Algorytm tworzenia nowego leku

Zazwyczaj rozwój nowego leku obejmuje następujące etapy:

1. pomysł;

2. synteza laboratoryjna;

3. bioscreening;

4. badania kliniczne;

Wyszukaj nowe leki rozwija się w następujących kierunkach:

I. Synteza chemiczna leków

A. Synteza kierowana:

1) reprodukcja składników odżywczych;

2) tworzenie antymetabolitów;

3) modyfikacja cząsteczek związków o znanej aktywności biologicznej;

4) badanie struktury substratu, z którym lek oddziałuje;

5) połączenie fragmentów struktur dwóch związków o niezbędnych właściwościach;

6) synteza oparta na badaniu przemian chemicznych substancji w organizmie (proleki; czynniki wpływające na mechanizmy biotransformacji substancji).

B. Sposób empiryczny:

1) znaleziska przypadkowe; 2) selekcja.

II. Pozyskiwanie leków z surowców leczniczych i izolowanie poszczególnych substancji:

1) pochodzenie zwierzęce;

2) pochodzenie roślinne;

3) z minerałów.

III. Wybór substancje lecznicze, które są produktami życiowej aktywności grzybów i mikroorganizmów; biotechnologia (komórkowa i Inżynieria genetyczna)

Obecnie leki produkowane są głównie w drodze syntezy chemicznej. Jednym z ważnych sposobów syntezy ukierunkowanej jest reprodukcja składników odżywczych powstających w organizmach żywych lub ich antagonistów. Na przykład adrenalina, norepinefryna i -kwas aminomasłowy, prostaglandyny, szereg hormonów i inne związki fizjologicznie czynne. Jednym z najczęstszych sposobów poszukiwania nowych leków jest chemiczna modyfikacja związków o znanej aktywności biologicznej. W Ostatnio aktywnie wykorzystuje się komputerowe modelowanie interakcji substancji z substratem, takim jak receptory, enzymy itp., ponieważ struktura różnych cząsteczek w organizmie jest dobrze ustalona. Komputerowe modelowanie cząsteczek, zastosowanie systemów graficznych i odpowiednich metod statystycznych pozwala uzyskać w miarę pełny obraz trójwymiarowej struktury substancji farmakologicznych i rozkładu ich pól elektronowych. Takie podsumowanie informacji na temat substancji fizjologicznie czynnych i substratu powinno ułatwić efektywne projektowanie potencjalnych ligandów o wysokiej komplementarności i powinowactwie. Oprócz ukierunkowanej syntezy nadal zachowuje konkretna wartość empiryczny sposób pozyskiwania leków. Jednym z rodzajów badań empirycznych jest badanie przesiewowe (dość pracochłonne badanie wpływu leku na szczury, a następnie na ludzi).

W badaniach farmakologicznych potencjalnych leków szczegółowo bada się farmakodynamikę substancji: ich specyficzną aktywność, czas trwania efektu, mechanizm i lokalizację działania. Ważny aspekt badaniami jest farmakokinetyka substancji: wchłanianie, dystrybucja i przemiana w organizmie, a także drogi wydalania. Szczególną uwagę zwraca się na skutki uboczne, toksyczność przy jednorazowym i długotrwałym stosowaniu, teratogenność, rakotwórczość, mutagenność. Konieczne jest porównanie nowych substancji ze znanymi lekami z tych samych grup. W farmakologicznej ocenie związków stosuje się różnorodne metody badawcze fizjologiczne, biochemiczne, biofizyczne, morfologiczne i inne.

Duże znaczenie ma badanie skuteczności substancji w odpowiednich stanach patologicznych (farmakoterapia eksperymentalna). W ten sposób testuje się działanie terapeutyczne substancji przeciwdrobnoustrojowych na zwierzętach zakażonych patogenami niektórych infekcji, leków przeciwnowotworowych - na zwierzętach z guzami eksperymentalnymi i samoistnymi.

Wyniki badań substancji obiecujących jako leki, przekazywane są do Komitetu Farmakologicznego Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej, w skład którego wchodzą eksperci różnych specjalności (głównie farmakolodzy i klinicyści). Jeżeli Komisja Farmakologiczna uzna przeprowadzone badania eksperymentalne za wyczerpujące, proponowany związek przekazywany jest do klinik posiadających niezbędne doświadczenie w badaniu substancji leczniczych.

Badania kliniczne - Badania naukowe skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancja produktów medycznych (w tym leków) u ludzi. Istnieje międzynarodowy standard „Właściwe praktyka kliniczna" W normie krajowej Federacja Rosyjska GOST 52379-2005 „Dobra praktyka kliniczna” wskazuje na pełny synonim tego terminu - badanie kliniczne, co jest jednak mniej korzystne ze względów etycznych.

Podstawą do prowadzenia badań klinicznych (testów) jest dokument międzynarodowej organizacji „International Conference on Harmonization” (ICH). Dokument ten nosi nazwę „Wytycznych Dobrej Praktyki Klinicznej” („Opis standardu GCP”; Dobra Praktyka Kliniczna jest tłumaczona jako „Dobra Praktyka Kliniczna”).

Zazwyczaj oprócz lekarzy w badaniach klinicznych pracują inni specjaliści ds. badań klinicznych.

Badania kliniczne muszą być prowadzone zgodnie z podstawowymi zasadami etycznymi Deklaracja Helsińska, standard GCP i aktualne wymagania regulacyjne. Przed początkiem badanie kliniczne należy dokonać oceny związku pomiędzy przewidywalnym ryzykiem a oczekiwanymi korzyściami dla podmiotu i społeczeństwa. Na pierwszy plan wysuwa się zasadę pierwszeństwa praw, bezpieczeństwa i zdrowia podmiotu przed interesami nauki i społeczeństwa. Włączenie osoby do badania może nastąpić wyłącznie na podstawie dobrowolnej świadomej zgody (IS), uzyskanej po szczegółowym zapoznaniu się z materiałami badawczymi. Zgoda ta jest poświadczona podpisem pacjenta (badanego, wolontariusza).

Badanie kliniczne musi być uzasadnione naukowo oraz szczegółowo i jasno opisane w protokole badania. Ocena bilansu ryzyka i korzyści, a także weryfikacja i zatwierdzenie protokołu badania oraz innej dokumentacji związanej z prowadzeniem badań klinicznych należą do obowiązków Instytucjonalnej Komisji Rewizyjnej/Niezależnej Komisji Etyki (IRB/IEC). Po uzyskaniu zgody IRB/IEC można rozpocząć badanie kliniczne.

W większości krajów badania kliniczne nowych leków zazwyczaj przechodzą przez 4 fazy.

1. faza. Przeprowadzono na małej grupie zdrowych ochotników. Ustalane są optymalne dawki, które powodują pożądany efekt. Wskazane są także badania farmakokinetyczne dotyczące wchłaniania substancji, ich okresu półtrwania i metabolizmu. Zaleca się, aby badania takie przeprowadzali farmakolodzy kliniczni.

2. faza. Trzymany Nie duże ilości pacjentów (zwykle do 100-200) z chorobą, na którą proponowane jest leczenie ten lek. Farmakodynamika (w tym placebo) i farmakokinetyka substancji są szczegółowo badane i pojawiają się nowe informacje skutki uboczne. Zaleca się przeprowadzanie tej fazy badań w wyspecjalizowanych ośrodkach klinicznych.

3. faza. Badanie kliniczne (randomizowane, kontrolowane) na dużej kohorcie pacjentów (do kilku tysięcy). Skuteczność (w tym „podwójna ślepa kontrola”) i bezpieczeństwo substancji są szczegółowo badane. Szczególną uwagę zwraca się na skutki uboczne, w tym reakcje alergiczne i toksyczność leku. Dokonano porównania z innymi lekami z tej grupy. Jeżeli wyniki badania są pozytywne, materiały przekazywane są oficjalnej organizacji, która wyraża zgodę na rejestrację i dopuszczenie leku do obrotu. praktyczne zastosowanie. W naszym kraju jest to Komitet Farmakologiczny Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej, którego decyzje zatwierdza Minister Zdrowia.

4. faza. Obszerne badania leku na jak największej liczbie pacjentów. Najważniejsze dane dotyczą skutków ubocznych i toksyczności, które wymagają szczególnie długotrwałego, dokładnego i szerokiego monitorowania. Dodatkowo oceniane są długoterminowe wyniki leczenia. Uzyskane dane są zestawiane w formie specjalnego raportu, który jest wysyłany do organizacji, która wydała zgodę na wypuszczenie leku. Informacje te są ważne dla przyszłych losów leku (jego zastosowania w powszechnej praktyce medycznej).

Jakość leków wytwarzanych przez przemysł chemiczno-farmaceutyczny ocenia się najczęściej metodami chemicznymi i fizykochemicznymi określonymi w Farmakopei Państwowej. W w niektórych przypadkach Jeżeli nie jest znana struktura substancji czynnych lub metody chemiczne nie są wystarczająco czułe, uciekają się do standaryzacji biologicznej. Dotyczy to określenia działania leków na obiekty biologiczne (w oparciu o najbardziej typowe efekty).

Według uznanego na arenie międzynarodowej źródła informacji Wikipedia, w Rosji obecnie prowadzone są badania głównie nad nowymi lekami w zakresie leczenia nowotworów, na drugim miejscu znajduje się leczenie chorób układ hormonalny. Zatem w naszych czasach tworzenie nowych narkotyków jest całkowicie kontrolowane przez państwo i kontrolowane przez nie instytucje.

Opracowywaniem nowych leków zajmuje się wspólnie wiele dziedzin nauki, przy czym główną rolę odgrywają specjaliści z zakresu chemii, farmakologii i farmacji. Tworzenie nowego leku to szereg kolejnych etapów, z których każdy musi spełniać określone przepisy i zatwierdzone standardy agencje rządowe Komitet Farmakopealny, Komitet Farmakologiczny, Departament Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej ds. Wprowadzania Nowych Leków.

Proces tworzenia nowych leków realizowany jest zgodnie z międzynarodowymi standardami GLP (Dobra Praktyka Laboratoryjna), GMP (Dobra Praktyka Wytwarzania) i GCP (Dobra Praktyka Kliniczna).

Oznaką zgodności opracowywanego nowego leku z tymi standardami jest oficjalne zatwierdzenie procesu dalszych badań IND (Investigation New Drug).

Uzyskanie nowej substancji czynnej ( substancja aktywna lub kompleks substancji) przebiega w trzech głównych kierunkach.

Koszty wytworzenia nowych leków: od 5 do 15 lat q od 1 miliona dolarów do 1 miliarda dolarów q 2

Główne etapy tworzenia produktów leczniczych: n n n Wytworzenie substancji biologicznie czynnej (ekstrakt z tkanek roślinnych lub zwierzęcych, synteza biotechnologiczna lub chemiczna, wykorzystanie naturalnych minerałów) Badania farmakologiczne (badania farmakodynamiczne, farmakokinetyczne i toksykologiczne) Badanie dokumentacji badań przedklinicznych w Federalna Służba Nadzoru Leków, opieka zdrowotna i rozwój społeczny (FGU „Centrum Naukowe Ekspertyzy Produktów Medycznych”) Badania kliniczne (fazy 1-4) Badanie dokumentów dotyczących badań klinicznych w Federalnej Służbie Nadzoru Opieki Zdrowotnej i Rozwoju Społecznego (FGU „Naukowe Centrum Ekspertyzy Wyrobów Medycznych”) Zarządzenie Ministra Zdrowia i Federacji Rosyjskiej oraz włączenie do Rejestr państwowy leki Wprowadzenie do praktyki lekarskiej (organizacja produkcji i stosowania w instytucje medyczne) 4

Identyfikacja substancji biologicznie czynnych (substancji leczniczych) A. Izolacja leków z naturalnych surowców leczniczych. B. Synteza chemiczna leków C. Metody biotechnologiczne (inżynieria komórkowa i genetyczna) 5

A. Izolacja leków z naturalnych surowców leczniczych n n n roślin, tkanek zwierzęcych ze źródeł mineralnych 6

B. Synteza chemiczna leków: n Droga empiryczna q q n Losowe ustalenia Badania przesiewowe Synteza celowana q q q q Enancjomery (przejście chiralne) Peptydy antysensowne Przeciwciała antyidiopatyczne Nukleotydy antysensowne Tworzenie proleków Tworzenie produktów biologicznych Leki klonowane (ja też) C. Metody biotechnologiczne (komórkowe i inżynieria genetyczna) 7

Metody ukierunkowanego poszukiwania substancji biologicznie aktywnych: q q Screening Wysokoprzepustowy screening § Na podstawie badania zależności działania biologicznego od struktury chemicznej (tworzenie farmakoforu) § Na podstawie zależności działania biologicznego od właściwości fizykochemicznych związków . § Metody regresji do badania związku pomiędzy strukturą chemiczną a aktywnością biologiczną. § Analiza rozpoznawania wzorców w celu przewidywania aktywności biologicznej związki chemiczne(od cząsteczki do deskryptora) (chemia kombinatoryczna). 8

q Wirtualny screening § Porównanie struktur z bazą danych substancji biologicznie aktywnych (programy Flex, Catalyst, Pass, Microcosm itp.). § Kwantowo-chemiczne modelowanie interakcji lek-receptor (budowa modelu 3D i dokowanie). § Projekt ligandu zorientowanego na fragmenty. § Kombinatoryczne projektowanie ligandów. 9

Metody badania substancji biologicznie czynnych: n n n Na zwierzętach Na izolowanych narządach i tkankach Na izolowanych komórkach Na fragmentach komórek (błony, receptory) Na cząsteczkach białek (enzymy) 10

Badania w laboratorium farmakologicznym (norma GLP) n n n Na nienaruszonych zwierzętach Na zwierzętach z patologią eksperymentalną Badanie mechanizmu działania Badanie właściwości toksykologicznych Ilościowe aspekty farmakologii (ED 50, LD 50, IC 50 itp.) 11

12

Badania w laboratorium gotowych postaci dawkowania n n Opracowanie postaci dawkowania leku. Opracowanie innowacyjnych postaci dawkowania (długo działające, ukierunkowane dostarczanie, o specjalnych właściwościach farmakokinetycznych itp.). Badanie biodostępności postać dawkowania Rozwój leków monografia farmakopealna lek i monografia farmakopealna standardu leku. 13

Badania w laboratorium farmakokinetyki postaci dawkowania n n n Opracowanie metod ujęcie ilościowe leku w tkankach biologicznych. Określenie głównych parametrów farmakokinetycznych leku w badania eksperymentalne i w klinice. Określenie korelacji pomiędzy parametrami farmakokinetycznymi i farmakologicznymi leku. 14

Badanie bioetyczne badań leków n n n Na podstawie prowadzonej kontroli prawnej i etycznej badań przedklinicznych międzynarodowe standardy. Warunki życia i wyżywienia. Ludzkość leczenia. Warunki uboju zwierząt (znieczulenie). Uzgodnienie protokołu badania z komisją bioetyczną. 15

Badania w laboratorium toksykologii leków. n n n n n Oznaczanie ostrej toksyczności (LD 50, u dwóch gatunków zwierząt i różnymi drogami podania). Badanie zdolności do kumulacji (metoda farmakokinetyczna lub toksykologiczna). Badanie toksyczności podostrej lub przewlekłej (odpowiednio dla trzech dawek i dróg podania) zastosowanie kliniczne). Określenie wpływu na gonady męskie i żeńskie (efekt gonadotropowy). Identyfikacja skutków przezłożyskowych (embriotoksyczność, teratogenność, fetotoksyczność i skutki w okresie poporodowym). Badanie właściwości mutagennych. Określenie alergenności i miejscowego działania drażniącego leku. Oznaczanie immunotropowości leku. Badanie właściwości rakotwórczych. 16

Wymagania dotyczące prowadzenia badań klinicznych nowych leków n n n n Grupa kontrolna pacjentów. Randomizacja pacjentów według grup badawczych. Zastosowanie badania z podwójnie ślepą próbą i placebo. Jasne kryteria włączania i wyłączania pacjentów z badania (aby wybrać jednorodną populację pacjentów o podobnym nasileniu patologii). Jasne kryteria osiągniętego efektu. Ujęcie ilościowe efekty. Porównanie z lekiem referencyjnym. Przestrzeganie zasad etycznych ( świadoma zgoda). 17

Prawa pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych. n n n Ø Ø Dobrowolność udziału w badaniu (pisemna zgoda) Świadomość pacjenta o badaniu Obowiązkowe ubezpieczenie zdrowotne pacjenta. Prawo do odmowy udziału w badaniu. Niedozwolone są badania kliniczne nowych leków na nieletnich. Zabrania się prowadzenia badań klinicznych nowych leków na: nieletnich, bez rodziców, kobietach w ciąży, jeńcach wojskowych, więźniach. 18

Fazy ​​badań klinicznych leków. n n n n 1. faza. Przeprowadzono na zdrowych ochotnikach (dawki optymalne, farmakokinetyka). 2. faza. Przeprowadza się je na małej grupie pacjentów (do 100-200 pacjentów). Randomizowane badania kontrolowane placebo. 3. faza. Badania randomizowane na dużej grupie pacjentów (do kilku tysięcy) w porównaniu ze znanymi lekami. 4. faza. Badania kliniczne porejestracyjne. Randomizacja, kontrola. Badania farmakoepidemiologiczne i farmakoekonomiczne. 19

Monitorowanie odległych skutków stosowania leków. n n n Gromadzenie informacji o właściwościach ubocznych i toksycznych. Prowadzenie badań farmakoepidemiologicznych (badanie właściwości farmakoterapeutycznych i toksycznych). Wniosek producenta lub innej organizacji o usunięcie leku z rejestracji. 20

Tworzenie leków to długi proces, obejmujący kilka głównych etapów – od prognozowania po sprzedaż w aptekach.

Tworzenie nowego leku to szereg kolejnych etapów, z których każdy musi spełniać określone przepisy i standardy zatwierdzone przez agencje rządowe, Komitet Farmakopealny, Komitet Farmakologiczny oraz Departament Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej ds. Wprowadzania Nowych Leków.

Opracowanie nowego leku obejmuje następujące etapy:

• 1) Pomysł stworzenia nowego leku. Zwykle powstaje w wyniku wspólnej pracy naukowców dwóch specjalności: farmakologów i chemików syntetycznych. Już na tym etapie przeprowadzana jest wstępna selekcja syntetyzowanych związków, które w ocenie ekspertów mogą być substancjami potencjalnie biologicznie czynnymi.
• 2) Synteza wybranych struktur. Na tym etapie przeprowadzana jest także selekcja, w wyniku której substancje itp. nie są poddawane dalszym badaniom.
• 3) Badania farmakologiczne i badania przedkliniczne. Etap główny, podczas którego eliminowane są mało obiecujące substancje zsyntetyzowane na poprzednim etapie.
• 4) Testy kliniczne. Wykonuje się go wyłącznie dla obiecujących substancji biologicznie czynnych, które przeszły wszystkie etapy badań farmakologicznych.
• 5) Opracowanie technologii wytwarzania nowego leku i bardziej racjonalnej postaci dawkowania.
• 6) Przygotowanie dokumentacji regulacyjnej obejmującej metody kontroli jakości zarówno samego leku, jak i jego postaci dawkowania.
• 7) Wprowadzanie leków do produkcji przemysłowej i testowanie wszystkich etapów produkcji w fabryce.

Produkcja nowej substancji aktywnej (substancji czynnej lub kompleksu substancji) przebiega w trzech głównych kierunkach.

• - Ścieżka empiryczna: screening, przypadkowe ustalenia;
• - Synteza kierowana: reprodukcja struktury substancji endogennych, modyfikacja chemiczna znanych cząsteczek;
• - Ukierunkowana synteza (racjonalne projektowanie związku chemicznego), oparta na zrozumieniu zależności „struktura chemiczna – działanie farmakologiczne”.

Empiryczny sposób (z greckiego empeiria - doświadczenie) tworzenia substancji leczniczych opiera się na metodzie „prób i błędów”, w której farmakolodzy biorą szereg związków chemicznych i określają je za pomocą zestawu testów biologicznych (molekularnych, komórkowych, poziomy narządów i u całego zwierzęcia) obecność lub brak określonej aktywności farmakologicznej. Zatem obecność działania przeciwdrobnoustrojowego określa się na mikroorganizmach; działanie przeciwskurczowe – na izolowane narządy mięśni gładkich (ex vivo); działanie hipoglikemiczne w oparciu o zdolność obniżania poziomu cukru we krwi u zwierząt doświadczalnych (in vivo). Następnie spośród badanych związków chemicznych wybiera się te najbardziej aktywne i porównuje stopień ich aktywności farmakologicznej oraz toksyczności z istniejącymi lekami stosowanymi standardowo. Ta metoda selekcji substancji aktywnych nazywa się screeningiem leków (z angielskiego screen - sift out, sort). W wyniku przypadkowych odkryć do praktyki medycznej wprowadzono szereg leków. W ten sposób ujawniono działanie przeciwdrobnoustrojowe barwnika azowego z bocznym łańcuchem sulfonamidowym (czerwony streptocid), w wyniku czego pojawiła się cała grupa chemioterapeutyków, sulfonamidów.

Innym sposobem tworzenia substancji leczniczych jest otrzymywanie związków o określonym działaniu farmakologicznym. Nazywa się to ukierunkowaną syntezą substancji leczniczych.

Pierwszym etapem takiej syntezy jest reprodukcja substancji powstających w organizmach żywych. W ten sposób syntetyzowano adrenalinę, noradrenalinę, szereg hormonów, prostaglandyny i witaminy.

Chemiczna modyfikacja znanych cząsteczek umożliwia tworzenie substancji leczniczych o bardziej wyraźnym działaniu efekt farmakologiczny i mniej skutków ubocznych. Tym samym zmiana budowy chemicznej inhibitorów anhydrazy węglanowej doprowadziła do powstania diuretyków tiazydowych, które wykazują silniejsze działanie moczopędne.

Wprowadzenie dodatkowych rodników i fluoru do cząsteczki kwasu nalidyksowego umożliwiło otrzymanie Nowa grupa środki przeciwdrobnoustrojowe fluorochinolony o rozszerzonym spektrum działania przeciwdrobnoustrojowego.

Celowana synteza substancji leczniczych polega na tworzeniu substancji o określonych właściwościach farmakologicznych. Syntezę nowych struktur o domniemanej aktywności najczęściej prowadzi się w tej klasie związków chemicznych, w której znaleziono już substancje o określonym kierunku działania. Przykładem jest tworzenie blokerów receptora histaminowego H2. Wiadomo było, że histamina jest silnym stymulatorem wydzielania kwasu solnego w żołądku i że leki przeciwhistaminowe (stosowane przy reakcjach alergicznych) nie eliminują tego efektu. Na tej podstawie stwierdzono, że istnieją podtypy receptorów histaminowych, które działają różne funkcje, a te podtypy receptorów są blokowane przez substancje o różnych strukturach chemicznych. Postawiono hipotezę, że modyfikacja cząsteczki histaminy może prowadzić do powstania selektywnych antagonistów żołądkowych receptorów histaminowych. W wyniku racjonalnego zaprojektowania cząsteczki histaminy w połowie lat 70. XX wieku pojawił się lek przeciwwrzodowy cymetydyna, pierwszy bloker receptora histaminowego H2. Izolacja substancji leczniczych z tkanek i narządów zwierząt, roślin i minerałów

W ten sposób wyodrębnia się substancje lecznicze lub kompleksy substancji: hormony; preparaty galenowe, nowogalenowe, preparaty organiczne i substancje mineralne. Izolacja substancji leczniczych będących produktami życiowej aktywności grzybów i mikroorganizmów metodami biotechnologicznymi (inżynieria komórkowa i genetyczna). Biotechnologia zajmuje się izolowaniem substancji leczniczych będących produktami życiowego działania grzybów i mikroorganizmów.

Biotechnologia wykorzystuje na skalę przemysłową systemy biologiczne i procesy biologiczne. Powszechnie stosuje się mikroorganizmy, hodowle komórkowe, kultury tkanek roślinnych i zwierzęcych.

Metody biotechnologiczne produkują półsyntetyczne antybiotyki. Dużym zainteresowaniem cieszy się produkcja insuliny ludzkiej na skalę przemysłową z wykorzystaniem inżynierii genetycznej. Opracowano metody biotechnologiczne do produkcji somatostatyny, hormonu folikulotropowego, tyroksyny, hormony steroidowe. Po uzyskaniu nowej substancji czynnej i ustaleniu jej głównej właściwości farmakologiczne Przechodzi szereg badań przedklinicznych.

Różne leki mają różne terminy stosowność. Okres ważności to okres, w którym produkt leczniczy musi w pełni spełniać wszystkie wymagania odpowiednie Norma państwowa jakość. Stabilność (stabilność) substancji leczniczej (DS) i jej jakość są ze sobą ściśle powiązane. Kryterium stabilności jest zachowanie jakości leku. Zmniejszenie ilościowej zawartości substancji farmakologicznie czynnej w leku potwierdza jego niestabilność. Proces ten charakteryzuje się stałą szybkości rozkładu leku. Spadkowi zawartości ilościowej nie powinno towarzyszyć tworzenie się toksycznych produktów lub zmiany właściwości fizykochemicznych leku. Z reguły zmniejszenie ilości leków o 10% nie powinno nastąpić w ciągu 3-4 lat w przypadku gotowych postaci dawkowania i w ciągu 3 miesięcy w przypadku leków przygotowanych w aptece.

Przez okres ważności leków rozumie się okres, w którym muszą one w pełni zachować swoją aktywność terapeutyczną, nieszkodliwość oraz pod względem cech jakościowych i ilościowych spełniać wymagania Funduszu Państwowego lub Farmakopei Federalnej, zgodnie z którymi zostały one zwolnione i przechowywane w warunkach przewidzianych w tych artykułach.

Po upływie terminu ważności leku nie można stosować bez ponownej kontroli jakości i odpowiedniej zmiany ustalonej daty ważności.

Procesy zachodzące podczas przechowywania leków mogą prowadzić do zmian w ich składzie chemicznym lub właściwości fizyczne(powstanie osadu, zmiana koloru lub stanu skupienia). Procesy te prowadzą do stopniowej utraty aktywności farmakologicznej lub powstania zanieczyszczeń zmieniających kierunek działania farmakologicznego.

Okres ważności leków zależy od zachodzących w nich procesów fizycznych, chemicznych i biologicznych. Do tych procesów duży wpływ pod wpływem temperatury, wilgotności, światła, pH, składu powietrza i innych czynników.

DO procesy fizyczne zachodzące podczas przechowywania leku obejmują: wchłanianie i utratę wody; zmiana stanu fazowego np. topnienie, parowanie lub sublimacja, rozwarstwianie, powiększanie cząstek fazy rozproszonej itp. Zatem podczas przechowywania substancji wysoce lotnych (roztwór amoniaku, brom kamfora, jod, jodoform, olejki eteryczne) zawartość leku w postaci dawkowania może ulec zmianie.

Procesy chemiczne zachodzą w postaci reakcji hydrolizy, utleniania-redukcji, racemizacji i tworzenia związków wielkocząsteczkowych. Procesy biologiczne powodują zmiany w lekach pod wpływem życiowej aktywności mikroorganizmów, co prowadzi do zmniejszenia stabilności leków i infekcji u ludzi.

Leki są najczęściej skażone saprofitami, które są szeroko rozpowszechnione w środowisko. Saprofity są zdolne do rozkładu substancji organicznych: białek, lipidów, węglowodanów. Drożdże i grzyby strzępkowe niszczą alkaloidy, antypirynę, glikozydy, glukozę i różne witaminy.

Okres ważności leku może zostać znacznie skrócony z powodu złej jakości opakowania. Na przykład podczas przechowywania roztworów do wstrzykiwań w butelkach lub ampułkach wykonanych ze szkła niskiej jakości, krzemiany sodu i potasu przedostają się ze szkła do roztworu. Prowadzi to do wzrostu wartości pH medium i powstawania tzw. „spangles” (cząsteczek potłuczonego szkła). Wraz ze wzrostem pH sole alkaloidów i syntetycznych zasad zawierających azot rozkładają się ze spadkiem lub utratą efekt terapeutyczny i powstawanie toksycznych produktów. Roztwory alkaliczne katalizują procesy utleniania kwas askorbinowy, aminazyna, ergotal, wikasol, witaminy, antybiotyki, glikozydy. Ponadto zasadowość szkła sprzyja również rozwojowi mikroflory.

Okres trwałości leków można wydłużyć poprzez stabilizację.

Stosuje się dwie metody stabilizacji leku – fizyczną i chemiczną.

Metody stabilizacji fizycznej opierają się zazwyczaj na zabezpieczeniu substancji leczniczych przed niekorzystnym wpływem środowiska. W ostatnich latach szereg techniki fizyczne zwiększenie stabilności leków podczas ich przygotowania i przechowywania. Na przykład stosuje się liofilizację substancji termolabilnych. Więc, roztwór wodny benzylopenicylina zachowuje swoją aktywność przez 1-2 dni, natomiast lek odwodniony działa przez 2-3 lata. Ampulację roztworów można przeprowadzić w przepływie gazów obojętnych. Możliwe jest nakładanie powłok ochronnych na stałe układy heterogeniczne (tabletki, drażetki, granulaty), a także mikrokapsułkowanie.

Jednak metody stabilizacji fizycznej nie zawsze są skuteczne. Dlatego coraz częściej stosuje się metody stabilizacji chemicznej, polegające na wprowadzaniu do leków specjalnych substancji. Substancje pomocnicze- stabilizatory. Stabilizatory zapewniają stabilność właściwości fizykochemicznych, mikrobiologicznych i aktywności biologicznej leków w określonym okresie przechowywania. Stabilizacja chemiczna ma szczególne znaczenie w przypadku leków poddawanych procesowi różne rodzaje sterylizacja, zwłaszcza termiczna. Zatem stabilizacja leków jest problemem złożonym, obejmującym badanie odporności leków w postaci roztworów rzeczywistych lub układów rozproszonych na przemiany chemiczne i zanieczyszczenia mikrobiologiczne.

LEKI REGULUJĄCE FUNKCJE OBWODOWEGO UKŁADU NERWOWEGO

A. LEKI WPŁYWAJĄCE NA INNERWACJĘ AFERENTNĄ (ROZDZIAŁ 1, 2)

ROZDZIAŁ 1 LEKI ZMNIEJSZAJĄCE WRAŻLIWOŚĆ ZAKOŃCZEŃ NERWOWYCH LUB ZABEZPIECZAJĄCE ICH POBUDZENIE

ROZDZIAŁ 2 LEKI STYMULUJĄCE ZAKOŃCZENIA NERWU Aferentnego

B. LEKI WPŁYWAJĄCE NA INNERWACJĘ EFERCYJNĄ (ROZDZIAŁ 3, 4)

LEKI REGULUJĄCE FUNKCJE CENTRALNEGO UKŁADU NERWOWEGO (ROZDZIAŁ 5-12)

LEKI REGULUJĄCE FUNKCJE NARZĄDÓW I UKŁADÓW WYKONAWCZYCH (ROZDZIAŁ 13-19) ROZDZIAŁ 13 LEKI WPŁYWAJĄCE NA FUNKCJE NARZĄDÓW ODDECHOWYCH

ROZDZIAŁ 14 LEKI DZIAŁAJĄCE NA UKŁAD SERCA

ROZDZIAŁ 15 LEKI WPŁYWAJĄCE NA FUNKCJE NARZĄDÓW TRAWIENIOWYCH

ROZDZIAŁ 18 LEKI WPŁYWAJĄCE NA KRWI

ROZDZIAŁ 19 LEKI WPŁYWAJĄCE NA AGREGACJĘ Płytek, Krzepnięcie Krwi i Fibrynolizę

LEKI REGULUJĄCE PROCESY METABOLICZNE (ROZDZIAŁ 20-25) ROZDZIAŁ 20 HORMONY

ROZDZIAŁ 22 LEKI STOSOWANE W PRZYPADKU HIPERLIPOTEINEMII (LEKI PRZECIWmiażdżycowe)

ROZDZIAŁ 24 LEKI STOSOWANE W LECZENIU I ZAPOBIEGANIU OSTEOPOROZY

LEKI TŁUMIĄCE ZAPALENIE I WPŁYWAJĄCE NA PROCESY ODPORNOŚCIOWE (ROZDZIAŁ 26-27) ROZDZIAŁ 26 LEK PRZECIWZAPALNY

ŚRODKI PRZECIWBAKTERYJNE I PRZECIWPASOŻYTOWE (ROZDZIAŁ 28-33)

ROZDZIAŁ 29 CHEMIOTERAPEUTYKI PRZECIWBAKTERYJNE 1

LEKI STOSOWANE W LECZENIU NEOPLOGÓW ZŁOŚLIWYCH ROZDZIAŁ 34 LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE (PRZECIWBLASTOMOWE) 1

3. O TWORZENIU NOWYCH LEKÓW

3. O TWORZENIU NOWYCH LEKÓW

Postęp farmakologii charakteryzuje się ciągłym poszukiwaniem i tworzeniem nowych, bardziej aktywnych i bezpieczne leki. Ich drogę od związku chemicznego do leku przedstawiono na schemacie 1.1.

Ostatnio w pozyskiwaniu nowych leków zyskują one coraz większe znaczenie. podstawowe badania. Dotyczą one nie tylko zagadnień chemicznych (chemia teoretyczna, chemia fizyczna itp.), ale także zagadnień czysto biologicznych. Sukcesy biologii molekularnej, genetyki molekularnej i farmakologii molekularnej zaczęły znacząco wpływać na tak stosowany aspekt farmakologii, jak tworzenie nowych leków. Rzeczywiście, odkrycie wielu endogennych ligandów, przekaźników wtórnych, receptorów presynaptycznych, neuromodulatorów, izolacja poszczególnych receptorów, rozwój metod badania funkcji kanały jonowe i wiązania substancji z receptorami, postęp inżynierii genetycznej itp. - wszystko to odegrało decydującą rolę w określeniu najbardziej obiecujących kierunków projektowania nowych leków.

Oczywiste jest ogromne znaczenie badań farmakodynamicznych dla rozwiązywania stosowanych problemów współczesnej farmakologii. Tym samym odkrycie mechanizmu działania niesteroidowych leków przeciwzapalnych zasadniczo zmieniło sposób poszukiwania i oceny tych leków. Nowy kierunek w farmakologii wiąże się z izolacją, szeroko zakrojonymi badaniami i wprowadzeniem prostaglandyn do praktyki medycznej. Odkrycie układu prostacyklina-tromboksan było poważnym wydarzeniem podstawa naukowa do ukierunkowanych poszukiwań i praktycznego zastosowania leków przeciwpłytkowych. Uwolnienie enkefalin i endorfin pobudziło badania nad syntezą i badaniem peptydów opioidowych o różnym spektrum działania receptorowego. Ustalenie roli pompy protonowej w wydzielaniu kwasu solnego z żołądka doprowadziło do powstania nieznanych wcześniej leków – inhibitorów pompy protonowej. Umożliwiło to odkrycie śródbłonkowego czynnika rozkurczającego (NO).

Schemat 1.1.Kolejność tworzenia i wprowadzania leków.

Notatka. Ministerstwo Zdrowia Federacji Rosyjskiej - Ministerstwo Zdrowia Federacji Rosyjskiej.

wyjaśnić mechanizm działanie rozszerzające naczynia krwionośne m-cholinomimetyki. Prace te przyczyniły się także do wyjaśnienia mechanizmu wazodylatacyjnego działania nitrogliceryny i nitroprusydku sodu, co jest istotne dla dalszych poszukiwań nowych związków fizjologicznie czynnych. Badanie mechanizmów fibrynolizy umożliwiło stworzenie cennego, selektywnie działającego fibrynolitycznego - aktywator tkanki profibrynolizyna. Można podać wiele takich przykładów.

Tworzenie leków rozpoczyna się zwykle od badań chemików i farmakologów, których twórcza współpraca jest podstawą „projektowania” nowych leków.

Poszukiwania nowych leków rozwijają się w następujących kierunkach.

I. Synteza chemiczna leków A. Synteza kierowana:

1) reprodukcja składników odżywczych;

2) tworzenie antymetabolitów;

3) modyfikacja cząsteczek związków o znanej aktywności biologicznej;

4) badanie struktury substratu, z którym lek oddziałuje;

5) połączenie fragmentów struktur dwóch związków o niezbędnych właściwościach;

6) synteza oparta na badaniu przemian chemicznych substancji w organizmie (proleki; czynniki wpływające na mechanizmy biotransformacji substancji).

B. Sposób empiryczny:

1) znaleziska przypadkowe;

2) selekcja.

II. Pozyskiwanie leków z surowców leczniczych i izolowanie poszczególnych substancji:

1) pochodzenie zwierzęce;

2) pochodzenie roślinne;

3) z minerałów.

III.Izolacja substancji leczniczych będących produktami życiowej aktywności grzybów i mikroorganizmów; biotechnologia (inżynieria komórkowa i genetyczna)

Jak już wspomniano, leki obecnie otrzymuje się głównie na drodze syntezy chemicznej. Jednym z ważnych sposobów syntezy kierowanej jest reprodukcja składników odżywczych, powstają w organizmach żywych. Zsyntetyzowano m.in. adrenalinę, noradrenalinę, kwas γ-aminomasłowy, prostaglandyny, szereg hormonów i inne związki fizjologicznie czynne.

Wyszukaj antymetabolity (antagoniści naturalnych metabolitów) również doprowadziły do ​​opracowania nowych leków. Zasadą tworzenia antymetabolitów jest synteza strukturalnych analogów naturalnych metabolitów, które mają odwrotne działanie do metabolitów. Na przykład środki przeciwbakteryjne, sulfonamidy, mają podobną strukturę kwas paraaminobenzoesowy(patrz poniżej), niezbędne do życia mikroorganizmów i są jego antymetabolitami. Zmieniając strukturę fragmentów cząsteczki acetylocholiny, możliwe jest także otrzymanie jej antagonistów. Poniżej

Podano budowę acetylocholiny i jej antagonisty, hygronium, blokera zwojów. W obu przypadkach istnieje wyraźna analogia strukturalna w każdej parze związków.

Jednym z najczęstszych sposobów znajdowania nowych leków jest modyfikacja chemiczna związków o znanej aktywności biologicznej. Głównym zadaniem takich badań jest stworzenie nowych leków (bardziej aktywnych, mniej toksycznych), wypadających korzystnie na tle już znanych. Związkami wyjściowymi mogą być substancje naturalne pochodzenia roślinnego (Rys. I.8) i zwierzęcego, a także substancje syntetyczne. Tym samym na bazie hydrokortyzonu wytwarzanego przez korę nadnerczy zsyntetyzowano wiele znacznie bardziej aktywnych glukokortykoidów, które w mniejszym stopniu oddziałują na metabolizm wody i soli niż ich prototyp. Znane są setki syntetyzowanych sulfonamidów, barbituranów i innych związków, z których do praktyki medycznej wprowadzono jedynie pojedyncze substancje, których budowa zapewnia niezbędne właściwości farmakoterapeutyczne. Takie badania szeregu związków mają również na celu rozwiązanie jednego z głównych problemów farmakologii - wyjaśnienia związku pomiędzy budową chemiczną substancji, ich właściwościami fizykochemicznymi i aktywnością biologiczną. Ustalenie takich wzorców pozwala na bardziej ukierunkowaną syntezę leków. W tym przypadku ważne jest, aby dowiedzieć się, które grupy chemiczne i cechy strukturalne determinują główne działanie badanych substancji.

W ostatnich latach pojawiły się nowe podejścia do tworzenia narkotyków. Nie opiera się na biologii substancja aktywna, jak to zrobiono wcześniej, ale substrat, z którym oddziałuje (receptor, enzym itp.). Do takich badań wymagane są najbardziej szczegółowe dane na temat trójwymiarowej struktury makrocząsteczek, które są głównym „celem” leku. Obecnie istnieje bank takich danych, obejmujący znaczną liczbę enzymów i kwasów nukleinowych. Do postępu w tym kierunku przyczyniło się wiele czynników. Przede wszystkim udoskonalono analizę dyfrakcji promieni rentgenowskich i rozwinięto spektroskopię opartą na jądrowym rezonansie magnetycznym. Ta ostatnia metoda otworzyła zasadniczo nowe możliwości, ponieważ umożliwiła ustalenie trójwymiarowej struktury substancji w roztworze, tj. w stanie niekrystalicznym. Kolejnym istotnym punktem było to, że za pomocą inżynierii genetycznej udało się uzyskać wystarczającą ilość substratów do szczegółowych badań chemicznych i fizykochemicznych.

Wykorzystując dostępne dane o właściwościach wielu makrocząsteczek, można symulować ich strukturę za pomocą komputera. Daje to jasny obraz geometrii nie tylko całej cząsteczki, ale także jej aktywnych centrów oddziałujących z ligandami. Badane są cechy topografii powierzchni

Ryż. I.8.(I-IV) Otrzymywanie leków z surowców roślinnych i tworzenie ich syntetycznych substytutów (na przykładzie leków kuraropodobnych).

I.Pochodzi z wielu roślin Ameryka Południowa Indianie wyizolowali truciznę strzałową – kurarę, która powoduje paraliż mięśni szkieletowych.

a, b - rośliny, z których uzyskuje się kurarę;V - doniczki z suszoną dynią z kurarą i indyjskimi narzędziami myśliwskimi;G - polowanie z kurarą. Indianie umieszczali małe, lekkie strzały z grotami nasmarowanymi kurarą w długich rurkach (pistoletach pneumatycznych); z energicznym wydechem myśliwy wysłał strzałę do celu; Kurara została wchłonięta w miejscu trafienia strzałą, nastąpił paraliż mięśni, a zwierzę stało się ofiarą myśliwych.

II.W 1935 roku ustalono strukturę chemiczną jednego z głównych alkaloidów kurary, tubokuraryny.

III.W medycynie oczyszczoną kurarę zawierającą mieszaninę alkaloidów (leki kuraryna, intokostryna) zaczęto stosować w 1942 roku. Następnie zaczęto stosować roztwór alkaloidu chlorku tubokuraryny (lek znany również jako „tubaryna”). Chlorek tubokuraryny stosuje się w celu rozluźnienia mięśni szkieletowych podczas operacji chirurgicznych.

IV.Następnie otrzymano wiele syntetycznych leków podobnych do kurary. Tworząc je, wyszli ze struktury chlorku tubokuraryny, który posiada 2 centra kationowe (N+ - N+), położone w pewnej odległości od siebie.

substratu, charakteru jego elementów strukturalnych oraz możliwych rodzajów oddziaływań międzyatomowych z substancjami endogennymi lub ksenobiotykami. Z kolei komputerowe modelowanie cząsteczek, zastosowanie układów graficznych i odpowiednich metod statystycznych pozwala uzyskać w miarę pełny obraz trójwymiarowej struktury substancji farmakologicznych i rozkładu ich pól elektronowych. Takie podsumowanie informacji na temat substancji fizjologicznie czynnych i substratu powinno ułatwić efektywne projektowanie potencjalnych ligandów o wysokiej komplementarności i powinowactwie. Do tej pory o takich możliwościach można było tylko marzyć, ale teraz stają się one rzeczywistością.

Inżynieria genetyczna otwiera dodatkowe możliwości badania znaczenia poszczególnych składników receptora dla ich specyficznego wiązania z agonistami lub antagonistami. Metody te umożliwiają tworzenie kompleksów z pojedynczymi podjednostkami receptora, substratami bez przypuszczalnych miejsc wiązania ligandów, strukturami białkowymi o zaburzonym składzie lub sekwencji aminokwasów itp.

Nie ulega wątpliwości, że stoimy u progu zasadniczych zmian w taktyce tworzenia nowych leków.

Uwagę zwraca możliwość tworzenia nowych leków w oparciu o badanie ich przemian chemicznych w organizmie. Studia te rozwijają się w dwóch kierunkach. Pierwszy kierunek związany jest z tworzeniem tzw. proleków. Są albo kompleksami „substancja nośnikowa – substancja czynna”, albo są bioprekursorami.

Tworząc kompleksy „substancja-nośnik-substancja czynna” najczęściej mamy na myśli transport ukierunkowany. „Substancja nośnikowa” jest zwykle łączona z substancją czynną przez wiązania kowalencyjne. Substancja czynna uwalnia się pod wpływem odpowiednich enzymów w miejscu działania substancji. Pożądane jest, aby nośnik był rozpoznawany przez komórkę docelową. W tym przypadku można osiągnąć znaczną selektywność działania.

Funkcję nośników mogą pełnić białka, peptydy i inne związki. Przykładowo możliwe jest otrzymanie przeciwciał monoklonalnych przeciwko specyficznym antygenom nabłonka gruczołu sutkowego. Takie przeciwciała nośnikowe, w połączeniu z lekami przeciwnowotworowymi, można oczywiście badać w leczeniu rozsianego raka piersi. Spośród hormonów peptydowych interesującą jest β-melanotropina jako nośnik, który jest rozpoznawany komórki złośliwe czerniak. Glikoproteiny mogą oddziaływać dość selektywnie z hepatocytami i niektórymi komórkami wątrobiaka.

Przy stosowaniu γ-glutamylo-DOPA, która w nerkach ulega przemianom metabolicznym prowadzącym do uwolnienia dopaminy, obserwuje się selektywne rozszerzenie naczyń nerkowych.

Czasami do transportu leków przez błony biologiczne wykorzystuje się „substancje nośnikowe”. Wiadomo zatem, że ampicylina jest słabo wchłaniana z jelita (około 40%). Jej estryfikowany lipofilowy prolek – bakampicylina – wchłania się z przewodu pokarmowego w 98-99%. Sama bakampicylina jest nieaktywna; działanie przeciwbakteryjne objawia się tylko wtedy, gdy ampicylina jest rozszczepiana przez esterazy w surowicy krwi.

Żeby było łatwiej przejść bariery biologiczne Zwykle stosuje się związki lipofilowe. Oprócz podanego już przykładu, możemy wymienić ester cetylowy kwasu γ-aminomasłowego (GABA), który w przeciwieństwie do GABA łatwo przenika do tkanki mózgowej. Farmakologicznie obojętny ester dipivaliny z adrenaliną dobrze przenika przez rogówkę oka. W tkankach oka ulega hydrolizie enzymatycznej, co prowadzi do miejscowego wytworzenia adrenaliny. Pod tym względem dipivalinowy ester epinefryny, zwany dipivefryną, jest skuteczny w leczeniu jaskry.

Inny rodzaj proleków nazywany jest bioprekursorami (lub prekursorami metabolicznymi). W odróżnieniu od kompleksu „substancja nośnikowa-substancja czynna”, opierającego się na czasowym połączeniu obu składników, bioprekursor jest nowym Substancja chemiczna. W organizmie powstaje z niego kolejny związek – metabolit, będący substancją czynną. Przykłady powstawania aktywnych metabolitów w organizmie są dobrze znane (prontozylo-sulfanilamid, imipramina-desmetyloimipramina, L-DOPA-dopamina itp.). W oparciu o tę samą zasadę został zsyntetyzowany pro-2-RAM, które w przeciwieństwie do 2-RAM dobrze przenika do centralnego układu nerwowego, gdzie uwalniany jest aktywny reaktywator acetylocholinoesterazy 2-RAM.

Oprócz zwiększenia selektywności działania, zwiększenia lipofilności i co za tym idzie biodostępności, można zastosować proleki

do tworzenia leków rozpuszczalnych w wodzie (np podawanie pozajelitowe), a także wyeliminować niepożądane właściwości organoleptyczne i fizykochemiczne.

Drugi kierunek, oparty na badaniu biotransformacji substancji, polega na badaniu mechanizmów ich przemian chemicznych. Znajomość procesów enzymatycznych zapewniających metabolizm substancji umożliwia tworzenie leków zmieniających aktywność enzymów. Na przykład zsyntetyzowano inhibitory acetylocholinoesterazy (prozeryna i inne leki przeciwcholinesterazy), które wzmacniają i przedłużają działanie naturalnego mediatora acetylocholiny. Otrzymywano także inhibitory enzymu MAO, który bierze udział w inaktywacji noradrenaliny, dopaminy i serotoniny (m.in. antydepresyjny nialamid itp.). Znane są substancje indukujące (wzmacniające) syntezę enzymów biorących udział w procesach detoksykacji związków chemicznych (np. fenobarbital).

Oprócz ukierunkowanej syntezy, empiryczna droga otrzymywania leków nadal ma pewne znaczenie. W wyniku przypadkowych odkryć do praktyki medycznej wprowadzono szereg leków. Zatem spadek poziomu cukru we krwi stwierdzony po zastosowaniu sulfonamidów doprowadził do syntezy ich pochodnych o wyraźnych właściwościach hipoglikemicznych. Obecnie są szeroko stosowane w leczeniu cukrzyca(butamid i podobne leki). Działanie teturamu (antabuse), stosowanego w leczeniu alkoholizmu, odkryto także przypadkowo w związku z jego przemysłowym zastosowaniem do produkcji gumy.

Jednym z rodzajów poszukiwań empirycznych jest projekcja 1. W tym przypadku wszelkie związki chemiczne, które mogą być przeznaczone również do celów nieleczniczych, bada się pod kątem aktywności biologicznej za pomocą różnych technik. Badania przesiewowe są bardzo pracochłonną i nieefektywną metodą empirycznego poszukiwania substancji leczniczych. Czasami jednak jest to nieuniknione, zwłaszcza jeśli badana jest nowa klasa związków chemicznych, których właściwości na podstawie budowy są trudne do przewidzenia.

W arsenale leków, oprócz leków syntetycznych, znaczące miejsce zajmują preparaty i poszczególne substancje z surowców leczniczych(pochodzenie roślinne, zwierzęce i mineralne; tabela I.2). W ten sposób otrzymywano wiele szeroko stosowanych leków nie tylko w postaci mniej lub bardziej oczyszczonych preparatów (galenowych, nowogalenowych, organomedycyny), ale także w postaci pojedynczych związków chemicznych (alkaloidy 2, glikozydy 3). W ten sposób alkaloidy morfina, kodeina, papaweryna są izolowane z opium, rezerpina jest izolowana z serpentyny Rauwolfia, a glikozydy nasercowe digoksyna i digoksyna są izolowane z naparstnicy. gruczoły wydzielania wewnętrznego- hormony.

1 Z angielskiego na ekran- przesiać.

2 Alkaloidy to azotowe związki organiczne występujące głównie w roślinach. Wolne alkaloidy to zasady [stąd nazwa alkaloidy: al-qili(arabski) - alkalia, eidos(grecki) - widok]. W roślinach występują zwykle w postaci soli. Wiele alkaloidów ma wysoką aktywność biologiczną (morfina, atropina, pilokarpina, nikotyna itp.).

3 Glikozydy - grupa związki organiczne pochodzenia roślinnego, rozkładającego się pod wpływem enzymów lub kwasów na cukrze lub glikonie (z gr. glikys- słodki) i część bezcukrową, czyli aglikon. Jako leki stosuje się wiele glikozydów (strofantyna, digoksyna itp.).

Tabela I.2.Preparaty pochodzenia naturalnego

Niektóre leki tak produkty przemiany materii grzybów i mikroorganizmów.

Pomyślny rozwój tej ścieżki doprowadził do powstania nowoczesnych biotechnologia, kładąc podwaliny pod stworzenie nowej generacji leków. Przemysł farmaceutyczny przechodzi już duże zmiany, a radykalnych zmian należy spodziewać się w najbliższej przyszłości. Dzieje się tak za sprawą szybkiego rozwoju biotechnologii. W zasadzie biotechnologia jest znana od dawna. Już w latach 40. XX w. zaczęto produkować penicylinę w drodze fermentacji z kultury niektórych rodzajów grzybów pleśniowych penicillium. Technologię tę wykorzystano także w biosyntezie innych antybiotyków. Jednak w połowie lat 70. nastąpił gwałtowny skok w rozwoju biotechnologii. Dzieje się tak za sprawą dwóch głównych odkryć: rozwoju technologii hybrydom (inżynieria komórkowa) oraz metody rekombinacji DNA (inżynieria genetyczna), które zdeterminowały postęp współczesnej biotechnologii.

Biotechnologia jest multidyscypliną, w której główną rolę odgrywa biologia molekularna, obejmująca genetykę molekularną, immunologię, różne dziedziny chemii i szereg dyscyplin technicznych. Główną treścią biotechnologii jest wykorzystanie systemów i procesów biologicznych w przemyśle. Zazwyczaj do uzyskania niezbędnych związków wykorzystuje się mikroorganizmy, hodowle komórkowe, tkanki roślinne i zwierzęce.

W oparciu o biotechnologię stworzono dziesiątki nowych leków. W ten sposób otrzymano insulinę ludzką; hormon wzrostu; interferony; interleukina-2; czynniki wzrostu regulujące hematopoezę – erytropoetyna, filgrastym, molgramostim; lepirudyna, antykoagulant (rekombinowana wersja hirudyny); fibrynolityczna urokinaza; aktywator tkankowy alteplazy profibrynolizyny; lek przeciwbiałaczkowy L-asparaginaza i wiele innych.

Dużym zainteresowaniem cieszą się także przeciwciała monoklonalne, które można zastosować w leczeniu nowotworów (np. lek z tej grupy – trastuzumab – jest skuteczny w przypadku raka piersi, a rytuksymab – w przypadku limfogranulomatozy). Do grupy przeciwciał monoklonalnych zalicza się także lek przeciwpłytkowy abciximab. Ponadto jako antidotum stosuje się przeciwciała monoklonalne, zwłaszcza w przypadku zatrucia digoksyną i innymi glikozydami nasercowymi. Jedno z takich antidotum jest sprzedawane pod nazwą Fabuł odpornościowy digoksyny (Digibind).

Jest rzeczą oczywistą, że rola i perspektywy biotechnologii w odniesieniu do tworzenia nowych generacji leków są bardzo duże.

W badaniach farmakologicznych potencjalnych leków szczegółowo bada się farmakodynamikę substancji: ich specyficzną aktywność, czas trwania efektu, mechanizm i lokalizację działania. Ważnym aspektem badań jest farmakokinetyka substancji: wchłanianie, dystrybucja i przemiana w organizmie, a także drogi eliminacji. Szczególną uwagę zwraca się na skutki uboczne, toksyczność przy jednorazowym i długotrwałym stosowaniu, teratogenność, rakotwórczość, mutagenność. Konieczne jest porównanie nowych substancji ze znanymi lekami z tych samych grup. W farmakologicznej ocenie związków stosuje się różnorodne metody badawcze fizjologiczne, biochemiczne, biofizyczne, morfologiczne i inne.

Duże znaczenie ma badanie skuteczności substancji w odpowiednich stanach patologicznych (farmakoterapia eksperymentalna). W ten sposób testuje się działanie terapeutyczne substancji przeciwdrobnoustrojowych na zwierzętach zakażonych patogenami niektórych infekcji, leków przeciwnowotworowych - na zwierzętach z guzami eksperymentalnymi i samoistnymi. Ponadto pożądane jest posiadanie informacji o osobliwościach działania substancji na tle tych stanów patologicznych, w których można je stosować (na przykład miażdżyca, zawał mięśnia sercowego, zapalenie). Kierunek ten, jak już zauważono, nazwano „farmakologią patologiczną”. Niestety istniejące modele eksperymentalne rzadko w pełni odpowiadają temu, co obserwuje się w klinice. Niemniej jednak w pewnym stopniu imitują warunki przepisywania leków, przybliżając tym samym farmakologię eksperymentalną do medycyny praktycznej.

Wyniki badań substancji obiecujących jako leki przekazywane są do Komitetu Farmakologicznego Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej, w skład którego wchodzą eksperci różnych specjalności (głównie farmakolodzy i klinicyści). Jeżeli Komisja Farmakologiczna uzna przeprowadzone badania eksperymentalne za wyczerpujące, proponowany związek przekazywany jest do klinik posiadających niezbędne doświadczenie w badaniu substancji leczniczych. To bardzo ważny etap, ponieważ w ocenie nowych leków ostatnie słowo należy do klinicystów. Dużą rolę w tych badaniach odgrywają farmakolodzy kliniczni, których głównym zadaniem jest badanie kliniczne farmakokinetyki i farmakodynamiki substancji leczniczych, w tym nowych leków, i na tej podstawie opracowywanie najskuteczniejszych i nieszkodliwych metod ich stosowania.

Na badanie kliniczne nowe leki powinny opierać się na szeregu zasad (tabela I.3). Przede wszystkim należy je zbadać na dużej liczbie pacjentów. W wielu krajach jest to często poprzedzone testami na zdrowych osobach (ochotnikach). Bardzo ważne jest, aby każdą nową substancję porównać ze znanymi lekami z tej samej grupy (np.

Tabela I.3.Zasady badań klinicznych nowych leków (ich skuteczność farmakoterapeutyczna, skutki uboczne i toksyczne)

opioidowe leki przeciwbólowe – z morfiną, glikozydy nasercowe – ze strofantyną i glikozydami naparstnicy). Nowy lek musi różnić się od istniejących na lepsze.

Podczas badania klinicznego substancji konieczne jest stosowanie obiektywnych metod w celu ilościowego określenia zaobserwowanych efektów. Kompleksowe badanie z wykorzystaniem duży zestaw odpowiednie metody to kolejny wymóg w przypadku badań klinicznych substancji farmakologicznych.

W przypadkach, gdy element sugestii (sugestii) może odgrywać znaczącą rolę w skuteczności substancji, stosuje się placebo 1 - postacie dawkowania, które wygląd, zapach, smak i inne właściwości imitują zażywany lek, ale nie zawierają substancji leczniczej (składają się wyłącznie z obojętnych substancji tworzących). W przypadku „ślepej kontroli” lek i placebo podawane są na zmianę w kolejności nieznanej pacjentowi. Tylko lekarz prowadzący wie, kiedy pacjent przyjmuje placebo. W przypadku „podwójnej ślepej kontroli” informowana jest o tym osoba trzecia (ordynator oddziału lub inny lekarz). Ta zasada badania substancji pozwala na szczególnie obiektywną ocenę ich działania, ponieważ w wielu stanach patologicznych (na przykład przy pewnym bólu) placebo może dać pozytywny efekt u znacznej części pacjentów.

Wiarygodność danych uzyskanych różnymi metodami należy potwierdzić statystycznie.

Istotnym elementem badań klinicznych nowych leków jest przestrzeganie zasad etycznych. Na przykład wymagana jest zgoda pacjentów, aby uwzględnić je w konkretnym programie badań nad nowym lekiem. Badań nie należy przeprowadzać u dzieci, kobiet w ciąży, pacjentów z choroba umysłowa. Stosowanie placebo jest wykluczone, jeśli choroba zagraża życiu. Jednak rozwiązanie tych problemów nie zawsze jest łatwe, ponieważ w interesie pacjentów czasami konieczne jest podjęcie pewnego ryzyka. Aby rozwiązać te problemy, istnieją specjalne komisje etyczne, które

1 z łac. miejsce- Podobasz mi się.

dokonać przeglądu odpowiednich aspektów podczas testowania nowych leków.

W większości krajów badania kliniczne nowych leków zazwyczaj przechodzą przez 4 fazy.

1. faza.Przeprowadzono na małej grupie zdrowych ochotników. Ustalane są optymalne dawki, które powodują pożądany efekt. Wskazane są także badania farmakokinetyczne dotyczące wchłaniania substancji, ich okresu półtrwania i metabolizmu. Zaleca się, aby badania takie przeprowadzali farmakolodzy kliniczni.

2. faza.Przeprowadza się je na niewielkiej liczbie pacjentów (zwykle do 100-200) z chorobą, na którą proponuje się ten lek. Farmakodynamika (w tym placebo) i farmakokinetyka substancji są szczegółowo badane i rejestrowane są wszelkie występujące skutki uboczne. Zaleca się przeprowadzanie tej fazy badań w wyspecjalizowanych ośrodkach klinicznych.

3. faza.Badanie kliniczne (randomizowane, 1 grupa kontrolowana) na dużej kohorcie pacjentów (do kilku tysięcy). Skuteczność (w tym „podwójna ślepa kontrola”) i bezpieczeństwo substancji są szczegółowo badane. Szczególną uwagę zwraca się na skutki uboczne, w tym reakcje alergiczne i toksyczność leku. Dokonano porównania z innymi lekami z tej grupy. Jeżeli wyniki badania są pozytywne, materiały przekazywane są oficjalnej organizacji, która wyraża zgodę na rejestrację i dopuszczenie leku do praktycznego zastosowania. W naszym kraju jest to Komitet Farmakologiczny Ministerstwa Zdrowia Federacji Rosyjskiej, którego decyzje zatwierdza Minister Zdrowia.

Wstęp

Pomimo osiągnięć współczesnej anestezji, trwają poszukiwania mniej niebezpiecznych leków do znieczulenia, opracowywania różnych opcji wieloskładnikowego znieczulenia selektywnego, które mogą znacznie zmniejszyć ich toksyczność i negatywne skutki uboczne.

Tworzenie nowych substancji leczniczych obejmuje 6 etapów:

Tworzenie substancji leczniczej z wykorzystaniem modelowania komputerowego.

Synteza laboratoryjna.

Bioscreening i badania przedkliniczne.

Badania kliniczne.

Produkcja przemysłowa.

W ostatnim czasie do technologii tworzenia nowych syntetycznych substancji leczniczych coraz częściej wkracza modelowanie komputerowe. Wstępnie przeprowadzone badanie komputerowe oszczędza czas, materiały i wysiłek podczas odkrywania leków analogowych. Jako przedmiot badań wybrano lek miejscowo znieczulający Dicain, który ma wyższy poziom toksyczności wśród swoich analogów, ale nie jest wymienny w praktyce okulistycznej i otorynolaryngologicznej. Aby zmniejszyć, utrzymać lub wzmocnić działanie miejscowo znieczulające, opracowywane są kompozycje zawierające dodatkowo leki przeciwhistaminowe, aminoblokery i adrenalinę.

Dikaina należy do klasy estrów P kwas -aminobenzoesowy (ester β-dimetyloaminoetylowy P chlorowodorek kwasu butyloaminobenzoesowego). Odległość C-N w grupie 2-aminoetanolu określa dwupunktowy kontakt cząsteczki dikainy z receptorem poprzez oddziaływania dipol-dipol i jonowe.

Podstawą modyfikacji cząsteczki dikainy w celu wytworzenia nowych środków znieczulających jest zasada wprowadzania do istniejącego anestezjoforu grup i fragmentów chemicznych, które wzmacniają oddziaływanie substancji z bioreceptorem, zmniejszają toksyczność i wytwarzają metabolity o pozytywnym działaniu farmakologicznym.

Na tej podstawie zaproponowaliśmy następujące opcje nowych struktur molekularnych:

Do pierścienia benzenowego wprowadzono „uszlachetniającą” grupę karboksylową, a grupę dimetyloaminową zastąpiono bardziej farmakoaktywną grupą dietyloaminową.

Alifatyczny N Rodnik -butylowy zostaje zastąpiony fragmentem adrenaliny.

Aromatyczna baza P-kwas aminobenzoesowy zastępuje się kwasem nikotynowym.

Pierścień benzenowy zastępuje się pierścieniem piperydynowym, co jest charakterystyczne dla skutecznego środka znieczulającego promedol.

W pracy przeprowadzono modelowanie komputerowe wszystkich tych struktur z wykorzystaniem programu HyperChem. Na kolejnych etapach projektowania komputera badano aktywność biologiczną nowych środków znieczulających za pomocą programu PASS.

1. Przegląd literatury

1.1 Leki

Pomimo ogromnego arsenału dostępnych leków, problem znalezienia nowych, wysoce skutecznych leków pozostaje aktualny. Wynika to z braku lub niewystarczającej skuteczności leków w leczeniu niektórych chorób; obecność skutków ubocznych niektórych leków; ograniczenia dotyczące okresu ważności leków; długi okres trwałości leków lub ich postaci dawkowania.

Powstanie każdej nowej oryginalnej substancji leczniczej jest wynikiem rozwoju podstawowej wiedzy i osiągnięć nauk medycznych, biologicznych, chemicznych i innych, intensywnych badań eksperymentalnych oraz inwestycji dużych kosztów materiałowych. Sukcesy współczesnej farmakoterapii były wynikiem głębokich badań teoretycznych nad pierwotnymi mechanizmami homeostazy, molekularnymi podstawami procesów patologicznych, odkryciem i badaniem związków fizjologicznie aktywnych (hormonów, mediatorów, prostaglandyn itp.). Rozwój nowych środków chemioterapeutycznych ułatwił postęp w badaniach podstawowych mechanizmów procesów zakaźnych i biochemii mikroorganizmów.

Produkt leczniczy to kompozycja jednoskładnikowa lub złożona, posiadająca skuteczność zapobiegawczą i terapeutyczną. Substancja lecznicza to indywidualny związek chemiczny stosowany jako lek.

Postać dawkowania – stan fizyczny lek, wygodny w użyciu.

Produkt leczniczy to produkt leczniczy dozowany w postaci dawkowania odpowiedniej do indywidualnego stosowania, o optymalnej konstrukcji, z adnotacją o jego właściwościach i zastosowaniu.

Obecnie każda potencjalna substancja lecznicza przechodzi 3 etapy badań: farmaceutyczny, farmakokinetyczny i farmakodynamiczny.

Na etapie farmaceutycznym określa się korzystne działanie substancji leczniczej, po czym poddaje się ją przedklinicznym badaniom innych wskaźników. Przede wszystkim określa się toksyczność ostrą, tj. dawka śmiertelna dla 50% zwierząt doświadczalnych. Następnie w warunkach długotrwałego (kilkumiesięcznego) podawania leku określa się toksyczność podprzewlekłą dawki terapeutyczne. Jednocześnie obserwuje się możliwe skutki uboczne i zmiany patologiczne we wszystkich układach organizmu: teratogenność, wpływ na reprodukcję i układ odpornościowy, embriotoksyczność, mutagenność, rakotwórczość, alergenność i inne szkodliwe skutki uboczne. Po tym etapie lek może zostać dopuszczony do badań klinicznych.

Na drugim etapie – farmakokinetycznym – bada się losy leku w organizmie: drogi jego podawania i wchłaniania, dystrybucję w płynach biologicznych, przenikanie przez bariery ochronne, dostęp do narządu docelowego, drogi i szybkość biotransformacji, drogi wydalania z organizmu (z moczem, kałem, potem i oddechem).

Na trzecim etapie – farmakodynamicznym – badane są problemy rozpoznawania substancji leczniczej (lub jej metabolitów) przez cele i ich późniejsza interakcja. Celem mogą być narządy, tkanki, komórki, błony komórkowe, enzymy, kwasy nukleinowe, cząsteczki regulatorowe (hormony, witaminy, neuroprzekaźniki itp.), a także bioreceptory. Rozważane są zagadnienia strukturalnej i stereospecyficznej komplementarności oddziałujących struktur, funkcjonalnej i chemicznej zgodności substancji leczniczej lub metabolitu z jej receptorem. Oddziaływanie substancji leczniczej z receptorem lub akceptorem, prowadzące do aktywacji (stymulacji) lub dezaktywacji (hamowania) celu biologicznego i któremu towarzyszy reakcja całego organizmu, zapewniają głównie wiązania słabe – wodorowe, elektrostatyczne, van Der Waalsa, hydrofobowy.

1.2 Tworzenie i badania nowych leków. Główny kierunek poszukiwań

Tworzenie nowych substancji leczniczych okazało się możliwe w oparciu o postęp w dziedzinie chemii organicznej i farmaceutycznej, zastosowanie metod fizykochemicznych oraz badania technologiczne, biotechnologiczne i inne związków syntetycznych i naturalnych.

Ogólnie przyjętą podstawą tworzenia teorii poszukiwań ukierunkowanych dla określonych grup narkotyków jest ustalenie powiązań pomiędzy nimi działanie farmakologiczne i cechy fizyczne.

Obecnie poszukiwania nowych leków prowadzone są w następujących głównych obszarach.

1. Badanie empiryczne tego lub innego rodzaju aktywności farmakologicznej różne substancje otrzymany chemicznie. Badanie to opiera się na metodzie „prób i błędów”, w której farmakolodzy biorą istniejące substancje i za pomocą zestawu technik farmakologicznych określają ich przynależność do określonej grupy farmakologicznej. Następnie spośród nich wybierane są najbardziej aktywne substancje i określany jest stopień ich działania farmakologicznego oraz toksyczności w porównaniu z istniejącymi lekami, które są stosowane standardowo.

2. Drugi kierunek to selekcja związków o jednym konkretnym rodzaju działania farmakologicznego. Kierunek ten nazywany jest ukierunkowanym odkrywaniem leków.

Zaletą tego systemu jest szybsza selekcja substancji farmakologicznie czynnych, wadą zaś jest brak identyfikacji innych, być może bardzo wartościowych rodzajów działania farmakologicznego.

3. Kolejnym kierunkiem poszukiwań jest modyfikacja struktur istniejących leków. Ta droga do znalezienia nowych leków jest obecnie bardzo powszechna. Chemicy syntetyczni zastępują jeden rodnik drugim w istniejącym związku, wprowadzają inne pierwiastki chemiczne do składu pierwotnej cząsteczki lub dokonują innych modyfikacji. Droga ta pozwala zwiększyć aktywność leku, uczynić jego działanie bardziej selektywnym, a także ograniczyć niepożądane aspekty działania i jego toksyczność.

Celowana synteza substancji leczniczych oznacza poszukiwanie substancji o określonych właściwościach farmakologicznych. Syntezę nowych struktur o domniemanej aktywności najczęściej przeprowadza się w tej klasie związków chemicznych, w której stwierdzono już substancje posiadające określony kierunek działania na to ciało lub tkanina.

Do podstawowego szkieletu pożądanej substancji można także dobrać te klasy związków chemicznych, do których zaliczają się substancje naturalne biorące udział w wykonywaniu funkcji organizmu. Ukierunkowana synteza substancji farmakologicznych jest trudniejsza do przeprowadzenia w nowych klasach chemicznych związków ze względu na brak niezbędnych wstępnych informacji na temat związku pomiędzy aktywnością farmakologiczną a strukturą substancji. W takim przypadku wymagane są dane dotyczące zalet substancji lub elementu.

Następnie do wybranego podstawowego szkieletu substancji dodawane są różne rodniki, które będą sprzyjać rozpuszczaniu substancji w lipidach i wodzie. Wskazane jest, aby zsyntetyzowana struktura była rozpuszczalna zarówno w wodzie, jak i tłuszczach, tak aby mogła zostać wchłonięta do krwi, przejść z niej przez bariery krew-tkanka do tkanek i komórek, a następnie wejść w kontakt z błony komórkowe lub przenikają przez nie do wnętrza komórki i łączą się z cząsteczkami jądra i cytozolu.

Ukierunkowana synteza substancji leczniczych kończy się sukcesem, gdy możliwe jest znalezienie struktury, która pod względem wielkości, kształtu, położenia przestrzennego, właściwości elektronowo-protonowych i szeregu innych parametrów fizykochemicznych będzie odpowiadać regulowanej strukturze żywej.

Ukierunkowana synteza substancji ma nie tylko cel praktyczny - otrzymanie nowych substancji leczniczych o niezbędnych właściwościach farmakologicznych i właściwości biologiczne, ale także jest jedną z metod zrozumienia ogólnych i szczegółowych wzorców procesów życiowych. Aby zbudować teoretyczne uogólnienia, konieczne jest dalsze badanie wszystkich właściwości fizykochemicznych cząsteczki i wyjaśnienie decydujących zmian w jej strukturze, które determinują przejście z jednego rodzaju aktywności do drugiego.

Skład leków złożonych jest jednym z najbardziej skuteczne sposoby szukać nowych leków. Zasady formułowania leków wieloskładnikowych mogą być różne i zmieniać się wraz z metodologią farmakologii. Opracowano podstawowe zasady i reguły przygotowania produktów łączonych.

Najczęściej leki skojarzone obejmują substancje lecznicze, które wpływają na etiologię choroby i główne ogniwa w patogenezie choroby. Lek złożony zwykle obejmuje substancje lecznicze w małych lub średnich dawkach, jeśli występują między nimi zjawiska wzajemnego wzmacniania działania (wzmocnienie lub sumowanie).

Połączone środki, opracowane z uwzględnieniem tych racjonalnych zasad, wyróżniają się tym, że powodują znaczący efekt terapeutyczny przy braku lub minimalnych negatywnych skutkach. Ich ostatnia właściwość wynika z wprowadzenia niewielkich dawek poszczególnych składników. Istotną zaletą małych dawek jest to, że nie zakłócają naturalnych mechanizmów obronnych i kompensacyjnych organizmu.

Preparaty łączone również formułowane są w oparciu o zasadę włączania dodatkowych składników, które eliminują negatywne działanie substancji głównej.

Preparaty kombinowane formułowane są z dodatkiem różnych środków korygujących, które eliminują niepożądane właściwości głównych substancji leczniczych (zapach, smak, podrażnienie) lub regulują szybkość uwalniania substancji leczniczej z postaci dawkowania lub szybkość jej wchłaniania do organizmu krew.

Racjonalne formułowanie leków skojarzonych pozwala na celowe zwiększenie efektu farmakoterapeutycznego i wyeliminowanie lub ograniczenie ewentualnych negatywnych aspektów działania leków na organizm.

Łącząc leki, poszczególne składniki muszą być ze sobą kompatybilne pod względem fizykochemicznym, farmakodynamicznym i farmakokinetycznym.