Leki na bazie białek i oligonukleotydów. Oligonukleotydy antysensowne. Metody zabezpieczania leków na bazie antysensownych olignukleotydów przed zniszczeniem przez nukleazy wewnątrzkomórkowe. Pozajelitowa droga podawania ASO

Istotność problemu. Głównymi przyczynami braku skuteczności chemioterapeutycznego leczenia nowotworów są niska biodostępność leków przeciwnowotworowych dla nowotworu, konieczność stosowania dużych dawek leków oraz nieselektywny charakter tych leków. Ograniczona penetracja leków do guzów heterogennych biologicznie prowadzi do przeżycia części komórek nowotworowych, nawet po długotrwałym leczeniu środkami cytotoksycznymi. Leczenie wysokie dawki niezbędna do całkowitej remisji, powoduje poważne ogólnoustrojowe skutki uboczne, które często zmuszają pacjentów do przerwania leczenia. Oprócz, długotrwałe użytkowanie Chemioterapeutyki obarczone są rozwojem oporności wielolekowej, co powoduje, że stosowane leki są nieskuteczne. Zjawisko lekooporności opiera się na mechanizmach wewnątrzkomórkowych o różnym charakterze, takich jak zmniejszenie transportu leków przez błonę komórkową, zaburzenie poziomu ekspresji onkogenów, uszkodzenie układów przekazywania sygnału itp. W celu zwiększenia skuteczności leczenia nowotworu terapii konieczne jest zwiększenie selektywności działania leków. Można tu wyróżnić dwa kierunki: rozwój nowych, wysoce selektywnych leków oraz stworzenie nowych systemów regulowanego transportu znanych związków przeciwnowotworowych do komórek docelowych.

Selektywność działania leku można zwiększyć poprzez zastosowanie w układach dostarczania środków celowanych – cząsteczek, które mogą wiązać się ze specyficznymi determinantami na powierzchni komórek. Zatem zastosowanie ukierunkowanego składnika warunkuje oddziaływanie selektywnego układu dostarczania ze ściśle określonymi komórkami i tkankami, w szczególności komórkami nowotworowymi. Fizjologiczne ligandy receptorów czynników wzrostu lub białek onkofetalowych mogą działać jako czynniki lub wektory docelowe, tj. same czynniki wzrostu i białka onkofetalowe. Lek przeciwnowotworowy można łączyć z wektorem kowalencyjnie, tworząc koniugat, lub niekowalencyjnie, tworząc stabilny kompleks. Związanie docelowej cząsteczki ze specyficznym receptorem na powierzchni komórki indukuje proces endocytozy za pośrednictwem receptora, który zapewnia akumulację przez komórki nowotworowe leku, którego cel molekularny znajduje się wewnątrz komórki.

Należy zaznaczyć, że w niektórych przypadkach zastosowanie selektywnych systemów dostarczania jest jedynym sposobem wykorzystania potencjału terapeutycznego niektórych silnie toksycznych antybiotyków przeciwnowotworowych, np. antybiotyków ediynowych. Przykładem jest lek Mylotarg, który jest koniugatem kalchemycyny Xi z humanizowanymi przeciwciałami przeciwko CD33. Ponadto zastosowanie wysoce wydajnych systemów dostarczania może znacząco zwiększyć efekt terapeutyczny antysensownych oligonukleotydów, które niestety nie znalazły dotychczas zastosowania w praktyce klinicznej.

O pomyślnym rozwiązaniu problemu ukierunkowanego transportu leków w oparciu o endocytozę receptorową decyduje przede wszystkim wybór cząsteczki wektora. Wektory białkowe muszą spełniać szereg podstawowych wymagań, do których należy wysokie powinowactwo wektorów do odpowiednich receptorów na powierzchni docelowych komórek nowotworowych, wysoka stabilność, możliwość ich modyfikacji chemicznej poprzez koniugację z chemioterapią bez utraty właściwości biologicznych oraz dostępność białek w ilościach preparatywnych. Alfa-fetoproteina białka onkofetalowego najlepiej spełnia te wymagania. Ważnymi czynnikami przy projektowaniu systemów dostarczania selektywnego jest także wybór leku (cytostatyk, fotosensybilizator, oligonukleotyd antysensowny) oraz łącznika łączącego komponent docelowy i cytostatyczny. Badanie przesiewowe utworzonych konstruktów w systemie in vitro i badanie ich zachowania wewnątrzkomórkowego pozwala nam zidentyfikować najbardziej optymalne opcje systemów dostarczania.

Celem pracy było opracowanie zasad tworzenia systemów selektywnego dostarczania leków przeciwnowotworowych i oligonukleotydów terapeutycznych do komórek nowotworowych w oparciu o naturalne i rekombinowane białka i peptydy oraz identyfikacja wzorców determinujących ich skuteczność. Cele badań:

Selekcja cząsteczek wektorów białkowych i peptydowych do selektywnego dostarczania leków przeciwnowotworowych i oligonukleotydów antysensownych;

Tworzenie konstruktów do selektywnego dostarczania leków przeciwnowotworowych do komórek docelowych w oparciu o alfa-fetoproteinę i jej fragmenty peptydowe,

Badanie internalizacji i wewnątrzkomórkowej dystrybucji leków w zależności od rodzaju projektu w celu optymalizacji systemów dostarczania;

Rozwój podejść do przezwyciężenia oporności wielolekowej przy użyciu systemów ukierunkowanego dostarczania; Opracowanie konstruktów opartych na alfa-fetoproteinie i naskórkowym czynniku wzrostu do selektywnego dostarczania antysensownych oligonukleotydów i ocena ich skuteczności.

Nowość naukowa i znaczenie praktyczne.

Obecność receptorów AFP wykazano zarówno na powierzchni ludzkich linii komórkowych nowotworów, jak i na skrawkach histologicznych ludzkich nowotworów złośliwych (jajnik, pierś, wątroba, żołądek, jelita). Receptora AFP nie wykryto na skrawkach guzów łagodnych i prawidłowych tkankach, a także na powierzchni spoczynkowych limfocytów wyizolowanych z krwi zdrowych ochotników. Zatem receptor AFP można stosować jako marker nowotworowy dla szerokiego zakresu nowotworów złośliwych i przeciwciał przeciwko receptorowi - do diagnostyki nowotworów.

Sformułowano i opracowano koncepcję systemu ukierunkowanego dostarczania związków biologicznie aktywnych do komórek docelowych z wykorzystaniem AFP i jego fragmentów peptydowych jako motywu kierującego.

Opracowano metody pozwalające przewidzieć skuteczność leków selektywnych w doświadczeniach in vitro na kulturach komórkowych.

Po raz pierwszy odkryto, że rekombinowany C-końcowy fragment AFP (od aminokwasów 357 do 590) specyficznie wiąże się z receptorem AFP, ulega endocytozie przez komórki nowotworowe takie jak AFP i podobnie jak AFP hamuje indukowany estradiolem wzrost hormonów zależne komórki nowotworowe. Zatem to rekombinowane białko można zastosować jako cząsteczkę wektora w ukierunkowanych systemach dostarczania.

Stworzono konstrukty genowe do indukowanej biosyntezy C-końcowych fragmentów AFP w E.coli. Opracowano wysoce wydajne metody izolowania rekombinowanych fragmentów AFP.

Po raz pierwszy wykazano zdolność biologicznie aktywnego fragmentu AFP-oktapeptydu GIP8 (aa 472-479) do selektywnego wiązania się z powierzchnią komórek nowotworowych i bycia przez nie internalizowane z dużą wydajnością, co otwiera możliwości możliwość wykorzystania GIP8 jako wektora w systemach ukierunkowanego dostarczania.

Udowodniono skuteczność i selektywność działania przeciwnowotworowego koniugatów AFP, AFP-ZVS i GIP8 in vitro przeciwko liniom komórkowym szerokiego zakresu nowotworów ludzkich. Zbadano wzorce ich wewnątrzkomórkowej translokacji i wykazano zależność skuteczności koniugatów od labilności wiązania chemicznego pomiędzy białkiem a cytostatykiem.

Stosując systemy ukierunkowanego dostarczania oparte na AFP odkryto, że możliwe jest przezwyciężenie oporności wielolekowej komórek nowotworowych spowodowanej aktywnością Pgpl70

Po raz pierwszy wykazano in vivo wysoką skuteczność przeciwnowotworową koniugatu AFP z esperamycyną Aib.

Opracowano systemy selektywnego dostarczania terapeutycznych oligonukleotydów oraz wykazano zasadniczą możliwość i obietnicę wykorzystania wektorów białkowych (AFP i naskórkowego czynnika wzrostu) do ich ukierunkowanego dostarczania do komórek nowotworowych.

Główne postanowienia przedstawione do obrony:

1. Receptor alfa-fetoproteiny jest unikalnym antygenem specyficznym dla nowotworu, obecnym na powierzchni komórek nowotworowych i nieobecnym w większości normalnych komórek.

2. Receptor alfa-fetoproteiny może służyć jako cel selektywnej terapii przeciwnowotworowej. Wiążąc się specyficznie ze swoim receptorem, alfa-fetoproteina jest internalizowana przez komórki nowotworowe wraz z kowalencyjnie przyłączonymi do niej cząsteczkami związków leczniczych, zapewniając w ten sposób selektywne dostarczanie leków do komórek nowotworowych.

3. Zastosowanie systemów celowanego dostarczania opartych na alfa-fetoproteinie umożliwia przezwyciężenie oporności wielolekowej komórek nowotworowych wywołanej przez transportery ABC błony komórkowej.

4. Rekombinowane fragmenty alfa-fetoproteiny zawierające motyw wiążący receptor można stosować w selektywnych systemach dostarczania zamiast naturalnego białka pełnej długości.

5. Zastosowanie wektorów białkowych (AFP i naskórkowego czynnika wzrostu) może znacząco zwiększyć skuteczność wewnątrzkomórkowego dostarczania oligonukleotydów antysensownych.

Osobisty wkład autora polega na opracowaniu pomysłu, zorganizowaniu i przeprowadzeniu badania eksperymentalne, analiza, uogólnienie i interpretacja uzyskanych wyników. Wszystkie doświadczenia z kulturami komórkowymi przeprowadził bezpośrednio autor. Zatwierdzenie pracy.

Główne wyniki prac przedstawiono na V Międzynarodowym Sympozjum Biologii i Przydatności Klinicznej Markerów Nowotworowych (1995, Barcelona, ​​Hiszpania), XVI Staż.

Kongres Chemii Klinicznej, (1996, Londyn), The współzależność biologii nowotworów i onkologii klinicznej (1996, Coronado, USA), s. 10-10. 121. Spotkanie Międzynarodowego Towarzystwa Biologii i Medycyny Onkorozwojowej (ISOBM) (1996, 1997, 1998, 1999, 2000, 2001, 2005), Europejska konferencja onkologiczna ECCO (1997, Francja), Rosyjski Kongres Narodowy „Człowiek i medycyna” (2000, 2005, Moskwa), 37. Doroczne Spotkanie Naukowe Europejskiego Towarzystwa Badań Klinicznych (2003, Werona, Włochy), 1. Konferencja EUFEPS na temat optymalizacji dostarczania i formułowania leków: nowe wyzwania w dostarczaniu leków (2003, Wersal, Francja), 5. warsztaty ISTC/Korea na temat biotechnologii (2004, Chungbuk, Korea), Światowa Konferencja na temat Magicznych Pocisków (2004, Norymberga, Niemcy), międzynarodowa konferencja Medycyna molekularna i bezpieczeństwo biologiczne (2005, Moskwa), III Międzynarodowy kongres w Moskwie „Biotechnologia: stan i perspektywy rozwoju” (2005, Moskwa), międzynarodowa konferencja w Moskwie „Biotechnologia i medycyna” (2006, Moskwa), 19. Spotkanie Europejskiego Stowarzyszenia Badań nad Rakiem (EACR), Budapeszt, Węgry, 1-4 lipca 2006, konferencja „Nowe platforma technologiczna badań biomedycznych (biologia, opieka zdrowotna, farmacja)” (2006, Rostów nad Donem), I międzynarodowa konferencja naukowo-praktyczna „Postgenomiczne metody analizy w biologii, laboratorium i medycynie klinicznej” (2010, Moskwa).

Struktura i zakres rozprawy doktorskiej. Praca ujęta jest na 256 stronach maszynopisu i składa się ze wstępu, przeglądu literatury, opisu metod badawczych, prezentacji i dyskusji wyników, wniosków, wniosków oraz spisu piśmiennictwa, który obejmuje 406 źródeł. Rozprawa zawiera 94 ryciny i 14 tabel.

1. Opracowano koncepcję układu celowanego dostarczania związków biologicznie aktywnych do komórek nowotworowych, w którym jako motyw kierujący wykorzystano alfa-fetoproteinę (AFP) i jej fragmenty.

2. Stwierdzono obecność receptorów AFP zarówno na powierzchni komórek ludzkich linii nowotworowych, jak i na komórkach ludzkich nowotworów złośliwych (jajnika, piersi, wątroby, żołądka, jelit). W skrawkach guzów łagodnych i tkankach prawidłowych, a także na powierzchni limfocytów zdrowych ochotników nie wykryto receptora AFP.

3. Wykazano, że nie tylko AFP, ale także jego rekombinowane fragmenty C-końcowe specyficznie wiążą się z receptorem AFP i są endocytozowane przez komórki nowotworowe.

4. Odkryto, że biologicznie aktywny fragment AFP, oktapeptyd GIP8, selektywnie wiąże się z nieznanym receptorem na powierzchni komórek nowotworowych, ulega internalizacji z dużą wydajnością i może być stosowany jako wektor w systemach celowanego dostarczania.

5. Ustalono, że koniugaty leków przeciwnowotworowych z AFP są selektywnie akumulowane przez komórki docelowe, mają wyraźny efekt cytostatyczny na komórki nowotworowe i mają niską toksyczność dla normalnych komórek ludzkich; Ponadto o skuteczności koniugatów decyduje niestabilność wiązania chemicznego pomiędzy białkiem a czynnikiem cytotoksycznym.

6. Zastosowanie systemów celowanego dostarczania opartych na AFP umożliwia przezwyciężenie oporności wielolekowej komórek nowotworowych wywołanej działaniem Pgpl70.

7. Efektywność transportu doksorubicyny do komórek nowotworowych w ramach koniugatów z AFP znacznie przewyższa efektywność jej transportu w ramach koniugatów z transferyną i albuminą surowicy.

8. Wysoką aktywność przeciwnowotworową koniugatu AFP z esperamycyną Aib in vivo wykazano w mysim modelu guza przeszczepialnego (wyleczenie -30%, wzrost oczekiwanej długości życia - 163%).

9. Koniugat fragmentu AFP GIP8 z doksorubicyną selektywnie gromadzi się we wrażliwych i opornych liniach komórek nowotworowych, ma wyraźne działanie cytostatyczne na komórki nowotworowe i jest mało toksyczny dla ludzkich leukocytów jednojądrzastych.

Wykazano potencjał wykorzystania wektorów białkowych opartych na AFP i naskórkowym czynniku wzrostu do ukierunkowanego dostarczania antysensownych oligonukleotydów do komórek docelowych.

Wniosek.

Niniejsza praca poświęcona jest badaniu wzorców projektowania systemów celowanego dostarczania leków w oparciu o wektory białkowe. Badanie charakterystyki wewnątrzkomórkowej translokacji badanych leków i porównanie ich z aktywnością biologiczną wobec komórek nowotworowych i prawidłowych in vitro pozwala przewidzieć powodzenie danej strategii, a tym samym zoptymalizować proces tworzenia skutecznych leków przeciwnowotworowych o działaniu selektywnym.

Zastosowanie ukierunkowanego składnika warunkuje oddziaływanie SAD ze ściśle określonymi komórkami i tkankami, zapewniając w ten sposób selektywność działania leków. Mechanizm endocytozy za pośrednictwem receptorów sprzyja akumulacji leku, którego cel molekularny znajduje się wewnątrz komórki.

Porównanie SAD, które są koniugatami (białko wektorowe)-łącznik-(lek), w których jako białka wektorowe wykorzystano albuminę surowicy, transferynę i alfa-fetoproteinę, wykazało przewagę tych ostatnich zarówno pod względem zdolności do akumulacji w komórkach nowotworowych, jak i w działaniu cytotoksycznym dla tych komórek. W koniugatach tych zastosowano hydrazyd kwasu 3-maleimidobenzoesowego jako łącznik i doksorubicynę jako lek. Łącznik ten jest nietrwały w środowisku kwasowym i może ulegać hydrolizie w przedziałach komórkowych, takich jak endosomy i lizosomy, uwalniając lek z SAD. Doksorubicyna, antybiotyk antracyklinowy, jest skutecznym i szeroko stosowanym środkiem terapeutycznym. Istnieją dwa główne mechanizmy, dzięki którym lek powoduje śmierć komórki: interkalacja w DNA, w wyniku której DOX zostaje wstawiony pomiędzy dwa sąsiednie nukleotydy, zapewniając silną interakcję z DNA i zakłócając replikację i transkrypcję; wiązanie i hamowanie topoizomerazy II. Dzięki obecności w strukturze grupy chinonowej DOX bierze udział w procesach redoks, co prowadzi do powstawania wolnych rodników, które indukują uszkodzenia DNA i peroksydację lipidów. Skuteczność terapii DOX zależy od jej wewnątrzkomórkowej akumulacji.

Wolny DOX dzięki swojej hydrofobowości szybko przenika do komórek i jąder komórkowych. Szybkość wychwytu DOX w koniugacie przez komórki zależy od liczby specyficznych receptorów na powierzchni komórek docelowych i intensywności endocytozy za pośrednictwem receptorów.

Jako białka wektora (składniki docelowe), oprócz AFP, wykorzystaliśmy dobrze znane białka transportowe HSA i Trf, które są aktywnie endocytozowane przez komórki nowotworowe i są stosowane z różnym powodzeniem do podawania leków do guza (patrz przegląd literatury, część 1.5). Jednakże koniugat AFP z DOX był znacząco lepszy od podobnych koniugatów DOX z HSA i Trf zarówno pod względem wydajności akumulacji w komórkach nowotworowych, jak i aktywności cytotoksycznej wobec tych komórek.

Badanie ekspresji receptora AFP na powierzchni ludzkich linii komórkowych nowotworów i prawidłowych limfocytów krwi obwodowej, a także na skrawkach histologicznych tkanek nowotworowych, łagodnych i prawidłowych przy użyciu przeciwciał monoklonalnych przeciwko AFP, ujawniło dominującą obecność tego receptora w komórki nowotworów złośliwych. Nasze wyniki zostały później potwierdzone badaniami R. Moro. Zatem AFP może służyć jako unikalny cel na powierzchni komórek nowotworowych, a systemy dostarczania oparte na jego naturalnym ligandzie, AFP, mogą zapewniać selektywne dostarczanie leków do tych komórek. Analiza wiązania i endocytozy znakowanej fluorescencyjnie AFP sugeruje wysoką skuteczność i specyficzność akumulacji AFP w aktywnie proliferujących komórkach nowotworowych oraz brak akumulacji tego białka w nieproliferujących limfocytach.

Badanie in vitro skuteczności przeciwnowotworowej szeregu koniugatów na bazie AFP, w którym stosowano różne cytostatyki, antybiotyki przeciwnowotworowe, antymetabolity, fotouczulacze (doksorubicyna, daunomycyna, kalicheamycyna, bleomycyna, esperamycyna, cisplatyna, karboksyfosfamid, winblastyna, metotreksat, ftalocyjaniny). stosowane jako składniki cytotoksyczne, wysoka selektywna aktywność przeciwnowotworowa. Koniugat AFP z esperamycyną Aib wykazał znaczną skuteczność w modelowych eksperymentach in vivo w leczeniu myszy z nowotworami doświadczalnymi, zapobiegając rozwojowi nowotworów i kilkukrotnie zwiększając oczekiwaną długość życia zwierząt. Należy zaznaczyć, że antybiotyk ten, spokrewniony z enediynami, jest związkiem niezwykle toksycznym. Struktura chemiczna antybiotyków enediynowych ma wspólny element, często nazywany „głowicą bojową”, którym jest 10-członowy pierścień enediynowy zawierający dwa wiązania acetylenowe w pozycjach a wiązania podwójnego lub pierścienia oksiranowego. W warunkach fizjologicznych i po pewnej aktywacji taka „głowica” ulega przegrupowaniu w reaktywny dwurodnik. Cytotoksyczne działanie esperamycyny wynika z indukcji pęknięć jedno- i dwuniciowych DNA. Badania kliniczne tego leku nie powiodły się ze względu na jego wysoką toksyczność ogólnoustrojową. Być może jedynym sposobem wykorzystania potencjału tego antybiotyku jest zwiększenie jego selektywności poprzez chemiczne przyłączenie go do cząsteczek wektora, co zapewni ukierunkowane dostarczenie do nowotworu, co też zrobiliśmy.

Należy zaznaczyć, że przy konstruowaniu SAD szczególne znaczenie ma wybór łącznika wiążącego białko wektora z czynnikiem cytotoksycznym. Środek cytostatyczny można z powodzeniem dostarczyć do komórki docelowej, ale jeśli nie zapewni się jego szybkiego odcięcia od wektora, efekt biologiczny albo nie zostanie zrealizowany, albo będzie słabo wyrażony. Analiza efektywności koniugatów AFP z DOX, w których zastosowano linkery różniące się labilnością, wykazała, że ​​najbardziej aktywnymi koniugatami były koniugaty syntetyzowane przy użyciu aldehydu glutarowego i hydrazydu kwasu 3-maleimidobenzoesowego. Aktywność cytotoksyczna koniugatów AFP z DOX korelowała z akumulacją DOX w jądrach komórkowych: im szybciej to zachodziło, tym koniugat był bardziej aktywny. Gdy jako łącznik zastosowano ester N-hydroksysukcynimidowy kwasu 3-(2-ditiopirydylo)propionowego, lokalizacja DOX w komórkach była głównie cytoplazmatyczna, nawet 24 godziny po zastosowaniu koniugatu. Jednakże koniugat ten wykazywał bardzo niską aktywność (25 razy niższą niż wolny DOX). Najwyraźniej silne wiązanie dwusiarczkowe zapobiega szybkiemu rozszczepieniu DOX w endosomach. W komórkach enzymy zdolne do redukcji wiązań dwusiarczkowych (reduktaza disiarczkowa tiolowo-białkowa, tioredoksyna, glutaredoksyna, lizosomalna reduktaza tiolowa indukowana interferonem gamma - GILT) zlokalizowane są we wnęce mikrosomów, w strukturach kompleksu Golgiego; Tioredoksyna i glutaredoksyna katalizują redukcję wiązań dwusiarczkowych w jądrze i cytoplazmie; GILT - w późnych endosomach/lizosomach (optymalne pH 4-5). Redukcja wiązań dwusiarczkowych w białkach następuje w późnych endosomach/lizosomach po ograniczonej proteolizie przez katepsyny. Redukcja wiązania dwusiarczkowego przez reduktazę disiarczkową tiolowo-białkową ulega znacznemu spowolnieniu wraz ze spadkiem pH. Wydaje się, że uwalnianie DOX z koniugatów, w których antybiotyk jest przyłączony do białka wiązaniem dwusiarczkowym, zachodzi raczej powoli, co wyjaśnia niską aktywność cytotoksyczną takich koniugatów. Drugim czynnikiem mogącym mieć wpływ na skuteczność omawianego koniugatu jest modyfikacja grupy aminowej reszty cukrowej DOX po wprowadzeniu grupy tiolowej za pomocą SPDP. Chociaż wiele badań wykazało wytwarzanie aktywnych koniugatów DOX z przeciwciałami przy użyciu tej strategii syntezy, inne badania wykazały, że modyfikacja DOX na poziomie aminocukru zmniejsza aktywność cytotoksyczną tego antybiotyku i prowadzi do utraty aktywności cytotoksycznej antybiotyku antracyklinę w koniugacie.

Niemniej jednak zastosowanie SPDP w syntezie koniugatów AFP-EsA okazało się bardzo efektywne. Rzeczywiście, cytotoksyczność koniugatu testowana in vitro była w większości niższa niż toksyczność wolnego EsA. Jednakże w wyniku zwiększenia selektywności działania EsA w koniugacie uzyskano znaczący sukces w testowaniu koniugatu in vivo.

Uzyskane wyniki pozwalają przewidzieć poziom skuteczności leków celowanych opartych na cząsteczkach wektorów białkowych. Skuteczność takich leków zależy nie tylko od białka wektora, ale w dużej mierze od rodzaju wiązania chemicznego pomiędzy białkiem a antybiotykiem przeciwnowotworowym. Powiązanie to nie powinno być zbyt silne, gdyż tracą zalety podawania celowanego: pomimo wysokiego wewnątrzkomórkowego stężenia antybiotyku, ten ostatni może nie działać farmakologicznie, jeśli nie osiągnie celu. Jednak połączenie nie powinno być zbyt labilne, ponieważ lek musi zachować swoją integralność przed interakcją z komórkami docelowymi. Jednocześnie tworząc ukierunkowany konstrukt należy wziąć pod uwagę, że odszczepienie leku (antybiotyku, cytostatyka itp.) od cząsteczki białka najprawdopodobniej nastąpi w endosomach przy wartościach pH 5,5- 6, czyli łącznik łączący cząsteczkę AFP z lekiem idealnie musi ulegać hydrolizie przy wskazanych wartościach pH lub stanowić substrat enzymów endosomalnych.

Najważniejszą właściwością zsyntetyzowanych koniugatów na bazie AFP była ich zdolność do odwracania oporności wielolekowej wywołanej działaniem transporterów ABC.

Uzyskane wyniki pozwalają stwierdzić, że AFP może być skutecznie stosowany jako środek celowany do dostarczania leków przeciwnowotworowych do komórek nowotworowych różnego pochodzenia.

Być może jedyną znaczącą wadą naturalnego ludzkiego AFP jest źródło jego izolacji: AFP w ilościach preparatywnych można wyizolować jedynie z materiału poronnego. W krwi pępowinowej, którą wykorzystaliśmy, zawartość AFP jest znacznie niższa, a ściśle rzecz biorąc, nie jest to również najlepsze źródło biologiczne. Dlatego postawiliśmy sobie za zadanie otrzymanie rekombinowanego wektora białkowego – fragmentu AFP zawierającego miejsce wiązania receptora identyczne z tym, które występuje w naturalnej cząsteczce. Powstały rekombinowany C-końcowy fragment AFP (rAFP27) specyficznie wiązał się z receptorem AFP na komórkach nowotworowych i ulegał przez nie endocytozie podobnie jak ludzki AFP pełnej długości. gAFP27 zachował także pewne inne właściwości biologiczne białka pełnej długości. Zastosowanie gAFP27 jako wektora w SAD otwiera taką możliwość praktyczne użycie potencjał białka jako liganda dla APPR.

Transformowane komórki charakteryzują się zmianami w genach związanych z regulacją proliferacji komórek i apoptozy. Wśród licznych badań poświęconych opracowaniu nowych czynników selektywnych wobec komórek nowotworowych szczególne miejsce zajmują oligonukleotydy antysensowne. ASON należą do klasy nowych czynników, które mogą hamować syntezę specyficznych białek związanych z nowotworem poprzez wiązanie się z mRNA kodującym te białka, blokując w ten sposób syntezę białek. Wiele zmodyfikowanych (szczególnie tiofosforanowych) ASON wykazało przekonujące zmniejszenie ekspresji docelowego genu in vitro i sugeruje się, że są skuteczne w leczeniu szerokiego zakresu nowotworów. Przeszkodą zmniejszającą selektywność ASON jest obecny brak odpowiedniego i skutecznego SAD tych związków w komórkach docelowych, niezbędnego do wykorzystania potencjału terapeutycznego ASON.

Transformowane komórki charakteryzują się zmianami w genach związanych z regulacją proliferacji komórek i apoptozy. Wśród licznych badań poświęconych opracowaniu nowych czynników selektywnych wobec komórek nowotworowych szczególne miejsce zajmują oligonukleotydy antysensowne. Antysensowne oligonukleotydy stanowią jedną z takich klas nowych środków, które mogą hamować syntezę specyficznych białek towarzyszących nowotworowi poprzez wiązanie się z mRNA kodującym te białka, blokując w ten sposób syntezę białek. W ostatnich dziesięcioleciach opracowano i przetestowano kilka antysensów w badaniach przedklinicznych i klinicznych. Wiele z nich wykazało przekonujące zmniejszenie ekspresji genów docelowych w systemach in vitro i sugeruje się, że są skuteczne w leczeniu szerokiego zakresu nowotworów. Jednakże ze względu na genetyczną heterogeniczność nowotworów stosowanie antysensów jako pojedynczego leku nie wydaje się skuteczne w leczeniu tej choroby. Terapie antysensowne mające na celu zakłócanie szlaków sygnałowych zaangażowanych w proliferację komórek i apoptozę są szczególnie obiecujące w połączeniu z konwencjonalnymi metodami leczenia przeciwnowotworowego.

Dostarczenie tiofosforanu A8(G) do komórek nowotworowych w postaci koniugatów z AFP okazało się niezwykle skuteczne, gdyż umożliwiło pokonanie bariery błony cytoplazmatycznej ograniczającej przenikanie ABOI do wnętrza komórek, co objawiło się albo w postaci bezpośredniego efektu cytostatycznego, albo w postaci uwrażliwienia komórek docelowych na działanie innych leków przeciwnowotworowych.Stwierdzono, że niespecyficzna toksyczność niektórych sekwencji (G nie stanowiła przeszkody w stosowaniu tych (G), ponieważ zastosowanie cząsteczki wektora w SAD ograniczyło ich toksyczność wobec komórek nowotworowych, jednak synteza koniugatów okazała się procesem bardzo pracochłonnym, któremu towarzyszyły znaczne straty białka i ABOM. Alternatywne projekty, które są niekowalencyjne kompleksy białek z ABOM, mogą być bardziej zaawansowane technologicznie. AO, zwłaszcza ich analogi tiofosforanowe, mają wysoki ładunek ujemny i są w stanie tworzyć silne kompleksy z cząsteczkami polikationowymi. Aby zwiększyć efektywność tworzenia takich kompleksów, do cząsteczek rekombinowanych białek (gAFP27 i EvP) wprowadzono sekwencję o ładunku dodatnim, zapewniając ich silną interakcję z LBOM. Powstałe konstrukty okazały się skutecznymi SAD, nie tylko znacznie zwiększając efektywność akumulacji ABOA w komórkach charakteryzujących się zwiększoną zawartością receptorów dla wspomnianych białek, ale także chroniąc naturalne fosfodiestrowe OA przed degradacją. Jednakże zastosowanie mitogenu, jakim jest EOP, jako docelowego składnika SAD ogranicza zakres stosowanych ABO, uniemożliwiając w niektórych przypadkach realizację efektu biologicznego. Możliwe, że modyfikacja regionu wiążącego receptor cząsteczki EUR może pomóc w rozwiązaniu tego problemu, w wyniku czego zdolność receptora do aktywacji (zdolność do autofosforylacji) zostanie utracona, ale nie będzie miała wpływu na zdolność receptora, który ma zostać internalizowany po związaniu się z jego ligandem.

Wyniki badań eksperymentalnych przedstawione w tej pracy wskazują na wysoką skuteczność i selektywność systemów celowanego dostarczania opartych na alfa-fetoproteinie, jej fragmentach i modyfikowanym naskórkowym czynniku wzrostu.

Postęp w badaniach molekularnych mechanizmów patogenezy chorób oraz pojawienie się nowych metod z zakresu biologii molekularnej i biotechnologii otwierają możliwości opracowania nowych leków, które selektywnie wpływają na różne szlaki sygnałowe charakterystyczne dla komórek nowotworowych, a tym samym możliwość ukierunkowanego indywidualnego leczenia opartego na unikalnym kompleksie celów molekularnych wytwarzanych przez nowotwór pacjenta. Leki mogą docierać do celów samodzielnie (na przykład przeciwciała terapeutyczne) lub jako część systemów dostarczania ukierunkowanych na określone narządy dotknięte nowotworem lub bezpośrednio na powierzchnię lub do wnętrza komórek nowotworowych. Zrozumienie biologii komórki nowotworowej i zbadanie mikrośrodowiska komórek nowotworowych umożliwi nam opracowanie skutecznych opcji leków celowanych.

1. Jain R.K. Dostarczanie medycyny molekularnej i komórkowej guzom litym. // Adv Drug Deliv Rev. 2001. V. 46. nr 1-3. Str. 149-168.

2. Jang S.H., Wientjes M.G., Lu D., Au J.L. Dostarczanie i transport leku do guzów litych. //Pharm Res. 2003. V. 20. nr 9. Str. 1337-1350.

3. Grillo-Lopez A.J., White C.A., Varns C., Shen D., Wei A., McClure A., Dallaire B.K. Przegląd rozwoju klinicznego rytuksymabu: pierwszego przeciwciała monoklonalnego zatwierdzonego do leczenia chłoniaka. // Semin Onkol. 1999. V. 26. nr 5 Dodatek 14. s. 66-73.

4. Huhn D., von Schilling C„ Wilhelm M„ Ho A.D., Hallek M., Kuse R, Knauf W„ Riedel U., Hinke A., Srock S., Serke S., Peschel C., Emmerich B. Rytuximab Terapia chorych na przewlekłą białaczkę limfatyczną z komórek B. // Krew. 2001. V. 98. nr 5. Str. 1326-1331.

5. Gribben J.G., Hallek M. Odkrywanie na nowo alemtuzumabu: obecne i nowe role terapeutyczne. //Br J Hematol. 2009. V. 144. Nr 6. Str. 818-831.

6. Ravandi F., O”Brien S. Alemtuzumab w CLL i innych nowotworach limfatycznych. // Cancer Invest. 2006. V. 24. Nr 7. P. 718-725.

7. Alinari L., Lapalombella R., Andritsos L., Baiocchi R.A., Lin T.S., Byrd J.C. Alemtuzumab (Campath-IH) w leczeniu przewlekłej białaczki limfatycznej. //Onkogen. 2007. V. 26. Nr 25. Str. 3644-3653.

8. Baselga J. Przegląd terapii celowanej EGFR. // Clin Adv Hematol Oncol. 2003. V. 1. nr 4. s. 218-219.

9. Fischgrabe J., Wulfing P. Terapie celowane w raku piersi: ustalone leki i najnowsze osiągnięcia. // Curr Clin Pharmacol. 2008. V. 3. Nr 2. Str. 85-98.

10. Goldenberg M.M. Trastuzumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne pochodzące z rekombinowanego DNA, nowy środek w leczeniu przerzutowego raka piersi. // Clin Ther. 1999. V. 21. nr 2. s. 309-318.

11. Slamon D.J., Clark G.M., Wong S.G., Levin W.J., Ullrich A., McGuire W.L. Rak piersi u człowieka: korelacja nawrotu i przeżycia z amplifikacją onkogenu HER-2/neu. // Nauka. 1987. V. 235. Nr 4785. Str. 177-182.

12. Azim H., Azim H.A., Jr. Celowanie w Her-2/neu w przypadku raka piersi: takie proste! // Onkologia. 2008. V. 74. nr 3-4. s. 150-157.

13. Albanell J., Codony J., Rovira A., Mellado V., Gascon P. Mechanizm działania przeciwciał monoklonalnych anty-HER2: aktualizacja naukowa na temat trastuzumabu i 2C4. // Adw Exp Med Biol. 2003. V. 532. s. 253-268.

14. Stern M., Herrmann R. Przegląd przeciwciał monoklonalnych w terapii nowotworów: obecne i obiecujące. // Krytyczny Rev Oncol Hematol. 2005. V. 54. nr 1. Str. 11-29.

15. Gutheil J. Obietnica przeciwciał monoklonalnych w terapii raka. // Krytyczny Rev Oncol Hematol. 2001. V. 38. nr 1. Str. 1-2.

16. Moiseenko B.M. Przeciwciała monoklonalne w leczeniu nowotworów złośliwych. // Onkologia praktyczna. 2003. V. 4. nr 3. R. 148-156.

17. Guillemard V., Uri Saragovi N. Chemioterapeutyki prolekowe omijają oporność na glikoproteinę p i zabijają nowotwory in vivo z wysoką skutecznością i selektywnością zależną od celu. //Onkogen. 2004. V. 23. Nr 20. Str. 3613-3621.

18. Ricart A.D., Tolcher A.W. Spostrzeżenie technologiczne: immunokoniugaty leków cytotoksycznych do terapii nowotworów. // Nat Clin Prac Oncol. 2007. V. 4. nr 4. Str. 245-255.

19. Younes A., Bartlett N.L., Leonard J.P., Kennedy D.A., Lynch C.M., Sievers E.L., Forero-Torres A. Brentuximab Vedotin (SGN-35) for Relapsed CD30-Positive Lymphomas. // Dziennik medycyny Nowej Anglii. W. 363. Nr 19. Str. 1812-1821.

20. Krop I.E., Beeram M., Modi S., Jones S.F., Holden S.N., Yu W., Girish S., Tibbitts J., Yi J.-H., Sliwkowski M.X., Jacobson F., Lutzker S.G., Burris H.A. Badanie fazy I dotyczące trastuzumabu

21. DM1, koniugat przeciwciała HER2 z lekiem, podawany co 3 tygodnie pacjentom z HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami. // Dziennik Onkologii Klinicznej. W. 28. Nr 16. Str. 2698-2704.

22. Stasi R. Gemtuzumab ozogamycyna: immunokoniugat anty-CD33 do leczenia ostrej białaczki szpikowej. // Opinia eksperta Biol Ther. 2008. V. 8. nr 4. s. 527-540.

23. Tsimberidou A.M., Giles F.J., Estey E., O"Brien S., Keating M.J., Kantarjian H.M. Rola gemtuzumabu ozogamycyny w terapii ostrej białaczki. // Br J Haematol. 2006. V. 132. nr 4. P 398-409.

24. Gao Z., McAlister V.C., Williams G.M. Ponowna populacja śródbłonka wątroby przez komórki pochodzące ze szpiku kostnego. // Lancet. 2001. V. 357. Nr 9260. Str. 932-933.

25. Zein N., Sinha A.M., McGahren W.J., Ellestad G.A. Kalicheamycyna gamma II: antybiotyk przeciwnowotworowy, który specyficznie rozcina miejsca dwuniciowego DNA. // Nauka. 1988. V. 240. Nr 4856. Str. 1198-1201.

26. Reiter Y. Rekombinowane immunotoksyny w celowanej terapii komórkami nowotworowymi. // Adv Cancer Res. 2001. V. 81. s. 93-124.

27. Goyal A., Batra J.K. Włączenie wrażliwego na furynę odstępnika zwiększa cytotoksyczność rybotoksyny restrykcyny zawierającej rekombinowane immunotoksyny jednołańcuchowe. // Biochem J. 2000. V. 345 Pt 2. P. 247-254.

28. Kreitman R.J. Rekombinowane immunotoksyny zawierające skrócone toksyny bakteryjne do leczenia nowotworów hematologicznych. // Bioleki. 2009. V. 23. nr 1. Str. 1-13.

29. Jain R.K., Baxter L.T. Mechanizmy niejednorodnego rozmieszczenia przeciwciał monoklonalnych i innych makrocząsteczek w nowotworach: znaczenie podwyższonego ciśnienia śródmiąższowego. // Rak Res. 1988. V. 48. Nr 24 Pt 1. P. 7022-7032.

30. Green M.C., Murray J.L., Hortobagyi G.N. Terapia przeciwciałami monoklonalnymi w przypadku guzów litych. // Leczenie raka ks. 2000. V. 26. nr 4. s. 269-286.

31. Gen Brada M. BCL2: aktualne znaczenie w onkologii klinicznej. // Eur J Rak. 1992. V. 28. nr 1. s. 270-272.

32. Yip KW, Reed J.C. Białka z rodziny Bcl-2 i nowotwory. //Onkogen. 2008. V. 27. Nr 50. Str. 6398-6406.

33. Reed J.C. Białka z rodziny Bcl-2: strategie pokonywania chemioterapii w przypadku raka. // Adw. Pharmacol. 1997. V. 41. s. 501-532.

34. Reed J.C. Białka z rodziny Bel-2: regulatory chemiooporności w nowotworach. // Toksykol Lett. 1995. V. 82-83. Str. 155-158.

35. Tarhini A.A., Kirkwood J.M. Oblimersen w leczeniu czerniaka z przerzutami. // Przyszły onkol. 2007. V. 3. Nr 3. s. 263-271.

36. Oblimersen: Augmerosen, antysensowny oligonukleotyd BCL-2 Genta, G 3139, GC 3139, oblimersen sodu. // Narkotyki R D. 2007. V. 8. nr 5. s. 321-334.

37. Koniugaty oligonukleotydowe Manoharan M. jako potencjalne leki antysensowne o lepszym wychwytywaniu, biodystrybucji, ukierunkowanym dostarczaniu i mechanizmie działania. /"/ Antisense Nucieic Acid Drug Dev. 2002. V. 12. nr 2. s. 103-128.

38. Abels C. Celowanie w układ naczyniowy guzów litych za pomocą terapii fotodynamicznej (PDT). // Photochem Photobiol Sci. 2004. V. 3. nr 8. Str. 765-771.

39. Nowis D., Makowski M., Stoklosa T., Legat M., Issat T., Golab J. Mechanizmy bezpośredniego uszkodzenia nowotworu w terapii fotodynamicznej. // Acta Biochim Pol. 2005. V. 52. nr 2. s. 339-352.

40. Robertson C.A., Evans D.H., Abrahamse H. Terapia fotodynamiczna (PDT): krótki przegląd mechanizmów komórkowych i zastosowań PDT w badaniach nad nowotworami. // J Photochem Photobiol B. 2009. V. 96. nr 1. Str. 1-8.

41. Aveline B.M., Redmond R.W. Ekskluzywne wolnorodnikowe mechanizmy fotouczulania komórkowego. // Fotochemia i fotobiologia. 1998. V. 68. nr 3. s. 266-275.

42. Henderson B.W., Dougherty T.J. Jak działa terapia fotodynamiczna? // Fotochemik Fotobiol. 1992. V. 55. nr 1. Str. 145-157.

43. Cahill M.T., Smith B.T., Fekrat S. Reakcja niepożądana charakteryzująca się bólem w klatce piersiowej, dusznością i omdleniem związanym z werteporfiną (wizudyną). // Jestem J. Oftalmol. 2002. V. 134. Nr 2. Str. 281-282.

44. Cheng Y., A. CS, Meyers J.D., Panagopoulos I., Fei B., Burda C. Wysoce wydajne dostarczanie leków za pomocą wektorów nanocząstek złota do fotodynamicznej terapii raka in vivo. // J Am Chem Soc. 2008. V. 130. Nr 32. Str. 10643-10647.

45. Sharman W.M., van Lier J.E., Allen C.M. Ukierunkowana terapia fotodynamiczna za pośrednictwem systemów dostarczania za pośrednictwem receptorów. // Adv Drug Deliv Rev. 2004. V. 56. nr 1. Str. 53-76.

46. ​​​​Oleinick N.L., Evans H.H. Fotobiologia terapii fotodynamicznej: cele i mechanizmy komórkowe. //Rozdzielczość promieniowania 1998. V. 150. nr 5 Dodatek Str. S146-156.

47. Rosenkranz A.A., Jans D.A., Sobolev A.S. Ukierunkowane wewnątrzkomórkowe dostarczanie fotosensybilizatorów w celu zwiększenia wydajności fotodynamicznej. // Immunol Cell Biol. 2000. V. 78. nr 4. Str. 452-464.

48. Rozanova Torshina N., Zhang J.Z., Heck D.E. Katalityczna terapia nowotworów porfirynami i askorbinianem. // Rak Lett. 2007. V. 252. Nr 2. Str. 216-224.

49. Khorosheva E.V., Gerasimova G.K., Kalia O.J1. Badanie mechanizmu transportu teraftalu do komórek nowotworowych

50. Rosyjski dziennik bioterapeutyczny 2007. V. 6. nr 1. R. 8.

51. Kulbachevskaya N.Yu., Manzyuk L.V., Mikhailova JI.M. Kliniczne i eksperymentalne badanie toksyczności przeciwnowotworowego układu katalitycznego „teraftal + kwas askorbinowy” („TF + AK”). // Rosyjskie czasopismo bioterapeutyczne. 2004. V. 3. nr 2. R. 70.

52. Ravi Kumar M.N. Nano i mikrocząstki jako urządzenia do kontrolowanego dostarczania leków. // J Pharm Pharm Sci. 2000. V. 3. nr 2. s. 234-258.

53. Brannon-Peppas L., Blanchette J.O. Nanocząsteczki i systemy celowane w terapii nowotworów. // Adv Drug Deliv Rev. 2012. V.P.

54. Fu Q., Sun J., Zhang W., Sui X., Yan Z., He Z. Technologia nanocząsteczek związanych z albuminą (nab) to obiecująca metoda dostarczania leków przeciwnowotworowych. // Najnowsze Pat Anticancer Drim Dkrnv 9PP9 V P

55. Karmali P.P., Kotamraju V.R., Kastantin M., Black M., Missirlis D., Tirrell M., Ruoslahti E. Targeting of albumin-embedded paclitaxel nanoparticles to nowotwory. //Nanomedycyna. 2009. V, 5. nr 1. Str. 73-82.

56. Henderson I.C., Bhatia V. Nab-paklitaksel na raka piersi: nowy preparat o ulepszonym profilu bezpieczeństwa i większej skuteczności. // Ekspert Rev Anticancer Ther. 2007. V. 7. nr 7. Str. 919-943.

57. Moreno-Aspitia A., Perez E.A. Paklitaksel związany z nanocząsteczkami albuminy (ABI-007): nowsza alternatywa taksanu w leczeniu raka piersi. // Przyszły onkol. 2005. V. 1. nr 6. Str. 755-762.

58. Bareford L.M., Swaan P.W. Endocytowe mechanizmy ukierunkowanego dostarczania leków. // Zaawansowane recenzje podawania leków. 2007. V. 59. nr 8. Str. 748-758.

59. Mousavi S.A., Malerod L., Berg T., Kjeken R. Endocytoza zależna od klatryny. // Biochem J. 2004. V. 377. Nr Pt l.P. 1-16.

60. Rodemer C., Haucke V. Endocytoza zależna od klatryny/AP-2: nowatorski plac zabaw dla zestawu narzędzi farmakologicznych? // Handb Exp Pharmacol. 2008. V. nr 186. Str. 105-122.

61. Mousavi S.A., Malerod L., Berg T., Kjeken R. Endocytoza zależna od klatryny. // Czasopismo biochemiczne. 2004. V. 377. Nr Pt 1. s. 1-16.

62. Slepnev Y.I., De Camilli P. Czynniki dodatkowe w endocytozie pęcherzyków synaptycznych zależnej od klatryny. //Nat Rev Neurosci. 2000. V. 1. nr 3. s. 161-172.

63. Marsh M., McMahon H.T. Strukturalna era endocytozy. // Nauka. 1999. V. 285. Nr 5425. s. 215-220.

64. Bareford L.M., Swaan P.W. Endocytowe mechanizmy ukierunkowanego dostarczania leków. // Adv Drug Deliv Rev. 2007. V. 59. nr 8. Str. 748-758.

65. Hinshaw J.E., Schmid S.L. Dynamina samoorganizuje się w pierścienie, co sugeruje mechanizm pączkowania pokrytych pęcherzyków. //Natura. 1995. V. 374. Nr 6518. Str. 190-192.

66. Ferguson S.M., De Camilli P. Dynamin, GTPaza przebudowująca błonę. // Nat Rev Mol Cell Biol. 2012. V. 13. Nr 2. Str. 75-88.

67. Aniento F., Emans N., Griffiths G., Gruenberg J. Cytoplazmatyczny transport pęcherzykowy zależny od dyneiny od wczesnych do późnych endosomów. // Dziennik biologii komórki. 1993. V. 123. nr 6 pkt 1. s. 1373-1387.

68. Stahl PD, Barbieri M.A. Ciała wielopęcherzykowe i endosomy wielopęcherzykowe: „tajniki” ruchu endosomalnego. // Science's STKE: środowisko wiedzy o transdukcji sygnału 2002. V. 2002. Nr 141. P. pe32.

69. Piper R.C., Luzio J.P. Endosomy późne: sortowanie i podział w ciałach wielopęcherzykowych. // Ruch drogowy. 2001. V. 2. nr 9. Str. 612-621.

70. Pillay C.S., Elliott E., Dennison C. Endolysosomal proteoliza i jej regulacja. // Czasopismo biochemiczne. 2002. V. 363. Nr Pt 3. S. 417-429.

71. Eskelinen E.-L. Rola LAMP-1 i LAMP-2 w biogenezie i autofagii lizosomów. // Molekularne aspekty medycyny. 2006. V. 27. nr 5-6. s. 495-502.

72. Smart E.J., Graf G.A., McNiven M.A., Sessa W.C., Engelman J.A., Scherer P.E., Okamoto T., Lisanti M.P. Caveoliny, domeny uporządkowane płynnie i przekazywanie sygnału. // Mol Cell Biol. 1999. V. 19. Nr 11. Str. 7289-7304.

73. Khalil I.A., Kogure K., Akita H., Harashima H. ​​​​Szlaki wychwytu i późniejszy wewnątrzkomórkowy handel w niewirusowym dostarczaniu genów. // Pharmacol ks. 2006. V. 58. nr 1. Str. 32-45.

74. Lajoie P., Nabi I.R. Rozdział 3 Tratwy lipidowe, jaskinie i ich endocytoza. W: Kwang WJ, wyd. Międzynarodowy Przegląd Biologii Komórkowej i Molekularnej: Prasa Akademicka; 2010. s. 135163.

75. Damm E.M., Pelkmans L., Kartenbeck J., Mezzacasa A., Kurzchalia T., Helenius A. Endocytoza niezależna od klatryny i kaweoliny-1: wejście małpiego wirusa 40 do komórek pozbawionych kaweoli. // J Cell Biol. 2005. V. 168. Nr 3. Str. 477-488.

76. Rawat A., Vaidya B., Khatri K., Goyal A.K., Gupta P.N., Mahor S., Paliwal R., Rai S., Vyas S.P. Ukierunkowane wewnątrzkomórkowe dostarczanie leków: przegląd. // Die Pharmazie. 2007. V. 62. nr 9. Str. 643-658.

77. Fenton C., Perry C.M. Gemtuzumab ozogamycyna: przegląd jego stosowania w ostrej białaczce szpikowej. // Narkotyki. 2005. V. 65. Nr 16. Str. 2405-2427.

78. Cang S., Mukhi N., Wang K., Liu D. Nowe przeciwciała monoklonalne CD20 do terapii chłoniaka. // Dziennik Hematologii i Onkologii. 2012. V. 5. nr 1. s. 64.

79. Chari R.V.J. Ukierunkowana terapia raka: nadanie specyficzności lekom cytotoksycznym. // Relacje z badań chemicznych. 2007. V. 41. nr 1. Str. 98-107.

80. Casi G., Neri D. Koniugaty przeciwciało-lek: podstawowe pojęcia, przykłady i perspektywy na przyszłość. // Dziennik kontrolowanego uwalniania: oficjalny dziennik Towarzystwa Kontrolowanego Uwalniania. 2012. V. 161. Nr 2. Str. 422-428.

81. Uckun F.M., Narla R.K., Jun X., Zeren T., Venkatachalam T., Waddick K.G., Rostostev A., Myers D.E. Działanie cytotoksyczne naskórkowego czynnika wzrostu-genisteiny wobec komórek raka piersi. // Clin Cancer Res. 1998. V. 4. nr 4. Str. 901-912.

82. Rihova B. Ukierunkowanie leków na receptory na powierzchni komórki. // Krytyczne recenzje w biotechnologii. 1997. V. 17. nr 2. s. 149-169.

83. Jaracz S., Chen J., Kuznetsova L.V., Ojima I. Najnowsze postępy w koniugatach leków przeciwnowotworowych ukierunkowanych na nowotwór. // Chemia bioorganiczna i medyczna. 2005. V. 13. Nr 17. Str. 50435054.

84. Bildstein L., Dubernet C., Couvreur P. Wewnątrzkomórkowe dostarczanie środków przeciwnowotworowych oparte na prodrugach. // Zaawansowane recenzje podawania leków. 2011. V. 63. nr 1-2. Str. 3-23.

85. Singh Y., Palombo M., Sinko P.J. Najnowsze trendy w projektowaniu ukierunkowanych leków przeciwnowotworowych i koniugatów. // Aktualna chemia lecznicza. 2008. V. 15. Nr 18. Str. 1802-1826.

86. Sanderson R.J., Hering M.A., James S.F., Sun M.M., Doronina S.O., Siadak A.W., Senter P.D., Wahl A.F. Stabilność łącznika leku in vivo immunokoniugatu aurystatyny połączonego z dipeptydem anty-CD30. // Clin Cancer Res. 2005. V. 11. nr 2 pkt 1. s. 843-852.

87. Krippendorff B.F., Kuester K., Kloft C., Huisinga W. Farmakokinetyka nieliniowa białek terapeutycznych wynikająca z endocytozy za pośrednictwem receptora. // J Pharmacokinet Farmakodyn. 2009. V. 36. nr 3. s. 239-260.

88. Malyankar U.M. Antygeny i biomarkery związane z nowotworem w terapii nowotworów i terapii immunologicznej. // Int Rev Immunol. 2007. V. 26. nr 3-4. Str. 223-247.

89. Tyuryaeva I.I. Antygeny nowotworowe. // Cytologia. 2008. V. 50. nr 3. R. 189-209.

90. Duffour M.T., Chaux P., Lurquin C., Cornells G., Boon T., van der Bruggen P. Peptyd MAGE-A4 prezentowany przez HLA-A2 jest rozpoznawany przez cytolityczne limfocyty T. // Eur J Immunol. 1999. V. 29. nr 10. Str. 3329-3337.

91. Houghton A.N. Antygeny nowotworowe: immunologiczne rozpoznawanie siebie i zmienionego siebie. // J Exp Med. 1994. V. 180. nr 1. Str. 1-4.

92. Carubia J.M., Yu R.K., Macala L.J., Kirkwood J.M., Varga J.M. Gangliozydy normalnych i nowotworowych ludzkich melanocytów. // Biochem Biophys Res Commun. 1984. V. 120. nr 2. s. 500-504.

93. Tang C.K., Katsara M., Apostolopoulos V. Strategie stosowane w immunoterapii MUC1: badania kliniczne na ludziach. // Ekspert Rev Szczepionki. 2008. V. 7. Nr 7. Str. 963-975.

94. Casalini P., Iorio M.V., Galmozzi E., Menard S. Rola rodziny receptorów HER w rozwoju i różnicowaniu. //J Cell Physiol. 2004. V. 200. nr 3. s. 343-350.

95. Olayioye M.A., Neve R.M., Lane H.A., Hynes N.E. Sieć sygnalizacyjna ErbB: heterodimeryzacja receptorów w rozwoju i nowotworach. // EMBO J. 2000. V. 19. nr 13. Str. 3159-3167.

96. Barysznikow A.Yu. Związek między nowotworem a układem odpornościowym organizmu. // Onkologia praktyczna. 2003. V. 4. nr 3. R. 127-130.

97. Wang D., Rayani S., Marshall J.L. Antygen rakowo-embrionalny jako cel szczepionki. // Ekspert Rev Szczepionki. 2008. V. 7. Nr 7. Str. 987-993.

98. Singer J.W., De Vries P., Bhatt R., Tulinsky J., Klein P., Li C., Milas L., Lewis R.A., Wallace S. Koniugacja kamptotecyn do poli-(L-kwasu glutaminowego). // Ann N Y Acad Sci. 2000. V. 922. s. 136-150.

99. Nicolay K., Fok J.J., Voorhout W. Post LA, de Kruijff B. Cytofluorescencyjne wykrywanie interakcji adriamycyna-mitochondria w izolowanym, perfundowanym sercu szczura. // Biochim Biophys Acta. 1986. V. 887. Nr 1. Str. 35-41.

100. Evdokimova V.N., Butterfield L.H. Alfa-fetoproteina i inne antygeny związane z nowotworem do immunoterapii raka wątrobowokomórkowego. // Opinia eksperta Biol Ther. 2008. V. 8. nr 3. Str. 325336.

101. Abelev G.I., Gumka T.L. Komórkowe aspekty reekspresji alfa-fetoproteiny w nowotworach. // Rak nasienia Biol. 1999. V. 9. nr 2. s. 95-107.

102. Miżejewski G.J. Struktura i funkcja alfa-fetoproteiny: znaczenie dla izoform, epitopów i wariantów konformacyjnych. // Exp Biol Med (Maywood). 2001. V. 226. Nr 5. s. 377-408.

103. Castelli C., Rivoltini L., Andreola G., Carrabba M., Renkvist N., Parmiani G. Rozpoznawanie antygenów związanych z czerniakiem przez komórki T. //J Cell Physiol. 2000. V. 182. Nr 3. s. 323-331.

104. Van den Eynde B., Peeters O., De Backer O., Gaugier B., Lucas S., Boon T. Nowa rodzina genów kodujących antygen rozpoznawany przez autologiczne cytolityczne limfocyty T na ludzkim czerniaku. // J Exp Med. 1995. V. 182. Nr 3. Str. 689-698.

105. Lewis J.J., Houghton A.N. Definicja antygenów nowotworowych odpowiednich do konstrukcji szczepionek. // Rak nasienia Biol. 1995. V. 6. nr 6. s. 321-327.

106. Deprez-de Campeneere D., Masquelier M., Baurain R., Trouet A. Drug targeting in raka leczenie: aktywne koniugaty daunorubicyny-białko. // Prog Clin Biol Res. 1982. V. 102 pkt A. P. 291-298.

107. Maeda H., Wu J., Sawa T., Matsumura Y., Hori K. Przepuszczalność naczyń nowotworowych i efekt EPR w terapiach makromolekularnych: przegląd. // J Zwolnienie kontroli. 2000. V. 65. nr 1-2. Str. 271-284.

108. Noguchi Y., Wu J., Duncan R., Strohalm J., Ulbrich K., Akaike T., Maeda H. Wczesna faza guza nagromadzenie makrocząsteczek: wielka różnica w szybkości usuwania między nowotworem a normalnymi tkankami. // Jpn J Cancer Res. 1998. V. 89. nr 3. s. 307-314.

109. Kratz F., Beyer U. Białka surowicy jako nośniki leków przeciwnowotworowych: przegląd. //Dostawa leków. 1998. V. 5. nr 4. Str. 281-299.

110. Kratz F., Beyer U., Collery P., Lechenault F., Cazabat A., Schumacher P., Falken U., Unger C. Przygotowanie, charakterystyka i skuteczność in vitro koniugatów albuminy i doksorubicyny. // Biol Pharm Bull. 1998. V. 21. nr 1. s. 56-61.

111. Kratz F., Beyer U, Roth T., Schutte M.T., Unold A., Fiebig H.H., Unger C. Koniugaty albuminy leku przeciwnowotworowego chlorambucyl: synteza, charakterystyka i skuteczność in vitro. // Arch Pharm (Weinheim). 1998. V. 331. Nr 2. Str. 47-53.

112. Stowarzyszenie Onkologii Medycznej Niemieckiego Towarzystwa Onkologicznego. // Clin Cancer Res. 1999. V. 5. nr 4. Str. 753-759.

113. Warnecke A., Fichtner I., Sass G., Kratz F. Synteza, profil rozszczepienia i skuteczność przeciwnowotworowa proleku metotreksatu wiążącego albuminę, który jest rozszczepiany przez plazminę i katepsynę B. // Arch Pharm (Weinheim). 2007. V. 340. nr 8. s. 389-395.

114. Kratz F., Drevs J., Bing G., Stockmar C., Scheuermann K., Lazar P., Unger C. Rozwój i skuteczność in vitro nowych koniugatów doksorubicyny specyficznych dla MMP2 i MMP9. // Bioorg Med Chem Lett. 2001. V. 11. Nr 15. Str. 2001-2006.

115. Kratz F., Beyer U., Schutte M.T. Koniugaty lek-polimer zawierające wiązania rozszczepialne kwasem. // Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 1999. V. 16. nr 3. Str. 245-288.

116. Kratz F., Warnecke A., Schmid B., Chung D.E., Gitzel M. Prodrugs of antracyklins in chemochemioterapia raka. // Curr Med Chem. 2006. V. 13. Nr 5. Str. 477-523.

117. Unger C., Haring B., Medinger M., Drevs J., Steinbild S., Kratz F., Mross K. Faza I i badanie farmakokinetyczne pochodnej (6-maleimidokaproilo)hydrazonowej doksorubicyny. // Clin Cancer Res. 2007. V. 13. Nr 16. Str. 4858-4866.

118. Kratz F., Mansour A., ​​​​Soltau J., Warnecke A., Fichtner I., Unger C., Drevs J. Rozwój proleków doksorubicyny wiążących albuminę, które są rozszczepiane przez antygen specyficzny dla prostaty. // Arch Pharm (Weinheim). 2005. V. 338. Nr 10. Str. 462-472.

119. Abu Ajaj K., Graeser R., Fichtner I., Kratz F. Badanie in vitro i in vivo leku doksorubicyny wiążącego albuminę, który jest rozszczepiany przez katepsynę B. // Cancer Chemother Pharmacol. 2009. V. 64. nr 2. Str. 413-418.

120. Ajaj K.A., Biniossek M.L., Kratz F. Opracowanie dwufunkcyjnych linkerów wiążących białka dla nowej generacji leków o podwójnym działaniu. // Bioconjug Chem. 2009. V. 20. nr 2. s. 390-396.

121. Abu Ajaj K., Kratz F. Opracowanie proleków o podwójnym działaniu w celu obejścia oporności wielolekowej. // Bioorg Med Chem Lett. 2009. V. 19. nr 3. Str. 995-1000.

122. Dautry-Varsat A. Endocytoza za pośrednictwem receptora: wewnątrzkomórkowa podróż transferyny i jej receptora. // Biochimie. 1986. V. 68. nr 3. Str. 375-381.

123. Daniels T.R., Delgado T., Rodriguez J.A., Helguera G., Penichet M.L. Receptor transferyny, część I: Biologia i celowanie za pomocą przeciwciał cytotoksycznych w leczeniu raka. // Clin Immunol. 2006. V. 121. Nr 2. Str. 144-158.

124. Gomme P.T., McCann K.B., Bertolini J. Transferrin: struktura, funkcja i potencjalne działanie terapeutyczne. //Dziś odkrycie narkotyków. 2005. V. 10. nr 4. s. 267-273.

125. Singh M., Atwal H., Micetich R. Transferrin kierował dostarczaniem adriamycyny do ludzkich komórek. // Przeciwnowotworowy Res. 1998. V. 18. nr 3A. Str. 1423-1427.

126. Berczi A., Barabas K., Sizensky J.A., Faulk W.P. Koniugaty adriamycyny z ludzką transferyną wiążą się z receptorami transferyny i zabijają komórki K562 i HL60. // Arch Biochem Biofizyka. 1993. V. 300. nr 1. s. 356-363.

127. Sun I.L., Sun E.E., Crane F.L., Morre D.J., Faulk W.P. Hamowanie transportu elektronów przez błonę plazmatyczną przez koniugaty transferyny i adriamycyny. // Biochim Biophys Acta. 1992. V. 1105. Nr 1. Str. 84-88.

128. Berczi A., Ruthner M., Szuts V., Fritzer M., Schweinzer E., Goldenberg H. Wpływ koniugacji doksorubicyny do transferyny na wychwyt żelaza przez komórki K562 poprzez endocytozę za pośrednictwem receptora. // Eur J Biochem. 1993. V. 213. Nr 1. Str. 427-436.

129. Lai B.T., Gao J.P., Lanks K.W. Mechanizm działania i spektrum linii komórkowych wrażliwych na koniugat doksorubicyny z transferyną. // Rak Chemother Pharmacol. 1998. V. 41. nr 2. Str. 155160.

130. Daniels T.R., Delgado T., Helguera G., Penichet M.L. Receptor transferyny, część II: ukierunkowane dostarczanie środków terapeutycznych do komórek nowotworowych. // Clin Immunol. 2006. V. 121. Nr 2. s. 159-176.

131. Hoshino T., Misaki M., Yamamoto M., Shimizu H., Ogawa Y., Toguchi H. Cytotoksyczność in vitro i dystrybucja kompleksu transferyna-platyna(II) in vivo. // J Pharm Sci. 1995. V. 84. nr 2. s. 216-221.

132. Elliott R.L., Stjernholm R., Elliott M.C. Wstępna ocena transferyny platynowej (MPTC-63) jako potencjalnej nietoksycznej metody leczenia raka piersi. // Wykrywanie raka Poprzednie 1988. V. 12. nr 1-6. s. 469-480.

133. Szef J.F., Wang F., Elliott R.L. Leki przeciwnowotworowe zakłócają metabolizm żelaza w komórkach nowotworowych. //Adv Enzym Regul. 1997. V. 37. S. 147-169.

134. Beyer U., Roth T., Schumacher P., Maier G., Unold A., Frahm A.W., Fiebig H.H., Unger C., Kratz F. Synteza i skuteczność in vitro koniugatów transferyny leku przeciwnowotworowego chlorambucylu. //J Med Chem. 1998. V. 41. Nr 15. Str. 2701-2708.

135. Tanaka T., Shiramoto S., Miyashita M., Fujishima Y., Kaneo Y. Celowanie w guz w oparciu o efekt zwiększonej przepuszczalności i retencji (EPR) oraz mechanizm endocytozy za pośrednictwem receptora (RME). // Int J.Pharm. 2004. V. 277. nr 1-2. s. 39-61.

136. Frankel A.E. Zwiększone złożoność immunotoksyn. // Clin Cancer Res. 2002. V. 8. nr 4. Str. 942-944.

137. Frankel A.E., Neville D.M., Bugge T.A., Kreitman R.J., Leppla S.H. Terapia immunotoksynowa nowotworów układu krwiotwórczego. // Semin Onkol. 2003. V. 30. nr 4. s. 545-557.

138. Martell L.A., Agrawal A., Ross D.A., Muraszko K.M. Skuteczność immunotoksyn ukierunkowanych na receptor transferyny w liniach komórkowych nowotworu mózgu i nowotworach mózgu u dzieci. // Rak Res. 1993. V. 53. nr 6. Str. 1348-1353.

139. Weaver M., Laske D.W. Koniugat toksyny ukierunkowany na ligand receptora transferyny (Tf-CRM107) do leczenia glejaków złośliwych. // J Neuroonkol. 2003. V. 65. nr 1. Str. 3-13.

140. Hyer M.L., Sudarshan S., Kim Y., Reed J.C., Dong J.Y., Schwartz D.A., Norris J.S. Obniżenie poziomu c-FLIP uwrażliwia komórki raka prostaty DU145 na apoptozę za pośrednictwem Fas. // Rak Biol Ther. 2002. V. 1. nr 4. Str. 401-406.

141. Gijsens A., Missiaen L., Merlevede W., de Witte P. Celowanie chloryny e6 za pośrednictwem naskórkowego czynnika wzrostu selektywnie wzmacnia jej aktywność fotodynamiczną. // Rak Res. 2000. V. 60. nr 8. Str. 2197-2202.

142. Shimizu N., Shimizu Y., Miskimins W.K. Koniugaty EGF-rycyna A: profile kinetyczne efektów cytotoksycznych i oporne warianty komórek. // Funkcja struktury komórkowej. 1984. V. 9. nr 3. s. 203-212.

143. Drin G., Mazel M., Clair P., Mathieu D., Kaczorek M., Temsamani J. Physicochemiczne wymagania dotyczące komórkowe wychwytu peptydu pAntp. Rola powinowactwa wiązania lipidów. // Eur J Biochem. 2001. V. 268. nr 5. Str. 1304-1314.

144. Vives E., Richard J.P., Rispal C., Lebleu B. Internalizacja peptydu TAT: poszukiwanie mechanizmu wejścia. // Curr Protein Pept Sci. 2003. V. 4. nr 2. Str. 125-132.

145. Krauss U., Kratz F., Beck-Sickinger A.G. Nowe koniugaty peptydu nośnikowego daunorubicyny pochodzące z segmentów ludzkiej kalcytoniny. // J Mol Rozpoznaj. 2003. V. 16. nr 5. Str. 280-287.

146. Rezler E.M., Bearss D.J., Hurley L.H. Hamowanie i zakłócanie telomerów jako procesy ukierunkowane na leki. // Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003. V. 43. S. 359-379.

147. Chomczynski P., Sacchi N. Jednoetapowa metoda izolacji RNA metodą ekstrakcji kwasem tiocyjanianem guanidyny-fenol-chloroformem. // Biochemia analityczna. 1987. V. 162. Nr 1. Str. 156159.

148. Nechushtan A., Yarkoni S., Marianovsky I., Lorberboum-Galski H. Komórki gruczolakoraka są celem nowej chimerycznej toksyny GnRH-PE66 poprzez specyficzne miejsca wiązania hormonu uwalniającego gonadotropiny. // J Biol Chem. 1997. V. 272. Nr 17. Str. 11597-11603.

149. Liu T.F., Cohen K.A., Ramage J.G., Willingham M.C., Thorburn A.M., Frankel A.E. Białko fuzyjne toksyna błonicza-naskórkowy czynnik wzrostu jest cytotoksyczne dla ludzkich komórek glejaka wielopostaciowego. // Rak Res. 2003. V. 63. nr 8. Str. 1834-1837.

150. Osborne C.K., Coronado-Heinsohn E. Celowanie w receptor naskórkowego czynnika wzrostu w liniach komórkowych raka piersi za pomocą rekombinowanej toksyny fuzyjnej ligandu (DAB389EGF). // Rak J. Sci Am. 1996. V. 2. nr 3. Str. 175-180.

151. Turturro F. Denileukin diftitox: bioterapeutyczna zmiana paradygmatu w leczeniu zaburzeń pochodzenia limfoidalnego. // Ekspert Rev Anticancer Ther. 2007. V. 7. nr 1. Str. 11-17.

152. Wong B.Y., Gregory S.A., Dang N.H. Denileukin diftitox jako nowa terapia celowana w nowotworach układu limfatycznego. // Inwestycja w raka. 2007. V. 25. nr 6. Str. 495-501.

153. Duvic M., Talpur R. Optymalizacja terapii denileukin diftitox (Ontak). // Przyszły onkol. 2008. V. 4. Nr 4. Str. 457-469.

154. Foss F. Doświadczenia kliniczne z denileukin diftitox (ONTAK). // Semin Onkol. 2006. V. 33. Nr 1 Dodatek 3. P. SI 1-16.

155. Mavromatis B.H., Cheson B.D. Nowe terapie przewlekłej białaczki limfatycznej. // Krew ks. 2004. V. 18. nr 2. s. 137-148.

156. Walker P.L., Dang N.H. Denileukin diftitox jako nowa terapia celowana w chłoniaku nieziarniczym. // Clin J Oncol Nurs. 2004. V. 8. No. 2. P. 169-174.

157. Eklund J.W., Kuzel T.M. Denileukin diftitox: zwięzły przegląd kliniczny. // Ekspert Rev Anticancer Ther. 2005. V. 5. nr 1. s. 33-38.

158. Black J.H., McCubrey J.A., Willingham M.C., Ramage J., Hogge D.E., Frankel A.E. Białko fuzyjne toksyna błonicza-interleukina-3 (DT(388)IL3) przedłuża przeżycie wolne od choroby myszy z białaczką z obniżoną odpornością. // Białaczka. 2003. V. 17. nr 1. s. 155-159.

159. Frankel A., Liu J.S., Rizzieri D., Hogge D. Badanie kliniczne fazy I dotyczące białka fuzyjnego toksyna błonicza-interleukina 3 u pacjentów z ostrą białaczką szpikową i mielodysplazją. // Chłoniak białaczkowy. 2008. V. 49. nr 3. Str. 543-553.

160. Shimamura T., Husain S.R., Puri R.K. Egzotoksyny IL-4 i IL-13 pseudomonas: nowa nadzieja w terapii nowotworów mózgu. // Skupienie neurochirurgii. 2006. V. 20. nr 4. P. El 1.

161. Terapia z użyciem temozolomidu lub bez niego w nowo zdiagnozowanych glejakach złośliwych: badanie fazy 1 dotyczące ostatecznych wyników bezpieczeństwa. //Neurochirurgia. 2008. V.P.

162. Jarboe J.S., Johnson K.R., Choi Y., Lonser R.R., Park J.K. Ekspresja receptora interleukiny-13 alfa2 w glejaku wielopostaciowym: implikacje dla terapii celowanych. // Rak Res. 2007. V. 67. nr 17. Str. 7983-7986.

163. Aqeilan R., Yarkoni S., Lorberboum-Galski H. Interleukin 2-Bax: nowatorski prototyp ludzkich białek chimerycznych do terapii celowanej. // FEBS Lett. 1999. V. 457. Nr 2. s. 271-276.

164. Aqeilan R., Kedar R., Ben-Yehudah A., Lorberboum-Galski H. Mechanism of action of interleukin-2 (IL-2)-Bax, an chimeryczne białko indukujące apoptozę, skierowane przeciwko komórkom wyrażającym IL-2 chwytnik // Biochem J. 2003. V. 370. Nr Pt 1. s. 129-140.

165. Bergstrand C.G., Czar B. Wykazanie nowej frakcji białkowej w surowicy płodu ludzkiego. // Scand J Clin Lab Invest. 1956. V. 8. nr 2. s. 174.

166. Abelev G.I., Perova S.D., Khramkova N.I., Postnikova Z.A., S.I.I. A-globulina surowicy płodowej i jej synteza przez przeszczepione wątrobiaki myszy. // Biochemia. 1963. V. 28. nr 4. R. 625-634.

167. Tatarinov Yu.S. Wykrywanie embriospecyficznej a-globuliny w surowicy krwi pacjenta z pierwotnym rakiem wątroby. // Pytanie Miód. chemia. 1964. V. 10. R. 90-91.

168. Abelev G.I., Elgort D.A. Alfa-fetoproteina jako marker immunologiczny raka wątrobowokomórkowego i potworniaka jąder i jajników. // Onkologia. 1978. V. 10. R. 3-17.

169. Brock D.J., Bolton A.E., Monaghan J.M. Diagnostyka prenatalna bezmózgowia poprzez pomiar alfafetoproteiny w surowicy matki. // Lancet. 1973. V. 2. nr 7835. Str. 923-924.

170. Aitken D.A., Crossley J.A. Wady cewy nerwowej/alfa-fetoproteina/Badania przesiewowe w kierunku zespołu Downa. // Curr Opin Obstet Gynecol. 1997. V. 9. nr 2. s. 113-120.

171. Deutsch H.F. Chemia i biologia alfa-fetoproteiny. // Adv Cancer Res. 1991. V. 56.t» ting. zjj-j1z.

172. Luft A.J., Lorscheider F.L. Analiza strukturalna alfa-fetoproteiny ludzkiej i bydlęcej za pomocą mikroskopii elektronowej, przetwarzania obrazu i dichroizmu kołowego. // Biochemia. 1983. V. 22. Nr 25. Str. 5978-5981.

173. Johnson P.J., Poon T.C., Hjelm N.M., Ho C.S., Blake S., Ho S.K. Struktury specyficznych dla choroby izoform alfa-fetoproteiny surowicy. // Br J Rak. 2000. V. 83. nr 10. Str. 1330-1337.

174. Parmelee D.C., Evenson M.A., Deutsch H.F. Obecność kwasów tłuszczowych w ludzkiej alfa-fetoproteinie. // J Biol Chem. 1978. W. 253. Nr 7. Str. 2114-2119.

175. Urano Y., Sakai M., Watanabe K., Tamaoki T. Tandemowa aranżacja genów albuminy i alfa-fetoproteiny w ludzkim genomie. // Gene. 1984. V. 32. nr 3. s. 255-261.

176. Lazarevich N.L. Molekularne mechanizmy regulacji ekspresji genu alfa-fetoproteiny. // Biochemia. 2000. V. 65. nr 1. R. 139-158.

177. Jose-Estanyol M., Danan J.L. Czynnik specyficzny dla wątroby i czynnik jądrowy wiążą się z promotorem alfa-fetoproteiny szczura. // J Biol Chem. 1988. V. 263. Nr 22. Str. 10865-10871.

178. Crowe A.J., Sang L., Li K.K., Lee K.C., Spear B.T., Barton M.C. Czynnik jądrowy 3 hepatocytów łagodzi represję genu alfa-fetoproteiny za pośrednictwem chromatyny. // J Biol Chem. 1999. V. 274. Nr 35. Str. 25113-25120.

179. Galarneau L., Pare J., Allard D., Hamel D., Levesque L., Tugwood J., Green S., Belanger L. Locus alfa 1-fetoproteiny jest aktywowany przez receptor jądrowy Drosophila FTZ- Rodzina F1. // Mol. Komórka. Biol. 1996. V. 16. nr 7. Str. 3853-3865.

180. Shen H., Luan F., Liu H., Gao L., Liang X., Zhang L., Sun W., Ma C. ZHX2 jest represorem ekspresji a-fetoproteiny w liniach komórkowych ludzkiego wątrobiaka. // Journal of Cellular and Molecular Medicine. 2008. V. 12. Nr 6b. Str. 2772-2780.

181. Van Reeth T., Gabant P., Szpirer C., Szpirer J. Stymulacja promotora alfa-feioproteiny przez nieligandowy receptor hormonu tarczycy w związku z deacetylacją białka. // Endokrynologia molekularna i komórkowa. 2002. V. 188. nr 1-2. s. 99-109.

182. Lienard P., De Mees C., Drnze P.L., Dieu M., Dierick J.F., Raes M., Szpirer J., Szpirer C. Regulacja promotora alfa-fetoproteiny: wiązanie Ku i konformacja przestrzenna DNA. // Biochimie. 2006. V. 88. nr 10. Str. 1409-1417.

183. Miżejewski G.J. Biologiczna rola alfa-fetoproteiny podczas ciąży i rozwoju okołoporodowego. // Exp Biol Med (Maywood). 2004. V. 229. Nr 6. Str. 439-463.

184. Nishihira J., Koyama Y., Sakai M., Nishi S. Miejsce wiązania kwasów tłuszczowych ludzkiej alfa-fetoproteiny. // Biochem Biophys Res Commun. 1993. V. 196. Nr 3. Str. 1049-1057.

185. Iturralde M., Alava M.A., Gonzalez B., Anel A., Pineiro A. Wpływ alfa-fetoproteiny i albuminy na wychwyt wielonienasyconych kwasów tłuszczowych przez komórki wątrobiaka szczura i hepatocyty płodu szczura. // Biochim Biophys Acta. 1991. V. 1086. Nr 1. Str. 81-88.

186. Miżejewski G.J., Pass K.A. Kwasy tłuszczowe, alfa-fetoproteina i mukowiscydoza. // Pediatria. 2001. V. 108. nr 6. Str. 1370-1373.

187. Miżejewski G.J., Antelman D.E., Keenan J.F., Preiss I.L. Wpływ metali ciężkich na alfa-fetoproteinę w surowicy matki i płynie owodniowym ciężarnych myszy. // Toksykologia. 1990. V. 64. nr 1. Str. 19-32.

188. Keel B.A., Eddy K.B., He Y., Gangrade B.K., May J.V. Oczyszczona ludzka alfa-fetoproteina hamuje stymulowaną hormonami folikulotropowymi produkcję estradiolu przez komórki ziarniste świń w hodowli. // Mol Cell Endokrynol. 1993. V. 94. nr 1. Str. 21-25.

189. Mizejewski G.J., Vonnegut M., Jacobson H.I. Alfa-fetoproteina aktywowana estradiolem hamuje odpowiedź macicy na estrogeny. // Proc Natl Acad Sci USA. 1983. V. 80. nr 9. Str. 2733-2737.

190. Jacobson H.I., Bennett J.A., Miżejewski G.J. Hamowanie wzrostu raka piersi zależnego od estrogenu przez produkt reakcji alfa-fetoproteiny i estradiolu. // Rak Res. 1990. V. 50. nr 2. Str. 415-420.

191. Miżejewski G.J., Warner A.S. Alfa-fetoproteina może regulować wzrost macicy u niedojrzałych i dorosłych myszy po wycięciu jajników. // J Reprod Fertil. 1989. V. 85. nr 1. Str. 177-185.

192. Mizejewski G.J., Vonnegut M., Jacobson H.I. Badania wewnętrznej aktywności antyuterotropowej mysiej alfa-fetoproteiny. // Biologia nowotworu. 1986. V. 7. nr 1. Str. 19-36.

193. Jacobson H.I., Lemanski N-, Narendran A., Agarwal A., Bennett J.A., Andersen T.T. Hormony ciąży, białko alfa-feto i zmniejszenie ryzyka raka piersi. // Adw Exp Med Biol. 2008. V. 617. S. 477-484.

194. Miżejewski G.J. Biologiczna rola alfa-fetoproteiny w nowotworach: perspektywy terapii przeciwnowotworowej. // Ekspert Rev Anticancer Ther. 2002. V. 2. nr 6. Str. 709-735.

195. Li M.S., Li P.F., He S.P., Du G.G., Li G. Promujący mechanizm molekularny alfa-fetoproteiny na wzrost linii komórkowej ludzkiego wątrobiaka Bel7402. // Świat J Gastroenterol. 2002. V. 8. nr 3. s. 469-475.

196. Li M.S., Li P.F., Yang F.Y., He S.P., Du G.G., Li G. Wewnątrzkomórkowy mechanizm alfa-fetoproteiny promujący proliferację komórek NIH 3T3. // Rozdzielczość komórki 2002. V. 12. nr 2. Str. 151156.

197. Li M.S., Li P.F., Li G., Du G.G. Wzmocnienie proliferacji komórek HeLa przez alfa-fetoproteinę. // Sheng Wu Hua Xue Yu Sheng Wu Wu Li Xue Bao (Szanghaj). 2002. V. 34. Nr 6. Str. 769-774.

198. Li M., Li H., Li C., Wang S., Jiang W., Liu Z., Zhou S., Liu X., McNutt M.A., Li G. Alfa-fetoproteina: nowy członek sygnału wewnątrzkomórkowego cząsteczki w regulacji sygnalizacji PI3K/AKT w liniach komórkowych ludzkiego wątrobiaka. // Int J Rak. wiceprezes

199. Chakraborty M., Mandal C. Immunosupresyjne działanie ludzkiej alfafetoproteiny: badanie międzygatunkowe. // Immunol Inwest. 1993. V. 22. nr 5. s. 329-339.

200. Um S.H., Mulhall C., Alisa A., Ives A.R., Karani J., Williams R., Bertoletti A., Behboudi S. (alfa)-fetoproteina upośledza funkcję APC i indukuje ich apoptozę. // J Immunol. 2004. V. 173. Nr 3. Str. 1772-1778.

201. Irony-Tur-Sinai M., Grigoriadis N., Lourbopoulos A., Pinto-Maaravi F., Abramsky O., Brenner T. Amelioration of autoimmune neuroinflammation by recombinant human alfa-fetoprotein. // Eksp. Neurol. 2006. V. 198. Nr 1. Str. 136-144.

202. Czereszniew B.A., Rodionow S.Yu. Czerkasow V.A., Malyutina N.N., Orłow O.A. Alfa-fetoproteiny. Jekaterynburg: Uralski Oddział Rosyjskiej Akademii Nauk; 2004.

203. Dudich E. MM-093, rekombinowana ludzka alfa-fetoproteina do potencjalnego leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów i innych chorób autoimmunologicznych. // Curr Opin Mol Ther. 2007. V. 9. nr 6. s. 603-610.

204. Laderoute M.P., Pilarski L.M. Hamowanie apoptozy przez alfa-fetoproteinę (AFP) i rola receptorów AFP w starzeniu się komórek. // Przeciwnowotworowy Res. 1994. V. 14. Nr 6B. Str. 2429-2438.

205. Ohkawa K., Hatano T., Tsukada Y., Matsuda M. Chemoterapeutyczna skuteczność koniugatów białko-doksorubicyna na linii komórkowej wątrobiaka szczura opornego na wiele leków in vitro. // Br J Rak. 1993. V. 67. nr 2. s. 274-278.

206. Lubgan D., Jóźwiak Z., Grabenbauer G.G., Distel L.V. Koniugat doksorubicyna-transferyna selektywnie pokonuje oporność wielolekową w komórkach białaczkowych. // Komórka Mol Biol Lett. 2009. V. 14. nr 1. Str. 113-127.

207. Sarti D.A., Crandall B.F., Winter J., Robertson R.D., Kaback N.M., Karp L.E. Korelacja średnicy ciała dwuciemieniowego i płodu: 12-26 tydzień ciąży. // A.J.R. Amerykański dziennik rentgenologii. 1981. V. 137. Nr 1. Str. 87-91.

208. Dingemans A.C., van Ark-Otte J., Span S., Scagliotti G.V., van der Valk P., Postmus PE, Giaccone G. Topoizomeraza Ilalpha i inne markery oporności na leki w zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuc. // Rak płuc. 2001. V. 32. nr 2. Str. 117-128.

209. Bass H.N., Sparkes R.S., Crandall B.F., Marcy S.M. Wrodzona arachnodaktylia przykurczowa, stożek rogówki i prawdopodobny zespół Marfana w tym samym rodowodzie. // Dziennik pediatrii. 1981. V. 98. nr 4. Str. 591-593.

210. Mohandas T., Crandall B.F., Sparkes R.S., Passage M.B., Sparkes M.C. Badania późnej replikacji w ludzkiej translokacji X/13: korelacja z autosomalną ekspresją genów. // Cytogenetyka i genetyka komórki. 1981. V. 29. nr 4. s. 215-220.

211. Uriel J., Villacampa M.J., Moro R., Naval J., Failly-Crepin C. Uptake of radiolaled alfa-fetoprotein by mysich mamary carcinomas i jego przydatność w scyntygrafii nowotworów. // Rak Res. 1984. V. 44. Nr 11. Str. 5314-5319.

212. Baba T., Damke H., Hinshaw J.E., Ikeda K., Schmid S.L., Warnock D.E. Rola dynaminy w tworzeniu pęcherzyków pokrytych klatryną. // Sympozja w Cold Spring Harbor na temat biologii ilościowej. 1995. V. 60. s. 235-242.

213. Uriel J., Poupon M.F., Geuskens M. Wychwyt alfafoetoproteiny przez klonowane linie komórkowe pochodzące z indukowanego niklem mięsaka prążkowanokomórkowego szczura. // Br J Rak. 1983. V. 48. nr 2. s. 261-269.

214. Hajeri-Germond M., Naval J., Trojan J., Uriel J. The uptake of alfa-fetoproteina przez komórki nerwiaka niedojrzałego myszy C-1300. // Br J Rak. 1985. V. 51. nr 6. Str. 791-797.

215. Villacampa M.J., Moro R., Naval J., Failly-Crepin C., Lampreave F., Uriel J. Receptory alfa-fetoproteiny w linii komórkowej ludzkiego raka piersi. // Biochem Biophys Res Commun. 1984. V. 122. Nr 3. Str. 1322-1327.

216. Naval J., Villacampa M.J., Goguel A.F., Uriel J. Receptory specyficzne dla typu komórkowego dla alfa-fetoproteiny w linii komórek chłoniaka T myszy. // Proc Natl Acad Sci USA. 1985. V. 82. nr 10. Str. 3301-3305.

217. Suzuki Y., Zeng C.Q., Alpert E. Izolacja i częściowa charakterystyka specyficznego receptora alfa-fetoproteiny na ludzkich monocytach. // J Clin Invest. 1992. V. 90. nr 4. Str. 1530-1536.

218. Esteban C., Geuskens M., Uriel J. Aktywacja alfa-fetoproteiny (AFP)/pętla autokrynna receptora w ludzkich komórkach raka okrężnicy HT-29. // Int J Rak. 1991. V. 49. nr 3. Str. 425430.

219. Torres J.M., Laborda J., Naval J., Darracq N., Calvo M., Mishal Z., Uriel J. Expression of alfa-fetoprotein receptors by human T-limfocytes podczas transformacji blastycznej. // Mol Immunol. 1989. V. 26. nr 9. Str. 851-857.

220. Biddle W., Sarcione E.J. Specyficzne cytoplazmatyczne białko wiążące alfa-fetoproteinę w ludzkich komórkach raka piersi MCF-7 i tkance pierwotnego raka piersi. // Leczenie raka piersi. 1987. V. 10. nr 3. s. 279-286.

221. Miżejewski G.J. Białka wiążące alfa-fetoproteinę: implikacje dla przejścia przezbłonowego i lokalizacji subkomórkowej. // Nauka o życiu. 1995. V. 56. nr 1. Str. 1-9.

222. Moro R., Tamaoki T., Wegmann T.G., Longenecker B.M., Laderoute M.P. Przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko szeroko rozpowszechnionemu antygenowi onkofetalowemu: receptorowi alfa-fetoproteiny. // Biol guza. 1993. V. 14. nr 2. s. 116-130.

223. Kanevsky V., Pozdnyakova L.P., Aksenova O.A., Severin S.E., Katukov V., Severin E.S. Izolacja i charakterystyka białek wiążących AFP z ludzkich tkanek nowotworowych i płodowych. // Biochem Mol Biol Int. 1997. V. 41. nr 6. Str. 1143-1151.

224. Alava M.A., Iturralde M., Lampreave F., Pineiro A. Specyficzny wychwyt alfa-fetoproteiny i albuminy przez szczurze komórki wątrobiaka Morrisa 7777. // Biol guza. 1999. V. 20. nr 1. Str. 52-64.

225. Miżejewski G.J., MacColl R. Peptydy hamujące wzrost alfa-fetoproteiny: potencjalne wskazówki dotyczące terapii nowotworów. // Mol Rak Tam. 2003. V. 2. nr 11. Str. 1243-1255.

226. Mizejewski G.J., Dias J.A., Hauer C.R., Henrikson K.P., Gierthy J. Alpha-fetoprotein pochodne syntetyczne peptydy: test segmentu regulacyjnego modyfikującego estrogen. // Mol Cell Endokrynol. 1996. V. 118. nr 1-2. Str. 15-23.

227. Butterstein G.M., Miżejewski G.J. Alfa-fetoproteina hamuje metamorfozę żab: implikacje dla zachowania motywu białkowego. // Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 1999. V. 124. Nr 1. Str. 39-45.

228. Butterstein G., Morrison J., Mizejewski G.J. Wpływ alfa-fetoproteiny i pochodnych peptydów na fetotoksyczność indukowaną insuliną i estrogenem. // Diagnostyka płodu Tam. 2003. V. 18. nr 5. s. 360-369.

229. Eisele L.E., Mesfin F.B., Bennett J.A., Andersen T.T., Jacobson H.I., Soldwedel H., MacColl Pv., Mizejewski G.J. Badania nad peptydem hamującym wzrost pochodzącym z alfa-fetoproteiny i niektórych analogów. // J Pept Res. 2001. V. 57. nr 1. Str. 29-38.

230. Eisele L.E., Mesfin F.B., Bennett J.A., Andersen T.T., Jacobson H.I., Vakharia D.D., MacColl R., Mizejewski G.J. Badania nad analogami peptydu pochodzącego z alfa-fetoproteiny o właściwościach hamujących wzrost. // J Pept Res. 2001. V. 57. nr 6. s. 539-546.

231. Mizejewski G.J., Butterstein G. Przegląd aktywności funkcjonalnych peptydów hamujących wzrost pochodzących z alfa-fetoproteiny: przegląd i perspektywy. // Curr Protein Pept Sci. 2006. V. 7. nr 1. s. 73-100.

232. Muehlemann M., Miller K.D., Dauphinee M., Mizejewski G.J. Przegląd peptydu hamującego wzrost jako środka bioterapeutycznego na wzrost nowotworu, adhezję i przerzuty. // Przerzuty raka Rev. 2005. V. 24. nr 3. Str. 441-467.

233. Vakharia D., Miżejewski G.J. Ludzkie peptydy alfa-fetoproteinowe wiążą receptor estrogenowy i estradiol i hamują raka piersi. // Leczenie raka piersi. 2000. V. 63. nr 1. Str. 41-52.

234. Maurin M., Garnuszek P., Karczmarczyk U., Mirowski M. Badania nad znakowaniem 99mTc zmodyfikowanego fragmentu ludzkiej alfa-fetoproteiny (P149-QY). // Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry. 2008. V. 275. Nr 1. Str. 101-107.

235. Linton K.J., Higgins C.F. The Escherichia coli Białka kasety wiążącej ATP (ABC). // Mol Mikrobiolu. 1998. V. 28. nr 1. Str. 5-13.

236. Dean M., Rzhetsky A., Allikmets R. Nadrodzina ludzkich transporterów kasety wiążącej ATP (ABC). // Genom Res. 2001. V. 11. nr 7. Str. 1156-1166.

237. Dean M., Annilo T. Ewolucja nadrodziny transporterów kasety wiążącej ATP (ABC) u kręgowców. // Annu Rev Genomics Hum Genet. 2005. V. 6. s. 123-142.

238. Riordan J.R., Ling V. Oczyszczanie glikoproteiny P z pęcherzyków błony komórkowej mutantów komórek jajnika chomika chińskiego o zmniejszonej przepuszczalności kolchicyny. // J Biol Chem. 1979. V. 254. Nr 24. Str. 12701-12705.

239. Rees D.C., Johnson E., Lewinson O. Przewoźnicy ABC: siła zmian. // Nat Rev Mol Cell Biol. 2009. V. 10. nr 3. s. 218-227.

240. Choi C.H. Transportery ABC jako mechanizmy oporności wielolekowej i rozwój chemosuczulaczy w celu ich odwrócenia. //Międzynarodowe Komórki Nowotworowe 2005. V. 5. S. 30.

241. Deeley R.G., Westlake C., Cole S.P. Transport przezbłonowy endo- i ksenobiotyków przez białka oporności wielolekowej kasety wiążącej ATP u ssaków. //Fizjol ks. 2006. V. 86. nr 3. Str. 849-899.

242. Baker E.K., El-Osta A. MDR1, chemioterapia i przebudowa chromatyny. // Rak Biol Ther. 2004. V. 3. nr 9. Str. 819-824.

243. Labialle S., Gayet L., Marthinet E., Rigal D., Baggetto L.G. Regulatory transkrypcji ludzkiego genu oporności wielolekowej 1: najnowsze poglądy. // Biochem Pharmacol. 2002. V. 64. nr 5-6. Str. 943-948.

244. Breier A., ​​​​Barancik M., Sulova Z., Uhrik B. P-glikoproteina – implikacje metabolizmu komórek nowotworowych i terapii nowotworów. // Curr Cele leków na raka. 2005. V. 5. Nr 6. Str. 457-468.

245. Doz F., Roosen N., Rosenblum M.L. Metalotioneina i leki przeciwnowotworowe: rola metalotioneiny w chemioterapii nowotworów. // J Neuroonkol. 1993. V. 17. nr 2. Str. 123-129.

246. Lazo J.S, Basu A. Ekspresja metalotioneiny i przejściowa oporność na elektrofilowe leki przeciwnowotworowe. // Rak nasienia Biol. 1991. V. 2. nr 4. s. 267-271.

247. Chen A.Y., Liu L.F. Topoizomerazy DNA: niezbędne enzymy i cele śmiertelne. // Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1994. V. 34. S. 191-218.

248. Makin G. Celowanie w apoptozę w chemioterapii nowotworów. // Ekspercka opinia o celach. 2002. V. 6. nr 1. Str. 73-84.

249. Fan S., Smith M.L., Rivet D.J., 2., Duba D., Zhan Q., Kohn K.W., Fornace A.J., Jr.,

250. P "RAPPAG \/f nicrimti An nf fimptmn opnciti^ap Krooct lomlag nolle +A Lionlnfmv/ X .1*1, i^iiJl U^/YCH/I VI 1U11VUU11 JVllJiU^VJ l/l WUJl W14J.11/ W1.X*A\/1 / WHO IU WlOUlUlill ШШpentoksyfilina. // Cancer Res. 1995. V. 55. nr 8. str. 1649-1654.

251. Sarkar R., Jain R.K., Puri P. Melasma u indyjskich mężczyzn. // Chirurg Dermatol. 2003. V. 29. nr 2. s. 204.

252. Smith D.J., Ng H., Kluck R.M., Nagley P. The mitochondrial gateway to cell death. // Życie IUBMB. 2008. V. 60. nr 6. s. 383-389.

253. Schwarz M., Andrade-Navarro M.A., Gross A. Mitochondrialne nośniki i pory: kluczowe regulatory mitochondrialnego programu apoptotycznego? // Apoptoza. 2007. V. 12. nr 5. Str. 869-876.

254. Sekine I., Shimizu C., Nishio K., Saijo N., Tamura T. Przegląd literatury dotyczący markerów molekularnych predykcyjnych odpowiedzi klinicznej na chemioterapię cytotoksyczną u pacjentów z rakiem piersi. // Int J Clin Oncol. 2009. V. 14. Nr 2. s. 112-119.

255. Kirkin V., Joos S., Zornig M. Rola członków rodziny Bcl-2 w powstawaniu nowotworów. // Biochim Biophys Acta. 2004. V. 1644. nr 2-3. s. 229-249.

256. Daidone M.G., Luisi A., Veneroni S., Benini E., Silvestrini R. Badania kliniczne Bcl-2 i korzyści z leczenia u pacjentów z rakiem piersi. // Endocr Relat Cancer. 1999. V. 6. nr 1. s. 61-68.

257. Adams J.M., Cory S. Apoptoza regulowana przez Bcl-2: mechanizm i potencjał terapeutyczny. // Curr Opin Immunol. 2007. V. 19. nr 5. Str. 488-496.

258. Wilds C.J., Maier M.A., Tereshko V., Manoharan M., Egli M. Bezpośrednia obserwacja analogu cytozyny, który tworzy pięć wiązań wodorowych z guanozyną: guanidino G-clamp. // Angew Chem Int Ed Engl. 2002. V. 41. Nr 1. Str. 115-117.

259. Cowling V.H., Cole M.D. Mechanizm aktywacji transkrypcji przez onkoproteiny Myc. // Rak nasienia Biol. 2006. V. 16. nr 4. s. 242-252.

260. Ponzielli R., Katz S., Barsyte-Lovejoy D., Penn L.Z. Terapia przeciwnowotworowa: celowanie w ciemną stronę Myc. // Eur J Rak. 2005. V. 41. Nr 16. Str. 2485-2501.

261. Dominguez-Sola D., Ying C.Y., Grandori C., Ruggiero L., Chen B., Li M., Galloway D.A., Gu W., Gautier J., Dalla-Favera R. Non-transscriptional control of DNA replikation przez c-Myca. //Natura. 2007. V. 448. Nr 7152. Str. 445-451.

262. Spencer C.A., Groudine M. Kontrola regulacji c-myc w komórkach normalnych i nowotworowych. // Adv Cancer Res. 1991. V. 56. s. 1-48.

263. Nesbit C.E., Tersak J.M., Prochownik E.V. Onkogeny MYC i ludzka choroba nowotworowa. //Onkogen. 1999. V. 18. Nr 19. Str. 3004-3016.

264. Fukumura D., Ushiyama A., Duda D.G., Xu L., Tarn J., Krishna V., Chatterjee K., Garkavtsev I., Jain R.K. Parakrynna regulacja angiogenezy i różnicowania adipocytów podczas adipogenezy in vivo. // Okr Rez. 2003. V. 93. nr 9. Str. e88-97.

265. Sears R.C. Cykl życiowy C-myc: od syntezy do degradacji. // Cykl komórkowy. 2004. V. 3. nr 9. Str. 1133-1137.

266. Izumi Y., di Tomaso E., Hooper A., ​​​​Huang P., Huber J., Hicklin D.J., Fukumura D., Jain R.K., Suit H.D. Odpowiedzi na leczenie antyangiogenetyczne spontanicznych guzów autochtonicznych i ich izoprzeszczepów. // Rak Res. 2003. V. 63. nr 4. Str. 747-751.

267. Rapp U.R., Korn C., Ceteci F., Karreman C., Luetkenhaus K., Serafin V., Zanucco E., Castro I., Potapenko T. Myc Is a Metastasis Gene for Non-Small-cell Lung Cancer. // PLoS Jeden. 2009. V. 4. Nr 6. Str. e6029.

268. Ahmed F.E. Markery molekularne przewidujące odpowiedź na terapię raka okrężnicy. // Ekspert Rev Mol Diagn. 2005. V. 5. nr 3. s. 353-375.

269. Butt A.J., McNeil C.M., Musgrove E.A., Sutherland R.L. Dalsze cele czynnika wzrostu i sygnalizacji estrogenowej oraz oporności hormonalnej: potencjalna rola c-Myc, cykliny Dl i cykliny E. // Endocr Relat Cancer. 2005. V. 12 Suppl 1. P. S47-59.

270. Blackburn E.H. Telomery: budowa i synteza. // J Biol Chem. 1990. V. 265. Nr 11. Str. 5919-5921.

271. Olovnikov A.M. Teoria marginalotomii. Niepełne kopiowanie marginesu matrycy w enzymatycznej syntezie polinukleotydów i biologiczne znaczenie zjawiska. // J Teor Biol. 1973. V. 41. nr 1. Str. 181-190.

272. Wright WE, Shay J.W. Dwustopniowy mechanizm kontrolujący starzenie się i unieśmiertelnienie komórek. // Exp Gerontol. 1992. V. 27. nr 4. s. 383-389.

273. Rhodes D., Fairall L., Simonsson T., Court R., Chapman L. Telomere Architecture. // Przedstawiciel EMBO 2002. V. 3. Nr 12. Str. 1139-1145.

274. Liu J.P. Badania mechanizmów molekularnych w regulacji aktywności telomerazy. // FASEB J. 1999. V. 13. nr 15. Str. 2091-2104.

275. Wu K.J., Grandori C., Amacker M., Simon-Vermot N., Polack A., Lingner J., Dalla-Favera R. Bezpośrednia aktywacja transkrypcji TERT przez c-MYC. // Nat Genet. 1999. V. 21. nr 2. Str. 220224.

276. Tian X., Chen B., Liu X. Telomery i telomeraza jako cele terapii nowotworów. // Appl Biochem Biotechnologia. W. 160. Nr 5. Str. 1460-1472.

277. Kang D.I., Kang H.K., Gwak H.S., Han H.K., Lim S.J. Skład liposomów jest ważny dla zatrzymywania liposomalnej rodaminy w komórkach nowotworowych z nadekspresją glikoproteiny P. //Dostawa leków. 2009. V. 16. nr 5. s. 261-267.

278. Michieli M., Damiani D., Ermacora A., Masolini P., Michelutti A., Michelutti T., Russo D., Pea F., Baccarani M. Liposome-encapsulated daunorubcin for PGP-based multidrug Resistance. // Br J. Hematol. 1999. V. 106. nr 1. Str. 92-99.

279. Morinaga T., Sakai M., Wegmann T.G., Tamaoki T. Podstawowe struktury ludzkiej alfa-fetoproteiny i jej mRNA. // Proceedings of National Academy of Sciences of the United States of America. 1983. V. 80. nr 15. Str. 4604-4608.

280. Bogush T., Robert J. Ocena porównawcza wewnątrzkomórkowej akumulacji i wiązania DNA idarubicyny i daunorubicyny we wrażliwych i wielolekoopornych komórkach ludzkiej białaczki K562. // Przeciwnowotworowy Res. 1996. V. 16. nr 1. s. 365-368.

281. Cartier R., Reszka R. Wykorzystanie syntetycznych peptydów zawierających sygnały lokalizacji jądrowej dla niewirusowych systemów transferu genów. // Gene The. 2002. V. 9. nr 3. Str. 157-167.

282. Collas P., Alestrom P. Sygnały lokalizacji jądrowej: siła napędowa transportu jądrowego plazmidowego DNA u danio pręgowanego. // Biochem Komórka Biol. 1997. V. 75. nr 5. s. 633-640.

283. Bremner K.H., Seymour L.W., Logan A., Czytaj M.L. Czynniki wpływające na zdolność peptydów sekwencji lokalizacji jądrowej do wzmacniania dostarczania genów niewirusowych. // Chemia biokoniugatu. 2003. V. 15. nr 1. s. 152-161.

284. Prakash T.P., Kawasaki A.M., Fraser A.S., Vasquez G., Manoharan M. Synthesis of 2"-0-2-[(N,N-dimetyloamino)oksy.etylo] modyfikowane nukleozydy i oligonukleotydy. // J Org Chem. 2002. V. 67. nr 2. s. 357-369.

285. Fritzer M., Szekeres T., Szuts V., Jarayam H.N., Goldenberg H. Cytotoksyczne działanie koniugatu doksorubicyny-transferyny w wielolekoopornych komórkach KB. // Biochem Pharmacol. 1996. V. 51. nr 4. Str. 489-493.

286. Lemieux P., strona M. Wrażliwość wielolekoopornych komórek MCF-7 na koniugat transferyny-doksorubicyny. // Przeciwnowotworowy Res. 1994. V. 14. Nr 2A. s. 397-403.

287. Garmann D., Warnecke A., Kalayda G.V., Kratz F., Jaehde U. Komórkowa akumulacja i cytotoksyczność makromolekularnych kompleksów platyny w komórkach nowotworowych opornych na cisplatynę. // J Zwolnienie kontroli. 2008. V. 131. Nr 2. s. 100-106.

288. Sheldon K., Marks A., Baumal R. Czułość wielolekoopornych komórek KB-C1 na koniugat przeciwciało-dekstran-adriamycyna. // Przeciwnowotworowy Res. 1989. V. 9. nr 3. Str. 637-641.

289. Chitambar C.R. Związki galu jako leki przeciwnowotworowe. // Curr Opin Oncol. 2004. V. 16. Nr 6. s. 547-552.

290. Ehrlich P. Częściowa funkcja komórek. (Przemówienie Nagrody Nobla wygłoszone 11 grudnia 1908 w Sztokholmie).. // Int Arch Allergy Appl Immunol. 1954. V. 5. nr 2. s. 67-86.

291. Butcher E.C., Weissman I.L. Bezpośrednie fluorescencyjne znakowanie komórek fluoresceiną lub izotiocyjanianem rodaminy. I. Aspekty techniczne. // Metody J Immunol. 1980. V. 37. nr 2. Str. 97108.

292. Le Bouteiller P.P., Mishal Z., Lemonnier F.A., Kourilsky F.M. Kwantyfikacja metodą cytofluorymetrii przepływowej cząsteczek HLA klasy I na powierzchni mysich komórek transformowanych sklonowanymi genami HLA. // Metody J Immunol. 1983. V. 61. nr 3. s. 301-315.

293. Fenton C., Perry C.M. W centrum uwagi gemtuzumab ozogamycyny w ostrej białaczce szpikowej. // BioDrugs: immunoterapeutyka kliniczna, biofarmaceutyka i terapia genowa. 2006. V. 20. nr 2. s. 137-139.

294. Torres J.M., Geuskens M., Uriel J. Endocytoza za pośrednictwem receptora i recykling alfa-fetoproteiny w ludzkich komórkach chłoniaka B i białaczki T. // Int J Rak. 1991. V. 47. nr 1. Str. 110-117.

295. Esteban C., Trojan J., Macho A., Mishal Z., Lafarge-Frayssinet C., Uriel J. Aktywacja ścieżki alfa-fetoproteiny/receptora w ludzkich normalnych i złośliwych jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej. // Białaczka. 1993. V. 7. nr 11. Str. 1807-1816.

296. Biaglow J.E., Miller R.A. Układ reduktaza tioredoksyny / tioredoksyna: nowe cele redoks w terapii raka. // Rak Biol Ther. 2005. V. 4. nr 1. Str. 6-13.

297. Arunachalam V., Phan U.T., Geuze H.J., Cresswell P. Enzymatyczna redukcja wiązań dwusiarczkowych w lizosomach: charakterystyka lizosomalnej reduktazy tiolowej indukowanej gamma-interferonem (GILT). // Proc Natl Acad Sci USA. 2000. V. 97. nr 2. Str. 745-750.

298. Kooistra T., Millard P.C., Lloyd J.B. Rola tioli w degradacji białek przez katepsyny. // Biochem J. 1982. V. 204. nr 2. Str. 471-477.

299. Feener E.P., Shen W.C., Ryser H.J. Rozszczepianie wiązań dwusiarczkowych w makrocząsteczkach endocytozowanych. Przetwarzanie niezwiązane z lizosomami ani endosomami. // J Biol Chem.1qqh v p 18780-1878sx y y V/ . t^„w<-л. л. » x w I vy v x v f w

300. Bennett J.A., Semeniuk D.J., Jacobson H.I., Murgita R.A. Podobieństwo między naturalną i rekombinowaną ludzką alfa-fetoproteiną jako inhibitorami estrogenozależnego wzrostu raka piersi. // Leczenie raka piersi. 1997. V. 45. nr 2. s. 169-179.

301. DiMarco A. Adriamycyna (NSC-123127): tryb i mechanizm działania. // Chemika raka. Reprezentant. 1975. V. 6. s. 91-106.

302. Hamza A., Sarma M.H., Sarma R.H. Prawdopodobna interakcja cyklopeptydu alfa-fetoproteiny z modelem receptora sprzężonego z białkiem G GPR30: badanie dokowania metodą symulowanego wyżarzania dynamiki molekularnej. // J Biomol Struct Dyn. 2003. V. 20. nr 6. Str. 751-758.

303. Tan W., Loke Y.H., Stein C.A., Miller P., Colombini M. Oligonukleotydy fosforotionianowe blokują kanał VDAC. // Biophys J. 2007. V. 93. nr 4. Str. 1184-1191.

304. Lai J.C., Tan W., Benimetskaya L., Miller P., Colombini M., Stein C.A. Celem farmakologicznym G3139 w komórkach czerniaka może być mitochondrialny VDAC. // Proc Natl Acad Sci USA A. 2006. V. 103. Nr 19. Str. 7494-7499.

305. Tan W., Lai J.C., Miller P., Stein C.A., Colombini M. Oligonukleotydy fosforotionianowe zmniejszają przepuszczalność błony zewnętrznej mitochondriów dla ADP. // Am J Physiol Cell Physiol. 2007. V. 292. nr 4. Str. C1388-1397.

306. Carpenter G., Cohen S. Naskórkowy czynnik wzrostu. // Annu Rev Biochem. 1979. V. 48. S. 193-216.

307. Saeki T., Takashima S., Tachibana M., Koga M., Hiyama E., Salomon D.S., Holland J.F., Ohnuma T. Inhibitory Effect of telomer-mimic phorotionian oligodeoxy nukleotides (S-ODNS) na ludzkich liniach komórkowych nowotworów . // Onkologia. 1999. V. 57 Dodatek 2. s. 27-36.

308. Strona T.J., Mata J.E., Bridge J.A., Siebler J.C., Neff J.R., Iversen P.L. Cytotoksyczne działanie jednoniciowych naśladowców telomerów na komórki OMA-BL1. // Rozdzielczość komórki Exp. 1999. V. 252. Nr 1. Str. 41-49.

309. Berkers J.A., van Bergen en Henegouwen P.M., Boonstra J. Trzy klasy receptorów naskórkowego czynnika wzrostu na komórkach HeLa. // J Biol Chem. 1991. V. 266. Nr 2. Str. 922-927.

310. Kroning R., Jones J.A., Horn D.K., Chuang C.C., Sanga R., Los G., Howell S.B., Christen R.D. Zwiększanie wrażliwości na leki ludzkich nowotworów złośliwych przez naskórkowy czynnik wzrostu. // Br J Rak. 1995. V. 72. nr 3. s. 615-619.

311. Blackburn E.H., Chan S., Chang J., Fulton T.B., Krauskopf A., McEachern M., Prescott J., Roy J., Smith C., Wang H. Molecular manifestations and molekularne determinanty czapeczki telomerów. // Zimna wiosna Harb Symp Quant Biol. 2000. V. 65. S. 253-263.

312. Collas P., Alestrom P. Sygnały lokalizacji jądrowej zwiększają transmisję transgenu w linii zarodkowej u danio pręgowanego. // Transgeniczna res. 1998. V. 7. nr 4. s. 303-309.

313. Morris M.C., Vidal P., Chaloin L., Heitz F., Divita G. Nowy wektor peptydowy do wydajnego dostarczania oligonukleotydów do komórek ssaków. // Kwasy nukleinowe Res. 1997. V. 25. nr 14. Str. 2730-2736.

314. Sinha B.K., Politi P.M. Antracykliny. // Rak Chemother Biol Modyfikacja odpowiedzi. 1990. V. 11. s. 45-57.

315. Long B.H., Golik J., Forenza S., Ward B., Rehfuss R., Dabrowiak J.C., Catino J.J., Musial ST., Brookshire K.W., Doyle T.W. Esperamycyny, klasa silnych antybiotyków przeciwnowotworowych: mechanizm działania. // Proc Natl Acad Sci USA. 1989. V. 86. nr 1. Str. 2-6.

316. Kaneta Y., Tsukazaki K., Kubushiro K., Sakayori M., Ueda M., Nozawa S. Selective cytotoksyczność immunokoniugatu adriamycyny przeciwciała monoklonalnego MSN-1 do gruczolakoraka endometrium in vitro i in vivo. // Przedstawiciel Oncol. 2000. V. 7. nr 5. Str. 1099-1106.

317. Jinno H., Ueda M., Enomoto K., Ikeda T., Kyriakos P., Kitajima M. Skuteczność immunokoniugatu adriamycyny, który rozpoznaje produkt C-erbB-2 na liniach komórkowych raka piersi. // Chirurg dzisiaj. 1996. V. 26. nr 7. Str. 501-507.

318. Yamamoto K., Acton E.M., Henry D.W. Aktywność przeciwnowotworowa niektórych pochodnych daunorubicyny przy funkcjach aminowych i ketonowych. // Dziennik Chemii Lekarskiej. 2002. V. 15. nr 8. Str. 872-875.

319. Arnon R., Sela M. Skuteczność in vitro i in vivo koniugatów daunomycyny z przeciwciałami przeciwnowotworowymi. // Immunol Rev. 1982. V. 62. S. 5-27.

320. Hurwitz E., Levy R., Maron R., Wilchek M., Arnon R., Sela M. The kowalencyjne wiązanie daunomycyny i adriamycyny z przeciwciałami, z zachowaniem zarówno leków, jak i aktywności przeciwciał. // Rak Res. 1975. V. 35. nr 5. Str. 1175-1181.

321. Biroccio A., Leonetti C., Zupi G. Przyszłość terapii antysensownej: połączenie z terapiami przeciwnowotworowymi. //Onkogen. 2003. V. 22. Nr 42. Str. 6579-6588.