Na czym polega biotransformacja leków? Biotransformacja leków Nie zachodzi intensywna biotransformacja leków

Biologia i genetyka

Związki hydrofobowe łatwo przenikają przez błony na drodze prostej dyfuzji, podczas gdy leki nierozpuszczalne w lipidach przenikają przez błony poprzez transport przezbłonowy obejmujący różne rodzaje translokaza. Od jego działania determinowane są także kolejne etapy metabolizmu leków w organizmie struktura chemiczna cząsteczki hydrofobowe przemieszczają się we krwi w kompleksie z albuminą, kwaśną aglikoproteiną lub jako część lipoprotein. W zależności od swojej budowy substancja lecznicza może przedostać się do komórki z krwi...

Biotransformacja substancje lecznicze. Wpływ leków na enzymy biorące udział w neutralizacji ksenobiotyków.

Leki dostające się do organizmu ulegają następującym przemianom:

1. ssanie;
2. wiązanie i transport białek we krwi;
3. interakcja z receptorami;
4. dystrybucja tkanek;
5. metabolizm i wydalanie z organizmu.

Mechanizm pierwszego etapu (wchłaniania) zależy od właściwości fizykochemicznych leku. Związki hydrofobowe łatwo przenikają przez błony na drodze prostej dyfuzji, natomiast leki nierozpuszczalne w lipidach przenikają przez błony poprzez transport przezbłonowy z udziałem różnych typów translokaz. Niektóre nierozpuszczalne duże cząstki może wniknąć system limfatyczny przez pinocytozę.

O kolejnych etapach metabolizmu leku w organizmie determinuje także jego budowa chemiczna – cząsteczki hydrofobowe przemieszczają się we krwi w połączeniu z albuminą, kwaśną a-glikoproteiną lub w składzie lipoprotein. W zależności od budowy lek może przedostać się do komórki z krwi lub będąc analogami substancji endogennych, wiązać się z receptorami błony komórkowej.

Wpływ większości leków na organizm kończy się później określony czas po ich zabraniu. Zakończenie działania może nastąpić w związku z wydalaniem leku z organizmu w postaci niezmienionej – jest to typowe dla związków hydrofilowych lub w postaci produktów jego modyfikacji chemicznej (biotransformacji).

Szczególnym przejawem biotransformacji obcych związków są przemiany biochemiczne substancji leczniczych w organizmie człowieka, zapewniające ich inaktywację i detoksykację.

W wyniku biotransformacji substancji leczniczych mogą wystąpić:

1. inaktywacja substancji leczniczych, tj. zmniejszenie ich aktywności farmakologicznej;
2. zwiększenie aktywności substancji leczniczych;
3. powstawanie toksycznych metabolitów.

Inaktywacja leków

Inaktywacja substancji leczniczych, jak wszystkich ksenobiotyków, przebiega w 2 fazach. Pierwsza faza to modyfikacja chemiczna pod wpływem enzymów układu monooksygenazy ER. Przykładowo, lek barbituran podczas biotransformacji przekształca się w hydroksybarbituran, który następnie bierze udział w reakcji sprzęgania z resztą kwasu glukuronowego. Enzym glukuronylotransferaza katalizuje powstawanie glukuronianu barbituranu; UDP-glukuronyl jest stosowany jako źródło kwasu glukuronowego. W pierwszej fazie zobojętniania pod wpływem monooksygenaz powstają grupy reaktywne -OH, -COOH, -NH2, -SH itp. Związki chemiczne posiadające już te grupy przechodzą od razu do drugiej fazy zobojętniania - reakcji sprzęgania .

Reakcje sprzęgania leków

Drugą fazą inaktywacji jest koniugacja (wiązanie) substancji leczniczych, zarówno tych, które w pierwszym etapie uległy jakimkolwiek przekształceniom, jak i leków natywnych. Glicynę można dodawać do produktów utworzonych przez mikrosomalne enzymy utleniające przy grupie karboksylowej, resztę kwasu gluronowego lub siarkowego przy grupie OH i resztę acetylową przy grupie NH2. Endogenne związki powstające w organizmie pod wpływem energii SAM biorą udział w przemianach drugiej fazy inaktywacji substancji leczniczych: (ATP), UDP-glukuronianu (UTP), Acetylo-CoA (ATP) itp. Dlatego też można powiedzieć, że reakcje sprzęgania są związane z zużyciem energii tych wysokoenergetycznych związków. W postaci niezmienionej wyodrębnia się głównie związki silnie hydrofilowe. Spośród substancji lipofilowych wyjątkiem jest znieczulenie wziewne, którego główna część nie wchodzi w reakcje chemiczne w organizmie. Są wydalane przez płuca w tej samej postaci, w jakiej zostały wprowadzone.

Czynniki wpływające na aktywność enzymów biotransformujących leki

W wyniku modyfikacji chemicznej leki zwykle tracą swoją aktywność biologiczną. Zatem reakcje te ograniczają działanie leków w czasie. W patologii wątroby, której towarzyszy spadek aktywności enzymów mikrosomalnych, zwiększa się czas działania wielu substancji leczniczych. Niektóre leki zmniejszają aktywność układu monooksygenazy. Na przykład chloramfenikol i butadien hamują mikrosomalne enzymy utleniające. Leki antycholinesterazy, inhibitory monoaminooksydazy, zakłócają funkcjonowanie fazy koniugacji, przez co przedłużają działanie leków inaktywowanych przez te enzymy. Ponadto szybkość każdej z reakcji biotransformacji substancji leczniczej zależy od uwarunkowań genetycznych, czynniki fizjologiczne i stan ekologiczny środowisko.

Charakterystyka wieku. Wrażliwość na leki zmienia się wraz z wiekiem. Na przykład aktywność metabolizmu leków u noworodków w pierwszym miesiącu życia znacznie różni się od tej u dorosłych. Wynika to z niedoboru wielu enzymów biorących udział w biotransformacji leków, czynności nerek, zwiększonej przepuszczalności bariery krew-mózg i niedorozwoju ośrodkowego układu nerwowego. Dlatego noworodki są bardziej wrażliwe na niektóre substancje wpływające na centralny układ nerwowy (w szczególności morfinę). Lewomycetyna jest dla nich bardzo toksyczna; tłumaczy się to faktem, że w wątrobie noworodków enzymy niezbędne do jej biotransformacji są nieaktywne. W starszym wieku metabolizm leków jest mniej wydajny: zmniejsza się aktywność funkcjonalna wątroby i zaburzona jest szybkość wydalania leku przez nerki. Ogólnie wrażliwość na większość leki w starszym wieku wzrasta, dlatego należy zmniejszyć ich dawkę.

Czynniki genetyczne. Różnice indywidualne w metabolizmie wielu leków i w reakcjach na leki tłumaczy się polimorfizmem genetycznym, tj. istnienie w populacji izoform niektórych enzymów biotransformacyjnych. W niektórych przypadkach zwiększona wrażliwość na leki może wynikać z dziedzicznego niedoboru niektórych enzymów biorących udział w modyfikacji chemicznej. Na przykład, w przypadku genetycznego niedoboru cholinoesterazy w osoczu krwi, czas działania dityliny zwiotczającej mięśnie gwałtownie wzrasta i może osiągnąć 6-8 godzin lub dłużej (w normalne warunki ditilin działa w ciągu 5-7 minut). Wiadomo, że stopień acetylacji leku przeciwgruźliczego, izoniazydu, jest dość zróżnicowany. Są osoby z szybką i powolną aktywnością metabolizującą. Uważa się, że u osób z powolną inaktywacją izoniazydu zostaje zaburzona struktura białek regulujących syntezę enzymu acetylotransferazy, który zapewnia sprzęganie izoniazydu z resztą acetylową.

Czynniki środowiskowe. Czynniki środowiskowe, takie jak promieniowanie jonizujące, temperatura, skład żywności, a zwłaszcza różne substancje chemiczne (ksenobiotyki), w tym same substancje lecznicze, również mają istotny wpływ na metabolizm substancji leczniczych w organizmie.

Jak również inne prace, które mogą Cię zainteresować
72931.		Społeczeństwo jako przedmiot analiz filozoficznych. Problem periodyzacji historii świata. Osobowość i społeczeństwo. Problem wolności i odpowiedzialności jednostki. Przyszłość ludzkości (aspekt filozoficzny)	243,5 kB
	W filozofii są różne punkty poglądów na zagadnienia związane z istotą społeczeństwa i przyczynami jego rozwoju siły napędowe. Naturalizm, czyli kierunek geograficzny rozwoju społeczeństwa, wyznaczają warunki naturalne, klimat, żyzność gleby, bogactwo zasoby mineralne itp.
72932.		Filozofia jako system wiedzy teoretycznej i typ światopoglądu. Historia filozofii	141,5 kB
	Filozofia ma kilka działów: ontologia - nauka o bycie, epistemologia - nauka o wiedzy, aksjologia - nauka o wartościach. Atrakcja filozofia społeczna i filozofia historii, a także antropologia filozoficzna – nauka o człowieku. Filozofia nie jest całym światopoglądem, lecz tylko jedną z jego form.
72933.		Anatomia dynamiczna	78,5 kB
	Lokomocja to zespół ruchów połączonych ze zmianą płaszczyzny podparcia i przemieszczeniem ciała z jednego miejsca na drugie. W tej grupie występują 2 różne typy rukhi. Przed pierwszym występują ruchy cykliczne, które rozwijają się z kilku powtarzających się cykli (chodzenie, bieganie, pływanie, wyścigi przełajowe, wyścigi konne, wioślarstwo itp.).
72934.		Wczesne cywilizacje: Egipt, Azja Zachodnia, Indie, Chiny	25,72 kB
	Pierwsze stany na ziemi pojawiły się w dolinach dużych rzek Nilu, Tygrysu, Eufratu, gdzie możliwe było stworzenie systemów irygacyjnych - podstawy nawadnianego rolnictwa. W dolinach tych rzek ludzie byli znacznie mniej zależni od siebie naturalne warunki, uzyskał stabilne plony.
72935.		Starożytna cywilizacja. Starożytna Grecja	33,96 kB
	Najwyższe szacunki dotyczące cywilizacji greckiej nie wydają się przesadzone. Idea cudu cywilizacji greckiej wynika najprawdopodobniej z jej niezwykle szybkiego rozkwitu. Powstanie cywilizacji greckiej datuje się na epokę rewolucji kulturalnej VII-V wieku.
72936.		Biosfera. Rola V.I. Wernadskiego w biosferze biologicznej. Noosfera	33,73 kB
	Mowa żyje. Co zasadniczo odróżnia naszą planetę od innych planet układu Sonya? Rzeczywistość życia. „Na Ziemi nie było życia” – napisał akademik V.I. Wiernadskiego, - wystawienie ich byłoby tak samo niezmienne i chemicznie obojętne, jak niezniszczalne odsłonięcie Miesiąca, jak nieruchome zakątki ciał niebieskich.
72938.		Promieniowanie w biosferze. Skutki katastrofy w Czarnobilu	27,4 kB
	W wyniku migracji przez powietrze atmosferyczne i wodę radionuklidy przedostają się do organizmu człowieka i tam kumulują się, powodując uszkodzenia wewnętrzne. Aby uniknąć konsekwencji błędów, należy rozróżnić komunikację zewnętrzną i wewnętrzną personelu...
72939.		Dzisiejsza nauka o Dovkillu	21,65 kB
	Głównym wkładem w ugruntowaną ekologię były prace K. Mobiusa (1877), który wprowadził pojęcie „biocenozy” i F. Dahla (1890), który wprowadził naukowe pojęcie „ekotop”. Na kolbie XX wieku. Amerykańscy potomkowie F. Clements, R. Adams i W. Shelford opracowali podstawy i metody badania grupowania organizmów żywych.

W wyniku modyfikacji chemicznej leki zwykle tracą swoją aktywność biologiczną. Zatem reakcje te ograniczają działanie leków w czasie. W patologii wątroby, której towarzyszy spadek aktywności enzymów mikrosomalnych, zwiększa się czas działania wielu substancji leczniczych. Niektóre leki zmniejszają aktywność układu monooksygenazy. Na przykład chloramfenikol i butadien hamują mikrosomalne enzymy utleniające. Leki antycholinesterazy, inhibitory monoaminooksydazy, zakłócają funkcjonowanie fazy koniugacji, przez co przedłużają działanie leków inaktywowanych przez te enzymy. Ponadto szybkość każdej z reakcji biotransformacji leku zależy od czynników genetycznych, fizjologicznych i stanu ekologicznego środowiska.

Charakterystyka wieku. Wrażliwość na leki zmienia się wraz z wiekiem. Na przykład aktywność metabolizmu leków u noworodków w pierwszym miesiącu życia znacznie różni się od tej u dorosłych. Wynika to z niedoboru wielu enzymów biorących udział w biotransformacji leków, czynności nerek, zwiększonej przepuszczalności bariery krew-mózg i niedorozwoju ośrodkowego układu nerwowego. Dlatego noworodki są bardziej wrażliwe na niektóre substancje wpływające na centralny układ nerwowy (w szczególności morfinę). Lewomycetyna jest dla nich bardzo toksyczna; tłumaczy się to faktem, że w wątrobie noworodków enzymy niezbędne do jej biotransformacji są nieaktywne. W starszym wieku metabolizm leków jest mniej wydajny: zmniejsza się aktywność funkcjonalna wątroby i zaburzona jest szybkość wydalania leku przez nerki. Ogólnie rzecz biorąc, w starszym wieku zwiększa się wrażliwość na większość leków, dlatego należy zmniejszyć ich dawkę.

Czynniki genetyczne. Indywidualne różnice w metabolizmie wielu leków i reakcjach na leki tłumaczy się polimorfizmem genetycznym, tj. istnienie w populacji izoform niektórych enzymów biotransformacyjnych. W niektórych przypadkach zwiększona wrażliwość na leki może wynikać z dziedzicznego niedoboru niektórych enzymów biorących udział w modyfikacji chemicznej. Na przykład, w przypadku genetycznego niedoboru cholinesterazy w osoczu krwi, czas działania ditiliny zwiotczającej mięśnie gwałtownie wzrasta i może osiągnąć 6-8 godzin lub więcej (w normalnych warunkach ditilina działa przez 5-7 minut). Wiadomo, że stopień acetylacji leku przeciwgruźliczego, izoniazydu, jest dość zróżnicowany. Są osoby z szybką i powolną aktywnością metabolizującą. Uważa się, że u osób z powolną inaktywacją izoniazydu zostaje zaburzona struktura białek regulujących syntezę enzymu acetylotransferazy, który zapewnia sprzęganie izoniazydu z resztą acetylową.

Czynniki środowiskowe. Czynniki środowiskowe, takie jak promieniowanie jonizujące, temperatura, skład żywności, a zwłaszcza różne substancje chemiczne (ksenobiotyki), w tym same substancje lecznicze, również mają istotny wpływ na metabolizm substancji leczniczych w organizmie.

Strona 12 z 102

Przez biotransformację, czyli metabolizm, rozumie się zespół przemian fizykochemicznych i biochemicznych substancji leczniczych, które przyczyniają się do ich przemiany w bardziej polarne, a zatem rozpuszczalne w wodzie składniki (metabolity), które są łatwiej wydalane z organizmu. W większości przypadków metabolity leków są mniej aktywne farmakologicznie i mniej toksyczne niż związki macierzyste. Jednakże biotransformacja niektórych substancji prowadzi do powstania metabolitów, które są bardziej aktywne w porównaniu do substancji wprowadzonych do organizmu.
Istnieją dwa rodzaje reakcji metabolicznych leki w organizmie: niesyntetyczne i syntetyczne.

Biotransformacja leków do aktywne metabolity

Oryginalne lekarstwo	Aktywny metabolit
Allopurinol	Alloksantyna
Amitryptylina	Nortryptylina
Acetyl kwas salicylowy	Kwas salicylowy
Butadion	Oksyfenbutazon
Diazepam	Desmetylodiazepam
Digitoksyna	Digoksyna
Kortyzon	Hydrokortyzon
Metylodopa	Metylonorepinefryna
Prednizon	Prednizolon
Nowokainamid	N-acetylonokainamid
Propranolol	N-hydroksypropranolol
Spironolakton	Canrenon
Fenacetyna	Paracetamol
Chlordiazepoksyd	Chlordiazepoksyd desmetylu

Rodzaje reakcji metabolizmu leków

Typ reakcji	Medycyna
Reakcje niesyntetyczne
(katalizowane przez enzymy siateczki śródplazmatycznej
lub enzymy niemikrosomalne)
Utlenianie
Alifatyczna hydroksylacja lub utlenianie łańcucha bocznego	Tiopental, metoheksytal, pentazocyna
Cząsteczki Aromatyczna hydroksylacja,	Aminazyna, butadion, lidokaina, kwas salicylowy, fenacetyna, fenamina
lub hydroksylacja pierścienia aromatycznego
O-dealkilacja	Fenacetyna, kodeina, metoksyfluran
N-dealkilacja	Morfina, kodeina, atropina, imizyna, isadryna, ketamina, fentanyl
S-dealkilacja	Kwas barbiturowy
N-utlenianie	Aminazyna, imizyna, morfina
S-oksydacja	Aminazyna
Deaminacja	Fenamina, histamina
Odsiarczanie	Tiobarbiturany, tiorydazyna
Dehalogenacja	Halotan, metoksyfluran, enfluran
Powrót do zdrowia
Redukcja grupy azowej	Streptocide, fasadinium
Redukcja grupy nitrowej	Nitrazepam, chloramfenikol
Powrót do zdrowia kwasy karboksylowe	Prednizolon
Redukcja katalizowana dehydrogenazą alkoholową	Etanol, wodzian chloralu
Hydroliza estrów	Kwas acetylosalicylowy, noradrenalina, kokaina, prokainamid Lidokaina, pilokarpina, izoniazyd, prokainamid, fentanyl
Hydroliza amidowa
Reakcje syntetyczne
Koniugacja z kwasem glukuronowym	Kwas salicylowy, morfina, paracetamol, nalorfina, sulfonamidy Paracetamol, morfina, isadryna, salicylamid
kwas
Koniugacja z siarczanami Koniugacja z aminokwasami:
glicyna	Kwas salicylowy, kwas nikotynowy
glutation	Kwas izonikotynowy
glutamina	Paracetamol
Acetylacja	Nowokainamid, sulfonamidy
Metylacja	Norepinefryna, histamina, kwas nikotynowy, tiouracyl

Wszystkie niesyntetyczne reakcje metabolizmu leków można podzielić na dwie grupy: katalizowane przez enzymy siateczki śródplazmatycznej (mikrosomalne) i katalizowane przez enzymy o innej lokalizacji (niemikrosomalne). Reakcje niesyntetyczne obejmują utlenianie, redukcję i hydrolizę.
Reakcje syntetyczne polegają na koniugacji leków z substratami endogennymi (kwasem glukuronowym, siarczanami, glicyną, glutationem, grupami metylowymi i wodą). Połączenie tych substancji z lekami następuje poprzez szereg grupy funkcyjne: hydroksyl, karboksyl, amina, epoksyd. Po zakończeniu tej reakcji cząsteczka leku staje się bardziej polarna, a co za tym idzie łatwiejsza do usunięcia z organizmu.
Ponieważ wszystkie leki przepisywane doustnie przechodzą przez wątrobę przed wejściem do krążenia ogólnoustrojowego, można je podzielić na dwie grupy - z wysokim i niskim klirensem wątrobowym. W przypadku substancji leczniczych pierwszej grupy jest to typowe wysoki stopień ich ekstrakcję z krwi przez hepatocyty. Zdolność wątroby do metabolizowania tych leków zależy od szybkości ich dostarczania, tj. od przepływu krwi w wątrobie.
W przypadku drugiej grupy leków klirens wątrobowy nie zależy od szybkości przepływu krwi, ale od wydajności układów enzymatycznych wątroby metabolizujących te leki. Te ostatnie mogą charakteryzować się wysokim (difenina, chinidyna, tolbutamid) lub niskim stopniem wiązania białek (teofilina, paracetamol). Dlatego metabolizm substancji o niskim klirensie wątrobowym i wysokim wiązaniu z białkami zależy najprawdopodobniej od szybkości ich wiązania z białkami, a nie od szybkości przepływu krwi w wątrobie.
Na biotransformację leków w organizmie wpływa wiele czynników: wiek, płeć, otoczenie zewnętrzne, sposób odżywiania, choroby itp.
Ponieważ wątroba jest głównym narządem metabolizmu leków, każdy z nich stan patologiczny wpływa na farmakokinetykę leków. W chorobach wątroby, takich jak marskość, zaburzona jest nie tylko funkcja hepatocytów, ale także ich krążenie krwi. Dlatego szczególnie wpływa to na farmakokinetykę i biodostępność leków o wysokim klirensie wątrobowym (tabele 1 i 2). Zwiększenie biodostępności leków o wysokim klirensie wątrobowym podanie doustne u pacjentów z marskością wątroby tłumaczy się z jednej strony zmniejszeniem metabolizmu, z drugiej strony obecnością zespoleń portocaval, dzięki którym lek dostaje się do krążenia ogólnoustrojowego, omijając wątrobę. Metabolizm leków o dużym klirensie wątrobowym podawanych dożylnie jest zmniejszony u pacjentów z marskością wątroby, ale stopień tego zmniejszenia jest znacznie zróżnicowany. Wahania tego parametru najprawdopodobniej zależą od zdolności hepatocytów do metabolizowania leków w zależności od charakteru przepływu krwi w wątrobie.
Tabela 1
Zmiany biodostępności i klirensu leków o wysokim stopniu ekstrakcji przez hepatocyty w chorobach wątroby

Medycyna	Indeks wątrobiany ekstrakcja	Ścieżka wstęp	Klirens osocza,%	Biodostępność 0,
Labetalol
				nic
Lidokaina
Pentazocyna
Propranolol

Notatka. IV - dożylnie; r/o - do środka przez usta.

Klasyfikacja farmakokinetyczna leków wydalanych z organizmu głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego

Medycyna	Wskaźnik ekstrakcji hepatocytów	Wiązanie białek %
Z dużym prześwitem
Labetalol
Lidokaina
Pentazocyna
Propranolol
Niski klirens i wysokie wiązanie z białkami
Aminazyna
Diazepam
Digitoksyna
Tolbutamid
Niski klirens i niskie wiązanie z białkami
Lewomycetyna
Paracetamol
Teofilina
Tiopental

Metabolizm substancji o niskim klirensie wątrobowym, takich jak teofilina i diazepam, ulega również zmianom w marskości wątroby na skutek uszkodzenia hepatocytów, co objawia się zmniejszeniem klirensu B ciężkie przypadki marskość wątroby, gdy zmniejsza się stężenie albumin we krwi, metabolizm kwaśnych leków, które aktywnie wiążą się z białkami (na przykład fenytoina i tolbutamid), ulega zmianie, ponieważ wzrasta wolna frakcja leków. Ogólnie rzecz biorąc, w chorobach wątroby klirens leku jest na ogół zmniejszony, a okres półtrwania leku wydłużony w wyniku zmniejszonego przepływu krwi przez wątrobę i ekstrakcji przez hepatocyty oraz zwiększonej objętości dystrybucji leku. Z kolei zmniejszenie ekstrakcji leku przez hepatocyty wynika ze zmniejszenia aktywności enzymów, upośledzonego wychwytu cząsteczek leku i/lub ich wiązania z tkanką wątroby i białkami osocza krwi.
Należy pamiętać, że w przypadku uszkodzenia wątroby zwiększa się toksyczne działanie wielu leków na ośrodkowy układ nerwowy i dlatego gwałtownie wzrasta odsetek encefalopatii. Znany jest zespół wątrobowo-nerkowy, w którym zmniejsza się funkcja filtracji i reabsorpcji nerek, co również negatywnie wpływa nie tylko na metabolizm, ale także na eliminację leków. Dlatego w przypadku chorób wątroby (w zależności od ich nasilenia) niektóre leki są przeciwwskazane lub należy je stosować ostrożnie (barbiturany, narkotyczne leki przeciwbólowe, inhibitory monoaminooksydazy, fenotiazyny, steroidy androgenne itp.).
Biotransformacja mikrosomalna
W hepatocytach najbardziej kompletny zestaw układów enzymatycznych służących do końcowego utleniania szerokiej gamy ksenobiotyków (gr. „xenos” – obcy, „bios” – życie), tj. substancji obcych dla organizmu ludzkiego. Należą do nich większość leków.
Ważne jest, aby transformacja mikrosomalna dokonywana była przede wszystkim przez substancje rozpuszczalne w tłuszczach, które z łatwością przenikają przez błony do siateczki śródplazmatycznej i tam wiążą się z jednym z cytochromów układu P446 – P455 (często tylko cytochrom P450 jest wskazywany przez pierwszy odkryty enzym tego systemu). Te cytochromy są głównymi składnikami układu enzymów utleniających.
Szybkość biotransformacji leków przez układ oksydazowy typ mieszany określona na podstawie stężenia cytochromu P450, ilość różne formy cytochrom P450 i ich powinowactwo do substratu, stężenie reduktazy cytochromu c oraz szybkość odzyskiwania kompleksu „lek – cytochrom P450”. Szybkość biotransformacji może również zależeć od konkurencji między substratami endogennymi i egzogennymi.
Enzymy mikrosomalne katalizują powstawanie glukuronidów i utlenianie wielu leków, natomiast redukcja i hydroliza tych ostatnich są związane nie tylko z enzymami mikrosomalnymi, ale także niemikrosomalnymi.
Dalsze utlenianie leków następuje pod wpływem enzymów utleniających, takich jak oksydazy i reduktazy, z obowiązkowym udziałem NADP i tlen cząsteczkowy. Niespecyficzne oksydazy katalizują procesy deaminacji amin pierwszorzędowych i drugorzędowych, hydroksylacji łańcuchów bocznych i pierścieni aromatycznych związków heterocyklicznych, tworzenia sulfotlenków i dealkilacji.
Koniugacja leków z kwasem glukuronowym odbywa się również pod wpływem enzymów mikrosomalnych. Jest to jedna z najważniejszych ścieżek biotransformacji kwasów karboksylowych, alkoholi i fenoli. Przez sprzęganie z udziałem enzymów mikrosomalnych, estrogenów, glukokortykoidów, progesteronu, alkaloidów opium i innych narkotycznych leków przeciwbólowych, amidopiryna, salicylany, barbiturany, antybiotyki i wiele innych substancji są usuwane z organizmu.
Pod wpływem leków może rozwinąć się zarówno indukcja (zwiększona aktywność), jak i depresja enzymów mikrosomalnych. Istnieje duża grupa substancji, które biorą udział w metabolizmie wątrobowym, aktywując, hamując, a nawet niszcząc cytochrom P450. Wśród tych ostatnich jest grupa miejscowe środki znieczulające takie jak ksykaina, sovcaine, bencaine, leki antyarytmiczne takie jak Inderal, Visken, Eraldine itp.
Ważniejsza jest grupa substancji indukujących syntezę białek enzymatycznych w wątrobie, najwyraźniej przy udziale reduktazy NADPH2-cytochromu P450, cytochromu P420, N- i O-demetylaz mikrosomów, jonów Mg++, Ca++, Mn++. Należą do nich heksobarbital, fenobarbital, pentobarbital, fenylobutazon, kofeina, etanol, nikotyna, butadion, leki przeciwpsychotyczne, amidopiryna, chlorcyklizyna, difenhydramina, meprobamat, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, benzonal, chinina, kordiamina i wiele pestycydów zawierających chlor. Wykazano, że mikrosomalna glukuronylotransferaza bierze udział w aktywacji enzymów wątrobowych przez te substancje. Jednocześnie wzrasta synteza RNA i białek mikrosomalnych. Ważne jest również, aby induktory nasilały nie tylko metabolizm leków w wątrobie, ale także ich wydalanie z żółcią.
Wszystkie te substancje jedynie 2-4-krotnie przyspieszają procesy metaboliczne wątroby poprzez indukcję syntezy enzymów mikrosomalnych. Ponadto przyspiesza się metabolizm nie tylko leków podawanych razem z nimi lub przeciwko nim, ale także samych leków.

Biotransformacja niemikrosomalna

Chociaż enzymy niemikrosomalne biorą udział w biotransformacji niewielkiej liczby leków, nadal odgrywają ważną rolę w metabolizmie. Wszystkie rodzaje koniugacji, z wyjątkiem glukuronidu, oraz wszystkie rodzaje utleniania, redukcji i hydrolizy leków są katalizowane przez enzymy niemikrosomalne. Takie reakcje przyczyniają się

wkład w biotransformację wielu powszechnie stosowanych leków, w tym aspiryny i sulfonamidów. Niemikrosomalna biotransformacja leków zachodzi głównie w wątrobie, ale zachodzi także w osoczu krwi i innych tkankach.
Substancje lecznicze podawane doustnie, wchłaniając się przez błonę śluzową jelit, przedostają się najpierw do układu wrotnego, a następnie do układu krążenia, czyli nie mogą ominąć wątroby.
Intensywne i liczne reakcje metaboliczne zachodzą już w ścianie jelita, gdzie opisano prawie wszystkie znane reakcje syntetyczne i niesyntetyczne. Przykładowo isadryna ulega sprzęganiu z siarczanami, hydralazyna ulega acetylacji. Ponadto niektóre leki są metabolizowane przez niespecyficzne enzymy (penicyliny, chlorpromazyna) lub bakterie jelitowe (metatreksat, lewodopa). Co więcej, procesy te mogą mieć duży Praktyczne znaczenie. Tym samym udowodniono, że u niektórych pacjentów wchłanianie chloropromazyny jest zmniejszone do minimum ze względu na jej znaczny metabolizm w jelicie. Notowanie możliwe sposoby transformacji leków w jelitach, należy podkreślić, że główne procesy biotransformacji zachodzą w wątrobie.
Substancje lecznicze, jeszcze przed wejściem do krążenia ogólnoustrojowego, mogą zostać metabolizowane po przejściu przez ścianę przewód pokarmowy i przez wątrobę. Proces ten, zwany efektem pierwszego przejścia, zmniejsza biodostępność leku.
Stopień metabolizmu pierwszego przejścia leków zależy od zdolności metabolicznej enzymów ten lek, szybkość reakcji metabolicznych i szybkość wchłaniania. Jeśli więc lek podaje się doustnie w małej dawce, a pojemność enzymatyczna i tempo metabolizmu są znaczące, to wtedy większość lek ulega biotransformacji, co zmniejsza jego biodostępność. Wraz ze wzrostem dawki leku układy enzymatyczne biorące udział w metabolizmie pierwszego przejścia mogą ulec nasyceniu i zwiększyć biodostępność leku.
Leki wykazujące „efekt pierwszego przejścia” przez wątrobę

Alprenolol	Izoproterenol	Oksprenolol
Aldosteron	Kortyzon	Organiczne azotany
Acetylosalicylowy	Labetalol	Pentazocyna
	Lidokaina	Propranolol
Werapamil	Metoprolol	Rezerpina
Hydralazyna		Fenacetyna
	Metoklopamid	Fluorouracyl
Imipramina	Metylotestosteron

Induktory utleniania mikrosomalnego (według L. E. Kholodova, V. P. Jakowlewa)

Antypiryna	Glutetymid
Barbiturany:	Diazepam*
amibarbital	Karbamazepina
apobarbitalny	Meprobamat*
barbital	Ryfampicyna
butobarbital	Spironolakton*
winbarbital	Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne
heptabarbital	(Niektóre)
sekobarbital	Fenytoina
fenobarbital	Chlorimipramina

Prawdopodobnie ma zdolność indukowania enzymów.
Leki, których biotransformacja w organizmie ulega przyspieszeniu pod wpływem leków – induktorów enzymów (fenobarbital, ryfampicyna, fenytoina)

Fenobarbital	Ryfampicyna	Fenytoina
Amidopiryna	Antypiryna	Antypiryna
Aminazyna	Warfaryna	Hydrokortyzon
Antypiryna	Heksobarbital	Deksametazon
Warfaryna	Hydrokortyzon	Digitoksyna
Hydrokortyzon	Glikodyzyna	Dikumaryna
Gryzeofulwina		Tyroksyna
Diazepam	Digitoksyna	Fenytoina
Digitoksyna
Dikumaryna	Noretysteron
Doksycyklina	Zażyte środki antykoncepcyjne
Nitrogliceryna	wepchnąć do środka
Zażyte środki antykoncepcyjne	Ryfampicyna
umyty w środku Ryfampicyna Testosteron Fenylobutazon Fenytoina Fenobarbital Chinina	Tolbutamid

Każdego dnia ktoś jest narażony na działanie negatywny wpływ różne substancje chemiczne zwane ksenobiotykami. Dostają się do organizmu przez skórę, płuca, przewód pokarmowy wraz z jedzeniem i powietrzem. Niektóre z tych substancji nie mają żadnego efektu działanie negatywne na ciele, ale większość z nich może powodować reakcje reakcje biologiczne. W efekcie zostają zneutralizowane i usunięte z organizmu.

Definicja

Biotransformacja to pojęcie obejmujące podstawowe zmiany chemiczne zachodzące w organizmie pod wpływem leków.

W wyniku tego procesu obserwuje się spadek lipofilowości w tłuszczach), zwiększa się hydrofilowość (zwiększa się rozpuszczalność w wodzie).

Biotransformacja substancji leczniczych prowadzi do zmian w działaniu farmakologicznym leku.

Niewielka ilość leku może być wydalana w postaci niezmienionej przez nerki. Zasadniczo takie leki są „małymi cząsteczkami” lub mogą występować w postaci zjonizowanej przy wartościach pH bliskich wskaźnikom fizjologicznym.

Niestety wiele leków nie ma takiego fizyczne i chemiczne właściwości. Głównie cząsteczki aktywne fizjologicznie związki organiczne są lipofilowe, dlatego przy fizjologicznych parametrach pH pozostają w formie niezjonizowanej. Wiążą się z białkami osocza, dzięki czemu są lekko filtrowane w kłębuszkach.

Biotransformacja to proces mający na celu zwiększenie rozpuszczalności cząsteczek leku i przyspieszenie jego usuwania z organizmu wraz z moczem. Oznacza to, że obserwuje się przemianę leków lipofilowych w związki hydrofilowe.

Zmiana aktywności leku

Biotransformacja substancji prowadzi do znaczących zmian w fizjologicznej aktywności leków:

• lek przekształca się z substancji czynnej w postać nieaktywną;
• „proleki” uzyskują w ten sposób aktywność farmakologiczną.

Na bezpieczeństwo leków zawierających aktywne metabolity wpływa nie tylko farmakokinetyka leku, ale także wskaźniki aktywnych metabolitów.

Proleki

Cel stworzenia podobne leki ma na celu podniesienie parametrów farmakologicznych, przyspieszenie i zwiększenie wchłaniania substancji leczniczych. Na przykład opracowano estry ampicyliny (talampicyna, piwampicyna, bikampicyna), które w przeciwieństwie do leku macierzystego wchłaniają się w maksymalnym stopniu doustnie podczas podawania.

Reakcje biotransformacji umożliwiają hydrolizę tych leków w wątrobie. Katalizatorem w procesie jest enzym karboksyloesteraza, który wykazuje wysoką aktywność przeciwbakteryjną.

Biotransformacja to proces znacząco zwiększający skuteczność leków. Lek przeciwwirusowy „Walacyklowir” jest biodostępny – ponad połowa z niego przekształca się w wątrobie w acyklowir. Proces ten tłumaczy się obecnością w cząsteczkach reszt aminokwasowych – waliny.

Interesujący jest także mechanizm działania inhibitorów enzymu konwertującego adenozynę, które zawierają grupy karbonylowe.

Obejmują one następujące leki: „Perindopril”, „Quinapril”, „Enalapril”, „Spirapril”, „Trandolapril”, „Ramipril”.

W w tym przypadku biotransformacja polega na przekształceniu leku w drodze hydrolizy w aktywny enalaprylat. Proces ten odbywa się dzięki enzymowi karboksyloesterazy. Jeśli zażyjesz sam lek, jego wchłanianie w organizmie nie przekracza 10 procent.

Poprawa bezpieczeństwa leków

Biotransformacja ksenobiotyków pozwala na zwiększenie bezpieczeństwa leków. Na przykład naukowcom udało się opracować sulindak, NLPZ. Lek ten początkowo nie blokuje syntezy prostaglandyn, dopiero w wątrobie podczas hydrolizy powstaje aktywny siarczek sulindaku, który ma działanie przeciwzapalne. Początkowo naukowcy uważali, że lek nie ma leku, ale w wyniku badań udało się ustalić podobieństwo w liczbie przypadków zmiany erozyjne i wrzodziejące narządy trawienne w przypadku stosowania sulindaku i innych NLPZ.

Selektywność działania

Biotransformacja wątroby - cały kompleks reakcje biochemiczne, które pozwalają przekształcić leki w metabolity wydalane z organizmu.

Wśród celów tworzenia proleków można zauważyć wzrost selektywności działania leków, co pomaga zwiększyć skuteczność i bezpieczeństwo leków. „Dopaminę” stosuje się w celu zwiększenia przepływu krwi przez nerki niewydolność nerek, ale lek ma wpływ na naczynia krwionośne i mięsień sercowy. Stwierdzono również wzrost ciśnienie krwi, rozwój arytmii i tachykardii podczas stosowania tego leku.

Opracowano go po przyłączeniu fragmentu kwasu glutaminowego do dopaminy nowy lek, zwany „Glutamylo-dopa”. Dopamina, hydrolizowana w nerkach, powstaje pod wpływem dekarboksylazy L-aminokwasów aromatycznych i transpeptydazy glutamilowej, nie powodując przy tym niepożądane efekty na hemodynamikę centralną.

Główne fazy

Rysunek przedstawia fazy biotransformacji. Po wejściu leku do organizmu następuje glukuronidacja, siarczanowanie, acetylacja, metylacja, sprzęganie z glutatyną i aminokwasami. Następnie lek jest usuwany z organizmu.

Wszystkie główne biotransformacje zachodzą w wątrobie, ale mogą również zachodzić w nerkach, płucach i przewodzie pokarmowym.

Jak przebiega biotransformacja? Metabolizm składa się z dwóch faz: niesyntetycznej i syntetycznej.

Reakcje niesyntetyczne

Reakcje I fazy związane są z przemianą leków w związki bardziej rozpuszczalne (hydrofilowe) w porównaniu z substancją pierwotną. Zmiany początkowych parametrów fizykochemicznych leków tłumaczy się procesem dodawania lub uwalniania aktywnych grup funkcyjnych: grup aminowych, fragmentów sulfhydrylowych, grup hydroksylowych.

W pierwszym etapie zachodzą reakcje utleniania. Najbardziej powszechnym procesem jest hydroksylacja, która polega na dodaniu rodnika OH do substancji wyjściowej.

To właśnie w tej fazie biotransformacji następuje „hakowanie” pierwotnej struktury cząsteczki leku. Enzymy działają jako przyspieszacze procesów oksydacyjnych (katalizatory). Ich specyficzność substratowa jest dość duża niska wartość, co wyjaśnia ich zastosowanie jako przyspieszaczy oddziaływań oksydacyjnych.

Reakcje syntetyczne

Reakcje drugiej fazy biotransformacji dotyczą procesów łączenia (koniugacji) leków lub ich metabolitów z określonymi substancjami endogennymi. Produktami takich interakcji są koniugaty polarne, które charakteryzują się dużą rozpuszczalnością w wodzie i są szybko wydalane z organizmu przez żółć lub nerki.

Aby wejść w reakcję II fazy, cząsteczka musi posiadać aktywną grupę chemiczną (rodnik), do której przyłączy się cząsteczka koniugująca. Jeśli takie grupy są początkowo obecne w leku, wówczas interakcja nie obejmuje pierwszej fazy.

W niektórych przypadkach cząsteczki leku bezpośrednio w procesie nabywają aktywne rodniki interakcja chemiczna na pierwszym etapie.

Przejście przez wątrobę

Większość biotransformacji leków zachodzi w wątrobie. Te, które przeprowadza się w wątrobie, dzieli się na dwie podgrupy: z wysokim i niskim klirensem wątrobowym.

Leki pierwszej podgrupy charakteryzują się wysokim stopniem ekstrakcji (ekstrakcji) z krwi, co tłumaczy się wysoką aktywnością układów enzymatycznych, które je metabolizują. Ponieważ są szybko i łatwo metabolizowane w wątrobie, klirens zależy od szybkości przepływu krwi w wątrobie.

W przypadku drugiej grupy stwierdzono związek z aktywnością enzymów i stopniem wiązania leków z białkami krwi. Wydajność układów enzymatycznych nie jest wartością stałą, można ją zwiększyć zmieniając dawkę leku.

Wniosek

Podczas przyjmowania leków o wysokim klirensie wątrobowym są one wchłaniane jelito cienkie. Poprzez żyła wrotna trafiają do wątroby. Tutaj są one przeprowadzane aktywny metabolizm zanim dostaną się do układu krążenia. Proces ten nazywany jest eliminacją przedukładową („efekt pierwszego przejścia”). W rezultacie takich leków jest mało, gdy są przyjmowane wewnętrznie, a wchłanianie w tym przypadku wynosi prawie sto procent. Takie leki mają taki efekt jak kwas acetylosalicylowy, „Aminazyna”, „Imipramina”, „Morfina”, „Rezerpina”, „Salicylamid”.

Czynniki genetyczne mogą mieć istotny wpływ na farmakokinetykę leków. W zależności od tempa metabolizmu leków w organizmie wyróżnia się osoby metabolizujące „intensywnie” i „wolno”.

Specjaliści przy wyborze grupy leków muszą wziąć pod uwagę cechy genetyczne pacjenta.

Dzięki nowoczesne metody badania stosowane w nowoczesnych laboratoriach naukowych, farmaceuci stale poprawiają jakość leków, zwiększając ich szybkość wchłaniania i skuteczność. W wyniku tych działań możliwe jest przyspieszenie powrotu do zdrowia i redukcja Negatywny wpływ narkotyków na osobę.

Biotransformacja (metabolizm) to zmiana struktury chemicznej substancji leczniczych i ich właściwości fizykochemicznych pod wpływem enzymów ustrojowych. Głównym celem tego procesu jest konwersja substancji lipofilowych, które łatwo ulegają ponownemu wchłanianiu kanaliki nerkowe, w hydrofilowe związki polarne, które są szybko wydalane przez nerki (nie są ponownie wchłaniane w kanalikach nerkowych). W procesie biotransformacji z reguły następuje spadek aktywności (toksyczności) substancji wyjściowych.
Biotransformacja leków lipofilowych zachodzi głównie pod wpływem enzymów wątrobowych zlokalizowanych w błonie siateczki śródplazmatycznej hepatocytów. Enzymy te nazywane są enzymami mikrosomalnymi, ponieważ

okazują się być związane z małymi subkomórkowymi fragmentami gładkiej siateczki śródplazmatycznej (mikrosomami), które powstają podczas homogenizacji tkanka wątroby lub tkanek innych narządów i można je wyizolować przez odwirowanie (wytrącenie w tzw. frakcji „mikrosomalnej”).
W osoczu krwi, a także w wątrobie, jelitach, płucach, skórze, błonach śluzowych i innych tkankach występują enzymy niemikrosomalne zlokalizowane w cytozolu lub mitochondriach. Enzymy te mogą brać udział w metabolizmie substancji hydrofilowych.
Istnieją dwa główne typy metabolizmu leków:

• reakcje niesyntetyczne (transformacja metaboliczna);
• reakcje syntetyczne (koniugacja).

Leki mogą podlegać biotransformacji metabolicznej (w wyniku czego powstają substancje zwane metabolitami) lub koniugacji (tworzeniu koniugatów). Ale większość leków jest najpierw metabolizowana przy udziale reakcji niesyntetycznych z utworzeniem reaktywnych metabolitów, które następnie wchodzą w reakcje koniugacji.
Transformacja metaboliczna obejmuje następujące reakcje: utlenianie, redukcję, hydrolizę. Wiele związków lipofilowych ulega utlenianiu w wątrobie pod wpływem mikrosomalnego układu enzymatycznego znanego jako oksydazy o mieszanych funkcjach lub monooksygenazy. Głównymi składnikami tego układu są reduktaza cytochromu P-450 i cytochrom P-450 – hemoproteina, która w swojej strukturze wiąże cząsteczki leku i tlen. aktywny ośrodek. Reakcja zachodzi z udziałem NADPH. W efekcie jeden atom tlenu przyłącza się do podłoża (substancji leczniczej) tworząc grupę hydroksylową (reakcja hydroksylacji).
RH + 02 + NADPH + H+ -gt; ROH + H2O + NADP+,
gdzie RH to substancja lecznicza, a ROH to metabolit.
Oksydazy o mieszanych funkcjach mają niską specyficzność substratową. Istnieje wiele izoform cytochromu P-450 (Cytochrome P-450, CYP), z których każda może metabolizować kilka leków. Zatem izoforma CYP2C9 bierze udział w metabolizmie warfaryny, fenytoiny, ibuprofenu, CYP2D6 metabolizuje imipraminę, haloperydol, propranolol, a CYP3A4 metabolizuje karbamazepinę, cyklosporynę, erytromycynę, nifedypinę, werapamil i niektóre inne substancje. Utlenianie niektórych leków zachodzi pod wpływem enzymów niemikrosomalnych, które zlokalizowane są w cytozolu lub mitochondriach. Enzymy te charakteryzują się specyficznością substratową, np. monoaminooksydaza A metabolizuje noradrenalinę, adrenalinę, serotoninę, dehydrogenaza alkoholowa metabolizuje etanol na aldehyd octowy.
Redukcja leków może nastąpić przy udziale enzymów mikrosomalnych (chloramfenikol) i niemikrosomalnych (wodzian chloralu, nalokson).
Hydroliza leków odbywa się głównie przez enzymy niemikrosomalne (esterazy, amidazy, fosfatazy) w osoczu krwi i tkankach. W tym przypadku na skutek dodatku wody rozrywane są wiązania estrowe, amidowe i fosforanowe w cząsteczkach substancji leczniczych. Hydrolizie ulegają estry - acetylocholina, suksametonium (hydrolizowane przy udziale cholinoesterazy), amidy (prokainamid), kwas acetylosalicylowy (patrz tabela 1.1).
Tabela 1.1. Główne szlaki metabolizmu (biotransformacji) substancji leczniczych

Procesy biotransformacji. Enzymy	Chemiczny reakcje	Leczniczy Substancje
Reakcje metaboliczne
Utlenianie Hydroksylazy	Hydroksylacja	Fenobarbital, kodeina, cyklosporyna, fenytoina, propranolol, warfaryna.
Demetylazy	Deaminacja	Diazepam, amfetamina, efedryna.
N-oksydazy	N-utlenianie	Morfina, chinidyna, acetaminofen.
S-oksydazy	S-oksydacja	Fenotiazyny, omeprazol, cymetydyna
Powrót do zdrowia
Reduktazy	Powrót do zdrowia	Wodzian chloralu, metronidazol, nitrofurany
Hydroliza Esterazy	Hydroliza estrów	Prokaina, kwas acetylosalicylowy, enalapril, kokaina.
amidazy	Hydroliza amidów	Nowokainamid, lidokaina, indomet-
		qing

Reakcje biosyntezy

Koniugacja z pozostałością Sulfotransferazy	hm, kwas siarkowy Tworzenie się siarczanów	Acetaminofen, sterydy, metylodopa, estron
Koniugacja z pozostałości Glukuronylotransferaza	hm, kwas glukuronowy Tworzenie estrów, tioestrów lub amidów kwasu glukuronowego	Acetaminofen, chloramfenikol, diazepam, morfina, digoksyna
Koniugacja z resztami aminokwasowymi (glicyna, glutamina)	Amidacja	Kwas nikotynowy, kwas salicylowy
Metylacja Metylotransferazy	Dodanie grupy metalicznej	Dopamina, epinefryna, histamina
Acetylacja N-acetylotransfe- czasy	Formacja amidowa kwas octowy	N Sulfonamidy, izoniazyd

Mogą to być metabolity powstające w wyniku reakcji niesyntetycznych w niektórych przypadkach mają wyższą aktywność niż związki macierzyste. Przykładem zwiększania aktywności leków podczas metabolizmu jest stosowanie prekursorów leków (proleków). Proleki są farmakologicznie nieaktywne, ale w organizmie przekształcają się w substancje aktywne. Na przykład lek do leczenia niespecyficznego wrzodziejące zapalenie okrężnicy Salazopirydazyna pod wpływem jelitowego enzymu azoreduktazy przekształca się w sulfapirydazynę i kwas 5-aminosalicylowy, które działają przeciwbakteryjnie i przeciwzapalnie. Wiele leków przeciwnadciśnieniowych, takich jak inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (enalapryl), ulega hydrolizie w organizmie, tworząc związki aktywne. Proleki mają wiele zalet. Bardzo często za ich pomocą rozwiązuje się problemy z dostarczeniem substancji leczniczej do miejsca jej działania. Przykładowo lewodopa jest prekursorem dopaminy, jednak w odróżnieniu od dopaminy przenika przez barierę krew-mózg do ośrodkowego układu nerwowego, gdzie pod wpływem dekarboksylazy DOPA ulega przemianie do substancja aktywna- dopamina.
Czasami produkty przemian metabolicznych są bardziej toksyczne niż związki macierzyste. W ten sposób określa się toksyczne działanie leków zawierających grupy nitrowe (metronidazol, nitrofurantoina). produkty pośrednie odzysk metaboliczny N02-rpynn.
W procesie reakcji biosyntezy (koniugacji) do grup funkcyjnych cząsteczek substancji leczniczych dodaje się reszty związków endogennych (kwas glukuronowy, glutation, glicyna, siarczany itp.) lub silnie polarnych grup chemicznych (grupy acetylowe, metylowe). ich metabolity. Reakcje te zachodzą przy udziale enzymów (głównie transferaz) wątroby, a także enzymów innych tkanek (płuca, nerki). Enzymy zlokalizowane są w mikrosomach lub we frakcji cytozolowej (patrz tabela 1.1).
Bardzo ogólna reakcja jest koniugacją z kwasem glukuronowym. Dodanie reszt kwasu glukuronowego (tworzenie glukuronidów) następuje przy udziale mikrosomalnego enzymu UDP-glukuronylotransferazy, który ma niską specyficzność substratową, w wyniku czego wiele leków (a także niektóre związki egzogenne, takie jak kortykosteroidy i bilirubina) wejść w reakcję sprzęgania z kwasem glukuronowym. W procesie koniugacji tworzą się wysoce polarne związki hydrofilowe, które są szybko wydalane przez nerki (koniugacji ulega również wiele metabolitów). Koniugaty są na ogół mniej aktywne i toksyczne niż leki macierzyste.
Szybkość biotransformacji leków zależy od wielu czynników. W szczególności aktywność enzymów metabolizujących leki zależy od płci, wieku, kondycji organizmu i jednoczesnego podawania innych leków. U mężczyzn aktywność enzymów mikrosomalnych jest większa niż u kobiet, gdyż syntezę tych enzymów stymulują męskie hormony płciowe. Dlatego niektóre substancje są metabolizowane szybciej u mężczyzn niż u kobiet.
W okresie embrionalnym większość enzymów metabolizujących leki jest nieobecna, u noworodków w pierwszym miesiącu życia aktywność tych enzymów jest zmniejszona i osiąga wystarczający poziom dopiero po 1-6 miesiącach. Dlatego w pierwszych tygodniach życia nie zaleca się przepisywania leków takich jak chloramfenikol (ze względu na niewystarczającą aktywność enzymu procesy jego sprzęgania ulegają spowolnieniu i pojawiają się skutki toksyczne).
Aktywność enzymów wątrobowych spada w podeszły wiek, w wyniku czego zmniejsza się tempo metabolizmu wielu leków (dla osób powyżej 60. roku życia leki te są przepisywane w mniejszych dawkach). W chorobach wątroby zmniejsza się aktywność enzymów mikrosomalnych, spowalnia się biotransformacja niektórych leków, a ich działanie wzrasta i wydłuża się. U zmęczonych i osłabionych pacjentów neutralizacja leków następuje wolniej.

Pod wpływem niektórych leków (fenobarbital, ryfampicyna, karbamazepina, gryzeofulwina) może nastąpić indukcja (zwiększenie szybkości syntezy) mikrosomalnych enzymów wątrobowych. W rezultacie, gdy inne leki (na przykład glukokortykoidy, doustne środki antykoncepcyjne) są przepisywane jednocześnie z induktorami enzymów mikrosomalnych, tempo metabolizmu tych ostatnich wzrasta, a ich działanie maleje. W niektórych przypadkach może wzrosnąć tempo metabolizmu samego induktora, w wyniku czego jego efekty farmakologiczne(karbamazepina).
Niektóre leki (cymetydyna, chloramfenikol, ketokonazol, etanol) zmniejszają aktywność enzymów metabolizujących. Na przykład cymetydyna jest inhibitorem utleniania mikrosomalnego i spowalniając metabolizm warfaryny, może nasilać jej działanie przeciwzakrzepowe i powodować krwawienie. Znane substancje (furanokumaryny) zawarte w sok grejpfrutowy, które hamują metabolizm leków takich jak cyklosporyna, midazolam, alprazolam i tym samym wzmacniają ich działanie. Na jednoczesne użycie leki zawierające induktory lub inhibitory metabolizmu, konieczne jest dostosowanie przepisanych dawek tych substancji.
Tempo metabolizmu niektórych leków zależy od czynników genetycznych. Pojawiła się sekcja farmakologii - farmakogenetyka, której jednym z zadań jest badanie patologii enzymów metabolizm leków. Zmiany w aktywności enzymu są często wynikiem mutacji w genie kontrolującym syntezę enzymu. Naruszenie struktury i funkcji enzymu nazywa się enzymopatią (enzymopatią). W przypadku enzymopatii można zwiększyć aktywność enzymów, co powoduje przyspieszenie procesu metabolizmu substancji leczniczych i zmniejszenie ich działania. I odwrotnie, aktywność enzymów może zostać zmniejszona, w wyniku czego niszczenie substancji leczniczych będzie następować wolniej, a ich działanie będzie wzrastać aż do pojawienia się skutki toksyczne. Cechy działania substancji leczniczych u osób z genetycznie zmienioną aktywnością enzymatyczną podano w tabeli. 1gt;2.
Tabela 1.2. Specjalne reakcje organizmu na leki spowodowane genetycznym niedoborem niektórych enzymów

Awaria enzym	Specjalny reakcje	Leczniczy Substancje	Rozkład wśród ludności^
Dehydrogenaza glukozo-6-fosforanowa erytrocytów	Hemoliza erytrocytów w wyniku tworzenia chinonu. Niedokrwistość hemolityczna	Chinina, chinidyna, sulfonamidy, kwas acetylosalicylowy, chloramfenikol	Kraje tropikalne i subtropikalne; do 100 milionów ludzi
N-acetylotransferaza wątroba	Częstsze działania niepożądane z powodu powolnej acetylacji substancji	Izoniazyd, sulfonamidy, prokainamid	rasy kaukaskiej (do 50%)
Katalaza	Brak efektu z powodu powolnego tworzenia tlen atomowy	Nadtlenek wodoru	W Japonii, Szwajcarii (do 1%)
Pseudocholinoesteraza osocza	Długoterminowy relaks mięśnie szkieletowe(6-8 godzin zamiast 5-7 minut) ze względu na powolną hydrolizę substancji	Sukcynylocholina (dityline)	Osoby rasy kaukaskiej (0,04%), Eskimosi (1%)