1, µg-h-ml-1, µg-min -ml_1 , ng-h-ml-1, ng min-ml-1 itp.) - na wykresie we współrzędnych stężenie leku w osoczu (surowicy), Cp - czas po podaniu leku, G, pole figury ograniczonej krzywą farmakokinetyczną i osiami współrzędnych. AUC jest związane z innym parametrem farmakokinetycznym, czyli objętością dystrybucji; AUC jest odwrotnie proporcjonalne do całkowitego klirensu leku. Jeżeli kinetyka leku w organizmie jest liniowa, wartość AUC jest proporcjonalna do całkowitej ilości (dawki) leku wchodzącej do organizmu. Często nie używa się pola pod całą krzywą farmakokinetyczną (od zera do nieskończoności w czasie), ale pole pod częścią tej krzywej (od zera do pewnego czasu t)\ ten parametr jest oznaczany przez AUC.

Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (oznaczenie £max lub /max, jednostka - h, min) - czas osiągnięcia stężenia leku we krwi.

]

Wiele wzorców farmakogenetycznych wyjaśnianych jest z punktu widzenia farmakokinetyki – ważnego obszaru badań farmakologicznych opisującego procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji (wydalania) leku wprowadzonego do organizmu. Poniżej przedstawiono główne parametry farmakokinetyczne wykorzystywane do opracowywania leków i racjonalizacji ich stosowania.

Pacjenci cierpiący na choroby przewlekłe, takie jak cukrzyca i epilepsja, muszą codziennie przez całe życie przyjmować leki. Jednak niektórym osobom wystarczy tylko jedna dawka, aby złagodzić bóle głowy.

Sposób, w jaki dana osoba przyjmuje lek, nazywany jest schematem dawkowania. Zarówno czas trwania terapii lekowej, jak i sposób dawkowania zależą od celów terapii (leczenie, łagodzenie choroby, zapobieganie chorobie, a w praktyce treningu sportowego - zwiększenie ogólnych i specjalnych wyników sportowych, przyspieszenie procesów regeneracji organizm po dużym stresie fizycznym i psycho-emocjonalnym). Ponieważ prawie wszystkie leki mają skutki uboczne, racjonalizację farmakoterapii osiąga się poprzez wybór optymalnego stosunku efektów terapeutycznych i ubocznych leku.

Przede wszystkim jednak należy wybrać odpowiedni lek. Decyzję podejmuje się na podstawie trafnego rozpoznania choroby, znajomości stanu klinicznego pacjenta oraz głębokiego zrozumienia zarówno mechanizmów patogenetycznych, jak i mechanizmów działania leku. Następnie należy określić dawkę, schemat dawkowania i czas podawania. Należy wziąć pod uwagę szerokość terapeutyczną, czyli różnicę pomiędzy dawką skuteczną i toksyczną. Częstotliwość podawania zależy od czasu, w którym następuje znaczne zmniejszenie efektu po pojedynczej dawce leku. Czas trwania leczenia zależy od czasu potrzebnego do uzyskania efektu terapeutycznego bez znaczących skutków ubocznych, w niektórych przypadkach pojawiają się problemy farmakoekonomiczne. W przypadku każdego pacjenta kwestie te należy rozpatrywać łącznie.

Zależność pomiędzy fazami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi działania leku

W niedawnej przeszłości podstawą ich decyzji była metoda prób i błędów, w której dawkę, schemat dawkowania i drogę podania dobierano empirycznie na podstawie zmian stanu pacjenta. Jednakże w wielu przypadkach wybrane schematy leczenia prowadziły do ​​skutków toksycznych lub były nieskuteczne. Nie było jasne, dlaczego np. tetracyklinę należy przepisywać co 6–8 godzin, a digoksynę – raz dziennie; dlaczego morfina jest skuteczniejsza po podaniu domięśniowym niż doustnym itp.

Aby pokonać ograniczenia podejścia empirycznego i odpowiedzieć na pojawiające się pytania, konieczne jest zrozumienie wydarzeń, które następują po zażyciu leku. Badania in vitro i in vivo wskazują, że skuteczność i toksyczność są funkcją stężenia leku w płynie biologicznym w miejscu działania. Wynika z tego, że cel farmakoterapii można osiągnąć poprzez utrzymanie odpowiednich stężeń leku w miejscu działania przez cały okres leczenia. Jednak niezwykle rzadko zdarza się, że lek natychmiast pojawia się w obszarze docelowym. Na przykład leki działające na mózg, serce, połączenie nerwowo-mięśniowe itp. Są przepisywane do podawania doustnego, co wymaga ich transportu do miejsca działania. W tym przypadku lek ulega dystrybucji we wszystkich pozostałych tkankach, w tym w narządach, zwłaszcza w wątrobie i nerkach, które usuwają go z organizmu.

Na rycinie przedstawiono zjawiska zachodzące po doustnym przyjęciu leku. Początkowo szybkość jego przedostawania się do organizmu przewyższa szybkość eliminacji, a stężenia we krwi i innych tkankach wzrastają, często przekraczając poziom niezbędny do ujawnienia się efektu terapeutycznego, a czasami powodując skutki toksyczne. Wówczas szybkość eliminacji leku staje się większa niż szybkość wchłaniania, przez co zmniejsza się stężenie leku zarówno we krwi, jak i tkankach, a objawy jego działania maleją. Zatem, aby zracjonalizować stosowanie leku, konieczne jest zrozumienie kinetyki procesów wchłaniania, dystrybucji i eliminacji, czyli farmakokinetyki. Zastosowanie parametrów farmakokinetycznych do zarządzania procesami farmakoterapeutycznymi jest przedmiotem farmakokinetyki klinicznej.

Stan pacjenta po zażyciu leku można podzielić na dwie fazy: farmakokinetyczne, w którym dawka, postać dawkowania, częstotliwość dawkowania i droga podawania są powiązane z zależnością stężenia leku od czasu, oraz faza farmakodynamiczna, gdzie stężenie leku w miejscu działania jest związane z amplitudą wywołanego efektu.

Izolacja tych dwóch faz ułatwia opracowanie schematu dawkowania. Po pierwsze, można dokonać rozróżnienia pomiędzy farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi przyczynami nietypowej reakcji na lek. Po drugie, w przypadku wszystkich leków stosuje się podstawowe parametry farmakokinetyczne; informacje uzyskane na temat farmakokinetyki jednego leku mogą przewidywać farmakokinetykę innego leku, który ma podobny szlak biotransformacji. Po trzecie, zrozumienie farmakokinetyki leku pozwala wybrać sposób jego stosowania i opracować indywidualny schemat dawkowania z przewidywalnymi konsekwencjami.

Zatem podstawową zasadą farmakokinetyki klinicznej jest to, że wielkość zarówno efektów pożądanych, jak i toksycznych jest funkcją stężenia leku w miejscu(-ach) jego działania. Zgodnie z tym do niepowodzenia terapeutycznego dochodzi, gdy stężenie leku jest albo zbyt niskie, aby wywołać efekt, albo zbyt wysokie, aby spowodować toksyczne powikłania. Pomiędzy tymi granicami stężeń znajduje się obszar decydujący o powodzeniu terapii. Obszar ten można uznać za „okno terapeutyczne”. Bardzo rzadko udaje się bezpośrednio zmierzyć stężenie leku w miejscu jego działania, najczęściej zawartość podawanej substancji i/lub jej metabolitów mierzy się w dostępnych biosubstratach – w osoczu, surowicy krwi. Optymalnym schematem dawkowania może być taki, który zapewnia stężenie leku w osoczu krwi w „oknie terapeutycznym”. Dlatego najczęściej leki przepisuje się w dyskretnych odstępach czasu, aby zachować równowagę w procesie eliminacji.

Krzywa zmian stężenia leku w osoczu krwi po podaniu pojedynczej dawki doustnej

Rozwój badań farmakokinetycznych w drugiej połowie XX wieku. miało ogromne znaczenie dla przemysłu farmaceutycznego. Przykładowo, jeżeli okaże się, że lek aktywny nie wchłania się dostatecznie pomimo tego, że jest przeznaczony do podawania doustnego, wówczas można wybrać związek o mniejszej aktywności, ale lepiej przenikający do organizmu. Decyzję taką można podjąć na etapie badań przedklinicznych, gdyż podstawowe procesy farmakokinetyki u ssaków są podobne i można je ekstrapolować ze zwierząt na ludzi. Do tego samego wniosku można dojść w odniesieniu do eksperymentów farmakokinetycznych na zwierzętach mających na celu dobór zalecanych dawek leku dla ludzi.

Farmakokinetyka dwóch leków zawierających tę samą substancję leczniczą w jednej dawce: MTC – minimalne stężenie toksyczne; MEC – minimalne stężenie skuteczne

Badania farmakokinetyczne podczas badań klinicznych I fazy, zwykle prowadzonych z udziałem zdrowych ochotników, dają możliwość oceny różnych postaci dawkowania i schematów dawkowania. Kontrola farmakokinetyczna w drugiej fazie badań klinicznych pozwala na obiektywną ocenę skuteczności i bezpieczeństwa na małej próbie pacjentów oraz pozwala na sformułowanie zaleceń dotyczących racjonalnego stosowania leku w trzeciej fazie badań klinicznych. W razie potrzeby badania farmakokinetyczne są kontynuowane po zatwierdzeniu zastosowania medycznego w celu poprawy profilu farmakoterapeutycznego. Sekwencję działań związanych z opracowaniem i oceną leku przedstawiono na schemacie.

Badania farmakokinetyczne są także niezbędne do rozwiązania podstawowego problemu farmakoterapii – indywidualnej wrażliwości. Przyczynami różnic w działaniu leków są wiek, płeć, masa ciała pacjenta, rodzaj i nasilenie choroby, dodatkowe leki przyjmowane przez pacjenta, złe nawyki i inne czynniki środowiskowe wpływające na mechanizmy farmakokinetyczne, które z kolei są kontrolowane przez indywidualny zestaw genów.

W rezultacie u niektórych pacjentów standardowy schemat dawkowania będzie optymalny, u innych nieskuteczny, a u jeszcze innych toksyczny.

Przepisywanie pacjentowi kilku leków jednocześnie może również powodować problemy, gdyż ich interakcja w organizmie może powodować zmiany w farmakokinetyce poszczególnych leków.

Tym samym nie ulega wątpliwości, że w procesie opracowywania i stosowania leków konieczne jest wykorzystanie parametrów farmakokinetycznych.

Aby opisać profil farmakokinetyczny leku, stosuje się szereg parametrów w celu wybrania schematu dawkowania.

Jak wiadomo, kinetyka (od greckiego kinētikуs – wprawienie w ruch) to odpowiednio nauka o ruchu, farmakokinetyka to nauka o „ruchu” leku w organizmie po jego podaniu na różne sposoby.

Farmakokinetyka kliniczna – rozdział farmakologia kliniczna, badanie dróg wnikania leków do organizmu człowieka, wchłaniania, dystrybucji, biotransformacji i wydalania leków z organizmu.

Aby móc prześledzić przemieszczanie się leku w organizmie, po długotrwałym podawaniu oznacza się jego stężenie w osoczu krwi, stosując nowoczesne metody analizy fizykochemicznej (chromatograficzne, immunologiczne itp.). Na podstawie uzyskanych danych sporządza się wykres zależności stężenia leku (lub jego metabolitu) od czasu po podaniu leku. Wykres ten nazywany jest krzywą farmakokinetyczną (ryc. 2-1).

Według ryc. 2-1 to jasne substancja aktywna uwolniony z postaci leku, stopniowo wchłania się do krwioobiegu ogólnoustrojowego (wykres 1), rozprowadzany jest pomiędzy narządami i tkankami, osiąga określoną wartość maksymalną, przechodzi różne etapy biotransformacji i wydalane z organizmu. Wyróżnia się następujące główne procesy farmakokinetyczne: wchłanianie (absorpcja), dystrybucja, łączenie z białkami osocza, biotransformacja (metabolizm), wydalanie (usuwanie).

Ryż. 2-1. Krzywa farmakokinetyczna (1 - dla postaci dawkowania wchłaniającej się, np. Przyjmowanej doustnie; 2 - dla postaci dawkowania przeznaczonej do podawania donaczyniowego, np. dożylnego).

Należy zaznaczyć, że procesy te w organizmie nie zachodzą sekwencyjnie, ale jednocześnie, tj. część leku została wchłonięta i jest już metabolizowana, część jest nadal związana z białkami, a druga dopiero się wchłania. W związku z tym niezwykle trudno jest opisać wszystkie szczegóły procesu dystrybucji leku w organizmie, we wszystkich narządach i tkankach. Matematyczny opis farmakokinetyki pozwala wyobrazić sobie organizm jako jedną lub więcej izolowanych części (komór) przepuszczalnej błony, w których lek jest rozprowadzany i przechodzi z jednej komory do drugiej. Koncepcja kamer jest warunkowa, ponieważ nie ma za nią anatomicznie ograniczonej przestrzeni. Ten typ modelowania nazywany jest modelowaniem komorowym. Za komorę centralną uważa się zazwyczaj osocze krwi, jej elementy składowe oraz dobrze ukrwione narządy (serce, płuca, wątrobę, nerki, gruczoły wydzielania wewnętrznego); dla układu obwodowego – narządy i tkanki o stosunkowo słabszym ukrwieniu (mięśnie, skóra, tkanka tłuszczowa). W tych komorach rozprowadzany jest lek przy różnych prędkościach: szybciej – w centrum i wolniej – na peryferiach. Najprostszy model jest jednokomorowy. W tym przypadku po podaniu leku jego stężenie zmniejsza się zgodnie z prawem jednowykładniczym. Zgodnie z prawami kinetyki liniowej, szybkość zmian ilości leku w komorze jest proporcjonalna do jego ilości w tej komorze.