Farmakologia ogólna. Farmakokinetyka. Leki: szybkość eliminacji Wpływ temperatury na szybkość reakcji

Eliminowana jest tylko ta część substancji, która znajduje się we krwi i to właśnie ta eliminacja odzwierciedla się w klirensie (Cl). Aby na podstawie klirensu ocenić szybkość usuwania substancji nie tylko z krwi, ale i z organizmu, należy skorelować klirens z całą objętością, w której substancja się znajduje, czyli , z (objętość dystrybucji). Jeśli więc Vp = 10 l i Cl = 1 l/min, to w ciągu minuty usuwana jest 1/10 całkowitej zawartości substancji w organizmie. Wartość tę nazywa się stałą szybkości eliminacji k:

Mnożąc k przez całkowitą zawartość substancji w organizmie, można otrzymać wartość bezwzględną szybkości eliminacji w dowolnym momencie:

Szybkość eliminacji = k x OCO = Cl x C,

gdzie TCO to całkowita zawartość substancji w organizmie,

C to stężenie substancji w surowicy ten moment czas.

Równanie to jest ważne dla wszystkich procesów, które przestrzegają kinetyki pierwszego rzędu. Wynika z tego, że tempo eliminacji w każdym momencie jest proporcjonalne Łączna Substancje.

Wręcz przeciwnie, T(1/2) nie jest liniowo powiązane z Cl.

Z równania

T(1/2) = (0,693 x Vp) / kl

Skuteczność hemodializy w przypadku zatrucia zależy od Vp. Jeżeli Vp jest duże (np. w trójpierścieniowych lekach przeciwdepresyjnych, w dezypraminie przekracza 1500 l), to nawet zastosowanie dializatorów o wysokim klirensie nie może znacząco przyspieszyć procesu eliminacji substancji toksycznej.

Eliminacja substancji zależy także od stopnia jej związania z białkami osocza. Zmiana tego wiązania może prowadzić do znacznych przesunięć współczynnika ekstrakcji (dotyczy to tylko substancji, które są eliminowane tylko w postaci wolnej). Stopień, w jakim wiązanie substancji z białkami wpływa na eliminację, zależy od zależności pomiędzy powinowactwem substancji do białek osocza z jednej strony a powinowactwem substancji do systemów usuwania z drugiej. Zatem systemy transportu anionów w kanalikach nerkowych mają duże powinowactwo do wielu leków, dlatego substancje te są szybko eliminowane, nawet jeśli znaczna ich część pozostaje związana.

Innym przykładem jest niezwykle skuteczna eliminacja propranololu przez wątrobę, pomimo jego dużego powinowactwa do białek osocza.

Jednocześnie substancje o niskim współczynniku ekstrakcji można wyeliminować jedynie w postaci wolnej.

Stała szybkości eliminacji(k el, min -1) – pokazuje, jaka część leku jest wydalana z organizmu w jednostce czasu Þ Kel = A ext /A total, gdzie A ext to ilość leku uwolniona w jednostce czasu. czas, Suma – całkowita ilość leków w organizmie.

Wartość k el zwykle wyznacza się rozwiązując równanie farmakokinetyczne opisujące proces eliminacji leku z krwi, dlatego k el nazywa się modelowym wskaźnikiem kinetyki. k el nie jest bezpośrednio powiązany z planowaniem schematu dawkowania, ale jego wartość służy do obliczania innych parametrów farmakokinetycznych.

Stała eliminacji jest wprost proporcjonalna do klirensu i odwrotnie proporcjonalna do objętości dystrybucji (z definicji klirensu): Kel=CL/Vd; = godzina -1 /min -1 = ułamek na godzinę.

Okres półtrwania leków, jego istota, wymiar, związek z innymi parametrami farmakokinetycznymi.

Pół życia(t ½, min) to czas wymagany do zmniejszenia stężenia leku we krwi dokładnie o połowę. Nie ma znaczenia, w jaki sposób zostanie osiągnięta redukcja stężenia - poprzez biotransformację, wydalanie lub poprzez połączenie obu procesów.

Okres półtrwania określa się według wzoru:

Okres półtrwania jest najważniejszym parametrem farmakokinetycznym, pozwalającym na:

b) określić czas całkowitej eliminacji leku

c) przewidzieć w dowolnym momencie stężenie leku (dla leków o kinetyce pierwszego rzędu)

Klirens jako główny parametr farmakokinetyczny w zarządzaniu schematem dawkowania. Jego istota, wymiar i związek z innymi wskaźnikami farmakokinetycznymi.

Luz(Cl, ml/min) - objętość krwi oczyszczonej z leków w jednostce czasu.

Ponieważ osocze (krew) stanowi „widoczną” część objętości dystrybucji, wówczas klirens oznacza część objętości dystrybucji, z której lek jest uwalniany w jednostce czasu. Jeśli oznaczymy całkowitą ilość leku w organizmie przez I na ogół i ilość uwolniona przez I vid, To:

Natomiast z definicji objętości dystrybucji wynika, że ​​całkowita ilość leku w organizmie wynosi Ogółem = V d ─ C ter/plazma. Podstawiając tę ​​wartość do wzoru na luz, otrzymujemy:

.

Zatem klirens jest stosunkiem szybkości eliminacji leku do jego stężenia w osoczu krwi.

W tej formie wzór na klirens służy do obliczenia dawki podtrzymującej leku ( D str), czyli dawka leku, która powinna zrekompensować utratę leku i utrzymać jego poziom na stałym poziomie:

Szybkość podawania = szybkość eliminacji = Cl'C ter (dawka/min)

D p = szybkość podawania t (t – przerwa pomiędzy przyjęciem leku)

Luz jest dodatkiem, tj. eliminacja substancji z organizmu może nastąpić przy udziale procesów zachodzących w nerkach, płucach, wątrobie i innych narządach: Cl ogólnoustrojowy = Cl nerkowy. + Wątroba Cl + Cl itp.

Związane z odprawą z okresem półtrwania leków i objętością dystrybucji: t 1/2 = 0,7*Vd/Cl.

Dawka. Rodzaje dawek. Jednostki dawkowania leku. Cele dawkowania leku, metody i możliwości podawania, odstępy czasu między podaniami.

Wpływ leków na organizm w dużej mierze zależy od ich dawki.

Dawka- ilość substancji wprowadzonej jednorazowo do organizmu; wyrażone w jednostkach masy, objętości lub konwencjonalnych (biologicznych).

Rodzaje dawek:

A) pojedyncza dawka– ilość substancji w dawce

b) dawka dzienna – ilość leku przepisana dziennie w jednej lub kilku dawkach

c) dawka kursu - całkowita ilość leku w cyklu leczenia

G) dawki terapeutyczne- dawki, w których lek jest stosowany w celach leczniczych lub w celach profilaktycznych(próg lub minimalna skuteczna, średnia dawka terapeutyczna i najwyższa dawka terapeutyczna).

e) toksyczny i dawki śmiertelne– dawki leków, przy których zaczynają być wyraźne skutki toksyczne lub spowodować śmierć organizmu.

f) dawka nasycająca (wstępna) - ilość podanego leku wypełniająca całą objętość dystrybucji organizmu w stężeniu skutecznym (terapeutycznym): VD = (Css*Vd)/F

g) dawka podtrzymująca – systematycznie podawana ilość leków, która kompensuje utratę leków z klirensem: PD = (Css*Cl*DT)/F

Jednostki dawkowania leku:

1) w gramach lub ułamkach grama leku

2) liczba leków na 1 kg masa ciała (na przykład 1 mg/kg) lub na jednostkę powierzchni ciała (na przykład 1 mg/m2)

Cele dawkowania leku:

1) określić ilość leków potrzebnych do wywołania pożądanego efekt terapeutyczny z określonym czasem trwania

2) unikać zjawisk zatrucia i skutki uboczne podczas podawania leków

Metody podawania leków: 1) dojelitowo 2) pozajelitowo (patrz punkt 5)

Opcje podawania leku:

a) ciągłe (poprzez długotrwałe donaczyniowe wlewy leków kroplówką lub za pomocą automatycznych dozowników). Przy ciągłym podawaniu leku jego stężenie w organizmie zmienia się płynnie i nie podlega znaczącym wahaniom

b) podawanie przerywane (metody wstrzyknięcia lub bez wstrzyknięcia) - podawanie leku w określonych odstępach czasu (odstępy dawkowania). Przy sporadycznym podawaniu leku jego stężenie w organizmie stale się zmienia. Po przyjęciu określonej dawki najpierw wzrasta, a następnie stopniowo maleje, osiągając wartości minimalne przed kolejnym podaniem leku. Im większa jest podana dawka leku i odstęp między podaniami, tym większe są wahania stężenia.

Interwał podawania– odstęp pomiędzy podanymi dawkami, zapewniający utrzymanie terapeutycznego stężenia substancji we krwi.

16. Podawanie leków ze stałą szybkością. Kinetyka stężenia leku we krwi. Stacjonarne stężenie leku we krwi (Css), czas jego osiągnięcia, obliczanie i zarządzanie nim.

Cechą podawania leku ze stałą szybkością jest płynna zmiana jego stężenia we krwi podczas podawania, przy czym:

1) czas do osiągnięcia stężenia leku w stanie stacjonarnym wynosi 4-5t ½ i nie zależy od szybkości infuzji (wielkości podawanej dawki)

2) wraz ze wzrostem szybkości infuzji (podawanej dawki) wartość CSS również wzrasta proporcjonalnie razy

3) eliminacja leku z organizmu po zaprzestaniu wlewu trwa 4-5t ½.

Сss – równowagowe stężenie stacjonarne– stężenie leku osiągane przy szybkości podawania równej szybkości eliminacji, zatem:

(z definicji odprawy)

Z każdym kolejnym okresem półtrwania stężenie leku wzrasta o połowę w stosunku do pozostałego stężenia. Wszystkie leki podlegają prawu eliminacji pierwszego rzędu osiągnie Css po 4-5 okresach półtrwania.

Podejścia do zarządzania poziomem CSS: zmienić podaną dawkę leku lub odstęp między podaniami

17. Przerywane podawanie leków. Kinetyka stężeń leków we krwi, zakres stężeń terapeutycznych i toksycznych. Obliczanie stężenia stacjonarnego (C ss), granic jego wahań i jego kontrola. Odpowiedni odstęp czasu do podawania odrębnych dawek.

Wahania stężenia leków w osoczu krwi: 1 - przy stałym podawaniu kroplówki dożylnej; 2 - z częściowym podawaniem tego samego dzienna dawka w odstępie 8 godzin; 3 - przy podawaniu dawki dziennej w odstępie 24 godzin.

Przerywane podawanie leków- podawanie określonej ilości leków w określonych odstępach czasu.

Stężenie równowagi w stanie stacjonarnym osiągane jest po 4-5 okresach półeliminacji, czas jego osiągnięcia nie zależy od dawki (na początku, gdy poziom stężenia leku jest niski, szybkość jego eliminacji również jest niska; wraz ze wzrostem ilości substancji w organizmie wzrasta także szybkość jej eliminacji, zatem wcześnie lub nadejdzie moment, gdy zwiększone tempo eliminacji zrównoważy podaną dawkę leku i zatrzyma się dalszy wzrost stężenia)

Css jest wprost proporcjonalna do dawki leku i odwrotnie proporcjonalna do odstępu czasu podawania i klirensu leku.

Limity wahań CSS: ; C ss min = C ss max × (1 – el. fr.). Wahania stężenia leku są proporcjonalne do T/t 1/2.

Zasięg terapeutyczny (korytarz bezpieczeństwa, okno terapeutyczne) oznacza zakres stężeń od minimalnego terapeutycznego do powodując pojawienie się pierwsze oznaki skutków ubocznych.

Toksyczny zakres– zakres stężeń od najwyższego terapeutycznego do śmiertelnego.

Odpowiedni schemat odrębnych dawek: sposób podawania, w którym wahania stężenia leku we krwi mieszczą się w zakresie terapeutycznym. Aby określić odpowiedni schemat podawania leku, należy obliczyć. Różnica pomiędzy Css max i Css min nie powinna przekraczać 2Css.

Sterowanie wahnięciami CSS:

Zakres wahań Css jest wprost proporcjonalny do dawki leku i odwrotnie proporcjonalny do odstępu czasu jego podawania.

1. Zmień dawkę leku: wraz ze wzrostem dawki leku zakres wahań jego Css wzrasta proporcjonalnie

2. Zmień odstęp podawania leku: wraz ze wzrostem odstępu czasu podawania leku zakres wahań jego Css proporcjonalnie maleje

Detale

Farmakologia ogólna. Farmakokinetyka

Farmakokinetyka– dział farmakologii zajmujący się badaniem kinetycznych wzorców dystrybucji substancji leczniczych. Bada uwalnianie substancji leczniczych, wchłanianie, dystrybucję, osadzanie, przemianę i wydalanie substancji leczniczych.

Drogi podawania leków

Szybkość rozwoju efektu, jego nasilenie i czas trwania zależą od drogi podania. W w niektórych przypadkach Droga podania określa charakter działania substancji.

Tam są:

1) dojelitowe drogi podania (przez przewód pokarmowy)

Przy tych drogach podawania substancje są dobrze wchłaniane, głównie na drodze biernej dyfuzji przez błonę. Dlatego lipofilowe związki niepolarne są dobrze wchłaniane, a hydrofilowe związki polarne są słabo wchłaniane.

Pod językiem (podjęzykowo)

Wchłanianie następuje bardzo szybko, substancje przedostają się do krwiobiegu, omijając wątrobę. Powierzchnia absorpcji jest jednak niewielka i w ten sposób można podawać wyłącznie substancje silnie aktywne przepisane w małych dawkach.

Przykład: Tabletki nitrogliceryny zawierające 0,0005 g nitrogliceryny. Akcja następuje w ciągu 1-2 minut.

Przez usta (per os)

Substancje lecznicze są po prostu połykane. Wchłanianie następuje częściowo z żołądka, ale głównie z jelito cienkie(sprzyja temu znaczna powierzchnia chłonna jelita i jego intensywne ukrwienie). Głównym mechanizmem wchłaniania w jelicie jest dyfuzja bierna. Wchłanianie z jelita cienkiego jest stosunkowo powolne. Zależy to od motoryki jelit, pH środowiska, ilości i jakości treści jelitowej.

Z jelita cienkiego substancja przez system żyła wrotna wątroba dostaje się do wątroby, a dopiero potem do ogólnego krwioobiegu.

Wchłanianie substancji reguluje także specjalny transporter błonowy – P-glikoproteina. Wspomaga wydalanie substancji do światła jelita i zapobiega ich wchłanianiu. Znane inhibitory tej substancji to cyklosporyna A, chinidyna, werapamil, itracnazol itp.

Należy pamiętać, że niektórych substancji leczniczych nie należy podawać doustnie, gdyż ulegają one rozkładowi w przewodzie pokarmowym pod wpływem sok żołądkowy i enzymy. W tym przypadku (lub jeśli lek działa drażniąco na błonę śluzową żołądka) jest przepisywany w kapsułkach lub drażetkach, które rozpuszczają się tylko w jelicie cienkim.

Doodbytniczo (przez odbyt)

Znaczna część substancji (około 50%) przedostaje się do krwioobiegu, omijając wątrobę. Ponadto przy tej drodze podawania substancja nie jest narażona na działanie enzymów żołądkowo-jelitowych. Wchłanianie następuje poprzez prostą dyfuzję. Doodbytniczo substancje są przepisywane w postaci czopków lub lewatyw.

Substancje lecznicze o strukturze białek, tłuszczów i polisacharydów nie są wchłaniane w jelicie grubym.

Podobną drogę podawania stosuje się także w przypadku narażenia miejscowego.

2) drogi pozajelitowe wstęp

Wprowadzenie substancji omijających przewód pokarmowy.

Podskórny

Substancje mogą być wchłaniane poprzez bierną dyfuzję i filtrację przez przestrzenie międzykomórkowe. Za pomocą tej bazy można wstrzykiwać pod skórę zarówno lipofilowe niepolarne, jak i hydrofilowe substancje polarne.

Zwykle roztwory substancji leczniczych wstrzykuje się podskórnie. Czasami - roztwory olejowe lub zważyć.

Domięśniowy

Substancje wchłaniają się w taki sam sposób, jak przy podaniu podskórnym, ale szybciej, w miarę unaczynienia mięśnie szkieletowe bardziej wyraźny w porównaniu z tłuszczem podskórnym.

Nie można wstrzykiwać w mięśnie roztwory hipertoniczne, drażniące.

Jednocześnie do mięśni wstrzykiwane są roztwory i zawiesiny olejów w celu wytworzenia magazynu leku, w którym lek może długo wchłaniać się do krwi.

Dożylnie

Substancja lecznicza natychmiast dostaje się do krwioobiegu, więc jej działanie rozwija się bardzo szybko - w ciągu 1-2 minut. Aby nie spowodować zbyt dużego stężenia substancji we krwi, zwykle rozcieńcza się ją w 10-20 ml roztwór izotoniczny chlorek sodu i wstrzykiwać powoli przez kilka minut.

Nie należy wstrzykiwać oleistych roztworów i zawiesin do żyły ze względu na ryzyko zablokowania naczyń krwionośnych!

Dotętnicze

Pozwala na wytworzenie wysokiego stężenia substancji w obszarze zaopatrywanym przez tę tętnicę w krew. Czasami podawany jest ten sposób leki przeciwnowotworowe. Aby zmniejszyć ogólny efekt toksyczny, odpływ krwi można sztucznie utrudnić, zakładając opaskę uciskową.

Wewnątrzmostkowe

Zwykle stosowane, gdy jest to technicznie niemożliwe podanie dożylne. Lek wstrzykuje się do gąbczastej substancji mostka. Metodę tę stosuje się u dzieci i osób starszych.

Dootrzewnowe

Rzadko używany z reguły podczas operacji. Działanie następuje bardzo szybko, ponieważ większość leków dobrze wchłania się przez otrzewną.

Inhalacja

Podawanie leków drogą inhalacyjną. W ten sposób wprowadzane są substancje gazowe, pary lotnych cieczy i aerozole.

Płuca są dobrze ukrwione, więc wchłanianie następuje bardzo szybko.

Przezskórne

Jeśli to konieczne długo działające leki wysoce lipofilowe, które łatwo przenikają przez nieuszkodzoną skórę.

Donosowo

Do podawania do jamy nosowej w postaci kropli lub sprayu o działaniu miejscowym lub resorpcyjnym.

Penetracja leków przez błonę. Substancje niepolarne lipofilowe. Hydrofilowe substancje polarne.

Głównymi metodami penetracji są dyfuzja bierna, transport aktywny, dyfuzja ułatwiona i pinocytoza.

Błona plazmatyczna składa się głównie z lipidów, co oznacza, że ​​jedynie substancje lipofilowe, niepolarne mogą przenikać przez błonę na drodze biernej dyfuzji. Wręcz przeciwnie, hydrofilowe substancje polarne (HPS) praktycznie nie przenikają w ten sposób przez membranę.

Wiele leków to słabe elektrolity. W roztworze niektóre z tych substancji występują w postaci niezjonizowanej, tj. w postaci niepolarnej i częściowo w postaci jonów przenoszących ładunki elektryczne.

W wyniku dyfuzji biernej niezjonizowana część słabego elektrolitu przenika przez membranę

Aby ocenić jonizację, należy zastosować wartość pK a - logarytm ujemny stałej jonizacji. Liczbowo pKa jest równe pH, przy którym połowa cząsteczek związku ulega jonizacji.

Aby określić stopień jonizacji, należy skorzystać ze wzoru Hendersona-Hasselbacha:

pH = pKa+ - dla zasad

Jonizacja zasad następuje poprzez ich protonowanie

Stopień jonizacji określa się w następujący sposób

pH = pK a + - dla kwasów

Jonizacja kwasów następuje poprzez ich protonowanie.

HA = N + + A -

Dla kwasu acetylosalicylowego pKa = 3,5. Przy pH = 4,5:

Dlatego przy pH = 4,5 kwas acetylosalicylowy zostaną niemal całkowicie rozdzielone.

Mechanizmy wchłaniania substancji

Leki mogą przedostać się do komórki poprzez:

Bierna dyfuzja

Membrana zawiera akwaporyny, przez które woda dostaje się do komórki, a rozpuszczone w wodzie hydrofilowe substancje polarne o bardzo małych cząsteczkach mogą przechodzić poprzez bierną dyfuzję wzdłuż gradientu stężeń (te akwaporyny są bardzo wąskie). Jednakże ten rodzaj przedostawania się leku do komórki jest bardzo rzadki, ponieważ wielkość większości cząsteczek leku przekracza średnicę akwaporyn.

Lipofilowe substancje niepolarne przenikają również poprzez prostą dyfuzję.

Transport aktywny

Transport hydrofilowego leku polarnego przez membranę wbrew gradientowi stężeń przy użyciu specjalnego transportera. Transport taki jest selektywny, nasycalny i wymaga energii.

Substancja lecznicza, która ma powinowactwo do białko transportowe, wiąże się z miejscami wiązania tego transportera po jednej stronie membrany, następuje wówczas zmiana konformacyjna transportera i ostatecznie substancja zostaje uwolniona z drugiej strony membrany.

Ułatwiona dyfuzja

Transport hydrofilowej substancji polarnej przez membranę specjalnym systemem transportowym zgodnie z gradientem stężeń, bez zużycia energii.

Pinocytoza

Inwazje Błona komórkowa, otaczając cząsteczki substancji i tworząc pęcherzyki, które przechodzą przez cytoplazmę komórki i uwalniają substancję po drugiej stronie komórki.

Filtrowanie

Przez pory membrany.

Również ma znaczenie filtracja substancji leczniczych przez przestrzenie międzykomórkowe.

Filtracja HPV przez przestrzenie międzykomórkowe ma ważny podczas wchłaniania, dystrybucji i wydalania i zależy od:

a) wielkość przestrzeni międzykomórkowych

b) wielkość cząsteczek substancji

1) przez szczeliny między komórkami śródbłonka w naczyniach włosowatych kłębuszków nerkowych większość substancji leczniczych znajdujących się w osoczu krwi z łatwością przechodzi przez filtrację, jeśli nie są związane z białkami osocza.

2) w naczyniach włosowatych i żyłkach tłuszczu podskórnego i mięśni szkieletowych przestrzenie między komórkami śródbłonka są wystarczające do przejścia większości leków. Dlatego też po podaniu pod skórę lub do mięśni dobrze wchłaniają się zarówno lipofilowe substancje niepolarne (poprzez pasywną dyfuzję w fazie lipidowej), jak i hydrofilowe substancje polarne (poprzez filtrację i pasywną dyfuzję w fazie wodnej przez szczeliny między komórkami śródbłonka). i przenikają do krwi.

3) po wprowadzeniu GPV do krwi substancje szybko przenikają do większości tkanek przez szczeliny między komórkami śródbłonka naczyń włosowatych. Wyjątkiem są substancje, dla których istnieją aktywne systemy transportu (lek przeciw parkinsonizmowi lewadopa) oraz tkanki oddzielone od krwi barierami histohematycznymi. Hydrofilowe substancje polarne mogą przenikać przez takie bariery tylko w niektórych miejscach, gdzie bariera jest słabo wyrażona (w obszarze postrema rdzeń przedłużony GPV przenika do strefy wyzwalającej ośrodka wymiotów).

Lipofilowe substancje niepolarne łatwo przenikają do środka system nerwowy przez barierę krew-mózg na drodze biernej dyfuzji.

4) W nabłonku przewodu żołądkowo-jelitowego przestrzenie międzykomórkowe są małe, więc HPV są w nim raczej słabo wchłaniane. Tak więc hydrofilową substancję polarną, neostygminę, przepisuje się pod skórę w dawce 0,0005 g, a aby uzyskać podobny efekt przy podawaniu doustnym, wymagana jest dawka 0,015 g.

Lipofilowe substancje niepolarne łatwo wchłaniają się do przewodu pokarmowego na drodze biernej dyfuzji.

Biodostępność. Eliminacja przedsystemowa.

Ze względu na fakt, że działanie ogólnoustrojowe substancji rozwija się dopiero w momencie przedostania się ona do krwioobiegu, skąd przedostaje się do tkanek, zaproponowano termin „biodostępność”.

W wątrobie wiele substancji ulega biotransformacji. Substancja może być częściowo wydalana do jelit z żółcią. Dlatego tylko część podanej substancji może przedostać się do krwi, reszta zostaje poddana eliminacja podczas pierwszego przejścia przez wątrobę.

Eliminacja– biotransformacja + wydalanie

Ponadto leki mogą nie być całkowicie wchłaniane w jelicie, ulegać metabolizmowi w ścianie jelita i być z niego częściowo wydalane. Wszystko to, łącznie z eliminacją podczas pierwszego przejścia przez wątrobę, nazywa się eliminacja przedukładowa.

Biodostępność– ilość niezmienionej substancji przedostającej się do ogólnego krwioobiegu, jako procent podanej ilości.

Z reguły podręczniki wskazują wartości biodostępności przy podawaniu doustnym. Na przykład biodostępność propranololu wynosi 30%. Oznacza to, że po podaniu doustnym w dawce 0,01 (10 mg) do krwi dostaje się jedynie 0,003 (3 mg) niezmienionego propranololu.

Aby określić biodostępność leku, wstrzykuje się go dożylnie (przy dożylnej drodze podawania biodostępność substancji wynosi 100%). W określonych odstępach czasu wyznacza się stężenie substancji w osoczu krwi, a następnie wykreśla się krzywą zmian stężenia substancji w czasie. Następnie tę samą dawkę substancji przepisuje się doustnie, określa się stężenie substancji we krwi i konstruuje krzywą. Mierzy się obszary pod krzywymi (AUC). Biodostępność - F - definiuje się jako stosunek AUC przy podaniu doustnym do AUC po podaniu dożylnym i wyraża się go w procentach.

Biorównoważność

Przy tej samej biodostępności dwóch substancji szybkość ich przedostawania się do ogólnego krwioobiegu może być różna! W związku z tym następujące będą się różnić:

Czas osiągnąć maksymalne stężenie

Maksymalne stężenie w osoczu

Wielkość efektu farmakologicznego

Dlatego wprowadzono pojęcie biorównoważności.

Biorównoważność oznacza podobną biodostępność, działanie maksymalne, charakter i wielkość efektu farmakologicznego.

Dystrybucja substancji leczniczych.

Po dostaniu się do krwiobiegu substancje lipofilowe z reguły rozkładają się w organizmie stosunkowo równomiernie, natomiast substancje polarne hydrofilowe rozkładają się nierównomiernie.

Istotny wpływ na charakter rozmieszczenia substancji wywierają: bariery biologiczne które spotykają na swojej drodze: ściany naczyń włosowatych, komórkowe i błony plazmatyczne, krwiotwórczo-mózgowy i bariery łożyskowe(należy zapoznać się z sekcją „Filtracja przez przestrzenie międzykomórkowe”).

Śródbłonek naczyń włosowatych mózgu nie ma porów i praktycznie nie występuje pinocytoza. Astrogleje również odgrywają rolę, zwiększając siłę bariery.

Bariera krew-okulistyczna

Zapobiega przenikaniu hydrofilowych substancji polarnych z krwi do tkanki oka.

Łożysko

Zapobiega przenikaniu hydrofilowych substancji polarnych z organizmu matki do organizmu płodu.

Scharakteryzować rozkład substancja lecznicza w systemie jednokomorowego modelu farmakokinetycznego (organizm jest umownie przedstawiany jako pojedyncza przestrzeń wypełniona płynem. Po podaniu substancja lecznicza jest natychmiastowo i równomiernie rozprowadzana) stosuje się wskaźnik, taki jak pozorna objętość dystrybucji - V D

Pozorna wielkość dystrybucji odzwierciedla szacunkową objętość cieczy, w której rozprowadzona jest substancja.

Jeśli dla substancji leczniczej V d = 3 l (objętość osocza krwi), oznacza to, że substancja znajduje się w osoczu krwi i nie przenika do elementy kształtowe krwi i nie wykracza poza nią krwiobieg. Być może substancja o dużej masie cząsteczkowej(Vd dla heparyny = 4 l).

V d = 15 l oznacza, że ​​substancja znajduje się w osoczu krwi (3 l), w płyn międzykomórkowy(12 l) i nie przenika do komórek tkanek. Prawdopodobnie jest to hydrofilowa substancja polarna.

V d = 400 – 600 – 1000 l oznacza, że ​​substancja odkłada się w tkankach obwodowych, a jej stężenie we krwi jest niskie. Przykładowo dla imipraminy – trójpierścieniowego leku przeciwdepresyjnego – Vd = 23 l/kg, czyli około 1600 l. Oznacza to, że stężenie imipraminy we krwi jest bardzo niskie i hemodializa jest nieskuteczna w przypadku zatrucia imipraminą.

Depozyt

Kiedy lek jest rozprowadzany w organizmie, jego część może zostać zatrzymana (odłożona) w różnych tkankach. Z magazynu substancja jest uwalniana do krwi i ma działanie farmakologiczne.

1) Substancje lipofilowe mogą odkładać się w tkance tłuszczowej. Środek znieczulający, tiopental sodu, powoduje znieczulenie trwające 15-20 minut, gdyż 90% tiopentalu sodu odkłada się w tkance tłuszczowej. Po zaprzestaniu znieczulenia sen po znieczuleniu następuje przez 2-3 godziny w wyniku uwolnienia tiopentalu sodu.

2) Włącz tetracykliny długi czas zdeponowane w tkanka kostna. Dlatego nie jest przepisywany dzieciom poniżej 8. roku życia, gdyż może zaburzać rozwój kości.

3) Odkładanie się związane z osoczem krwi. W połączeniu z białkami osocza substancje nie wykazują działania farmakologicznego.

Biotransformacja

W postaci niezmienionej uwalniane są jedynie wysoce hydrofilowe związki zjonizowane, środki do znieczulenia wziewnego.

Biotransformacja większości substancji zachodzi w wątrobie, gdzie najczęściej powstają wysokie stężenia Substancje. Ponadto biotransformacja może zachodzić w płucach, nerkach, ścianie jelit, skórze itp.

Wyróżnić dwa główne typy biotransformacje:

1) przemiana metaboliczna

Transformacja substancji poprzez utlenianie, redukcję i hydrolizę. Utlenianie zachodzi głównie za sprawą oksydaz mikrosomalnych o mieszanym działaniu z udziałem NADP, tlenu i cytochromu P-450. Redukcja zachodzi pod wpływem układu nitro- i azoreduktazy itp. Hydrolizy są zwykle przeprowadzane przez esterazy, karboksyloesterazy, amidazy, fosfatazy itp.

Metabolity są zwykle mniej aktywne niż substancje macierzyste, ale czasami są od nich bardziej aktywne. Na przykład: enalapril jest metabolizowany do enaprilatu, który ma wyraźne działanie działanie hipotensyjne. Jednak słabo wchłania się z przewodu pokarmowego, dlatego starają się podawać go dożylnie.

Metabolity mogą być bardziej toksyczne niż substancje macierzyste. Metabolit paracetamolu, N-acetylo-p-benzochinoimina, w przypadku przedawkowania powoduje martwicę wątroby.

2) koniugacja

Proces biosyntezy, któremu towarzyszy dodanie szeregu grup chemicznych lub cząsteczek związków endogennych do substancji leczniczej lub jej metabolitów.

Procesy albo przebiegają jeden po drugim, albo przebiegają osobno!

Istnieje również:

-specyficzna biotransformacja

Pojedynczy enzym działa na jeden lub więcej związków, wykazując wysoką aktywność substratową. Przykład: alkohol metylowy utleniany przez dehydrogenazę alkoholową z wytworzeniem formaldehydu i kwasu mrówkowego. Alkohol etylowy jest również utleniany przez dehydrogenazę aklogolu, ale powinowactwo etanolu do enzymu jest znacznie większe niż metanolu. Dlatego etanol może spowolnić biotransformację metanolu i zmniejszyć jego toksyczność.

-niespecyficzna biotransformacja

Pod wpływem mikrosomalnych enzymów wątrobowych (głównie oksydazy o funkcjach mieszanych) lokalizują się na gładkich powierzchniach siateczki śródplazmatycznej komórek wątroby.

W wyniku biotransformacji substancje lipofilowe nienaładowane zwykle przekształcają się w hydrofilowe naładowane, dzięki czemu są łatwo wydalane z organizmu.

Eliminacja (wydalanie)

Leki, ich metabolity i koniugaty wydalane są głównie z moczem i żółcią.

-z moczem

W nerkach związki o niskiej masie cząsteczkowej rozpuszczone w osoczu (niezwiązane z białkami) są filtrowane przez błony naczyń włosowatych kłębuszków i torebek.

Również aktywna rola gra aktywna wydzielina substancje w kanaliku proksymalnym z udziałem systemy transportowe. W ten sposób uwalniane są kwasy organiczne, salicylany i penicyliny.

Substancje mogą spowalniać wzajemne usuwanie.

Substancje lipofilowe nienaładowane ulegają resorpcji na drodze biernej dyfuzji. Hydrofilowe polarne nie są wchłaniane ponownie i są wydalane z moczem.

pH ma ogromne znaczenie. Dla przyspieszona eliminacja związków kwaśnych należy zmienić odczyn moczu na stronę zasadową, a w celu usunięcia zasad na stronę kwaśną.

- z żółcią

W ten sposób wydalane są tetracykliny, penicyliny, kolchicyna itp. Leki te są w znacznym stopniu wydalane z żółcią, a następnie częściowo wydalane z kałem lub wchłaniane ponownie ( jelitowy-recyrkulacja wątrobowa).

- z wydzielinami różnych gruczołów

Szczególną uwagę należy zwrócić na fakt, że w okresie laktacji gruczoły sutkowe wydzielają wiele substancji, które otrzymuje karmiąca matka.

Eliminacja

Biotransformacja + wydalanie

Do ilościowego scharakteryzowania procesu wykorzystuje się szereg parametrów: stałą szybkości eliminacji (K elim), okres półeliminacji (t 1/2), klirens całkowity (Cl T).

Stała szybkości eliminacji - K elim– odzwierciedla szybkość usuwania substancji z organizmu.

Okres półtrwania - t 1/2– odzwierciedla czas potrzebny do zmniejszenia stężenia substancji w osoczu o 50%

Przykład: Substancję A wstrzykuje się do żyły w dawce 10 mg. Stała szybkości eliminacji = 0,1/h. Po godzinie w osoczu pozostaje 9 mg, po dwóch godzinach – 8,1 mg.

Rozliczenie - Cl T– ilość osocza krwi oczyszczonego z substancji w jednostce czasu.

Występuje klirens nerkowy, wątrobowy i ogólny.

Przy stałym stężeniu substancji w osoczu krwi klirens nerkowy - Cl r określa się w następujący sposób:

Cl = (V u x C u)/ C p [ml/min]

Gdzie C u i C p oznaczają stężenie substancji odpowiednio w moczu i osoczu krwi.

Vu to szybkość wydalania moczu.

Ogólny prześwit Cl T określa się ze wzoru: Cl T = V d x K el

Klirens całkowity pokazuje, jaka część objętości dystrybucji jest uwalniana z substancji w jednostce czasu.

Wyświetleń: 6215 | Dodano: 24 marca 2013

Proces eliminacji pierwszego rzędu można scharakteryzować na podstawie wartości klirensu, stałej szybkości eliminacji i okresu półtrwania, które są stałe dla każdego leku.

Stała szybkości eliminacji(kel, min-1) - pokazuje, jaka część leku jest usuwana z organizmu w jednostce czasu. Wartość kel zwykle wyznacza się rozwiązując równanie farmakokinetyczne opisujące proces eliminacji leku z krwi, dlatego też kel nazywany jest modelowym wskaźnikiem kinetyki. kel nie jest bezpośrednio powiązany z planowaniem schematu dawkowania, ale jego wartość służy do obliczania innych parametrów farmakokinetycznych.

Luz(Cl, ml/min). Klirens można zdefiniować jako objętość krwi oczyszczonej z leku w jednostce czasu. Ponieważ osocze (krew) pełni rolę „widocznej” części objętości dystrybucji, innymi słowy klirens jest ułamkiem objętości dystrybucji, z którego uwalniany jest lek w jednostce czasu. Jeśli oznaczymy całkowitą ilość leku w organizmie przez Całkowity i ilość uwolniona przez Avyd, a następnie:
.
Natomiast z definicji objętości dystrybucji wynika, że ​​całkowita ilość leku w organizmie wynosi Аtotal=Vd'Cter/plazma. Podstawiając tę ​​wartość do wzoru na luz, otrzymujemy:
.
Zatem klirens jest stosunkiem szybkości eliminacji leku do jego stężenia w osoczu krwi. W tej formie wzór na klirens służy do obliczenia dawki podtrzymującej leku ( Dп), czyli dawka leku, która powinna zrekompensować utratę leku i utrzymać jego poziom na stałym poziomie:
Szybkość podawania = szybkość eliminacji = Cl’Cter (dawka/min)
Dп = szybkość podawania t (t to odstęp pomiędzy przyjęciem leku)
Istnieje rozróżnienie pomiędzy całkowitym klirensem, który odzwierciedla sumę wszystkich procesów eliminacji leku, a klirensem każdego z narządów wydalających (wątroba, nerki, skóra, płuca itp.). Zatem, Clitotal=Clkidneys+ Clliver+ Narządy ubioru.

Pół życia(t½, min-1) to czas potrzebny do zmniejszenia stężenia leku we krwi dokładnie o połowę. Nie ma znaczenia, w jaki sposób zostanie osiągnięta redukcja stężenia - poprzez biotransformację, wydalanie lub poprzez połączenie obu procesów. Zazwyczaj okres półtrwania określa się ze stosunku:

Wszystkie trzy wskaźniki Vd, Cl i t½ są ze sobą powiązane następującymi zależnościami:
I .
W przypadku kinetyki zerowego rzędu pojęcie stałego klirensu, okresu półtrwania i szybkości eliminacji traci swoje znaczenie – wszystkie te parametry zmieniają się w sposób ciągły wraz ze zmianami stężenia leku we krwi, tj. przybierają wygląd zależności funkcjonalnej. Na przykład luz definiuje się jako:
,
gdzie Km oznacza stężenie leku, przy którym stopień jego eliminacji wynosi 50% wartości maksymalnej.

Porównaj z klasyczną formułą stosowaną w fizjologii do określenia klirens nerkowy:. Tutaj i poniżej wszystkie wzory i obliczenia podano dla jednokompartmentowego modelu farmakokinetyki, tj. w oparciu o założenie, że lek jest rozprowadzany równomiernie i z tą samą szybkością we wszystkich narządach i tkankach.

Poprzez rewizję procesy fizjologiczne(Punkty 6.6; 7.2.5; Rozdział 9), które określają parametry farmakokinetyczne, podaliśmy ich charakterystykę. Aby lepiej zrozumieć materiał, powtarzamy niektóre z powyższych parametrów, a niektóre są brane pod uwagę po raz pierwszy.

Stała szybkości eliminacji (oznaczenie – Ke1, wymiar – h-1, min-1) jest parametrem charakteryzującym szybkość eliminacji leku z organizmu poprzez wydalanie i biotransformację. W modelach wieloczęściowych wartość Ke1 charakteryzuje zazwyczaj eliminację leku z komory centralnej, w skład której wchodzi krew i tkanki szybko wymieniające lek z krwią. Eliminacja leku z organizmu w tym przypadku charakteryzuje się pozorną stałą eliminacji - złożonym parametrem (oznaczenie P, wymiar - h-1, min-1), powiązanym z innymi stałymi modelu (Kір, patrz poniżej).

Stała szybkości wchłaniania (wchłaniania) (oznaczenie K01, wymiar - h-1) jest parametrem charakteryzującym szybkość wnikania leku z miejsca wstrzyknięcia do krążenia ogólnoustrojowego podczas pozanaczyniowej drogi podania.

Stała szybkości przejścia leku pomiędzy częściami (komorami) w modelach wieloczęściowych (wielokomorowych) (oznaczenie wymiar Kf - h-1, min-1) jest parametrem charakteryzującym szybkość uwalniania leku z i-ta komora do i-tej komory Przykładowo w modelu dwuczęściowym występują dwie stałe szybkości przejścia - jedna charakteryzuje szybkość przejścia od komory centralnej (pierwsza komora) do peryferyjnej (druga) i jest oznaczona jako /. C,2; proces odwrotny i jest oznaczony jako K2X. Stosunek tych stałych określa rozkład równowagowy leku. W sumie kinetykę procesu dystrybucji pomiędzy dwiema komorami charakteryzuje złożony parametr, który zależy od stałej szybkości wszystkich procesów uwzględnianych w modelu. W ramach modelu dwuczęściowego parametr ten jest oznaczony a, jego wymiar to h-1, min-1.

Stała szybkości wydalania (oznaczenie Ke lub Keh, wymiar - h-1, min-1) to parametr charakteryzujący szybkość wydalania leku z dowolnym wydalaniem: moczem, kałem, śliną, mlekiem itp. W ramach liniowego modelu, stała ta musi pokrywać się pod względem wielkości ze stałą szybkości eliminacji, jeśli lek jest wydalany z organizmu tylko w niezmienionej postaci, na przykład z moczem. W pozostałych przypadkach wartość Kex jest równa ułamkowi Ke1-

Okres półeliminacji leku (oznaczenie Tx/2, wymiar - h, min) to czas eliminacji z organizmu połowy podanej i otrzymanej dawki leku. Odpowiada czasowi zmniejszenia o połowę stężenia leku w osoczu krwi (surowicy) w miejscu jednowykładniczego spadku poziomu leku w osoczu (surowicy), tj. w fazie P.

Wartość T|/2 zależy od całkowitego wydalenia i biotransformacji leku, czyli jego eliminacji. Okres półtrwania zależy wyłącznie od stałej szybkości eliminacji: dla modelu jednoczęściowego - T1/2 = 0,693/Keh dla modelu wieloczęściowego - T1/2 - 0,693/r.

Okres półwchłaniania (półwchłaniania) leku (oznaczenie Tx/2a, wymiar - h, min) to czas potrzebny do wchłonięcia (wchłonięcia) z miejsca wstrzyknięcia do krążenia ogólnoustrojowego połowy podanej dawki. Parametr służy do opisu kinetyki leku w przypadku jego podania pozanaczyniowego i wyraźnie zależy od stałej szybkości wchłaniania leku.

Okres półtrwania leku (oznaczenie Tx/2a, wymiar - h, min) jest parametrem warunkowym charakteryzującym, w ramach modelu dwuczęściowego, rozkład pomiędzy komorą centralną, obejmującą osocze krwi, a komorą obwodową komora (narządy, tkanki). Wartość Tx/2a odpowiada czasowi potrzebnemu do osiągnięcia poziomu leku równego 50% stężeń równowagowych, które obserwuje się po osiągnięciu równowagi pomiędzy krwią i innymi tkankami.

Pozorne początkowe stężenie leku (oznaczenie C0 lub C°, wymiar - mmol/l, μg/l, ng/ml itp.) jest parametrem warunkowym równym stężeniu, jakie uzyskałoby się w osoczu krwi, gdyby lek został wprowadzony do krwi i natychmiastowo rozprowadzony pomiędzy narządami i tkankami (przy analizie modelu jednoczęściowego) lub w objętości komory centralnej (przy analizie modeli dwu- i wieloczęściowych). Wartość C przy liniowej kinetyce leku w organizmie jest wprost proporcjonalna do dawki leku.

Stacjonarne stężenie leku w osoczu krwi (oznaczenie Css, wymiar - mmol/l, μg/l, ng/ml) to stężenie, które ustala się w osoczu krwi (surowicy), gdy lek dostaje się do organizmu w stałej wskaźnik.

W przypadku przerywanego podawania (podawania) leku w równych odstępach czasu w równych dawkach, stosuje się pojęcia maksymalnego stężenia w stanie stacjonarnym (C™x) i minimalnego stężenia w stanie stacjonarnym (C™p).

Objętość dystrybucji leku (oznaczenie Vd lub V, wymiar - l, ml) jest parametrem warunkowym charakteryzującym stopień wychwytu leku przez tkanki z osocza krwi (surowicy). Wartość Vd w ramach modelu jednoczęściowego jest równa warunkowej objętości cieczy, w której rozkłada się cała dawka leku wchodząca do organizmu, tak aby uzyskać stężenie równe pozornemu stężeniu początkowemu (C0). Często objętość dystrybucji odnosi się do jednostki masy ciała pacjenta (G, kg) i uzyskuje się właściwą objętość dystrybucji (oznaczenie Ad, wymiar - l/kg, ml/g). W modelach wieloczęściowych wprowadza się pojęcie objętości dystrybucji w i-tej komorze (oznaczenie wymiaru Vh - l, ml). Przykładowo, analizując model dwuczęściowy, obliczana jest objętość pierwszej, centralnej komory (1/), w której znajduje się osocze krwi. Całkowita lub kinetyczna objętość dystrybucji w takich modelach (oznaczenie V$, wymiar - l, ml) charakteryzuje rozkład leku po osiągnięciu stanu quasi-stacjonarnej równowagi pomiędzy stężeniem leku we krwi (komora centralna) a inne tkanki (komory obwodowe). Dla modelu dwuczęściowego obowiązuje wyrażenie Kp = (kei/$)/Vu. Dla tego modelu proponuje się także zastosowanie parametru stacjonarnej objętości dystrybucji (oznaczenie Vss, wymiar – l, ml), który wynosi. proporcjonalnie do wartości objętości dystrybucji w pierwszej komorze.

Często objętość dystrybucji nazywa się „pozorną”, co tylko komplikuje terminologię, ale nie dostarcza dodatkowego wyjaśnienia, gdyż konwencja tego parametru wynika z jego definicji.

Klirens ogólny leku (synonimy: klirens ustrojowy, klirens osocza (surowicy), klirens osocza (surowicy); oznaczenie C1 lub C1T, wymiar – ml/min, l/godz.) – parametr odpowiadający objętości uwolnionej tkanki badanej z leku w jednostce czasu. W najprostszym przypadku klirens leku jest stosunkiem szybkości eliminacji leku przez wszystkich możliwe sposoby do stężenia leku w tkankach biologicznych.

Klirens nerkowy (nerkowy) leku (oznaczenie C/renal, Clr, ClR, wymiar - l/h, ml/min) - parametr określający szybkość eliminacji produkt leczniczy z organizmu poprzez wydalanie przez nerki. Wartość C1G odpowiada (warunkowo) tej części objętości dystrybucji, z której lek jest wydalany z moczem w jednostce czasu.

Pozanerkowy (pozanerkowy) klirens leku (oznaczenie C1en S/v/ren, C1t, wymiar - l/h, ml/min) jest parametrem charakteryzującym szybkość eliminacji leku z organizmu innymi drogami oprócz wydalania w moczu, głównie na skutek biotransformacji (metabolizmu) leku i jego wydalania z żółcią. Wartość C1er odpowiada (warunkowo) tej części objętości dystrybucji, z której lek jest wydalany w jednostce czasu łącznie wszystkimi drogami eliminacji, z wyjątkiem wydalania przez nerki.

Pole pod krzywą stężenie-czas (synonim - pole pod krzywą farmakokinetyczną; oznaczenie AUC lub S, wymiar - mmol-h-l-1, mmol-min-l-1, µg-h-ml-1, µg-min -ml_1 , ng-h-ml-1, ng min-ml-1 itp.) - na wykresie we współrzędnych stężenie leku w osoczu (surowicy), Cp - czas po podaniu leku, G, pole figury ograniczonej krzywą farmakokinetyczną i osiami współrzędnych. AUC jest związane z innym parametrem farmakokinetycznym, czyli objętością dystrybucji; AUC jest odwrotnie proporcjonalne do całkowitego klirensu leku. Jeżeli kinetyka leku w organizmie jest liniowa, wartość AUC jest proporcjonalna do całkowitej ilości (dawki) leku wchodzącej do organizmu. Często nie używa się pola pod całą krzywą farmakokinetyczną (od zera do nieskończoności w czasie), ale pole pod częścią tej krzywej (od zera do pewnego czasu t)\ ten parametr jest oznaczany przez AUC.

Czas dotrzeć maksymalne stężenie(oznaczenie £max lub /max, wymiar - h, min) - czas osiągnięcia stężenia leku we krwi.