Új gyógyszer létrehozásának algoritmusa

Egy új gyógyszer kifejlesztése általában a következő szakaszokat tartalmazza:

1. ötlet;

2. laboratóriumi szintézis;

3. bioszűrés;

4. klinikai vizsgálatok;

Az új gyógyszerek keresése a következő területeken fejlődik:

ÉN. Gyógyszerek kémiai szintézise

A. Irányított szintézis:

1) a tápanyagok szaporodása;

2) antimetabolitok létrehozása;

3) ismert biológiai aktivitású vegyületek molekuláinak módosítása;

4) annak a szubsztrátnak a szerkezetének tanulmányozása, amellyel a gyógyszer kölcsönhatásba lép;

5) két, a szükséges tulajdonságokkal rendelkező vegyület szerkezeti fragmenseinek kombinációja;

6) a szervezetben lévő anyagok kémiai átalakulásának vizsgálatán alapuló szintézis (prodrugok; az anyagok biotranszformációs mechanizmusait befolyásoló szerek).

B. Empirikus módszer:

1) véletlenszerű leletek; 2) szűrés.

II. Gyógyszerek beszerzése gyógyászati ​​alapanyagokból és egyedi anyagok izolálása:

1) állati eredetű;

2) növényi eredetű;

3) ásványi anyagokból.

III. Olyan gyógyászati ​​anyagok izolálása, amelyek gombák és mikroorganizmusok salakanyagai; biotechnológia (sejt- és géntechnológia)

Jelenleg a gyógyszereket főként kémiai szintézissel állítják elő. Az irányított szintézis egyik fontos módja az élő szervezetekben képződött tápanyagok vagy antagonistáik szaporítása. Például adrenalint, noradrenalint, γ-aminovajsavat, prosztaglandinokat, számos hormont és más fiziológiailag aktív vegyületet szintetizáltak. Az új gyógyszerek felkutatásának egyik leggyakoribb módja az ismert biológiai aktivitású vegyületek kémiai módosítása. A közelmúltban aktívan alkalmazzák egy anyag szubsztráttal, például receptorokkal, enzimekkel és így tovább való kölcsönhatásának számítógépes modellezését, mivel a szervezetben lévő különböző molekulák szerkezete jól megalapozott. A molekulák számítógépes modellezése, a grafikus rendszerek és a megfelelő statisztikai módszerek alkalmazása lehetővé teszi, hogy meglehetősen teljes képet kapjunk a farmakológiai anyagok háromdimenziós szerkezetéről és elektronikus mezőinek eloszlásáról. A fiziológiailag aktív anyagokról és szubsztrátumokról szóló ilyen összefoglaló információknak elő kell segíteniük a nagy komplementaritású és affinitással rendelkező potenciális ligandumok hatékony tervezését. Az irányított szintézis mellett a kábítószerek empirikus megszerzésének módja továbbra is megőriz bizonyos jelentőséget. Az empirikus keresés egyik fajtája a szűrés (meglehetősen munkaigényes vizsgálat egy gyógyszer patkányokon, majd emberen gyakorolt ​​hatásáról).

A potenciális gyógyszerek farmakológiai vizsgálata során részletesen tanulmányozzák az anyagok farmakodinamikáját: specifikus aktivitásukat, hatástartamukat, hatásmechanizmusukat és lokalizációjukat. A vizsgálat fontos szempontja az anyagok farmakokinetikája: felszívódás, eloszlás és átalakulás a szervezetben, valamint az eliminációs útvonalak. Különös figyelmet fordítanak a mellékhatásokra, a toxicitásra egyszeri és hosszú távú használat esetén, a teratogén hatásra, a karcinogenitásra, a mutagenitásra. Az új anyagokat össze kell hasonlítani az azonos csoportok ismert gyógyszereivel. A vegyületek farmakológiai értékelése során számos fiziológiai, biokémiai, biofizikai, morfológiai és egyéb kutatási módszert alkalmaznak.

Nagy jelentősége van az anyagok hatékonyságának vizsgálata megfelelő kóros állapotokban (kísérleti farmakoterápia). Így az antimikrobiális anyagok terápiás hatását bizonyos fertőzések kórokozóival fertőzött állatokon, blasztoma elleni szerekkel - kísérleti és spontán daganatos állatokon tesztelik.

A gyógyszerként ígéretes anyagok vizsgálatának eredményeit átadják az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának Farmakológiai Bizottságának, amelyben különböző szakterületek szakértői (főleg farmakológusok és klinikusok) vesznek részt. Ha a Farmakológiai Bizottság úgy ítéli meg, hogy az elvégzett kísérleti vizsgálatok kimerítőek, a javasolt vegyületet olyan klinikákra szállítják, amelyek rendelkeznek a szükséges tapasztalattal a gyógyászati ​​anyagok tanulmányozásában.

A klinikai vizsgálat az orvosi termékek (beleértve a gyógyszereket) hatékonyságát, biztonságosságát és tolerálhatóságát vizsgáló tudományos vizsgálat. Létezik egy nemzetközi szabvány a helyes klinikai gyakorlatra vonatkozóan. Az Orosz Föderáció GOSTR 52379-2005 „Helyes klinikai gyakorlat” nemzeti szabványa ennek a kifejezésnek a teljes szinonimáját határozza meg - klinikai vizsgálat, amely azonban etikai megfontolások miatt kevésbé előnyös.

A klinikai vizsgálatok (tesztek) lefolytatásának alapja az „International Conference on Harmonization” (ICH) nemzetközi szervezet dokumentuma. Ezt a dokumentumot „Útmutató a helyes klinikai gyakorlathoz”-nak ("A GCP-szabvány leírása"; a Good Clinical Practice fordítása "Helyes klinikai gyakorlat"-nak) nevezik.

Jellemzően az orvosokon kívül más klinikai kutató szakemberek is dolgoznak a klinikai kutatásban.

A klinikai vizsgálatokat a Helsinki Nyilatkozat, a GCP-szabvány és a vonatkozó szabályozási követelmények alapvető etikai elveivel összhangban kell elvégezni. A klinikai vizsgálat megkezdése előtt fel kell mérni az előrelátható kockázat és az alany és a társadalom számára várható haszon kapcsolatát. Előtérbe kerül az alany jogainak, biztonságának és egészségének elsőbbségének elve a tudomány és a társadalom érdekeivel szemben. Az alany csak a tananyagok részletes áttekintése után kapott önkéntes informált beleegyezés (IS) alapján vonható be a vizsgálatba. Ezt a hozzájárulást a beteg (alany, önkéntes) aláírásával igazolja.

A klinikai vizsgálatot tudományosan indokolni kell, és részletesen és egyértelműen le kell írni a vizsgálati protokollban. A kockázatok és előnyök egyensúlyának értékelése, valamint a vizsgálati protokoll és a klinikai vizsgálatok lefolytatásával kapcsolatos egyéb dokumentáció áttekintése és jóváhagyása az Intézményi Felülvizsgáló Testület/Független Etikai Bizottság (IRB/IEC) feladata. Az IRB/IEC jóváhagyása után megkezdődhet a klinikai vizsgálat.

A legtöbb országban az új gyógyszerek klinikai vizsgálatai általában 4 fázison mennek keresztül.

1. fázis. Egészséges önkéntesek kis csoportján végezték. Optimális adagokat határoznak meg, amelyek a kívánt hatást eredményezik. Az anyagok felszívódásával, felezési idejével és metabolizmusával kapcsolatos farmakokinetikai vizsgálatok szintén tanácsosak. Javasoljuk, hogy az ilyen vizsgálatokat klinikai farmakológusok végezzék.

2. fázis. Kis számú (általában legfeljebb 100-200) olyan betegen végzik el, akiknél a gyógyszer javasolt. Az anyagok farmakodinamikáját (beleértve a placebót is) és farmakokinetikáját részletesen tanulmányozzák, és az esetlegesen előforduló mellékhatásokat rögzítik. A tesztelés ezen szakaszát speciális klinikai központokban javasoljuk elvégezni.

3. fázis. Klinikai (randomizált, kontrollált) vizsgálat nagy betegcsoporton (több ezerig). Az anyagok hatékonyságát (beleértve a „kettős vak ellenőrzést”) és biztonságosságát részletesen tanulmányozzák. Különös figyelmet fordítanak a mellékhatásokra, beleértve az allergiás reakciókat és a gyógyszer toxicitását. Összehasonlítás történik a csoport más gyógyszereivel. Ha a vizsgálat eredményei pozitívak, az anyagokat benyújtják a hivatalos szervezethez, amely engedélyt ad a gyógyszer regisztrációjára és gyakorlati felhasználásra történő kiadására. Hazánkban ez az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának Farmakológiai Bizottsága, amelynek határozatait az egészségügyi miniszter hagyja jóvá.

4. fázis. A gyógyszer kiterjedt vizsgálata a lehető legtöbb betegen. A legfontosabb adatok a mellékhatásokra és a toxicitásra vonatkoznak, amelyek különösen hosszú távú, gondos és kiterjedt monitorozást igényelnek. Ezenkívül értékelik a hosszú távú kezelés eredményeit. A kapott adatokat külön jelentés formájában állítják össze, amelyet elküldenek annak a szervezetnek, amely engedélyt adott a gyógyszer kiadására. Ez az információ fontos a gyógyszer jövőbeli sorsa szempontjából (alkalmazása a széles körben elterjedt orvosi gyakorlatban).

A vegyipari-gyógyszeripar által előállított gyógyszerek minőségét általában az Állami Gyógyszerkönyvben meghatározott kémiai és fizikai-kémiai módszerekkel értékelik. Egyes esetekben, ha a hatóanyagok szerkezete ismeretlen, vagy a kémiai módszerek nem elég érzékenyek, biológiai szabványosításhoz folyamodnak. Ez a gyógyszerek biológiai objektumokra gyakorolt ​​hatásának meghatározását jelenti (a legjellemzőbb hatások alapján).

A Wikipedia nemzetközileg elismert információs forrás szerint Oroszországban jelenleg elsősorban a rákkezelés területén vizsgálnak új gyógyszereket, a második helyen az endokrin rendszer betegségeinek kezelése áll. Így korunkban az új gyógyszerek létrehozását teljes mértékben az állam és az általa irányított intézmények irányítják.

Az új gyógyszerek fejlesztését a tudomány számos ága közösen végzi, a főszerepben a kémia, a farmakológia és a gyógyszerészet szakemberei. Egy új gyógyszer létrehozása egy sor egymást követő szakaszból áll, amelyek mindegyikének meg kell felelnie bizonyos rendelkezéseknek és szabványoknak, amelyeket a kormányhivatalok (gyógyszerkönyvi bizottság, farmakológiai bizottság és az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának Bevezetési Osztálya) hagytak jóvá. az új gyógyszerekről.

Az új gyógyszerek létrehozásának folyamata a GLP (Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice) és GCP (Good Clinical Practice) nemzetközi szabványainak megfelelően történik.

Egy új fejlesztés alatt álló gyógyszer e szabványoknak való megfelelésének jele az IND (Investigation New Drug) további kutatási folyamat hivatalos jóváhagyása.

Egy új hatóanyag (hatóanyag vagy anyagkomplex) előállítása három fő irányban halad.

Új gyógyszerek létrehozásának költségei: 5-15 év q 1 millió dollárról 1 milliárd dollár q 2

A gyógyszerkészítmények létrehozásának főbb szakaszai: n n n Biológiailag aktív anyag előállítása (kivonat növényi vagy állati szövetekből, biotechnológiai vagy kémiai szintézis, természetes ásványi anyagok felhasználása) Farmakológiai vizsgálatok (farmakodinamikai, farmakokinetikai és toxikológiai vizsgálatok) Preklinikai vizsgálatok dokumentumainak vizsgálata az Egészségügyi és Társadalmi Fejlesztési Gyógyszerfelügyeleti Szövetségi Szolgálat (FGU "Orvosi Termékek Tudományos Szakértői Központja") Klinikai vizsgálatok (1-4. fázis) Klinikai vizsgálatokra vonatkozó dokumentumok vizsgálata a Szövetségi Egészségügyi és Társadalmi Fejlesztési Felügyeleti Szolgálatban (FGU) "Gyógyászati ​​Termékek Tudományos Szakértői Központja") Az Egészségügyi Minisztérium és az Orosz Föderáció rendelete és felvétele a gyógyszerek állami nyilvántartásába Bevezetés az orvosi gyakorlatba (a gyártás és felhasználás megszervezése az egészségügyi intézményekben) 4

Biológiailag aktív anyagok (gyógyszerek) azonosítása A. Gyógyszerek izolálása természetes gyógyászati ​​alapanyagokból. B. Gyógyszerek kémiai szintézise C. Biotechnológiai módszerek (sejt- és génsebészet) 5

A. Gyógyszerek izolálása természetes gyógyászati ​​alapanyagokból n n n növényekből, állati szövetekből ásványi forrásokból 6

B. Gyógyszerek kémiai szintézise: n Empirikus út q q n Véletlenszerű leletek Szűrés Célzott szintézis q q q q Enantiomerek (királis átmenet) Antiszensz peptidek Anti-idiopátiás antitestek Antiszensz nukleotidok Prodrugok előállítása Biológiai termékek előállítása (Klónok biotechnológiai módszerek) géntechnológia) 7

Biológiailag aktív anyagok célzott keresésének módszerei: q q Szűrés Nagy áteresztőképességű szűrés § A biológiai hatás kémiai szerkezettől való függésének vizsgálata alapján (farmakofor létrehozása) § A biológiai hatásnak a vegyületek fizikai-kémiai tulajdonságaitól való függése alapján. . § Regressziós módszerek a kémiai szerkezet és a biológiai aktivitás kapcsolatának vizsgálatára. § Mintafelismerési elemzés a kémiai vegyületek biológiai aktivitásának előrejelzésére (molekulától a leíróig) (kombinatorikus kémia). 8

q Virtuális szűrés § Szerkezetek összehasonlítása biológiailag aktív anyagok adatbázisával (Flex, Catalyst, Pass, Microcosm programok stb.). § Gyógyszer-receptor kölcsönhatás kvantumkémiai modellezése (3D modell építése és dokkolás). § Fragment orientált ligandum tervezés. § Ligandumok kombinatorikus tervezése. 9

Biológiailag aktív anyagok szűrésének módszerei: n n n Állatokon Izolált szerveken és szöveteken Izolált sejteken Sejtfragmenseken (membránok, receptorok) Fehérjemolekulákon (enzimeken) 10

Kutatás farmakológiai laboratóriumban (GLP szabvány) n n n Ép állatokon Kísérleti patológiájú állatokon Hatásmechanizmus vizsgálata Toxikológiai tulajdonságok vizsgálata A farmakológia kvantitatív vonatkozásai (ED 50, LD 50, IC 50 stb.) 11

12

Kutatás a kész gyógyszerformák laboratóriumában n n A gyógyszer adagolási formáinak fejlesztése. Innovatív gyógyszerformák fejlesztése (hosszan ható, célzott adagolású, speciális farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkező stb.). A gyógyszer adagolási formájának biohasznosulásának vizsgálata A gyógyszer gyógyszerkönyvi monográfiájának és a gyógyszerstandard gyógyszerkönyvi monográfiájának kidolgozása. 13

Gyógyszerformák farmakokinetikájának laboratóriumi kutatása n n n Módszerek kidolgozása a gyógyszer mennyiségi meghatározására biológiai szövetekben. A gyógyszer fő farmakokinetikai paramétereinek meghatározása kísérleti vizsgálatokban és a klinikán. A gyógyszer farmakokinetikai és farmakológiai paraméterei közötti összefüggés meghatározása. 14

A gyógyszerkutatás bioetikai vizsgálata n n n A preklinikai kutatások jogi és etikai ellenőrzésének lefolytatása nemzetközi szabványokon alapul. Élet- és étkezési feltételek. A kezelés embersége. Az állatok levágásának feltételei (anesztézia). A kutatási jegyzőkönyv egyeztetése a bioetikai bizottsággal. 15

Kutatások a gyógyszertoxikológiai laboratóriumban. n n n n n Akut toxicitás meghatározása (LD 50, két állatfajnál és különböző beadási módokon). A kumulációs képesség vizsgálata (farmakokinetikai vagy toxikológiai módszer). Szubakut vagy krónikus toxicitási vizsgálat (három dózissal és beadási móddal a klinikai felhasználásnak megfelelően). A férfi és női ivarmirigyekre gyakorolt ​​hatás meghatározása (gonadotrop hatás). A transzplacentális hatások azonosítása (embriotoxicitás, teratogén hatás, magzati toxicitás és hatások a születés utáni időszakban). Mutagén tulajdonságok tanulmányozása. A gyógyszer allergén hatásának és helyi irritáló hatásának meghatározása. A gyógyszer immuntropicitásának meghatározása. A rákkeltő tulajdonságok tanulmányozása. 16

Új gyógyszerek klinikai vizsgálatainak elvégzésének követelményei n n n n A betegek kontrollcsoportja. A betegek randomizálása vizsgálati csoportok szerint. Kettős vak vizsgálat és placebo alkalmazása. Világos kritériumok a betegek vizsgálatba való bevonására és kizárására (a hasonló súlyosságú patológiájú betegek homogén populációjának kiválasztása). Az elért hatás egyértelmű kritériumai. Hatások számszerűsítése. Összehasonlítás a referencia gyógyszerrel. Az etikai elvek betartása (informált beleegyezés). 17

A klinikai vizsgálatokban részt vevő betegek jogai. n n n Ø Ø A vizsgálatban való részvétel önkéntessége (írásos beleegyezés) A beteg tájékozottsága a vizsgálatról A beteg kötelező egészségbiztosítása. A vizsgálatban való részvétel megtagadásának joga. Az új gyógyszerek kiskorúakon történő klinikai vizsgálata nem engedélyezett. Tilos új gyógyszerek klinikai vizsgálata: kiskorúakon, szülők nélkül, terhes nőkön, katonai foglyokon, foglyokon. 18

A gyógyszerek klinikai vizsgálatának fázisai. n n n n 1. fázis. Egészséges önkénteseken végzett (optimális dózisok, farmakokinetika). 2. fázis. A betegek kis csoportján (legfeljebb 100-200 beteg) végzik. Placebo-kontrollos randomizált vizsgálatok. 3. fázis. Véletlenszerű vizsgálatok a betegek nagy csoportján (akár több ezerig) az ismert gyógyszerekkel összehasonlítva. 4. fázis. Regisztráció utáni klinikai vizsgálatok. Randomizálás, ellenőrzés. Farmakoepidemiológiai és farmakoökonómiai vizsgálatok. 19

A gyógyszerek használatának hosszú távú következményeinek nyomon követése. n n n Információk gyűjtése a mellékhatásokról és toxikus tulajdonságokról. Farmakoepidemiológiai vizsgálatok végzése (farmakoterápiás és toxikus tulajdonságok tanulmányozása). A gyártó vagy más szervezetek kérelme a gyógyszer regisztrációból való törlésére. 20

A gyógyszerek létrehozása hosszú folyamat, amely több fő szakaszból áll – az előrejelzéstől a gyógyszertári értékesítésig.

Az új gyógyszer létrehozása egy sor egymást követő szakaszból áll, amelyek mindegyikének meg kell felelnie bizonyos rendelkezéseknek és szabványoknak, amelyeket a kormányhivatalok, a Gyógyszerkönyvi Bizottság, a Farmakológiai Bizottság és az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának bevezetési osztálya hagytak jóvá. az új gyógyszerekről.

Egy új gyógyszer kifejlesztése a következő szakaszokból áll:

• 1) Egy új gyógyszer létrehozásának ötlete. Általában két szakterület tudósainak közös munkája eredményeként merül fel: farmakológusok és szintetikus vegyészek. Már ebben a szakaszban is sor kerül a szintetizált vegyületek előzetes kiválasztására, amelyek a szakértők szerint potenciálisan biológiailag aktív anyagok lehetnek.
• 2) Előre kiválasztott struktúrák szintézise. Ebben a szakaszban szelekciót is végeznek, aminek eredményeként az anyagokat stb. nem vetik alá további kutatásoknak.
• 3) Farmakológiai szűrés és preklinikai tesztelés. A fő szakasz, amelynek során az előző szakaszban szintetizált, ígéretes anyagokat kiküszöbölik.
• 4) Klinikai vizsgálatok. Csak olyan ígéretes biológiailag aktív anyagok esetében végezzük, amelyek a farmakológiai szűrés minden szakaszán átestek.
• 5) Új gyógyszer és racionálisabb adagolási forma előállítására szolgáló technológia fejlesztése.
• 6) Szabályozási dokumentáció elkészítése, beleértve mind a gyógyszer, mind az adagolási forma minőség-ellenőrzésének módszereit.
• 7) Gyógyszerek bevezetése az ipari termelésbe és a gyártás minden szakaszának tesztelése a gyárban.

Egy új hatóanyag (hatóanyag vagy anyagkomplex) előállítása három fő irányban halad.

• - Empirikus út: szűrés, véletlen leletek;
• - Irányított szintézis: endogén anyagok szerkezetének reprodukálása, ismert molekulák kémiai módosítása;
• - Célzott szintézis (kémiai vegyület racionális tervezése), a „kémiai szerkezet-farmakológiai hatás” kapcsolat megértése alapján.

A gyógyászati ​​anyagok létrehozásának empirikus módja (a görög empeiria - tapasztalatból) a „próba és hiba” módszerén alapul, amelyben a farmakológusok számos kémiai vegyületet vesznek, és biológiai tesztek sorozatával határozzák meg (molekuláris, sejtes, szervek szintjén és az egész állaton) bizonyos farmakológiai aktivitás jelenléte vagy hiánya. Így az antimikrobiális aktivitás jelenlétét a mikroorganizmusokon határozzák meg; görcsoldó hatás - izolált simaizom szerveken (ex vivo); hipoglikémiás aktivitás, amely azon a képességen alapul, hogy csökkenti a vércukorszintet kísérleti állatokban (in vivo). Ezután a vizsgált kémiai vegyületek közül kiválasztják a legaktívabbakat, és farmakológiai aktivitásuk és toxicitásuk mértékét összehasonlítják a standardként használt, meglévő gyógyszerekkel. A hatóanyagok kiválasztásának ezt a módszerét gyógyszerszűrésnek nevezik (az angol screen - szitálás, válogatás). Véletlen felfedezések eredményeként számos gyógyszer került be az orvosi gyakorlatba. Így kiderült egy szulfonamid oldalláncú azofesték (vörös streptocid) antimikrobiális hatása, melynek eredményeként a kemoterápiás szerek, a szulfonamidok egész csoportja jelent meg.

A gyógyászati ​​anyagok előállításának másik módja bizonyos típusú farmakológiai aktivitású vegyületek előállítása. Ezt gyógyászati ​​anyagok irányított szintézisének nevezik.

Az ilyen szintézis első szakasza az élő szervezetekben képződött anyagok szaporodása. Így szintetizálódott az adrenalin, a noradrenalin, számos hormon, prosztaglandin és vitamin.

Az ismert molekulák kémiai módosítása lehetővé teszi olyan gyógyászati ​​anyagok létrehozását, amelyeknek kifejezettebb farmakológiai hatása és kevesebb mellékhatása van. Így a karboanhidráz inhibitorok kémiai szerkezetének megváltozása tiazid diuretikumok létrehozásához vezetett, amelyek erősebb vízhajtó hatásúak.

A további gyökök és a fluor nalidixinsavmolekulába történő bevitele lehetővé tette az antimikrobiális szerek új csoportjának, a fluorokinolonoknak a előállítását, amelyek széles spektrumú antimikrobiális hatást fejtenek ki.

A gyógyászati ​​anyagok célzott szintézise magában foglalja az előre meghatározott farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező anyagok létrehozását. A feltételezett aktivitású új szerkezetek szintézisét leggyakrabban a kémiai vegyületek azon osztályában végzik, ahol már találtak bizonyos hatásirányú anyagokat. Példa erre a H2 hisztamin receptor blokkolók létrehozása. Köztudott volt, hogy a hisztamin a gyomor sósavszekréciójának erőteljes serkentője, és hogy az (allergiás reakciókra használt) antihisztaminok nem szüntetik meg ezt a hatást. Ennek alapján arra a következtetésre jutottak, hogy a hisztaminreceptoroknak vannak altípusai, amelyek különböző funkciókat látnak el, és ezeket a receptoraltípusokat különböző kémiai szerkezetű anyagok blokkolják. Feltételezték, hogy a hisztamin molekula módosítása a gyomor hisztamin receptorainak szelektív antagonistáinak létrehozásához vezethet. A hisztamin molekula racionális tervezésének eredményeként a 20. század 70-es éveinek közepén megjelent a fekélyellenes gyógyszer, a cimetidin, az első H2 hisztamin receptor blokkoló. Gyógyászati ​​anyagok izolálása állatok, növények és ásványi anyagok szöveteiből és szerveiből

Ily módon gyógyászati ​​anyagokat vagy anyagkomplexeket izolálnak: hormonok; galenikus, novogalén készítmények, szerves készítmények és ásványi anyagok. A gombák és mikroorganizmusok létfontosságú tevékenységének termékei gyógyászati ​​anyagok izolálása biotechnológiai módszerekkel (sejt- és génsebészet). A biotechnológia olyan gyógyászati ​​anyagok izolálásával foglalkozik, amelyek a gombák és mikroorganizmusok létfontosságú tevékenységének termékei.

A biotechnológia ipari méretekben alkalmaz biológiai rendszereket és biológiai folyamatokat. Általában mikroorganizmusokat, sejtkultúrákat, növényi és állati szövettenyészeteket használnak.

A félszintetikus antibiotikumokat biotechnológiai módszerekkel állítják elő. Nagy érdeklődésre tart számot a humán inzulin ipari méretekben történő előállítása géntechnológiával. Biotechnológiai módszereket fejlesztettek ki szomatosztatin, tüszőstimuláló hormon, tiroxin és szteroid hormonok előállítására. Egy új hatóanyag beszerzése és alapvető farmakológiai tulajdonságainak meghatározása után preklinikai vizsgálatok sorozatán esik át.

A különböző gyógyszereknek eltérő a lejárati ideje. Az eltarthatósági idő az az időtartam, amely alatt a gyógyszernek teljes mértékben meg kell felelnie a vonatkozó állami minőségi szabvány összes követelményének. Egy gyógyászati ​​anyag (DS) stabilitása (stabilitása) és minősége szorosan összefügg. A stabilitás kritériuma a gyógyszerminőség megőrzése. A gyógyszerben lévő farmakológiai hatóanyag mennyiségi tartalmának csökkenése megerősíti annak instabilitását. Ezt a folyamatot a gyógyszerbomlási sebességi állandó jellemzi. A mennyiségi tartalom csökkenése nem járhat együtt toxikus termékek képződésével vagy a gyógyszer fizikai-kémiai tulajdonságainak megváltozásával. Általános szabály, hogy a gyógyszer mennyiségének 10%-os csökkenése nem következhet be 3-4 éven belül a kész adagolási formákban és 3 hónapon belül a gyógyszertárban készített gyógyszereknél.

A gyógyszerek eltarthatósága alatt azt az időtartamot értjük, amely alatt teljes mértékben meg kell őrizniük terápiás aktivitásukat, ártalmatlanságukat, és minőségi és mennyiségi jellemzőik tekintetében meg kell felelniük az Állami Alap vagy a Szövetségi Gyógyszerkönyv követelményeinek, amelyek értelmében azokat az e cikkekben előírt feltételek szerint bocsátották ki és tárolták.

A lejárati idő után a gyógyszer nem használható fel a minőség újbóli ellenőrzése és a megállapított lejárati idő megfelelő módosítása nélkül.

A gyógyszerek tárolása során fellépő folyamatok kémiai összetételük vagy fizikai tulajdonságaik megváltozásához vezethetnek (üledékképződés, színváltozás vagy aggregációs állapot). Ezek a folyamatok a farmakológiai aktivitás fokozatos elvesztéséhez vagy olyan szennyeződések képződéséhez vezetnek, amelyek megváltoztatják a farmakológiai hatás irányát.

A gyógyszerek eltarthatósága a bennük lezajló fizikai, kémiai és biológiai folyamatoktól függ. Ezeket a folyamatokat nagymértékben befolyásolja a hőmérséklet, a páratartalom, a fény, a pH, a levegő összetétele és egyéb tényezők.

A gyógyszertárolás során fellépő fizikai folyamatok a következők: víz felszívódása és elvesztése; fázisállapot-változás, például olvadás, párolgás vagy szublimáció, delamináció, a diszpergált fázis részecskéinek megnagyobbodása stb. Így az erősen illékony anyagok (ammóniaoldat, brómkámfor, jód, jodoform, illóolajok) tárolása során a tartalom Az adagolási formában lévő gyógyszerek mennyisége változhat.

A kémiai folyamatok hidrolízis, oxidáció-redukció, racemizáció és nagy molekulatömegű vegyületek képződése formájában mennek végbe. A biológiai folyamatok a mikroorganizmusok létfontosságú tevékenységének hatására változásokat okoznak a gyógyszerekben, ami a gyógyszerek stabilitásának csökkenéséhez és az emberi fertőzéshez vezet.

A gyógyszereket leggyakrabban szaprofiták szennyezik, amelyek elterjedtek a környezetben. A szaprofiták képesek a szerves anyagok lebontására: fehérjék, lipidek, szénhidrátok. Az élesztő és fonalas gombák elpusztítják az alkaloidokat, az antipirint, a glikozidokat, a glükózt és a különféle vitaminokat.

A rossz minőségű csomagolás miatt a gyógyszer eltarthatósága jelentősen csökkenhet. Például, ha az injekciós oldatokat alacsony minőségű üvegből készült palackokban vagy ampullákban tárolják, a nátrium- és kálium-szilikát az üvegből az oldatba kerül. Ez a közeg pH-értékének növekedéséhez vezet, és úgynevezett „spangles” (törött üvegszemcsék) képződéshez vezet. A pH növekedésével az alkaloidok és a szintetikus nitrogéntartalmú bázisok sói lebomlanak a terápiás hatás csökkenésével vagy elvesztésével, és mérgező termékek képződnek. A lúgos oldatok katalizálják az aszkorbinsav, az aminazin, az ergotal, a vikasol, a vitaminok, az antibiotikumok és a glikozidok oxidációját. Emellett az üveg lúgossága is elősegíti a mikroflóra kialakulását.

A gyógyszerek eltarthatósága stabilizálással növelhető.

A gyógyszer stabilizálására két módszert alkalmaznak - fizikai és kémiai.

A fizikai stabilizálási módszerek általában a gyógyászati ​​anyagok káros környezeti hatásokkal szembeni védelmén alapulnak. Az elmúlt években számos fizikai módszert javasoltak a gyógyszerek stabilitásának növelésére az előállítás és tárolás során. Például hőlabilis anyagok fagyasztva szárítását alkalmazzák. Így a benzilpenicillin vizes oldata 1-2 napig, míg a dehidratált gyógyszer 2-3 évig aktív. Az oldatok ampullálása inert gázok áramlásában is végrehajtható. Lehetőség van védőbevonatok felhordására szilárd heterogén rendszerekre (tabletták, drazsék, granulátumok), valamint mikrokapszulázásra.

A fizikai stabilizálási módszerek azonban nem mindig hatékonyak. Ezért gyakrabban alkalmazzák a kémiai stabilizálási módszereket, amelyek speciális segédanyagok - stabilizátorok - gyógyszerekbe való bejuttatásán alapulnak. A stabilizátorok biztosítják a gyógyszerek fizikai-kémiai, mikrobiológiai tulajdonságainak és biológiai aktivitásának stabilitását bizonyos tárolási időn keresztül. A kémiai stabilizálás különösen fontos a különféle típusú, különösen termikus sterilizálásnak alávetett gyógyszerek esetében. Így a gyógyszerek stabilizálása összetett probléma, beleértve a valódi oldatok vagy diszpergált rendszerek formájában lévő gyógyszerek kémiai átalakulással és mikrobiális szennyeződésekkel szembeni rezisztenciájának vizsgálatát.

A PERIFÉRIÁLIS IDEGRENDSZER MŰKÖDÉSÉT SZABÁLYOZÓ GYÓGYSZEREK

A. AZ AFFERENS INNERVÁCIÓT BEFOLYÁSOLÓ GYÓGYSZEREK (1., 2. FEJEZET)

1. FEJEZET AZ AFFERENS Idegvégződések érzékenységét CSÖKKÍTŐ GYÓGYszerek

2. FEJEZET AZ AFFERENS IDEGI TERMINÁLOKAT STIMULÁLÓ GYÓGYSZEREK

B. EFFERENT BEVEZETÉST BEFOLYÁSOLÓ GYÓGYSZEREK (3., 4. FEJEZET)

A KÖZPONTI IDEGRENDSZER MŰKÖDÉSÉT SZABÁLYOZÓ GYÓGYSZEREK (5-12. FEJEZET)

A VÉGREHAJTÓ SZERVEK ÉS RENDSZEREK MŰKÖDÉSÉT SZABÁLYOZÓ GYÓGYSZEREK (13-19. FEJEZET) 13. FEJEZET A LÉGZŐSZERVEK MŰKÖDÉSÉT BEFOLYÁSOLÓ GYÓGYSZEREK

14. FEJEZET A SZÍV-ÉR-RENDSZERT BEFOLYÁSOLÓ GYÓGYSZEREK

15. FEJEZET AZ EMÉSZTŐSZERVEK MŰKÖDÉSÉT BEFOLYÁSOLÓ GYÓGYSZEREK

18. FEJEZET A VÉRKÖZÖST BEFOLYÁSOLÓ GYÓGYSZEREK

19. FEJEZET A TROMCIÁK-AGGREGÁCIÓT, VÉRALDÁST ÉS FIBRINOLIZIST BEFOLYÁSOLÓ GYÓGYSZEREK

AZ anyagcserefolyamatokat szabályozó GYÓGYSZEREK (20-25. FEJEZET) 20. FEJEZET HORMONOK

22. ÁRUCSOPORT HIPERLIPOTEINÉMIÁHOZ HASZNÁLT GYÓGYSZEREK (ANTI-ATEROSKLEROTIKUS GYÓGYSZEREK)

24. FEJEZET CSONTÁRGÁS KEZELÉSÉRE ÉS MEGELŐZÉSÉRE HASZNÁLT GYÓGYSZEREK

A GYULLADÁS ELFOGASÍTÓ ÉS AZ IMMUNFOLYAMATOKAT BEFOLYÁSOLÓ GYÓGYSZEREK (26-27. FEJEZET) 26. FEJEZET GYULLADÁSGÁTLÓ GYÓGYSZEREK

ANTIMIKROBIÁLIS ÉS PARAZITÁS ELLENI SZEREK (28-33. FEJEZET)

29. FEJEZET ANTIBAKTERIÁLIS KEMOTERÁPIA 1

MAINIGNUS NEOPLOGMS ALKALMAZOTT GYÓGYSZEREK 34. FEJEZET TUDOR ELLENI (BLASTÓMA ELLENI) GYÓGYSZEREK 1.

3. AZ ÚJ GYÓGYSZEREK ALKALMAZÁSÁRÓL

3. AZ ÚJ GYÓGYSZEREK ALKALMAZÁSÁRÓL

A farmakológia fejlődését az új, aktívabb és biztonságosabb gyógyszerek folyamatos keresése és létrehozása jellemzi. A kémiai vegyülettől a gyógyszerig vezető útjukat az 1.1. ábra mutatja be.

Az utóbbi időben az alapkutatások egyre fontosabbá váltak az új gyógyszerek beszerzésében. Nemcsak kémiai (elméleti kémia, fizikai kémia stb.), hanem tisztán biológiai problémákat is érintenek. A molekuláris biológia, a molekuláris genetika és a molekuláris farmakológia sikerei jelentősen befolyásolták a farmakológia olyan alkalmazott aspektusait, mint az új gyógyszerek létrehozása. Valójában számos endogén ligandum, másodlagos transzmitter, preszinaptikus receptor, neuromodulátor felfedezése, az egyes receptorok izolálása, az ioncsatornák működésének és az anyagok receptorokhoz való kötődésének tanulmányozására szolgáló módszerek kidolgozása, a géntechnológia fejlődése stb. - mindez döntő szerepet játszott az új gyógyszerek tervezésének legígéretesebb irányainak meghatározásában.

Nyilvánvaló a farmakodinamikai kutatások nagy jelentősége a modern farmakológia alkalmazott problémáinak megoldásában. Így a nem szteroid gyulladáscsökkentők hatásmechanizmusának felfedezése alapjaiban változtatta meg az ilyen gyógyszerek felkutatásának és értékelésének módját. A farmakológia új iránya a prosztaglandinok izolálásával, kiterjedt kutatásával és az orvosi gyakorlatba való bevezetésével jár. A prosztaciklin-thromboxán rendszer felfedezése komoly tudományos alapot jelentett a vérlemezke-gátló szerek célzott kutatásához és gyakorlati alkalmazásához. Az enkefalinok és endorfinok felszabadulása ösztönözte a különböző receptorhatásspektrumú opioid peptidek szintézisével és tanulmányozásával kapcsolatos kutatásokat. A protonpumpa szerepének megállapítása a sósav gyomorból történő kiválasztásában korábban ismeretlen gyógyszerek - protonpumpa-gátlók - létrehozásához vezetett. Az endoteliális relaxációs faktor (NO) felfedezése lehetővé tette

1.1.A gyógyszerek létrehozásának és bevezetésének sorrendje.

Jegyzet. Az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériuma - Az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériuma.

magyarázza el az m-kolinomimetikumok értágító hatásának mechanizmusát. Ezek a munkák hozzájárultak a nitroglicerin és a nátrium-nitroprusszid értágító hatásának mechanizmusának tisztázásához is, ami fontos az új fiziológiailag aktív vegyületek további kutatása szempontjából. A fibrinolízis mechanizmusainak tanulmányozása lehetővé tette egy értékes, szelektíven ható fibrinolitikus - a profibrinolizin szöveti aktivátorának - létrehozását. Sok ilyen példát lehet hozni.

A gyógyszerek megalkotása általában kémikusok és gyógyszerészek kutatásával kezdődik, akik kreatív együttműködése az új gyógyszerek „tervezésének” alapja.

Az új gyógyszerek keresése a következő irányban fejlődik.

ÉN. Gyógyszerek kémiai szintézise A. Irányított szintézis:

1) a tápanyagok szaporodása;

2) antimetabolitok létrehozása;

3) ismert biológiai aktivitású vegyületek molekuláinak módosítása;

4) annak a szubsztrátnak a szerkezetének tanulmányozása, amellyel a gyógyszer kölcsönhatásba lép;

5) két, a szükséges tulajdonságokkal rendelkező vegyület szerkezeti fragmenseinek kombinációja;

6) a szervezetben lévő anyagok kémiai átalakulásának vizsgálatán alapuló szintézis (prodrugok; az anyagok biotranszformációs mechanizmusait befolyásoló szerek).

B. Empirikus módszer:

1) véletlenszerű leletek;

2) szűrés.

II. Gyógyszerek beszerzése gyógyászati ​​alapanyagokból és egyedi anyagok izolálása:

1) állati eredetű;

2) növényi eredetű;

3) ásványi anyagokból.

III.Olyan gyógyászati ​​anyagok izolálása, amelyek a gombák és mikroorganizmusok létfontosságú tevékenységének termékei; biotechnológia (sejt- és géntechnológia)

Mint már említettük, a gyógyszereket jelenleg főként kémiai szintézissel állítják elő. Az irányított szintézis egyik fontos módja az in a tápanyagok szaporodása,élő szervezetekben képződik. Például adrenalint, noradrenalint, γ-aminovajsavat, prosztaglandinokat, számos hormont és más fiziológiailag aktív vegyületet szintetizáltak.

Keressen antimetabolitokat (természetes metabolitok antagonistái) új gyógyszerek kifejlesztéséhez is vezettek. Az antimetabolitok létrehozásának elve a természetes metabolitok szerkezeti analógjainak szintézise, ​​amelyek a metabolitokkal ellentétes hatást fejtenek ki. Például a szulfonamidok antibakteriális szerek szerkezetükben hasonlóak a para-amino-benzoesavhoz (lásd alább), amely a mikroorganizmusok életéhez szükséges, és antimetabolitjai. Az acetilkolin molekula fragmentumainak szerkezetének megváltoztatásával antagonistáit is elő lehet állítani. Lent

Az acetilkolin és antagonistája, a ganglionblokkoló hygronium szerkezetét megadjuk. Mindkét esetben egyértelmű szerkezeti analógia van mindegyik vegyületpárban.

Az új gyógyszerek megtalálásának egyik leggyakoribb módja az ismert biológiai aktivitású vegyületek kémiai módosítása. Az ilyen kutatások fő feladata új (aktívabb, kevésbé mérgező) gyógyszerek létrehozása, amelyek kedvezően viszonyulnak a már ismertekhez. A kiindulási vegyületek lehetnek természetes növényi (I.8. ábra) és állati eredetű anyagok, valamint szintetikus anyagok. Így a mellékvesekéreg által termelt hidrokortizon alapján sok lényegesen aktívabb glükokortikoidot szintetizáltak, amelyek kevésbé hatnak a víz-só anyagcserére, mint prototípusuk. Több száz szintetizált szulfonamid, barbiturát és egyéb vegyület ismeretes, amelyek közül csak egyedi anyagok kerültek be az orvosi gyakorlatba, amelyek szerkezete biztosítja a szükséges farmakoterápiás tulajdonságokat. Egy sor vegyület ilyen vizsgálata a farmakológia egyik fő problémájának megoldására is irányul - az anyagok kémiai szerkezete, fizikai-kémiai tulajdonságai és biológiai aktivitása közötti kapcsolat tisztázása. Az ilyen minták kialakítása lehetővé teszi a kábítószerek célzottabb szintézisét. Ebben az esetben fontos kideríteni, hogy mely kémiai csoportok és szerkezeti jellemzők határozzák meg a vizsgált anyagok főbb hatásait.

Az elmúlt években új megközelítések jelentek meg a kábítószerek előállításában. Az alap nem a biológiailag aktív anyag, mint korábban, hanem az a szubsztrát, amellyel kölcsönhatásba lép (receptor, enzim stb.). Az ilyen vizsgálatokhoz a legrészletesebb adatokra van szükség azon makromolekulák háromdimenziós szerkezetére vonatkozóan, amelyek a gyógyszer fő „célpontja”. Jelenleg egy ilyen adatbank áll rendelkezésre, köztük jelentős számú enzim és nukleinsav. Számos tényező járult hozzá az ebbe az irányba történő előrelépéshez. Mindenekelőtt a röntgendiffrakciós analízist fejlesztették ki, és a mágneses magrezonancián alapuló spektroszkópiát fejlesztették ki. Ez utóbbi módszer alapvetően új lehetőségeket nyitott meg, hiszen lehetővé tette az oldatban lévő anyagok háromdimenziós szerkezetének megállapítását, pl. nem kristályos állapotban. Szintén jelentős szempont volt, hogy a génsebészet segítségével a részletes kémiai és fizikai-kémiai vizsgálatokhoz elegendő mennyiségű szubsztrátot lehetett nyerni.

Számos makromolekula tulajdonságaira vonatkozó rendelkezésre álló adatok felhasználásával lehetőség nyílik a szerkezetük számítógépes szimulálására. Ez világos képet ad nemcsak a teljes molekula geometriájáról, hanem a ligandumokkal kölcsönhatásba lépő aktív központjairól is. Tanulmányozzuk a felszíni topográfia jellemzőit

Rizs. I.8.(I-IV) Gyógyszerek kinyerése növényi anyagokból és szintetikus helyettesítőik létrehozása (curare-szerű drogok példáján).

ÉN.Kezdetben az indiánok számos dél-amerikai növényből izoláltak egy nyílmérget - a curare-t, amely a vázizmok bénulását okozza.

a, b - növények, amelyekből curárát nyernek;V - szárított sütőtök edények curárával és indián vadászeszközökkel;G - vadászat curarával. Az indiánok kis könnyű nyílvesszőket helyeztek el, melyeknek hegye volt curare kenve a hosszú csövekben (fúvópisztolyok); energikus kilégzéssel a vadász nyilat küldött a célpontra; Curare a nyíl ütésének helyétől szívódott fel, izombénulás következett be, és az állat a vadászok prédájává vált.

II.1935-ben megállapították a curare egyik fő alkaloidának, a tubocurarinnak a kémiai szerkezetét.

III.A gyógyászatban 1942-ben kezdték el alkalmazni az alkaloidok keverékét (gyógyszerek curarin, intocostrin) tartalmazó tisztított curare-t. Ezután kezdték el használni a tubocurarin-klorid alkaloid oldatát (a gyógyszert „tubarinként is ismerik”). A tubokurarin-kloridot a vázizmok ellazítására használják sebészeti beavatkozások során.

IV.Ezt követően sok szintetikus curare-szerű drogot szereztek. Létrehozásuk során a tubocurarin-klorid szerkezetéből indultak ki, amelynek 2 kationos centruma (N+ - N+) van egymástól bizonyos távolságra.

szubsztrát, szerkezeti elemeinek természete és az endogén anyagokkal vagy xenobiotikumokkal való interatomi kölcsönhatások lehetséges típusai. Másrészt a molekulák számítógépes modellezése, a grafikus rendszerek és a megfelelő statisztikai módszerek alkalmazása lehetővé teszi, hogy meglehetősen teljes képet kapjunk a farmakológiai anyagok háromdimenziós szerkezetéről és elektronikus mezőinek eloszlásáról. A fiziológiailag aktív anyagokról és szubsztrátumokról szóló ilyen összefoglaló információknak elő kell segíteniük a nagy komplementaritású és affinitással rendelkező potenciális ligandumok hatékony tervezését. Eddig csak álmodni lehetett ilyen lehetőségekről, most azonban ez valósággá válik.

A géntechnológia további lehetőségeket nyit meg az egyes receptorkomponensek jelentőségének tanulmányozására az agonistákhoz vagy antagonistákhoz való specifikus kötődésük szempontjából. Ezek a módszerek lehetővé teszik komplexek létrehozását egyedi receptor alegységekkel, feltételezett ligandumkötő helyek nélküli szubsztrátokkal, felborult összetételű vagy aminosavszekvenciájú fehérjeszerkezetekkel stb.

Kétségtelen, hogy alapvető változások küszöbén állunk az új gyógyszerek létrehozásának taktikájában.

Az új gyógyszerek létrehozásának lehetősége felkelti a figyelmet szervezetben végbemenő kémiai átalakulásaik tanulmányozása alapján. Ezek a tanulmányok két irányban fejlődnek. Az első irány az úgynevezett prodrugok létrehozásához kapcsolódik. Ezek vagy „hordozóanyag-hatóanyag” komplexek, vagy bioprekurzorok.

Az „anyag-hordozó-hatóanyag” komplexek létrehozásakor leggyakrabban az irányított transzportot kell érteni. A "hordozóanyag" általában kovalens kötéseken keresztül kapcsolódik a hatóanyaghoz. A hatóanyag megfelelő enzimek hatására szabadul fel az anyag hatásának helyén. Kívánatos, hogy a hordozót a célsejt felismerje. Ebben az esetben a cselekvés jelentős szelektivitása érhető el.

A hordozók funkcióját fehérjék, peptidek és más vegyületek is elláthatják. Például lehetséges monoklonális antitestek előállítása az emlőmirigy epitélium specifikus antigénjei ellen. Az ilyen hordozó antitestek blastoma elleni gyógyszerekkel kombinálva nyilvánvalóan tesztelhetők a disszeminált emlőrák kezelésében. A peptidhormonok közül a β-melanotropin, amelyet a rosszindulatú melanomasejtek felismernek, hordozóként érdekes. A glikoproteinek meglehetősen szelektív kölcsönhatásba léphetnek a hepatocitákkal és néhány hepatoma sejttel.

A veseerek szelektív tágulását figyelték meg a γ-glutamil-DOPA alkalmazásakor, amely metabolikus átalakuláson megy keresztül a vesében, ami dopamin felszabadulásához vezet.

Néha „hordozóanyagokat” használnak a gyógyszerek biológiai membránokon való átjuttatására. Így ismert, hogy az ampicillin rosszul szívódik fel a bélből (körülbelül 40%). Észterezett lipofil prodrugja - a bacampicillin - 98-99%-ban szívódik fel az emésztőrendszerből. Maga a Bacampicillin inaktív; az antimikrobiális hatás csak akkor nyilvánul meg, ha az ampicillint a vérszérumban lévő észterázok hasítják.

A biológiai gátakon való áthaladás megkönnyítésére általában lipofil vegyületeket használnak. A már említett példán kívül megemlíthetjük a γ-aminovajsav-cetil-észtert (GABA), amely a GABA-val ellentétben könnyen behatol az agyszövetbe. Az adrenalin farmakológiailag inert dipivalin-észtere jól átjut a szem szaruhártyáján. A szem szöveteiben enzimatikus hidrolízisen megy keresztül, ami helyi adrenalin képződéshez vezet. Ebben a tekintetben az epinefrin dipivalin-észtere, az úgynevezett dipivefrin hatékonynak bizonyult a glaukóma kezelésében.

A prodrug egy másik típusát bioprekurzoroknak (vagy metabolikus prekurzoroknak) nevezik. A „hordozóanyag-aktív anyag” komplextől eltérően, amely a két komponens közötti átmeneti kapcsolaton alapul, a bioprekurzor egy új kémiai anyag. A szervezetben egy másik vegyület képződik belőle - egy metabolit, amely a hatóanyag. Jól ismertek példák a szervezetben aktív metabolitok képződésére (prontozil-szulfanilamid, imipramin-dezmetilimipramin, L-DOPA-dopamin stb.). Ugyanezen elv alapján szintetizálták pro-2-RAM, amely ellentétben 2-RAM jól behatol a központi idegrendszerbe, ahol felszabadul az acetilkolinészteráz 2-RAM aktív reaktivátora.

A hatás szelektivitásának növelése, a lipofilitás és ennek megfelelően a biohasznosulás növelése mellett prodrugok is alkalmazhatók.

vízben oldódó gyógyszerek előállítására (parenterális adagolásra), valamint a nemkívánatos érzékszervi és fizikai-kémiai tulajdonságok kiküszöbölésére.

A második irány, amely az anyagok biotranszformációjának vizsgálatán alapul, a kémiai átalakulásuk mechanizmusainak tanulmányozását foglalja magában. Az anyagok metabolizmusát biztosító enzimatikus folyamatok ismerete lehetővé teszi az enzimek aktivitását megváltoztató gyógyszerek létrehozását. Például acetilkolin-észteráz inhibitorokat (prozerint és más antikolinészteráz ágenseket) szintetizáltak, amelyek fokozzák és meghosszabbítják a természetes mediátor acetilkolin hatását. A noradrenalin, a dopamin és a szerotonin inaktiválásában szerepet játszó MAO enzim gátlóit is előállították (ezek közé tartozik az antidepresszáns nialamid stb.). Ismertek olyan anyagok, amelyek a kémiai vegyületek méregtelenítési folyamataiban részt vevő enzimek szintézisét indukálják (erősítik) (például fenobarbitál).

Az irányított szintézis mellett a kábítószerek empirikus megszerzésének módja továbbra is megőriz bizonyos jelentőséget. A véletlen felfedezések eredményeként számos gyógyszer került be az orvosi gyakorlatba. Így a szulfonamidok alkalmazásakor észlelt vércukorszint-csökkenés ezek kifejezett hipoglikémiás tulajdonságokkal rendelkező származékainak szintéziséhez vezetett. Jelenleg széles körben használják a diabetes mellitus (butamid és hasonló gyógyszerek) kezelésére. Az alkoholizmus kezelésére használt teturam (antabuse) hatását szintén véletlenül fedezték fel a gumigyártásban való ipari felhasználása kapcsán.

Az empirikus keresés egyik típusa az vetítés 1. Ebben az esetben minden olyan kémiai vegyületet, amelyet nem gyógyászati ​​célokra is szánnak, különféle technikákkal tesztelik biológiai aktivitásra. A szűrés nagyon munkaigényes és nem hatékony módja a gyógyászati ​​anyagok empirikus kutatásának. Néha azonban elkerülhetetlen, különösen, ha a kémiai vegyületek egy új osztályát vizsgálják, amelyek tulajdonságait szerkezetük alapján nehéz megjósolni.

A gyógyszerek arzenáljában a szintetikus drogok mellett jelentős helyet foglalnak el a gyógyászati ​​alapanyagokból készült készítmények és egyedi anyagok(növényi, állati és ásványi eredetű; I.2. táblázat). Ily módon számos széles körben elterjedt gyógyszert nem csak többé-kevésbé tisztított készítmények (galenikus, novogalén, organomedicinák), ​​hanem egyedi kémiai vegyületek (alkaloidok 2, glikozidok 3) formájában is előállítottak. Így az ópiumból a morfin, kodein, papaverin alkaloidokat, a Rauwolfia szerpentinből a rezerpint, a digitalisból a szívglikozidokat, a digitoxint és a digoxint, a hormonokat pedig számos belső elválasztású mirigyből izolálják.

1 Angolról képernyőre- szitál.

2 Az alkaloidok nitrogéntartalmú szerves vegyületek, amelyek főként növényekben találhatók. A szabad alkaloidok bázisok [innen ered az alkaloidok elnevezés: al-qili(arab) - lúg, eidos(görög) - nézet]. A növényekben általában sók formájában találhatók meg. Számos alkaloid magas biológiai aktivitással rendelkezik (morfin, atropin, pilokarpin, nikotin stb.).

3 A glikozidok olyan növényi eredetű szerves vegyületek csoportja, amelyek a cukoron vagy glikonon (a görög szóból) lévő enzimek vagy savak hatására lebomlanak. glykys- édes), és a nem cukros rész, vagy aglikon. Számos glikozidot használnak gyógyszerként (sztrofantin, digoxin stb.).

táblázat I.2.Természetes eredetű készítmények

Néhány gyógyszer az gombák és mikroorganizmusok hulladéktermékei.

Ennek az útnak a sikeres fejlődése a modern megteremtéséhez vezetett biotechnológia, a gyógyszerek új generációjának megteremtésének megalapozása. A gyógyszeripar már most komoly változásokon megy keresztül, a közeljövőben gyökeres változások várhatók. Ez a biotechnológia rohamos fejlődésének köszönhető. A biotechnológia elvileg már régóta ismert. Már a huszadik század 40-es éveiben. erjesztéssel kezdett penicillint előállítani bizonyos típusú penicillium penészgomba tenyészetéből. Ezt a technológiát más antibiotikumok bioszintézisében is alkalmazták. A 70-es évek közepén azonban éles ugrás történt a biotechnológia fejlődésében. Ez két nagy felfedezésnek köszönhető: a hibridóma-technológia (cell engineering) és a rekombináns DNS-módszer (génsebészet) fejlődésének, amelyek meghatározták a modern biotechnológia fejlődését.

A biotechnológia egy multidiszciplina, amelyben a molekuláris biológia nagy szerepet játszik, beleértve a molekuláris genetikát, az immunológiát, a kémia különböző területeit és számos műszaki tudományágat. A biotechnológia fő tartalma a biológiai rendszerek és folyamatok ipari felhasználása. Jellemzően mikroorganizmusokat, sejtkultúrákat, növényi és állati szöveteket használnak a szükséges vegyületek előállításához.

A biotechnológia alapján több tucat új gyógyszert hoztak létre. Így humán inzulint kaptunk; növekedési hormon; interferonok; interleukin-2; a vérképzést szabályozó növekedési faktorok - eritropoetin, filgrasztim, molgramosztim; véralvadásgátló lepirudin (a hirudin rekombináns változata); fibrinolitikus urokináz; a profibrinolizin altepláz szöveti aktivátora; leukémia elleni gyógyszer L-aszparagináz és még sokan mások.

Nagy érdeklődésre tartanak számot a daganatok kezelésében alkalmazható monoklonális antitestek is (például ebbe a csoportba tartozó gyógyszer, a trastuzumab hatásos az emlőrák, a rituximab pedig a limfogranulomatózis ellen). A monoklonális antitestek csoportjába tartozik az abciximab thrombocyta-aggregáció gátló szer is. Ezenkívül a monoklonális antitesteket antidotumként használják, különösen digoxin és más szívglikozidok mérgezésére. néven forgalmaznak egy ilyen ellenszert Digoxin immun fab (Digibind).

Nyilvánvaló, hogy a biotechnológia szerepe és kilátásai a gyógyszerek új generációinak létrehozásában nagyon nagyok.

A potenciális gyógyszerek farmakológiai vizsgálata során részletesen tanulmányozzák az anyagok farmakodinamikáját: specifikus aktivitásukat, hatástartamukat, hatásmechanizmusukat és lokalizációjukat. A vizsgálat fontos szempontja az anyagok farmakokinetikája: felszívódás, eloszlás és átalakulás a szervezetben, valamint az eliminációs útvonalak. Különös figyelmet fordítanak a mellékhatásokra, a toxicitásra egyszeri és hosszú távú használat esetén, a teratogén hatásra, a karcinogenitásra, a mutagenitásra. Az új anyagokat össze kell hasonlítani az azonos csoportok ismert gyógyszereivel. A vegyületek farmakológiai értékelése során számos fiziológiai, biokémiai, biofizikai, morfológiai és egyéb kutatási módszert alkalmaznak.

Nagy jelentősége van az anyagok hatékonyságának vizsgálata megfelelő kóros állapotokban (kísérleti farmakoterápia). Így az antimikrobiális anyagok terápiás hatását bizonyos fertőzések kórokozóival fertőzött állatokon, blasztoma elleni szerekkel - kísérleti és spontán daganatos állatokon tesztelik. Ezenkívül kívánatos információkkal rendelkezni az anyagok hatásának sajátosságairól azon kóros állapotok hátterében, amelyekben alkalmazhatók (például érelmeszesedés, szívinfarktus, gyulladás). Ezt az irányt, mint már említettük, „kóros farmakológiának” nevezték. Sajnos a meglévő kísérleti modellek ritkán felelnek meg teljesen a klinikán megfigyelteknek. Ennek ellenére bizonyos mértékig utánozzák a gyógyszerek felírásának körülményeit, és ezáltal közelebb hozzák a kísérleti farmakológiát a gyakorlati orvostudományhoz.

A gyógyszerként ígéretes anyagok vizsgálatának eredményeit átadják az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának Farmakológiai Bizottságának, amelyben különböző szakterületek szakértői (főleg farmakológusok és klinikusok) vesznek részt. Ha a Farmakológiai Bizottság úgy ítéli meg, hogy az elvégzett kísérleti vizsgálatok kimerítőek, a javasolt vegyületet olyan klinikákra szállítják, amelyek rendelkeznek a szükséges tapasztalattal a gyógyászati ​​anyagok tanulmányozásában. Ez egy nagyon fontos szakasz, mivel az új gyógyszerek értékelésében a klinikusok mondják ki a végső szót. Ezekben a vizsgálatokban nagy szerepet kapnak a klinikai farmakológusok, akiknek fő feladata a gyógyászati ​​anyagok, ezen belül az új gyógyszerek farmakokinetikájának és farmakodinamikájának klinikai vizsgálata, és ennek alapján a leghatékonyabb és legártalmatlanabb felhasználási módok kidolgozása.

Nál nél klinikai vizsgálat az új gyógyszereknek számos elven kell alapulniuk (I.3. táblázat). Először is nagyszámú betegen kell ezeket tanulmányozni. Sok országban ezt gyakran egészséges embereken (önkénteseken) végzett tesztelés előzi meg. Nagyon fontos, hogy minden új anyagot összehasonlítsanak az azonos csoportba tartozó, jól ismert gyógyszerekkel (pl.

táblázat I.3.Új gyógyszerek klinikai kutatásának alapelvei (farmakoterápiás hatékonyságuk, mellék- és toxikus hatásaik)

opioid fájdalomcsillapítók - morfinnal, szívglikozidok - strofantinnal és digitálisz glikozidokkal). Egy új gyógyszernek jobb esetben különböznie kell a meglévőktől.

Az anyagok klinikai tesztelésekor objektív módszereket kell alkalmazni a megfigyelt hatások számszerűsítésére. A farmakológiai anyagok klinikai vizsgálatainak további követelménye a megfelelő technikák széles készletét alkalmazó átfogó vizsgálat.

Azokban az esetekben, amikor a szuggesztió (szuggesztió) eleme jelentős szerepet játszhat a szerek hatékonyságában, placebókat alkalmaznak 1 - olyan adagolási formákat, amelyek megjelenésükben, illatában, ízében és egyéb tulajdonságaiban utánozzák a bevett gyógyszert, de nem tartalmaznak gyógyanyag (csak indifferens képző anyagokból áll). anyagok). A „vakkontroll” során a gyógyszert és a placebót a páciens számára ismeretlen sorrendben váltják fel. Csak a kezelőorvos tudja, hogy a beteg mikor szed placebót. „Kettős vak kontroll” esetén erről harmadik felet (osztályvezetőt vagy más orvost) tájékoztatnak. Az anyagok vizsgálatának ez az elve lehetővé teszi azok hatásának különösen objektív értékelését, mivel számos kóros állapot esetén (például némi fájdalom esetén) a placebo a betegek jelentős részénél pozitív hatást fejthet ki.

A különböző módszerekkel nyert adatok megbízhatóságát statisztikailag igazolni kell.

Az új gyógyszerek klinikai kutatásának fontos eleme az etikai elvek betartása. Például a betegek beleegyezése szükséges egy adott programba egy új gyógyszer tanulmányozásához. A vizsgálatokat nem szabad gyermekeken, terhes nőkön vagy mentális betegségben szenvedő betegeken elvégezni. A placebo alkalmazása kizárt, ha a betegség életveszélyes. Ezeknek a problémáknak a megoldása azonban nem mindig egyszerű, hiszen a betegek érdekében időnként bizonyos kockázatokat is vállalni kell. E problémák megoldására speciális etikai bizottságok működnek, amelyek

1 A lat. placeo- Tetszeni fog.

új gyógyszerek tesztelésekor tekintse át a releváns szempontokat.

A legtöbb országban az új gyógyszerek klinikai vizsgálatai általában 4 fázison mennek keresztül.

1. fázis.Egészséges önkéntesek kis csoportján végezték. Optimális adagokat határoznak meg, amelyek a kívánt hatást eredményezik. Az anyagok felszívódásával, felezési idejével és metabolizmusával kapcsolatos farmakokinetikai vizsgálatok szintén tanácsosak. Javasoljuk, hogy az ilyen vizsgálatokat klinikai farmakológusok végezzék.

2. fázis.Kis számú (általában legfeljebb 100-200) olyan betegen végzik el, akiknél a gyógyszer javasolt. Az anyagok farmakodinamikáját (beleértve a placebót is) és farmakokinetikáját részletesen tanulmányozzák, és az esetlegesen előforduló mellékhatásokat rögzítik. A tesztelés ezen szakaszát speciális klinikai központokban javasoljuk elvégezni.

3. fázis.Klinikai (randomizált 1 kontrollos) vizsgálat nagy betegcsoporton (több ezerig). Az anyagok hatékonyságát (beleértve a „kettős vak ellenőrzést”) és biztonságosságát részletesen tanulmányozzák. Különös figyelmet fordítanak a mellékhatásokra, beleértve az allergiás reakciókat és a gyógyszer toxicitását. Összehasonlítás történik a csoport más gyógyszereivel. Ha a vizsgálat eredményei pozitívak, az anyagokat benyújtják a hivatalos szervezethez, amely engedélyt ad a gyógyszer regisztrációjára és gyakorlati felhasználásra történő kiadására. Hazánkban ez az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának Farmakológiai Bizottsága, amelynek határozatait az egészségügyi miniszter hagyja jóvá.

Bevezetés

A modern érzéstelenítés vívmányai ellenére folytatódik az altatáshoz kevésbé veszélyes gyógyszerek keresése, a többkomponensű szelektív anesztézia különféle lehetőségeinek kidolgozása, amelyekkel jelentősen csökkenthető azok toxicitása és negatív mellékhatásai.

Az új gyógyászati ​​anyagok létrehozása 6 szakaszból áll:

Gyógyszer előállítása számítógépes modellezéssel.

Laboratóriumi szintézis.

Bioszűrés és preklinikai tesztelés.

Klinikai vizsgálatok.

Ipari termelés.

Az utóbbi időben a számítógépes modellezés egyre inkább bekerült az új szintetikus gyógyászati ​​anyagok létrehozásának technológiájába. Az előre elvégzett számítógépes szűrés időt, anyagokat és erőfeszítést takarít meg az analóg gyógyszerkutatás során. Vizsgálat tárgyává a Dicain helyi érzéstelenítő gyógyszert választották, amely analógjai közül magasabb toxicitású, de a szemészeti és fül-orr-gégészeti gyakorlatban nem helyettesíthető. A helyi érzéstelenítő hatás csökkentése és fenntartása vagy fokozása érdekében olyan készítményeket fejlesztenek ki, amelyek antihisztaminokat, amino-blokkolókat és adrenalint is tartalmaznak.

A dikain az észterek osztályába tartozik P-aminobenzoesav (β-dimetilaminoetil-észter P-butil-amino-benzoesav-hidroklorid). A C -N távolság a 2-aminoetanol csoportban meghatározza a dikain molekula kétpontos érintkezését a receptorral dipól-dipól és ionos kölcsönhatások révén.

A dikain molekula új érzéstelenítő szerek előállítására való módosításának alapja az az elve, hogy a meglévő aneszteziofórba olyan kémiai csoportokat és fragmentumokat visznek be, amelyek fokozzák az anyag kölcsönhatását a bioreceptorral, csökkentik a toxicitást és pozitív farmakológiai hatású metabolitokat termelnek.

Ennek alapján a következő lehetőségeket javasoltuk új molekulaszerkezetekre:

A benzolgyűrűbe „nemesítő” karboxilcsoport került, a dimetil-amino-csoportot pedig egy farmakoaktívabb dietil-amino-csoport váltotta fel.

Alifás n-butil gyököt egy adrenalin fragmentum helyettesíti.

Aromás alap P-aminobenzoesavat nikotinsav váltja fel.

A benzolgyűrűt piperidingyűrű váltja fel, amely a hatékony érzéstelenítő promedolra jellemző.

A munka mindezen struktúrák számítógépes modellezését végezte a HyperChem program segítségével. A számítógépes tervezés további szakaszaiban az új érzéstelenítők biológiai aktivitását a PASS programmal tanulmányozták.

1. Irodalmi áttekintés

1.1 Gyógyszerek

A rendelkezésre álló gyógyszerek hatalmas arzenálja ellenére az új, rendkívül hatékony gyógyszerek megtalálásának problémája továbbra is aktuális. Ennek oka bizonyos betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerek hiánya vagy nem megfelelő hatékonysága; bizonyos gyógyszerek mellékhatásainak jelenléte; a gyógyszerek eltarthatósági idejére vonatkozó korlátozások; a gyógyszerek vagy adagolási formáik hosszú eltarthatósága.

Minden egyes új eredeti gyógyászati ​​anyag létrejötte az orvosi, biológiai, kémiai és egyéb tudományok alapvető ismereteinek, eredményeinek fejlesztése, intenzív kísérleti kutatás, nagy anyagköltségek befektetésének eredménye. A modern farmakoterápia sikerei a homeosztázis elsődleges mechanizmusainak, a kóros folyamatok molekuláris alapjainak mélyreható elméleti tanulmányozásának, a fiziológiailag aktív vegyületek (hormonok, mediátorok, prosztaglandinok stb.) felfedezésének és tanulmányozásának az eredménye. Az új kemoterápiás szerek kifejlesztését elősegítette a fertőző folyamatok elsődleges mechanizmusainak és a mikroorganizmusok biokémiájának tanulmányozása terén elért előrelépés.

A gyógyszerkészítmény egykomponensű vagy összetett készítmény, amely megelőző és terápiás hatékonysággal rendelkezik. A gyógyászati ​​anyag egy egyedi kémiai vegyület, amelyet gyógyszerként használnak.

Az adagolási forma a gyógyszer olyan fizikai állapota, amely kényelmesen használható.

A gyógyszer olyan adagolt gyógyszer, amely egyedi felhasználásra megfelelő adagolási formában és optimális kialakításban van, tulajdonságaira és felhasználására vonatkozó megjegyzéssel.

Jelenleg minden potenciális gyógyszeranyag 3 vizsgálati szakaszon megy keresztül: gyógyszerészeti, farmakokinetikai és farmakodinámiás.

A gyógyszerészeti szakaszban meghatározzák a hatóanyag jótékony hatását, majd más mutatók preklinikai vizsgálatának vetik alá. Mindenekelőtt az akut toxicitást határozzák meg, pl. halálos dózis a kísérleti állatok 50%-a számára. A szubkrónikus toxicitást ezután a gyógyszer terápiás dózisokban történő hosszú távú (több hónapos) beadásának körülményei között határozzák meg. Ugyanakkor az összes testrendszerben lehetséges mellékhatások és kóros elváltozások figyelhetők meg: teratogén hatás, reprodukciós és immunrendszeri hatások, embriotoxicitás, mutagenitás, rákkeltő, allergén és egyéb káros mellékhatások. Ezt a szakaszt követően a gyógyszer bekerülhet a klinikai vizsgálatokba.

A második – farmakokinetikai – szakaszban a gyógyszer szervezetben való sorsát vizsgálják: beadási és felszívódási útjait, biofluidokban való eloszlását, védőgátakon való behatolást, a célszervhez való hozzáférést, a biotranszformáció útvonalait és sebességét, a kiválasztódás módjait. a testből (vizelettel, széklettel, izzadsággal és légzéssel).

A harmadik - farmakodinámiás - szakaszban a gyógyszeranyag (vagy metabolitjai) célpontok általi felismerésének problémáit és azok későbbi kölcsönhatását vizsgálják. A célpontok lehetnek szervek, szövetek, sejtek, sejtmembránok, enzimek, nukleinsavak, szabályozó molekulák (hormonok, vitaminok, neurotranszmitterek stb.), valamint bioreceptorok. Figyelembe veszik a kölcsönhatásban lévő struktúrák szerkezeti és sztereospecifikus komplementaritását, egy gyógyszeranyag vagy metabolit funkcionális és kémiai megfelelését a receptorához. A gyógyszeranyag és egy receptor vagy akceptor közötti kölcsönhatást, amely a biocélpont aktiválódásához (stimulációjához) vagy dezaktiválásához (gátlásához) vezet, és a test egészének reakciója kíséri, főként gyenge kötések - hidrogén, elektrosztatikus, furgon - biztosítják. der Waals, hidrofób.

1.2 Új gyógyszerek létrehozása és kutatása. Fő keresési irány

Új gyógyászati ​​anyagok létrehozása a szerves- és gyógyszerkémia, a fiziko-kémiai módszerek alkalmazása, valamint a szintetikus és természetes vegyületek technológiai, biotechnológiai és egyéb vizsgálatai alapján bizonyult lehetségesnek.

Az egyes gyógyszercsoportokra vonatkozó célzott keresés elméletének általánosan elfogadott alapja a farmakológiai hatás és a fizikai jellemzők közötti összefüggések megállapítása.

Jelenleg a következő főbb területeken folyik az új gyógyszerek keresése.

1. A kémiai úton előállított különféle anyagok farmakológiai aktivitásának empirikus vizsgálata. Ez a tanulmány a „próba és hiba” módszerén alapul, amelyben a farmakológusok a meglévő anyagokat veszik, és farmakológiai technikák segítségével meghatározzák, hogy egy adott farmakológiai csoporthoz tartoznak-e. Ezután kiválasztják közülük a legaktívabb anyagokat, és meghatározzák farmakológiai aktivitásuk és toxicitásuk mértékét a standardként használt, meglévő gyógyszerekkel összehasonlítva.

2. A második irány az egy meghatározott típusú farmakológiai hatású vegyületek kiválasztása. Ezt az irányt irányított gyógyszerkutatásnak nevezik.

Ennek a rendszernek az előnye a farmakológiailag aktív anyagok gyorsabb kiválasztása, hátránya viszont az egyéb, esetleg nagyon értékes farmakológiai aktivitástípusok azonosításának hiánya.

3. A következő kutatási irány a meglévő gyógyszerek szerkezetének módosítása. Ez az út az új gyógyszerek megtalálásához ma már nagyon elterjedt. A szintetikus vegyészek egy meglévő vegyületben egy gyököt helyettesítenek egy másikkal, más kémiai elemeket visznek be az eredeti molekula összetételébe, vagy más módosításokat hajtanak végre. Ez az út lehetővé teszi a gyógyszer aktivitásának növelését, hatásának szelektívebbé tételét, valamint a hatás nemkívánatos aspektusainak és toxicitásának csökkentését.

A gyógyászati ​​anyagok célzott szintézise előre meghatározott farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező anyagok felkutatását jelenti. A feltételezett aktivitású új struktúrák szintézisét leggyakrabban azon kémiai vegyületek osztályában végzik, amelyekben már találtak olyan anyagokat, amelyek adott szervre vagy szövetre specifikus hatást fejtenek ki.

A kívánt anyag alapvázához a kémiai vegyületek azon osztályai is kiválaszthatók, amelyek a szervezet funkcióinak ellátásában részt vevő természetes anyagokat tartalmazzák. A farmakológiai anyagok célzott szintézise az új kémiai vegyületosztályokban nehezebben kivitelezhető, mivel hiányoznak a szükséges kezdeti információk a farmakológiai aktivitás és az anyag szerkezete közötti összefüggésről. Ebben az esetben adatokra van szükség az anyag vagy elem előnyeiről.

Ezután különféle gyököket adnak az anyag kiválasztott alapvázához, amelyek elősegítik az anyag lipidekben és vízben való feloldódását. A szintetizált szerkezetet célszerű vízben és zsírokban is oldhatóvá tenni, hogy felszívódhasson a vérbe, majd a vér-szöveti gátakon át a szövetekbe, sejtekbe juthasson, majd a sejtmembránokkal érintkezzen, illetve azokon keresztül a a sejt, és kapcsolódni a sejtmag és a citoszol molekuláihoz.

A gyógyászati ​​anyagok célzott szintézise akkor válik sikeressé, ha sikerül olyan szerkezetet találni, amely méretében, alakjában, térbeli helyzetében, elektron-proton tulajdonságaiban és számos egyéb fizikai-kémiai paraméterében megfelel a szabályozandó élő szerkezetnek.

A célzott anyagszintézis nemcsak gyakorlati célt – a kívánt farmakológiai és biológiai tulajdonságokkal rendelkező új gyógyászati ​​anyagok előállítását – követi, hanem az életfolyamatok általános és sajátos mintázatainak megértésének egyik módszere is. Az elméleti általánosítások felépítéséhez tovább kell tanulmányozni a molekula összes fizikai-kémiai jellemzőjét, és tisztázni kell szerkezetében azokat a döntő változásokat, amelyek meghatározzák az egyik típusú tevékenységről a másikra való átmenetet.

A kombinált gyógyszerek összeállítása az egyik leghatékonyabb módja az új gyógyszerek megtalálásának. A többkomponensű gyógyszerek összeállításának alapelvei eltérőek lehetnek, és a farmakológia módszertanával együtt változhatnak. Kidolgozásra kerültek a kombinált termékek elkészítésének alapelvei és szabályai.

A kombinált gyógyszerek leggyakrabban olyan gyógyászati ​​anyagokat tartalmaznak, amelyek befolyásolják a betegség etiológiáját és a betegség patogenezisének fő kapcsolatait. A kombinált gyógyszer általában kis vagy közepes dózisban tartalmaz gyógyászati ​​anyagokat, ha közöttük kölcsönös hatásfokozás (potenciálás vagy összegzés) van.

Az ezen racionális elvek figyelembevételével kialakított kombinált gyógymódok abban különböznek egymástól, hogy jelentős terápiás hatást fejtenek ki negatív hatások hiányában vagy minimálisan. Utolsó tulajdonságuk az egyes összetevők kis dózisú bevezetésének köszönhető. A kis adagok jelentős előnye, hogy nem zavarják meg a szervezet természetes védekező vagy kompenzációs mechanizmusait.

A kombinált készítményeket a fő anyag negatív hatásait kiküszöbölő további összetevők elve alapján is összeállítják.

A kombinált készítményeket különféle korrekciós szerek bevonásával állítják elő, amelyek kiküszöbölik a főbb gyógyászati ​​anyagok nemkívánatos tulajdonságait (szag, íz, irritáció), vagy szabályozzák a gyógyszernek az adagolási formából való felszabadulási sebességét vagy a felszívódásának sebességét. vér.

A kombinált gyógyszerek racionális megfogalmazása lehetővé teszi a farmakoterápiás hatás céltudatos növelését és a gyógyszerek szervezetre gyakorolt ​​​​hatásának lehetséges negatív aspektusainak kiküszöbölését vagy csökkentését.

A gyógyszerek kombinálásakor az egyes komponenseknek fizikokémiai, farmakodinamikai és farmakokinetikai szempontból kompatibilisnek kell lenniük egymással.