Temat: Eksperymentalna miażdżyca

1. Wprowadzenie: Miażdżyca eksperymentalna

2. Zmiany naczyniowe powstające na skutek zaburzeń odżywiania

3. Zmiany w aorcie z hiperwitaminozą D

4. Martwica i tętniak aorty u szczurów

5. Martwicze zapalenie tętnic

6. Zmiany naczyniowe spowodowane niedoborem białka w pożywieniu

7. Zmiany dystroficzno-sklerotyczne w naczyniach krwionośnych uzyskane za pomocą niektórych substancji chemicznych

8. Zapalenie aorty powstałe w wyniku mechanicznego termicznego i zakaźnego uszkodzenia ściany naczynia

Literatura

WSTĘP: EKSPERYMENTALNA MIADYCZKA

Eksperymentalne odtworzenie zmian naczyniowych podobnych do miażdżycy u człowieka osiąga się poprzez żywienie zwierząt pokarmem bogatym w cholesterol lub czystym cholesterolem rozpuszczonym w oleju roślinnym. W opracowaniu eksperymentalnego modelu miażdżycy największe znaczenie miały badania autorów rosyjskich.

W 1908 roku A.I. Ignatovsky jako pierwszy ustalił, że kiedy króliki karmione są karmą dla zwierząt, w aorcie rozwijają się zmiany bardzo przypominające ludzką miażdżycę. W tym samym roku A.I. Ignatowski wraz z L.T. Mooro stworzył klasyczny model miażdżycy, pokazując, że gdy króliki karmione są żółtkiem jaja przez 1 rok – 6,5 miesiąca, rozwija się miażdżyca aorty, która począwszy od błony wewnętrznej przesuwa się do błony środkowej. Dane te potwierdził L.M. Starokadomsky (1909) i N.V. Stukkeema (1910). N.V. Veselkin, SS Khalatov i N.P. Anichkov odkryli, że główną aktywną częścią żółtek jest cholesterol (A.I. Moiseev, 1925). Następnie zaczęto stosować czysty cholesterol OH wraz z żółtkami w celu uzyskania miażdżycy. I. Aniczkow i SS Khalatov, 1913).

Aby uzyskać zmiany miażdżycowe w aorcie i dużych naczyniach, dorosłe króliki karmi się codziennie przez 3-4 miesiące cholesterolem rozpuszczonym w oleju słonecznikowym. Cholesterol rozpuszcza się w podgrzanym oleju słonecznikowym, uzyskując 5-10% roztwór, który wprowadza się do żołądka ogrzanego do 35-40 °; Codziennie zwierzę otrzymuje 0,2-0,3 g cholesterolu na 1 kg masy ciała. Jeśli nie jest wymagana dokładna dawka cholesterolu, podaje się go zmieszanego z warzywami. W ciągu 1,5-2 tygodni u zwierząt rozwija się hipercholesterolemia, która stopniowo osiąga bardzo dużą liczbę (do 2000 mg% w porównaniu z normą 150 mg%). Według N. N. Anichkowa (1947) w aorcie zachodzą następujące zmiany. Na wewnętrznej powierzchni naczynia, po 3-4 tygodniach od rozpoczęcia doświadczenia, pojawiają się owalne plamy i paski, nieco uniesione. Stopniowo (w ciągu 60-70 dni) tworzą się dość duże płytki wystające do światła naczynia. Występują głównie w początkowej części aorty, nad zastawkami oraz w łuku u ujścia dużych tętnic szyjnych; zmiany te następnie rozprzestrzeniają się wzdłuż aorty w kierunku ogonowym (ryc. 14). Liczba i wielkość tablic

wzrastają, łączą się ze sobą, tworząc ciągłe, rozproszone zgrubienia ściany aorty. Te same blaszki tworzą się na zastawkach lewego serca, w tętnicach wieńcowych, szyjnych i płucnych. Odkładanie się lipidów obserwuje się w ścianach tętnic centralnych śledziony i małych tętnicach wątroby.

TA Sinitsyna (1953) w celu uzyskania miażdżycy głównych gałęzi tętnic wieńcowych serca, karmiła króliki przez długi czas żółtkami jaj (0,2 - 0,4 g cholesterolu) rozpuszczonymi w mleku i jednocześnie wstrzykiwała im 0,3 g tiouracylu. Podczas doświadczenia każdy królik otrzymywał 170-200 żółtek. Badanie mikroskopowe we wczesnym stadium pozwala na rozsiane gromadzenie się lipidów w substancji śródmiąższowej ściany aorty, szczególnie pomiędzy blaszką sprężystą wewnętrzną a śródbłonkiem. Następnie pojawiają się duże komórki (poliblasty i makrofagi), gromadzące substancje lipidowe w postaci dwójłomnych kropli seterów cholesterolu. Jednocześnie w miejscach odkładania się lipidów powstają w dużych ilościach włókna elastyczne, oddzielone od wewnętrznej blaszki elastycznej i umiejscowione pomiędzy komórkami zawierającymi lipidy. Wkrótce w tych miejscach pojawia się najpierw kolagen, a potem włókna kolagenowe (N.N. Anichkov, 1947).

W badaniach przeprowadzonych pod kierunkiem N. N. Aniczkowa badano także proces odwrotnego rozwoju opisanych powyżej zmian. Jeśli po 3-4 miesiącach karmienia zwierząt cholesterolem zaprzestanie się jego podawania, następuje stopniowa resorpcja lipidów z płytek, która u królików trwa ponad dwa lata. W miejscach dużych akumulacji lipidów tworzą się płytki włókniste, w środku których znajdują się pozostałości lipidów i kryształy cholesterolu. Pollack (1947) i Fistbrook (1950) wskazują, że wraz ze wzrostem masy ciała zwierząt wzrasta nasilenie doświadczalnej miażdżycy.

Przez długi czas króliki pozostawały jedynym gatunkiem zwierząt wykorzystywanym do wywoływania eksperymentalnej miażdżycy. Tłumaczy się to tym, że np. u psów karmionych nawet dużymi ilościami cholesterolu, poziom cholesterolu we krwi nieznacznie wzrasta i nie rozwija się miażdżyca. Jednak Steiner i wsp. (1949) wykazali, że jeśli połączymy karmienie psów cholesterolem z pogorszeniem funkcji tarczycy, wystąpi znaczna hipercholesterolemia i rozwinie się miażdżyca. Psom podawano tiouracyl z karmą codziennie przez 4 miesiące w rosnących ilościach: przez pierwsze dwa miesiące 0,8 g, przez trzeci miesiąc 1 g, a następnie 1,2 g. Jednocześnie psy otrzymywały codziennie z karmą 10 g cholesterolu, który wcześniej rozpuszczono w eterze i zmieszano z żywnością; po odparowaniu eteru psom podawano karmę. Doświadczenia kontrolne wykazały, że długotrwałe podawanie psom samego tiouracylu lub samego cholesterolu nie powoduje ani znacznej hipercholesterolemii (4-00 mg%, gdy norma wynosi 200 mg%), ani miażdżycy. Jednocześnie, gdy psom podaje się jednocześnie tiouracyl i cholesterol, rozwija się ciężka hipercholesterolemia (do 1200 mg%) i miażdżyca.

Topografia miażdżycy u psów w znacznie większym stopniu niż u królików przypomina miażdżycę u ludzi: najbardziej wyraźne zmiany występują w aorcie brzusznej, znaczną miażdżycę obserwuje się w dużych gałęziach tętnic wieńcowych serca ze znacznym zwężeniem światło naczynia (ryc. 15), w tętnicach mózgu zauważalnych jest wiele blaszek. Huper (1946) codziennie wstrzykiwał psom do żyły szyjnej 50 ml roztworu hydroksycelulozy o różnej lepkości (5-6 razy większej od lepkości osocza) i obserwował rozwój miażdżycy i zmian zwyrodnieniowych błony środkowej aorty. Oceniając stopień zaawansowania miażdżycy doświadczalnej, należy wziąć pod uwagę wskazówki Lindsay i wsp. (1952, 1955), którzy stwierdzili, że u starych psów i kotów często występuje znaczna miażdżyca. Złogi lipidowe są zwykle nieznaczne, a cholesterol nie jest w nich wykrywany.

Bragdon i Boyle (1952) wywołali miażdżycę u szczurów poprzez dożylne wstrzyknięcia lipoprotein uzyskanych z surowicy królików karmionych cholesterolem. Te lipoproteiny wyizolowano, oczyszczono i zatężono przez wirowanie przy 30 tysiącach obrotów na minutę, przy stężeniu soli w surowicy podwyższonym do 1063. Następnie nadmiar soli usunięto przez dializę. Przy powtarzanych codziennych zastrzykach u szczurów w ścianie aorty i dużych naczyniach pojawiają się znaczne złogi lipidów. Chaikov, Lindsay, Lorenz (1948), Lindsay, Nichols i Chaikov (1.955) uzyskali miażdżycę u ptaków poprzez okresowe wstrzykiwanie im podskórnie 1-2 tabletek dietylostilbestrolu (każda tabletka zawierała 12-25 mg leku); eksperyment trwał 10 miesięcy.

Rozwijająca się miażdżyca pod względem topografii i morfogenezy nie różniła się od cholesterolu. Według tych autorów miażdżycę u ptaków można uzyskać w zwykły sposób - poprzez karmienie cholesterolem.

Rozmnażanie się miażdżycy u małp często kończyło się niepowodzeniem (Kawamura, cytowane przez Manna i in., 1953). Jednakże Mannowi i wsp. (1953) udało się uzyskać wyraźną miażdżycę aorty, tętnic szyjnych i udowych u małp człekokształtnych, karmiąc je przez 18-30 miesięcy pokarmem bogatym w cholesterol, ale zawierającym niewystarczające ilości metioniny lub cystyny. Codzienny dodatek 1 g metioniny do pożywienia zapobiega rozwojowi miażdżycy. Wcześniej Rinehart i Greenberg (1949) zaobserwowali miażdżycę u małp, gdy trzymano je przez 6 miesięcy na diecie zawierającej dużą ilość cholesterolu i niewystarczającą ilość pirydoksyny.

Rozwój eksperymentalnej miażdżycy można przyspieszyć lub odwrotnie, spowolnić. Wielu badaczy zaobserwowało intensywniejszy rozwój miażdżycy podczas karmienia zwierząt cholesterolem w połączeniu z nadciśnieniem doświadczalnym. Zatem N. N. Anichkov (1914) wykazał, że gdy światło aorty brzusznej zwęża się o V"-2/3, rozwój miażdżycy u królików otrzymujących dziennie 0,4 g cholesterolu ulega znacznemu przyspieszeniu. Według N.I. Anichkova, bardziej intensywne zmiany miażdżycowe można uzyskać u zwierząt poprzez podawanie im cholesterolu i codzienne dożylne wstrzyknięcia roztworu adrenaliny w stosunku 1:1000 w ilości 0,1-0,15 ml przez 22 dni. Wilens (1943) podawał królikom 1 g cholesterolu dziennie (6 dni w tygodniu) i umieszczał je w pozycji pionowej na 5 godzin (również 6 razy w tygodniu), co skutkowało wzrostem ciśnienia krwi o 30-40%. Eksperyment trwał od 4 do 12 tygodni; U tych zwierząt miażdżyca była znacznie bardziej wyraźna niż u zwierząt kontrolnych (które karmiono wyłącznie cholesterolem lub umieszczano w pozycji pionowej).

VS. Smolensky (1952) zaobserwował intensywniejszy rozwój miażdżycy u królików z nadciśnieniem doświadczalnym (zwężenie aorty brzusznej, owinięcie jednej nerki torebką gumową i usunięcie drugiej).

Yester, Davis i Friedman (1955) zaobserwowali przyspieszenie rozwoju miażdżycy u zwierząt karmionych cholesterolem w połączeniu z wielokrotnymi zastrzykami epinefryny. Królikom podawano codziennie dożylną epinefrynę w ilości 25 mg na 1 kg masy ciała. Dawkę tę zwiększano po 3-4 dniach do 50 mg na 1 kg masy ciała. Zastrzyki trwały 15 - 20 dni. W tym samym okresie zwierzęta otrzymywały 0,6-0,7 g cholesterolu. Zwierzęta doświadczalne wykazywały większe złogi lipidów w aorcie w porównaniu z królikami kontrolnymi, którym podawano wyłącznie cholesterol.

Shmidtman (1932) wykazał znaczenie zwiększonego obciążenia funkcjonalnego serca dla rozwoju miażdżycy tętnic wieńcowych. Szczury otrzymywały codziennie z pożywieniem 0,2 g cholesterolu rozpuszczonego w oleju roślinnym. W tym samym czasie zwierzęta były zmuszane do codziennego biegania na bieżni. Eksperyment trwał 8 miesięcy. Szczury kontrolne otrzymały cholesterol, ale nie biegły do ​​bębna. U zwierząt doświadczalnych serce było około 2 razy większe niż u zwierząt kontrolnych (głównie z powodu przerostu ściany lewej komory); W nich szczególnie wyraźna była miażdżyca tętnic wieńcowych: w niektórych miejscach światło naczynia było prawie całkowicie zamknięte przez blaszkę miażdżycową. Stopień rozwoju miażdżycy w aorcie u zwierząt doświadczalnych i kontrolnych był w przybliżeniu taki sam.

K.K. Maslova (1956) stwierdziła, że ​​podczas karmienia królików cholesterolem (0,2 mg dziennie przez 115 dni) w połączeniu z dożylnym podawaniem nikotyny (0,2 ml, 1% roztwór dziennie), odkładanie się lipidów w ścianie aorty występuje w znacznie większym stopniu niż w przypadkach, gdy króliki otrzymują wyłącznie cholesterol. K.K. Maslova tłumaczy to zjawisko faktem, że zmiany dystroficzne w naczyniach krwionośnych wywołane nikotyną przyczyniają się do intensywniejszego gromadzenia się lipidów w ich ściankach. Kelly, Taylor i Huss (1952), Prior i Hartmap (1956) wskazują, że w obszarach zmian dystroficznych ściany aorty (uszkodzenia mechaniczne, krótkotrwałe zamrożenie) zmiany miażdżycowe są szczególnie wyraźne. Jednocześnie odkładanie się lipidów w tych miejscach opóźnia i zaburza przebieg procesów odbudowy ściany naczynia.

Szereg badań wykazało opóźniający wpływ niektórych substancji na rozwój eksperymentalnej miażdżycy. Zatem przy karmieniu królików cholesterolem i jednoczesnym podawaniu tarczycy, rozwój miażdżycy następuje znacznie wolniej. V.V. Tatarski i V.D. Zipperling (1950) stwierdził, że tarczyca sprzyja także szybszemu odwrotnemu rozwojowi blaszek miażdżycowych. Królikom podawano codziennie przez sondę do żołądka 0,5 g cholesterolu (0,5% roztwór w oleju słonecznikowym). Po 3,5 miesiąca karmienia cholesterolem zaczęto stosować tyroidynę: codziennie podawanie 0,2 g tarczycy w postaci wodnej emulsji do żołądka przez sondę przez 1,5-3 miesiące. U tych królików, w przeciwieństwie do królików kontrolnych (którym nie wstrzykiwano tarczycy), nastąpił gwałtowniejszy spadek hipercholesterolemii i wyraźniejszy odwrotny rozwój blaszek miażdżycowych (mniejsza ilość lipidów w ścianie aorty, odkładających się głównie w postaci dużych kropelek). Cholina działa także opóźniająco na rozwój miażdżycy.

Steiner (1938) podawał królikom 1 g cholesterolu 3 razy w tygodniu wraz z karmą przez 3-4 miesiące. Dodatkowo zwierzętom podawano codziennie 0,5 g choliny w postaci wodnej

emulsje. Okazało się, że choli znacząco opóźnia rozwój miażdżycy. Wykazano także, że pod wpływem choliny następuje szybsze cofanie się blaszek miażdżycowych (podawanie choliny królikom przez 60 dni po wstępnym 110-dniowym karmieniu cholesterolem). Dane Tapera potwierdzili Bauman i Rush (1938) oraz Morrisop i Rosi (1948). Horlick i Duff (1954) odkryli, że rozwój miażdżycy jest znacznie opóźniony pod wpływem heparyny. Króliki otrzymywały 1 g cholesterolu dziennie wraz z pożywieniem przez 12 tygodni. W tym samym czasie zwierzęta otrzymywały codziennie domięśniowe zastrzyki w dawce 50 mg heparyny. U leczonych królików miażdżyca była znacznie mniej wyraźna niż u królików kontrolnych, które nie otrzymywały heparyny. Podobne wyniki uzyskali wcześniej Konstenides i wsp. (1953). Stumpf i Wilens (1954) oraz Gordon, Kobernik i Gardner (1954) odkryli, że kortyzon opóźnia rozwój miażdżycy u królików karmionych cholesterolem.

Duff i Mac Millap (1949) wykazali, że u królików chorych na cukrzycę alloksanową rozwój doświadczalnej miażdżycy był znacznie opóźniony. Królikom wstrzyknięto dożylnie 5% wodny roztwór alloksypu (w ilości 200 mg na 1 kg masy ciała). Po 3-4 tygodniach (kiedy rozwinęła się cukrzyca) zwierzętom podawano cholesterol przez 60-90 dni (w sumie otrzymały 45-65 g cholesterolu). U tych zwierząt, w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi (bez cukrzycy), miażdżyca była istotnie mniej wyraźna. Niektórzy badacze zaobserwowali gwałtowne spowolnienie rozwoju miażdżycy u królików, które podczas przyjmowania cholesterolu były narażone na ogólne napromienianie promieniami ultrafioletowymi. U tych zwierząt zawartość cholesterolu w surowicy nieznacznie wzrosła.

Niektóre witaminy mają znaczący wpływ na rozwój miażdżycy. Wykazano (A.L. Myasnikov, 1950; G.I. Leibman i E.M. Berkovsky, 1951), że rozwój miażdżycy ulega opóźnieniu pod wpływem kwasu askorbinowego. ŻOŁNIERZ AMERYKAŃSKI. Leibmana i E.M. Berkovsky podawał królikom 0,2 g cholesterolu na 1 kg masy ciała dziennie przez 3 miesiące. Jednocześnie zwierzęta otrzymywały codziennie kwas askorbinowy (0,1 g na 1 kg masy ciała). U tych zwierząt miażdżyca była mniej wyraźna niż u zwierząt, które nie otrzymywały kwasu askorbinowego. U królików otrzymujących cholesterol (0,2 g dziennie przez 3-4 miesiące) w połączeniu z witaminą D (10 000 jednostek dziennie przez cały czas trwania doświadczenia) rozwój zmian miażdżycowych nasila się i przyspiesza (A.L. Myasnikov, 1950).

Według Bragera (1945) witamina E sprzyja intensywniejszemu rozwojowi eksperymentalnej miażdżycy cholesterolowej: królikom podawano 1 g cholesterolu 3 razy w tygodniu przez 12 tygodni; Jednocześnie podano domięśniowe zastrzyki 100 mg witaminy E. U wszystkich zwierząt stwierdzono wyższą hipercholesterolemię i cięższą miażdżycę w porównaniu do królików, które nie otrzymywały witaminy E.

ZMIANY NACZYNIOWE ROZWIJAJĄCE SIĘ PODCZAS ZABURZEŃ ODŻYWIANIA. ZMIANY W AORCIE Z HIPERWITAMINOZĄ D

Pod wpływem dużych dawek witaminy D u zwierząt rozwijają się wyraźne zmiany w narządach wewnętrznych i dużych naczyniach. Kreitmayr i Hintzelman (1928) zaobserwowali znaczne osadzanie się wapna w błonie środkowej aorty u kotów, którym przez miesiąc podawano 28 mg napromieniowanego ergosterolu dziennie z pokarmem (ryc. 16). Zmiany martwicze w błonie środkowej aorty z późniejszym zwapnieniem odkrył u szczurów Dagaid (1930), który codziennie podawał zwierzętom 10 mg napromieniowanego ergosterolu w 1% roztworze oliwy z oliwek. Meessen (1952) podawał królikom 5000 sd przez trzy tygodnie w celu uzyskania martwicy błony środkowej aorty. witamina Dg. W tych warunkach wystąpiły jedynie zmiany mikroskopowe. Gilman i Gilbert (1956) odkryli dystrofię błony środkowej aorty u szczurów, którym podawano 100 000 jednostek przez 5 dni. witamina D na 1 kg masy ciała. Uszkodzenie naczyń było bardziej intensywne u zwierząt, którym podawano 40 mcg tyroksyny przez 21 dni przed podaniem witaminy D.

NEKROZY I TĘTNIAKI AORTY U SZCZURÓW

Kiedy szczury karmione są przez długi czas pokarmem zawierającym duże ilości grochu, rozwijają się zmiany dystroficzne w ścianie aorty wraz ze stopniowym powstawaniem tętniaka. Bechhubur i Lalich (1952) karmili białe szczury pokarmem zawierającym 50% mielonego lub grubego, nieprzetworzonego grochu. Oprócz grochu dieta zawierała drożdże, kazeinę, oliwę z oliwek, mieszankę soli i witaminy. Zwierzęta przebywały na diecie od 27 do 101 dni. U 20 z 28 szczurów doświadczalnych rozwinął się tętniak aorty w okolicy jej łuku. U niektórych zwierząt tętniak pękł i utworzył się masywny krwiak opłucnowy. W badaniu histologicznym stwierdzono obrzęk błony przyśrodkowej aorty, zniszczenie włókien elastycznych oraz niewielkie krwotoki. Następnie rozwinęło się zwłóknienie ściany z utworzeniem tętniakowego poszerzenia naczynia. Panseti i Beard (1952) w podobnych eksperymentach zaobserwowali rozwój tętniaka aorty piersiowej u 6 z 8 szczurów doświadczalnych. Wraz z tym u zwierząt rozwinęła się kifoskolioza, która wynikała ze zmian dystroficznych w trzonach kręgów. Pięć zwierząt w wieku 5–9 tygodni zmarło z powodu pęknięcia tętniaka i masywnego krwiaka opłucnowego.

Walter i Wirtschaftsr (1956) trzymali młode szczury (od 21 dnia po urodzeniu) na diecie składającej się z 50% grochu; dodatkowo w diecie znalazły się: kukurydza, kazeina, sól mleczna w proszku, witaminy. Wszystko to zmieszano i podano zwierzętom. Te ostatnie zabito 6 tygodni po rozpoczęciu eksperymentu. W odróżnieniu od przytoczonych powyżej eksperymentów, w tych eksperymentach doszło do uszkodzenia wrota nie tylko w okolicy łuku, ale także w innych jego częściach, w tym także brzusznej. Histologicznie zmiany w naczyniach krwionośnych przebiegały w ramach dwóch równoległych procesów rozwojowych: z jednej strony degeneracji i rozpadu elastycznego szkieletu oraz zwłóknienia z drugiej. Zwykle obserwowano liczne krwiaki śródścienne. Istotne zmiany wystąpiły także w tętnicy płucnej i wieńcowej serca. Niektóre szczury zmarły z powodu pęknięcia tętniaka; w wielu przypadkach ten ostatni miał charakter rozwarstwiający. Lulich (1956) wykazał, że opisywane zmiany w aorcie wywoływane są przez zawarty w grochu P-amipopropiopityt.

NEKROTYCZNE ZAPALENIE TĘTNIC

Holman (1943, 1946) wykazał, że u psów utrzymywanych na diecie bogatej w tłuszcze niewydolność nerek prowadzi do rozwoju martwiczego zapalenia tętnic. Zwierzęta otrzymywały pokarm składający się z 32 części wątroby wołowej, 25 części cukru trzcinowego, 25 części ziaren skrobi, 12 części oleju, 6 części oleju rybnego; Do tej mieszaniny dodano kaolin, sole i sok pomidorowy. Doświadczenie trwało 7-8 tygodni (czas potrzebny do wystąpienia zmian naczyniowych w przypadku niewydolności nerek). Niewydolność nerek osiągano różnymi sposobami: obustronną nefrektomią, podskórnymi wstrzyknięciami 0,5% wodnego roztworu azotanu uranu w dawce 5 mg na 1 kg masy zwierzęcia lub dożylnymi wstrzyknięciami 1% wodnego roztworu chlorku rtęci w ilości wynoszącej 3 mg na 1 kg masy zwierzęcia. U 87% zwierząt doświadczalnych rozwinęło się martwicze zapalenie tętnic. W sercu zaobserwowano ciężkie ścienne zapalenie wsierdzia. Martwicze zapalenie tętnic rozwinęło się tylko wtedy, gdy zwierzęta karmiono dietą bogatą w tłuszcze w połączeniu z niewydolnością nerek. Każdy z tych czynników indywidualnie nie spowodował znaczących uszkodzeń ścian naczyń.

ZMIANY NACZYNIOWE WYNIKAJĄCE Z NIEWYSTARCZAJĄCEJ ILOŚCI BIAŁKA W POKARMIE

Hanmap (1951) podał myszom białym pokarm o następującym składzie (w procentach): sacharoza – 86,5, kazeina – 4, mieszanina soli – 4, olej roślinny – 3, olej rybny – 2, cystyna – 0,5; bezwodna mieszanina glukozy – 0,25 (0,25 g tej mieszaniny zawierało 1 mg ryboflawiny), kwas paraaminobezoesowy – 0,1, inozytol – 0,1. Do 100 g diety dodano 3 mg pantotenianu wapnia, 1 mg kwasu nikotynowego, 0,5 mg chlorowodorku tiaminy i 0,5 mg chlorowodorku pirydoksyny. Myszy padły w ciągu 4–10 tygodni. Stwierdzono uszkodzenie aorty, tętnicy płucnej i naczyń krwionośnych serca, wątroby, trzustki, płuc i śledziony. We wczesnym stadium w błonie wewnętrznej naczyń pojawiła się zasadochłonna, jednorodna substancja, tworząc blaszki lekko wystające pod śródbłonek: doszło do ogniskowego uszkodzenia błony przyśrodkowej wraz ze zniszczeniem włókien elastycznych. Proces zakończył się rozwojem miażdżycy z odkładaniem się wapna w obszarach zwyrodnieniowych.

ZMIANY DYstroficzno-sklerotyczne w naczyniach uzyskane przy użyciu niektórych środków chemicznych

(adrenalina, nikotyna, tyramina, toksyna błonicza, azotany, białka o dużej masie cząsteczkowej)

Josue (1903) wykazał, że po 16-20 dożylnych zastrzykach adrenaliny u królików rozwijają się istotne zmiany zwyrodnieniowe, głównie w osłonie środkowej aorty, zakończone stwardnieniem, a w niektórych przypadkach poszerzeniem tętniaka. Obserwację tę potwierdziło później wielu badaczy. Erb (1905) wstrzykiwał królikom do żyły ucha co 2-3 dni 0,1-0,3 mg adrenaliny w 1% roztworze; zastrzyki kontynuowano przez kilka tygodni, a nawet miesięcy. Rzhenkhovsky (1904) wstrzyknął królikom dożylnie 3 krople roztworu adrenaliny 1:1000; zastrzyki wykonywano codziennie, czasem w odstępach 2-3 dni przez 1,5-3 miesiące. Aby uzyskać stwardnienie adrenalinowe, B.D. Iwanowski (1937) codziennie lub co drugi dzień wstrzykiwał królikom dożylnie roztwór adrenaliny I: 20 000 w ilości od 1 do 2 ml. Króliki otrzymały do ​​98 zastrzyków. W wyniku długotrwałych zastrzyków adrenaliny w naturalny sposób rozwijają się zmiany sklerotyczne w aorcie i dużych naczyniach. Dotyczy to głównie skorupy środkowej, gdzie rozwija się martwica ogniskowa, a następnie zwłóknienie i zwapnienie obszarów martwiczych.

Ziegler (1905) zaobserwował w wielu przypadkach pogrubienie błony wewnętrznej, czasami znaczne. Może wystąpić tętniakowe powiększenie aorty. Obszary stwardnienia i zwapnień stają się widoczne makroskopowo po 16-20 iniekcjach. Znaczące zmiany sklerotyczne rozwijają się także w tętnicach nerkowych (Erb), biodrowych, szyjnych (Zieglera) oraz w gałęziach narządowych dużych pni tętniczych (B.D. Ivanovsky). B.D. Iwanowski wykazał, że pod wpływem powtarzających się zastrzyków adrenaliny zachodzą istotne zmiany w małych tętnicach, a nawet naczyniach włosowatych. Ściana tego ostatniego pogrubia się, staje się sklerotyczna, a naczynia włosowate nie przylegają już, jak zwykle, bezpośrednio do elementów miąższowych narządów, ale są od nich oddzielone cienką warstwą tkanki łącznej.

Walter (1950), badając zmiany w naczyniach krwionośnych podczas dożylnego podawania psom adrenaliny w dużych dawkach (8 ml roztworu 1:1000 co 3 dni), wykazał, że już w ciągu 10 dni, a nawet wcześniej, obserwowano liczne krwotoki w środkowej osłonie aorty piersiowej, a także w małych tętnicach serca, żołądka, pęcherzyka żółciowego, nerek i okrężnicy. Występuje martwica włóknikowa błony środkowej i ciężkie zapalenie mięśnia stawowego z okołonaczyniową reakcją komórkową. Wstępne podanie diabsiaminy zwierzętom zapobiega rozwojowi tych zmian.

Davis i Uster (1952) wykazali, że po połączeniu dożylnych wstrzyknięć epie fr ia (25 mg na 1 kg masy ciała) i tyroksyny (podskórne podawanie dziennie 0,15 mg na 1 kg masy ciała) królikom, zmiany sklerotyczne w aorcie szczególnie wyraźne. Przy codziennym podskórnym wstrzykiwaniu zwierzętom 500 mg kwasu askorbinowego rozwój miażdżycy jest zauważalnie opóźniony. Wstępne usunięcie tarczycy hamuje rozwój miażdżycy wywołanej adrenaliną. Zmiany dystroficzne w osłonie przyśrodkowej aorty i dużych naczyń z zwapnieniem i powstawaniem cyst zaobserwował Huper (1944) u psów, które doświadczyły histaminy w policzku.Histę podawano podskórnie w mieszaninie z woskiem pszczelim i olejem mineralnym w dawce 15 mg na 1 kg masy ciała zwierzęcia (patrz: wrzody żołądka po histaminie).

Wcześniej Hooper i Lapsberg (1940) wykazali, że w przypadku zatrucia psów, tetraazotan eritolu O"m (podawany doustnie przez 32 tygodnie dziennie, w rosnących dawkach od 0,00035 g do 0,064 g) lub kwas azotowy z sodem (podawany przez jamy ustnej przez kilka tygodni, 0,4 g dziennie), występują wyraźne zmiany dystroficzne, głównie w warstwie środkowej tętnicy płucnej i jej odgałęzieniach. Znaczne złogi wapna w niektórych przypadkach prowadzą do ostrego zwężenia. Huper (1944) zaobserwował rozwój martwicy tętnicy płucnej osłona przyśrodkowa aorty, po której następowało zwapnienie i powstawanie cyst u psów, którym 5 razy w tygodniu wstrzykiwano do żyły roztwór metylocelulozy w rosnących ilościach (od 40 do 130 ml). Doświadczenie trwało sześć miesięcy. .

Zmiany w aorcie podobne do opisanych powyżej można uzyskać u zwierząt po wielokrotnych wstrzyknięciach nikotyny. A. 3. Kozdoba (1929) wstrzykiwał królikom do żyły usznej 1-2 ml roztworu nikotyny dziennie przez 76-250 dni (średnia dawka dzienna - 0,02-1,5 mg). Stwierdzono przerost serca i zmiany dystroficzne w tętnicy, którym towarzyszyło poszerzenie tętniaka. U wszystkich zwierząt stwierdzono znaczne powiększenie nadnerczy. E. A. Żebrowski (1908) odkrył u królików martwicę błony środkowej aorty z późniejszym zwapnieniem i stwardnieniem, które codziennie umieszczał na 6-8 godzin pod kapturkiem wypełnionym dymem tytoniowym. Eksperymenty kontynuowano przez 2-6 miesięcy. K. K. Maslova (1956) zaobserwowała zmiany dystroficzne w ścianie aorty po codziennym dożylnym wstrzykiwaniu królikom 0,2 ml 1% roztworu nikotyny przez 115 dni. Bailey (1917) uzyskał wyraźne zmiany dystroficzne w osłonie przyśrodkowej aorty i dużych tętnic z martwicą i mnogimi tętniakami po codziennym dożylnym wstrzykiwaniu królikom 0,02-0,03 ml toksyny błoniczej przez 26 dni.

Duff, Hamilton i Morgan (1939) zaobserwowali rozwój martwiczego zapalenia tętnic u królików pod wpływem wielokrotnych wstrzyknięć tyraminy (dożylne podanie 50-100 mg leku w postaci 1% roztworu). Eksperyment trwał 106 dni. U większości królików stwierdzono wyraźne zmiany w aorcie, dużych tętnicach i tętniczkach nerek, serca i mózgu, przy czym w każdym indywidualnym przypadku zajęte były zwykle naczynia nie wszystkich trzech narządów, ale jednego z nich. W aorcie występowała martwica błony środkowej, często dość znaczna; podobne zmiany stwierdzono w dużych naczyniach nerek. W sercu, nerkach i mózgu obserwowano arteriolekrozę z następczą hialnozą stopnia naczyniowego. U niektórych królików rozwinął się masywny krwotok w mózgu z powodu arteriolekrozy.

AORTY UZYSKANE PRZEZ MECHANICZNE TERMICZNE I ZAKAŹNE USZKODZENIE ŚCIAN NACZYŃ

W celu zbadania wzorców procesów zapalnych i naprawczych w ścianie aorty niektórzy badacze wykorzystują mechaniczne uszkodzenie naczynia. Prpor i Hartman (1956) po otwarciu jamy brzusznej odcinają aortę i uszkadzają steikę, przekłuwając ją grubą igłą o ostrym, zakrzywionym końcu. Baldwin, Taylor i Hess (1950) uszkodzili ścianę aorty w wyniku krótkotrwałego wystawienia na działanie niskiej temperatury. W tym celu odsłania się aortę w odcinku brzusznym i do ściany przykłada się wąską rurkę, do której wstrzykiwany jest dwutlenek węgla. Ściana aorty zostaje zamrożona na 10–60 sekund. Pod koniec drugiego tygodnia po zamrożeniu, w wyniku martwicy błony środkowej, rozwija się tętniak aorty. W połowie przypadków dochodzi do zwapnienia uszkodzonych obszarów. Często dochodzi do metaplatycznego tworzenia kości i chrząstki. Ten ostatni pojawia się nie wcześniej niż w czwartym tygodniu po urazie, a kość - po 8 tygodniach. A. Soloviev (1929) kauteryzował ścianę aorty i tętnic szyjnych gorącym kauteryzacją termiczną. Schlichter (1946) Aby uzyskać u psów martwicę aorty, spalił jej ścianę palnikiem. Wyraźne zmiany w wyściółce wewnętrznej (krwotoki, martwica) w niektórych przypadkach powodowały pęknięcie naczynia. Jeśli tak się nie stało, rozwinęło się stwardnienie ściany wraz z zwapnieniem i utworzeniem małych ubytków. N. Andriewicz (1901) uszkodził ścianę tętnic, kauteryzując ją roztworem azotanu srebra; w niektórych przypadkach następnie dotknięty segment owinięto celoidyną, co podrażniając ścianę naczynia, spowodowało, że uszkodzenie było bardziej znaczące.

Talquet (1902) uzyskał ropne zapalenie ściany naczynia poprzez wprowadzenie hodowli gronkowców do otaczającej tkanki. Wcześniej Krok (1894) wykazał, że ropne zapalenie tętnic występuje, gdy zwierzę otrzymuje dożylną hodowlę mikroorganizmów tylko wtedy, gdy najpierw uszkodzona zostanie ściana naczynia. FM Khaletskaya (1937) badała dynamikę rozwoju zakaźnego zapalenia aorty, które rozwija się w wyniku przejścia procesu zapalnego z opłucnej na ścianę aorty. Do jamy opłucnej królików pomiędzy 6. i 7. żebrem wprowadzono rurkę z przetoką. Dziura pozostawała otwarta przez 3-5 dni, a w niektórych eksperymentach przez trzy miesiące. Po 3-5 dniach rozwinęło się włóknisto-ropne zapalenie opłucnej i ropniak opłucnej. Często obserwowano przejście wyrostka do ściany aorty. W tym ostatnim początkowo wystąpiła martwica skorupy środkowej; rozwinęły się wcześniej, niż proces zapalny rozprzestrzenił się na aortę i zdaniem F.M. Khaletskaya, były spowodowane zaburzeniami naczynioruchowymi w wyniku zatrucia (pierwotna dystrofia i martwica błony przyśrodkowej). W przypadku rozprzestrzenienia się ropienia na aortę, błona zewnętrzna, środkowa i wewnętrzna były kolejno włączane w proces zapalny z rozwojem wtórnych zmian martwiczych.

Tym samym proces zakończył się stwardnieniem ściany naczyń krwionośnych z utworzeniem małych i dużych blizn. W błonie wewnętrznej obserwowano zapalenie zakrzepowo-tętnicze zakończone pogrubieniem i stwardnieniem błony wewnętrznej.

Literatura:

Aniczkow N.N. Beitr. patol. Anat. ty wszystko. Patol.. Bel 56, 1913.

Aniczkow II.II. Verh. D. niemiecki, patol. Ges., 20:149, 1925.

Aniczkow II.H. Wiadomości, khpr. i Potrap, region, t. 16-17, księga 48-49 s. 105, 1929.

Aniczkow II.P. Badania eksperymentalne nad miażdżycą. W książce: L. I. Abrikosov. Prywatny patolog, anatomia t. 2 s. 378, 1947.

Valdez A.O. Łuk. patol., 5, 1951.

Walker FI Dane eksperymentalne dotyczące zapalenia żył, zakrzepicy i zatorowości. sob. działa, poz.vyashch. 40. rocznica działalności V. N. Shevkunenki, L., 1937.

Vartapetov B.L. Lekarz. sprawa, 1. 4 3. 1941.

Vartapetov B.L. Lekarz. sprawa. 11 - 12. 848, 1946.

Winogradow SA Łuk. patolog, 2, 1950.

Winogradow SA Łuk. patol., 1, 1955.

Winogradow SA Biuletyn do potęgi. bpol. i med., 5, 1956.

Wiszniewskaja O.II. Wszystko konf. patolog Tezy raportu, L. 1954.

Streszczenie Temat: Miażdżyca eksperymentalna Plan: 1. Wprowadzenie: Miażdżyca eksperymentalna 2. Zmiany naczyniowe powstające przy niedożywieniu 3. Zmiany w aorcie przy hiperwitaminozie D 4.

W 1912 roku N. N. Aniczkow i S. S. Khalatov zaproponowali metodę modelowania miażdżycy u królików poprzez wprowadzenie do środka cholesterolu (przez rurkę lub przez zmieszanie go ze zwykłym pokarmem). Wyraźne zmiany miażdżycowe rozwinęły się po kilku miesiącach codziennego stosowania 0,5 – 0,1 g cholesterolu na 1 kg masy ciała.

Z reguły towarzyszył im wzrost poziomu cholesterolu w surowicy krwi (3-5 razy w porównaniu do poziomu wyjściowego), co było podstawą do założenia wiodącej patogenetycznej roli w rozwoju miażdżycy-hipercholesterolemii. Model ten jest łatwo powtarzalny nie tylko u królików, ale także u kurczaków, gołębi, małp i świń.

U psów i szczurów opornych na cholesterol, miażdżyca jest wywoływana przez łączne działanie cholesterolu i metylotiouracylu, który hamuje czynność tarczycy. To połączenie dwóch czynników (egzogennego i endogennego) prowadzi do długotrwałej i ciężkiej hipercholesterolemii (powyżej 26 mmol/l - 100 mg%). Dodawanie masła i soli żółciowych do żywności również przyczynia się do rozwoju miażdżycy.

U kurcząt (kogutów) po długotrwałym (4-5 miesięcy) narażeniu na dietylostilbestrol rozwija się eksperymentalna miażdżyca aorty. W tym przypadku zmiany miażdżycowe pojawiają się na tle endogennej hipercholesterolemii, wynikającej z naruszenia hormonalnej regulacji metabolizmu.

Więcej na ten temat Modele eksperymentalne:

1. 4.2. Podstawowe założenia modelu nadtlenku tlenu „spontanicznej” złośliwości
2. Desympatyzacja serca w modelach późnego stadium klinicznego choroby Parkinsona
3. Modele eksperymentalne. Ostre (rozlane) kłębuszkowe zapalenie nerek.
4. Model bólu neuropatycznego po wstrzyknięciu komórek nowotworowych do struktur kostnych
5. Rozdział 3. EKSPERYMENTALNA OCENA GŁÓWNYCH OKŁADEK PATOGENEZY CHEMORADIATOROWEGO ZAPALENIA Śluzówki jamy ustnej przy modelowaniu ich na małych zwierzętach laboratoryjnych

Rozważmy zwłaszcza problem modelowania miażdżycy. Eksperymentalny model tego ostatniego jest odkrywczy pod wieloma względami.

Królik, będący roślinożercą, przez długi czas wprowadzany jest do przewodu pokarmowego z ogromną ilością cholesterolu, czyli z właściwie mu obcym produktem spożywczym. Jednak w całej historii ludzkości żywność zawierająca cholesterol była normalnym składnikiem diety. Ogromne znaczenie cholesterolu dla różnorodnych funkcji organizmu odzwierciedla się także w jego zdolności do syntezy cholesterolu niezależnie od diety, a miejscem syntezy jest w szczególności układ tętniczy, czyli ściany tętnic.

Obcy produkt spożywczy dla królików- cholesterol - zalewa krew i jako obce ciało chemiczne, które nie posiada w organizmie królika odpowiednich układów enzymatycznych rozkładających cholesterol, czyli narządów zdolnych do uwalniania cholesterolu do środowiska zewnętrznego, odkłada się obficie w układzie siateczkowo-śródbłonkowym i w układzie tętniczym, przechodząc przez barierę śródbłonkową. Taki jest ogólny los związków wielkocząsteczkowych (takich jak metyloceluloza, pektyna, alkohol poliwinylowy), które nie są rozkładane za pomocą organizmu i nie są przez niego uwalniane.

W konsekwencji, z ogólnego punktu widzenia teoretycznego, który określa istotę każdego modelu, zjawisko uzyskane u królików ma jedynie zewnętrzne podobieństwo do ludzkiej arteriosklerozy. Podobieństwo to ma charakter morfologiczny, chemiczny, ale nie etiologiczny (ekologiczny) i nie patogenetyczny.

Króliczy model miażdżycy jest przede wszystkim skutkiem nieodpowiedniego odżywiania. Nie można go zatem uważać za model miażdżycy u człowieka i za model zaburzeń metabolicznych metabolizmu cholesterolu, choćby dlatego, że złogi obcych substancji nie mogą być dokumentacją zaburzeń metabolicznych tych samych substancji, tak jak np. złogi ołowiu w kościach nie dokumentują zaburzeń wymiany ołowiu.

I ostatnia rzecz: w miażdżycy u ludzi problem zaburzeń metabolizmu cholesterolu jest rozwiązywany raczej negatywnie.

Powyższe nie wyklucza dużego znaczenia poznawczego tego samego modelu.

Ten ostatni uczy, że bariery naczyniowe- koncepcja bardzo warunkowa i że wielkocząsteczkowe związki mogą swobodnie przez nie przenikać nawet poza szczególną dysorią, czyli takimi formami przepuszczalności ścian naczyń, które występują podczas obrzęków i stanów zapalnych. Model podkreśla także znaczenie układu tętniczego w wychwytywaniu wszystkich krążących w organizmie związków chemicznych, które są w zasadzie obce organizmowi lub powstały w procesie np. denaturacji ciał białkowych (amyloidoza, hialinoza).

Metodologicznie istotnym aspektem tego samego modelu jest to, że ujawnia on niebezpieczeństwo jednostronnych ocen, w tym przypadku opartych na dokumentacji czysto morfologicznej.

„Problem przyczynowości w medycynie”, I.V. Davydovsky

Historia eksperymentalnego modelowania chorób jest pouczająca pod wieloma względami, przede wszystkim przy rozwiązywaniu podstawowych problemów związanych z etiologią. Jest także pouczający w zakresie ogólnej metodologii eksperymentu biologicznego, jego podstaw teoretycznych i praktycznych wniosków z niego płynących. Trzeba mieć świadomość, że każdy model to znane uproszczenie, jedynie mniej lub bardziej wyraźna kopia oryginału, jakiś...

Każde doświadczenie jest „gwałtownym sprawdzianem natury” (I. Muller, Muller) jej praw. „Natura sama w sobie nie narusza swoich praw” (Leonardo Da Vinci). Jednak każdy eksperyment, każde modelowanie (infekcja, nowotwór, nadciśnienie itp.) nieuchronnie wiąże się z jakimś naruszeniem praw, a często z ich wypaczeniem, ponieważ prawo nie jest jeszcze znane eksperymentatorowi i odpowiednie poszukiwania czasami opierają się na...

Wydaje się, że nie ma czegoś takiego jak eksperyment absolutnie decydujący, szczególnie w biologii, gdzie jest tak wiele nieznanych wielkości, że trudno jest przeprowadzić wiarygodnie kontrolowany eksperyment. Jeśli mówimy o teorii, to eksperyment „nie może jej w pełni i ostatecznie potwierdzić”, ponieważ „ten sam wynik może wynikać z różnych teorii”. Z największą, choć nie absolutną dokładnością, eksperyment może...

Eksperyment musi opierać się na praktyce obserwacji i konstrukcjach teoretycznych, które ta praktyka rodzi. Inaczej mówiąc, najpierw obserwacja, potem uogólnianie myśli i pomysłów wynikających z obserwacji, a na końcu modelowanie. W konsekwencji „potrzeba eksperymentu” wynika z doświadczenia praktycznego, gdy pomysły i pytania pojawiają się jako punkt wyjścia do doświadczenia (S. P. Botkin). Sama metoda eksperymentalna...

Sztuczne wstrzykiwanie pneumokoków królikowi i wywoływanie u niego zapalenia płuc formalnie mówi o pneumokokach jako przyczynie infekcji. Jednakże powszechnie wiadomo, że zapalenie płuc zwykle pojawia się samoistnie, czyli w wyniku autoinfekcji, bez jakiejkolwiek infekcji egzogennej. Jest oczywiste, że wniosek dotyczący pneumokoków jako przyczyny lub „głównej przyczyny” zapalenia płuc jest odpowiedni tylko dla określonego układu doświadczalnego, tj. dla tego...

Zróżnicowany wpływ ekstraktów Pistacia vera na eksperymentalną miażdżycę w modelu zwierzęcym królika: badanie eksperymentalne
Źródło: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2917426/

Diety wzbogacone w lipidy i stres oksydacyjny są czynnikami ryzyka rozwoju miażdżycy. Wpływ ekstraktów metanolowych (ME) i cykloheksanowych (CHE) z orzechów Pistacia vera, często wchodzących w skład diety śródziemnomorskiej, badano na króliczym modelu miażdżycy.

Dwadzieścia cztery króliki rasy nowozelandzkiej białej karmiono dietą aterogenną (grupa kontrolna) uzupełnioną ME (grupa ME) lub CHE (grupa CHE) przez 3 miesiące. Wcześniej opracowano metody GC-MS i UHPLC LC-DAD-ESI(-)-HRMS/MS do badania profili chemicznych ekstraktów. Próbki krwi na wyjściowym i miesięcznym poziomie profilu lipidowego, peroksydacji lipidów i czynności wątroby. Po 3 miesiącach aortę, mięsień sercowy i wątrobę zbadano histologicznie.

Grupy ME i CHE miały znacząco wyższe poziomy cholesterolu HDL i nie znacząco niższe średnie poziomy cholesterolu LDL jako% wartości wyjściowej niż grupa kontrolna. Poziom triacyloglicerolu był znacząco wyższy w grupie CHE w porównaniu z grupą kontrolną. Wartości MDA były istotnie niższe w grupie ME w porównaniu z grupą kontrolną i CHE. ALT i AST były znacząco wyższe w grupie CHE w porównaniu z grupą kontrolną. γ-GT było niższe w grupie ME w porównaniu z grupą kontrolną. Grubość błony wewnętrznej aorty była znacząco mniejsza w grupach ME i CHE w porównaniu z grupą kontrolną; Zmiany miażdżycowe w grupie ME były istotnie mniej rozległe w porównaniu z grupą kontrolną i CHE. Tylko grupa CHE charakteryzowała się znacznym naciekiem stłuszczenia wątroby.

Podczas krótkotrwałego podawania wraz z dietą aterogenną oba ekstrakty P. vera wpływały korzystnie na cholesterol HDL i LDL oraz grubość błony wewnętrznej aorty. ME dodatkowo wykazało działanie przeciwutleniające i znaczną redukcję powierzchownych uszkodzeń aorty. Wyniki te wskazują, że włączenie do diety P. vera, zwłaszcza jej ME, jest potencjalnie korzystne w leczeniu miażdżycy.

Choroby układu krążenia są główną przyczyną zgonów w uprzemysłowionych częściach świata, a ich podstawową chorobą jest miażdżyca. Rozwój i progresja zmian miażdżycowych były szeroko badane. Przeprowadzono wiele badań klinicznych dotyczących protokołów dietetycznych, takich jak badanie Seven Countries dotyczące diety śródziemnomorskiej, która obejmuje oliwę z oliwek. Inne badania kliniczne obejmowały interwencje farmaceutyczne i chirurgiczne, same lub w połączeniu. Dowody naukowe dotyczące patogenezy i leczenia miażdżycy w ostatnim stuleciu w dużej mierze pochodzą z protokołów badań na modelach zwierzęcych.

Królik, jeden z najważniejszych modeli do badania miażdżycy, szybko reaguje na stymulację zmian miażdżycowych dietą wysokocholesterolową. W niektórych badaniach dietetycznych wykorzystano ten model, obejmujący podawanie oleju z oliwek lub oleju rybnego oraz różnych ekstraktów z nasion lub olejów pochodzących z nasion słonecznika, orzeszków ziemnych, nasion lnu lub orzechów laskowych. Orzech spożywczy, spożywany samodzielnie lub jako składnik tradycyjnych przepisów, to orzech pistacjowy z drzewa Pistacia vera, które należy do rodziny Anacardiaceae i występuje w środkowej i południowo-wschodniej Grecji, a także w innych krajach śródziemnomorskich i na Bliskim Wschodzie. Według naszej wiedzy opublikowano jedynie badania in vitro dotyczące jego biologicznie aktywnego wpływu na rozwój miażdżycy. Dlatego też staraliśmy się zbadać wpływ podawania cykloheksanu (CHE) i ekstraktu metanolowego (ME) P. vera w eksperymentalnym modelu miażdżycy u królika na biochemię surowicy oraz uszkodzenie aorty, serca i wątroby.

Tabela 1 przedstawia statystyki opisowe zmierzonych parametrów 3 grup. Tabela 2 przedstawia średnie procentowe zmiany biomasy organizmu, profilu lipidowego i statusu antyoksydacyjnego w stosunku do wartości wyjściowych, a także ogólne wartości statystyczne. Tabela 3 przedstawia średnie procentowe zmiany aktywności enzymów wątrobowych w stosunku do wartości wyjściowych i ogólne wartości statystyczne. Tabela 4 przedstawia analizę morfometryczną aorty królika.

Statystyka opisowa: średnie ± odchylenie standardowe masy ciała i parametrów biochemicznych

Średnie wartości masy ciała, profilu lipidowego i stresu oksydacyjnego w okresie obserwacji w trzech grupach: kontrolnej (dieta aterogenna), ME (dieta aterogenna plus ME), CHE (dieta aterogenna plus CHE).

Wszystkie zmienne przedstawiono jako średnią ± SD

Procentowa zmiana masy ciała, profilu lipidowego i stresu oksydacyjnego w surowicy królika

Mediana% zmian w stosunku do wyjściowej masy ciała, profilu lipidowego i wartości stresu oksydacyjnego w okresie obserwacji w trzech grupach: kontrola (dieta aterogenna), ME (dieta aterogenna plus ME), CHE (dieta aterogenna plus CHE).

Istotna różnica na str

b Istotna różnica na p

Procentowa zmiana aktywności enzymów wątrobowych w surowicy królika

Mediana % aktywności enzymów wątrobowych zmieniła się w stosunku do wartości wyjściowych podczas okresu obserwacji w trzech grupach. Grupa kontrolna: dieta aterogenna, grupa ME: dieta aterogenna plus ME, grupa CHE: dieta aterogenna plus CHE

Istotna różnica na str

b Istotna różnica na p

Ogólny znak: ogólne znaczenie, NS: mniejsze

Analiza morfometryczna aort królika

Wyniki wyrażono jako medianę ± SD.

Grupa kontrolna: dieta aterogenna, grupa ME: dieta aterogenna plus ME, grupa CHE: dieta aterogenna plus CHE

Istotna różnica na str

b Istotna różnica na p

Końcowa średnia % zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w grupach kontrolnych, ME i CHE nie była istotna statystycznie (Tabela 2), chociaż nastąpił niewielki wzrost średnich bezwzględnych (Tabela 1).

Poziomy lipidów w osoczu wszystkich trzech grup były podobne na początku badania. Średnią procentową zmianę w porównaniu z wartością wyjściową w okresie obserwacji opisanym poniżej przedstawiono w Tabeli 2.

Średnia % zmiana od wartości wyjściowej do 1 miesiąca dla grup ME i CHE była statystycznie istotnie wyższa w porównaniu z grupą kontrolną (odpowiednio p = 0,01 i 0,05).

Średnia zmiana w grupie CHE była istotnie statystycznie wyższa niż w grupie kontrolnej i ME w 1. i 2. miesiącu, natomiast w grupie ME i CHE w 2. miesiącu uzyskano statystycznie istotnie wyższe wartości niż w grupie kontrolnej (p=0,001 i p

Średnia zmiana w grupie CHE była statystycznie istotnie niższa w porównaniu z grupą kontrolną w 1. i 2. miesiącu (p

Mediana% zmiany w grupie ME była statystycznie istotnie wyższa w porównaniu z grupą kontrolną w 1. i 2. miesiącu (p

Średnia zmiana w grupie CHE była statystycznie istotnie większa w porównaniu z grupą ME po 2 i 3 miesiącach (odpowiednio p = 0,032 i 0,012). Co więcej, średnia zmiana w grupie ME była statystycznie istotnie różna w porównaniu z grupą kontrolną po 1 i 3 miesiącach (p

Mediana % zmiany w grupie ME była istotnie statystycznie wyższa w porównaniu z grupą kontrolną w 2. miesiącu (p = 0,05), natomiast średnia zmiana w grupie CHE w porównaniu z grupą kontrolną była istotnie wyższa w trakcie badania (p

Mediana % zmiany wartości w osoczu wszystkich grup nie wykazała istotnego statystycznie wzrostu w całym okresie eksperymentu, przy czym grupa CHE uzyskała wyższe wartości dopiero w 3 miesiącu (p = 0,007).

Średnia zmiana w grupie ME była istotnie statystycznie niższa w porównaniu z grupą kontrolną i CHE w trzecim miesiącu trwania eksperymentu (p

Makroskopowe próbki aorty z grup kontrolnych i CHE wykazały rozległe blaszki miażdżycowe pokrywające prawie całą górną część wyciętej aorty (tabela 4 oraz ryciny 1A i 1E). Wyniki grupy ME wykazały mniej rozległe zmiany w porównaniu z grupą A, a także w porównaniu z grupą CHE (Tabela 4 i Ryc. 1C).

Obrazy makro- i mikroskopowe przedstawicieli aorty królików z trzech grup. 1A, 1C, 1E to reprezentatywne obrazy szorstkich próbek aorty należących odpowiednio do grup kontrolnych, ME i CHE. Strzałki wskazują powstawanie blaszek miażdżycowych. Jak pokazano, w grupie kontrolnej stwierdzono rozległe blaszki miażdżycowe pokrywające prawie całą górną część wyciętej aorty. Grupy ME i CHE wykazywały mniej rozległe zmiany w porównaniu z grupą kontrolną, a pomiędzy obiema grupami, grupa ME miała najmniejsze powstawanie zmian. 1B, 1D, 1F - mikrofotografie odpowiednio z 1A, 1C, 1E (eozyna - hematoksylina, oryginalne powiększenie × 100). Rycina 1B (grupa kontrolna) przedstawia wrażliwą płytkę nazębną z wieloma komórkami piankowatymi, stanem zapalnym i niezwykłym pogrubieniem błony wewnętrznej. Rycina 1D (grupa ME) przedstawia zmianę opisaną powyżej, ale mniej rozległą (grubość błony wewnętrznej/środkowej mniejsza niż w rycinie 1B. Rycina 1F (grupa CHE) przedstawia śródbłonek aorty z cechami pogrubienia i dużą liczbą komórek piankowatych, jednakże stosunek błona wewnętrzna/środek jest mniejszy niż w 1 B. Strzałki wskazują szerokość śródbłonka.

Wyniki histopatologiczne grup kontrolnych i CHE wykazały wrażliwe płytki z wieloma komórkami piankowatymi, stanem zapalnym i niezwykłym pogrubieniem błony wewnętrznej (ryc. 1B i 1F). W grupie ME stwierdzono zmiany opisane powyżej, ale mniej rozległe (ryc. 1D).

Badanie histologiczne serca nie wykazało istotnych zmian pomiędzy grupami.

Badanie histologiczne wątroby nie wykazało istotnych zmian pomiędzy grupą kontrolną a ME. W grupie CHE stwierdzono statystycznie istotny naciek tłuszczowy w porównaniu z grupą kontrolną.

Niegenetyczny królik z hiperlipidemią to model zwierzęcy szeroko stosowany w badaniach nad miażdżycą. W eksperymencie wykorzystano różne poziomy cholesterolu w diecie (0,2–1,3%), a jednoczesne podawanie innych potencjalnie korzystnych substancji badano w okresach od 8 do 14 tygodni.

Rośliny pistacjowe to drzewa lub krzewy pochodzące z Grecji i innych krajów śródziemnomorskich i Bliskiego Wschodu. Wśród nich wykazano, że P. lentiscus ma działanie przeciwutleniające, przeciwbakteryjne, chroniące wątrobę i cytostatyczne oraz zapobiegające utlenianiu cholesterolu LDL in vitro. Wykazano korzystny wpływ P. terebinthus na brodawki macicy i czerniaki skóry. Niewiele badań przeprowadzono na temat P. vera. Donoszono, że ma działanie przeciwgrzybicze na rośliny. P. vera ME zawiera niewielkie ilości katechiny, polifenolowego flawonoidu, który w badaniach in vitro wykazuje potencjalnie wyższą aktywność przeciwutleniającą niż kwas askorbinowy i α-tokoferol. Katechinę i jej produkty wymienia się także jako czynniki zmniejszające ryzyko chorób układu krążenia poprzez obniżenie poziomu cholesterolu w surowicy, zmniejszenie agregacji płytek krwi i obniżenie ciśnienia krwi.

W niniejszym badaniu badaliśmy wpływ jednoczesnego podawania P. vera na postęp miażdżycy wywołanej cholesterolem w zwierzęcym modelu królika przez okres 12 tygodni. Zdecydowaliśmy się na oddzielne manipulowanie ME lub CHE P. vera w różnych grupach zwierząt, aby móc zidentyfikować, które składniki będą odpowiedzialne za potencjalnie różne wyniki. Analiza GC-MS CHE wykazała, że ​​jego głównymi związkami są b-sitosterol, skwalen, stigmasterol, kwas oleinowy i palmitynowy. Badania kliniczne wykazały już ochronne działanie takich steroli roślinnych przed rozwojem choroby niedokrwiennej serca. Dodatkowo analiza ME przy użyciu technik LC-HRMS/MS ujawniła obecność galusowego estru metylowego, kwasu protokatechinowego i kwasu galusowego. Wykazano, że kwas galusowy ma działanie przeciwmiażdżycowe.

Wyniki niniejszego badania wskazują na korzystny wpływ jednoczesnego podawania P. vera ME i CHE w diecie wzbogaconej w cholesterol na zmiany stężenia HDL-C. ME wykazała także mniejsze zmiany w MDA w porównaniu z wartością wyjściową, wykazując w ten sposób łagodne działanie przeciwutleniające. Korzystny wpływ LDL-C nie był istotny statystycznie. Inne zbadane parametry biochemiczne (TC, TAG i enzymy wątrobowe) nie wykazały korzystnego działania ME, gdy analizowano je przy użyciu średnich. Analiza naszych danych przy użyciu średnich wartości bezwzględnych wykazała statystycznie istotny ochronny wpływ ME na powyższe parametry (tabela 1). Jednakże ze względu na brak rozkładu normalnego wartości uznano za konieczne zastosowanie analizy nieparametrycznej (testy Kruskala-Wallisa i Manna-Whitneya).

Kilka substancji roślinnych ma korzystny wpływ na skład chemiczny krwi królików karmionych cholesterolem. Polifenol z oliwy z oliwek, znany jako hydroksytyrozol, zwiększał poziom HDL-C u królików karmionych dietą aterogenną. Mączka sezamowa miała korzystny wpływ na poziom cholesterolu całkowitego i trójglicerydów u królików karmionych cholesterolem. Dodatkowo, diglukozyd seciolariciresyny (SDG), lignina roślinna wyizolowana z nasion lnu, podawany królikom przez 8 tygodni, powodował zmniejszenie stężenia LDL-C oraz wzrost HDL-C i aktywności przeciwutleniającej, podobnie jak w naszym badaniu. Dodatkowo, inne badanie na królikach z zastosowaniem etanolowego ekstraktu lysimachioides Hypericum Boiss var lysimachioides (Guttifera) wykazało statystycznie istotny spadek poziomu MDA oraz wzrost poziomu HDL-C, co jest zgodne z wynikami naszego badania.

Nasze wyniki wykazały, że leczenie obydwoma ekstraktami P. vera spowodowało umiarkowany wzrost wartości TC, chociaż nie różnił się on istotnie od grupy kontrolnej w drugim i trzecim miesiącu podawania.

Średnie wartości HDL-C w grupie kontrolnej były niższe pod koniec eksperymentu, natomiast jednoczesne podawanie ekstraktów P. vera (grupy ME i CHE) znacząco hamowało ten spadek. Biorąc pod uwagę, że niski poziom HDL-C wiąże się z większym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, potwierdzono, że zwiększenie poziomu HDL-C po długotrwałym stosowaniu ekstraktów z P. vera będzie prowadzić do efektu ochronnego przed miażdżycą.

Nasze wyniki wykazały istotne różnice w poziomach MDA w osoczu pomiędzy ME i grupami kontrolnymi. Sugeruje to, że korzystny wpływ P. vera ME na niektóre lipidy i aortę może wynikać z łagodnego działania przeciwutleniającego.

W naszym badaniu poziom enzymów wątrobowych wzrósł, osiągając maksymalny poziom w trzecim miesiącu we wszystkich grupach. W szczególności zmiany w zakresie ALT i AST były zwiększone w grupach ME i CHE w porównaniu z grupą kontrolną. Zarówno badania kliniczne, jak i eksperymentalne wykazały, że podwyższony poziom ALT i AST może przewidywać rozwój miażdżycy. Dodatkowo zmiany γGT w grupie ME były istotnie statystycznie mniejsze w trzecim miesiącu w porównaniu z grupą kontrolną. Wskazuje to na pozytywny wpływ P. vera ME i CHE na funkcję układu żółciowego zwierząt z miażdżycą. W badaniu Hakimoglu i in. W etanolowym ekstrakcie Lysimachoides Hypericum zmniejszono zwyrodnienie wodniste i lipidowe wątroby w porównaniu z królikami karmionymi wyłącznie dietą wzbogaconą w cholesterol. To odkrycie jest podobne do naszego, gdzie histologia wątroby, którą karmiłem króliki, była mniej zmieniona niż w grupie otrzymującej cholesterol (grupa kontrolna), chociaż nie było statystycznie istotnej różnicy. W szczególności króliki z grupy kontrolnej cierpiały na uszkodzenie wątroby charakteryzujące się stłuszczeniem i zwłóknieniem, co było jeszcze bardziej widoczne w grupie CHE.

Makroskopowe tworzenie się płytek w grupie ME było mniej rozległe w porównaniu z grupami kontrolnymi i CHE. Podobnie jak w naszym badaniu, inni badacze zauważyli, że pomimo wzrostu poziomu cholesterolu w surowicy po podaniu ekstraktu, wyniki patologii wycinków aorty mogą wykazywać poprawę w przypadku miażdżycy. Aguilera i in. odkryli, że oliwa z oliwek z pierwszego tłoczenia i olej rybny zmniejszają rozwój blaszek miażdżycowych. Wykazano również, że olej z orzechów włoskich zmniejsza zmiany miażdżycowe w aorcie królików karmionych cholesterolem. Dodatkowo, efekt podawania królikom zielonej herbaty zawierającej związki będące pochodnymi epikatechiny wpływał korzystnie na blaszki miażdżycowe w tętnicach. Jest to zgodne z naszymi wynikami, wskazującymi na istotny pozytywny wpływ P. vera ME na rozwój miażdżycy aorty. W szczególności grupa ME wykazała znaczące hamowanie blaszek miażdżycowych zarówno pod względem grubości, jak i szerokości w świetle aorty. Może to być spowodowane głównymi składnikami ME, takimi jak kwas galusowy i katechina, które mogą być odpowiedzialne za proces hamowania, jak już wskazano. Z drugiej strony grupa CHE wykazywała łagodniejsze hamowanie miażdżycy w porównaniu z grubością blaszki, co można wytłumaczyć obecnością b-sitosterolu, skwalenu, stigmasterolu, kwasów oleinowego i palmitynowego, co pokazano podobnie.

Grupa CHE wykazała najniższą aktywność przeciwutleniającą. Efekt ten może wynikać z rozległych, ale mniej złożonych zmian miażdżycowych obserwowanych w próbkach aorty z grupy CHE w porównaniu z próbkami z grup kontrolnych i ME. Natomiast grupa ME wykazała znacznie silniejsze działanie przeciwutleniające. Zaobserwowany statystycznie istotny efekt przeciwutleniający ME, widoczny w teście MDA, również istotnie zmniejszał odkładanie się blaszek w aorcie. Natomiast CHE nie wpływało na rozległość zmian miażdżycowych. Odkrycia te można przypisać składnikom P. vera ME wykazującym działanie przeciwutleniające.

Podsumowując, oba ekstrakty P. vera podawane krótkoterminowo wraz z dietą aterogenną korzystnie wpływały na cholesterol HDL i LDL oraz grubość błony wewnętrznej aorty. ME dodatkowo wykazało działanie przeciwutleniające i znaczną redukcję powierzchownych uszkodzeń aorty. Wyniki te wskazują, że włączenie do diety P. vera, zwłaszcza jej ME, może potencjalnie być korzystne w leczeniu miażdżycy. Według naszej wiedzy, P. vera ME i CHE zostały po raz pierwszy użyte in vivo w badaniach miażdżycy i wykazują obiecujący wpływ na proces hamowania. Konieczne są dalsze badania, zanim P. vera będzie mogła być klinicznie zalecana do włączenia do diety w celu leczenia miażdżycy.

Dwadzieścia cztery normalne króliki nowozelandzkie białe (2,7 ± 0,2 kg), zakupione od greckiego certyfikowanego hodowcy komercyjnego, przydzielono losowo do trzech równych grup (kontrolna, ME i CHE) i trzymano oddzielnie w klatkach ze stali nierdzewnej, ze swobodnym dostępem do pożywienia i woda z kranu. Warunki w pomieszczeniu dla zwierząt wynosiły 20 ± 2°C, wilgotność względna 60 ± 5% i cykl światło:ciemność 12:12. Zwierzęta zostały przetworzone zgodnie z normami określonymi w Dyrektywie Europejskiej 86/609/EEC. Lokalne władze weterynaryjne i komisja ds. etyki zwierząt zatwierdziły badanie (nr licencji K/950). Grupa kontrolna otrzymywała standardową, zbilansowaną dietę królika (skład chemiczny: kwasy tłuszczowe ogółem 2,5%, celuloza – 18,5%, białko ogółem – 16,5%, woda – 13%, popiół – 11%, wapń – 1,4%, lizyna – 0,6%, metionina-cystyna – 0,55%, fosfor 0,55%, sód 0,25%), wzbogacona o 1% cholesterol (Dolder, Szwajcaria) (dieta aterogenna), grupa ME otrzymała dietę aterogenną plus ME (1% wag.) oraz dietę aterogenną grupa CHE plus CHE (5% wag.) Diety przygotowywane były na świeżo co trzy dni przed spożyciem.

15 kg sproszkowanych orzechów pistacjowych zebranych z greckiej wyspy Egina ekstrahowano w temperaturze pokojowej, najpierw odtłuszczono cykloheksanem, otrzymując po odparowaniu rozpuszczalnika 7,5 kg zielonej pozostałości oleistej. CHE zmydlono konwencjonalną procedurą, w wyniku czego otrzymano estryfikowane kwasy tłuszczowe. Estry metylowe kwasów tłuszczowych i niewytrącone pozostałości analizowano metodą GC i GC/MS, otrzymując b-sitosterol, skwalen, stigmasterol, kwas oleinowy i kwas palmitynowy jako główne związki (patrz plik dodatkowy 1)
,

Po ekstrakcji sproszkowanych orzechów pistacjowych cykloheksanem, materiał roślinny ekstrahowano dalej dichlorometanem, otrzymując 1,5 kg zielonego oleistego ekstraktu, a następnie metanolem, aby po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymać pozostałość 500 g. 400 g pozostałości poddano działaniu żywicy XAD-4 w celu usunięcia cukru i otrzymania ME wzbogaconych w związki fenolowe. W celu scharakteryzowania profilu chemicznego wzbogaconego ekstraktu opracowano metodę LC-DAD-ESI(-)-HRMS/MS. Analizę przeprowadzono przy użyciu urządzenia UHPLC podłączonego do wysokowydajnego spektrometru hybrydowego LTQ-Orbitrap Discovery. Jako wzorce analityczne wykorzystano związki fenolowe, halogenek metylu (1), kwas galusowy (2), kwas protokatechinowy (3), katechinę (4) i epikatechinę (5), a ich identyfikację przeprowadzono poprzez porównanie czasu retencji, UV-Vis oraz bardzo precyzyjne widma masowe pików w próbce z próbkami związków wzorcowych.

Załączony plik dodatkowy 1 zawiera szczegółową analizę składników ekstraktów.

Wszystkie zwierzęta pościły przez 12 godzin przed pobraniem krwi. Aby uniknąć narażenia na stres, na czas zabiegu podano im lekką sedację (chlorowodorek ketaminy 12 mg/kg, ksylazyna 2,5 mg/kg masy ciała, domięśniowo). Próbki krwi z tętnic usznych zwierząt umieszczono w probówkach Wassermanna zawierających antykoagulant w miesiącach 0, 1, 2 i 3 procedury doświadczalnej. Osocze oddzielono przez wirowanie przy 3500 obr/min przez 15 minut. Cholesterol całkowity (TC), cholesterol lipoprotein o dużej gęstości (HDL-C), cholesterol lipoprotein o małej gęstości (LDL-C), stężenie triacyloglicerolu (TAG), aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) w surowicy i gamma Aktywność glutamylotransferazy (γGT) w surowicy mierzono dostępnymi w handlu zestawami testów enzymatycznych zgodnie z instrukcjami producenta (Biomerieux, Lyon, Francja) przy użyciu analizatora automatycznego (typ 7170A, Hitachi, Tokio, Japonia). MDA obliczono przy użyciu ręcznej metody substancji reagujących z kwasem tiobarbiturowym (TBARS) zgodnie z opisem Yagi. Na koniec badania eksperymentalnego i po pobraniu ostatniej próbki krwi w warunkach sedacyjnych, króliki uśmiercono tiopentalem sodu (30 mg/kg i.v.).

Aortę usunięto z tętnicy aortalnej do rozwidlenia biodrowego. Usunięto tkankę przylegającą do przydanki i przecięto aortę wzdłuż ściany środkowo-brzusznej. Następnie aortę utrwalono w 10% formalinie buforowanej fosforanami. Obrazowano powierzchnię światła każdej próbki aorty, a obraz przechowywano elektronicznie. Skrawki wszystkich próbek pobrano z trzech standardowych miejsc (bezpośrednio dystalnie od gałęzi lewej tętnicy podobojczykowej, w siódmej tętnicy międzyżebrowej i bezpośrednio za CD). Próbki te zatopiono w blokach parafinowych i wybarwiono hematoksyliną-eozyną. Histopatologiczne zmiany miażdżycowe aorty sklasyfikowano według klasyfikacji Starego, a grubość i powierzchnię zmian miażdżycowych w ścianie aorty określono półilościowo za pomocą zautomatyzowanego systemu analizy obrazu. W skrócie, ocenianymi parametrami są pogrubienie błony wewnętrznej, akumulacja komórek piankowatych, nacieki jednojądrzaste, rdzeń lipidowy i tworzenie czapeczki włóknistej. Obrazy cyfrowe uzyskano ze szkiełek za pomocą fotomikroskopu (Nikon Eclipse 80i, Nikon Corp, Tokio, Japonia) wyposażonego w aparat cyfrowy (Nikon DS - 2 MW). Wszystkie obrazy przeniesiono do komputera PC z odpowiednim oprogramowaniem (Image ProPlus v. 5.1, Media Cybernetics, MD, USA).

Serce i wątrobę zważono i utrwalono w 10% formalinie buforowanej fosforanami. Pobrano standardowe skrawki, zatopiono w blokach parafiny hematoksyliny i eozyny, a próbki mięśnia sercowego dodatkowo wybarwiono trichromem Massona.

Uszkodzenie mięśnia sercowego oceniano od 0 do 3 pod kątem obrzęku śródmiąższowego, zwłóknienia i nacieków komórek piankowatych. Zmiany w wątrobie sklasyfikowano, jak opisano wcześniej, w czterech klasach pod względem zmian architektonicznych, nacieku tłuszczowego i zwłóknienia.

Dane wyrażono jako średnie ± odchylenie standardowe (SD) oraz wartości mediany wynikające z naruszenia normalności. Do analizy normalności parametrów wykorzystano test Kołmogorowa-Smirnowa.

Aby wskazać trend w pierwszych 3 miesiącach leczenia, obliczono średnie procentowe zmiany zmiennych po 1, 2 i 3 miesiącach. Porównania procentowej zmiany zmiennych w stosunku do wartości wyjściowych w okresie obserwacji i zmiennych histopatologicznych pomiędzy trzema grupami analizowano za pomocą testu Kruskala-Wallisa i testu Manna-Whitneya (porównania parami).

Wszystkie testy były dwustronne, istotność statystyczną przyjęto na poziomie p

P.vera: Pistacia vera; ME: Ekstrakt metanolowy z Pistacia vera; CHE: ekstrakt cykloheksanowy z Pistacia vera; GC: chromatografia gazowa; MS: spektrometria mas; UHPLC: ultrawysokosprawna chromatografia cieczowa; LC: chromatografia cieczowa; DAD: Detektor matrycy diodowej; ESI: jonizacja przez rozpylanie elektronów; HRMS: spektrometria mas o wysokiej rozdzielczości; TC: cholesterol całkowity; LDL-C: cholesterol lipoproteinowy o małej gęstości; HDL-C: cholesterol lipoproteinowy o dużej gęstości; TAG: triacyloglicerol: MDA: niska zawartość aldehydów; ALT: aminotransferaza alaninowa; AST: aminotransferaza asparaginianowa; γ-GT: gamma-glutamylotransferaza; TBARS: substancje reagujące z kwasem tiobarbiturowym; SD: odchylenie standardowe; SPSS: Pakiet Statystyczny dla Nauk Społecznych; SDG: diglukozyd seciolaricirsinolu.

CM przeprowadził badanie eksperymentalne, obejmujące ogólny przegląd zwierząt, przygotowanie diety, pobranie krwi, eutanazję i napisanie manuskryptu. KG i MH przygotowały ekstrakt cykloheksanowo-metanolowy oraz odpowiadające mu diety i poddały je analizie. GA i EP przeprowadziły i koordynowały wszystkie etapy patologii na próbkach tkanek. TK i DI uczestniczyli w pobraniu tkanek i przygotowaniu manuskryptu. AP i AC wniosły wkład w projekt badania. Premier zrealizował projekt produkcji ekstraktów z pistacji. NT przyczynił się do opracowania diet i rękopisu. LAS i ID opracowały projekt badania, koordynowały eksperymenty i przygotowały manuskrypt. Wszyscy autorzy przeczytali i zatwierdzili ostateczną wersję manuskryptu.

Metody otrzymywania ekstraktów cykloheksanowych i metanolowych. Szczegóły metodyki przygotowania ekstraktów cykloheksanowych i metanolowych, w tym 2 cyfry.

Kliknij tutaj, aby wyświetlić plik

Dr K. Marino jest wdzięczny greckiemu Ministerstwu Rozwoju Wsi i Żywności za wsparcie i urlop edukacyjny oraz profesorowi D. N. Perrei za cenne rady i wsparcie w badaniu. Dr Dantas dziękuje Specjalnemu Koncie dla Grantów Badawczych (nr 70/4/2591) Narodowego Uniwersytetu Kapodistrian w Atenach za wsparcie finansowe. Autorzy dziękują biostatystykowi dr A. Galanosowi za specjalistyczną analizę statystyczną badania i wyrażają wdzięczność za fachową pomoc K. Perrei, K. Papadaki, E. Doucy, G. Pantelisa, P. Raposa i Z. Merthyriego podczas eksperymentów.

152. Główne objawy niewydolności nerek w jamie ustnej.

158. Zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforowej. Hipo- i hiperkalcemia, ich etiologia i patogeneza, główne objawy w jamie ustnej.

162. Główne objawy endokrynopatii w jamie ustnej.

172. Główne objawy dystrofii neurogennej w jamie ustnej.

1. Przedmiot i zadania fizjologii patologicznej. Jego miejsce w systemie wyższego szkolnictwa medycznego. Patofizjologia jako podstawa teoretyczna medycyny klinicznej.

3. Definicja pojęcia „choroba”. Etapy rozwoju choroby, jej skutki.

5. Czynniki determinujące specyfikę procesu patologicznego i selektywność lokalizacji głównych zaburzeń strukturalnych i funkcjonalnych.

6. Wzory wymierania i przywracania funkcji życiowych. Stany terminalne: przedagonia, agonia, śmierć kliniczna, ich charakterystyka. Choroba poresuscytacyjna.

8. Zasada sprzężenia zwrotnego w zdrowiu i patologii (I.P. Pavlov, M.M. Zavadovsky, P.K. Anokhin). Pojęcie układu patologicznego, jego różnice w stosunku do układu funkcjonalnego.

9. Związek somy z psychiką w stanach normalnych i patologicznych. Rola hamowania ochronnego w patologii. Słowo jako czynnik chorobotwórczy i leczniczy. Deontologia lekarska. Pojęcie jatrogenii.

10. Związek pomiędzy objawami miejscowymi i ogólnymi, swoistymi i niespecyficznymi choroby na przykładzie patologii jamy ustnej i okolicy szczękowo-twarzowej.

11. Podwójny charakter choroby. Siła napędowa jej rozwoju.

12. Pojęcie adaptacji i kompensacji. Ogólna charakterystyka, rodzaje reakcji adaptacyjnych i kompensacyjnych.

13. Podstawy strukturalne i mechanizmy procesów kompensacyjnych i adaptacyjnych. Pojęcie „ceny” adaptacji i rekompensaty.

14. Ogólna charakterystyka reakcji patologicznych i kompensacyjnych chorego organizmu, przykłady, ocena patogenetyczna.

16. Zjawisko stresu (pan Selye). Systemy realizujące i ograniczające stres. Adaptacyjne i szkodliwe skutki reakcji na stres. Rola stresu w patologii.

Klasyfikacja reaktywności

Grupa indywidualna

18. Nieswoisty opór organizmu. Definicja pojęcia; czynniki zmniejszające oporność nieswoistą. Sposoby i środki zwiększania nieswoistej odporności organizmu.

19. Doktryna konstytucyjna. Podstawowe zasady klasyfikacji typów konstytucyjnych. Rola konstytucji w patologii.

20. Reaktywność immunologiczna. Pojęcie procesów immunopatologicznych. Stany niedoborów odporności, ich klasyfikacja i objawy.

21. Alergia, definicja pojęcia. Formy reakcji alergicznych. Charakterystyka głównych postaci reakcji alergicznych (typu natychmiastowego i opóźnionego). Szok anafilaktyczny.

22. Pojęcie czynników ekstremalnych, ekstremalne warunki bytu i ekstremalne stany ciała, ogólna charakterystyka.

23. Wpływ prądu elektrycznego na organizm. Porażenie prądem. Cechy prądu elektrycznego jako czynnika szkodliwego.

24. Ogólne i lokalne objawy porażenia prądem. Patogeneza urazów elektrycznych, przyczyny zgonów. Zasady pierwszej pomocy.

25. Wpływ wysokiego i niskiego ciśnienia barometrycznego na organizm. Choroba wysokościowa i dekompresyjna. Dysbaryzm.

26. Wpływ wysokiej temperatury na organizm. Hipertermia. Upał i udar słoneczny, ich patogeneza.

27. Wpływ niskiej temperatury na organizm. Hipotermia, jej patogeneza.

28. Wpływ promieniowania jonizującego na organizm. Urazy popromienne. Ogólna charakterystyka, klasyfikacja, patogeneza.

Patogeneza uszkodzeń popromiennych

29. Ostra choroba popromienna, patogeneza, formy, skutki.

30. Postać szpiku kostnego ostrej choroby popromiennej, patogeneza, objawy kliniczne, skutki.

31. Jelitowa postać ostrej choroby popromiennej, patogeneza, objawy, skutki.

32. Toksyczne i mózgowe formy ostrej choroby popromiennej, patogeneza, objawy, skutki.

34. Długoterminowe skutki promieniowania jonizującego. Pojęcie stochastycznych i niestochastycznych skutków promieniowania jonizującego.

35. Szok. Definicja pojęcia, rodzaje, etapy, ogólne mechanizmy rozwoju.

36. Traumatyczny szok. Etiologia, patogeneza, etapy, objawy. Teorie szoku traumatycznego.

37. Istota i mechanizmy zaburzeń hemodynamicznych w czasie wstrząsu. Centralizacja i manewrowanie przepływem krwi, ich ocena patogenetyczna.

38. Zapaść, jej rodzaje, patogeneza, różnice między szokiem a śpiączką.

39. Śpiączka, jej rodzaje, ogólne powiązania w patogenezie stanów śpiączki.

40. Pojęcie chorób dziedzicznych i wrodzonych. Klasyfikacja dziedzicznych form patologii. Rola czynników dziedzicznych i środowiskowych w rozwoju chorób. Fenokopie.

41. Pojęcie penetracji i wyrazistości, rola w patologii.

42. Etiologia dziedzicznych postaci patologii. Mutacje, ich rodzaje. Pojęcie antymutagenezy i czynniki antymutagenne.

44. Choroby chromosomowe. Trisomie: choroba Downa, choroba Klinefeltera, trisomia X, xyy, zespół Pataua. Trisomia 8, zespół Edwardsa. Kariotyp, objawy kliniczne.

45. Choroby chromosomowe. Monosomie i delecje: zespoły Shereshevsky’ego-Turnera, Wolfa-Hirschhorna, „krzyk kota”. Kariotyp, objawy kliniczne.

46. ​​​​Wrodzone i dziedziczne wady rozwojowe okolicy szczękowo-twarzowej, charakterystyka ogólna.

47. Przekrwienie tętnicze i żylne. Definicja pojęć, klasyfikacja, etiologia, patogeneza, objawy, skutki.

49. Zakrzepica. Definicja pojęcia, etiologia, patogeneza zakrzepicy, następstwa i następstwa zakrzepicy.

50. Zatorowość, definicja pojęcia, klasyfikacja, objawy i skutki zatorowości. Rodzaje zatorów.

51. Typowe zaburzenia mikrokrążenia: zewnątrz-, wewnątrznaczyniowe, śródścienne. Osad, niewydolność troficzna naczyń włosowatych. Etiologia, patogeneza, skutki.

52. Uszkodzenie komórek. Etiologia i najbardziej ogólne powiązania w patogenezie uszkodzeń komórek. Specyficzne i niespecyficzne objawy uszkodzenia komórek.

53. Zapalenie. Definicja pojęcia, klasyfikacja. Składniki zapalenia, ich ogólna charakterystyka. Zapalenie jako typowy proces patologiczny. Lokalne i ogólnoustrojowe objawy zapalenia.

54. Etiologia zapalenia. Pierwotne i wtórne zmiany podczas zapalenia. Rola mediatorów stanu zapalnego w rozwoju zmian wtórnych.

55. Mediatory stanu zapalnego, ich pochodzenie, zasady klasyfikacji, główne skutki. Endogenne czynniki przeciwzapalne.

56. Zmiany fizykochemiczne w ogniskach zapalnych, mechanizmy ich rozwoju, znaczenie.

57. Reakcje naczyniowe, dynamika zaburzeń krążenia obwodowego w ognisku zapalnym, znaczenie biologiczne.

58. Wysięk, definicja pojęcia. Przyczyny i mechanizmy zwiększania przepuszczalności ściany naczyń w miejscu zapalenia. Znaczenie wysięku podczas zapalenia. Rodzaje wysięków.

59. Etapy, drogi i mechanizmy migracji leukocytów w stanie zapalnym. Główne chemoatraktanty powodujące migrację leukocytów.

61. Etap proliferacji, jego główne przejawy i mechanizmy rozwoju. Rodzaje i skutki zapalenia. Podstawowe teorie zapalenia.

62. Związek pomiędzy zjawiskami miejscowymi i ogólnymi podczas zapalenia. Rola układu nerwowego, hormonalnego i odpornościowego w rozwoju stanu zapalnego. Pozytywne i negatywne znaczenie zapalenia dla organizmu.

63. Procesy zapalne w tkankach okolicy szczękowo-twarzowej. Cechy ich występowania i przebiegu.

64. Cechy zmian w układzie białych krwinek podczas procesów zapalnych w tkankach okolicy szczękowo-twarzowej.

65. Gorączka. Definicja pojęcia. Etiologia gorączki. Pirogeny pierwotne, ich rodzaje. Rola pirogenów pierwotnych w rozwoju gorączki.

66. Patogeneza gorączki. Pirogeny wtórne, ich pochodzenie, działanie ośrodkowe i ogólnoustrojowe. Etapy gorączki. Zmiany procesów termoregulacji w różnych stadiach gorączki.

67. Zmiany w funkcjonowaniu narządów i układów podczas rozwoju gorączki. Biologiczne znaczenie reakcji gorączkowej. Koncepcja terapii pirogenicznej.

68. Rodzaje gorączki, rodzaje krzywych temperatury.

69. Zmiany w funkcjonowaniu gruczołów ślinowych i stanie jamy ustnej w czasie gorączki.

70. Niedotlenienie. Definicja pojęcia, klasyfikacja, cechy patogenetyczne różnych typów niedotlenienia.

71. Mechanizmy natychmiastowych i długotrwałych reakcji kompensacyjnych i adaptacyjnych podczas niedotlenienia. Adaptacja do niedotlenienia, etapy rozwojowe. Zasady terapii patogenetycznej stanów niedotlenienia

72. Rola miejscowego niedotlenienia w patogenezie procesów zapalnych i dystroficznych w tkankach okolicy szczękowo-twarzowej. Zastosowanie tlenoterapii hiperbarycznej w stomatologii.

73. Zaburzenia kwasowo-zasadowe. Klasyfikacja kwasicy i zasadowicy. Główne objawy kwasicy i zasadowicy.

74. Mechanizmy kompensacji zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej. Laboratoryjne kryteria zaburzeń i kompensacji równowagi kwasowo-zasadowej.

75. Miejscowe zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej w obszarze płytki nazębnej, przyczyny i rola w patogenezie próchnicy.

76. Bilans wodny. Rodzaje zaburzeń gospodarki wodnej. Etiologia, patogeneza i objawy hiper- i odwodnienia.

77. Obrzęk. Definicje pojęcia. Klasyfikacja. Główne czynniki patogenetyczne w rozwoju obrzęków. Patogeneza obrzęków nerek, serca, wyniszczenia, toksycznego.

79. Etiologia nowotworów. Klasyfikacja czynników blastomogennych. Substancje rakotwórcze pochodzenia egzo- i endogennego. Metody eksperymentalnego rozmnażania nowotworów.

80. Znaczenie dziedziczności, wieku, płci, nawyków żywieniowych, złych nawyków w występowaniu i rozwoju nowotworów.

81. Główne cechy biologiczne nowotworów. Mechanizmy przerzutów nowotworowych, etapy. Pojęcie progresji nowotworu.

82. Rodzaje i główne objawy atypii komórek nowotworowych.

84. Rodzaje i funkcje onkogenów komórkowych, rola onkoprotein w dysfunkcji transformowanych komórek. Pojęcie antykogenów.

85. Związek dysfunkcji układu nerwowego i hormonalnego z występowaniem i rozwojem nowotworów. Guzy hormonozależne.

86. Związek dysfunkcji układu odpornościowego z występowaniem i rozwojem nowotworów. Główne przyczyny i objawy immunosupresji w chorobie nowotworowej.

87. Ogólnoustrojowe działanie nowotworu na organizm. Zespół paranowotworowy, jego patogeneza, główne objawy. Patogeneza kacheksji nowotworowej.

88. Doktryna stanów przedrakowych. Obowiązkowy i fakultatywny stan przedrakowy. Etapy rozwoju nowotworów złośliwych. Podstawowe zasady terapii i profilaktyki nowotworów.

89. Post, jego rodzaje, okresy rozwoju.

90. Stany hipo- i hiperglikemiczne. Etiologia, patogeneza, objawy kliniczne.

91. Hiper-, hipo-, dysproteinemia, paraproteinemia. Etiologia, patogeneza, objawy kliniczne.

92. Hiperlipidemia: żywieniowa, transportowa, retencja. Pierwotna i wtórna dyslipoproteinemia.

93. Zmiany masy krwi krążącej. Hiper- i hipowolemia. Etiologia, patogeneza, rodzaje, objawy kliniczne.

95. Definicja „niedokrwistości”. Klasyfikacja etiopatogenetyczna i morfofunkcjonalna niedokrwistości. Kliniczne objawy niedokrwistości.

96. Jakościowe i ilościowe zmiany erytronu w przebiegu niedokrwistości. Regeneracyjne i zwyrodnieniowe formy czerwonych krwinek.

97. Etiologia, patogeneza, objawy kliniczne i obraz krwi w ostrej i przewlekłej niedokrwistości pokrwotocznej.

98. Etiologia, patogeneza, objawy kliniczne i obraz krwi w niedoborze żelaza i niedokrwistości syderoachrestycznej.

100. Etiologia, patogeneza, objawy kliniczne i obraz krwi w dziedzicznej niedokrwistości hemolitycznej.

101. Główne objawy niedokrwistości i erytrocytozy w jamie ustnej.

102. Leukopenia i leukocytoza. Etiologia, rodzaje, mechanizmy rozwoju.

103. Agranulocytoza, etiologia, patogeneza, rodzaje, obraz krwi, objawy kliniczne. Panmieloftyza, obraz krwi.

104. Główne objawy agranulocytozy w jamie ustnej.

105. Białaczka. Definicja pojęcia. Etiologia i patogeneza. Zasady klasyfikacji. Różnica między białaczką a reakcjami białaczkowymi. Obraz krwi, objawy kliniczne ostrej i przewlekłej białaczki.

106. Główne objawy ostrej i przewlekłej białaczki w jamie ustnej.

107. Dziedziczne koagulopatie: hemofilia a i b. Etiologia, patogeneza, laboratoryjne i kliniczne objawy hemofilii.

108. Koagulopatie nabyte: zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego. Etiologia, patogeneza, przebieg kliniczny, wyniki.

109. Trombocytoza, trombocytopenia i trombocytopatia. Klasyfikacja, etiologia, patogeneza, objawy laboratoryjne i kliniczne.

110. Wazopatie dziedziczne i nabyte: Rendu-Oslera, choroba Henocha-Schönleina. Etiologia, patogeneza, objawy kliniczne.

111. Główne objawy zaburzeń krzepnięcia i hemostazy naczyniowo-płytkowej w jamie ustnej.????????

116. Niewydolność wieńcowa. Definicja pojęcia, etiologia (czynniki ryzyka), patogeneza, postacie kliniczne choroby niedokrwiennej serca. Niekoronarogenna martwica mięśnia sercowego.

117. Główne objawy niewydolności sercowo-naczyniowej w jamie ustnej.????????????

118. Zaburzenie rytmu serca. Klasyfikacja arytmii. Zaburzenia automatyzmu, objawy EKG arytmii zatokowych.

I. Naruszenie tworzenia impulsów

III. Połączone zaburzenia rytmu

119. Zaburzenia pobudliwości serca. Objawy EKG skurczu dodatkowego, napadowego częstoskurczu, trzepotania i migotania przedsionków i komór. Zaburzenia hemodynamiczne.????????????

120. Upośledzone przewodzenie serca. Objawy EKG blokady przedsionkowo-komorowej i wewnątrzkomorowej.

121. Nadciśnienie tętnicze, klasyfikacja. Objawowe nadciśnienie tętnicze.

122. Etiologia i podstawowe teorie patogenezy nadciśnienia tętniczego.

123. Objawy kliniczne uszkodzenia narządów docelowych w nadciśnieniu tętniczym.????????????

124. Niedociśnienie tętnicze. Klasyfikacja. Naczyniowa niewydolność krążenia: omdlenia, zapaść. Ich etiologia i patogeneza.

125. Miażdżyca, jej etiologia i patogeneza. Rola upośledzonej interakcji LDL-receptor w mechanizmach powstawania blaszki miażdżycowej. Podstawowe modele doświadczalne miażdżycy.

126. Niewydolność zewnętrznego układu oddechowego. Definicja pojęcia, klasyfikacja. Etapy przewlekłej niewydolności oddechowej, jej objawy kliniczne.

127. Główne przyczyny obturacyjnych i restrykcyjnych zaburzeń wentylacji płuc. Zmiany w składzie gazów w powietrzu pęcherzykowym i krwi tętniczej, gdy wentylacja jest zaburzona.

128. Główne przyczyny zaburzeń dyfuzji gazów przez błonę płucną. Zmiany w składzie gazów w powietrzu pęcherzykowym i krwi tętniczej, gdy dyfuzja jest upośledzona.

129. Główne przyczyny upośledzenia perfuzji płucnej. Przewlekła płucna niewydolność serca: serce płucne, etiologia, patogeneza, objawy kliniczne.

130. Duszność, oddychanie okresowe i końcowe. Ich rodzaje, cechy patogenetyczne, mechanizmy rozwoju.

131. Uduszenie. Etiologia, patogeneza, etapy rozwoju.

132*. Związek zaburzeń oddychania zewnętrznego z patologią okolicy szczękowo-twarzowej.

133*. Zaburzenia trawienia w jamie ustnej: główne przyczyny, mechanizmy rozwoju.

134*. Zaburzenia żucia. Główne przyczyny, przejawy. Rola zaburzeń żucia w schorzeniach przewodu pokarmowego.

136*. Dysfunkcja gruczołów ślinowych. Przyczyny i objawy hipo- i nadmiernego ślinienia się.

137*. Współczesne poglądy na etiologię i patogenezę próchnicy zębów.

138*. Współczesne poglądy na etiologię i patogenezę chorób przyzębia. Udział reakcji autoimmunologicznych i dystrofii neurogennych w patogenezie zapalenia przyzębia.

139*. Przyczyny i mechanizmy rozwoju zaburzeń połykania.

140. Główne objawy zespołu niestrawności żołądkowej: utrata apetytu, nudności, odbijanie, wymioty, ból. Przyczyny ich rozwoju.

Zespół bólowy w chorobach przewodu pokarmowego

141. Związek pomiędzy zaburzeniami funkcji wydzielniczej i motorycznej żołądka. Manifestacje hiper- i hipochlorhydrii. Patologia odruchu odźwiernikowego. Niestrawność w żołądku

Zaburzenia funkcji wydzielniczej żołądka

Zaburzenia motoryki żołądka

142. Wrzód trawienny żołądka i dwunastnicy. Współczesne poglądy na etiologię i patogenezę choroby wrzodowej. Rola nr. Pylori w etiologii i patogenezie choroby.

Nowoczesne reprezentacje:

143. Zaburzenia czynności motorycznej i wydzielniczej jelit oraz procesów wchłaniania. Etiologia, patogeneza, objawy. Zaburzenia trawienia w jelicie cienkim

Zaburzenia funkcji wydzielniczej jelita cienkiego

Zaburzenia motoryki jelita cienkiego

Zaburzenia funkcji wchłaniania jelita cienkiego

Zaburzenia funkcji jelita grubego

144. Samozatrucie jelitowe. Etiologia, patogeneza, objawy.

145*. Główne objawy patologii przewodu żołądkowo-jelitowego w jamie ustnej.

146. Główne zespoły w patologii wątroby i dróg żółciowych. Żółtaczka, rodzaje, przyczyny, patogeneza.

147. Czynnościowa niewydolność wątroby, jej objawy kliniczne. Śpiączka wątrobowa, główne ogniwa jej patogenezy.

148*. Główne objawy patologii wątroby w jamie ustnej.

150. Zapalenie nerek i zespół nerczycowy. Ich etiologia i patogeneza, objawy kliniczne.

151. Ostra i przewlekła niewydolność nerek. Etiologia, patogeneza, etapy progresji, objawy kliniczne, wyniki.

W przypadku przednerkowej ostrej niewydolności nerek stężenie sodu w moczu zmniejsza się w porównaniu do normy, a zwiększa się stężenie mocznika, kreatyniny i osmolarności.

152*. Główne objawy niewydolności nerek w jamie ustnej.

154. Nadczynność gruczołu przysadkowego: gigantyzm przysadkowy, akromegalia, choroba Itzenki-Cushinga, objawy kliniczne.

155. Patologia tylnego płata przysadki mózgowej: objawy niedoczynności i nadmiernego wydzielania wazopresyny.

156. Nadczynność i niedoczynność tarczycy, główne objawy kliniczne.

157. Nadczynność i niedoczynność przytarczyc, główne objawy kliniczne.

172*. Główne objawy dystrofii neurogennej w jamie ustnej.

125. Miażdżyca, jej etiologia i patogeneza. Rola upośledzonej interakcji LDL-receptor w mechanizmach powstawania blaszki miażdżycowej. Podstawowe modele doświadczalne miażdżycy.

Miażdżyca - różne kombinacje zmian w błonie wewnętrznej tętnic, objawiające się ogniskowym odkładaniem się lipidów, złożonych związków węglowodanowych, elementów krwi i krążących w niej produktów, tworzeniem tkanki łącznej i odkładaniem się wapnia.

Modele eksperymentalne

W 1912 N. N. Anichkov i S. S. Khalatov zaproponowali metodę modelowania miażdżycy u królików poprzez wprowadzenie do środka cholesterolu (przez rurkę lub przez zmieszanie go ze zwykłym pokarmem). Wyraźne zmiany miażdżycowe rozwijają się po kilku miesiącach codziennego stosowania 0,5 – 0,1 g cholesterolu na 1 kg masy ciała. Z reguły towarzyszy im wzrost poziomu cholesterolu w surowicy krwi (3-5 razy w porównaniu z poziomem wyjściowym), co było podstawą do założenia wiodącej patogenetycznej roli hipercholesterolemii w rozwoju miażdżycy . Model ten jest łatwo powtarzalny nie tylko u królików, ale także u kurczaków, gołębi, małp i świń.

U psów i szczurów opornych na działanie cholesterolu, miażdżyca rozwija się w wyniku łącznego działania cholesterolu i metylotiouracylu, który hamuje czynność tarczycy. To połączenie dwóch czynników (egzogennego i endogennego) prowadzi do długotrwałej i ciężkiej hipercholesterolemii (powyżej 26 mmol/l-1000 mg%). Dodawanie masła i soli żółciowych do żywności również przyczynia się do rozwoju miażdżycy.

U kurcząt (kogutów) po długotrwałym narażeniu na dietylostilbestrol rozwija się eksperymentalna miażdżyca aorty. W tym przypadku zmiany miażdżycowe pojawiają się na tle endogennej hipercholesterolemii, wynikającej z naruszenia hormonalnej regulacji metabolizmu.

Czynniki etiologiczne :

endogenny

1. dziedziczność

   płeć (w wieku 40 - 80 lat mężczyźni częściej niż kobiety chorują na miażdżycę i zawał mięśnia sercowego o charakterze miażdżycowym (średnio 3 - 4 razy). Po 70 latach częstość występowania miażdżycy wśród mężczyzn i kobiet wynosi w przybliżeniu To samo.)

   wiek (> 30 lat)

2. egzogenny

nadmierne odżywianie (dużo tłuszczów w diecie i pokarmów zawierających cholesterol)

1. brak aktywności fizycznej

   zatrucie (alkoholem, nikotyną, chemikaliami)

   nadciśnienie tętnicze (BP > 160/90)

   zaburzenia hormonalne, choroby metaboliczne (cukrzyca, obrzęk śluzowaty, ↓ czynność gonad, dna moczanowa, otyłość, hipercholesterolemia)

Patogeneza :

Istniejące teorie patogenezy miażdżycy można sprowadzić do dwóch, zasadniczo różniących się w odpowiedziach na pytanie: co jest pierwotne, a co wtórne w miażdżycy, innymi słowy, co jest przyczyną i co jest skutkiem – lipopidoza układu wewnętrznego wyściółki tętnic lub zmian zwyrodnieniowo-proliferacyjnych w tych ostatnich. Pytanie to po raz pierwszy postawił R. Wirkhow (1856). On pierwszy na to pytanie odpowiedział, wskazując, że „w każdych warunkach proces ten prawdopodobnie rozpoczyna się od pewnego rozluźnienia podstawowej substancji tkanki łącznej, z której składa się głównie wewnętrzna warstwa tętnic”.

Od tego czasu narodziła się idea niemieckiej szkoły patologów i jej zwolenników w innych krajach, zgodnie z którą w przypadku miażdżycy początkowo rozwijają się zmiany dystroficzne w wewnętrznej wyściółce ściany tętnicy, a odkładanie się lipidów i soli wapnia jest zjawisko wtórne. Zaletą tej koncepcji jest to, że potrafi ona wyjaśnić rozwój samoistnej i eksperymentalnej miażdżycy zarówno w przypadkach, gdy występują zaburzenia metabolizmu cholesterolu, jak i (co jest szczególnie ważne), gdy ich nie ma. Autorzy tej koncepcji przypisują pierwszorzędną rolę ścianie tętnicy, czyli substratowi bezpośrednio biorącemu udział w procesie patologicznym. „Miażdżyca jest nie tylko i nie tyle odzwierciedleniem ogólnych zmian metabolicznych (w laboratorium mogą być nawet nieuchwytne), ale raczej pochodną własnych przemian strukturalnych, fizycznych i chemicznych podłoża ściany tętnicy… główny czynnik prowadzący do miażdżycy leży właśnie w samej ścianie tętnicy, w jej strukturze i układzie enzymatycznym” (I.V. Davydovsky, 1966).

W przeciwieństwie do tych poglądów, od eksperymentów N.N. Aniczkowa i S.S. Chałatowa, głównie dzięki badaniom autorów radzieckich i amerykańskich, powstała koncepcja roli w rozwoju miażdżycy ogólnych zaburzeń metabolicznych w organizmie, którym towarzyszy hipercholesterolemia, hiperlipemia i hiperbetalipoproteinemię, został pomyślnie opracowany. Z tego punktu widzenia wczesna miażdżyca jest konsekwencją pierwotnego, rozproszonego nacieku lipidów, zwłaszcza cholesterolu, do niezmienionej wewnętrznej wyściółki tętnic. Dalsze zmiany w ścianie naczyń (zjawisko obrzęku śluzowego, zmiany dystroficzne w strukturach włóknistych i elementach komórkowych warstwy podśródbłonkowej, zmiany produkcyjne) rozwijają się w wyniku obecności w niej lipidów, tj. mają charakter wtórny.

Początkowo wiodącą rolę w zwiększaniu poziomu lipidów, zwłaszcza cholesterolu, we krwi przypisywano czynnikowi żywieniowemu (nadmiernemu odżywianiu), od którego wzięła się nazwa odpowiadającej teorii występowania miażdżycy - odżywczy. Wkrótce jednak trzeba było go uzupełnić, gdyż stało się oczywiste, że nie wszystkie przypadki miażdżycy można powiązać przyczynowo z hipercholesterolemią żywieniową. Zgodnie z kombinowaną teorią N. N. Aniczkowa, w rozwoju miażdżycy, oprócz czynnika żywieniowego, endogennych zaburzeń metabolizmu lipidów i jego regulacji, mechanicznego wpływu na ścianę naczynia, zmian ciśnienia krwi, głównie jego wzrostu, a także Istotne są zmiany dystroficzne w samej ścianie tętnicy. Jednak nawet w tej modyfikacji dotychczasowe sformułowanie „bez cholesterolu nie ma miażdżycy” zachowało swoje pierwotne znaczenie. Wynika to z faktu, że rozwój miażdżycy jest przede wszystkim związany z poziomem cholesterolu w surowicy krwi.

W kolejnych latach wykazano, że dla wystąpienia miażdżycy istotny jest nie tylko wzrost zawartości cholesterolu w surowicy krwi, ale także zmiana stosunku stężenia cholesterolu do fosfolipidów (zwykle 0,9). W przypadku miażdżycy współczynnik ten wzrasta. Fosfolipidy zmniejszają zawartość cholesterolu w surowicy krwi, utrzymują ją w stanie zemulgowanym i zapobiegają odkładaniu się cholesterolu w ścianach naczyń krwionośnych. Zatem ich względny niedobór jest jednym z ważnych czynników przyczyniających się do aterogenezy.

Równie ważną rolę odgrywa skład jakościowy tłuszczu docierającego do organizmu. Zazwyczaj 2/3 cholesterolu wprowadzonego do organizmu wchodzi w wiązanie chemiczne (estrowe) z kwasami tłuszczowymi (głównie w wątrobie), tworząc estry cholesterolu. Estryfikacja cholesterolu nienasyconymi kwasami tłuszczowymi (linolowym, linolenowym, arachidonowym) zawartymi w olejach roślinnych i oleju rybnym sprzyja tworzeniu się polarnych, nietrwałych, łatwo rozpuszczalnych i katabolizowanych estrów cholesterolu. Przeciwnie, estryfikacja cholesterolu nasyconymi kwasami tłuszczowymi, głównie pochodzenia zwierzęcego (stearynowym, palmitynowym), przyczynia się do pojawienia się słabo rozpuszczalnych estrów cholesterolu, które łatwo wypadają z roztworu. Ponadto wiadomo, że nienasycone kwasy tłuszczowe mają zdolność obniżania poziomu cholesterolu w surowicy krwi poprzez przyspieszanie jego wydalania i przemian metabolicznych, a nasyconych kwasów tłuszczowych – zwiększają go. Powyższe fakty pozwalają stwierdzić, że zmniejszenie stosunku kwasów tłuszczowych nienasyconych do nasyconych przyczynia się do rozwoju miażdżycy. Lipidy w surowicy (cholesterol, estry cholesterolu, fosfolipidy, trójglicerydy) składają się częściowo z chylomikronów (drobnych cząstek nierozpuszczonych w osoczu) oraz lipoprotein – kompleksów α- i β-globulin oraz lipidów rozpuszczonych w osoczu. α-lipoproteiny składają się w przybliżeniu z 33–60% białka i 40–67% tłuszczu (β-lipoproteiny stanowią odpowiednio około 7–21% i 79–93%).

W miażdżycy wzrasta zawartość β-lipoprotein, przede wszystkim przy niskim ciężarze właściwym (0,99-1,023). Lipoproteiny te unoszą się z prędkością 10-20 Sf, charakteryzują się zwiększoną zawartością cholesterolu i nasyconych kwasów tłuszczowych, względnym niedoborem fosfolipidów i łatwo się wytrącają. Pełniejszą charakterystykę fizyczną i patofizjologiczną, a także klasyfikację typów aterogennych lipoprotein i odpowiadających im hiperlipoproteinemii przeprowadzili Fredrickson i wsp. (1967).

Nie ulega wątpliwości, że rodzaj „transportu”, który zapewnia dostarczenie cholesterolu do ściany naczyń w przebiegu miażdżycy, ma istotne znaczenie zarówno w mechanizmie powstawania zmian miażdżycowych, determinowaniu ich charakteru i nasilenia, jak i w przypadku zróżnicowanej terapii dietetycznej i farmakologicznej.

Ponadto, biorąc pod uwagę zdolność aterogennych β-lipoprotein po ich wniknięciu w ścianę naczyń, do kompleksowania z kwaśnymi glikozaminoglikanami i glikoproteinami, nabywania właściwości antygenowych, możliwość wytwarzania autoprzeciwciał i rozwój procesu patologicznego typu autoimmunologicznego jest dozwolone. Sprzyjać temu może także pojawienie się autoantygenów pochodzących z produktów rozpadu blaszek miażdżycowych, które zapewniają swoiste uwrażliwienie organizmu.

W ostatnich latach wiele uwagi poświęcono badaniu enzymów osoczowych i tkankowych rozkładających lipidy. Stwierdzono, że aktywność lipolityczna u zwierząt odpornych na miażdżycę cholesterolu żywieniowego (szczury, psy) jest zwiększona i odwrotnie, u zwierząt podatnych na tę chorobę (króliki, kurczaki, gołębie) jest zmniejszona.

U ludzi z wiekiem, a także miażdżycą, zmniejsza się aktywność lipolityczna ściany aorty. Pozwala to przypuszczać, że w złożonym układzie mechanizmów przyczyniających się do rozwoju lipoidozy naczyniowej w miażdżycy pewną rolę odgrywa niedobór enzymów lipolitycznych.

Duże znaczenie w patogenezie miażdżycy mają procesy biosyntezy cholesterolu. Ten ostatni powstaje w organizmie zwierzęcia na etapie aktywnego octanu (acetylo-CoA) z białek, tłuszczów i węglowodanów. Wątroba jest głównym narządem syntetyzującym cholesterol w organizmie. Ściana naczyń nie jest również pozbawiona zdolności do syntezy cholesterolu z octanu. Mogą w nim tworzyć się fosfolipidy i niektóre kwasy tłuszczowe. Jednak ściana naczyń nie jest w stanie zapewnić powstania takiej ilości lipidów, która znajduje się w niej podczas miażdżycy. Ich głównym źródłem jest surowica krwi. W konsekwencji rozwój miażdżycy bez nadmiernego spożycia cholesterolu z zewnątrz można wytłumaczyć endogenną hipercholesterolemią, hiperlipemią i hiperbetalipoproteinemią.

Powyższe koncepcje patogenezy miażdżycy mają swoje mocne i słabe strony. Najcenniejszą zaletą koncepcji ogólnych zaburzeń metabolicznych organizmu i pierwotnej lipoidozy ściany tętnicy jest obecność eksperymentalnego modelu cholesterolu. Koncepcja pierwotnego znaczenia lokalnych zmian w ścianie tętnic, mimo że została wyrażona 100 lat temu, nie doczekała się dotychczas przekonującego modelu eksperymentalnego.

"