Általános farmakológia. Farmakokinetika. Gyógyszerek: eliminációs sebesség A hőmérséklet hatása a reakciósebességre

Az anyagnak csak az a része ürül ki, amely a vérben van, és ezt az eliminációt tükrözi a kiürülés (Cl). Annak érdekében, hogy a kiürülés alapján meg lehessen ítélni egy anyag eltávolításának sebességét nemcsak a vérből, hanem a szervezet egészéből is, össze kell hozni a kiürülést azzal a teljes térfogattal, amelyben az anyag található, azaz , with (eloszlási mennyiség). Tehát, ha Vp = 10 l, és Cl = 1 l/perc, akkor a szervezet összes anyagtartalmának 1/10-e egy perc alatt távozik. Ezt az értéket k eliminációs sebességi állandónak nevezzük:

Ha k-t megszorozzuk a szervezetben lévő teljes anyagtartalommal, megkaphatjuk az eliminációs ráta abszolút értékét bármely időpillanatban:

Eliminációs sebesség = k x OCO = Cl x C,

ahol a TCO az anyag teljes tartalma a szervezetben,

C az anyag szérumkoncentrációja Ebben a pillanatban idő.

Ez az egyenlet minden olyan folyamatra érvényes, amely engedelmeskedik az elsőrendű kinetikának. Ebből az következik, hogy az elimináció mértéke minden pillanatban arányos teljes szám anyagokat.

Éppen ellenkezőleg, T(1/2) nincs lineárisan kapcsolatban a Cl-vel.

Az Eq.

T(1/2) = (0,693 x Vp)/Cl

A hemodialízis hatékonysága mérgezés esetén a Vp. Ha a Vp nagy (például triciklusos antidepresszánsokban; dezipraminban meghaladja az 1500 l-t), akkor még a nagy clearance-ű dializátorok használata sem gyorsítja fel jelentősen a mérgező anyag eltávolításának folyamatát.

Egy anyag eliminációja a plazmafehérjékhez való kötődésének mértékétől is függ. Ennek a kötésnek a megváltozása az extrakciós együttható jelentős eltolódásához vezethet (ez csak azokra az anyagokra igaz, amelyek csak szabad formában kerülnek eltávolításra). Azt, hogy egy anyag fehérjéhez való kötődése milyen mértékben befolyásolja az eliminációt, egyrészt az anyag plazmafehérjékhez, másrészt az anyag eltávolító rendszereihez való affinitása közötti kapcsolat határozza meg. Így a vese tubuláris aniontranszportrendszerei sok gyógyszerhez nagy affinitással rendelkeznek, ezért ezek az anyagok gyorsan eliminálódnak, még akkor is, ha jelentős részük kötődve marad.

Egy másik példa a propranolol rendkívül hatékony eliminációja a máj által, annak ellenére, hogy nagy affinitása a plazmafehérjékhez.

Ugyanakkor az alacsony extrakciós együtthatójú anyagok csak szabad formában távolíthatók el.

Az eliminációs sebesség állandó(k el, min -1) – megmutatja, hogy a szer hány része ürül ki a szervezetből időegység alatt Þ Kel = A ext /A összesen, ahol A ext az egységenként felszabaduló gyógyszerek mennyisége. idő, Összesen – a szervezetben lévő gyógyszerek teljes mennyisége.

A k el értéket általában egy farmakokinetikai egyenlet megoldásával találjuk meg, amely leírja a gyógyszer vérből való eliminációjának folyamatát, ezért a k el-t modellkinetikai indikátornak nevezzük. A k el nem kapcsolódik közvetlenül az adagolási rend tervezéséhez, de értékét más farmakokinetikai paraméterek kiszámításához használják fel.

Az eliminációs állandó egyenesen arányos a clearance-szel és fordítottan arányos a megoszlási térfogattal (a clearance definíciójából): Kel=CL/Vd; = óra -1 /perc -1 = töredék óránként.

A gyógyszerek felezési ideje, lényege, dimenziója, kapcsolata más farmakokinetikai paraméterekkel.

Fél élet(t ½, min) az az idő, amely ahhoz szükséges, hogy a gyógyszer koncentrációja a vérben pontosan a felére csökkenjen. Nem mindegy, hogyan érjük el a koncentrációcsökkentést – biotranszformációval, kiválasztással vagy a két folyamat kombinációjával.

A felezési időt a következő képlet határozza meg:

A felezési idő a legfontosabb farmakokinetikai paraméter, amely lehetővé teszi:

b) meghatározza a gyógyszer teljes eliminációjának időpontját

c) bármikor megjósolhatja a gyógyszer koncentrációját (elsőrendű kinetikával rendelkező gyógyszerek esetében)

A clearance, mint az adagolási rend kezelésének fő farmakokinetikai paramétere. Lényege, dimenziója és kapcsolata más farmakokinetikai mutatókkal.

Felmentés(Cl, ml/perc) - az időegység alatt a gyógyszerektől megtisztított vér mennyisége.

Mert A plazma (vér) az eloszlási térfogat „látható” része, majd a clearance az eloszlási térfogat azon része, amelyből a gyógyszer egységnyi idő alatt felszabadul. Ha a szervezetben lévő összes gyógyszer mennyiségét jelöljük És úgy általában, és az átengedett összeg És vyd, Ez:

Másrészt a megoszlási térfogat definíciójából az következik, hogy a szervezetben lévő gyógyszer teljes mennyisége az Összesen =V d´C ter/plazma. Ha ezt az értéket behelyettesítjük a törlési képletbe, a következőt kapjuk:

.

Így a clearance egy gyógyszer eliminációs sebességének és a vérplazmában való koncentrációjának aránya.

Ebben a formában a clearance képletet használják a gyógyszer fenntartó dózisának kiszámításához ( D o), azaz a gyógyszer azon dózisa, amely kompenzálja a gyógyszer elvesztését és állandó szinten tartsa annak szintjét:

Beadási sebesség = elimináció sebessége = Cl´C ter (dózis/perc)

D p = beadási sebesség't (t - a gyógyszer bevétele közötti intervallum)

A hézag adalék, azaz egy anyag kiürülése a szervezetből a vesében, tüdőben, májban és más szervekben fellépő folyamatok részvételével történhet: szisztémás Cl = vese Cl. + Máj Cl + Cl stb.

Kiürítéssel kapcsolatos a gyógyszerek felezési idejével és megoszlási térfogatával: t 1/2 =0,7*Vd/Cl.

Dózis. Az adagok típusai. A gyógyszer dózisegységei. A gyógyszeradagolás céljai, az adagolás módjai és lehetőségei, a beadási intervallum.

A gyógyszerek szervezetre gyakorolt ​​hatását nagymértékben az adagjuk határozza meg.

Dózis- a szervezetbe egyszerre bevitt anyag mennyisége; tömegben, térfogatban vagy hagyományos (biológiai) mértékegységben kifejezve.

Az adagok típusai:

A) egyszeri adag– az anyag mennyisége adagonként

b) napi adag - a napi egy vagy több adagban felírt gyógyszer mennyisége

c) kúra dózisa - a gyógyszer teljes mennyisége kezelésenként

G) terápiás dózisok- dózisok, amelyekben a gyógyszert gyógyászati ​​ill megelőző célokra(küszöbérték vagy minimális hatékony, átlagos terápiás és legmagasabb terápiás dózis).

e) mérgező és halálos adagok– a gyógyszeradagok, amelyeknél kezdenek kimondani mérgező hatások vagy a szervezet halálát okozzák.

f) telítő (bevezető) dózis - a beadott gyógyszer azon mennyisége, amely a szervezet teljes eloszlási térfogatát kitölti az effektív (terápiás) koncentrációban: VD = (Css * Vd)/F

g) fenntartó dózis - szisztematikusan beadott gyógyszermennyiség, amely a kiürüléssel kompenzálja a gyógyszervesztést: PD = (Css * Cl * DT)/F

A gyógyszer adagolási egységei:

1) a gyógyszer grammjában vagy egy grammjának töredékében

2) a gyógyszerek száma 1-re kg testsúly (például 1 mg/kg) vagy a test felületegységére vetítve (például 1 mg/m2)

A gyógyszeradagolás céljai:

1) határozza meg a kívánt hatás kiváltásához szükséges gyógyszerek mennyiségét terápiás hatás egy bizonyos időtartammal

2) kerülje a mérgezési jelenségeket és mellékhatások gyógyszerek beadásakor

A gyógyszer beadásának módjai: 1) enterálisan 2) parenterálisan (lásd 5. pont)

A gyógyszer beadásának lehetőségei:

a) folyamatos (hosszú távú intravaszkuláris gyógyszerinfúzióval csepegtetve vagy automata adagolókon keresztül). Egy gyógyszer folyamatos adagolásával koncentrációja a szervezetben zökkenőmentesen változik, és nincs kitéve jelentős ingadozásoknak

b) szakaszos beadás (injekciós vagy nem injekciós módszerek) - a gyógyszer bizonyos időközönkénti beadása (adagolási időközönként). Egy gyógyszer időszakos adagolásával a szervezetben lévő koncentrációja folyamatosan ingadozik. Egy bizonyos adag bevétele után először növekszik, majd fokozatosan csökken, és eléri a minimális értékeket a gyógyszer következő beadása előtt. Minél nagyobb a beadott gyógyszeradag és a beadások közötti intervallum, annál nagyobb a koncentráció ingadozása.

Adminisztrációs intervallum– a beadott dózisok közötti intervallum, amely biztosítja az anyag terápiás koncentrációjának fenntartását a vérben.

16. Gyógyszerek beadása állandó ütemben. A gyógyszer koncentrációjának kinetikája a vérben. A gyógyszer stacioner koncentrációja a vérben (C ss), elérési idő, számítása és kezelése.

A gyógyszer állandó sebességgel történő beadásának jellemzője a vér koncentrációjának egyenletes változása a beadás során, miközben:

1) a gyógyszer egyensúlyi koncentrációjának eléréséhez szükséges idő 4-5t ½, és nem függ az infúzió sebességétől (a beadott dózis nagyságától)

2) az infúzió sebességének (beadott dózis) növekedésével a C SS értéke is arányosan növekszik

3) a gyógyszer kiürülése a szervezetből az infúzió leállítása után 4-5t ½.

Сss – egyensúlyi állókoncentráció- a gyógyszerkoncentráció akkor érhető el, ha a beadás sebessége megegyezik az elimináció sebességével, ezért:

(a vámkezelés definíciójából)

Minden további felezési időre a gyógyszerkoncentráció a fennmaradó koncentráció felével növekszik. Minden gyógyszerre az elsőrendű eliminációs törvény vonatkozik 4-5 felezési idő után eléri a Css-t.

A Css szint kezelésének megközelítései: módosítsa a beadott gyógyszeradagot vagy az adagolási intervallumot

17. Időszakos gyógyszeradagolás. A gyógyszer koncentrációjának kinetikája a vérben, terápiás és toxikus koncentrációtartomány. Stacionárius koncentráció (C ss) számítása, ingadozási határértékei és szabályozása. Megfelelő időköz a különálló adagok beadásához.

A gyógyszerek koncentrációjának ingadozása a vérplazmában: 1 - állandó intravénás csepegtetéssel; 2 - ugyanazon részleges adagolással napi adag 8 órás intervallummal 3 - napi adag beadásakor 24 órás időközönként.

A gyógyszerek időszakos beadása- bizonyos mennyiségű gyógyszer bizonyos időközönkénti beadása.

A steady-state egyensúlyi koncentráció 4-5 fél eliminációs periódus után jön létre, az eléréséhez szükséges idő nem függ a dózistól (kezdetben, amikor a gyógyszerkoncentráció szintje alacsony, az elimináció sebessége is alacsony; az anyag mennyiségének növekedésével a szervezetben az elimináció sebessége is növekszik, így korán vagy későn jön el az a pillanat, amikor a megnövekedett eliminációs sebesség egyensúlyba hozza a beadott gyógyszeradagot, és megáll a koncentráció további növekedése)

A Css egyenesen arányos a gyógyszer dózisával és fordítottan arányos a beadási intervallumtal és a gyógyszer kiürülésével.

Css ingadozási határok: ; C ss min = C ss max × (1 – el. fr.). A gyógyszerkoncentráció ingadozása T/t 1/2-tel arányos.

Terápiás tartomány (biztonsági folyosó, terápiás ablak) a koncentrációtartomány a minimális terápiástól a megjelenést okozva a mellékhatások első jelei.

Mérgező tartomány– koncentrációtartomány a legmagasabb terápiástól a halálosig.

Megfelelő diszkrét adagolási rend: olyan beadási mód, amelyben a vérben a gyógyszerkoncentráció ingadozása a terápiás tartományba esik. A megfelelő gyógyszeradagolási rend meghatározásához ki kell számítani. A Css max és a Css min közötti különbség nem haladhatja meg a 2 Css-t.

Css wobble vezérlők:

A Css fluktuáció tartománya egyenesen arányos a gyógyszer dózisával és fordítottan arányos a beadási intervallumával.

1. Változtassa meg a gyógyszer adagját: a gyógyszeradag növelésével a Css ingadozási tartománya arányosan nő

2. Módosítsa a gyógyszer beadási intervallumát: a gyógyszer beadási intervallumának növekedésével a Css ingadozási tartománya arányosan csökken

Részletek

Általános farmakológia. Farmakokinetika

Farmakokinetika– a farmakológia ága, amely a gyógyászati ​​anyagok eloszlási mintáinak vizsgálatával foglalkozik. Tanulmányozza a gyógyászati ​​anyagok felszabadulását, felszívódását, eloszlását, lerakódását, átalakulását és kiválasztódását.

A gyógyszer beadásának módjai

A hatás kialakulásának sebessége, súlyossága és időtartama az alkalmazás módjától függ. BAN BEN egyes esetekben Az adagolás módja határozza meg az anyagok hatásának természetét.

Vannak:

1) enterális beadási módok (az emésztőrendszeren keresztül)

Ezekkel az adagolási módokkal az anyagok jól felszívódnak, főleg a membránon keresztüli passzív diffúzióval. Ezért a lipofil nem poláris vegyületek jól, a hidrofil poláris vegyületek pedig gyengén szívódnak fel.

A nyelv alatt (nyelv alatti)

A felszívódás nagyon gyorsan megtörténik, az anyagok bejutnak a véráramba, megkerülve a májat. A felszívódási felület azonban kicsi, így csak kis dózisban felírt, erősen aktív anyagok adhatók be.

Példa: 0,0005 g nitroglicerint tartalmazó nitroglicerin tabletta. A művelet 1-2 percen belül megtörténik.

A szájon keresztül (per os)

A gyógyászati ​​anyagokat egyszerűen lenyelik. A felszívódás részben a gyomorból, de többnyire a gyomorból történik vékonybél(ezt elősegíti a bél jelentős felszívódási felülete és annak intenzív vérellátás). A bélben történő felszívódás fő mechanizmusa a passzív diffúzió. A vékonybélből való felszívódás viszonylag lassú. Ez függ a bélmotilitástól, a környezet pH-jától, a béltartalom mennyiségétől és minőségétől.

A vékonybélből az anyag a rendszeren keresztül gyűjtőér máj kerül a májba, és csak azután az általános véráramba.

Az anyagok felszívódását egy speciális membrántranszporter – a P-glikoprotein – is szabályozza. Elősegíti az anyagok kiválasztódását a bél lumenébe, és megakadályozza azok felszívódását. Ennek az anyagnak ismert inhibitorai a ciklosporin A, a kinidin, a verapamil, az itracnazol stb.

Emlékeztetni kell arra, hogy egyes gyógyászati ​​anyagokat nem tanácsos orálisan beadni, mivel ezek a gyomor-bél traktusban elpusztulnak. gyomornedvés enzimek. Ebben az esetben (vagy ha a gyógyszer irritáló hatással van a gyomor nyálkahártyájára) kapszulákban vagy drazsékban írják fel, amelyek csak a vékonybélben oldódnak fel.

Rektálisan (per rectum)

Az anyag jelentős része (körülbelül 50%) belép a véráramba, megkerülve a májat. Ezenkívül ezzel az adagolási móddal az anyag nincs kitéve a gyomor-bélrendszeri enzimeknek. Az abszorpció egyszerű diffúzióval történik. Rektálisan az anyagokat kúpok vagy beöntés formájában írják fel.

A fehérjék, zsírok és poliszacharidok szerkezetével rendelkező gyógyászati ​​anyagok nem szívódnak fel a vastagbélben.

Hasonló beadási módot alkalmaznak helyi expozíció esetén is.

2) parenterális utak bevezetés

Az emésztőrendszert megkerülő anyagok bevezetése.

Bőr alatti

Az anyagok passzív diffúzióval és sejtközi tereken keresztül történő szűréssel szívódnak fel. Ezzel az orbázissal lipofil nem poláris és hidrofil poláris anyagok is befecskendezhetők a bőr alá.

Általában a gyógyászati ​​anyagok oldatait szubkután injektálják. Néha - olajos oldatok vagy mérjük le.

Intramuszkuláris

Az anyagok ugyanúgy felszívódnak, mint a szubkután beadáskor, de gyorsabban az érrendszeri beadás óta vázizmok kifejezettebb a bőr alatti zsírhoz képest.

Nem adható izomba hipertóniás oldatok, irritáló anyagok.

Ezzel egyidejűleg olajoldatokat, szuszpenziókat fecskendeznek az izmokba, hogy olyan gyógyszerraktárt hozzanak létre, amelyben a gyógyszer hosszú ideig felszívódhat a vérbe.

Intravénásan

A gyógyszeranyag azonnal bejut a véráramba, így hatása nagyon gyorsan - 1-2 perc alatt - kialakul. Annak érdekében, hogy az anyag ne legyen túl magas koncentrációban a vérben, általában 10-20 ml-re hígítják. izotóniás oldat nátrium-kloridot, és lassan, néhány perc alatt fecskendezzük be.

Olajos oldatokat és szuszpenziókat nem szabad vénába fecskendezni az erek elzáródásának veszélye miatt!

Intraartériás

Lehetővé teszi az anyag magas koncentrációjának létrehozását azon a területen, amelyet ez az artéria vérrel lát el. Ezt a módszert néha beadják daganatellenes gyógyszerek. Az általános mérgező hatás csökkentése érdekében érszorítóval mesterségesen akadályozható a vér kiáramlása.

Intrasternalis

Általában akkor használják, ha technikailag lehetetlen intravénás beadás. A gyógyszert a szegycsont szivacsos anyagába fecskendezik. A módszert gyermekek és idősek kezelésére használják.

Intraperitoneális

Ritkán használják, mint általában, a műveletek során. A hatás nagyon gyorsan megtörténik, mivel a legtöbb gyógyszer jól felszívódik a peritoneumon keresztül.

Belélegzés

A gyógyszerek inhalációval történő beadása. Így kerülnek be a gáznemű anyagok, az illékony folyadékok gőzei és az aeroszolok.

A tüdő jól ellátott vérrel, így a felszívódás nagyon gyorsan megtörténik.

Transzdermális

Ha szükséges hosszú fellépés erősen lipofil gyógyszerek, amelyek könnyen behatolnak az ép bőrön.

Intranazálisan

Az orrüregbe történő beadásra cseppek vagy spray formájában helyi vagy reszorptív hatással.

A gyógyszerek penetrációja a membránon keresztül. Lipofil nem poláris anyagok. Hidrofil poláris anyagok.

A behatolás fő módszerei a passzív diffúzió, az aktív transzport, a könnyített diffúzió és a pinocitózis.

A plazmamembrán főként lipidekből áll, ami azt jelenti, hogy passzív diffúzióval csak lipofil nempoláris anyagok tudnak áthatolni a membránon. Éppen ellenkezőleg, a hidrofil poláris anyagok (HPS) gyakorlatilag nem hatolnak át a membránon ilyen módon.

Sok gyógyszer gyenge elektrolit. Oldatban ezen anyagok egy része nem ionizált formában van, pl. nem poláris, részben pedig elektromos töltést hordozó ionok formájában.

Passzív diffúzióval a gyenge elektrolit nem ionizált része áthatol a membránon

Az ionizáció értékeléséhez használja a pK a értéket – az ionizációs állandó negatív logaritmusa. Számszerűen a pKa egyenlő azzal a pH-val, amelynél a vegyület molekuláinak fele ionizálódik.

Az ionizáció mértékének meghatározásához használja a Henderson-Hasselbach képletet:

pH = pKa+ - bázisoknál

A bázisok ionizációja protonálódásuk révén megy végbe

Az ionizáció mértékét a következőképpen határozzuk meg

pH = pK a + - savak esetén

A savak ionizációja protonálódásuk révén megy végbe.

HA = N + + A -

Az acetilszalicilsavra pKa = 3,5. pH = 4,5 mellett:

Ezért pH = 4,5 mellett acetilszalicilsav szinte teljesen disszociálódik.

Az anyagok felszívódásának mechanizmusai

A gyógyszerek a következőképpen juthatnak be a sejtekbe:

Passzív diffúzió

A membrán akvaporinokat tartalmaz, amelyeken keresztül a víz bejut a sejtbe, és vízben oldott, nagyon kis molekulaméretű, hidrofil poláris anyagok passzív diffúzión juthatnak át koncentrációgradiens mentén (ezek az akvaporinok nagyon keskenyek). Azonban ez a fajta gyógyszer bejutása a sejtbe nagyon ritka, mivel a legtöbb gyógyszermolekula mérete meghaladja az akvaporinok átmérőjét.

A lipofil nempoláris anyagok egyszerű diffúzióval is behatolnak.

Aktiv szállitás

Hidrofil poláris gyógyszer transzportja a membránon koncentrációgradiens ellenében speciális transzporter segítségével. Az ilyen szállítás szelektív, telíthető és energiát igényel.

Gyógyászati ​​anyag, amely affinitást mutat a transzport fehérje, ennek a transzporternek a kötőhelyeihez kötődik a membrán egyik oldalán, majd a transzporter konformációs változása következik be, végül az anyag a membrán másik oldaláról szabadul fel.

Könnyített diffúzió

Hidrofil poláris anyag szállítása membránon keresztül speciális szállítórendszerrel koncentrációgradiens mentén, energiafogyasztás nélkül.

Pinocitózis

Invaginációk sejt membrán, amely körülveszi az anyag molekuláit, és vezikulákat képez, amelyek áthaladnak a sejt citoplazmáján, és a sejt másik oldalán felszabadítják az anyagot.

Szűrés

A membrán pórusain keresztül.

Szintén számít gyógyászati ​​anyagok szűrése az intercelluláris tereken keresztül.

A HPV szűrése az intercelluláris tereken keresztül fontos a felszívódás, eloszlás és kiválasztódás során, és a következőktől függ:

a) az intercelluláris terek mérete

b) az anyagok molekuláinak mérete

1) a vese glomerulusok kapillárisaiban az endothel sejtek közötti réseken keresztül a legtöbb vérplazmában található gyógyszer könnyen átjut a szűrésen, ha nem kötődik plazmafehérjékhez.

2) a bőr alatti zsír és a vázizmok kapillárisaiban és venuláiban az endothelsejtek közötti tér elegendő a legtöbb gyógyszer átjutásához. Ezért bőr alá vagy izomba történő beadáskor mind a lipofil nem poláris anyagok (passzív diffúzióval a lipidfázisban), mind a hidrofil poláris anyagok (szűréssel és passzív diffúzióval a vizes fázisban az endothelsejtek közötti réseken keresztül) jól felszívódnak. és behatolnak a vérbe.

3) amikor a GPV-t a vérbe juttatják, az anyagok gyorsan behatolnak a legtöbb szövetbe a kapillárisok endotélsejtjei közötti réseken keresztül. Ez alól kivételt képeznek azok az anyagok, amelyekhez aktív transzportrendszerek (a levadopa parkinson gyógyszer) és a vértől hisztohematikus gátak által elválasztott szövetek tartoznak. A hidrofil poláris anyagok csak olyan helyeken tudnak áthatolni az ilyen korlátokon, ahol a gát gyengén kifejeződik (a postrema területen medulla oblongata A GPV behatol a hányásközpont trigger zónájába).

A lipofil nem poláris anyagok könnyen behatolnak a központi részbe idegrendszer passzív diffúzióval a vér-agy gáton keresztül.

4) A gyomor-bél traktus hámjában az intercelluláris terek kicsik, ezért a HPV meglehetősen rosszul szívódik fel benne. Így a hidrofil poláris anyagot, a neostigmint 0,0005 g-os dózisban a bőr alá írják fel, és hasonló hatás eléréséhez orális adagolás esetén 0,015 g-os adag szükséges.

A lipofil nem poláris anyagok passzív diffúzióval könnyen felszívódnak a gyomor-bél traktusban.

Biohasznosulás. Preszisztémás elimináció.

Tekintettel arra, hogy egy anyag szisztémás hatása csak akkor alakul ki, amikor bekerül a véráramba, onnan a szövetekbe, ezért javasolták a „biohasznosulás” kifejezést.

A májban sok anyag biotranszformáción megy keresztül. Az anyag az epével részben kiválasztódhat a belekbe. Ezért a beadott anyagnak csak egy része kerülhet a vérbe, a többi ki van téve eliminációja a májon való első áthaladás során.

Felszámolás– biotranszformáció + kiválasztás

Ezenkívül előfordulhat, hogy a gyógyszerek nem szívódnak fel teljesen a bélben, metabolizmuson mennek keresztül a bélfalban, és részben kiürülnek onnan. Mindezt a májon való első áthaladás során történő eliminációval együtt ún preszisztémás elimináció.

Biohasznosulás– az általános véráramba kerülő változatlan anyag mennyisége, a beadott mennyiség százalékában.

Általános szabály, hogy a referenciakönyvek a biohasznosulási értékeket jelzik orális beadás esetén. Például a propranolol biohasznosulása 30%. Ez azt jelenti, hogy 0,01 (10 mg) adagban szájon át történő beadáskor csak 0,003 (3 mg) változatlan propranolol kerül a vérbe.

A gyógyszer biológiai hozzáférhetőségének meghatározásához vénába fecskendezik (az IV beadási móddal az anyag biohasznosulása 100%). Bizonyos időközönként meghatározzák az anyag koncentrációját a vérplazmában, majd felrajzolják az anyag koncentrációjának időbeli változásának görbéjét. Ezután szájon át ugyanazt a dózist írják fel, meghatározzák az anyag koncentrációját a vérben, és görbét is készítenek. A görbék alatti területeket (AUC) mérjük. A biohasznosulás - F - az orális beadás AUC és az intravénás beadás AUC aránya, és százalékban van kifejezve.

Bioekvivalencia

Két anyag azonos biológiai hozzáférhetősége mellett az általános véráramba jutásuk sebessége eltérő lehet! Ennek megfelelően a következők eltérőek lesznek:

Ideje elérni a csúcskoncentrációt

Maximális plazmakoncentráció

A farmakológiai hatás nagysága

Ezért vezették be a bioekvivalencia fogalmát.

A bioekvivalencia hasonló biológiai hozzáférhetőséget, csúcshatást, a farmakológiai hatás természetét és nagyságát jelenti.

Gyógyászati ​​anyagok forgalmazása.

Amikor belépnek a véráramba, a lipofil anyagok általában viszonylag egyenletesen oszlanak el a szervezetben, míg a hidrofil poláris anyagok egyenetlenül oszlanak el.

Az anyagok eloszlásának jellegére jelentős befolyást gyakorol a biológiai akadályok hogy útjuk során találkoznak: kapillárisfalak, sejt- és plazmamembránok, hemato-encephalic és placenta akadályok(célszerű látni a „Szűrés sejtközi tereken keresztül” című részt).

Az agyi kapillárisok endotéliumában nincsenek pórusok, és gyakorlatilag nincs pinocitózis. Az Astroglia is szerepet játszik, növeli a gát erejét.

Vér-szemészeti gát

Megakadályozza a hidrofil poláris anyagok behatolását a vérből a szemszövetbe.

Placentális

Megakadályozza a hidrofil poláris anyagok bejutását az anya testéből a magzat testébe.

Az eloszlás jellemzésére gyógyászati ​​anyag az egykamrás farmakokinetikai modell rendszerében (a testet hagyományosan egyetlen folyadékkal töltött térként ábrázolják. Beadásakor a gyógyszeranyag azonnal és egyenletesen oszlik el) olyan indikátort használnak, mint a látszólagos eloszlási térfogat - V. d

Látszólagos eloszlási térfogat tükrözi annak a folyadéknak a becsült térfogatát, amelyben az anyag eloszlik.

Ha egy gyógyszer esetében V d = 3 l (vérplazma térfogata), akkor ez azt jelenti, hogy az anyag a vérplazmában van, és nem hatol be alakú elemek vér és nem lép túl véráram. Talán azt nagy molekulatömegű anyag(Vd heparin esetén = 4 L).

V d = 15 l azt jelenti, hogy az anyag a vérplazmában (3 l), in sejtközi folyadék(12 l), és nem hatol be a szövetsejtekbe. Valószínűleg hidrofil poláris anyag.

V d = 400 – 600 – 1000 l azt jelenti, hogy az anyag a perifériás szövetekben rakódik le, és a vérben alacsony a koncentrációja. Például az imipramin - triciklusos antidepresszáns - esetében V d = 23 l/kg, azaz körülbelül 1600 l. Ez azt jelenti, hogy az imipramin koncentrációja a vérben nagyon alacsony, és a hemodialízis hatástalan imipraminmérgezés esetén.

Letét

Amikor egy gyógyszer eloszlik a szervezetben, egy része megmaradhat (lerakódhat) a különböző szövetekben. A depóból az anyag a vérbe kerül, és farmakológiai hatást fejt ki.

1) A lipofil anyagok lerakódhatnak a zsírszövetben. A tiopentál-nátrium érzéstelenítő 15-20 perces érzéstelenítést okoz, mivel a tiopentál-nátrium 90%-a a zsírszövetben rakódik le. Az érzéstelenítés abbahagyása után a nátrium-tiopentál felszabadulása miatt 2-3 óráig altatás utáni alvás következik be.

2) Tetraciklinek bekapcsolva hosszú idő behelyezve csontszövet. Ezért 8 év alatti gyermekeknek nem írják fel, mert károsíthatja a csontfejlődést.

3) Vérplazmával kapcsolatos lerakódás. A plazmafehérjékkel kombinálva az anyagok nem mutatnak farmakológiai aktivitást.

Biotranszformáció

Csak az erősen hidrofil ionizált vegyületek, az inhalációs érzéstelenítéshez használt szerek szabadulnak fel változatlan formában.

A legtöbb anyag biotranszformációja a májban történik, ahol rendszerint keletkeznek magas koncentrációk anyagokat. Ezenkívül biotranszformáció történhet a tüdőben, a vesében, a bélfalban, a bőrben stb.

Megkülönböztetni két fő típusa biotranszformációk:

1) metabolikus átalakulás

Anyagok átalakulása oxidációval, redukcióval és hidrolízissel. Az oxidáció főként a NADP, az oxigén és a citokróm P-450 részvételével kevert mikroszomális oxidázok miatt következik be. A redukció a nitro- és azoreduktáz rendszer stb. hatására megy végbe. A hidrolízist általában észterázok, karboxilészterázok, amidázok, foszfatázok stb.

A metabolitok általában kevésbé aktívak, mint a kiindulási anyagok, de néha aktívabbak náluk. Például: az enalapril enapriláttá metabolizálódik, amelynek kifejezett hipotenzív hatás. A gyomor-bélrendszerből azonban rosszul szívódik fel, ezért intravénásan próbálják beadni.

A metabolitok mérgezőbbek lehetnek, mint a kiindulási anyagok. A paracetamol metabolitja, az N-acetil-p-benzokinoneimin túladagolás esetén májnekrózist okoz.

2) ragozás

Bioszintetikus folyamat, amelyet számos kémiai csoport vagy endogén vegyület molekula hozzáadásával kísérnek a gyógyszeranyaghoz vagy annak metabolitjaihoz.

A folyamatok vagy egymás után mennek, vagy külön-külön!

Vannak még:

-specifikus biotranszformáció

Egyetlen enzim egy vagy több vegyületre hat, magas szubsztrát aktivitást mutatva. Példa: metil-alkohol alkohol-dehidrogenázzal oxidálva formaldehidet és hangyasavat képeznek. Az etil-alkoholt az aklogol-dehidrogenáz is oxidálja, de az etanol affinitása az enzimhez sokkal nagyobb, mint a metanolé. Ezért az etanol lelassíthatja a metanol biotranszformációját és csökkentheti toxicitását.

- nem specifikus biotranszformáció

Mikroszomális májenzimek (főleg vegyes funkciójú oxidáz) hatására, a májsejtek endoplazmatikus retikulumának sima felületén lokalizálódnak.

A biotranszformáció eredményeként a lipofil töltetlen anyagok általában hidrofil töltésű anyagokká alakulnak, így könnyen kiürülnek a szervezetből.

Elimináció (kiválasztás)

A gyógyszerek, metabolitok és konjugátumok főként a vizelettel és az epével ürülnek ki.

- vizelettel

A vesékben a plazmában oldott (fehérjékhez nem kötődő) kis molekulatömegű vegyületek a glomerulusok és a kapszulák kapillárisainak membránjain keresztül szűrődnek át.

Is aktiv szerep játszik aktív szekréció a proximális tubulusban lévő anyagok részvételével közlekedési rendszerek. Szerves savak, szalicilátok és penicillinek szabadulnak fel így.

Az anyagok lelassíthatják egymás eliminációját.

A töltés nélküli lipofil anyagok passzív diffúzióval újraabszorpción mennek keresztül. A hidrofil polárisak nem szívódnak fel újra, és a vizelettel ürülnek ki.

A pH-nak nagy jelentősége van. Mert gyorsított elimináció savas vegyületek esetén a vizeletreakciót lúgos oldalra, a bázisok eltávolítására pedig a savas oldalra kell változtatni.

- epével

Így ürülnek ki a tetraciklinek, penicillinek, kolhicin stb. Ezek a gyógyszerek jelentősen kiválasztódnak az epével, majd részben kiválasztódnak az ürülékben vagy újra felszívódnak (. bél--máj recirkuláció).

- különböző mirigyekből származó váladékkal

Különös figyelmet kell fordítani arra a tényre, hogy a szoptatás alatt az emlőmirigyek sok olyan anyagot választanak ki, amelyet a szoptató anya kap.

Felszámolás

Biotranszformáció + kiválasztás

A folyamat kvantitatív jellemzésére számos paramétert használnak: eliminációs sebességi állandó (K elim), fél eliminációs periódus (t 1/2), teljes clearance (Cl T).

Eliminációs sebesség állandó - K elim– egy anyag szervezetből való eltávolításának sebességét tükrözi.

Felezési idő - t 1/2– tükrözi azt az időt, amely egy anyag plazmakoncentrációjának 50%-os csökkentéséhez szükséges

Példa: Az A anyagot vénába fecskendezik 10 mg-os dózisban. Eliminációs sebesség állandó = 0,1/h Egy óra múlva 9 mg marad a plazmában, két óra múlva - 8,1 mg.

Távolság - Cl T– az egységnyi idő alatt egy anyagtól megtisztított vérplazma mennyisége.

Van vese-, máj- és általános clearance.

A vérplazmában az anyag állandó koncentrációja esetén a vese-clearance - Cl r a következőképpen kerül meghatározásra:

Cl = (V u x C u)/ C p [ml/perc]

Ahol C u és C p az anyag koncentrációja a vizeletben és a vérplazmában.

V u a vizeletürítés mértéke.

Általános hasmagasság A Cl T-t a következő képlet határozza meg: Cl T = V d x K el

A teljes clearance azt mutatja meg, hogy a megoszlási térfogat mekkora része szabadul fel az anyagból egységnyi idő alatt.

Megtekintések: 6215 | Hozzáadva: 2013. március 24

Az elsőrendű eliminációs folyamatot a clearance értékkel, az eliminációs sebességi állandóval és a felezési idővel jellemezhetjük, amelyek minden gyógyszer esetében állandóak.

Az eliminációs sebesség állandó(kel, min-1) - megmutatja, hogy a szer hány része ürül ki a szervezetből időegység alatt. A kel értéket általában egy farmakokinetikai egyenlet megoldásával találjuk meg, amely leírja a gyógyszer vérből való kiürülésének folyamatát, ezért a kelt modellkinetikai indikátornak nevezik. A kel nem kapcsolódik közvetlenül az adagolási rend tervezéséhez, de értéke más farmakokinetikai paraméterek kiszámítására szolgál.

Felmentés(Cl, ml/perc). A clearance úgy definiálható, mint az egységnyi idő alatt a gyógyszertől megtisztított vérmennyiség. Mivel a plazma (vér) a megoszlási térfogat „látható” részeként működik, ezért más szóval a clearance az eloszlási térfogat azon része, amelyből a gyógyszer egységnyi idő alatt felszabadul. Ha a szervezetben lévő összes gyógyszer mennyiségét jelöljük Teljes, és az átengedett összeg Avyd, így aztán:
.
Másrészt a megoszlási térfogat definíciójából az következik, hogy a szervezetben lévő gyógyszer teljes mennyisége az Аtotal=Vd´Cter/plazma. Ha ezt az értéket behelyettesítjük a törlési képletbe, a következőt kapjuk:
.
Így a clearance egy gyógyszer eliminációs sebességének és a vérplazmában való koncentrációjának aránya. Ebben a formában a clearance képletet használják a gyógyszer fenntartó dózisának kiszámításához ( Dп), azaz a gyógyszer azon dózisa, amely kompenzálja a gyógyszer elvesztését és állandó szinten tartsa annak szintjét:
Beadási sebesség = elimináció sebessége = Cl´Cter (dózis/perc)
Dп = beadási sebesség't (t a gyógyszer bevétele közötti intervallum)
Különbséget kell tenni a teljes clearance között, amely a gyógyszerkiürülés összes folyamatának és az egyes eliminációs szervek (máj, vese, bőr, tüdő stb.) clearance-ének összegét tükrözi. És így, Cltotal=Clkidneys+ Clliver+ Clother szervek.

Fél élet(t½, min-1) az az idő, amely ahhoz szükséges, hogy egy gyógyszer koncentrációját a vérben pontosan a felére csökkentsék. Nem mindegy, hogyan érjük el a koncentrációcsökkentést – biotranszformációval, kiválasztással vagy a két folyamat kombinációjával. A felezési időt általában a következő arányból határozzák meg:

Mindhárom Vd, Cl és t½ mutatót a következő összefüggések kapcsolják össze:
És .
A nulladrendű kinetika esetében az állandó clearance, a felezési idő és az eliminációs sebesség fogalma értelmét veszti - mindezek a paraméterek folyamatosan változnak, a gyógyszer vérbeli koncentrációjának változásával együtt, i. funkcionális függőség látszatát öltik. Például az engedély meghatározása a következő:
,
ahol Km a hatóanyag azon koncentrációja, amelynél az elimináció sebessége a maximum 50%-a.

Hasonlítsa össze a klasszikus képlettel, amelyet a fiziológiában használnak a meghatározásához vese clearance:. Itt és alább az összes képletet és számítást megadjuk egy egykompartmentes farmakokinetikai modellhez, azaz. azon a feltételezésen alapul, hogy a gyógyszer egyenletesen és azonos sebességgel oszlik el minden szervben és szövetben.

Átdolgozásával élettani folyamatok(6.6; 7.2.5. fejezetek; 9. fejezet), amelyek a farmakokinetikai paramétereket meghatározzák, megadtuk azok jellemzőit. Az anyag jobb megértése érdekében a fenti paraméterek közül néhányat megismételünk, és néhányat először veszünk figyelembe.

Az eliminációs sebesség állandó (megnevezése - Ke1, dimenzió - h-1, min-1) egy olyan paraméter, amely a hatóanyagnak a kiválasztás és biotranszformáció révén történő eliminációjának sebességét jellemzi. A többrészes modellekben a Ke1 érték általában a gyógyszer kiürülését jellemzi a központi kamrából, amely vért és szöveteket foglal magában, amelyek gyorsan kicserélik a gyógyszert a vérrel. A gyógyszer szervezetből való eliminációját ebben az esetben a látszólagos eliminációs állandó jellemzi - egy összetett paraméter (jelölés P, dimenzió - h-1, min-1), amely a modell egyéb állandóihoz kapcsolódik (Kір, lásd alább).

A felszívódási (abszorpciós) sebességi állandó (jelölése K01, dimenzió - h-1) egy olyan paraméter, amely az injekció beadásának helyéről a szisztémás keringésbe jutásának sebességét jellemzi az extravascularis beadási mód során.

A gyógyszer részek (kamrák) közötti átmenetének sebességi állandója többrészes (többkamrás) modellekben (Kf dimenzió - h-1, min-1) egy olyan paraméter, amely jellemzi a gyógyszer kibocsátásának sebességét i-edik kamrából az i-edik kamrába Például egy kétrészes modellben két átmeneti sebességi állandó van – az egyik a központi (első kamra) a perifériásba (második) való átmenet sebességét jellemzi, és a /. C,2; fordított folyamatés a K2X jelzésű. Ezen állandók aránya határozza meg a gyógyszer egyensúlyi eloszlását. Összességében a két kamra közötti eloszlási folyamat kinetikáját egy összetett paraméter jellemzi, amely a modell által figyelembe vett összes folyamat sebességi állandójától függ. A kétrészes modell keretein belül ezt a paramétert a-val jelöljük, mérete h-1, min-1.

A kiválasztási sebesség állandó (Ke vagy Keh jelölése, dimenzió - h-1, min-1) a gyógyszer kiválasztódási sebességét jellemző paraméter bármilyen kiválasztódás esetén: vizelet, széklet, nyál, tej stb. A lineáris kereten belül A modell szerint ennek az állandónak nagyságrendileg egybe kell esnie az eliminációs sebességi állandóval, ha a gyógyszer csak egy módon, változatlan formában, például vizelettel ürül ki a szervezetből. Más esetekben a Kex értéke egyenlő a Ke1- törtével

A gyógyszer félkiürülési periódusa (jelölése Tx/2, méret - h, min) a beadott és kapott gyógyszeradag felének a szervezetből történő eliminációjának ideje. Megfelel annak az időnek, amikor a gyógyszer koncentrációja felére csökken a vérplazmában (szérumban) a gyógyszer plazma (szérum) szintjének monoexpotenciális csökkenésének helyén, azaz a P-fázisban.

A T|/2 értékét a gyógyszer teljes kiválasztódása és biotranszformációja, azaz eliminációja határozza meg. Az elimináció felezési ideje egyértelműen az eliminációs sebességi állandótól függ: egyrészes modellnél - T1/2 = 0,693/Keh többrészes modellnél - T1/2 - 0,693/r.

A gyógyszer félfelszívódási (félfelszívódási) periódusa (Tx/2a jelölés, dimenzió - h, min) az az idő, amely a beadott dózis felének az injekció helyéről a szisztémás keringésbe történő felszívódásához (felszívódáshoz) szükséges. A paraméter a gyógyszer kinetikáját írja le extravaszkuláris adagolás esetén, és egyértelműen függ a gyógyszer felszívódás sebességi állandójától.

A gyógyszer felezési ideje (jelölése Tx/2a, dimenzió - h, min) egy feltételes paraméter, amely egy kétrészes modell keretein belül jellemzi a központi kamra, beleértve a vérplazmát, és a perifériás kamra közötti eloszlást. kamra (szervek, szövetek). A Tx/2a érték annak az időnek felel meg, amely a vér és más szövetek közötti egyensúly elérésekor megfigyelt egyensúlyi koncentráció 50%-ának megfelelő gyógyszerszint eléréséhez szükséges.

A gyógyszer látszólagos kezdeti koncentrációja (jelölése C0 vagy C°, dimenzió - mmol/l, μg/l, ng/ml stb.) egy feltételes paraméter, amely megegyezik azzal a koncentrációval, amelyet a vérplazmában kapnánk, ha a gyógyszert bekerült a vérbe és azonnali eloszlása ​​a szervek és szövetek között (egyrészes modell elemzésekor), vagy a központi kamra térfogatában (két- és többrészes modellek elemzésekor). A gyógyszer lineáris kinetikájával rendelkező C értéke a szervezetben egyenesen arányos a gyógyszer dózisával.

A gyógyszer stacionárius koncentrációja a vérplazmában (jelölése Css, dimenzió - mmol/l, μg/l, ng/ml) az a koncentráció, amely a vérplazmában (szérumban) akkor alakul ki, amikor a gyógyszer állandó értéken kerül a szervezetbe. mérték.

A gyógyszer egyenlő időközönként, egyenlő dózisokban történő szakaszos beadása (beadása) esetén a maximális egyensúlyi koncentráció (C™x) és a minimális egyensúlyi koncentráció (C™p) fogalmát alkalmazzuk.

A gyógyszer eloszlási térfogata (jelölése Vd vagy V, dimenzió - l, ml) egy feltételes paraméter, amely a szövetek vérplazmából (szérumból) történő gyógyszerfelvételének mértékét jellemzi. A Vd értéke egy egyrészes modell keretein belül egyenlő azzal a feltételes folyadéktérfogattal, amelyben a szervezetbe jutó gyógyszer teljes dózisa eloszlik úgy, hogy a látszólagos kezdeti koncentrációval (C0) megegyező koncentrációt kapjunk. Az eloszlási térfogatot gyakran a beteg testtömegének egységére (G, kg) utalják, és megkapják a fajlagos eloszlási térfogatot (Ad megnevezés, méret - l/kg, ml/g). A többrészes modellekben az i-edik kamrában való eloszlási térfogat fogalmát vezetik be (Vh dimenzió megjelölése - l, ml). Például egy kétrészes modell elemzésekor a vérplazmát tartalmazó első, központi kamra (1/) térfogatát számítjuk ki. Az ilyen modellekben a teljes vagy kinetikai megoszlási térfogat (jelölés V$, dimenzió - l, ml) jellemzi a gyógyszer eloszlását, miután elérte a kvázi-stacionárius egyensúlyi állapotot a gyógyszer vérbeli koncentrációja (központi kamra) és egyéb szövetek (perifériás kamrák). Kétrészes modell esetén a Kp = (kei/$)/Vu kifejezés érvényes Ennél a modellnél a stacionárius eloszlási térfogat (jelölés Vss, dimenzió - l, ml) paraméter használata is. arányos az eloszlási térfogat értékével az első kamrában.

Az eloszlás mennyiségét gyakran „látszólagosnak” nevezik, ami csak bonyolítja a terminológiát, de nem ad további pontosítást, mivel ennek a paraméternek a konvenciója a definíciójából következik.

A gyógyszer általános clearance-e (szinonimák: test clearance, plazma (szérum) clearance, plazma (szérum) clearance; jelölés C1 vagy C1T, méret - ml/perc, l/óra) - a tesztszövet felszabadult térfogatának megfelelő paraméter a gyógyszertől időegységben. A legegyszerűbb esetben a gyógyszer clearance az összes elimináció sebességének aránya lehetséges módjai a gyógyszer koncentrációjához a biológiai szövetekben.

A gyógyszer renális (renális) clearance-e (C/renalis, Clr, ClR, méret - l/h, ml/perc) - az elimináció sebességét meghatározó paraméter gyógyszerkészítmény a szervezetből a vesén keresztül történő kiválasztódása révén. A C1G érték (feltételesen) az eloszlási térfogat azon részének felel meg, amelyből a gyógyszer egységnyi idő alatt a vizelettel ürül.

A gyógyszer extrarenális (extrarenális) clearance-e (jelölése C1en S/v/ren, C1t, méret - l/h, ml/perc) olyan paraméter, amely a kiválasztáson túlmenően a hatóanyag szervezetből történő, más úton történő eliminációjának sebességét jellemzi. a vizeletben, főként a gyógyszer biotranszformációja (metabolizmusa) és az epével történő kiválasztódása miatt. A C1er értéke (feltételesen) az eloszlási térfogat azon részének felel meg, amelyből a gyógyszer egységnyi idő alatt összesen valamennyi eliminációs útvonalon eliminálódik, kivéve a vesén keresztül történő kiválasztódást.

A koncentráció-idő görbe alatti terület (szinonimája - a farmakokinetikai görbe alatti terület; AUC vagy S jelölés, méret - mmol-h-l-1, mmol-perc-l-1, µg-h-ml-1, µg-min -ml_1 , ng-h-ml-1, ng min-ml-1 stb.) - a grafikonon koordinálja a gyógyszer koncentrációját a vérplazmában (szérumban), Cp - a gyógyszer beadása utáni idő, G, terület a farmakokinetikai görbe és a koordinátatengelyek által határolt ábra. Az AUC egy másik farmakokinetikai paraméterhez, az eloszlási térfogathoz kapcsolódik; Az AUC fordítottan arányos a gyógyszer teljes clearance-ével. Ha a gyógyszer kinetikája a szervezetben lineáris, akkor az AUC érték arányos a szervezetbe kerülő gyógyszer teljes mennyiségével (dózisával). Gyakran nem a teljes farmakokinetikai görbe alatti területet használják (nullától az időben végtelenig), hanem a görbe egy része alatti területet (nullától bizonyos t időpontig)\ ezt a paramétert az AUC jelöli.

Ideje elérni maximális koncentráció(megjelölés £max vagy /max, méret - h, min) - a gyógyszer koncentrációjának elérésének ideje a vérben.