A farmakokinetikai alapparaméterek. A farmakokinetikai paraméterek klinikai jelentőségének értékelése és az Enap gyógyszer farmakokinetikájával kapcsolatos egyéb információk. Plazmapótló oldatok klinikai farmakológiája

Számos farmakogenetikai mintázatot magyaráznak a farmakokinetika szempontjából - ez a farmakológiai kutatás fontos területe, amely leírja a szervezetbe bevitt felszívódási, eloszlási, anyagcsere- és eliminációs (kiválasztási) folyamatokat. Az alábbiakban vázoljuk a gyógyszerek kifejlesztéséhez és használatuk racionalizálásához használt főbb farmakokinetikai paramétereket.

Beteg, szenvedő krónikus betegségek az olyan betegségeknek, mint a cukorbetegség és az epilepszia, életük végéig minden nap gyógyszert kell szedniük. Néhány embernek azonban csak egy adagra van szüksége a fejfájás enyhítésére.

Az a módszer, amellyel egy személy fogad gyógyszer, az úgynevezett mód. Mint az időtartam drog terápia, az adagolási rend pedig a terápia céljaitól függ (kezelés, betegség enyhítése, betegség megelőzése, illetve a sportedzés gyakorlatában - általános és speciális sportok, folyamatok felgyorsítása súlyos fizikai ill. pszicho-érzelmi stressz). Mivel szinte minden gyógyszernek van mellékhatása, a farmakoterápia ésszerűsítése a terápiás és az optimális arány megválasztásával érhető el mellékhatások drog.

Mindenekelőtt azonban ki kell választani a megfelelő gyógyszert. A döntés az alapján születik pontos diagnózis betegségek, tudás klinikai állapot beteg, valamint a gyógyszer patogenetikai mechanizmusainak és hatásmechanizmusainak mély megértése. Ezután meg kell határoznia az adagot és az adagolás időtartamát. Figyelembe kell venni a terápiás szélességet, illetve a hatásos és a toxikus dózis közötti különbséget. Az adagolás gyakoriságát az az idő határozza meg, amely alatt a hatás jelentős csökkenése következik be a gyógyszer egyszeri adagja után. A kezelés időtartamát az elérési idő határozza meg terápiás hatás kiejtés nélkül mellékhatások, bizonyos esetekben farmakoökonómiai problémák is felmerülnek. Minden egyes beteg esetében ezeket a kérdéseket kombinálva kell mérlegelni.

A gyógyszerhatás farmakokinetikai és farmakodinámiás fázisai közötti kapcsolat

Döntésük alapját a közelmúltban a próba és hiba módszere képezte, amelyben a beteg állapotának változása alapján empirikusan választották meg az adagot, az adagolási rendet és a beadási módot. Számos esetben azonban a választott kezelési rendek toxikus hatásokhoz vezettek, vagy hatástalanok voltak. Nem volt világos például, hogy miért kell a tetraciklint 6-8 óránként, a digoxint pedig naponta egyszer felírni; Miért hatékonyabb a morfium intramuszkuláris injekció mint orális adagolással stb.

Az empirikus megközelítés korlátainak leküzdéséhez és a felmerülő kérdések megválaszolásához meg kell érteni a gyógyszer bevételét követő eseményeket. In vitro és in vivo vizsgálatok azt mutatják, hogy a hatékonyság és a toxicitás a koncentráció függvénye gyógyászati ​​anyag a biofluidban a hatás helyén. Ebből következik, hogy a gyógyszeres terápia célja elérhető a megfelelő gyógyszerkoncentráció fenntartásával a hatás helyén a kezelés teljes időtartama alatt. Rendkívül ritka azonban, hogy a szer azonnal megjelenik a célterületen. Például orális adagolásra olyan gyógyszereket írnak fel, amelyek az agyra, a szívre, a neuromuszkuláris csomópontra stb. hatnak, amihez a hatás helyére kell szállítani. Ebben az esetben a gyógyszer minden más szövetben eloszlik, beleértve azokat a szerveket is, különösen a májat és a vesét, amelyek eltávolítják a szervezetből.

Az ábrán a gyógyszer szájon át történő bevétele után fellépő jelenségek láthatók. Kezdetben a szervezetbe jutásának sebessége meghaladja az elimináció sebességét, és a vérben és más szövetekben a koncentráció megnő, gyakran meghaladja a terápiás hatás megnyilvánulásához szükséges szintet, és néha toxikus hatásokat okoz. Ekkor a gyógyszer kiürülési sebessége nagyobb lesz, mint a felszívódás sebessége, így a gyógyszer koncentrációja mind a vérben, mind a szövetekben csökken, és hatásának megnyilvánulásai is csökkennek. A gyógyszer alkalmazásának ésszerűsítéséhez tehát ismerni kell a felszívódási, eloszlási és eliminációs folyamatok kinetikáját, azaz a farmakokinetikát. A farmakokinetikai paraméterek alkalmazása a farmakoterápiás folyamat irányítására a tárgya. klinikai farmakokinetikája.

A beteg állapota a gyógyszer bevétele után két szakaszra osztható: farmakokinetikai, amelyben a dózis, az adagolási forma, az adagolás gyakorisága és az adagolás módja összefügg a gyógyszerkoncentráció-idő kapcsolattal, ill. farmakodinámiás fázis, ahol a hatóanyag koncentrációja a hatás helyén összefügg a kiváltott hatás amplitúdójával.

E két fázis elkülönítése megkönnyíti az adagolási rend kialakítását. Először is, különbséget lehet tenni a szokatlan gyógyszerreakció farmakokinetikai és farmakodinámiás okai között. Másodszor, az alapvető farmakokinetikai paramétereket minden gyógyszer esetében alkalmazzák; Az egyik gyógyszer farmakokinetikájával kapcsolatos információk előre jelezhetik egy másik gyógyszer farmakokinetikáját, amely hasonló biotranszformációs útvonalat mutat. Harmadszor, a gyógyszer farmakokinetikájának megértése lehetővé teszi, hogy megválassza a felhasználás módját, és egyéni adagolási rendet dolgozzon ki előre látható következményekkel.

Így a klinikai farmakokinetika alapelve, hogy mind a kívánt, mind a toxikus hatás a hatóanyag koncentrációjának függvényei a hatás helyén/helyein. Eszerint a terápiás kudarc akkor következik be, ha egy gyógyszer koncentrációja vagy túl alacsony ahhoz, hogy hatást váltson ki, vagy túl magas ahhoz, hogy toxikus szövődményeket okozzon. E koncentráció határok között van az a régió, amely meghatározza a terápia sikerét. Ez a terület „terápiás ablaknak” tekinthető. Nagyon ritkán lehet közvetlenül mérni egy gyógyszer koncentrációját a hatás helyén, általában a beadott anyag és/vagy metabolitjainak mennyiségét a rendelkezésre álló bioszubsztrátumokban - plazmában, vérszérumban - mérik. Az optimális adagolási rend olyan lehet, amely biztosítja a gyógyszer koncentrációját a vérplazmában a „terápiás ablakon” belül. Ezért a gyógyszereket leggyakrabban diszkrét időközönként írják fel, hogy fenntartsák az egyensúlyt az eliminációs folyamattal.

Egy gyógyszer koncentrációjának változásának görbéje a vérplazmában egyszeri orális adag után

A farmakokinetikai kutatás fejlődése a 20. század második felében. volt nagyon fontos a gyógyszeripar számára. Például, ha egy aktív gyógyszerről kiderül, hogy annak ellenére sem szívódik fel megfelelően, hogy az a rendeltetése orális adagolás, akkor kisebb aktivitású, de a szervezetbe jobban behatoló vegyületet választhat. Ilyen döntés az előző szakaszban meghozható klinikai vizsgálatok, mivel az emlősök alapvető farmakokinetikai folyamatai hasonlóak, és extrapolálhatók az állatokról az emberekre. Ugyanez a következtetés vonható le az állatokon végzett farmakokinetikai kísérletekkel kapcsolatban, amelyek célja a gyógyszer ajánlott dózisainak kiválasztása az emberek számára.

Kettő farmakokinetikája gyógyszerek ugyanazt a gyógyászati ​​anyagot egy adagban tartalmazza: MTC - minimális toxikus koncentráció; MEC - minimális hatásos koncentráció

Az 1. fázisú klinikai vizsgálatok során végzett, általában egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai vizsgálatok lehetőséget adnak a különböző adagolási formák és adagolási rendek értékelésére. A klinikai vizsgálatok második szakaszában a farmakokinetikai kontrollt a betegek kis mintáján biztosítják objektív értékelés hatékonysága és biztonságossága lehetővé teszi, hogy ajánlásokat adjunk a gyógyszer ésszerű használatára vonatkozóan a klinikai vizsgálatok harmadik szakaszában. Szükség esetén a farmakokinetikai vizsgálatokat a jóváhagyást követően folytatják. orvosi felhasználás a farmakoterápiás profil javítása érdekében. A gyógyszerfejlesztési és -értékelési tevékenységek sorrendjét az ábra mutatja be.

Farmakokinetikai vizsgálatok szükségesek a farmakoterápia alapvető problémájának – az egyéni érzékenység – megoldásához is. A gyógyszerek hatásában mutatkozó különbségek okai között szerepel a beteg életkora, neme, testtömege, a betegség típusa és súlyossága, a beteg által szedett kiegészítő gyógyszerek, rossz szokásokés más környezeti tényezők, amelyek befolyásolják a farmakokinetikai mechanizmusokat, amelyeket viszont egy egyedi génkészlet szabályoz.

Ennek eredményeként egyes betegeknél a szokásos adagolási rend lesz optimális, másokban hatástalan, másokban pedig mérgező.

Több gyógyszer egyidejű felírása is problémákhoz vezethet, mivel ezek szervezeti kölcsönhatása az egyes gyógyszerek farmakokinetikájában változásokat okozhat.

Így a farmakokinetikai paraméterek alkalmazásának szükségessége a gyógyszerek fejlesztése és alkalmazása során kétségtelen.

Egy gyógyszer farmakokinetikai profiljának leírásához számos paramétert használnak az adagolási rend kiválasztásához.

Ez a paraméter jellemzi a gyógyszer bejutásának sebességét az injekció helyéről a szisztémás keringésbe az extravascularis beadási mód során /megjelölés - K 01, mértékegység - 4 -1 vagy min -1 /.

Ez a mutató a gyógyszer gyomor-bél traktusban történő felszívódásának mértékét és a rendszerbe való bejutását jellemzi. gyűjtőér. Százalékban kifejezve. Mivel a gyógyszerek enterohematikus gátjának leküzdésének módja eltérő (passzív diffúzió, szűrés, aktív transzport stb.), és a felszívódást más tényezők is befolyásolhatják (a gyógyszerek fizikai-kémiai tulajdonságai, típusa). dózisformaés gyártási technológiája, a gyomor-bél traktus véráramlásának állapota, tónusa, enzimaktivitása, párhuzamos táplálékfelvétel stb.), a gyógyszerek bejutnak a portális véna rendszerébe. különböző sebességgelés fokozat. Egyes gyógyszerek a gyomor-bél traktusban teljesen felszívódnak (például a propranolol - 95-100%), ami lehetővé teszi, hogy orális adagolás után is maximális reszorpciós hatást várjunk el. Más gyógyszerek, éppen ellenkezőleg, gyakorlatilag nem szívódnak fel a gyomor-bél traktusba (ftalazol, antacidumok (Almagel, Gastal), kolloid szubcitrát bizmut stb.), ami alapot ad a gasztrointesztinális patológiák kezelésére, a nem kívánt reszorpciós hatások minimális kockázatával.

Ezeknek a mutatóknak (különösen a K 01-nek) azonban nincs különösebb klinikai értéke a szakember számára, mivel végső soron a gyógyszerek farmakodinámiás hatása nemcsak a gyomor-bél traktusban való felszívódás teljességétől és sebességétől függ, hanem biológiai hozzáférhetőségük is meghatározza. lásd alább), amely szorosan összefügg más farmakokinetikai paraméterekkel.

Informatívabb egy másik mutató - a gyógyszer csúcs- vagy maximumkoncentrációja -, amely azt az időt jellemzi, amely után a gyógyszer az injekció helyéről való felszívódás után nemcsak megjelenik a vérben, hanem ott terápiásán jelentős koncentrációban halmozódik fel. Ezen mutató alapján az orvosnak lehetősége van választani a legjobb mód gyógyszerek beadása a gyógyszer maximális terápiás hatásának megnyilvánulásához szükséges feltételek megteremtése érdekében pontos idő(órákban vagy percekben), a klinikai helyzet természetétől függően.

Ismeretes például, hogy az Ia osztályú antiarrhythmiás szerek (kinidin, prokainamid, dizopiramid) orális beadás után 1-2 óra alatt képesek csúcskoncentrációban felhalmozódni, ami megfelel a maximális terápiás hatásuk ugyanezen idő elteltével történő kialakulásának. Ugyanez a minta jellemző más gyógyszercsoportokra, például a metilxantinokra, kalcium antagonistákra, benzodiazepin nyugtatókra stb.

A referencia irodalomban ezt a mutatót általában százalékban fejezik ki, és a gyógyszerek felszívódását és szisztémás keringésbe kerülését követően a legfontosabb problémát tükrözi. Ennek a mutatónak fontos klinikai jelentősége van a gyógyszerek szervezetben való eloszlásának (a vér és más szövetek és szervek között), a vesék általi kiválasztódásának és a hatás időtartamának jellemzésében.

A gyógyszerek vérplazmában történő megkötésének fő összetevői az albuminok, globulinok, alfa-glikoprotein, lipoproteinek stb. fehérjefrakciók. Ismeretes, hogy az alkalmazott dózistól függően változik a gyógyszerek fehérjékhez való kötődésének mértéke, mivel a plazmafehérjék gyógyszerkötő képessége korlátozott, és nagymértékben függ fizikai és kémiai tulajdonságok a levél. Ebben a tekintetben szem előtt kell tartani, hogy ezt a mutatót általában erre a célra számítják ki terápiás dózisok DÉLUTÁN.

A gyógyszerek plazmafehérjékhez való kötődésének mértéke nagymértékben függ a természettől kóros folyamat. Megállapítást nyert, hogy a gyógyszerek kötődési képességének csökkenése figyelhető meg, ha veseelégtelenség, krónikus nephritis Val vel nefrotikus szindróma, májbetegségek, mielóma. Éppen ellenkezőleg, Crohn betegséggel és rheumatoid arthritis A gyógyszerek nagyobb mértékben kötődnek a fehérjékhez. Észrevették, hogy a betegeknél diabetes mellitus A gyógyszerek plazmafehérjékhez való kötődése általában nem változik.

A vérfehérjékhez való kötődés mértéke alapján a gyógyszerek két csoportra oszthatók. Úgy gondolják, hogy a gyógyszer azon képessége, hogy 80 százalékban vagy annál nagyobb mértékben kötődjön a fehérjékhez, klinikailag szignifikáns, ezért ez a mutató ennek a felosztásnak a kritériuma.

A plazmafehérjékhez több mint 80%-ban kötődni képes gyógyszerek közül az NSAID csoportba tartozó gyógyszerek, digitálisz és glükokortikoszteroidok, hosszú hatástartamú szulfonamidok, kumarin típusú véralvadásgátlók, kalcium antagonisták, egyes béta-blokkolók (propranolol, acebutolol, alprenolol) ), stb.

Milyen következményekkel jár a gyógyszer plazmafehérjékhez való kötődése?

1). Először is, ez a jelenség a gyógyszerek koncentrációjához vezet az érrendszerben, és megnehezíti a más szervekbe és szövetekbe való behatolásukat, ami a gyógyszereloszlás térfogatának csökkenésével jár (lásd alább). Ez viszont csökkentheti a farmakológiai hatás kialakulásának sebességét és súlyosságát, különösen azért, mert általános farmakológia A gyógyszerkötő fehérjék a gyógyszerek farmakológiai aktivitásának átmeneti elvesztésének helyei. Emlékeztetni kell arra, hogy a fehérjékkel való kapcsolat általában reverzibilis, és egy bizonyos idő elteltével az „elveszett” farmakológiai aktivitás újra megjelenhet, megteremtve az anyag felhalmozódásának, a hatás meghosszabbodásának vagy a gyógyszerek túladagolásának feltételeit. Ez még reálisabb, ha ezeket a jelenségeket figyelembe véve nem módosítják az alkalmazott gyógyszerek adagját.

2). A vizsgált probléma fontos következménye, hogy a plazmafehérjékhez intenzíven kötődő gyógyszerek rosszul ürülnek ki a vesén keresztül, ha a kiválasztás mechanizmusa. glomeruláris szűrés. Megjegyzendő, hogy a tubuláris szekrécióval a szervezetből eltávolított gyógyszerek esetében a fehérjekötés százalékos aránya nem játszik szerepet a kiválasztódásukban.

3). Klinikailag nem kevésbé fontos a gyógyszerek esetleges versengése a vérfehérjékhez való kötődési helyekért. Például a cordarone kiszoríthatja a digoxint a fehérjekomplexekből, a szulfonamidok pedig, különösen a hosszú hatástartamúak, elősegítik a butamid, benzilpenicillin és dikumarin felszabadulását a fehérjekomplexekből. Ez hozzájárulhat az aktív farmakológiai anyagok túlzott koncentrációjának megjelenéséhez a vérben, és fokozhatja azok farmakodinamikáját.

Ez a mutató egy olyan érték, amely a gyógyszernek a vérplazmából (szérumból) történő szövetek általi felszívódását jellemzi (Vd megjelölés, mértékegység - l, ml). BAN BEN klinikai beállítások segít meghatározni a gyógyszer lerakódását és felhalmozódását a szervezetben, ami a túladagolás és a toxikus hatások megjelenésének hátterében állhat.

Ez a jelző feltételes, és a hangerőt jelzi biológiai folyadékok test, amelyben a vérbe juttatott anyag mennyiségét egyenletesen kellene elosztani ahhoz, hogy a vérplazmában található koncentrációt elérjük. A Vd-t a következő képlet határozza meg:

ahol D a beadott anyag mennyisége /mg/, C pedig az anyag koncentrációja a plazmában /mg/l.

Ebből a képletből kaphat egy másikat:

mely szerint klinikai körülmények között meghatározzák a vérben a szükséges gyógyszerkoncentráció eléréséhez szükséges telítő dózis nagyságát.
A gyakorlatban a fajlagos eloszlási térfogat mutatót is használják (megnevezés - Vd, mértékegység - l. kg -1). A képlet határozza meg:

ahol G a beteg testtömege /kg/.

Minél több d közelít digitálisan /0,04/l/kg/ a plazmatérfogathoz /4%/, annál inkább marad a beadott gyógyszer a vérben, és nem hatol tovább érrendszer. Ha d megközelíti a 0,2 l/kg értéket, akkor ez azt jelzi, hogy a gyógyszer főként az extracelluláris folyadékban oszlik el, amely, mint ismeretes, a testtömeg 20%-át teszi ki. És végül, minél több Vd meghaladja a testben lévő folyadék valódi mennyiségét, annál inkább lerakódik a gyógyszer a szövetekben. Például a kordaron Vd-je 300 l, ami abban nyilvánul meg, hogy a gyógyszer kifejezetten képes lerakódni a szövetekben és kumulálni. A kordaron felezési ideje ezért 30-45 napra nő. A gyógyszer farmakokinetikájának mindezen jellemzőit a gyakorlatban alkalmazzák a felhasználási és adagolási séma összeállítása során.

Azt is figyelembe kell venni, hogy a Vd hozzávetőleges érték, mivel a gyógyszer plazmakoncentrációjának meghatározása előtt meg kell várni egy bizonyos időt, amely alatt a gyógyszer eloszlik a szervezetben. Azonban ebben az időszakban a gyógyszer egy része felszabadulhat a szervezetből, és biotranszformáción megy keresztül, ami csökkenti a koncentrációját, és ezáltal növeli a Vd-t. Az ilyen veszteségeket néha nagyon nehéz figyelembe venni.

A gyógyszerek metabolizmusának vagy biológiai átalakulásának folyamata főként a májban megy végbe, a hepatociták sima endoplazmatikus retikulumának enzimei segítségével. Az enzimek ezen csoportját szubsztrát-nem specifikusságuk miatt vegyes, többcélú hatású oxidázoknak nevezik. A máj mellett a vesében, a belekben, a vérben, a tüdőben és a méhlepényben is előfordulnak gyógyszer-anyagcsere reakciók, de a főszerep a májenzim együtteseké.

a fő cél anyagcsere folyamatok abban áll, hogy a gyógyszereket poláris vegyületekké alakítják, amelyek vizes közeggel (vizelet, nyál, verejték, széklet stb.) könnyebben ürülnek ki a szervezetből, ezért a lipofil gyógyszermolekulák jobban ki vannak téve enzimatikus módosulásnak, mint a hidrofil molekulák, amelyek a szervezetből kiválasztódnak. test többnyire változatlan formában.

Egyes gyógyszerek oxidációs, redukciós vagy hidrolízises reakciókon mennek keresztül metabolitok képződésével, mások kénsav-, ecetsav- vagy glükuronsav-maradékokkal konjugálnak, méretük megnövekszik és konjugátumokká alakul. Lehetőség van az egyik folyamat egymás utáni helyettesítésére, de ezeknek a módosításoknak az eredménye ugyanaz - hidrofil vegyületek megjelenése, amelyek könnyebben eltávolíthatók a szervezetből.

A gyógyszerek biológiai átalakulásának fő következménye biológiai aktivitásuk csökkenése vagy növekedése. Ebben a tekintetben a gyógyszer-metabolizmus számos klinikailag fontos kérdését figyelembe kell venni.

A) Farmakológiailag aktív metabolitok /FAM/

Amikor a gyógyszerek metabolizmuson mennek keresztül, főként farmakológiailag (biológiailag) inaktív anyagokká bomlanak le. Egyes gyógyszerek azonban éppen ellenkezőleg, még aktívabb vegyületekké alakíthatók. Ebben az esetben klinikai jelentőséggel bírnak azok a FAM-ok, amelyek aktivitása megegyezik vagy meghaladja az eredeti gyógyszeranyagot.

Ismert nagyszámú Gyógyszerek, amelyek a szervezetben metabolizálódnak, hogy FAM-ot képezzenek. Ezek közé tartozik a klórpromazin, warfarin, karbamazepin, klonidin, prokainamid, teofillin és még sokan mások. Klinikailag a FAM problémája több szempontból is érdekes.

Először is, ez figyelembe veszi az egyik vagy másik gyógyszer FAM képződését a gyógyszeradagok módosítása céljából a hosszú távú farmakoterápia során. Annak a ténynek köszönhetően, hogy a FAM általában rendelkezik farmakológiai hatás az eredeti gyógyszerrel azonos jellegűek, és a szervezetből való hosszabb kiürülésüket is figyelembe véve a mértékét farmakológiai hatások Az ilyen gyógyszerek száma az anyagi kumuláció jelensége miatt jelentősen megnőhet. Ez alapot ad az alkalmazott gyógyszerek adagjának fokozatos csökkentésére 1-2 hónappal a kezdés után. hosszú távú kezelés. Az egyik példa a PT elvégzése a nem szelektív béta-blokkoló propranolol használatával, amikor a fenti szabályok be nem tartása súlyos bradycardiával vagy szívmegállással járhat.

Másodszor, ez a használat egyéni FAM mint kábítószer, és ezeknek a gyógyszereknek lehetnek bizonyos előnyei elődeikkel szemben. Így az N-acetil-prokainamidot, a prokainamid aktív metabolitját (prokainamid) csak napi kétszer lehet beadni anélkül, hogy a negatív inotróp hatások és a prokainamidra jellemző lupus erythematosus szindróma kialakulásának veszélye fennállna. Elnyújtott hatású, független anginás ellenes szerként használják ischaemiás szívbetegség kezelése izoszorbid-dinitrát (nitroszorbit) farmakológiailag aktív metabolitja - izoszorbid - 5 - mononitrát (monomak, monicor, opicard stb.). A diazepam - oxazepam (tazepam) és az imipramin - dezipramin FAM-jai számos előnnyel rendelkeznek elődeikhez képest.

Harmadszor, ez a prodrugok alkalmazása, amely a modern PT egyik területe. Ennek az iránynak a segítségével növelhető a farmakológiai korrekció biztonsága, és stabil és hosszan tartó gyógyító hatása. Egy prodrug az kémiai vegyület, amelynek farmakológiai aktivitásának megnyilvánulásához szükségszerűen metabolikus átalakuláson kell keresztülmennie, melynek eredményeként FAM-ok képződnek, amelyek közvetlenül kiváltják a kívánt farmakodinámiás hatásokat.

A prodrugok közé tartozik a ftalazol (a norszulfazol-ftorafur (fluorouracil hatóanyag), a metldopa (3-metilnoradrenalin), az enapril (enalaprilát) és sok más angiotenzin-konvertáló enzim-gátló (például ramipril, perindopril, benazepril).

b) Preszisztémás anyagcsere.

Azok a gyógyszerek, amelyek a szervezetben intenzív metabolizmuson mennek keresztül, jelentős metabolikus átalakuláson eshetnek át a májon való „elsődleges áthaladásuk” során, miután a gyomor-bél traktusban felszívódnak. Az ilyen típusú biotranszformációt gyakran first-pass metabolizmusnak nevezik, melynek mértéke nagymértékben függ a máj véráramlásának sebességétől.

Egyes gyógyszerek jelentős first-pass metabolizmusnak lehetnek kitéve. Ilyen gyógyszerek közé tartozik acetilszalicilsav, verapamil, alprenolol, lidokain, metoklopramid, metaprolol, nitroglicerin, pentazocin, buprenorfin, propranolol, etmozin és még sokan mások.

Nál nél magas koncentrációk a májban lévő gyógyszer telítheti a májenzimeket, aminek következtében a gyógyszer bevételekor nagy adagok biohasznosulásuk hirtelen és aránytalan növekedése fordulhat elő. Ez a jelenség az alprenololra és a propranololra jellemző és tanulmányozott.

Klinikailag leginkább magasabb értéket problémája van a szervezetben intenzív first-pass metabolizmuson áteső gyógyszerek alacsony biohasznosulásának korrekciójával kapcsolatban (erről bővebben a biohasznosulásról szóló részben).

V) A gyógyszeranyagcsere enzimek indukciója és gátlása

Ismeretes, hogy körülbelül 300 gyógyszer okozhatja a gyógyszeranyagcsere enzimek aktivitásának növekedését (indukcióját). Megkülönböztetik a gyors vagy azonnali indukciót, amely a meglévő enzimmolekulák aktivitásának növekedésével jár, és a lassú indukciót, amelyet az új enzimmolekulák szintézisének növekedésével figyelnek meg.

Korábban úgy vélték, hogy a gyógyszer-anyagcsere enzimek aktivitásának növekedése csak többnapos gyógyszeradagolás hatására következhet be, de ma már ismert, hogy az enzimindukció egyetlen gyógyszerhasználat után több óra elteltével is megfigyelhető.

Létezik egy kifejezés az autoindukcióra is, amely arra a folyamatra utal, hogy bizonyos gyógyszerek saját anyagcserét stimulálnak. Ez a jelenség a nitrátokra jellemző.

Az indukció következtében magának a gyógyszernek, az induktornak vagy más, a betegnek egyidejűleg felírt gyógyszernek a felezési ideje lecsökken, ha az indukálható enzim metabolizmusának nagymértékű hozzájárulása ennek a gyógyszernek az eliminációjához. . Klinikailag ez a kombinációban részt vevő gyógyszerek farmakodinámiás hatásainak súlyosságának csökkenésével vagy gyógyszertolerancia kialakulásával jár együtt.

A gyógyszerek közül a metabolikus enzimek legaktívabb és legjobban tanulmányozott induktorai a fenobarbitál (és más barbitursav-származékok), a rifampicin és a fenitoin. A diazepam, a spironolakton, a karbamazepin, a triciklikus antidepresszánsok (néhány), a meprobamát és más gyógyszerek ugyanazokkal a tulajdonságokkal rendelkeznek.

Az induktorok felgyorsíthatják az endogén szubsztrátok, például a bilirubin, a koleszterin, a D- és K-vitaminok, az ösztrogének és a kortikoszteroidok metabolizmusát.

Egyes gyógyszerek hatására ellenkező jelenség léphet fel - más gyógyszerek metabolizmusának csökkenése - a gyógyszer-anyagcsere enzimekre gyakorolt ​​gátló hatásuk miatt. Ez az elimináció felezési idejének meghosszabbodásához, az anyagok egyensúlyi koncentrációjának növekedéséhez a vérben és a farmakológiai hatás fokozásához vezethet.

A gyógyszermetabolizmus aktív gátlói a tolbutamid, cimetidin, allopurinol, izoniazid, cikloserin, PAS, teturam, propranolol.

Ez a hatás fokozódhat a májpatológia hátterében, amelyet figyelembe kell venni a PT végrehajtásakor (különösen a májbetegségben szenvedő betegeknél kombinálva).

A biológiai hozzáférhetőség (BA) problémáját körülbelül 30 évvel ezelőtt kezdték el tanulmányozni azon az elven alapulva, hogy a gyógyszer okozza. terápiás hatás, olyan sebességgel és olyan mértékben kell felszívódnia, hogy egy bizonyos idő alatt megfelelő koncentrációt hozzon létre.

A BD százalékban van kifejezve, és azt jellemzi, hogy a gyógyszer milyen mértékben szívódik fel az adagolás helyéről a szisztémás keringésbe, és terápiásán jelentős koncentrációban halmozódik fel ott, valamint azt a sebességet, amellyel ez a folyamat végbemegy.

A BD-paraméter klinikai értékelése az alacsony terápiás hatású gyógyszerek (szívglikozidok, antiarrhythmiás és antikonvulzív szerek, NSAID-ok, antimikrobiális szerek, hipoglikémiás szerek stb.), valamint a kifejezett gyógyszer-hatás összefüggést mutató gyógyszerek esetében a legfontosabb. mint Veszélyes toxikus dózisfüggő mellékhatásokkal rendelkező gyógyszerek.

Az adatbázist számos tényező befolyásolhatja. Ezek közül meg kell különböztetni a hatóanyag fizikai-kémiai állapotát (lipofilitása), összetételét és mennyiségét. segédanyagok, a gyógyszerforma típusa, a gyógyszergyártási technológia jellemzői, élettani jellemzők test (életkor, nem, testtömeg, az eliminációs szervek funkciói), a gyomor-bél traktusban való felszívódás százalékos aránya, párhuzamos táplálékfelvétel, a gyógyszer adagja, a beadás módja, az anyagcsere és a szervezetből való kiürülés jellege és még sok más.

Általánosan elfogadott, hogy a gyógyszerek BD vizsgálatát új gyógyszerek kifejlesztése során és azok előállítása során (folyamatos minőség-ellenőrzés részeként), valamint ugyanazon gyógyszerkészítmények összehasonlító értékelése során kell elvégezni. termelési létesítmények.

Mivel a BD paraméter a gyógyszerek terápiás koncentrációinak a vérben való felhalmozódásának mértékét és sebességét jellemzi, amely végső soron meghatározza azok terápiás hatékonyságát, klinikai értelemben az ilyen koncentrációk létrehozásának és a kezeléshez szükséges időtartam alatti fenntartásának problémája. nagyon jelentős

Figyelembe véve számos olyan gyógyszer (például verapamil, teofillin, lidokain stb.) terápiásán jelentős koncentrációinak multifaktoriális függőségét, amelyek BD-értéke ingadozhat, különösen lefelé, az orvosoknak gyakran meg kell oldaniuk a BD-szint növelésének módját. bizonyos gyógyszerek, ami szorosan összefügg a TF hatékonyságának növelésének problémájával.

Ez a probléma a gyakorlatban számos módon megoldható bizonyos mértékig. Például az enterális alkalmazásra szánt gyógyszerek BD-értéke növelhető az adagolási formájuk megváltoztatásával, mivel ismert, hogy ugyanazon gyógyszer esetében ez a paraméter magasabb lesz, ha a gyógyszert oldat formájában alkalmazzák, nem pedig szuszpenzió, kapszula formájában. vagy tabletták. Megváltoztathatja a gyógyszer beadási módját, például enterálisról parenterálisra és fordítva. Köztudott, hogy a nifedipin (10-20 mg) vagy a captopril (25 mg) szublingvális alkalmazásával sok betegnél enyhíthető a válság. artériás magas vérnyomás, és a nitroglicerin tabletták vagy az opioid fájdalomcsillapító buprenorfin BD-je csak a nyelv alatti területről felszívódva válik maximálissá és klinikailag jelentőssé.

A BD növelhető a gyógyszer egyszeri dózisának növelésével a mikroszomális enzimek szubsztrát gátlásán és a hatóanyag metabolikus lebomlásának csökkentésén alapulva. Néha egy gyógyszer BD-értéke növelhető a szisztémás keringésbe való belépés sebességének növelésével. Ez történik a szupraventrikuláris roham megállítására irányuló intézkedések végrehajtása során paroxizmális tachycardia verapamillal. Tekintettel arra, hogy a gyógyszer jelentős mértékben képes kötődni a plazmafehérjékhez és biotranszformáción megy keresztül, beadását általában hígítás nélkül és bolus alkalmazásával végzik, ami lehetővé teszi a feltételek megteremtését elsősorban a kívánt farmakodinamika kialakulásához.

Végül a gyógyszerek BD-értéke növelhető étkezés közbeni bevitelük szabályozásával (az anaprinalin BD-értéke például étkezés közben vagy étkezés után 1,6-2-szer magasabb, mint étkezés előtt vagy kronofarmakológiai módszerrel (tudható) hogy a teofillin reggelente teljesebben szívódik fel a gyomor-bélrendszerben).

A farmakokinetikai paraméterek klinikai értelmezésének folyamatában a BD mellett a bioekvivalencia (BE) fogalmát is alkalmazzák. Klinikai, gyógyszerészeti és gazdasági jelentősége van. A BE alatt az azonos adagolási formákban használt gyógyszerek és a rokon (farmakológiai) gyógyszerek klinikai hatásait tekintve megfeleltetését értjük. A probléma klinikai jelentőségének mértéke nagymértékben függ a számától gyógyszerpiac ugyanazon gyógyszer védett (kereskedelmi) elnevezései, pl. a termelésben részt vevő gyógyszeripari cégek, csoportok és cégek száma határozza meg ennek a gyógyszernek. Például jelenleg a dihidropiridin kalcium antagonista nifedipinnek több mint 26 márkaneve van (adalat, corinfar, fenigidin, cordafen stb.). Klinikai megfigyelések azt mutatják, hogy az ilyen gyógyszerek alkalmazásakor gyakran felmerülnek nehézségek, amikor egy gyógyszerről ugyanarra a gyógyszerre váltanak át, de más márkanévvel, amiben a BD-ben mutatkozó különbségek jelentős szerepet játszanak. A BE-probléma prizmáján keresztül a legjelentősebb különbségek a gyógyszerek BD-ében a mikrokapszulázott nitrátok, digoxin, kloramfenikol, tetraciklin, rifampicin, hidroklorotiazid, teofillin és néhány más esetében mutatkoztak meg.

Sajnálatos módon, klinikai gyakorlat nem rendelkezik nagy mennyiségű információval a rokon drogok, rokon drogok összehasonlító BD és BE problémájáról, azonban az ezen a területen ismertek lehetővé teszik a PT jelentős racionalizálását. Például köztudott, hogy a nitroglicerin terápiás koncentrációjának létrehozásához erőkifejtéses anginás betegeknek nem 3 tablettát (mint Sustak-Forte), hanem 4 Sustonit-Forte /Lengyelország/ tablettát kell felírni.

Ezt a paramétert a gyógyszer felezési idejének vagy felezési időszakának is nevezik /megnevezés - T 50-, egység - h, min/. Azt az időt jellemzi, amely alatt a gyógyszer koncentrációja a vérplazmában kétszeresére csökken mind az anyagcsere, mind a kiválasztás miatt. Különböző gyógyszerek esetén a T50 néhány perctől több napig terjed, és ugyanannál a gyógyszernél nagyon eltérő lehet, attól függően, hogy egyéni jellemzők a beteg teste, neme, életkora, enzimrendszerek aktivitása, kísérő betegségek stb. Ezért a T 50-et általában erre határozzák meg egészséges ember középkorú, ha terápiás dózisú gyógyszereket alkalmaznak.

Majdnem egy T50-ben a gyógyszerek 50% -a eliminálódik a szervezetből, két időszakban - 75%, háromban - 90%. A T50 a Vd és a gyógyszer-clearance függvénye, ezért nem szolgál a gyógyszer eliminációjának pontos mutatójaként.

A T 50 elsősorban arra szolgál, hogy meghatározza azt az időtartamot, amely szükséges a gyógyszer egyensúlyi koncentrációjának eléréséhez a vérben, ami általában 5-7 felezési idővel egyenlő. Minél rövidebb a gyógyszer T50 értéke, annál hamarabb érhető el az egyensúlyi koncentráció, azaz. olyan állapot, amikor a felszívódott gyógyszer mennyisége megegyezik a kiválasztott mennyiséggel, ami megnyilvánul klinikai hatások drog.

Amint fentebb megjegyeztük, a gyógyszer egyensúlyi koncentrációja (megjelölése Css, egység - μg/l, kg/ml) az a koncentráció, amely akkor alakul ki a vérplazmában, amikor a gyógyszer állandó sebességgel kerül a szervezetbe, ha a gyógyszert beadják. vagy azonos időközönként és azonos adagokban kell bevenni A maximális és minimális Css fogalmát is használják. A plazmában a terápiás gyógyszerkoncentrációk egy bizonyos tartománya van, amelynek túllépése toxikus hatást válthat ki. Sok gyógyszer esetében ezt a tartományt megállapították: digoxin - 0,8 - 2 ng/ml, teofillin - 10-20 ng/ml, prokainamid - 4-10 ng/ml stb. Vannak szűk és széles Css-tartományú gyógyszerek. Ez utóbbiak biztonságosabbak, és alkalmazásuk a vérkoncentráció szintjének kötelező ellenőrzése nélkül is lehetséges. A szűk tartományú gyógyszerek esetében éppen ellenkezőleg, az ilyen ellenőrzés sok esetben kötelező.

Figyelembe kell venni azt a tényt is, hogy a gyógyszer azonos koncentrációjának eléréséhez a plazmában különböző dózisú gyógyszereket lehet felírni különböző egyéneknek. Ugyanazon betegnél a Css-gyógyszerek meghatározásában is eltérések figyelhetők meg. Mindez megnehezíti egy gyógyszer terápiás koncentrációjának meghatározását, és nehézségeket okoz annak klinikai értelmezésében.

Ez a paraméter jellemzi a hatóanyag szervezetből való eltűnésének / eliminációjának / sebességét a kiválasztódás és biotranszformáció útján / megnevezés - Cal, egység h_1, min -1 /.

Ezzel a mutatóval számolhat eliminációs együttható, amely a kábítószer ben található részét jellemzi Ebben a pillanatban a szervezetben, és 24 órán belül kiürül a szervezetből. Az eliminációs együttható lehetővé teszi a fenntartó terápia során alkalmazott gyógyszer dózisának kiszámítását, ha terápiás hatás érhető el, és ismert, hogy a gyógyszer mennyi van a szervezetben. Például a digitoxin eliminációs aránya 7%. Ez azt jelenti, hogy ha a fejlesztés idejére maximális hatás Ha a beteg szervezete 2 mg-ot tartalmaz ebből a gyógyszerből, akkor elegendő 2 mg 7% -át beadni, azaz. 0,15 mg gyógyszer. A Cal segítségével meghatározhatja a T 50 HP-t a következő képlet segítségével:

Ez a paraméter jellemzi a bármilyen kiválasztódású gyógyszerek kiválasztásának sebességét - vizelet, széklet, nyál, tej stb. /megjelölése Ke, Keh, mértékegysége - h -1, min -1 /.

Ez a paraméter a szervezet gyógyszertől való „megtisztításának” sebességét jellemzi, hagyományosan a Vd azon részének felel meg, amely időegység alatt megtisztul a gyógyszertől /megnevezés - Cl t, egység - ml/perc, l/óra/.

A gyógyszereknek a szervezetből a vesén keresztül történő kiürülése révén történő kiürülésének sebességét jellemző paraméter /megnevezés - Cl r, Cl r, mértékegység - ml/perc, l/h/. A Cl r értéke /hagyományosan/ a Vd azon részének felel meg, amely egységnyi idő alatt megtisztul a gyógyszertől a vizelettel történő kiválasztódása miatt.

Cl r = Vd x Kekh,

ahol Kex a gyógyszer vizelettel történő kiválasztásának sebességi állandója.

Ez a paraméter a vizelettel való kiürülésen túl a szernek a szervezetből más módon történő megtisztulási sebességét tükrözi, elsősorban a hatóanyag biotranszformációja és a sekély területeken történő kiválasztódása miatt. Hagyományosan a Vd azon részének felel meg, amely egységnyi idő alatt megtisztul a gyógyszerektől, összesen az összes eliminációs útvonalon, kivéve a vesén keresztül történő kiválasztódást. Megnevezés - Cl er, Cl nr; egység - ml/perc, l/h/.

Ennek a paraméternek a szinonimája a farmakokinetikai görbe alatti terület / jelölés - AIS vagy S, egység - mmol/min/l -1; mmol/h/l -1; µg/perc/l -1 stb./.

A „gyógyszerkoncentráció a plazmában és a gyógyszer beadása utáni idő” koordinátáiban az AIS a korlátozott farmakokinetikai görbe területének felel meg, tükrözve a gyógyszerkoncentráció folyamatát az időben és a koordináta tengelyeken.

Az AIS érték a gyógyszer Vd értékéhez kapcsolódik, és fordítottan arányos a gyógyszer teljes clearance-ével /Cl t/.

A gyakorlatban gyakran nem a teljes görbe alatti területet /nullától az időben végtelenig/, hanem a görbe egy része alatti területet /nullától bizonyos időig/ használják. Ezt a paramétert AIS t jelöli, például AIS 8, ami 0 és 8 óra közötti időt jelent.

3. A klinikai farmakokinetikai paraméterek gyakorlati felhasználásának lehetséges irányai.

Így a farmakokinetikai paraméterek figyelembevétele és felhasználása lehetővé teszi, hogy helyesen közelítsük meg a gyógyszerek felszívódásának, eloszlásának, metabolizmusának és a szervezetből történő kiválasztódásának folyamatait, valamint racionális választás egyéni adagolási rend a már ismert gyógyszerek klinikai alkalmazása vagy új gyógyszerek tesztelése során, megoldja a gyógyszer-inkompatibilitás problémáját, hatékony és biztonságos gyógyszeres terápiát biztosít a betegek számára, megmagyarázza, miért bizonyul néha hatástalannak vagy veszélyesnek a gyógyszerek alkalmazása.

Mindez nagyon is lehetséges, és nem csak az orvosok klinikai farmakokinetikai ismereteinek növekedése és ezen ismeretek gyakorlati alkalmazási képességének növekedése miatt. A modern PT optimalizálása szempontjából még nagyobb jelentőséggel bírhat a klinikai és farmakokinetikai vizsgálatok megszervezése és lefolytatása konkrét betegeken azok végrehajtása során. gyógyszeres kezelés. Az ilyen vizsgálatok általában több tudományág metszéspontjában zajlanak, ezért megvalósításukhoz különböző típusú szakemberek részvétele szükséges: klinikusok, laboránsok, klinikai farmakológusok és gyógyszerészek, biokémikusok, analitikus vegyészek, mikrobiológusok, biofizikusok, programozók és matematikusok.

A klinikai és farmakokinetikai vizsgálatok eredményeinek ilyen szakemberek általi közös megbeszélése lehetővé teszi azok klinikai és farmakokinetikai szempontból történő helyes értékelését, és az ezek alapján az optimális és egyedi gyógyszerfelírási módszerek kidolgozását.

A kórházi klinikai farmakokinetikai szolgálatot fel kell szerelni a farmakokinetikai elemzések elvégzésére és a kapott adatok statisztikai feldolgozására alkalmas modern berendezésekkel, amelyek lehetővé teszik azok klinikai értelmezésének nagyfokú objektivitását.

A klinikai és farmakokinetikai vizsgálatok több irányban végezhetők. Az egyik fontos az új gyógyszerek farmakokinetikájának, hatásának vizsgálata különféle tényezők a gyógyszerek viselkedéséről a szervezetben és az új gyógyszerformák biológiai hozzáférhetőségének vizsgálatáról.

A klinikai farmakokinetikai szolgálat második tevékenységi területe lehet a gyógyszer farmakokinetikájának egyéni jellemzőinek vizsgálata egy páciensben az optimális adagolási rend meghatározása érdekében, a gyógyszerszintek dinamikájának vizsgálata a hatás dinamikájával összehasonlítva, pl. valamint a gyógyszerszintek terápiás monitorozása a kezelés során a hatékony és biztonságos gyógyszerszint ellenőrzése és fenntartása érdekében.

Ezen túlmenően a klinikai farmakokinetikai szolgálat sikeresen tudja megoldani a törvényszéki és klinikai toxikológiai jellegű problémákat, beleértve a gyógyszermérgezés diagnosztizálását, a gyógyszer - toxin szerkezetének meghatározását, a toxinok szintjének meghatározását a prognózishoz és a kezelési taktika kiválasztásához, valamint a a méregtelenítő intézkedések előrehaladása.

Átdolgozásával élettani folyamatok(6.6; 7.2.5. fejezetek; 9. fejezet), amelyek a farmakokinetikai paramétereket meghatározzák, megadtuk azok jellemzőit. Az anyag jobb megértése érdekében a fenti paraméterek közül néhányat megismételünk, és néhányat először veszünk figyelembe.

Az eliminációs sebesség állandó (megnevezése - Ke1, dimenzió - h-1, min-1) egy olyan paraméter, amely a hatóanyagnak a kiválasztás és biotranszformáció révén történő eliminációjának sebességét jellemzi. A többrészes modellekben a Ke1 érték általában a gyógyszer kiürülését jellemzi a központi kamrából, amely vért és szöveteket foglal magában, amelyek gyorsan kicserélik a gyógyszert a vérrel. A gyógyszer szervezetből való eliminációját ebben az esetben a látszólagos eliminációs állandó jellemzi - egy összetett paraméter (jelölés P, dimenzió - h-1, min-1), amely a modell egyéb állandóihoz kapcsolódik (Kір, lásd alább).

A felszívódási (abszorpciós) sebességi állandó (jelölése K01, dimenzió - h-1) egy olyan paraméter, amely az injekció beadásának helyéről a szisztémás keringésbe jutásának sebességét jellemzi az extravascularis beadási mód során.

A gyógyszer részek (kamrák) közötti átmenetének sebességi állandója többrészes (többkamrás) modellekben (Kf dimenzió - h-1, min-1) egy olyan paraméter, amely jellemzi a gyógyszer kibocsátásának sebességét i-edik kamrából az i-edik kamrába Például egy kétrészes modellben két átmeneti sebességi állandó van – az egyik a központi (első kamra) a perifériásba (második) való átmenet sebességét jellemzi, és a /. C,2; fordított folyamatés a K2X jelzésű. Ezen állandók aránya határozza meg a gyógyszer egyensúlyi eloszlását. Összességében a két kamra közötti eloszlási folyamat kinetikáját egy összetett paraméter jellemzi, amely a modell által figyelembe vett összes folyamat sebességi állandójától függ. A kétrészes modell keretein belül ezt a paramétert a-val jelöljük, mérete h-1, min-1.

A kiválasztási sebesség állandó (Ke vagy Keh jelölése, dimenzió - h-1, min-1) a gyógyszer kiválasztódási sebességét jellemző paraméter bármilyen kiválasztódás esetén: vizelet, széklet, nyál, tej stb. A lineáris kereten belül A modell szerint ennek az állandónak nagyságrendileg egybe kell esnie az eliminációs sebességi állandóval, ha a gyógyszer csak egyetlen módon, változatlan formában, például vizelettel ürül ki a szervezetből. Más esetekben a Kex értéke egyenlő a Ke1- törtével

A gyógyszer félkiürülési periódusa (Tx/2 jelölés, méret - h, min) a beadott és kapott gyógyszeradag felének a szervezetből történő eliminációjának ideje. Megfelel annak az időnek, amikor a gyógyszer koncentrációja felére csökken a vérplazmában (szérumban) a gyógyszer plazma (szérum) szintjének monoexpotenciális csökkenésének helyén, azaz a P-fázisban.

A T|/2 értékét a gyógyszer teljes kiválasztódása és biotranszformációja, azaz eliminációja határozza meg. Az elimináció felezési ideje egyértelműen az eliminációs sebességi állandótól függ: egyrészes modellnél - T1/2 = 0,693/Keh többrészes modellnél - T1/2 - 0,693/r.

A gyógyszer félfelszívódási (félfelszívódási) periódusa (Tx/2a jelölés, dimenzió - h, min) az az idő, amely a beadott dózis felének az injekció helyéről a szisztémás keringésbe történő felszívódásához (felszívódáshoz) szükséges. A paraméter a gyógyszer kinetikáját írja le extravaszkuláris adagolás esetén, és egyértelműen függ a gyógyszer felszívódás sebességi állandójától.

A gyógyszer felezési ideje (jelölése Tx/2a, dimenzió - h, min) egy feltételes paraméter, amely egy kétrészes modell keretein belül jellemzi a központi kamra, beleértve a vérplazmát, és a perifériás kamra közötti eloszlást. kamra (szervek, szövetek). A Tx/2a érték annak az időnek felel meg, amely a vér és más szövetek közötti egyensúly elérésekor megfigyelt egyensúlyi koncentráció 50%-ának megfelelő gyógyszerszint eléréséhez szükséges.

A gyógyszer látszólagos kezdeti koncentrációja (jelölése C0 vagy C°, dimenzió - mmol/l, μg/l, ng/ml stb.) egy feltételes paraméter, amely megegyezik azzal a koncentrációval, amelyet a vérplazmában kapnánk, ha a gyógyszert bekerült a vérbe és azonnali eloszlása ​​a szervek és szövetek között (egyrészes modell elemzésekor), vagy a központi kamra térfogatában (két- és többrészes modellek elemzésekor). A gyógyszer lineáris kinetikájával rendelkező C értéke a szervezetben egyenesen arányos a gyógyszer dózisával.

A gyógyszer stacionárius koncentrációja a vérplazmában (jelölése Css, dimenzió - mmol/l, μg/l, ng/ml) az a koncentráció, amely a vérplazmában (szérumban) akkor alakul ki, amikor a gyógyszer állandó értéken kerül a szervezetbe. mérték.

Egy gyógyszer egyenlő időközönként, egyenlő dózisokban történő szakaszos beadása (beadása) esetén a maximális egyensúlyi koncentráció (C™x) és a minimális egyensúlyi koncentráció (C™p) fogalmát alkalmazzuk.

A gyógyszer eloszlási térfogata (jelölése Vd vagy V, dimenzió - l, ml) egy feltételes paraméter, amely a szövetek vérplazmából (szérumból) történő gyógyszerfelvételének mértékét jellemzi. A Vd értéke egy egyrészes modell keretein belül egyenlő azzal a feltételes folyadéktérfogattal, amelyben a szervezetbe jutó gyógyszer teljes dózisa eloszlik úgy, hogy a látszólagos kezdeti koncentrációval (C0) megegyező koncentrációt kapjunk. Az eloszlási térfogatot gyakran a beteg testtömegének egységére (G, kg) utalják, és megkapják a fajlagos eloszlási térfogatot (Ad megnevezés, méret - l/kg, ml/g). A többrészes modellekben az i-edik kamrában való eloszlási térfogat fogalmát vezetik be (Vh dimenzió megjelölése - l, ml). Például egy kétrészes modell elemzésekor a vérplazmát tartalmazó első, központi kamra (1/) térfogatát számítjuk ki. Az ilyen modellekben a teljes vagy kinetikai megoszlási térfogat (jelölés V$, dimenzió - l, ml) jellemzi a gyógyszer eloszlását, miután elérte a kvázi-stacionárius egyensúlyi állapotot a gyógyszer vérbeli koncentrációja (központi kamra) és egyéb szövetek (perifériás kamrák). Kétrészes modell esetén a Kp = (kei/$)/Vu kifejezés érvényes Ennél a modellnél a stacionárius eloszlási térfogat (jelölés Vss, dimenzió - l, ml) paraméter használata is. arányos az eloszlási térfogat értékével az első kamrában.

Az eloszlás mennyiségét gyakran „látszólagosnak” nevezik, ami csak bonyolítja a terminológiát, de nem ad további pontosítást, mivel ennek a paraméternek a konvenciója a definíciójából következik.

A gyógyszer általános clearance-e (szinonimák: test clearance, plazma (szérum) clearance, plazma (szérum) clearance; jelölés C1 vagy C1T, méret - ml/perc, l/óra) - a tesztszövet felszabadult térfogatának megfelelő paraméter a gyógyszertől időegységben. A legegyszerűbb esetben a gyógyszer clearance az összes elimináció sebességének aránya lehetséges módjai a gyógyszer koncentrációjához a biológiai szövetekben.

A gyógyszer renális (renális) clearance-e (jelölése C/renalis, Clr, ClR, méret - l/h, ml/perc) egy olyan paraméter, amely meghatározza a hatóanyagnak a szervezetből történő eliminációjának sebességét a vesén keresztül történő kiválasztódása révén. A C1G érték (feltételesen) az eloszlási térfogat azon részének felel meg, amelyből a gyógyszer egységnyi idő alatt a vizelettel ürül.

A gyógyszer extrarenális (extrarenális) clearance-e (jelölése C1en S/v/ren, C1t, méret - l/h, ml/perc) olyan paraméter, amely a kiválasztáson túlmenően a hatóanyag szervezetből történő, más úton történő eliminációjának sebességét jellemzi. a vizeletben, főként a gyógyszer biotranszformációja (metabolizmusa) és az epével történő kiválasztódása miatt. A C1er értéke (feltételesen) az eloszlási térfogat azon részének felel meg, amelyből a gyógyszer egységnyi idő alatt összesen valamennyi eliminációs útvonalon eliminálódik, kivéve a vesén keresztül történő kiválasztódást.

A koncentráció-idő görbe alatti terület (szinonimája - a farmakokinetikai görbe alatti terület; AUC vagy S jelölés, méret - mmol-h-l-1, mmol-perc-l-1, µg-h-ml-1, µg-min -ml_1 , ng-h-ml-1, ng min-ml-1 stb.) - a grafikonon koordinálja a gyógyszer koncentrációját a vérplazmában (szérumban), Cp - a gyógyszer beadása utáni idő, G, terület a farmakokinetikai görbe és a koordinátatengelyek által határolt ábra. Az AUC egy másik farmakokinetikai paraméterhez, az eloszlási térfogathoz kapcsolódik; Az AUC fordítottan arányos a gyógyszer teljes clearance-ével. Ha a gyógyszer kinetikája a szervezetben lineáris, akkor az AUC érték arányos a szervezetbe kerülő gyógyszer teljes mennyiségével (dózisával). Gyakran nem a teljes farmakokinetikai görbe alatti területet használják (nullától az időben végtelenig), hanem a görbe egy része alatti területet (nullától bizonyos t időpontig)\ ezt a paramétert az AUC jelöli.

A maximális koncentráció elérésének ideje (jelölése £max vagy /max, egység - h, min) - a gyógyszer koncentrációjának elérésének ideje a vérben.

]

Számos farmakogenetikai mintát magyaráznak a farmakokinetika szemszögéből - a farmakológiai kutatás fontos területe, amely leírja a szervezetbe bevitt gyógyszer felszívódásának, eloszlásának, metabolizmusának és eliminációjának (kiürülésének) folyamatait. Az alábbiakban vázoljuk a gyógyszerek kifejlesztéséhez és használatuk racionalizálásához használt főbb farmakokinetikai paramétereket.

A krónikus betegségekben, például cukorbetegségben vagy epilepsziában szenvedő betegeknek életük során minden nap gyógyszert kell szedniük. Néhány embernek azonban csak egy adagra van szüksége a fejfájás enyhítésére.

A gyógyszer szedésének módját adagolási rendnek nevezik. Mind a gyógyszeres terápia időtartama, mind az adagolási rend függ a terápia céljaitól (kezelés, betegség enyhítése, betegség megelőzése, illetve a sportedzés gyakorlatában - az általános és speciális sportteljesítmény növelése, a gyógyulási folyamatok felgyorsítása). a test erős fizikai és pszicho-érzelmi stressz után). Mivel szinte minden gyógyszernek vannak mellékhatásai, a farmakoterápia ésszerűsítése a gyógyszer terápiás és mellékhatásainak optimális arányának megválasztásával érhető el.

Mindenekelőtt azonban ki kell választani a megfelelő gyógyszert. A döntés a betegség pontos diagnózisa, a beteg klinikai állapotának ismerete és a gyógyszer patogenetikai mechanizmusainak és hatásmechanizmusainak mélyreható ismerete alapján születik. Ezután meg kell határoznia az adagot, az adagolási rendet és az adagolás időtartamát. Figyelembe kell venni a terápiás szélességet, illetve a hatásos és a toxikus dózis közötti különbséget. Az adagolás gyakoriságát az az idő határozza meg, amely alatt a hatás jelentős csökkenése következik be a gyógyszer egyszeri adagja után. A kezelés időtartamát a jelentős mellékhatások nélküli terápiás hatás eléréséhez szükséges idő határozza meg, egyes esetekben farmakoökonómiai problémák merülnek fel. Minden egyes beteg esetében ezeket a kérdéseket kombinálva kell mérlegelni.

A gyógyszerhatás farmakokinetikai és farmakodinámiás fázisai közötti kapcsolat

Döntésük alapját a közelmúltban a próba és hiba módszere képezte, amelyben a beteg állapotának változása alapján empirikusan választották meg az adagot, az adagolási rendet és a beadási módot. Számos esetben azonban a választott kezelési rendek toxikus hatásokhoz vezettek, vagy hatástalanok voltak. Nem volt világos például, hogy miért kell a tetraciklint 6-8 óránként, a digoxint pedig naponta egyszer felírni; miért hatásosabb a morfium intramuszkulárisan, mint orálisan stb.

Az empirikus megközelítés korlátainak leküzdéséhez és a felmerülő kérdések megválaszolásához meg kell érteni a gyógyszer bevételét követő eseményeket. Az in vitro és in vivo vizsgálatok azt mutatják, hogy a hatékonyság és a toxicitás a hatóanyag koncentrációjának függvénye a biofluidban a hatás helyén. Ebből következik, hogy a gyógyszeres terápia célja elérhető a megfelelő gyógyszerkoncentráció fenntartásával a hatás helyén a kezelés teljes időtartama alatt. Rendkívül ritka azonban, hogy a szer azonnal megjelenik a célterületen. Például orális adagolásra olyan gyógyszereket írnak fel, amelyek az agyra, a szívre, a neuromuszkuláris csomópontra stb. hatnak, amihez a hatás helyére kell szállítani. Ebben az esetben a gyógyszer minden más szövetben eloszlik, beleértve azokat a szerveket is, különösen a májat és a vesét, amelyek eltávolítják a szervezetből.

Az ábrán a gyógyszer szájon át történő bevétele után fellépő jelenségek láthatók. Kezdetben a szervezetbe jutásának sebessége meghaladja az elimináció sebességét, és a vérben és más szövetekben a koncentráció megnő, gyakran meghaladja a terápiás hatás megnyilvánulásához szükséges szintet, és néha toxikus hatásokat okoz. Ekkor a gyógyszer kiürülési sebessége nagyobb lesz, mint a felszívódás sebessége, így a gyógyszer koncentrációja mind a vérben, mind a szövetekben csökken, és hatásának megnyilvánulásai is csökkennek. A gyógyszer alkalmazásának ésszerűsítéséhez tehát ismerni kell a felszívódási, eloszlási és eliminációs folyamatok kinetikáját, azaz a farmakokinetikát. A farmakokinetikai paraméterek alkalmazása a farmakoterápiás folyamatok kezelésében a klinikai farmakokinetika tárgya.

A beteg állapota a gyógyszer bevétele után két szakaszra osztható: farmakokinetikai, amelyben a dózis, az adagolási forma, az adagolás gyakorisága és az adagolás módja összefügg a gyógyszerkoncentráció-idő kapcsolattal, ill. farmakodinámiás fázis, ahol a hatóanyag koncentrációja a hatás helyén összefügg a kiváltott hatás amplitúdójával.

E két fázis elkülönítése megkönnyíti az adagolási rend kialakítását. Először is, különbséget lehet tenni a szokatlan gyógyszerreakció farmakokinetikai és farmakodinámiás okai között. Másodszor, az alapvető farmakokinetikai paramétereket minden gyógyszer esetében alkalmazzák; Az egyik gyógyszer farmakokinetikájával kapcsolatos információk előre jelezhetik egy másik gyógyszer farmakokinetikáját, amely hasonló biotranszformációs útvonalat mutat. Harmadszor, a gyógyszer farmakokinetikájának megértése lehetővé teszi, hogy megválassza a felhasználás módját, és egyéni adagolási rendet dolgozzon ki előre látható következményekkel.

Így a klinikai farmakokinetika alapelve, hogy mind a kívánt, mind a toxikus hatások nagysága a hatóanyag koncentrációjának függvénye a hatás helyén/helyein. Eszerint a terápiás kudarc akkor következik be, ha egy gyógyszer koncentrációja vagy túl alacsony ahhoz, hogy hatást váltson ki, vagy túl magas ahhoz, hogy toxikus szövődményeket okozzon. E koncentráció határok között van az a régió, amely meghatározza a terápia sikerét. Ez a terület „terápiás ablaknak” tekinthető. Nagyon ritkán lehet közvetlenül mérni egy gyógyszer koncentrációját a hatás helyén, általában a beadott anyag és/vagy metabolitjainak mennyiségét a rendelkezésre álló bioszubsztrátumokban - plazmában, vérszérumban - mérik. Az optimális adagolási rend olyan lehet, amely biztosítja a gyógyszer koncentrációját a vérplazmában a „terápiás ablakon” belül. Ezért a gyógyszereket leggyakrabban diszkrét időközönként írják fel, hogy fenntartsák az egyensúlyt az eliminációs folyamattal.

Egy gyógyszer koncentrációjának változásának görbéje a vérplazmában egyszeri orális adag után

A farmakokinetikai kutatás fejlődése a 20. század második felében. nagy jelentősége volt a gyógyszeripar számára. Például, ha azt találjuk, hogy egy hatóanyag nem szívódik fel kellően annak ellenére, hogy orális adagolásra szánják, akkor egy kisebb aktivitású, de a szervezetbe jobban behatoló vegyületet lehet választani. Ezt a döntést a preklinikai vizsgálatok szakaszában lehet meghozni, mivel az emlősök farmakokinetikai alapfolyamatai hasonlóak, és extrapolálhatók az állatokról az emberekre. Ugyanez a következtetés vonható le az állatokon végzett farmakokinetikai kísérletekkel kapcsolatban, amelyek célja a gyógyszer ajánlott dózisainak kiválasztása az emberek számára.

Két, egy dózisban azonos hatóanyagot tartalmazó gyógyszer farmakokinetikája: MTC - minimális toxikus koncentráció; MEC - minimális hatásos koncentráció

Az 1. fázisú klinikai vizsgálatok során végzett, általában egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai vizsgálatok lehetőséget adnak a különböző adagolási formák és adagolási rendek értékelésére. A farmakokinetikai kontroll a klinikai vizsgálatok második szakaszában objektív értékelést ad a hatékonyságról és a biztonságosságról a betegek kis mintájában, és lehetővé teszi a gyógyszer ésszerű használatára vonatkozó ajánlások megfogalmazását a klinikai vizsgálatok harmadik szakaszában. Szükség esetén a farmakokinetikai vizsgálatokat az orvosi felhasználás engedélyezése után folytatják a farmakoterápiás profil javítása érdekében. A gyógyszerfejlesztési és -értékelési tevékenységek sorrendjét az ábra mutatja be.

Farmakokinetikai vizsgálatok szükségesek a farmakoterápia alapvető problémájának – az egyéni érzékenység – megoldásához is. A gyógyszerek hatásában mutatkozó különbségek okai között szerepel a beteg életkora, neme, testtömege, a betegség típusa és súlyossága, a beteg által szedett további gyógyszerek, rossz szokások és egyéb környezeti tényezők, amelyek befolyásolják a farmakokinetikai mechanizmusokat, amelyek viszont egyedi génkészlet vezérli.

Ennek eredményeként egyes betegeknél a szokásos adagolási rend lesz optimális, másokban hatástalan, másokban pedig mérgező.

Több gyógyszer egyidejű felírása is problémákhoz vezethet, mivel ezek szervezeti kölcsönhatása az egyes gyógyszerek farmakokinetikájában változásokat okozhat.

Így a farmakokinetikai paraméterek alkalmazásának szükségessége a gyógyszerek fejlesztése és alkalmazása során kétségtelen.

Egy gyógyszer farmakokinetikai profiljának leírásához számos paramétert használnak az adagolási rend kiválasztásához.

Mint ismeretes, a kinetika (a görög kinētikуs szóból - mozgásba állítás) a mozgás tudománya, a farmakokinetika pedig a gyógyszer különböző módon történő beadása után a szervezetben történő „mozgásának” tudománya.

Klinikai farmakokinetika - szakasz klinikai farmakológia, a kábítószerek emberi szervezetbe történő bejutásának, felszívódásának, eloszlásának, biotranszformációjának és a szervezetből történő kiválasztódásának vizsgálata.

Annak érdekében, hogy nyomon követhető legyen a gyógyszer mozgása a szervezetben, a vérplazmában lévő koncentrációját hosszú ideig tartó adagolás után korszerű fizikai-kémiai elemzési módszerekkel (kromatográfiás, immunológiai stb.) határozzák meg. A kapott adatok alapján grafikont készítünk a gyógyszer (vagy metabolitja) koncentrációjának a gyógyszer beadása utáni időtől való függéséről. Ezt a grafikont farmakokinetikai görbének nevezik (2-1. ábra).

ábra szerint. 2-1 ez egyértelmű hatóanyag Az adagolási formából felszabaduló, fokozatosan felszívódik a szisztémás véráramba (1. grafikon), eloszlik a szervek és szövetek között, elér egy bizonyos maximális értéket, áthalad különböző szakaszaiban biotranszformáció és kiválasztódik a szervezetből. A következő főbb farmakokinetikai folyamatokat különböztetjük meg: felszívódás (abszorpció), eloszlás, asszociáció a plazmafehérjékkel, biotranszformáció (metabolizmus), kiválasztás (eltávolítás).

Rizs. 2-1. Farmakokinetikai görbe (1 - egy felszívódó adagolási formához, például orálisan; 2 - egy intravaszkuláris beadásra szánt adagolási formához, például intravénásan).

Meg kell jegyezni, hogy ezek a folyamatok a szervezetben nem egymás után, hanem egyidejűleg mennek végbe, i.e. a gyógyszer egy része felszívódik és már metabolizálódik, egy része még mindig fehérjéhez kötődik, a másik pedig még csak felszívódik. Ebben a tekintetben rendkívül nehéz leírni a gyógyszer szervezetben, minden szervben és szövetben történő eloszlásának folyamatának minden részletét. A farmakokinetika matematikai leírása lehetővé teszi, hogy a testet egy vagy több izolált permeábilis membránrész (kamra) formájában képzeljük el, amelyben a gyógyszer eloszlik, és áthalad egyik kamrából a másikba. A kamerák koncepciója feltételes, hiszen nincs mögötte anatómiailag korlátozott tér. Ezt a fajta modellezést kamramodellezésnek nevezik. A központi kamrának általában a vérplazmát, annak alkotóelemeit és a jól ellátott szerveket (szív, tüdő, máj, vese, belső elválasztású mirigyek); perifériás - viszonylag gyengébb véráramlású szervek és szövetek (izmok, bőr, zsírszövet). Ezekben a kamrákban a gyógyszert elosztják különböző sebességgel: gyorsabb - a központi és lassabb - a perifériás. A legegyszerűbb modell egykamrás. Ebben az esetben a gyógyszer beadása után koncentrációja monoexponenciális törvény szerint csökken. A lineáris kinetika törvényeinek megfelelően a kamrában lévő gyógyszer mennyiségének változási sebessége arányos a kamrában lévő mennyiségével.