Alteplaza tkankowego aktywatora plazminogenu. Tkankowy aktywator plazminogenu. Leczenie pacjentów w ostrym okresie

Aktywatory plazminogenu (PA) to wysoce specyficzne proteazy serynowe typu regulatorowego. Istnieje wiele znanych AP izolowanych z krwi i innych płynów biologicznych oraz tkanek ludzkich. Dzielą się na aktywatory fizjologiczne, którymi w zależności od źródła produkcji mogą być tkanki (narządy), naczyniowe (tkankowy aktywator plazminogenu), osocze, krew, mocz (urokinaza) itp. i wyizolowany z mikroorganizmów (streptokinaza). Prawie wszystkie AP powstają w postaci proenzymów (proaktywatorów plazminogenu).

Aktywacja plazminogenu może być:

zewnętrzne - pod wpływem aktywatorów tkanek, krwi, ściany naczyń, które są uwalniane do krwi pod wpływem różnych czynników;

wewnętrzne – z udziałem białek osocza – czynnik Hagemana, prekalikreina, kininogen wielkocząsteczkowy;

egzogenny - po wprowadzeniu do organizmu aktywatorów plazminogenu (streptokinaza i leki wytworzone na jej bazie, urokinaza, kompleks streptokinaza-lys-plazminogen; tkankowy aktywator plazminogenu uzyskany metodą inżynierii genetycznej i inne leki) w celach terapeutycznych.

Wewnętrzna droga aktywacji fibrynolizy(Fibrynoliza zależna od Hagemana) jest inicjowana przez czynnik Hagemana (czynnik CP) w osoczu krwi. Po utrwaleniu czynnika XII i kompleksu kininogen-prekalikreina o dużej masie cząsteczkowej na obcej lub zmienionej powierzchni (kolagen lub inna), aktywna kalikreina powstaje w wyniku ograniczonej proteolizy, która katalizuje konwersję czynnika XII do jego aktywnej postaci, czynnika XIIa . Ten ostatni sprzyja konwersji plazminogenu do plazminy. Wolna kalikreina jest także bezpośrednim aktywatorem plazminogenu.

Fibrynoliza zależna od Hagemana aktywowana jest jednocześnie z aktywacją kaskady reakcji tworzenia protrombinazy na drodze mechanizmu wewnętrznego, a jej głównym celem jest oczyszczenie łożyska naczyniowego ze skrzepów fibrynowych powstałych w procesie krzepnięcia wewnątrznaczyniowego. APG zawarty w komórkach krwi może brać udział w aktywacji fibrynolizy zależnej od Hagemana.

Zewnętrzna droga aktywacji plazminogenu– wiodący szlak uszkodzenia tkanek, stymulowany przez różne tkankowe aktywatory plazminogenu. Najważniejszym z nich jest tkankowy aktywator plazminogenu (tPA) , który jest syntetyzowany przez komórki śródbłonka naczyń krwionośnych i w razie potrzeby jest zużywany na aktywację fibrynolizy (ryc. 13.15).

Rys. 13.15.Schemat struktury tPA

Jego molo. masa 70 kDa, ma jedną domenę, strukturalnie podobną do EGF, 2 kringle i domenę palcową, która przypomina strukturą plazminę. Wydzielanie tPA przez komórki śródbłonka zachodzi nie tylko podczas zakrzepicy naczyń, ale także podczas ucisku mankietu, podczas wysiłku fizycznego, pod wpływem substancji wazoaktywnych (adrenaliny, noradrenaliny) i niektórych leków. Aktywator ten i jego inhibitory zapewniają stałą regulację aktywności fibrynolitycznej. tPA odpowiada za 85% zewnętrznej aktywności fibrynolitycznej krwi.

Pod względem budowy i mechanizmu działania tPA jest podobny do innych aktywatorów fibrynolizy zawartych w różnych tkankach, które dostają się do krwi podczas uszkodzenia tkanek (urazu, zniszczenia tkanki, patologii położniczej itp.). Szczególne miejsce wśród tkankowych (narządowych) czynników fibrynolizy zajmują te wytwarzane przez tkankę nerek i nabłonek dróg moczowych urokinaza, większość jest wydalana z moczem. Urokinaza zapewnia około 10-15% zewnętrznej aktywności fibrynolitycznej krwi. Jest w stanie wniknąć do wnętrza skrzepu krwi i tam katalizować przemianę plazminogenu w plazminę, niszcząc w ten sposób skrzep nie tylko od zewnątrz, ale także od wewnątrz.

Aktywatory plazminogenu we krwi zawarte w komórkach krwi (erytrocytach, płytkach krwi i leukocytach) i są uwalniane podczas ich aktywacji i niszczenia, a także podczas tworzenia skrzepliny, zwłaszcza indukowanej przez endotoksyny.

Spośród aktywatorów egzogennych najbardziej zbadany streptokinaza – białko nieenzymatyczne (masa molowa 47 kDa), wytwarzane przez paciorkowce β-hemolizujące i w normalnych warunkach nieobecne we krwi. Streptokinaza, podobnie jak dekaza, celeaza, awelizyna i inne, nie mają niezależnej aktywności enzymatycznej w stosunku do plazminy, ale gdy łączą się z plazminogenem, tworzą kompleks, który inicjuje konwersję plazminogenu do plazminy. Zatem streptokinaza aktywuje plazminogen związany ze skrzepem fibrynowym, a także plazminogen w fazie rozpuszczalnej, czemu towarzyszy tworzenie wolnej plazminy. W przypadku infekcji paciorkowcami możliwe jest tworzenie streptokinazy w dużych ilościach, co może prowadzić do zwiększonej fibrynolizy (fibrynogenolizy) i rozwoju skazy krwotocznej. Na powierzchni tych skrzepów zachodzi przemiana plazminogenu w plazminę, a także sam proces lizy skrzepów fibrynowych. Skrzepy fibrynowe selektywnie adsorbują i zatrzymują plazminogen. Regiony bogate w lizynę (LN), zlokalizowane w centralnej części cząsteczki fibryny(ogenu), wiążą się z domenami kringle plazminogenu, natomiast jedna cząsteczka plazminogenu wiąże się z kilkoma cząsteczkami fibryny(ogenu), co pozwala cząsteczce plazminy oddziaływać na nowe nienaruszone cząsteczki fibryny, pozostające związane z podłożem i unikające rozpuszczenia i inaktywacji w kontakcie z α2-antyplazminą. Razem z plazminogenem skrzep fibrynowy specyficznie wiąże aktywatory plazminogenu. Tkankowe aktywatory plazminogenu mają niską aktywność katalityczną w przypadku braku fibryny i są aktywowane po związaniu się z nią. Aktywatory tkankowe, z wyjątkiem urokinazy, mają większe powinowactwo do fibryny w porównaniu do fibrynogenu, co wyjaśnia dominującą fibrynolizę i bardzo słaby stopień fibrynogenolizy. Jednoczesna obecność plazminogenu i jego aktywatorów na powierzchni fibryny zapewnia naturalne powstawanie plazminy, a fibryna ulega rozszczepieniu na rozpuszczalne fragmenty zwane produkty degradacji fibryny(PDF).

Różne pliki PDF wykazują właściwości antykoagulantowe, antypolimeryzacyjne, antyagregacyjne i inne. Oznaczenie wczesnych i późnych PDF przeprowadza się w celu wczesnej diagnostyki zmian aktywności fibrynolitycznej, stadiów zespołów DIC, różnicowania fibrynolizy pierwotnej i wtórnej. Ani plazmina, ani aktywator plazminogenu nie wiążą się z PDP i po rozpuszczeniu skrzepu przedostają się do osocza, gdzie są inaktywowane przez naturalne inhibitory.

Spis treści tematu "Eozynofile. Monocyty. Trombocyty. Hemostaza. Układ krzepnięcia krwi. Układ antykoagulacyjny.":
1. Eozynofile. Funkcje eozynofilów. Funkcje leukocytów eozynofilowych. Eozynofilia.
2. Monocyty. Makrofagi. Funkcje monocytów - makrofagów. Normalna liczba monocytów - makrofagów.
3. Regulacja granulocytopoezy i monocytopoezy. Czynniki stymulujące kolonię granulocytów. Keylony.
4. Płytki krwi. Struktura płytek krwi. Funkcje płytek krwi. Funkcje glikoprotein. Strefa zolu - żel hialoplazmy.
5. Trombocytopoeza. Regulacja trombocytopoezy. Trombopoetyna (trombocytopoetyna). Megakariocyty. Trombocytopenia.
6. Hemostaza. Mechanizmy krzepnięcia krwi. Hemostaza płytek krwi. Reakcja płytkowa. Pierwotna hemostaza.
7. Układ krzepnięcia krwi. Zewnętrzna droga aktywacji krzepnięcia krwi. Czynniki krzepnięcia krwi.
8. Wewnętrzna droga aktywacji krzepnięcia krwi. Trombina.
9. Antykoagulant układu krwionośnego. Mechanizmy antykoagulacyjne krwi. Antytrombina. Heparyna. Białka. Prostacyklina. Trombomodulina.
10. Tkankowy aktywator plazminogenu. Ektoenzymy. Rola śródbłonka w układzie antykoagulantowym. Czynnik tkankowy. Inhibitor aktywatora plazminogenu. czynnik von Willebranda. Antykoagulanty.

Tkankowy aktywator plazminogenu. Ektoenzymy. Rola śródbłonka w układzie antykoagulantowym. Czynnik tkankowy. Inhibitor aktywatora plazminogenu. czynnik von Willebranda. Antykoagulanty.

Tkankowy aktywator plazminogenu jest białkiem wytwarzanym i stale wydzielanym przez śródbłonek naczyń. Zapewnia bezpośrednie miejscowe działanie trombolityczne przeciwko utworzonemu skrzeplinie. We krwi utrzymuje się stały poziom tego czynnika, co zapewnia ogólnoustrojowe działanie trombolityczne krwi.

Ektoenzymy- Są to wytwarzane przez śródbłonek ADPazy, ATPazy i enzymy konwertujące adenozynę. Śródbłonkowa ADPaza szybko rozkłada proagregacyjny ADP, wydzielany przez aktywowane płytki krwi.

Komórki śródbłonka naczyń syntetyzować i czynniki prozakrzepowe: czynnik tkankowy, inhibitory aktywatora plazminogenu, czynnik von Willebranda.

Ryż. 7.11. Rola śródbłonka naczyń krwionośnych w krzepnięciu krwi. Pod napisem „Antykoagulanty” znajdują się czynniki śródbłonkowe, które mają działanie przeciwzakrzepowe poprzez hamowanie agregacji płytek krwi, tworzenia skrzepów fibrynowych i aktywacji fibrynolizy. Pod nazwą „Prokoagulanty” wskazane są czynniki śródbłonkowe biorące udział w tworzeniu skrzepliny płytkowej, skrzepie fibrynowym i hamowaniu fibrynolizy (

Czynnik tkankowy jest złożonym białkiem błony komórkowej o masie 46 kDa. Kiedy komórka ulega uszkodzeniu, część jej cząsteczki wiąże się ściśle z czynnikiem krzepnięcia Vila, wspierając jego funkcję przyspieszacza w zewnętrznym szlaku krzepnięcia.

Inhibitor aktywatora plazminogenu-I jest białkiem o masie 52 kDa występującym w krążącej krwi. Ściśle wiążąc się z aktywatorem plazminogenu, inaktywuje go, uczestnicząc w ten sposób w regulacji fibrynolizy w organizmie.

czynnik von Willebranda jest wielowymiarową cząsteczką o masie 1-20 milionów Da, syntetyzowaną przez śródbłonek i przechowywaną w śródbłonkowych ziarnistościach wydzielniczych. Uwolniona z nich pełni funkcję cząsteczki adhezyjnej dla płytek krwi i wspomaga ich agregację. Zwiększone uwalnianie czynnika von Willebranda ze śródbłonka jest indukowane przez trombinę.

Krzepnięcie krwi w naczyniu Gładka powierzchnia śródbłonka zapobiega również włączeniu wewnętrznej ścieżki tworzenia aktywnej protrombinazy. Jednocząsteczkowa warstwa białka zaadsorbowana na powierzchni śródbłonka odpycha czynniki krzepnięcia i płytki krwi, a także zapobiega krzepnięciu krwi.

Antykoagulanty stosowane w praktyce klinicznej. Na przykład, aby zmniejszyć zwiększoną krzepliwość krwi u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, aby utrzymać krew w stanie płynnym podczas korzystania z urządzenia do krążenia pozaustrojowego, powodując uraz komórek krwi, w wyniku czego aktywowany jest wewnętrzny szlak krzepnięcia krwi.

(Alteplaza, Aktywaza, Actilyse)

Mechanizm działania: Tkankowy aktywator plazminogenu (TPA) jest fizjologicznym, bezpośrednim aktywatorem plazminogenu. Ma specyficzność wobec fibryny, ponieważ powoduje konwersję plazminogenu do plazminy głównie w obecności fibryny – w obszarze skrzepliny. Aktywacja plazminogenu w krążeniu ogólnoustrojowym zachodzi znacznie wolniej i jest szybko neutralizowana przez antyplazminy. Jednakże podaniu dużych dawek tPA, niezbędnych do całkowitego rozpuszczenia skrzepliny, często towarzyszy plazminemia, która może powodować powikłania, w tym krwotoki śródczaszkowe. W praktyce klinicznej stosuje się rekombinowany tPA.

Działanie rozwija się natychmiast po podaniu dożylnym, maksymalne działanie występuje po 90-120 minutach.

Przygotowanie leku: zawartość butelki rozpuścić w dołączonej wodzie do wstrzykiwań (otrzymane stężenie wynosi 1 mg/ml), w razie potrzeby powstały roztwór można rozcieńczyć 0,9% NaCl do minimalnego stężenia 0,2 mg/ml .

Heparynę przepisuje się jednocześnie z tPA, bez łączenia ich w tym samym roztworze. Aspirynę przepisuje się doustnie przed rozpoczęciem trombolizy lub bezpośrednio po zakończeniu podawania tPA.

Zalety: wysoka skuteczność (większa niż SC), wysoka specyficzność, dobra tolerancja, niska antygenowość, możliwość ponownego użycia.

Wady: wysoki koszt, zwiększone ryzyko krwotoku śródczaszkowego w porównaniu do SC, niedogodności w stosowaniu na etapie przedszpitalnym (konieczność długotrwałego wlewu dożylnego).

Anisoilowany kompleks aktywatora streptkinazy z plazminogenem

(APSAC) (APSAC, anistreplaza, eminaza)

Mechanizm działania: APSAK – kompleks plazminogenu acylowanego streptokinazą. W kompleksie tym plazminogen ulega aktywacji po deacylacji, która następuje dość szybko dopiero w obecności fibryny, tj. w obszarze skrzepliny. W ten sposób zapewniona jest częściowa specyficzność działania APSAC. Frakcja leku krążąca we krwi ulega deacylacji wolniej niż w obszarze skrzepliny, powodując bardzo umiarkowaną fibrynolizę ogólnoustrojową.

Po podaniu dożylnym działanie APSAC następuje natychmiast, lizę skrzepliny obserwuje się po 45 minutach od rozpoczęcia wlewu, czas działania wynosi około 6 godzin (okres półtrwania – 90-105 minut), zatem lek można podawać jako jeden bolus dożylny.

Stosowanie w zawale mięśnia sercowego: 30 jednostek dożylnie w ciągu 3-5 minut. Przygotowanie leku: powoli dodawać 5 ml wody do wstrzykiwań do butelki zawierającej 30 jednostek leku, unikając pienienia. Gotowy roztwór powinien być bezbarwny lub mieć jasnożółty odcień, podaje się go nie później niż 30 minut po przygotowaniu.

Zalety: częściowa selektywność, rzadko występuje niedociśnienie, brak konieczności jednoczesnego stosowania heparyny, łatwość stosowania w fazie przedszpitalnej (podawanie bolusa).

Wady: alergenność, niemożność ponownego użycia dłużej niż 5 dni od pierwszego użycia.

Aplikacje

Bibliografia

1. Vavilova T.V., Kadinskaya M.I., Orlovsky P.I., Polezhaev D.A. Monitorowanie laboratoryjne leczenia przeciwzakrzepowego u chorych chirurgicznych. Zalecenia metodyczne / wyd. prof. V.L. Emmanuela i prof. V.V. Gritsenko. - St. Petersburg: Wydawnictwo Państwowego Uniwersytetu Medycznego w Petersburgu, 2002. - 56 s.

2. Metelitsa V.I. Podręcznik farmakologii klinicznej leków sercowo-naczyniowych / wyd. 2, poprawione. i dodatkowe - M.: Wydawnictwo BINOM - St. Petersburg: Dialekt Newski, 2002. - 926 s.

Aktywator plazminogenu, urokinaza Oznaczenia Symbole PLAU Entrez Gene ... Wikipedia

I Leki fibrynolityczne (fibryna + greckie lytikos zdolne do rozpuszczenia; synonimy leków trombolitycznych) leki, które promują rozpuszczanie wewnątrznaczyniowych skrzepów krwi i są stosowane w zakrzepicy tętniczej i żylnej, a także ... Encyklopedia medyczna

- (z fibryny i greckiego lýsis - rozkład, rozpuszczanie) proces rozpuszczania skrzepów krwi i skrzepów krwi, integralna część układu hemostazy, zawsze towarzysząca procesowi krzepnięcia krwi i kultywowana przez czynniki biorące w tym udział ... ... Wikipedia

Składnik aktywny ›› Alteplaza* (Alteplaza*) Nazwa łacińska Actilyse ATX: ›› B01AD02 Alteplaza Grupa farmakologiczna: Fibrynolityka Klasyfikacja nosologiczna (ICD 10) ›› I21 Ostry zawał mięśnia sercowego ›› I74 Zator i zakrzepica tętnicza… … Słownik leków

Idiogram 8. chromosomu ludzkiego 8. chromosom ludzki jest jednym z 23 chromosomów człowieka, zawierającym około 145 milionów par zasad, co stanowi od 4,5% do 5% całkowitego materiału genetycznego komórki. Przez krótki okres czasu... Wikipedia

ZAŁ PŁUC- Miód Zawał płuc (IL) to krwotoczna konsolidacja miąższu płuc w wyniku PE. Etiologia i czynniki ryzyka Stany nadkrzepliwości Czerwienica Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa Zapalenie żył Zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych ... Katalog chorób

ZAŁ MIĘŚNIA SERCOWEGO- Miód Zawał mięśnia sercowego (MI) to ostra ogniskowa martwica mięśnia sercowego spowodowana bezwzględną lub względną niewydolnością wieńcowego przepływu krwi. W ponad 95% przypadków podstawą zawału serca jest miażdżyca tętnic wieńcowych, powikłana... ... Katalog chorób

Ostre okluzje tętnic- Miód Ostra niedrożność tętnicza jest ostrym zaburzeniem krążenia położonym dystalnie w stosunku do miejsca zamknięcia tętnicy przez zator lub skrzeplinę. Stan uważa się za pilny. W okolicy bliższej i dalszej od miejsca zwarcia prawidłowy przepływ krwi zostaje zakłócony, co prowadzi do... ... Katalog chorób

Główny składnik układu fibrynolitycznego osocza. Aktywatory plazminogenu, pod względem znaczenia fizjologicznego i patofizjologicznego, mogą być pochodzenia naturalnego (fizjologicznego) i bakteryjnego.

Fizjologiczne aktywatory plazminogenu

Podobnie jak w układzie krzepnięcia, istnieją dwie ścieżki aktywacji plazminogenu – wewnętrzna i zewnętrzna.

Mechanizm wewnętrzny jest wyzwalany przez te same czynniki, które inicjują krzepnięcie krwi, a mianowicie czynnik XIIa (aktywowany czynnik Hagemana), który wchodząc w interakcję z prekalikreina i wysoką masę cząsteczkową kininogen osocze, aktywuje plazminogen.

Kontakt osocza z obcą powierzchnią poprzez czynnik XII, który aktywuje krzepnięcie krwi, powoduje jednocześnie aktywację fibrynolizy. W tym przypadku podczas aktywacji czynnika XII specjalny osoczowy proaktywator plazminogenu, identyczny z prekalikreiną (czynnik Fletchera), przekształca się w aktywator plazminogenu, który aktywuje plazminogen do plazminy.

Następnie okazało się, że pod wpływem enzymów proteolitycznych na czynnik XII tworzą się fragmenty prealbuminy. Jako prokoagulanty są mniej aktywne niż aktywowany czynnik XII, ale mają dwa inne rodzaje działania: stymulują fibrynolizę i tworzenie kinin. Fragmenty czynnika XII przekształcają proaktywatory w aktywator plazminogenu. Bezpośrednią aktywację plazminogenu wywołuje kalikreina. Zwykle jednak w ludzkiej krwi nie ma wolnej kalikreiny: występuje ona w stanie nieaktywnym lub w połączeniu z inhibitorami, dlatego aktywacja plazminogenu przez kalikreinę jest możliwa tylko w przypadku znacznego wzrostu aktywności układu kininowego.

Zatem wewnętrzny szlak fibrynolizy zapewnia aktywację układu plazminowego nie po krzepnięciu krwi, ale jednocześnie z nim. Działa w „cyklu zamkniętym”, gdyż powstające pierwsze porcje kalikreiny i plazminy ulegają proteolizie przez czynnik XII, rozszczepiając fragmenty, pod wpływem którego nasila się przemiana prekalikreiny w kalikreinę.

Aktywacja ścieżki zewnętrznej odbywa się przede wszystkim poprzez tkankowy aktywator plazminogenu(TAP), który jest syntetyzowany w komórkach śródbłonka wyściełających naczynia krwionośne. Identyczne lub bardzo podobne aktywatory znajdują się w wielu tkankach i płynach ustrojowych. Wydzielanie tkankowego aktywatora plazminogenu z komórek śródbłonka jest stałe i wzrasta pod wpływem różnych bodźców: trombiny, szeregu hormonów i leków (adrenalina, wazopresyna i jej analogi, kwas nikotynowy), stresu, szoku, niedotlenienia tkanek, urazu chirurgicznego. Plazminogen i tkankowy aktywator plazminogenu wykazują silne powinowactwo do fibryny. Kiedy pojawia się fibryna, plazminogen i jego aktywator wiążą się z nią, tworząc trójskładnikowy kompleks (fibryna-plazminogen-tkankowy aktywator plazminogenu), którego wszystkie składniki są ułożone w taki sposób, że następuje skuteczna aktywacja plazminogenu. W rezultacie plazmina powstaje bezpośrednio na powierzchni fibryny; ten ostatni jest dalej poddawany degradacji proteolitycznej.

Drugim naturalnym aktywatorem plazminogenu jest urokinaza, syntetyzowana przez nabłonek nerek, która w przeciwieństwie do aktywatora tkankowego nie ma powinowactwa do fibryny. Aktywacja plazminogenu zachodzi na specyficznych receptorach na powierzchni komórek śródbłonka i szeregu komórek krwi bezpośrednio zaangażowanych w tworzenie skrzepu krwi. Zwykle poziom urokinazy w osoczu jest kilkakrotnie wyższy niż poziom tkankowego aktywatora plazminogenu; Istnieją doniesienia o ważnej roli urokinazy w gojeniu uszkodzonego śródbłonka.

Zarówno tkankowy aktywator plazminogenu, jak i urokinaza są obecnie syntetyzowane metodami rekombinacji DNA i są stosowane jako leki.

Bakteryjne aktywatory fibrynolizy

Bakteryjne aktywatory fibrynolizy obejmują streptokinazę i stafylokinazę. Ponieważ dana osoba często cierpi na oczywiste lub ukryte choroby paciorkowcowe i gronkowcowe przez całe życie, istnieje możliwość przedostania się streptokinazy i gronkowca do krwi.

Streptokinaza– silny, swoisty aktywator fibrynolizy. Jest wytwarzany przez paciorkowce hemolityczne z grup A, C.

Streptokinaza jest pośrednim aktywatorem plazminogenu. Działa na proaktywator plazminogenu, przekształca go w aktywator, który aktywuje plazminogen do plazminy.

Reakcja streptokinazy z proaktywatorem plazminogenu przebiega dwuetapowo: w pierwszym z proaktywatora I powstaje proaktywator II, w drugim proaktywator II przekształca się w aktywator, który aktywuje plazminogen.