Mi a gyógyszerek biotranszformációja? A gyógyszerek biotranszformációja A gyógyszerek intenzív biotranszformációja nem következik be

Biológia és genetika

A hidrofób vegyületek egyszerű diffúzióval könnyen áthatolnak a membránokon, míg a lipidben oldhatatlan gyógyszerek transzmembrán transzporton keresztül, különféle típusú transzlokázok részvételével. A szervezetben a gyógyszer-anyagcsere következő szakaszait a kémiai szerkezete is meghatározza: a hidrofób molekulák a vérben albuminnal, savas aglikoproteinnel vagy lipoproteinek részeként mozognak. Szerkezetétől függően a gyógyszer a vérből kerülhet a sejtbe...

Gyógyászati ​​anyagok biotranszformációja. A gyógyszerek hatása a xenobiotikumok semlegesítésében részt vevő enzimekre.

A szervezetbe kerülő gyógyszerek a következő átalakulásokon mennek keresztül:

1. szívás;
2. fehérjék megkötése és transzportja a vérben;
3. kölcsönhatás a receptorokkal;
4. szöveteloszlás;
5. anyagcsere és kiválasztódás a szervezetből.

Az első szakasz (felszívódás) mechanizmusát a gyógyszer fizikai-kémiai tulajdonságai határozzák meg. A hidrofób vegyületek egyszerű diffúzióval könnyen áthatolnak a membránokon, míg a lipidben oldhatatlan gyógyszerek transzmembrán transzport révén, különféle típusú transzlokázok bevonásával. Egyes oldhatatlan nagy részecskék pinocitózissal bejuthatnak a nyirokrendszerbe.

A szervezetben a gyógyszer-anyagcsere következő szakaszait a kémiai szerkezete is meghatározza - a hidrofób molekulák a vérben albuminnal, savas a-glikoproteinnel vagy lipoproteinek részeként mozognak. Szerkezettől függően a gyógyszer a vérből bejuthat a sejtbe, vagy endogén anyagok analógjaiként kötődhet a sejtmembrán receptorokhoz.

A legtöbb gyógyszer szervezetre gyakorolt ​​hatása a bevételt követően egy bizonyos idő elteltével megszűnik. A hatás megszűnik, mert a gyógyszer vagy változatlan formában ürül ki a szervezetből - ez jellemző a hidrofil vegyületekre, vagy kémiai módosulása (biotranszformációja) termékei formájában.

Az idegen vegyületek biotranszformációjának sajátos megnyilvánulása a gyógyászati ​​anyagok emberi szervezetben történő biokémiai átalakulása, amely biztosítja inaktiválásukat és méregtelenítésüket.

A gyógyászati ​​anyagok biotranszformációja következtében a következők fordulhatnak elő:

1. gyógyászati ​​anyagok inaktiválása, pl. farmakológiai aktivitásuk csökkentése;
2. a gyógyászati ​​anyagok aktivitásának növelése;
3. toxikus metabolitok képződése.

A gyógyszerek inaktiválása

A gyógyászati ​​anyagok inaktiválása, mint minden xenobiotikum, 2 fázisban történik. Az első fázis a kémiai módosítás az ER monooxigenáz rendszerének enzimei hatására. Például a gyógyszer-barbiturát a biotranszformáció során hidroxi-barbituráttá alakul, amely azután részt vesz a konjugációs reakcióban egy glükuronsav-maradékkal. A glükuronil-transzferáz enzim katalizálja a barbiturát-glükuronid képződését, az UDP-glükuronilt pedig glükuronsav forrásként használják. A semlegesítés első fázisában monooxigenázok hatására reaktív csoportok képződnek -OH, -COOH, -NH2, -SH stb. Azok a kémiai vegyületek, amelyek már rendelkeznek ezekkel a csoportokkal, azonnal belépnek a semlegesítés második fázisába - a konjugációs reakcióba. .

Gyógyszerkonjugációs reakciók

Az inaktiválás második fázisa a gyógyászati ​​anyagok konjugációja (megkötése), mind azoké, amelyek az első szakaszban bármilyen átalakuláson mentek keresztül, mind pedig a natív gyógyszerek. A mikroszomális oxidációs enzimek által képződő termékekhez a karboxilcsoporthoz glicin, az OH csoporthoz gluronsav vagy kénsav, az NH2 csoporthoz pedig acetilmaradék adható. A szervezetben energiafelhasználással képződő endogén vegyületek SAM részt vesznek a gyógyászati ​​anyagok inaktiválásának második fázisának átalakulásában: (ATP), UDP-glükuronát (UTP), acetil-CoA (ATP) stb. elmondhatjuk, hogy a konjugációs reakciók ezeknek a nagy energiájú vegyületeknek a felhasználási energiájához kapcsolódnak. Főleg az erősen hidrofil vegyületeket változatlan formában izoláljuk. A lipofil anyagok közül kivételt képez az inhalációs érzéstelenítés, amelynek nagy része nem lép kémiai reakciókba a szervezetben. Ugyanabban a formában ürülnek ki a tüdőn keresztül, amelyben bejutottak.

A gyógyszer biotranszformációs enzimek aktivitását befolyásoló tényezők

A kémiai módosítások következtében a gyógyszerek általában elveszítik biológiai aktivitásukat. Így ezek a reakciók időben korlátozzák a gyógyszerek hatását. Májpatológiában, amelyet a mikroszomális enzimek aktivitásának csökkenése kísér, számos gyógyászati ​​anyag hatásának időtartama megnő. Egyes gyógyszerek csökkentik a monooxigenáz rendszer aktivitását. Például a kloramfenikol és a butadién gátolja a mikroszomális oxidációs enzimeket. Az antikolinészteráz gyógyszerek, a monoamin-oxidáz inhibitorok megzavarják a konjugációs fázis működését, így meghosszabbítják az ezen enzimek által inaktivált gyógyszerek hatását. Ezenkívül a gyógyszer biotranszformációs reakcióinak sebessége genetikai, fiziológiai tényezőktől és a környezet ökológiai állapotától függ.

Életkori jellemzők. A gyógyszerekkel szembeni érzékenység az életkor függvényében változik. Például az újszülöttek gyógyszeranyagcsere-aktivitása az élet első hónapjában jelentősen eltér a felnőttekétől. Ennek oka a gyógyszerek biotranszformációjában, a veseműködésben részt vevő számos enzim hiánya, a vér-agy gát fokozott permeabilitása és a központi idegrendszer fejletlensége. Így az újszülöttek érzékenyebbek bizonyos, a központi idegrendszerre ható anyagokra (különösen a morfiumra). A Levomycetin nagyon mérgező számukra; ez azzal magyarázható, hogy az újszülöttek májában a biotranszformációjához szükséges enzimek inaktívak. Idős korban a gyógyszerek metabolizmusa kevésbé hatékony: a máj funkcionális aktivitása csökken, a veséken keresztüli gyógyszerkiválasztás sebessége csökken. Általánosságban elmondható, hogy idős korban a legtöbb gyógyszerrel szembeni érzékenység fokozott, ezért dózisukat csökkenteni kell.

Genetikai tényezők. Számos gyógyszer metabolizmusában és a gyógyszerekre adott reakciókban mutatkozó egyéni különbségeket genetikai polimorfizmus magyarázza, pl. egyes biotranszformációs enzimek izoformáinak megléte a populációban. Egyes esetekben a gyógyszerekkel szembeni fokozott érzékenység oka lehet bizonyos, a kémiai módosításban részt vevő enzimek örökletes hiánya. Például a vérplazma kolinészteráz genetikai hiánya esetén az izomrelaxáns ditilin hatásának időtartama élesen megnő, és elérheti a 6-8 órát vagy többet (normál körülmények között a ditilin 5-7 percig hat). Ismeretes, hogy az izoniazid tuberkulózis elleni gyógyszer acetilezési sebessége meglehetősen széles skálán mozog. Vannak gyors és lassú metabolizáló aktivitású egyének. Úgy gondolják, hogy az izoniazid lassú inaktiválódása esetén az izoniazid acetilmaradékkal való konjugációját biztosító acetiltranszferáz enzim szintézisét szabályozó fehérjék szerkezete felborul.

Környezeti tényezők. A környezeti tényezők, mint az ionizáló sugárzás, a hőmérséklet, az élelmiszer-összetétel, és különösen a különféle vegyszerek (xenobiotikumok), beleértve magukat a gyógyászati ​​anyagokat is, szintén jelentős hatással vannak a szervezetben zajló gyógyászati ​​​​anyagcserére.

Valamint más művek, amelyek érdekelhetik
72931.		A társadalom mint a filozófiai elemzés tárgya. A világtörténelem periodizációjának problémája. A személyiség és a társadalom. Az egyéni szabadság és felelősség problémája. Az emberiség jövője (filozófiai aspektus)	243,5 KB
	A filozófiában a társadalom lényegével, fejlődésének okaival és mozgatórugóival kapcsolatos kérdésekben eltérő álláspontok vannak. A naturalizmust vagy a társadalom fejlődésének földrajzi irányát a természeti viszonyok, az éghajlat, a talaj termékenysége, az ásványkincsek gazdagsága stb.
72932.		A filozófia mint az elméleti tudás rendszere és egyfajta világnézet. A filozófia története	141,5 KB
	A filozófiának számos szakasza van: ontológia - a lét tanulmányozása, ismeretelmélet - tudás tanulmányozása, axiológia - értékek tanulmányozása. Van társadalomfilozófia és történelemfilozófia, valamint filozófiai antropológia - az ember tanulmányozása. A filozófia nem az egész világnézet, hanem annak csak egy formája.
72933.		Dinamikus anatómia	78,5 KB
	A mozgás a támaszsík változásával és a test egyik helyről a másikra való elmozdulásával járó mozgások csoportja. Ebben a csoportban 2 különböző típusú rukhi található. Az első előtt ciklikus mozgások vannak, amelyek több ismétlődő ciklusból alakulnak ki (séta, futás, úszás, terepverseny, lóverseny, evezés stb.).
72934.		Korai civilizációk: Egyiptom, Nyugat-Ázsia, India, Kína	25,72 KB
	A föld legelső államai a Nílus, a Tigris, az Eufrátesz nagy folyók völgyében jelentek meg, ahol öntözőrendszereket lehetett létrehozni - az öntözött mezőgazdaság alapját. E folyók völgyében az emberek sokkal kevésbé függtek a természeti viszonyoktól, mint más helyeken, és stabil termést kaptak.
72935.		Ősi civilizáció. Ókori Görögország	33,96 KB
	A görög civilizáció legmagasabb becslései nem tűnnek eltúlzottnak. A görög civilizáció csodájának gondolatát nagy valószínűséggel szokatlanul gyors virágzása okozza. A görög civilizáció létrejötte a 7-5. századi kulturális forradalom korszakába nyúlik vissza.
72936.		Bioszféra. V. I. Vernadsky szerepe a biológiai bioszférában. Nooszféra	33,73 KB
	A beszéd él. Mi különbözteti meg bolygónkat alapvetően a Sonya rendszer többi bolygójától? Az élet valósága. „Nem volt élet a Földön” – írta V. I. akadémikus. Vernadsky, - leleplezésük olyan változhatatlan és vegyileg inert lenne, mint a Hónap elpusztíthatatlan leleplezése, mint az égitestek inert sarkai."
72938.		Sugárzás a bioszférában. A csernobili katasztrófa örökségei	27,4 KB
	A légköri levegőn és vízen keresztül történő migráció következtében a radionuklidok az emberi szervezetbe jutnak, és ott felhalmozódnak és belső károsodást okoznak. A hibák következményeinek elkerülése érdekében ügyeljen arra, hogy különbséget tegyen a személyzet külső és belső kommunikációja között...
72939.		A mai tudomány Dovkillről	21,65 KB
	A kialakult ökológiához K. Mobius (1877) munkája járult hozzá, aki bevezette a „biocenózis” fogalmát, és F. Dahl (1890), aki bevezette az „ökotóp” tudományos kifejezést. A 20. század csutkáján. Amerikai leszármazottai F. Clements, R. Adams és W. Shelford kidolgozta az élő szervezetek csoportosításának vizsgálatának alapjait és módszereit.

A kémiai módosítások következtében a gyógyszerek általában elveszítik biológiai aktivitásukat. Így ezek a reakciók időben korlátozzák a gyógyszerek hatását. Májpatológiában, amelyet a mikroszomális enzimek aktivitásának csökkenése kísér, számos gyógyászati ​​anyag hatásának időtartama megnő. Egyes gyógyszerek csökkentik a monooxigenáz rendszer aktivitását. Például a kloramfenikol és a butadién gátolja a mikroszomális oxidációs enzimeket. Az antikolinészteráz gyógyszerek, a monoamin-oxidáz inhibitorok megzavarják a konjugációs fázis működését, így meghosszabbítják az ezen enzimek által inaktivált gyógyszerek hatását. Ezenkívül a gyógyszer biotranszformációs reakcióinak sebessége genetikai, fiziológiai tényezőktől és a környezet ökológiai állapotától függ.

Életkori jellemzők. A gyógyszerekkel szembeni érzékenység az életkor függvényében változik. Például az újszülöttek gyógyszeranyagcsere-aktivitása az élet első hónapjában jelentősen eltér a felnőttekétől. Ennek oka a gyógyszerek biotranszformációjában, a veseműködésben részt vevő számos enzim hiánya, a vér-agy gát fokozott permeabilitása és a központi idegrendszer fejletlensége. Így az újszülöttek érzékenyebbek bizonyos, a központi idegrendszerre ható anyagokra (különösen a morfiumra). A Levomycetin nagyon mérgező számukra; ez azzal magyarázható, hogy az újszülöttek májában a biotranszformációjához szükséges enzimek inaktívak. Idős korban a gyógyszerek metabolizmusa kevésbé hatékony: a máj funkcionális aktivitása csökken, a veséken keresztüli gyógyszerkiválasztás sebessége csökken. Általánosságban elmondható, hogy idős korban a legtöbb gyógyszerrel szembeni érzékenység fokozott, ezért dózisukat csökkenteni kell.

Genetikai tényezők. Számos gyógyszer metabolizmusában és a gyógyszerekre adott reakciókban mutatkozó egyéni különbségeket genetikai polimorfizmus magyarázza, pl. egyes biotranszformációs enzimek izoformáinak megléte a populációban. Egyes esetekben a gyógyszerekkel szembeni fokozott érzékenység oka lehet bizonyos, a kémiai módosításban részt vevő enzimek örökletes hiánya. Például a vérplazma kolinészteráz genetikai hiánya esetén az izomrelaxáns ditilin hatásának időtartama élesen megnő, és elérheti a 6-8 órát vagy többet (normál körülmények között a ditilin 5-7 percig hat). Ismeretes, hogy az izoniazid tuberkulózis elleni gyógyszer acetilezési sebessége meglehetősen széles skálán mozog. Vannak gyors és lassú metabolizáló aktivitású egyének. Úgy gondolják, hogy az izoniazid lassú inaktiválódása esetén az izoniazid acetilmaradékkal való konjugációját biztosító acetiltranszferáz enzim szintézisét szabályozó fehérjék szerkezete felborul.

Környezeti tényezők. A környezeti tényezők, mint az ionizáló sugárzás, a hőmérséklet, az élelmiszer-összetétel, és különösen a különféle vegyszerek (xenobiotikumok), beleértve magukat a gyógyászati ​​anyagokat is, szintén jelentős hatással vannak a szervezetben zajló gyógyászati ​​​​anyagcserére.

12/102 oldal

A biotranszformáció vagy anyagcsere alatt a gyógyászati ​​anyagok fiziko-kémiai és biokémiai átalakulásának komplexét értjük, amelyek hozzájárulnak polárisabb és ezért vízben oldódó komponensekké (metabolitok) való átalakulásukhoz, amelyek könnyebben ürülnek ki a szervezetből. A legtöbb esetben a gyógyszer metabolitjai kevésbé farmakológiailag aktívak és kevésbé toxikusak, mint az alapvegyületek. Egyes anyagok biotranszformációja azonban olyan metabolitok képződéséhez vezet, amelyek aktívabbak a szervezetbe bevitt anyagokhoz képest.
A szervezetben kétféle gyógyszer-anyagcsere-reakció létezik: nem szintetikus és szintetikus.

A gyógyszerek biotranszformációja aktív metabolitokká

Eredeti gyógyszer	Aktív metabolit
Allopurinol	Alloxantin
Amitriptilin	Nortriptilin
Acetilszalicilsav	Szalicil sav
Butadion	Oxifenbutazon
Diazepam	Dezmetil-diazepam
Digitoxin	Digoxin
kortizon	Hidrokortizon
Metildopa	Metil-norepinefrin
Prednizon	Prednizolon
Novokainamid	N-acetilnovokainamid
Propranolol	N-hidroxi-propranolol
Spironolakton	Canrenon
Phenacetin	Acetaminofen
Chlordiazepoxid	Dezmetil-klórdiazepoxid

A gyógyszeranyagcsere-reakciók típusai

Reakció típusa	Gyógyszer
Nem szintetikus reakciók
(Endoplazmatikus retikulum enzimek katalizálják
vagy nem mikroszomális enzimek)
Oxidáció
Alifás hidroxilezés vagy oldallánc oxidáció	Thiopental, methohexital, pentazocine
molekulák aromás hidroxilezés,	Aminazin, butadion, lidokain, szalicilsav, fenacetin, fenamin
vagy egy aromás gyűrű hidroxilezése
O-dealkilezés	Fenacetin, kodein, metoxiflurán
N-dealkilezés	Morfin, kodein, atropin, imizin, izadrin, ketamin, fentanil
S-dealkilezés	Barbitursav
N-oxidáció	Aminazin, imizin, morfium
S-oxidáció	Aminazin
Dezaminálás	Fenamin, hisztamin
Kénmentesítés	Tiobarbiturátok, tioridazin
Dehalogénezés	Halotán, metoxiflurán, enflurán
Felépülés
Az azocsoport redukciója	Streptocid, fasadinium
A nitrocsoport csökkentése	Nitrazepam, kloramfenikol
A karbonsavak redukciója	Prednizolon
Alkohol dehidrogenáz által katalizált redukció	Etanol, klorál-hidrát
Észter hidrolízis	Acetilszalicilsav, noradrenalin, kokain, prokainamid Lidokain, pilokarpin, izoniazid, prokainamid, fentanil
Amid hidrolízis
Szintetikus reakciók
Konjugáció glükuronsavval	Szalicilsav, morfin, paracetamol, nalorfin, szulfonamidok Paracetamol, morfin, izadrin, szalicilamid
sav
Konjugáció szulfátokkal Konjugáció aminosavakkal:
glicin	Szalicilsav, nikotinsav
glutation	Izonikotinsav
glutamin	Paracetamol
Acetilezés	Novokainamid, szulfonamidok
Metilezés	Norepinefrin, hisztamin, nikotinsav, tiouracil

A gyógyszermetabolizmus minden nem szintetikus reakciója két csoportra osztható: az endoplazmatikus retikulum enzimei által katalizáltak (mikroszómális) és azok, amelyeket más lokalizációjú (nem mikroszómális) enzimek katalizálnak. A nem szintetikus reakciók közé tartozik az oxidáció, a redukció és a hidrolízis.
A szintetikus reakciók a gyógyszerek endogén szubsztrátokkal (glükuronsav, szulfátok, glicin, glutation, metilcsoportok és víz) való konjugációján alapulnak. Ezeknek az anyagoknak a kombinációja gyógyszerekkel számos funkciós csoporton keresztül történik: hidroxil, karboxil, amin, epoxi. A reakció befejeződése után a gyógyszermolekula polárisabbá válik, és ezért könnyebben eltávolítható a szervezetből.
Mivel minden orálisan felírt gyógyszer átjut a májon, mielőtt a szisztémás keringésbe kerül, két csoportra oszthatók - magas és alacsony máj clearance-szel. Az első csoportba tartozó gyógyászati ​​anyagokra jellemző a hepatociták által a vérből történő nagyfokú extrakció. A máj azon képessége, hogy metabolizálja ezeket a gyógyszereket, attól függ, hogy milyen sebességgel jutnak hozzá, azaz a máj véráramlásától.
A második gyógyszercsoport esetében a máj clearance nem a véráramlás sebességétől függ, hanem a máj enzimrendszerének kapacitásától, amely ezeket a gyógyszereket metabolizálja. Ez utóbbiak vagy magas (difenin, kinidin, tolbutamid) vagy alacsony fokú fehérjekötődéssel rendelkezhetnek (teofillin, paracetamol). Ezért az alacsony máj-clearance-ű és nagy fehérjekötődéssel rendelkező anyagok metabolizmusa leginkább a fehérjékhez való kötődésük sebességétől függ, nem pedig a máj véráramlásának sebességétől.
A gyógyszerek biotranszformációját a szervezetben számos tényező befolyásolja: életkor, nem, külső környezet, táplálkozás, betegségek stb.
Mivel a máj a gyógyszer-anyagcsere fő szerve, bármely kóros állapota befolyásolja a gyógyszerek farmakokinetikáját. A májbetegségekben, például a cirrhosisban nemcsak a májsejtek működése, hanem a vérkeringése is zavart okoz. Ezért a nagy hepatikus clearance-szel rendelkező gyógyszerek farmakokinetikája és biohasznosulása különösen érintett (1. és 2. táblázat). A májcirrhosisban szenvedő betegek szájon át történő beadása esetén a magas hepatikus clearance-ű gyógyszerek biohasznosulásának növekedése egyrészt az anyagcsere csökkenésével, másrészt a portacaval anasztomózisok jelenlétével magyarázható. amelyet a gyógyszer a máj megkerülésével a szisztémás keringésbe kerül. Az intravénásan beadott, magas máj clearance-ű gyógyszerek metabolizmusa cirrhosisban szenvedő betegeknél lecsökken, de ennek mértéke nagyon eltérő. Ennek a paraméternek az ingadozása nagy valószínűséggel attól függ, hogy a máj véráramlásának természetétől függően a hepatociták mennyire képesek a gyógyszereket metabolizálni.
Asztal 1
Változások a májbetegségekben nagymértékben hepatociták által kivont gyógyszerek biológiai hozzáférhetőségében és clearance-ében

Gyógyszer	Index máj kitermelés	Pálya bevezetés	Plazma clearance, %	Biohasznosulás 0,
Labetalol
				egyik sem
Lidokain
Pentazocin
Propranolol

Jegyzet. IV - intravénásan; r/o - belül a szájon keresztül.

A szervezetből elsősorban a máj metabolizmusa következtében kiürülő gyógyszerek farmakokinetikai osztályozása

Gyógyszer	Hepatocita extrakciós index	Fehérje megkötés %
Magas hasmagassággal
Labetalol
Lidokain
Pentazocin
Propranolol
Alacsony clearance és magas fehérjekötés
Aminazin
Diazepam
Digitoxin
tolbutamid
Alacsony clearance és alacsony fehérjekötés
Levomycetin
Paracetamol
Teofillin
tiopentál

Az alacsony máj clearance-ű anyagok, mint a teofillin és a diazepam metabolizmusa a májsejtek károsodása miatt cirrhosisban is megváltozik, ami a clearance csökkenésében nyilvánul meg.Súlyos májzsugor esetén, amikor az albumin koncentrációja a vérben csökken, a fehérjékhez aktívan kötődő savas gyógyszerek (például fenitoin és tolbutamid) metabolizmusa átrendeződik, mivel a gyógyszerek szabad frakciója növekszik. Általánosságban elmondható, hogy májbetegségben a gyógyszer clearance-e általában csökken, és a gyógyszer felezési ideje megnövekszik a csökkent máj véráramlás és a hepatociták általi extrakció, valamint a gyógyszer megnövekedett megoszlási térfogata következtében. A hepatociták általi gyógyszerkivonás csökkenése viszont az enzimaktivitás csökkenése, a gyógyszermolekulák károsodott felvétele és/vagy a májszövetekhez és a vérplazmafehérjékhez való kötődése miatt következik be.
Emlékeztetni kell arra, hogy májkárosodás esetén számos gyógyszer mérgező hatása a központi idegrendszerre nő, ezért az encephalopathiák százalékos aránya meredeken növekszik. Ismert a hepatorenalis szindróma, amelyben a vesék filtrációs és reabszorpciós funkciója csökken, ami szintén negatívan befolyásolja nemcsak az anyagcserét, hanem a gyógyszerek kiürülését is. Ezért májbetegségek esetén (súlyosságuktól függően) bizonyos gyógyszerek alkalmazása ellenjavallt vagy óvatosan alkalmazható (barbiturátok, kábító fájdalomcsillapítók, monoamin-oxidáz inhibitorok, fenotiazinok, androgén szteroidok stb.).
Mikroszomális biotranszformáció
A hepatocitákban az enzimrendszerek legteljesebb készlete a legkülönfélébb xenobiotikumok (görögül „xenos” - idegen, „bios” - élet), azaz az emberi test számára idegen anyagok terminális oxidációjához. Ezek közé tartozik a legtöbb gyógyszer.
Fontos, hogy a mikroszomális transzformációt elsősorban zsírban oldódó anyagok hajtják végre, amelyek a membránokon keresztül könnyen behatolnak az endoplazmatikus retikulumba, és ott a P446-P455 rendszer valamelyik citokrómjához kötődnek (gyakran csak a citokróm P450-et jelzi az elsőként kimutatott enzim ennek a rendszernek). Ezek a citokrómok az oxidatív enzimrendszer elsődleges összetevői.
A gyógyszerek vegyes típusú oxidázrendszer általi biotranszformációjának sebességét a citokróm P450 koncentrációja, a citokróm P450 különböző formáinak száma és a szubsztráthoz való affinitása, a citokróm c reduktáz koncentrációja és a sejtek visszanyerésének sebessége határozza meg. gyógyszer-citokróm P450 komplex. A biotranszformáció sebessége az endogén és exogén szubsztrátok közötti versengéstől is függhet.
A mikroszómális enzimek katalizálják a glükuronidok képződését és számos gyógyszer oxidációját, míg az utóbbiak redukciója és hidrolízise nemcsak mikroszomális, hanem nem mikroszómális enzimekkel is összefüggésbe hozható.
A gyógyszerek további oxidációja oxidatív enzimek, például oxidázok és reduktázok hatására megy végbe, a NADP és a molekuláris oxigén kötelező részvételével. A nem specifikus oxidázok katalizálják a primer és szekunder aminok dezaminációját, a heterociklusos vegyületek oldalláncainak és aromás gyűrűinek hidroxilezését, szulfoxidok képződését és dealkilezését.
A gyógyszerek glükuronsavval való konjugálása mikroszomális enzimek hatására is történik. Ez a karbonsavak, alkoholok és fenolok biotranszformációjának egyik legfontosabb útja. Mikroszomális enzimek részvételével történő konjugációval ösztrogének, glükokortikoidok, progeszteron, ópium-alkaloidok és más narkotikus fájdalomcsillapítók, amidopirin, szalicilátok, barbiturátok, antibiotikumok és sok más anyag távozik a szervezetből.
Gyógyszerek hatására a mikroszomális enzimek indukciója (aktivitásnövekedése) és depressziója egyaránt kialakulhat. Van egy nagy csoport olyan anyag, amely részt vesz a máj metabolizmusában, aktiválja, elnyomja, sőt elpusztítja a citokróm P450-et. Ez utóbbiak közé tartozik a helyi érzéstelenítők egy csoportja, mint például a Xicaine, Sovcaine, Bencaine, az antiarritmiás szerek, mint az Inderal, Visken, Eraldine stb.
Jelentősebb azoknak az anyagoknak a csoportja, amelyek a májban enzimatikus fehérjék szintézisét indukálják, nyilvánvalóan NADPH2-citokróm P450 reduktáz, citokróm P420, mikroszómák N- és O-demetilázai, Mg++, Ca++, Mn++ ionok részvételével. Ezek a hexobarbitál, fenobarbitál, pentobarbitál, fenilbutazon, koffein, etanol, nikotin, butadion, antipszichotikumok, amidopirin, klórciklizin, difenhidramin, meprobamát, triciklusos antidepresszánsok, benzonal, kinin, sok peszticid, kinin, cordiamin. Kimutatták, hogy a mikroszomális glükuroniltranszferáz részt vesz a májenzimek ezen anyagok általi aktiválásában. Ezzel párhuzamosan fokozódik az RNS és a mikroszomális fehérjék szintézise. Az is fontos, hogy az induktorok ne csak a gyógyszerek metabolizmusát fokozzák a májban, hanem az epével való kiválasztódásukat is.
Mindezek az anyagok csak a mikroszomális enzimek szintézisének indukálásával 2-4-szeresére gyorsítják a máj metabolikus folyamatait. Sőt, nemcsak a velük együtt vagy ellenük beadott gyógyszerek, hanem maguknak a gyógyszereknek az anyagcseréje is felgyorsul.

Nem mikroszomális biotranszformáció

Bár a nem mikroszomális enzimek kis számú gyógyszer biotranszformációjában vesznek részt, mégis fontos szerepet játszanak az anyagcserében. Minden típusú konjugációt, a glükuronid kivételével, valamint a gyógyszerek mindenféle oxidációját, redukcióját és hidrolízisét nem mikroszomális enzimek katalizálják. Az ilyen reakciók hozzájárulnak

hozzájárulnak számos általánosan használt gyógyszer biotranszformációjához, beleértve az aszpirint és a szulfonamidokat. A gyógyszerek nem mikroszomális biotranszformációja főként a májban megy végbe, de előfordul a vérplazmában és más szövetekben is.
Orális beadás esetén a bélnyálkahártyán felszívódó gyógyászati ​​anyagok először a portális rendszerbe, majd a keringési rendszerbe jutnak, azaz nem tudják megkerülni a májat.
A bélfalban már intenzív és számos metabolikus reakció játszódik le, ahol szinte az összes ismert szintetikus és nem szintetikus reakciót leírják. Például az izadrin szulfátokkal konjugálódik, a hidralazin acetilezésen megy keresztül. Ezenkívül egyes gyógyszereket nem specifikus enzimek (penicillinek, klórpromazin) vagy bélbaktériumok (metatrexát, levodopa) metabolizálnak. Sőt, ezek a folyamatok nagy gyakorlati jelentőséggel is bírhatnak. Így bebizonyosodott, hogy egyes betegeknél a klórpromazin felszívódása minimálisra csökken a bélben történő jelentős metabolizmusa miatt. Figyelembe véve a gyógyszerek belekben történő átalakulásának lehetséges útjait, hangsúlyozni kell, hogy a fő biotranszformációs folyamatok a májban zajlanak.
A gyógyszerek még a szisztémás keringésbe jutás előtt is metabolizálódhatnak, amikor áthaladnak a gyomor-bél traktus falán és a májon. Ez a „first-pass” hatásnak nevezett folyamat csökkenti a gyógyszer biohasznosulását.
A gyógyszerek first-pass metabolizmusának mértékét az adott gyógyszer enzimeinek metabolikus kapacitása, a metabolikus reakciók sebessége és a felszívódás sebessége határozza meg. Így, ha egy gyógyszert kis dózisban szájon át adnak be, és az enzimkapacitás és az anyagcsere sebessége jelentős, akkor a gyógyszer nagy része biotranszformálódik, ezáltal csökken a biológiai hozzáférhetősége. A gyógyszer dózisának növekedésével a first-pass metabolizmusban részt vevő enzimrendszerek telítődhetnek, és a gyógyszer biohasznosulása megnő.
Olyan gyógyszerek, amelyek „első áthaladási hatást” fejtenek ki a májon keresztül

Alprenolol	izoproterenol	Oxprenolol
Aldoszteron	kortizon	Szerves nitrátok
Acetilszalicilsav	Labetalol	Pentazocin
	Lidokain	Propranolol
Verapamil	Metoprolol	Rezerpin
Hidralazin		Phenacetin
	Metoklopamid	Fluorouracil
Imipramin	Metil-tesztoszteron

A mikroszomális oxidáció induktorai (L. E. Kholodov, V. P. Yakovlev szerint)

Antipirin	Glutetimid
Barbiturátok:	Diazepam*
amibarbitál	karbamazepin
apobarbitál	meprobamát*
barbitál	Rifampicin
butobarbitál	spironolakton*
vinbarbitál	Triciklikus antidepresszánsok
heptabarbitál	(néhány)
secobarbitál	Fenitoin
fenobarbitál	Chlorimipramine

Feltehetően enzimindukáló képességgel rendelkezik.
Olyan gyógyszerek, amelyek biotranszformációja a szervezetben felgyorsul gyógyszerek hatására - enziminduktorok (fenobarbitál, rifampicin, fenitoin)

Fenobarbitál	Rifampicin	Fenitoin
Amidopirin	Antipirin	Antipirin
Aminazin	Warfarin	Hidrokortizon
Antipirin	Hexobarbitál	Dexametazon
Warfarin	Hidrokortizon	Digitoxin
Hidrokortizon	Glikodiazin	Dicumarin
Griseofulvin		Tiroxin
Diazepam	Digitoxin	Fenitoin
Digitoxin
Dicumarin	noretiszteron
Doxiciklin	Fogamzásgátlót szedtek
Nitroglicerin	beljebb tolni
Fogamzásgátlót szedtek	Rifampicin
belül mosva Rifampicin Tesztoszteron Fenilbutazon Fenitoin Fenobarbitál Kinin	tolbutamid

Minden nap ki van téve a xenobiotikumoknak nevezett különféle vegyi anyagok negatív hatásainak. A bőrön, a tüdőn és az emésztőrendszerből táplálékkal és levegővel együtt jutnak be a szervezetbe. Ezen anyagok egy része nincs negatív hatással a szervezetre, de a legtöbb képes biológiai reakciókat kiváltani. Ennek eredményeként semlegesítik és eltávolítják a szervezetből.

Meghatározás

A biotranszformáció egy olyan fogalom, amely magában foglalja azokat az alapvető kémiai változásokat, amelyek a szervezetben a gyógyszerek hatására fellépnek.

A folyamat eredményeként a zsírok lipofilitása csökken, a hidrofilitás nő (növekszik a vízben való oldhatóság).

A gyógyászati ​​anyagok biotranszformációja a gyógyszer farmakológiai aktivitásának megváltozásához vezet.

A gyógyszer kis mennyisége változatlan formában ürülhet ki a veséken keresztül. Alapvetően az ilyen gyógyszerek „kis molekulák”, vagy ionizált formában lehetnek a fiziológiai mutatókhoz közeli pH-értékeken.

Sajnos sok gyógyszer nem rendelkezik ilyen fizikai-kémiai tulajdonságokkal. A szerves vegyületek élettanilag aktív molekulái alapvetően lipofilek, ezért fiziológiás pH-értékeken nem ionizált formában maradnak meg. A plazmafehérjékhez kötődnek, így a glomerulusokban enyhén szűrődnek.

A biotranszformáció olyan folyamat, amelynek célja a gyógyszermolekulák oldhatóságának növelése és a vizelettel együtt a szervezetből való eltávolításának felgyorsítása. Vagyis megfigyelhető a lipofil gyógyszerek hidrofil vegyületekké történő átalakulása.

Változás a kábítószer-aktivitásban

Az anyagok biotranszformációja jelentős változásokhoz vezet a gyógyszerek fiziológiai aktivitásában:

• a gyógyszert a hatóanyagból inaktív formává alakítják;
• A „prodrugok” ezáltal farmakológiai aktivitásra tesznek szert.

Az aktív metabolitokat tartalmazó gyógyszerek biztonságosságát nemcsak a gyógyszer farmakokinetikája, hanem az aktív metabolitok mutatói is befolyásolják.

Prodrugok

Az ilyen gyógyszerek létrehozásának célja a farmakológiai paraméterek növelése, a gyógyszerek felszívódásának felgyorsítása és növelése. Kifejlesztettek például ampicillin-észtereket (talampicin, pivampicin, bikampicin), amelyek a kiindulási gyógyszertől eltérően a beadás során maximálisan szájon át szívódnak fel.

A biotranszformációs reakciók lehetővé teszik, hogy ezek a gyógyszerek a májban hidrolizálódjanak. A folyamat katalizátora a karboxil-észteráz enzim, amely magas antibakteriális aktivitással rendelkezik.

A biotranszformáció olyan folyamat, amely jelentősen növeli a gyógyszerek hatékonyságát. A "Valacyclovir" vírusellenes gyógyszer biológiailag hozzáférhető - több mint fele aciklovirré alakul a májban. Ezt a folyamatot az aminosav-maradékok - valin - molekulákban való jelenléte magyarázza.

A karbonilcsoportokat tartalmazó adenozin-konvertáló enzim inhibitorok hatásmechanizmusa is érdekes.

Ezek közé tartoznak a következő gyógyszerek: „Perindopril”, „Quinapril”, „Enalapril”, „Spirapril”, „Trandolapril”, „Ramipril”.

Ebben az esetben a biotranszformáció a gyógyszer átalakulása hidrolízissel aktív enalapriláttá. A folyamat a karboxil-észteráz enzimnek köszönhetően valósul meg. Ha magát a gyógyszert szedi, akkor a szervezetben való felszívódása nem haladja meg a 10 százalékot.

A gyógyszerbiztonság javítása

A xenobiotikumok biotranszformációja lehetővé teszi a gyógyszerek biztonságosságának növelését. Például a tudósoknak sikerült kifejleszteniük a Sulindac-ot, egy NSAID-t. Ez a gyógyszer kezdetben nem blokkolja a prosztaglandinok szintézisét, csak a májban, a hidrolízis során képződik aktív szulindák-szulfid, amely gyulladásgátló hatással rendelkezik. Eleinte a tudósok úgy vélték, hogy a gyógyszernek nincs hatása, de a kutatás eredményeként hasonlóságot lehetett megállapítani az emésztőszervek eróziós és fekélyes elváltozásainak előfordulási számában a Sulindac és más NSAID-ok szedése esetén.

A cselekvés szelektivitása

A máj biotranszformációja olyan biokémiai reakciók egész komplexuma, amelyek lehetővé teszik a gyógyszerek metabolitokká történő átalakítását, amelyek kiválasztódnak a szervezetből.

A prodrugok létrehozásának céljai között megjegyezhető a gyógyszerek hatásának szelektivitásának növekedése, ami elősegíti a gyógyszerek hatékonyságának és biztonságosságának növelését. A "dopamint" a vese véráramlásának növelésére használják veseelégtelenségben, de a gyógyszer hatással van az erekre és a szívizomra. A gyógyszer alkalmazása során vérnyomás-emelkedést, aritmiák és tachycardiák kialakulását is észlelték.

Miután a dopaminhoz glutaminsav-fragmenst adtunk, egy új gyógyszert fejlesztettek ki Glutamyl-dopa néven. Amikor a vesében hidrolizálódik, a dopamin L-aromás aminosav-dekarboxiláz és glutamil-transzpeptidáz hatására képződik anélkül, hogy nemkívánatos hatást gyakorolna a központi hemodinamikára.

Fő fázisok

Az ábra a biotranszformáció fázisait mutatja. Miután a gyógyszer bejut a szervezetbe, glükuronidáció, szulfatálás, acetilezés, metilezés, glutatinnal és aminosavakkal való konjugáció következik be. Ezután a gyógyszer kiürül a szervezetből.

Minden jelentősebb biotranszformáció a májban megy végbe, de előfordulhat a vesében, a tüdőben és az emésztőrendszerben is.

Hogyan történik a biotranszformáció? Az anyagcsere két szakaszból áll: nem szintetikus és szintetikus.

Nem szintetikus reakciók

Az első fázis reakciói a gyógyszereknek az eredeti anyaghoz képest oldhatóbb (hidrofil) vegyületekké való átalakulásával járnak. A gyógyszerek kezdeti fizikai és kémiai paramétereinek változását az aktív funkciós csoportok hozzáadásának vagy felszabadulásának folyamata magyarázza: aminocsoportok, szulfhidril-fragmensek, hidroxilcsoportok.

Az első szakaszban oxidációs reakciók mennek végbe. A legelterjedtebb eljárás a hidroxilezés, amelynek során a kiindulási anyaghoz OH-gyököt adnak.

A biotranszformációnak ebben a fázisában történik meg a gyógyszermolekula eredeti szerkezetének „hackelése”. Az enzimek az oxidatív folyamatok gyorsítójaként (katalizátorként) működnek. Szubsztrátspecificitásuk meglehetősen alacsony, ami magyarázza az oxidatív kölcsönhatások gyorsítójaként való alkalmazásukat.

Szintetikus reakciók

A biotranszformáció második fázisának reakciói a gyógyszerek vagy metabolitjaik egyes endogén anyagokkal való kombinálódási (konjugációs) folyamataira utalnak. Az ilyen kölcsönhatások termékei poláris konjugátumok, amelyek vízben jól oldódnak, és gyorsan kiválasztódnak a szervezetből az epével vagy a vesével.

A 2. fázisú reakcióba való belépéshez a molekulának rendelkeznie kell egy aktív kémiai csoporttal (gyökkel), amelyhez a konjugált molekula kapcsolódni fog. Ha ilyen csoportok kezdetben jelen vannak a gyógyszerben, akkor a kölcsönhatás nem érinti az első fázist.

Egyes esetekben a gyógyszermolekulák az első szakaszban közvetlenül a kémiai kölcsönhatás során szereznek aktív gyököket.

Áthaladás a májon

A gyógyszerek biotranszformációjának nagy része a májban történik. A májban végzett kezelések két alcsoportra oszthatók: magas és alacsony hepatikus clearance-szel.

Az első alcsoport gyógyszereit a vérből való nagyfokú extrakció (extrakció) jellemzi, ami az őket metabolizáló enzimrendszerek magas aktivitásával magyarázható. Mivel gyorsan és könnyen metabolizálódnak a májban, a kiürülés a máj véráramlásának sebességével függ össze.

A második csoport esetében összefüggést találtak az enzimaktivitás és a gyógyszerek vérfehérjékhez való kötődési fokával. Az enzimrendszerek kapacitása nem állandó érték, a gyógyszer dózisának változtatásával növelhető.

Következtetés

A magas hepatikus clearance-ű gyógyszerek szedésekor felszívódnak a vékonybélben. A portális vénán keresztül jutnak be a májba. Itt aktívan metabolizálódnak, mielőtt bejutnának a keringési rendszerbe. Ezt a folyamatot preszisztémás eliminációnak („first-pass effect”) nevezik. Ebből kifolyólag az ilyen gyógyszerek belsőleg szedve alacsonyak, és a felszívódás ebben az esetben csaknem száz százalékos. Ezt a hatást olyan gyógyszerek érik el, mint az acetilszalicilsav, aminazin, imipramin, morfin, rezerpin, szalicilamid.

A genetikai tényezők jelentős hatással lehetnek a gyógyszerek farmakokinetikájára. A szervezetben a gyógyszerek metabolizmusának sebességétől függően „kiterjedt” és „lassú” metabolizálókat különböztetnek meg.

A szakembereknek figyelembe kell venniük a beteg genetikai jellemzőit a gyógyszercsoport kiválasztásakor.

A modern tudományos laboratóriumokban alkalmazott modern kutatási módszereknek köszönhetően a gyógyszerészek folyamatosan javítják a gyógyszerek minőségét, növelik azok felszívódási sebességét és hatékonyságát. Ezen intézkedések eredményeként felgyorsítható a gyógyulás és csökkenthető a kábítószerek emberre gyakorolt ​​negatív hatása.

A biotranszformáció (metabolizmus) a gyógyászati ​​anyagok kémiai szerkezetének és fizikai-kémiai tulajdonságainak megváltozása a szervezet enzimek hatására. Ennek a folyamatnak a fő célja a vesetubulusokban könnyen visszaszívódó lipofil anyagok hidrofil poláris vegyületekké történő átalakulása, amelyek gyorsan kiválasztódnak a vesén keresztül (nem szívódnak fel újra a vesetubulusokban). A biotranszformációs folyamat során általában a kiindulási anyagok aktivitása (toxicitása) csökken.
A lipofil gyógyszerek biotranszformációja főként a hepatociták endoplazmatikus retikulumának membránjában lokalizált májenzimek hatására megy végbe. Ezeket az enzimeket mikroszomális enzimeknek nevezzük, mert

kiderül, hogy a sima endoplazmatikus retikulum kis szubcelluláris fragmentumaihoz (mikroszómák) kapcsolódnak, amelyek a májszövet vagy más szervek szöveteinek homogenizálása során keletkeznek, és centrifugálással izolálhatók (az ún. „mikroszómális” frakcióban kicsapódnak). ).
A vérplazmában, valamint a májban, a belekben, a tüdőben, a bőrben, a nyálkahártyákban és más szövetekben nem mikroszomális enzimek találhatók a citoszolban vagy a mitokondriumokban. Ezek az enzimek részt vehetnek a hidrofil anyagok metabolizmusában.
A gyógyszer-anyagcsere két fő típusa van:

• nem szintetikus reakciók (metabolikus átalakulás);
• szintetikus reakciók (konjugáció).

A gyógyszerek vagy metabolikus biotranszformáción (ez metabolitoknak nevezett anyagok) vagy konjugáción (konjugátumok képződése) mehet át. A legtöbb gyógyszer azonban először nem szintetikus reakciók részvételével metabolizálódik reaktív metabolitok képződésével, amelyek ezután konjugációs reakciókba lépnek.
A metabolikus átalakulás a következő reakciókat foglalja magában: oxidáció, redukció, hidrolízis. Számos lipofil vegyület oxidálódik a májban a vegyes funkciójú oxidázok vagy monooxigenázok néven ismert mikroszomális enzimrendszer hatására. Ennek a rendszernek a fő összetevői a citokróm P-450 reduktáz és a citokróm P-450, egy hemoprotein, amely aktív központjában köti meg a gyógyszermolekulákat és az oxigént. A reakció a NADPH részvételével megy végbe. Ennek eredményeként egy oxigénatom a szubsztrátumhoz (gyógyszerhez) kapcsolódik egy hidroxilcsoport képződésével (hidroxilezési reakció).
RH+02+NADPH+H+-gt; ROH + H20 + NADP+,
ahol RH a gyógyszeranyag és ROH a metabolit.
A vegyes funkciójú oxidázok szubsztrátspecifitása alacsony. A citokróm P-450-nek számos izoformája létezik (Cytochrome P-450, CYP), amelyek mindegyike több gyógyszert is képes metabolizálni. Így a CYP2C9 izoforma részt vesz a warfarin, fenitoin, ibuprofén metabolizmusában, a CYP2D6 metabolizálja az imipramint, a haloperidolt, a propranololt, a CYP3A4 pedig a karbamazepint, ciklosporint, eritromicint, nifedipint, verapamilt és néhány más anyagot. Egyes gyógyszerek oxidációja nem mikroszomális enzimek hatására megy végbe, amelyek a citoszolban vagy a mitokondriumban lokalizálódnak. Ezeket az enzimeket szubsztrát-specifitás jellemzi, például a monoamin-oxidáz A noradrenalint, adrenalint, szerotonint, az alkohol-dehidrogenáz pedig az etil-alkoholt acetaldehiddé metabolizálja.
A gyógyszerek csökkentése történhet mikroszómális (klóramfenikol) és nem mikroszómális enzimek (klór-hidrát, naloxon) részvételével.
A gyógyszerek hidrolízisét főként nem mikroszomális enzimek (észterázok, amidázok, foszfatázok) végzik a vérplazmában és a szövetekben. Ebben az esetben a víz hozzáadása következtében a gyógyászati ​​anyagok molekuláiban az észter-, amid- és foszfátkötések megszakadnak. Az észterek hidrolízisen mennek keresztül - acetilkolin, szuxametónium (kolinészterázok részvételével hidrolizálva), amidok (prokainamid), acetilszalicilsav (lásd 1.1. táblázat).
1.1. táblázat. A gyógyászati ​​anyagok metabolizmusának (biotranszformációjának) főbb útjai

Biotranszformációs folyamatok. Enzimek	Kémiai reakciók	Gyógyászati anyagokat
Metabolikus reakciók
Oxidáció Hidroxilázok	Hidroxilezés	Fenobarbitál, kodein, ciklosporin, fenitoin, propranolol, warfarin.
Demetilázok	Dezaminálás	Diazepam, amfetamin, efedrin.
N-oxidázok	N-oxidáció	Morfin, kinidin, acetaminofen.
S-oxidázok	S-oxidáció	Fenotiazinok, omeprazol, cimetidin
Felépülés
Reduktázok	Felépülés	Klórhidrát, metronidazol, nitrofuránok
Hidrolízis Eszterázok	Észterek hidrolízise	Prokain, acetilszalicilsav, enalapril, kokain.
amidázok	Amidok hidrolízise	Novokainamid, lidokain, indomet-
		qing

Bioszintetikus reakciók

Konjugáció maradékkal Szulfotranszferázok	um kénsav Szulfátok képződése	Acetaminofen, szteroidok, metildopa, ösztron
Konjugáció a maradékból Glükuronil-transzferáz	um glükuronsav Glükuronsav észtereinek, tioésztereinek vagy amidjainak képződése	Acetaminofen, kloramfenikol, diazepam, morfin, digoxin
Konjugáció aminosavmaradékokkal (glicin, glutamin)	Amidáció	Nikotinsav, szalicilsav
Metilezés Metiltranszferázok	Fémcsoport hozzáadása	Dopamin, epinefrin, hisztamin
Acetilezés N-acetil-transzfe- alkalommal	Ecetsavamidok képződése	n Szulfonamidok, izoniazid

A nem szintetikus reakciók eredményeként képződő metabolitok bizonyos esetekben nagyobb aktivitásúak lehetnek, mint az alapvegyületek. Példa a gyógyszerek aktivitásának fokozására az anyagcsere során a gyógyszer-prekurzorok (prodrugok) alkalmazása. A prodrugok farmakológiailag inaktívak, de a szervezetben aktív anyagokká alakulnak. Például a fekélyes vastagbélgyulladás kezelésére szolgáló gyógyszer, a salazopiridazin a bélben található azoreduktáz enzim hatására szulfapiridazinná és 5-aminoszalicilsavvá alakul, amelyek antibakteriális és gyulladásgátló hatásúak. Számos vérnyomáscsökkentő gyógyszer, például az angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók (enalapril) hidrolizálódik a szervezetben, és aktív vegyületeket képez. A prodrugoknak számos előnye van. Segítségükkel nagyon gyakran megoldódnak a gyógyászati ​​anyagnak a hatás helyére történő szállításával kapcsolatos problémák. Például a levodopa a dopamin prekurzora, de a dopamintól eltérően áthatol a vér-agy gáton a központi idegrendszerbe, ahol a DOPA-dekarboxiláz hatására a hatóanyag - dopamin - átalakul.
Néha a metabolikus átalakulás termékei mérgezőbbek, mint az anyavegyületek. Így a nitrocsoportokat tartalmazó gyógyszerek (metronidazol, nitrofurantoin) toxikus hatásait az N02-rpynn metabolikus redukciójának köztes termékei határozzák meg.
A bioszintetikus reakciók (konjugáció) során a gyógyászati ​​anyagok molekuláinak funkciós csoportjaihoz endogén vegyületek (glükuronsav, glutation, glicin, szulfátok stb.) vagy erősen poláros kémiai csoportok (acetil-, metilcsoportok) maradványai, ill. metabolitjaik. Ezek a reakciók a máj enzimeinek (főleg transzferázainak), valamint más szövetek (tüdő, vese) enzimeinek részvételével fordulnak elő. Az enzimek a mikroszómákban vagy a citoszol frakcióban lokalizálódnak (lásd 1.1. táblázat).
A leggyakoribb reakció a glükuronsavval való konjugáció. A glükuronsav-maradékok hozzáadása (glükuronidok képződése) az UDP-glükuronil-transzferáz mikroszomális enzim részvételével történik, amelynek alacsony szubsztrátspecifitása van, ennek eredményeként számos gyógyszer (valamint néhány exogén vegyület, például kortikoszteroidok és bilirubin) konjugációs reakcióba lép a glükuronsavval. A konjugáció során erősen poláros hidrofil vegyületek keletkeznek, amelyek a veséken keresztül gyorsan kiválasztódnak (sok metabolit konjugáción is megy keresztül). A konjugátumok általában kevésbé aktívak és toxikusak, mint a kiindulási gyógyszerek.
A gyógyszerek biotranszformációjának sebessége számos tényezőtől függ. Különösen a gyógyszereket metabolizáló enzimek aktivitása függ a nemtől, az életkortól, a test állapotától és más gyógyszerek egyidejű alkalmazásától. Férfiaknál a mikroszomális enzimek aktivitása magasabb, mint a nőkben, mivel ezeknek az enzimeknek a szintézisét a férfi nemi hormonok serkentik. Ezért egyes anyagok gyorsabban metabolizálódnak a férfiakban, mint a nőkben.
Az embrionális időszakban a legtöbb gyógyszer-anyagcsere enzim hiányzik, újszülötteknél az élet első hónapjában ezen enzimek aktivitása csökken, és csak 1-6 hónap múlva éri el a megfelelő szintet. Ezért az élet első heteiben nem ajánlott olyan gyógyszereket felírni, mint a kloramfenikol (az elégtelen enzimaktivitás miatt konjugációs folyamatai lelassulnak, toxikus hatások jelentkeznek).
Idős korban csökken a májenzimek aktivitása, aminek következtében számos gyógyszer metabolizmusának sebessége csökken (60 év felettiek számára az ilyen gyógyszereket alacsonyabb dózisban írják fel). Májbetegségekben a mikroszomális enzimek aktivitása csökken, egyes gyógyszerek biotranszformációja lelassul, hatásuk fokozódik, megnyúlik. Fáradt és legyengült betegekben a gyógyszerek semlegesítése lassabban megy végbe.

Bizonyos gyógyszerek (fenobarbitál, rifampicin, karbamazepin, grizeofulvin) hatására mikroszomális májenzimek indukciója (a szintézis sebességének növekedése) fordulhat elő. Ennek eredményeként, ha más gyógyszereket (például glükokortikoidokat, orális fogamzásgátlókat) írnak fel a mikroszomális enzimek induktoraival egyidejűleg, az utóbbiak metabolikus sebessége nő, és hatásuk csökken. Egyes esetekben magának az induktornak a metabolikus sebessége megnövekedhet, ami farmakológiai hatásainak csökkenését eredményezheti (karbamazepin).
Egyes gyógyszerek (cimetidin, kloramfenikol, ketokonazol, etanol) csökkentik a metabolizáló enzimek aktivitását. Például a cimetidin gátolja a mikroszomális oxidációt, és a warfarin metabolizmusának lelassításával fokozhatja annak véralvadásgátló hatását és vérzést válthat ki. A grapefruitlében található anyagok (furanokumarinok) köztudottan gátolják az olyan gyógyszerek metabolizmusát, mint a ciklosporin, midazolam, alprazolam, és ezáltal fokozzák hatásukat. Ha a gyógyszereket az anyagcsere induktoraival vagy gátlóival egyidejűleg alkalmazzák, módosítani kell ezen anyagok előírt adagját.
Egyes gyógyszerek metabolizmusának sebességét genetikai tényezők határozzák meg. Kialakult a farmakológia ága - a farmakogenetika, melynek egyik feladata a gyógyszeranyagcsere enzimek patológiájának vizsgálata. Az enzimaktivitás változása gyakran az enzim szintézisét szabályozó gén mutációjának eredménye. Az enzim szerkezetének és működésének megsértését enzimopátiának (enzimopátiának) nevezik. Enzimopátiákkal az enzimaktivitás fokozható, ilyenkor a gyógyászati ​​anyagok anyagcseréjének folyamata felgyorsul, hatásuk csökken. Ezzel szemben az enzimek aktivitása csökkenthető, aminek következtében a gyógyászati ​​anyagok pusztulása lassabban megy végbe, és hatásuk a toxikus hatások megjelenéséig fokozódik. A gyógyászati ​​anyagok hatásának jellemzőit genetikailag módosított enzimaktivitású személyeknél a táblázat tartalmazza. 1gt;2.
1.2. táblázat. A szervezet speciális reakciói a gyógyszerekre bizonyos enzimek genetikai hiánya miatt

Kudarc enzim	Különleges reakciók	Gyógyászati anyagokat	Megoszlás a lakosság között^
Az eritrociták glükóz-6-foszfát-dehidrogenáza	Az eritrociták hemolízise a kinon képződése miatt. Hemolitikus anémia	kinin, kinidin, szulfonamidok, acetilszalicilsav, kloramfenikol	trópusi és szubtrópusi országok; akár 100 millió ember
N-acetil-transzferáz máj	Gyakoribb mellékhatások az anyagok lassú acetilezése miatt	Izoniazid, szulfonamidok, prokainamid	kaukázusiak (legfeljebb 50%)
Kataláz	Nincs hatás az atomi oxigén lassú képződése miatt	Hidrogén-peroxid	Japánban, Svájcban (akár 1%)
Plazma pszeudokolinészteráz	A vázizmok hosszú távú ellazulása (5-7 perc helyett 6-8 óra) az anyag lassú hidrolízise miatt	szukcinilkolin (dityline)	kaukázusiak (0,04%), eszkimók (1%)