Absorpcja (absorpcja). Bazy maści hydrofilowo-lipofilowych Wnioski dotyczące biodostępności leków lipofilowych i hydrofilowych

ROZDZIAŁ 1. ♦ Farmakokinetyka♦ FARMAKOLOGIA ♦ - 31 -

ustnie (wewnątrz, na system operacyjny)\

doodbytniczy (przez odbytnicę, na odbyt).

Podawanie podjęzykowe i policzkowe. Z podjęzykowym i transbu-

miejscowe drogi podania przez błonę śluzową Jama ustna Substancje niepolarne lipofilowe są dobrze wchłaniane (absorpcja następuje na drodze dyfuzji biernej), a substancje polarne hydrofilowe są stosunkowo słabo wchłaniane.

Podjęzykowe i policzkowe drogi podawania mają wiele pozytywnych cech:

są proste i wygodne dla pacjenta;

na substancje podawane podjęzykowo lub dopoliczkowo kwas solny nie ma wpływu;

substancje dostają się do ogólnego krwioobiegu z pominięciem wątroby, co zapobiega ich przedwczesnemu zniszczeniu i wydalaniu z żółcią, czyli eliminuje się tzw. efekt pierwszego przejścia przez wątrobę (patrz strona 32);

Ze względu na dobre ukrwienie błony śluzowej jamy ustnej, wchłanianie leku następuje dość szybko, co zapewnia szybki rozwój efekt. Pozwala to na wykorzystanie takich dróg podawania w sytuacjach awaryjnych.

Jednak ze względu na małą powierzchnię wchłaniania błony śluzowej jamy ustnej, jedynie substancje silnie aktywne stosowane w małych dawkach, takie jak nitrogliceryna, niektóre hormony steroidowe. Tak więc, aby wyeliminować atak dławicy piersiowej, podjęzykowo stosuje się tabletki zawierające 0,5 mg nitrogliceryny - efekt występuje w ciągu 1-2 minut.

Podanie doustne. W przypadku leków podawanych doustnie głównym mechanizmem wchłaniania leku jest dyfuzja bierna, dzięki czemu substancje niepolarne łatwo się wchłaniają. Wchłanianie hydrofilowych substancji polarnych jest ograniczone ze względu na mały rozmiar przestrzeni międzykomórkowych w nabłonku przewodu pokarmowego. Kilka leków hydrofilowych (lewodopa, pochodna pirymidyny – fluorouracyl) wchłania się w jelicie poprzez transport aktywny.

Wchłanianie związków słabo kwaśnych (kwas acetylosalicylowy, barbiturany itp.) rozpoczyna się już w żołądku, w kwaśne środowisko kogo większość substancje są niezjonizowane. Ale w zasadzie wchłanianie wszystkich leków, w tym słabych

kwas występuje w jelitach. Sprzyja temu duża powierzchnia chłonna błony śluzowej jelit (200 m2) i jej intensywne ukrwienie. Słabe zasady są lepiej wchłaniane w jelitach niż słabe kwasy, ponieważ jelita mają odczyn zasadowy słabe podstawy występują głównie w formie niezjonizowanej, co ułatwia ich przenikanie przez błony komórek nabłonkowych.

Ssanie substancje lecznicze ma to wpływ na ich zdolność do rozpuszczania się w wodzie (aby dotrzeć do miejsca wchłaniania, substancje muszą zostać rozpuszczone w treści jelitowej), ma to również wpływ na wielkość cząstek substancji i postać dawkowania, w jakiej jest przepisana. Podczas stosowania stałych postaci dawkowania (tabletki, kapsułki) bardzo ważne ma szybkość, z jaką rozkładają się w jelitach. Szybki rozpad tabletek (lub kapsułek) pozwala na osiągnięcie wyższego stężenia substancji w miejscu wchłaniania. Aby spowolnić wchłanianie i uzyskać bardziej stałe stężenie leku, użyj formy dawkowania z powolnym (kontrolowanym) uwalnianiem leków.W ten sposób możliwe jest otrzymanie leków o tzw. przedłużonym działaniu, które w odróżnieniu od leki konwencjonalne trwać znacznie dłużej

ROZDZIAŁ 1. ♦ Farmakokinetyka♦ FARMAKOLOGIA ♦ - 32 -

(bloker kanały wapniowe nifedypina w konwencjonalnych postaciach dawkowania jest przepisywana 3 razy dziennie, a jej przedłużone formy 1-2 razy dziennie).

Spożyte leki są narażone na działanie kwasu solnego i enzymy trawienne przewód pokarmowy. Na przykład benzylopenicylina jest niszczona przez kwas solny sok żołądkowy oraz insulinę i inne substancje o strukturze polipeptydowej – przez enzymy proteolityczne. Aby uniknąć zniszczenia niektórych substancji przez działanie kwasu solnego w soku żołądkowym, są one przepisywane w specjalnych postaciach dawkowania, a mianowicie w postaci tabletek lub kapsułek z powłoką kwasoodporną. Takie postacie dawkowania przechodzą przez żołądek bez zmian i rozpadają się dopiero w jelicie cienkim (dojelitowe postacie dawkowania).

Na wchłanianie leków w przewodzie pokarmowym mogą mieć także wpływ inne czynniki. W szczególności zależy to od motoryki przewodu żołądkowo-jelitowego. Zatem wchłanianie wielu leków, zwłaszcza słabych zasad (propranolol, kodeina itp.), które w zasadowym środowisku jelit występują przeważnie w formie niezjonizowanej, zachodzi intensywniej, gdy przyspiesza się opróżnianie żołądka (na przykład podczas stosowania metoklopramid, lek gastrokinetyczny). Odwrotny efekt obserwuje się po wprowadzeniu substancji opóźniających opróżnianie żołądka, takich jak blokery M-cholinergiczne (na przykład atropina). Jednocześnie wzmożona motoryka jelit, a co za tym idzie przyspieszony przepływ treści przez jelita, może upośledzić wchłanianie substancji wolno wchłanianych.

Na wchłanianie leków w przewodzie pokarmowym wpływa także ilość i skład jakościowy treści jelitowej. składniki pokarmy mogą zakłócać wchłanianie leków. Zatem wapń zawarty w duże ilości w produktach mlecznych tworzy słabo wchłanialne kompleksy z antybiotykami tetracyklinowymi. Tanina zawarta w herbacie tworzy z preparatami żelaza nierozpuszczalne garbniki. Niektóre leki znacząco wpływają na wchłanianie innych leków przepisywanych jednocześnie. Tym samym koło-tyramina (stosowana w leczeniu miażdżycy w celu zmniejszenia poziomu aterogennych lipoprotein) wiąże kwasy żółciowe w jelitach i tym samym zapobiega wchłanianiu związków rozpuszczalnych w tłuszczach, zwłaszcza witamin K, A, E, D. Ponadto zapobiega wchłanianie tyroksyny, warfaryny i niektórych innych LP.

Z jelito cienkie substancje wchłaniane są do żyły wrotnej i poprzez krwiobieg dostają się najpierw do wątroby, a dopiero potem do krążenia ogólnoustrojowego (ryc. 1.4). W wątrobie większość leków ulega częściowej biotransformacji (i jednocześnie inaktywacji) i/lub wydalaniu z żółcią, dlatego tylko część wchłoniętej substancji przedostaje się do krążenia ogólnoustrojowego. Proces ten nazywany jest efektem pierwszego przejścia przez wątrobę lub eliminacją przez wątrobę (eliminacja obejmuje biotransformację i wydalanie).

Ze względu na fakt, że substancje lecznicze mają działanie resorpcyjne dopiero po przedostaniu się do krwiobiegu ogólnoustrojowego (a następnie przedostaniu się do narządów i tkanek), wprowadza się pojęcie biodostępności.

Biodostępność to część podanej dawki leku, która dociera do krążenia ogólnoustrojowego w postaci niezmienionej. Biodostępność jest zwykle wyrażana w procentach. Przyjmuje się, że biodostępność substancji po podaniu dożylnym wynosi 100%. Po podaniu doustnym biodostępność jest na ogół mniejsza. Literatura referencyjna zazwyczaj podaje wartości dotyczące biodostępności leków do podawania doustnego.

ROZDZIAŁ 1. ♦ Farmakokinetyka♦ FARMAKOLOGIA ♦ - 33 -

Przy podawaniu doustnym biodostępność leków może być zmniejszona różne powody. Niektóre substancje są częściowo niszczone przez kwas solny i/lub enzymy trawienne przewodu pokarmowego. Niektóre leki nie wchłaniają się dobrze w jelicie (np. hydrofilowe związki polarne) lub nie są całkowicie uwalniane z postaci leku w postaci tabletek, co również może być przyczyną ich niskiej biodostępności. Znane są substancje metabolizowane w ścianie jelita.

Ponadto wiele substancji przed wejściem do krążenia ogólnoustrojowego ulega bardzo intensywnej eliminacji podczas pierwszego przejścia przez wątrobę i z tego powodu charakteryzuje się niską biodostępnością. W związku z tym dawki takich leków podawane doustnie zwykle przekraczają dawki wymagane do osiągnięcia tego samego efektu przy podawaniu pozajelitowym lub podanie podjęzykowe. Tak więc nitrogliceryna, która jest prawie całkowicie wchłaniana z jelita, ale jest eliminowana w ponad 90% podczas pierwszego przejścia przez wątrobę, jest przepisywana podjęzykowo w dawce 0,5 mg i doustnie w dawce 6,4 mg.

Dla cechy porównawcze leki, w szczególności leki produkowane przez różne firmy farmaceutyczne i zawierające tę samą substancję w tej samej dawce, wykorzystują to pojęcie „biorównoważność”. Dwa leki uważa się za biorównoważne, jeśli mają takie same właściwości

ROZDZIAŁ 1. ♦ Farmakokinetyka♦ FARMAKOLOGIA ♦ - 34 -

biodostępność i stała szybkość wchłaniania (charakteryzuje szybkość przedostawania się leku do krążenia ogólnoustrojowego z miejsca wstrzyknięcia). Jednocześnie leki biorównoważne muszą zapewniać taki sam wskaźnik skuteczności maksymalne stężenie substancji we krwi.

Doustna droga podawania, a także droga podjęzykowa ma pewne zalety w porównaniu z drogami pozajelitowymi, a mianowicie jest najprostsza i najwygodniejsza dla pacjenta, nie wymaga sterylności leków i specjalnie przeszkolonego personelu. Doustnie można jednak podawać tylko te substancje, które nie ulegają zniszczeniu w przewodzie pokarmowym, ponadto na stopień wchłaniania wpływa względna lipofilowość leku. Do wad tej drogi podawania należy zależność wchłaniania leków od stanu błony śluzowej i motoryki jelit, od pH środowiska i składu treści jelitowej, w szczególności od interakcji ze składnikami żywności i innymi substancjami. Istotną wadą jest również to, że wiele leków ulega częściowemu zniszczeniu przy pierwszym przejściu przez wątrobę.

Ponadto same leki mogą wpływać na proces trawienia i wchłaniania składniki odżywcze, w tym wchłanianie witamin. Na przykład osmotyczne środki przeczyszczające utrudniają wchłanianie składników odżywczych z jelita, a leki zobojętniające kwas solny, neutralizując kwas solny w soku żołądkowym, zakłócają proces trawienia białek.

Czasami u niektórych pacjentów zastosowanie drogi podawania doustnego jest po prostu niemożliwe (w przypadku odmowy przyjmowania leków, zaburzeń połykania, uporczywych wymiotów, stanu nieprzytomności, we wczesnych stadiach dzieciństwo). W takich przypadkach leki można podawać przez cienką sondę żołądkową przez kanały nosowe lub przez usta do żołądka i/lub dwunastnicy.

Podanie doodbytnicze. Podawanie leków bezpośrednio do jelita (doodbytniczo) stosuje się w przypadkach, gdy jest to niemożliwe doustnie podania (na przykład przez wymioty) lub substancji leczniczej zły smak i nieprzyjemny zapach oraz ulega zniszczeniu w żołądku i jelitach górnych. Bardzo często w praktyce pediatrycznej stosuje się drogę doodbytniczą.

Doodbytniczo leki są przepisywane w postaci czopków lub lewatyw leczniczych po 50 ml. Wprowadzając w ten sposób substancje drażniące błonę śluzową odbytnicy, należy je wstępnie wymieszać ze śluzem i podgrzać do temperatury ciała w celu lepszego wchłaniania.

Z odbytnicy substancje lecznicze są szybko wchłaniane i dostają się do ogólnego krwiobiegu, omijając wątrobę o 50%. Droga doodbytnicza nie służy do podawania wielkocząsteczkowych substancji leczniczych o budowie białkowej, tłuszczowej i polisacharydowej, gdyż substancje te nie wchłaniają się z jelita grubego. Niektóre substancje podaje się doodbytniczo wpływ lokalny na błonę śluzową odbytnicy, na przykład czopki z benzokainą (środek znieczulający).

B. Drogi pozajelitowe wstęp

DO Pozajelitowe drogi podawania obejmują:

dożylny;

dotętniczy;

śródmostkowy;

domięśniowy;

podskórny;

ROZDZIAŁ 1. ♦ Farmakokinetyka♦ FARMAKOLOGIA ♦ - 35 -

dootrzewnowe;

pod błonami mózgu; i kilka innych.

Podanie dożylne. Przy tej drodze podawania leki

natychmiast dostają się do krążenia ogólnoustrojowego, co wyjaśnia skrót okres ukryty ich akcje.

W zakłada się żyłę roztwory wodne substancje lecznicze. Większość substancji leczniczych należy podawać powoli do żyły (często po wstępnym rozcieńczeniu leku roztworem chlorku sodu lub glukozy).

Jeśli jednak chcesz szybko utworzyć wysokie stężenie substancji leczniczej we krwi, podaje się ją szybko, strumieniem. Dożylne podawanie roztworów o dużej objętości odbywa się metodą kroplową (infuzyjną). W takich przypadkach stosuje się specjalne systemy z zakraplaczami, które regulują szybkość podawania. Ta ostatnia wynosi zwykle 20-60 kropli na minutę, co odpowiada około 1-3 ml roztworu.

W niewielkie ilości można podawać dożylnie roztwory hipertoniczne(Na przykład, 10-20 ml 40% roztworu glukozy). Ze względu na ryzyko blokady naczyń (zatorowości) niedopuszczalne jest dożylne podawanie roztworów, zawiesin olejowych i roztworów wodnych z pęcherzykami gazu. Wprowadzenie do żyły środków drażniących może prowadzić do rozwoju zakrzepicy.

W nagłych przypadkach zwykle stosuje się dożylną drogę podawania. opieka medyczna, ale można go stosować planowo i w trakcie leczenia w warunkach szpitalnych i ambulatoryjnych.

Podanie dotętnicze. Wprowadzenie substancji leczniczej do tętnicy dostarczającej krew do określonego narządu pozwala na wytworzenie w nim wysokiego stężenia substancja aktywna. Nieprzepuszczalne dla promieni rentgenowskich i leki przeciwnowotworowe. W niektórych przypadkach antybiotyki podaje się dotętniczo.

Podanie śródmostkowe(wprowadzenie do mostka). Jeśli nie jest to możliwe, stosuje się tę drogę podania podanie dożylne na przykład u dzieci i osób starszych.

Podanie domięśniowe. Substancje lecznicze są zwykle wstrzykiwane w górną zewnętrzną część mięśnia pośladkowego. Zarówno leki lipofilowe, jak i hydrofilowe podaje się domięśniowo. Wchłanianie leków hydrofilowych przy wstrzyknięcie domięśniowe zachodzi głównie poprzez filtrację przez przestrzenie międzykomórkowe w śródbłonku naczyń mięśnie szkieletowe. Leki lipofilowe wchłaniają się do krwi na drodze biernej dyfuzji. Tkanka mięśniowa jest dobrze ukrwiona, dlatego wchłanianie substancji leczniczych do krwi następuje dość szybko, co umożliwia wytworzenie odpowiednio wysokiego stężenia substancji leczniczej we krwi w ciągu 5-10 minut

Wodne roztwory (do 10 ml) podaje się domięśniowo i w celu zapewnienia długotrwały efekt - roztwory olejowe oraz zawiesina, która opóźnia wchłanianie substancji z miejsca wstrzyknięcia do krwi (ryc. 1.5). Nie należy podawać domięśniowo roztworów hipertonicznych i substancji drażniących.

Podanie podskórne. Leki podawane podskórnie (lipofilowe i hydrofilowe) wchłaniają się w taki sam sposób (tj. poprzez bierną dyfuzję i filtrację), jak podawane domięśniowo. Jednak substancje lecznicze wchłaniają się nieco wolniej z tkanki podskórnej niż z tkanka mięśniowa, ponieważ dopływ krwi do tkanki podskórnej jest mniej intensywny niż dopływ krwi do mięśni szkieletowych.

ROZDZIAŁ 1. ♦ Farmakokinetyka♦ FARMAKOLOGIA ♦ - 36 -

Roztwory wodne oraz, ostrożnie, roztwory i zawiesiny olejowe wstrzykuje się podskórnie (patrz ryc. 1.5). W Tkanka podskórna wszczepiane są pojemniki silikonowe; Tabletkowane sterylne stałe postacie dawkowania wszczepia się w okolicę międzyłopatkową. Nie należy podawać podskórnie substancji drażniących i roztworów hipertonicznych.

Podanie dootrzewnowe. Substancje wstrzykiwane są do jamy otrzewnej pomiędzy jej warstwą ciemieniową i trzewną. Tą drogą podaje się na przykład antybiotyki podczas operacji jamy brzusznej.

Wprowadzenie pod błony mózgu. Leki można podawać podpajęczynówkowo lub podtwardówkowo. Dlatego w przypadku zakaźnych uszkodzeń tkanki i błon mózgu podaje się antybiotyki, które nie przenikają dobrze przez barierę krew-mózg. Zastrzyk podpajęczynówkowy miejscowe środki znieczulające stosowany do znieczulenia kręgosłupa.

Podawanie dożylne, dotętnicze, domostkowe, domięśniowe, podskórne i podskórne wymaga sterylnych postaci dawkowania i jest wykonywane przez wykwalifikowany personel medyczny.

Podawanie inhalacyjne(od łac. inhalare - wdychać). Substancje gazowe, pary łatwo parujących cieczy, aerozole i zawiesiny powietrzne drobnych cząstek stałych podawane są drogą inhalacyjną. Wchłanianie leków do krwi z dużej powierzchni płuc następuje bardzo szybko. W ten sposób podawane są środki znieczulające wziewnie.

Podawanie inhalacyjne (zwykle w postaci aerozoli) stosuje się także w celu oddziaływania na błonę śluzową i mięśnie gładkie drogi oddechowe. Jest to jeden z najczęstszych sposobów podawania leków rozszerzających oskrzela i glikokortykoidów astma oskrzelowa. W tym przypadku wchłanianie substancji do krwi jest niepożądane, gdyż prowadzi do ogólnoustrojowych skutków ubocznych.

ROZDZIAŁ 1. ♦ Farmakokinetyka♦ FARMAKOLOGIA ♦ - 37 -

Podanie donosowe. Substancje podaje się do jamy nosowej w postaci kropli lub specjalnych aerozoli donosowych. Wchłanianie następuje z błony śluzowej jamy nosowej. W ten sposób podaje się preparaty niektórych hormonów peptydowych, które przepisuje się w małych dawkach. Na przykład desmopresynę, analog hormonu antydiuretycznego tylnego płata przysadki mózgowej, stosuje się donosowo w celu Nie cukrzyca w dawce 10-20 mcg.

Podawanie przezskórne. Niektóre lipofilowe substancje lecznicze w postaci dozowanych maści lub plastrów (przezskórne systemy lecznicze) nakłada się na skórę, wchłaniając z jej powierzchni do krwi (substancje dostają się do krążenia ogólnoustrojowego z pominięciem wątroby) i działają resorpcyjnie. W Ostatnio tą drogą podaje się nitroglicerynę. Za pomocą przezskórnych postaci dawkowania możliwe jest utrzymanie przez długi czas stałego stężenia terapeutycznego leku we krwi, a tym samym zapewnienie długotrwałego efekt uzdrawiający. Zatem plastry zawierające nitroglicerynę mają działanie przeciwdławicowe (efekt terapeutyczny w przypadku dusznicy bolesnej) przez 12 godzin.

Możliwe jest podawanie leków zjonizowanych metodą jontoforezy (podawanie jontoforetyczne). Wchłanianie takich substancji po nałożeniu na skórę lub błony śluzowe następuje pod wpływem słabego pola elektrycznego.

Ponadto w celu uzyskania na skórę lub błony śluzowe nakłada się substancje lecznicze akcja lokalna. W takich przypadkach stosuje się specjalne postacie dawkowania do użytku zewnętrznego (maści, kremy, roztwory do użytku zewnętrznego itp.). W takim przypadku wchłanianie leku do krwi jest niepożądane.

Do jamy opłucnej można także podawać substancje lecznicze (leki przeciwgruźlicze), do jamy opłucnej kapsułka stawowa(podawanie hydrokortyzonu dla reumatoidalne zapalenie stawów), do organizmu i do światła narządu (na przykład wprowadzenie oksytFcyny do szyjki macicy i trzonu macicy w celu zatrzymania krwotoku poporodowego).

1.2. DYSTRYBUCJA LEKÓW W ORGANIZMIE

Po wejściu do krążenia ogólnoustrojowego leki są dystrybuowane do różne narządy i tkaniny. Charakter dystrybucji leków w dużej mierze zależy od ich zdolności do rozpuszczania się w wodzie lub lipidach (tj. ich względnej hydrofilowości lub lipofilowości), a także od intensywności regionalnego przepływu krwi.

Hydrofilowe substancje polarne są rozmieszczone nierównomiernie w organizmie. Większość leków hydrofilowych nie przenika do komórek i ulega dystrybucji głównie w osoczu krwi i płynie śródmiąższowym. Dostają się do płynu śródmiąższowego przez przestrzenie międzykomórkowe w śródbłonku naczyń. W śródbłonku naczyń włosowatych mózgu nie ma przestrzeni międzykomórkowych - komórki śródbłonka przylegają do siebie ściśle (pomiędzy komórkami powstają tzw. ścisłe połączenia). Ta ciągła warstwa komórek śródbłonka tworzy barierę krew-mózg (BBB), która zapobiega dystrybucji hydrofilowych substancji polarnych (w tym cząsteczek zjonizowanych) w tkance mózgowej (patrz ryc. 1.3). Niektórzy funkcja bariery Najwyraźniej komórki glejowe również wykonują to zadanie. Niewiele leków hydrofilowych (na przykład lewodopa) przenika przez tę barierę jedynie poprzez transport aktywny.

ROZDZIAŁ 1. ♦ Farmakokinetyka♦ FARMAKOLOGIA ♦ - 38 -

Istnieją jednak obszary mózgu, które nie są chronione przez barierę krew-mózg. Strefa wyzwalająca ośrodka wymiotów jest dostępna dla działania substancji, które nie przenikają do BBB, takich jak domperydon, antagonista receptora dopaminowego. Dzięki temu domperydon może być stosowany jako przeciwwymiotne, który nie wpływa na inne struktury mózgu. Dodatkowo przy zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych bariera krew-mózg staje się bardziej przepuszczalna dla leków hydrofilowych (umożliwia to podanie dożylne sól sodowa benzylopenicylina stosowana w leczeniu bakteryjnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych).

Oprócz BBB w organizmie występują inne bariery histohematyczne (tj. oddzielające krew od tkanek), które stanowią przeszkodę w dystrybucji leków hydrofilowych, m.in. bariera krew-oczna, która nie pozwala na przedostanie się hydrofilowych leków polarnych do wnętrza oka. tkanka oka, krwiotwórczo-jądrowy And bariera łożyskowa S. Bariera łożyskowa podczas ciąży zapobiega przenikaniu niektórych hydrofilowych leków polarnych z organizmu matki do organizmu płodu.

Lipofilowe substancje niepolarne są rozmieszczone stosunkowo równomiernie w organizmie. Przenikają poprzez bierną dyfuzję przez błony komórkowe i są rozprowadzane zarówno w płynach ustrojowych zewnątrzkomórkowych, jak i wewnątrzkomórkowych. Leki lipofilowe przenikają przez wszystkie bariery histohematyczne, w szczególności dyfundują bezpośrednio przez błony komórek śródbłonka naczyń włosowatych do tkanki mózgowej. Leki lipofilowe łatwo przenikają przez barierę łożyskową. Wiele leków może mieć niepożądane działanie na płód i dlatego stosowanie leków przez kobiety w ciąży powinno odbywać się pod ścisłym nadzorem lekarza.

Na dystrybucję leków wpływa także intensywność dopływu krwi do narządów i tkanek. Leki szybciej rozprowadzają się do dobrze ukrwionych narządów, tj. narządy z intensywne ukrwienie jak serce, wątroba, nerki oraz dość wolno – w tkankach o stosunkowo słabym ukrwieniu – tkanka podskórna, tłuszczowa i kostna.

1.3. OKŁADANIE LEKÓW W ORGANIZMIE

d Podczas dystrybucji w organizmie niektóre leki mogą być częściowo zatrzymywane i kumulowane w różnych tkankach. Dzieje się tak głównie na skutek odwracalnego wiązania leku z białkami, fosfolipidami i nukleoproteinami komórek. Proces ten nazywany jest osadzaniem. Stężenie substancji w miejscu jej zdeponowania (w składzie) może być dość wysokie. Z magazynu substancja stopniowo uwalniana jest do krwi i rozprowadzana do innych narządów i tkanek, docierając także do miejsca działania. Odkładanie się może prowadzić do przedłużenia (przedłużenia) działania leku lub wystąpienia następstw. Dzieje się tak po podaniu dożylnego środka znieczulającego,

Tiopental sodu, związek silnie lipofilowy, gromadzący się w tkance tłuszczowej. Lek powoduje krótkotrwałe znieczulenie (około 15 minut), po ustaniu którego następuje sen po znieczuleniu (w ciągu 2-3 godzin), związany z uwolnieniem tiopentalu z depotu.

Odkładanie się leków w niektórych tkankach może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych. Na przykład tetracykliny wiążą się z wapniem i gromadzą się w nim tkanka kostna. Mogą jednak zakłócać rozwój układu kostnego u małych dzieci. Z tego samego powodu leków tych nie należy przepisywać kobietom w ciąży.

ROZDZIAŁ 1. ♦ Farmakokinetyka♦ FARMAKOLOGIA ♦ - 39 -

Wiele leków wiąże się z białkami osocza. Związki słabo kwasowe (niesteroidowe leki przeciwzapalne, sulfonamidy) wiążą się głównie z albuminą (największą frakcją białek osocza), a słabe zasady z kwaśną glikoproteiną α1 i niektórymi innymi białkami osocza. Wiązanie leków z białkami osocza - proces odwracalny, które można przedstawić w następujący sposób:

LV + białko<=>kompleks lek-białko.

Kompleksy substancja-białko nie przenikają przez błony komórkowe i przestrzenie międzykomórkowe w śródbłonku naczyń (nie są filtrowane w kapilarach kłębuszków nerkowych) i dlatego stanowią swego rodzaju zbiornik lub magazyn tej substancji we krwi.

Leki związane z białkami nie wykazują działania farmakologicznego. Ponieważ jednak to wiązanie jest odwracalne, część substancji jest stale uwalniana z kompleksu z białkiem (następuje to, gdy zmniejsza się stężenie wolnej substancji w osoczu krwi) i ma działanie farmakologiczne.

Wiązanie leków z białkami osocza nie jest specyficzne. Różne leki mogą wiązać się z tymi samymi białkami z dość dużym powinowactwem, jednocześnie konkurując o miejsca wiązania w cząsteczkach białek i mogąc się wzajemnie wypierać. W tym przypadku ogromne znaczenie ma stopień wiązania substancji z białkami przy ich terapeutycznych stężeniach we krwi. Na przykład tolbutamid (lek hipoglikemizujący stosowany w leczeniu cukrzycy) wiąże się w około 96% z białkami osocza krwi (podczas gdy tylko około 5% substancji znajduje się we krwi w stanie wolnym, a zatem aktywnym). Przy jednoczesnym podaniu sulfonamidów, które w stężeniach terapeutycznych wiążą się ze znaczną frakcją białek osocza krwi, tolbutamid jest szybko wypierany z miejsc wiązania. Prowadzi to do wzrostu stężenia wolnego tolbutamidu TFC we krwi. Rezultatem jest z reguły nadmierne działanie hipoglikemiczne leku, a także szybsze ustanie jego działania, ponieważ jednocześnie przyspiesza się biotransformacja i wydalanie z organizmu substancji niezwiązanych z białkami. Szczególnie niebezpieczne jest jednoczesne podawanie sulfonamidów i przeciwzakrzepowej warfaryny, która w 99% wiąże się z białkami osocza. Szybki awans stężenia wolnej warfaryny (leku o małej szerokości geograficznej działanie terapeutyczne) prowadzi do Gwałtowny spadek krzepnięcie krwi i krwawienie.

1.4. BIOTRANSFORMACJA LEKÓW

Biotransformacja (metabolizm)- zmiana struktury chemicznej substancji leczniczych i ich fizyczne i chemiczne właściwości pod wpływem enzymów organizmu. Głównym celem tego procesu jest konwersja substancji lipofilowych, które łatwo ulegają ponownemu wchłanianiu kanaliki nerkowe, w hydrofilowe związki polarne, które są szybko wydalane przez nerki (nie są ponownie wchłaniane w kanalikach nerkowych). W procesie biotransformacji z reguły następuje spadek aktywności (toksyczności) substancji wyjściowych.

Biotransformacja leków lipofilowych zachodzi głównie pod wpływem enzymów wątrobowych zlokalizowanych w błonie siateczki śródplazmatycznej hepatocytów. Enzymy te nazywane są enzymami mikrosomalnymi, ponieważ

ROZDZIAŁ 1. ♦ Farmakokinetyka♦ FARMAKOLOGIA ♦ - 40 -

okazują się być związane z małymi subkomórkowymi fragmentami siateczki śródplazmatycznej gładkiej (mikrosomami), które powstają podczas homogenizacji tkanki wątroby lub tkanek innych narządów i można je wyizolować przez wirowanie (wytrącone w tzw. frakcji „mikrosomalnej” ).

W osoczu krwi, a także w wątrobie, jelitach, płucach, skórze, błonach śluzowych i innych tkankach występują enzymy niemikrosomalne zlokalizowane w cytozolu lub mitochondriach. Enzymy te mogą brać udział w metabolizmie substancji hydrofilowych.

Istnieją dwa główne typy metabolizmu leków:

reakcje niesyntetyczne (transformacja metaboliczna);

reakcje syntetyczne (koniugacja).

Leki mogą podlegać biotransformacji metabolicznej (w wyniku czego powstają substancje zwane metabolitami) lub koniugacji (tworzeniu koniugatów). Ale większość leków jest najpierw metabolizowana przy udziale reakcji niesyntetycznych z utworzeniem reaktywnych metabolitów, które następnie wchodzą w reakcje koniugacji.

Transformacja metaboliczna obejmuje następujące reakcje: utlenianie, redukcję, hydrolizę. Wiele związków lipofilowych ulega utlenianiu w wątrobie pod wpływem mikrosomalnego układu enzymatycznego znanego jako oksydazy o mieszanych funkcjach lub monooksygenazy. Głównymi składnikami tego układu są reduktaza cytochromu P-450 i cytochrom P-450 – hemoproteina, która w swojej strukturze wiąże cząsteczki leku i tlen. aktywny ośrodek. Reakcja zachodzi z udziałem NADPH. W efekcie jeden atom tlenu przyłącza się do podłoża (substancji leczniczej) tworząc grupę hydroksylową (reakcja hydroksylacji).

RH + 02 + NADPH + H+ -> ROH + H2 0 + NADP+, gdzie RH to substancja lecznicza, a ROH to metabolit.

Oksydazy o mieszanych funkcjach mają niską specyficzność substratową. Istnieje wiele izoform cytochromu P-450 (Cytochrome P-450, CYP), z których każda może metabolizować kilka leków. Zatem izoforma CYP2C9 bierze udział w metabolizmie warfaryny, fenytoiny, ibuprofenu, CYP2D6 metabolizuje imipraminę, haloperydol, propranolol, a CYP3A4 metabolizuje karbamazepinę, cyklosporynę, erytromycynę, nifedypinę, werapamil i niektóre inne substancje. Utlenianie niektórych leków zachodzi pod wpływem enzymów niemikrosomalnych, które zlokalizowane są w cytozolu lub mitochondriach. Enzymy te charakteryzują się specyficznością substratową, np. monoaminooksydaza A metabolizuje noradrenalinę, adrenalinę, serotoninę, dehydrogenaza alkoholowa metabolizuje alkohol etylowy do aldehydu octowego.

Redukcja substancji leczniczych może zachodzić przy udziale enzymów mikrosomalnych (chloramfenikol) i niemikrosomalnych (wodzian chloralu, nalokson).

Hydroliza leków odbywa się głównie przez enzymy niemikrosomalne (esterazy, amidazy, fosfatazy) w osoczu krwi i tkankach. W tym przypadku na skutek dodatku wody rozrywane są wiązania estrowe, amidowe i fosforanowe w cząsteczkach substancji leczniczych. Hydrolizie ulegają estry – acetylocholina, suksametonium (hydrolizowane przy udziale cholinoesterazy), amidy (prokainamid), kwas acetylosalicylowy(patrz tabela 1.1).

Różnice w czasie działania β-blokerów o niskim wskaźniku selektywności zależą od charakterystyki struktura chemiczna, lipofilowość i szlaki eliminacji. Wyróżnia się leki hydrofilowe, lipofilowe i amfofilowe.

Leki lipofilowe są zazwyczaj metabolizowane w wątrobie i mają stosunkowo krótki okres półtrwania w fazie eliminacji (T 1/2). Lipofilowość jest połączona z drogą eliminacji wątrobowej. Leki lipofilowe wchłaniają się szybko i całkowicie (w ponad 90%) przewód pokarmowy, ich metabolizm w wątrobie wynosi 80-100%, biodostępność większości lipofilowych β-blokerów (propranolol, metoprolol, alprenolol itp.) ze względu na efekt „pierwszego przejścia” przez wątrobę wynosi nieco ponad 10-40% ( Tabela 5.4).

Stan ukrwienia wątroby wpływa na tempo metabolizmu, wielkość pojedynczych dawek i częstotliwość podawania leku. Należy to wziąć pod uwagę podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów z niewydolnością serca i marskością wątroby. Za poważne niewydolność wątroby szybkość eliminacji maleje wraz z upływem czasu

Tabela 5.4

Parametry farmakokinetyczne lipofilowych β-blokerów

Proporcjonalnie do pogorszenia czynności wątroby. Leki lipofilowe przy długotrwałym stosowaniu mogą same w sobie zmniejszać przepływ krwi w wątrobie, spowalniać własny metabolizm i metabolizm innych leków lipofilowych. Wyjaśnia to wydłużenie okresu półtrwania oraz możliwość zmniejszenia pojedynczej (dziennej) dawki i częstotliwości przyjmowania leków lipofilowych, zwiększenie efektu i ryzyko przedawkowania.

Wpływ stopnia utlenienia mikrosomów na metabolizm leków lipofilowych jest znaczący. Leki indukujące mikrosomalne utlenianie lipofilowych β-blokerów (nałogowe palenie tytoniu, alkohol, ryfampicyna, barbiturany, difenina) znacznie przyspieszają ich eliminację i zmniejszają nasilenie działania. Odwrotny efekt wywierają leki spowalniające przepływ krwi w wątrobie i zmniejszające szybkość utleniania mikrosomalnego w hepatocytach (cymetydyna, chlorpromazyna).

Spośród lipofilowych beta-adrenolityków stosowanie betaksololu nie wymaga dostosowania dawki w przypadku niewydolności wątroby, natomiast w przypadku stosowania betaksololu konieczne jest dostosowanie dawki w przypadku ciężkich niewydolność nerek i wykonywania dializ. Dostosowanie dawki metoprololu przeprowadza się w przypadku ciężkich zaburzeń czynności wątroby.

Lipofilowość β-blokerów ułatwia ich przenikanie przez barierę krew-mózg i barierę histero-łożyskową do komór oka.

Leki hydrofilowe są wydalane głównie przez nerki w postaci niezmienionej i działają dłużej.Leki hydrofilowe nie są całkowicie (30-70%) i nierównomiernie (0-20%) wchłaniane w przewodzie pokarmowym, wydalane przez nerki w 40-70% w postaci niezmienionej lub w postaci metabolitów dłuższy okres okres półtrwania (6-24 godziny) niż lipofilowe β-blokery (Tabela 5.5).

Zmniejszona prędkość filtracja kłębuszkowa(u pacjentów w podeszłym wieku, z przewlekłą niewydolnością nerek) zmniejsza szybkość wydalania leków hydrofilowych, co wymaga zmniejszenia dawki i częstotliwości podawania. Można nawigować po stężeniu kreatyniny w surowicy, której poziom wzrasta, gdy współczynnik filtracji kłębuszkowej spada poniżej 50 ml/min. W takim przypadku częstotliwość podawania hydrofilowego β-blokera powinna wynosić co drugi dzień. Spośród hydrofilowych β-blokerów penbutalol nie jest wymagany

Tabela 5.5

Parametry farmakokinetyczne hydrofilowych β-blokerów

Tabela 5.6

Parametry farmakokinetyczne amfofilowych β-blokerów

dostosowanie dawki w przypadku zaburzeń czynności nerek. Nadolol nie zmniejsza przepływu krwi przez nerki i filtracji kłębuszkowej, działa rozszerzająco na naczynia nerkowe.

Wpływ stopnia utlenienia mikrosomów na metabolizm hydrofilowych β-blokerów jest nieistotny.

Ultrakrótko działające β-blokery są niszczone przez esterazy krwi i są stosowane wyłącznie do infuzji dożylnej. β-adrenolityki, które są niszczone przez esterazy krwi, mają bardzo krótki okres półtrwania, ich działanie ustaje po 30 minutach od zakończenia infuzji. Leki takie stosuje się w leczeniu ostrego niedokrwienia, kontroli rytmu komór podczas napadów częstoskurczu nadkomorowego podczas operacji lub w okres pooperacyjny. Krótki czas działania sprawia, że ich stosowanie jest bezpieczniejsze u pacjentów z niedociśnieniem i niewydolnością serca, a selektywność β1 leku (esmolol) sprawia, że jest on bezpieczniejszy w przypadku niedrożności oskrzeli.

Amfofilowe β-blokery są rozpuszczalne w tłuszczach i wodzie (acebutolol, bisoprolol, pindolol, celiprolol) i mają dwie drogi eliminacji – metabolizm wątrobowy i wydalanie przez nerki (tab. 5.6).

Zbilansowany klirens tych leków decyduje o bezpieczeństwie ich stosowania u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek i wątroby, niskim prawdopodobieństwem interakcji z innymi lekami. leki. Szybkość eliminacji leku zmniejsza się tylko w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek i wątroby. W takim przypadku dzienne dawki β-blokerów o zrównoważonym klirensie należy zmniejszyć 1,5-2 razy.

Amfofilowy β-bloker pindol stosowany w przewlekłej niewydolności nerek może zwiększać przepływ krwi przez nerki.

Dawki β-blokerów należy dobierać indywidualnie, koncentrując się na efekt kliniczny, tętno, poziom ciśnienia krwi. Początkowa dawka β-blokera powinna wynosić 1/8-1/4 średniej dawki terapeutycznej, a jeśli efekt jest niewystarczający, dawkę zwiększa się co 3-7 dni do średniej dawki jednorazowej terapeutycznej. Tętno spoczynkowe w pozycji pionowej powinno mieścić się w przedziale 55-60 na minutę, ciśnienie skurczowe nie niższe niż 100 mm Hg. Maksymalne nasilenie działania β-blokera obserwuje się po 4-6 tygodniach regularnego stosowania β-blokera, specjalna kontrola w tych okresach konieczne jest stosowanie lipofilowych β-blokerów,

w stanie spowolnić własny metabolizm. Częstotliwość dawkowania zależy od częstości napadów dusznicy bolesnej i czasu działania β-blokera.

Należy wziąć pod uwagę, że czas trwania bradykardii i działanie hipotensyjneβ-adrenolityki znacznie przekraczają okres półtrwania, a czas trwania działania przeciwdławicowego jest krótszy niż czas trwania negatywnego efektu chronotropowego.

MECHANIZMY DZIAŁANIA PRZECIWdławicowego i Przeciwniedokrwiennego β-ADRENOBLOKERÓW W LECZENIU dławicy piersiowej

Poprawę równowagi pomiędzy zapotrzebowaniem mięśnia sercowego na tlen a jego dostarczaniem przez tętnice wieńcowe można osiągnąć poprzez zwiększenie przepływu wieńcowego i zmniejszenie zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen.

Przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne działanie β-adrenolityków opiera się na ich zdolności do wpływania na parametry hemodynamiczne – w celu zmniejszenia zużycia tlenu przez mięsień sercowy poprzez zmniejszenie częstości akcji serca, kurczliwości mięśnia sercowego i ogólnoustrojowego ciśnienia krwi. β-adrenolityki, zmniejszając częstość akcji serca, wydłużają czas rozkurczu. Dostarczanie tlenu do mięśnia sercowego lewej komory odbywa się głównie w rozkurczu, ponieważ w skurczu tętnice wieńcowe są ściskane przez otaczający mięsień sercowy, a czas rozkurczu określa poziom przepływu wieńcowego. Zmniejszenie kurczliwości mięśnia sercowego wraz z wydłużeniem czasu relaksacji dystalnej wraz ze zmniejszeniem częstości akcji serca przyczynia się do wydłużenia okresu perfuzji rozkurczowej mięśnia sercowego. Spadek ciśnienia rozkurczowego w lewej komorze w wyniku zmniejszenia kurczliwości mięśnia sercowego wraz ze spadkiem ogólnoustrojowego ciśnienia krwi przyczynia się do wzrostu gradientu ciśnienia (różnica między ciśnieniem rozkurczowym w aorcie a ciśnieniem rozkurczowym w jamie lewej komory), zapewniając perfuzję wieńcową w rozkurczu.

Spadek ogólnoustrojowego ciśnienia krwi jest określany przez zmniejszenie kurczliwości mięśnia sercowego wraz ze spadkiem rzut serca NA

15-20%, hamowanie ośrodkowego działania adrenergicznego (dla leków przenikających przez barierę krew-mózg) i antyreninowego (do 60%) działania β-blokerów, co powoduje spadek ciśnienia skurczowego, a następnie rozkurczowego.

Zmniejszenie częstości akcji serca i zmniejszenie kurczliwości mięśnia sercowego w wyniku blokady receptorów β-adrenergicznych serca prowadzi do wzrostu objętości i ciśnienia końcoworozkurczowego w lewej komorze, co jest korygowane kombinacją β-blokerów z lekami zmniejszającymi powrót żylny krwi do lewej komory (nirovazodilatatory).

Lipofilowe blokery receptorów β-adrenergicznych, które niezależnie od selektywności nie mają wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, wykazują większe działanie kardioprotekcyjne u pacjentów, którzy przeszli ostry zawał serca mięśnia sercowego u pacjentów przy długotrwałym stosowaniu, zmniejszając ryzyko nawrotu zawału mięśnia sercowego, nagłej śmierci i śmiertelności ogólnej w tej grupie pacjentów. Takie właściwości stwierdzono w przypadku metoprololu, propranololu (badanie BHAT, 3837 pacjentów), tymololu (norweski MSG, 1884 pacjentów). Leki lipofilowe o wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej mają mniejszą profilaktyczną skuteczność przeciwdławicową. Działanie karwedilolu i bisoprololu pod względem właściwości kardioprotekcyjnych jest porównywalne z działaniem opóźnionej formy metoprololu. Hydrofilowe β-adrenolityki – atenolol, sotalol nie wpływały na śmiertelność ogólną i częstość występowania nagłych zgonów u pacjentów z choroba wieńcowa kiery. Dane z metaanalizy 25 badań kontrolowanych przedstawiono w tabeli. 5.8.

W profilaktyce wtórnej wskazane są leki β-adrenolityczne u wszystkich pacjentów, którzy przebyli zawał mięśnia sercowego z załamkiem Q przez co najmniej 3 lata bez bezwzględne przeciwwskazania przepisywania leków z tej grupy, zwłaszcza pacjentom po 50. roku życia z zawałem przedniej ściany lewej komory, wczesną dławicą pozawałową, wysoką częstością akcji serca, zaburzenia komorowe rytm serca, objawy stabilnej niewydolności serca.

Tabela 5.7

β-blokery w leczeniu dusznicy bolesnej

Notatka,- lek selektywny; # - obecnie w Rosji oryginalny lek nie zarejestrowany; oryginalny lek został wyróżniony pogrubioną czcionką;

* - pojedyncza dawka.

Tabela 5.8

Skuteczność kardioprotekcyjna β-blokerów u pacjentów po zawale mięśnia sercowego

DZIAŁANIE β-ADRENOBLOKERÓW W CHF

Efekt terapeutyczny β-adrenolityków w CHF wiąże się z bezpośrednim działaniem antyarytmicznym, pozytywnym wpływem na funkcję lewej komory, zmniejszeniem przewlekłego niedokrwienia poszerzonej komory nawet przy braku choroby wieńcowej i supresją procesy apoptozy miokardiocytów aktywowane w warunkach stymulacji β1-adrenergicznej.

W CHF następuje wzrost poziomu podstawowej noradrenaliny w osoczu krwi, związany ze zwiększoną jej produkcją przez zakończenia nerwów adrenergicznych, szybkością wnikania do osocza krwi i zmniejszeniem klirensu noradrenaliny z osocza krwi , któremu towarzyszy wzrost dopaminy i często adrenaliny. Stężenie podstawowego poziomu noradrenaliny w osoczu jest niezależnym czynnikiem predykcyjnym zgonu w CHF. Początkowy wzrost aktywności układu współczulno-nadnerczowego w CHF ma charakter kompensacyjny i przyczynia się do zwiększenia rzutu serca, redystrybucji regionalnego przepływu krwi w kierunku serca i mięśnie szkieletowe; zwężenie naczyń nerkowych poprawia perfuzję życiową ważne narządy. Następnie następuje wzrost aktywności współczulno-nadnerczowej

układu jajnikowego prowadzi do zwiększonego zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen, zwiększonego niedokrwienia, zaburzeń rytmu serca i bezpośredniego wpływu na kardiomiocyty – przebudowę, przerost, apoptozę i martwicę.

Przez długi czas podwyższony poziom katecholaminy, receptory β-adrenergiczne mięśnia sercowego wchodzą w stan zmniejszonej wrażliwości na neuroprzekaźniki (stan desinityzacji) na skutek zmniejszenia liczby receptorów na błona plazmatyczna, zaburzenia sprzęgania receptorów z cyklazą adenylanową. Gęstość receptorów β-adrenergicznych mięśnia sercowego zmniejsza się o połowę, stopień redukcji receptorów jest proporcjonalny do ciężkości CHF, kurczliwości mięśnia sercowego i frakcji wyrzutowej. Stosunek i β zmieniają się 2 -receptory adrenergiczne w kierunku wzrostu β 2 -adrenoreceptory. Zakłócenie sprzężenia receptorów β-adrenergicznych z cyklazą adenylanową prowadzi do bezpośredniego kardiotoksycznego działania katecholamin, przeciążenia mitochondriów kardiomiocytów jonami wapnia, zakłócenia procesów refosforylacji ADP, wyczerpania rezerw fosforanu kreatyny i ATP. Aktywacja fosfolipaz i proteaz sprzyja destrukcji Błona komórkowa i śmierć kardiomiocytów.

Zmniejszenie gęstości receptorów adrenergicznych w mięśniu sercowym wiąże się z wyczerpaniem lokalnych rezerw noradrenaliny, zaburzeniem odpowiedniego ładunku wsparcia adrenergicznego mięśnia sercowego i postępem choroby.

Pozytywne efekty Do β-adrenolityków w CHF zalicza się: zmniejszoną aktywność układu współczulnego, zmniejszenie częstości akcji serca, działanie antyarytmiczne, poprawę funkcji rozkurczowej, zmniejszenie niedotlenienia mięśnia sercowego i ustąpienie przerostu, zmniejszenie martwicy i apoptozy kardiomiocytów, zmniejszenie nasilenia przekrwienia w wyniku blokady receptora renina-angiotensyna- układ aldosteronowy.

Na podstawie danych z badań USCP – amerykańskiego programu karwedilolu, CIBIS II z bisoprololem i MERIT HF z bursztynianem metoprololu o przedłużonym uwalnianiu leku, COPERNICUS, CAPRICORN o istotnym zmniejszeniu częstości zgonów ogólnych, sercowo-naczyniowych, nagłych, zmniejszeniu częstości hospitalizacji, zmniejszenie ryzyka zgonu o 35% w ciężkiej kategorii pacjentów z CHF, powyższe β-adrenolityki zajmują jedną z wiodących pozycji w farmakoterapii pacjentów z CHF wszystkich klas funkcjonalnych. β-blokery wraz z inhibitorami ACE

są głównym środkiem leczenie CHF. Ich zdolność do spowolnienia postępu choroby, liczby hospitalizacji i poprawy rokowania u pacjentów ze zdekompensacją jest niewątpliwa (poziom dowodów A). β-adrenolityki należy stosować u wszystkich chorych na CHF, którzy nie mają typowych przeciwwskazań do stosowania tej grupy leków. Nasilenie dekompensacji, płeć, wiek, ciśnienie początkowe (SBP nie mniejsze niż 85 mm Hg) i początkowa częstość akcji serca nie odgrywają niezależnej roli w ustalaniu przeciwwskazań do stosowania β-blokerów. Rozpoczyna się przepisywanie β-blokerów 1 /8 dawka terapeutyczna dla pacjentów, u których uzyskano stabilizację CHF. β-adrenolityki w leczeniu CHF nie są „lekami doraźnymi” i nie mogą uwolnić pacjenta od stanu dekompensacji i przewodnienia. Możliwe spotkanie β l-selektywny β-bloker bisoprolol jako lek w leczeniu początkowym u pacjentów powyżej 65. roku życia z CHF II-III klasy NYHA, frakcją wyrzutową lewej komory<35% с последующим присоединением ингибитора АПФ (степень доказанности В). Начальная терапия βl Zastosowanie selektywnego β-blokera może być uzasadnione w sytuacjach klinicznych, gdy przy niskim ciśnieniu krwi dominuje ciężki częstoskurcz, po którym następuje dodanie inhibitora ACE.

Taktykę przepisywania β-blokerów pacjentom z CHF przedstawiono w tabeli. 5.9.

W ciągu pierwszych 2-3 miesięcy stosowanie nawet małych dawek β-adrenolityków powoduje wzrost obwodowego oporu naczyniowego i pogorszenie funkcji skurczowej mięśnia sercowego, co wymaga stopniowego zwiększania dawki β-blokera przepisanego pacjentowi z CHF i dynamiczne monitorowanie przebiegu klinicznego choroby. W takich przypadkach zaleca się zwiększenie dawek leków moczopędnych, inhibitorów ACE, stosowanie leków o działaniu inotropowym dodatnim (małe dawki glikozydów nasercowych lub substancji uczulających wapń – lewosimendan) oraz wolniejsze dostosowywanie dawki beta-blokera.

Przeciwwskazaniami do stosowania β-blokerów w niewydolności serca są:

Astma oskrzelowa lub ciężka patologia oskrzeli, której towarzyszy nasilenie objawów niedrożności oskrzeli po przepisaniu beta-blokera;

Objawowa bradykdia (<50 уд/мин);

Objawowe niedociśnienie (<85 мм рт.ст.);

Tabela 5.9

Dawki początkowe, docelowe i schematy dawkowania beta-blokerów w niewydolności serca na podstawie szeroko zakrojonych badań kontrolowanych placebo

Badania

Blokada AV drugiego stopnia i wyższych;

Ciężkie zarostowe zapalenie wsierdzia.

Bezwzględnie wskazane jest podawanie β-blokerów pacjentom z CHF i cukrzycą typu 2. Wszystkie pozytywne właściwości leków tej klasy są całkowicie zachowane w przypadku cukrzycy. Zastosowanie środków niekardioselektywnych i adrenoblokerów o dodatkowych właściwościach 0 4 Lekiem z wyboru u tych pacjentów może być β-bloker karwedilol, poprawiający wrażliwość tkanek obwodowych na insulinę (poziom dowodów A).

Wyniki badania SENIORS z wykorzystaniem β l-selektywny β-adrenolityk nebiwolol, który wykazał niewielkie, ale istotne ogólne zmniejszenie częstości hospitalizacji i zgonów u pacjentów z CHF powyżej 75. roku życia, pozwolił nam rekomendować nebiwolol w leczeniu pacjentów z CHF powyżej 70. roku życia.

Dawki β-arenoblokerów w leczeniu chorych na CHF, ustalone w Zaleceniach Krajowych GFCI i OSHF, przedstawiono w tabeli 5.10.

Farmakokinetyka

Cel wykładu

znać podstawowe pojęcia z zakresu farmakokinetyki:
Drogi podawania leków, charakterystyka
drogą enteralną i pozajelitową
wstęp
wchłanianie i dystrybucja
biotransformacja
usuwanie leków z organizmu.

Konspekt wykładu

Pojęcie „farmakokinetyki”
Ogólna charakterystyka dróg podawania
Drogi przenikania leków w organizmie
ssanie
dystrybucja
biotransformacja
wydalanie
Eliminacja. Pół życia

Farmakokinetyka

Sekcja Farmakologii Ogólnej
bada drogi podawania, procesy
wchłanianie, dystrybucja,
biotransformacja
(neutralizacja) i usuwanie.
Z właściwości farmakokinetycznych
zależy od szybkości wystąpienia efektu,
czas działania, stopień
negatywne skutki dla organizmu

Schemat farmakokinetyczny leków w organizmie

Medycyna
Co
organizm
robi z
medycyna?
Organizm
Uwolnienie z postaci dawkowania
Penetracja (absorpcja, absorpcja, transport)
leków do komórek narządów i tkanek
Dystrybucja w całym organizmie do narządów, tkanek, płynów
Transformacje inaktywujące lek i
promowanie wydalania z organizmu
Usuwanie leków i produktów ich przemiany z
ciało

Drogi podawania

Enteral (przez
żołądkowo-jelitowy
traktat)
Pozajelitowe
(z pominięciem przewodu żołądkowo-jelitowego)
Doustny
Podjęzykowy
Odbytniczy
Ch-z 12szt
Przezpoliczkowe
Możliwość wstrzykiwania
Inhalacja
Przezskórne
Donosowe itp.

Zachowanie narkotyków
w różnych miejscach wstrzyknięć

Najtrudniejsza dla leku jest droga doustna,
ponieważ
zanim wejdzie do krwi, musi pokonać
dwa najbardziej aktywne
bariery wewnętrzne - jelita i wątroba

Do podawania leków
wewnątrz jest typowe:
Zależność słabej absorpcji
elektrolitów w zależności od pH środowiska.
Zależność wchłaniania od charakteru
zawartość przewodu żołądkowo-jelitowego.
Zależność wchłaniania od intensywności
motoryka przewodu żołądkowo-jelitowego.

Stosowana jest droga doodbytnicza
choroby przewodu pokarmowego, pediatria, geriatria,
proktologia lub nieświadomość
stan, niekontrolowane wymioty. Używać
czopki i lewatywy. Wymagany
sprawdzanie dawek.
1/3 leku dostaje się do ogólnego krwioobiegu,
omijając wątrobę, dostaje się do hemoroidów
żyły, pełnia i szybkość wchłaniania
szybciej.
Droga podjęzykowa – resorpcja
przeprowadza się przez żyłę główną górną,
ominięcie wątroby (nitrogliceryna, hormony)
Policzkowy – przyczepiony policzkowo
do tego celu służy folia polimerowa
przedłużenie działania leku.

Charakterystyka dróg podawania iniekcji

Można podawać domięśniowo:
1. Roztwory izotoniczne.
2. Roztwory olejowe.
3. Zważ.
Substancji zawieszonych nie można podawać:
1. Dożylnie.
2. Dotętnicze.
3. Pod błonami mózgu.
Formy dawkowania muszą być
sterylne do wprowadzenia:
1. Pod skórą. 2. W mięsień. 3. Do żyły. 4. B
tętnica 5. Do jamy spojówkowej

zalety
komplikacje
Szybkość
działania
Lokalizacja
działania
Wysoki
biodostępność
Dokładność
dawkowanie
Możliwa penetracja
poprzez GEB
wady
Złożoność
wstęp
ból
Przeszkolony
personel
Specjalne narzędzie
Naruszenie
zasady
aseptyka
Zło
żaden wybór
miejsca
zastrzyki
Zgodność
sterylność
Naruszenia
technologia
wykonanie
Infiltrować
Ropień
Posocznica
Serum
zapalenie wątroby
AIDS
Infiltruje
Szkoda
okostna,
naczynia
(martwica,
embolizm),
nerw
(paraliż,
zapalenie nerwu)
Łamanie
igły
Embolizm
Martwica
krwiak

inhalacja
Wdychanie (gaz)
lub aerozol)
Wchłanianie przez płuca
pęcherzyki płucne (s=100m2), omijając przewód pokarmowy
Na astmę, znieczulenie,
przeciwzapalne i
leki przeciwbakteryjne
Szybkość działania, prostota i
wygoda, wysoki
biodostępność
Ścisłe przestrzeganie
możliwe dozowanie
zatrzymanie odruchu
oddechowy
przezskórne
Aplikacja na skórę:
elektroforeza, dyski,
filmy, maści
Penetracja przez
skórę z pominięciem przewodu pokarmowego,
przedłużenie działania,
stały
stężenie,
stabilny efekt
Przeciwzapalny,
leki przeciwbólowe,
nitrogliceryna
Przedłużenie
Prostota i wygoda
Wysoka biodostępność

Absorpcja (absorpcja)

Absorpcja (absorpcja)
Świetny wpływ na penetrację
substancja lecznicza
ma wartość pH mediów po bokach
bariera (błona komórkowa)
Błona komórkowa to układ białkowo-fosfolipidowy:
Warstwa zewnętrzna składa się z podwójnej
warstwa lipidowa
Warstwa wewnętrzna jest dwuwarstwowa
fosfolipidy

Bariery biologiczne

Błony śluzowe żołądka, jelit,
jama ustna i nosogardło
Skóra
Ściana naczyń włosowatych (histohematyczna
bariera)
Bariera krew-mózg (BBB)
Bariera łożyskowa
Nabłonek sutka
Nabłonek nerek

Przechodzenie leku przez bariery (mechanizmy transportu):

Transport pasywny lub
Prosta dyfuzja – oparta na różnicach stężeń,
spontaniczny ruch do niższego obszaru
stężenia, zgodnie z gradientem stężenia. (lipofilowy
substancje rozpuszczalne w wodzie (alkohol, chloroform) nie przenikają.
Transport jonów – dyfuzja przez kanały jonowe
Filtracja - (funkcja nerek) pod wpływem ciśnienia (
woda, mocznik. cukry i inne nienaładowane, rozpuszczalne w wodzie
Substancje)
Osmoza to dyfuzja wody do obszaru o większym stężeniu
roztwór (hipotoniczny, izotoniczny, hipertoniczny
średnie) np. środki przeczyszczające na bazie soli, leki moczopędne
Transport aktywny – przy wzrastającej koncentracji
substancji, przeprowadzanych przez białka nośnikowe wraz z kosztami
energia, proces nasycenia (aminokwasy, puryny)
Pinocytoza – wchłanianie, wychwytywanie makrocząsteczek (białek, hormonów)
ze zużyciem energii

Wchłanianie leków z jelita przeciwko
można zapewnić gradient stężeń
Transport aktywny
Aktywny transport leków
membrany
komórki nabłonkowe jelit:
1. Wymaga wydatku energetycznego.
2. Można przeprowadzić wbrew gradientowi stężeń.
3. Zapewnia wchłanianie części hydrofilowych
cząsteczki polarne.
4. Jest procesem nasyconym.
Wchłanianie leków z jelita przez
filtracja:
1. Zależy od wielkości cząsteczek substancji leczniczych.
2. Charakterystyka małych cząsteczek hydrofilowych.
Podstawowe mechanizmy wchłaniania leków
do podawania podskórnego i domięśniowego:
1. Dyfuzja pasywna.
2. Filtracja przez przestrzenie międzykomórkowe

Wchłanianie słabych elektrolitów z przewodu pokarmowego podczas
wraz ze wzrostem stopnia ich jonizacji słabnie
Zazwyczaj są to leki podawane doustnie
absorbowane przez dyfuzję pasywną.
Pasywna szybkość dyfuzji lipofilowej
leki przez nabłonek
przewód pokarmowy określa się poprzez:
1. Stopień lipofilowości substancji.
2. Gradient stężeń.
W kwaśnym środowisku przewodu pokarmowego powinien
leki słabo kwaśne są lepiej wchłaniane
Substancje
W środowisku zasadowym przewodu pokarmowego
substancje lecznicze są lepiej wchłaniane,
będąc słabym podłożem
Dobry do podawania domięśniowego
zaabsorbowany:
zarówno związki lipofilowe, jak i hydrofilowe.

Przez bariery histohematyczne z krwi
łatwiej przenikają do tkanek:
Niepolarne związki lipofilowe.
Bardziej równomiernie rozmieszczone w
ciało:
Związki lipofilowe.
Leki związane z
białka osocza krwi Nie pokazuj
działanie farmakologiczne.
wiązanie leków z
białka osocza krwi zapobiegają im
wydalanie nerkowe

Dystrybucja

Szybkość ataku zależy od rozkładu
działanie farmakologiczne,
jego intensywność i czas trwania
Trwa dystrybucja
przy różnych prędkościach i jednorodności

Nierównomierny rozkład wynika z
różnice w przepuszczalności biobarier,
intensywność dopływu krwi do tkanek.
Leki są niespecyficzne i odwracalne
wiąże się z białkami osocza (siła
komunikacja wpływa na szybkość ataku
efekt i czas działania)
Istnieje dynamiczna równowaga pomiędzy
wolna i związana część leku
Wolna część leku
dyfunduje z łożyska naczyniowego i
rozprowadzany w fazie wodnej organizmu.
Odkładają się substancje lipofilowe
tkankę tłuszczową, tworząc magazyn
Gromadzą się także w tkance kostnej i
tkanka łączna

Stan substancji leczniczej
po wchłonięciu
do krwi

Szybkość dystrybucji leków w organizmie
szybko
powolny
umiarkowany
W tkankach i narządach
z intensywnym
dopływ krwi:
mięśnie,
wątroba, nerki
We krwi i
śródmiąższowy
płyny
W kościach, włosach.
paznokcie,
ciało szkliste
Główne czynniki determinujące
dystrybucja leków w organizmie
Osobliwości
lek
Sposób podawania
Umiejętność
przezwyciężenie
biobariery
organotrop
ness
Prędkość
przepływ krwi
Intensywność
dopływ krwi

Dystrybucja

Wielkość dystrybucji pokazuje:
W jakiej objętości płynu powinien
rozprowadzają substancję, która przedostaje się do krwioobiegu,
tak aby jego stężenie było równe stężeniu
substancji w osoczu krwi.
Wskaźnik wielkości dystrybucji:
Daje wyobrażenie o krewnym
dystrybucja leku pomiędzy
osocze krwi i inne płyny ustrojowe.
Wiązanie leków z białkami
Osocze krwi zmniejsza objętość dystrybucji.

Biotransformacja

Jest to biochemiczny proces transformacji
substancja obca (ksenobiotyk) w
rozpuszczalne w wodzie (bardziej zjonizowane,
polarny) ze względu na jego szybkość
wydalanie.
Proces jest enzymatyczny. Wcieka
głównie w komórkach nabłonkowych wątroby.
Konieczne jest zmniejszenie dawki leku, gdy
choroba wątroby.
Niewielkie ilości są dezaktywowane
w tkankach przewodu żołądkowo-jelitowego,
płuca, skóra i osocze krwi.

Czynniki wpływające na metabolizm

Główne szlaki metaboliczne
Substancje lecznicze
Metaboliczny
Transformacja
Utlenianie
Powrót do zdrowia
Hydroliza
Podstawienie rodników
i inni
Spadek lub strata
farmakologiczny
działalność
Koniugacja cząsteczek
substancje lecznicze
i jego metabolity
z kwasem glukuronowym, siarkowym,
Fosfor i inne
kwasy
Zwiększona rozpuszczalność
w wodzie i przyspieszenie
wydalanie z organizmu

Biotransformacja

enzymy mikrosomalne wątroby
nie mają specyficzności substratowej
Dominujący kierunek zmian
substancje lecznicze pod wpływem mikrosomów
enzymy wątrobowe:
1.Zwiększenie hydrofilowości.
2. Zmniejszona aktywność farmakologiczna.
3. Rosnąca polaryzacja
Wpływ na mikrosomalne enzymy wątrobowe
głównie na związkach lipofilowych
podczas biotransformacji substancji leczniczych może
powstaje farmakologicznie więcej substancji aktywnych
(proleki), produkty biotransformacji leków
substancje mogą być bardziej toksyczne niż oryginał
znajomości
Zwiększona aktywność mikrosomalnych enzymów wątrobowych
zwykle (indukcja)
1. Skraca czas działania leków
fundusze.
2. Zmniejsza stężenie leków we krwi
3. prowadzi do uzależnienia (tolerancja, adaptacja)

Wydalanie
nerki
jelita
żołądź
płuca

Drogi eliminacji

Zasady wydalania substancji przez nerki

Eliminacja substancji zależy od ich rozpuszczalności w wodzie i reakcji
mocz.
Aby przyspieszyć wydalanie słabo kwaśnych związków przez nerki, reakcja
mocz pierwotny wymaga wymiany:
W kierunku alkalicznej strony.
Aby przyspieszyć wydalanie słabych zasad przez nerki, reakcja
mocz pierwotny ulega zmianie:
W kwaśną stronę.
Przy alkalicznej reakcji moczu substancje kwaśne są szybciej eliminowane
związków, właściwość tę wykorzystuje się w zatruciach lekami
(alkaloidy)
Zdolność do gromadzenia się w narządach na drodze wydalania i tworzenia
tam wysokie stężenia są wykorzystywane do celów leczniczych
(nitroksolina) i należy to wziąć pod uwagę w przypadku powikłań
(sulfonamidy)
Konieczne jest zmniejszenie dawki leku na nerki
niewydolność i patologia wątroby.
W kanalikach nerkowych wchłaniają się słabo i szybciej
są wyświetlane:
1. Połączenia polarne.
2. Związki hydrofilowe
Nerki mają ograniczoną filtrację substancji związanych z białkami
osocze krwi.

Kręgi krążenia
substancje lecznicze
w organizmie
Odwracać
ssanie
Do krwi

Substancje lipofilowe w porównaniu do
hydrofilowy:
1. Dobrze wchłaniany po podaniu dojelitowym.
2. Rozłożony bardziej równomiernie w tkankach
ciało.
3. Łatwo wchłaniany ponownie w nerkach.
Leki polarne:
1. Słabo wchłaniany po podaniu dojelitowym.
2. Słabo przechodzą przez bariery histohematyczne.
3. Są dobrze wydalane w postaci niezmienionej przez nerki.

Eliminacja

Proces usuwania z organizmu narkotyków
substancji w wyniku inaktywacji i eliminacji.
Okres półtrwania leku T 1/2 Okres półtrwania
eliminacja):
Czas, w którym stężenie substancji w
osocze krwi zmniejsza się o połowę.
Stała szybkości eliminacji pokazuje:
jaka część substancji jest dostępna w organizmie
usuwane z organizmu w jednostce czasu
poprzez biotransformację i wydalanie.
Wskaźnik ten służy do racjonalizacji
schemat dawkowania

Znajomość dróg eliminacji pozwala
Prawidłowy
obliczyć dawkę
Ostrzegać
toksyczny
manifestacje
Zwiększ eliminację
substancje przy
zatrucie

Ogólny prześwit jest wskaźnikiem
charakteryzujący:
Eliminacja leku z organizmu
Czynniki wpływające na klirens całkowity
substancja lecznicza:
1. Tempo biotransformacji.
2. Szybkość wydalania.
Szybkość eliminacji leku
zdeterminowany biotransformacją
wskaźnik:
Klirens metaboliczny.
Główny składnik metaboliczny
prześwit:
Klirens wątrobowy.
Klirens nerkowy wskazuje, jaka jest objętość osocza
krew jest oczyszczona z leku
jednostka czasu.

Biodostępność

Stopień wchłaniania substancji leczniczych po podaniu
wewnątrz można ocenić za pomocą wskaźnika
biodostępność
Gdy substancja jest podawana doustnie, jej ogólna biodostępność wynosi
zdefiniowane:
1. Stopień wchłaniania substancji w przewodzie pokarmowym.
2. Metabolizm substancji podczas jej pierwszego przejścia
wątroba.
Biodostępność substancji leczniczej definiuje się jako
stosunek ilości niezmienionej substancji, która dociera
krążenia ogólnoustrojowego, do podanej dawki lub
Charakteryzuje się proporcją substancji leczniczej z
podana dawka, która przedostaje się do krążenia ogólnoustrojowego
forma aktywna,
to znaczy, jest to kompletność i szybkość wchłaniania leku do układu
przepływ krwi
Określ czas rozpoczęcia działania i jego siłę.
Wysoka biodostępność po podaniu dożylnym i
zastrzyk dotętniczy 100%

Biodostępność zależy od wieku pacjenta
W pediatrii należy to wziąć pod uwagę
cechy wchłaniania u dzieci (żołądek
sok neutralny, mniej wchłaniany
substancje rozpuszczalne w tłuszczach)
Starzenie się fizjologiczne u osób starszych
i obecność chorób, wchłanianie
nieobliczalny
U kobiet estrogeny hamują
ruchliwość jelit

biodostępność

Stosunek ilości niezmienionych substancji leczniczych, które osiągnęły
osocze krwi po biotransformacji, do całkowitej ilości substancji
wszedł w ciało
Liczba substancji niezmienionych,
weszło do krwi
DB
Liczba wprowadzonych
substancje lecznicze
Ma to wpływ na biodostępność
Sposób
wstęp
Forma medyczna
Osobliwości
ciało
Osobliwości
lek

Zasady difilowe są czasami bardzo złożonymi kompozycjami, które mają właściwości zarówno zasad lipofilowych, jak i hydrofilowych. Zapewniają dobre wchłanianie substancji leczniczych, mają dobrą konsystencję, nie opóźniają wymiany gazowej i cieplnej skóry.

Dzięki temu mają bardziej optymalne właściwości niż bazy lipofilowe, a zwłaszcza węglowodorowe. Umownie dzieli się je na absorpcyjne (zdolne do wchłonięcia znacznej ilości wody lub roztworów wodnych) i emulsyjne.

W składzie baz absorpcyjnych maści znajdują się składniki lipofilowe: wazelina, oleje roślinne, olej wazelinowy, cerezyna oraz emulgatory typu w/o (lanolina bezwodna, emulgator nr 1, emulgator T-2, monoglicerydy destylowane, alkohole wosku wełnianego, hydrolina , pianka, pentoda, alkohole cetylowe, alkohole stearynowe).

Spośród baz absorpcyjnych najczęściej stosowane są różne stopy wazeliny z bezwodną lanoliną: baza do sporządzania maści do oczu (9:1) i baza do sporządzania maści z antybiotykami (6:4). Do przygotowania maści z siarką, tlenkiem cynku, kwasem salicylowym i borowym, hydrokortyzonem, smołą, jodkiem potasu, ichtiolem, streptocydem itp. przy okresie trwałości 2 lata można zastosować bazę absorpcyjną o składzie: alkohole woskowe z wełny 6 g, cerezyna 24 g, wazelina 10 g, olej wazelinowy 60 g. Jeżeli cerezynę zastąpimy parafiną, otrzymamy absorpcję baza używana do przygotowania maści „Salipar” (kwas salicylowy 2%).

Bazy emulsyjne typu w/o mogą być reprezentowane przez dobrze znaną spójną emulsję wodno-wazelinową (skład patrz tabela 19.6). Baza ta jest proponowana jako substytut słoniny wieprzowej. Należy go stosować do przygotowania maści: siarkowej prostej, z jodkiem potasu, z terpentyną, „Sunoref” itp. Łatwo wchłania wodę i glicerynę (100%), alkohol etylowy (25%), dimeksyd (35%), waciki wodne i alkoholowe. Przykładowo maść nagietkowa ma następujący skład: nalewka z nagietka 10 g, emulsja wodna – wazelina 90 g.

Do przygotowania maści z antybiotykami trudno rozpuszczalnymi i niestabilnymi w wodzie stosuje się bazy „Esilon-1” (baza esilon-aerozol - 45%, hydrolina - 5%, PEO-400 - 20%, woda oczyszczona - 30%) i „Esilon-1” są zalecane 2” (baza esilon-aerosil – 45%, hydrolina – 5%, woda oczyszczona – 50%). Przy ich przygotowaniu bazę esilon-aerosil miesza się z hydroliną w temperaturze 50-60°C (w łaźni wodnej) i przy ciągłym mieszaniu dodaje się składniki hydrofilowe.

Na uwagę zasługują bazy zawierające emulgatory pentolu: pentol 2 g, wazelina 38 g, woda oczyszczona 60 g oraz oleinian sorbitanu: oleinian sorbitanu 2,5 g, wazelina 47,5 g, woda oczyszczona 50 g. Bazy przygotowywane są poprzez stopienie emulgatora z wazeliny i stopniowo dodając wodę do częściowo przestudzonego stopu, cały czas mieszając. Podkłady są trwałe podczas przechowywania w warunkach pokojowych i mają gęstą, kremową konsystencję, która łatwo rozprowadza się na skórze.

Bazy emulsyjne O/W łatwo uwalniają substancje lecznicze, mieszają się z wodnymi roztworami substancji i wydzielinami ran, działają chłodząco i nawilżająco. Maści przygotowane na tych bazach można nakładać na duże powierzchnie skóry, nie zakłócając pocenia się (wydzielania przez skórę pary wodnej i gazów), a substancje lecznicze łatwo się z nich wchłaniają.

Bazy emulsyjne O/W najczęściej zawierają emulgatory niejonowe (Tween) lub jonowe (emulgator nr 1, woski emulsyjne, laurylosiarczan sodu, eterosiarczan sodu). Emulgator nr 1 można stosować jako składnik maści, do których zaliczają się sok z aloesu, oleje roślinne, olej wazelinowy, wazelina, parafina, gliceryna, CMC sodu, alkohol i wodne roztwory substancji leczniczych.

Jedna część emulgatora N91 może emulgować dziewięć części wody. Emulgator nr 1 jest szeroko stosowany w produkcji mazideł (aloes, syntomycyna, streptocid, tezan itp.) I maści („Viprosal”, „Undecin”, „Zinkundan” itp.). Znacznie rzadziej stosuje się Tween-80 (maści z amfoterycyną B, dekaminą, propolisem).

Do przygotowania maści ze środkami znieczulającymi (znieczulenie, lidokaina, nowokaina, dikaina itp.) Stosuje się bazę na bazie wosków emulsyjnych (tabela 19.6).

Ze względu na zdolność substancji leczniczych do wchłaniania się z maści przez skórę, wszystkie bazy maściowe można ułożyć w następującej kolejności: żele hydrofilowe - bazy emulsyjne typu o/w - bazy emulsyjne typu w/o - wchłanianie - hydrofobowy. Jednak, jak pokazuje praktyka, mogą istnieć wyjątki. Przede wszystkim należy wziąć pod uwagę działanie substancji leczniczej, jej właściwości, możliwe interakcje ze składnikami maści i inne czynniki.

Zatem w praktyce farmaceutycznej istnieje znaczna gama baz maści o różnych właściwościach. Dodanie do nich poszczególnych składników maści (rozpuszczalników, środków powierzchniowo czynnych, zagęszczaczy, aktywatorów wchłaniania itp.) może znacząco poprawić ich jakość i zwiększyć skuteczność maści.

Pojęcie „farmakokinetyki” obejmuje:

$Wchłanianie substancji leczniczych (DS).

$Rozkład leków pomiędzy narządami i tkankami.

$Odkładanie leków w organizmie.

$Biotransformacja leków.

$Usunięcie leków z organizmu.

Podawanie leków przez przewód pokarmowy nazywa się:

$Administracja enteralna.

Podawanie leków z pominięciem przewodu pokarmowego nazywa się:

$Podawanie pozajelitowe.

Dojelitowe drogi podawania leku:

$Podjęzykowy.

$Przezpoliczkowe.

$Do dwunastnicy.

$Doodbytniczy.

Pozajelitowe drogi podawania leku:

$Podskórnie.

$Domięśniowo.

$Dotętnicze.

$Dożylnie.

$Przezskórne.

W przypadku doustnego podawania substancji leczniczych typowe są:

$Zależność absorpcji słabych elektrolitów od pH środowiska.

$Zależność wchłaniania substancji od zawartości i motoryki przewodu pokarmowego.

$Wchłanianie leków do żyły wrotnej.

Eliminacja podczas pierwszego przejścia przez wątrobę.

Można podawać domięśniowo:

$Roztwory izotoniczne.

$Roztwory olejowe.

Substancji zawieszonych nie można podawać:

$Dożylnie.

$Dotętnicze.

Pod błonami mózgu.

Substancje lecznicze wchłaniają się bezpośrednio do krążenia ogólnoustrojowego po podaniu:

$Podjęzykowy.

$Przezpoliczkowe.

Do żyły nie można wstrzykiwać:

$Zawieszenia.

$Roztwory olejowe.

Leki muszą być sterylne podczas podawania:

$Podskórnie.

$Domięśniowo.

$Dożylnie.

$Pod błonami mózgu.

Do podjęzykowego i policzkowego podawania substancji leczniczych:

$Zacząć działać szybciej niż po podaniu doustnym.

$Dodaj się do krążenia ogólnego, omijając wątrobę.

$Pochłaniane przez dyfuzję pasywną.

Wchłanianie leków z jamy ustnej może być ograniczone na skutek:

$Mała powierzchnia ssąca.

$Hydrofilowość związków.

Główny mechanizm wchłaniania leków w przewodzie pokarmowym:

$Pasywna dyfuzja.

Bierną dyfuzję substancji lipofilowych przez błony komórkowe określa się poprzez:

$Stopień lipofilowości substancji.

$Przezbłonowy gradient stężenia substancji.

$Wielkość powierzchni ssącej.

$Grubość membrany

Wchłanianie leków z jelita wbrew gradientowi stężeń można zapewnić poprzez:

$Transport aktywny.

Aktywny transport leków przez błony:

$Wymaga wydatku energetycznego.

$Specyficzne w odniesieniu do niektórych substancji.

$Jest procesem nasyconym.

*1 8

Główne mechanizmy wchłaniania leków podczas podawania podskórnego i domięśniowego:

$Pasywna dyfuzja.

$Filtracja przez przestrzenie międzykomórkowe.

* 19

#1 Wchłanianie leków metodą filtracji:

$Typowe dla substancji hydrofilowych.

$Zależy od wielkości przestrzeni międzykomórkowych.

Wchłanianie słabych elektrolitów z przewodu pokarmowego wraz ze wzrostem stopnia jonizacji:

$Osłabić.

*2 1

Wchłanianie słabych kwasów z przewodu pokarmowego wzrasta wraz ze zmianami pH:

$Do kwaśnej strony.

Wchłanianie słabych zasad z przewodu pokarmowego wzrasta wraz ze zmianami pH:

$W stronę alkaliczną.

*2 3

Po podaniu domięśniowym dobrze wchłaniają się:

$Zarówno związki lipofilowe, jak i hydrofilowe.

Po podaniu domięśniowym hydrofilowe związki polarne:

$ Dobrze wchłania się do krwi.

*2 5

Leki podawane podskórnie i domięśniowo wchłaniają się głównie poprzez:

$Pasywna dyfuzja.

$Filtracja przez przestrzenie międzykomórkowe.

*2 6

W wyniku filtracji przez przestrzenie międzykomórkowe wchłaniane są:

$Związki hydrofilowe.

*2 7

Przy podawaniu wziewnym substancje lecznicze:

są pochłaniane na drodze biernej dyfuzji.

$ są bezpośrednio wchłaniane do krążenia ogólnoustrojowego.

* 28

Przez bariery histohematyczne z krwi do tkanek łatwiej jest przeniknąć:

$Niezjonizowane cząsteczki słabych elektrolitów.

Rozłożone bardziej równomiernie w organizmie:

$Związki lipofilowe.

Wiązanie leków z białkami osocza krwi:

$Odnosi się do procesu depozytu leku.

Jest procesem konkurencyjnym (jedna substancja może wyprzeć inną z połączenia z białkiem).

$Przedłuża działanie substancji leczniczych.

Leki związane z białkami osocza:

$ Nie przenikać do śródbłonka naczyń.

$Uwolniony z wiązania z białkami, gdy zmniejsza się stężenie wolnej substancji we krwi.

$Są magazynem tej substancji leczniczej we krwi.

*3 2

Substancje lecznicze intensywnie wiążące się z białkami osocza krwi:

$Długotrwały efekt.

*3 3

Jak wiązanie z białkami osocza wpływa na wydalanie leków przez nerki?

$Zwalnia.

*3 4

Procesy przemian metabolicznych obejmują:

$Hydroliza.

$Odzyskiwanie.

$Utlenianie.

Procesy koniugacji obejmują:

$ Acetylacja.

$ Tworzenie związków z kwasem glukuronowym.

$Metylacja.

*3 6

Dominujący kierunek procesu biotransformacji substancji leczniczych pod wpływem enzymów mikrosomalnych:

$Rosnąca polaryzacja.

$Zwiększona hydrofilowość.

*3 7

Mikrosomalne enzymy wątrobowe działają przede wszystkim na:

$Związki lipofilowe.

* 38

Enzymy mikrosomalne wątroby działają na związki lipofilowe, ponieważ:

Substancje lipofilowe łatwo przenikają przez błony hepatocytów.

* 39

$ Może wystąpić powstawanie aktywnych metabolitów.

*4 0

Podczas biotransformacji substancji leczniczych:

$Może nastąpić tworzenie się bardziej toksycznych substancji.

*4 1

Metabolity i koniugaty substancji leczniczych, w porównaniu do substancji macierzystych, zazwyczaj:

$Bardziej hydrofilowy.

$Mniej toksyczny.

*4 2

Biotransformacja leków zwykle prowadzi do powstania metabolitów i koniugatów, które:

$Wchłaniany gorzej w kanalikach nerkowych.

$Szybko usuwane z organizmu.

*4 3

Szybkość biotransformacji substancji leczniczych jest zmniejszona:

$U dzieci w pierwszych miesiącach życia.

$U osób starszych.

$Na choroby wątroby.

$Podczas stosowania inhibitorów mikrosomalnych enzymów wątrobowych.

*4 4

Szybkość biotransformacji większości substancji leczniczych wzrasta:

$Podczas indukcji mikrosomalnych enzymów wątrobowych.

$Kiedy wzrasta prędkość przepływu krwi przez wątrobę.

*4 5

Uwalnianie z organizmu większości substancji leczniczych i produktów ich biotransformacji następuje głównie:

$Przez nerki.

$Z żółcią do światła jelita.

*4 6

Leki mogą być uwalniane:

$Gruczoły potowe.

$Gruczoły łzowe.

$Gruczoły ślinowe.

$Gruczoły sutkowe.

$Gruczoły oskrzelowe.

Leki gazowe uwalniane są głównie:

$Przez płuca.

W kanalikach nerkowych dobrze wchłaniają się:

$Niepolarne związki lipofilowe.

* 49

Nerki wydajniej wydalają:

$Polarne związki hydrofilowe.

Pasywna resorpcja zwrotna w kanalikach nerkowych jest charakterystyczna dla:

$Niepolarne związki lipofilowe.

Wydalanie przez nerki słabych elektrolitów wraz ze wzrostem jonizacji:

$Wzrosty.

Aby przyspieszyć wydalanie słabo kwaśnych związków przez nerki, należy zmienić reakcję moczu pierwotnego:

$W stronę alkaliczną.

Aby przyspieszyć wydalanie słabych zasad przez nerki, należy zmienić reakcję pierwotnego moczu:

$Do kwaśnej strony.

Filtracja w nerkach jest ograniczona:

$Substancje związane z białkami osocza krwi.

Substancje lipofilowe i hydrofilowe:

$Dobrze wchłaniany po podaniu dojelitowym.

$Bardziej równomiernie rozmieszczone w narządach i tkankach.

$Łatwo wchłaniany ponownie w nerkach.

Leki polarne:

$ Słabo przechodzą przez bariery histohematyczne.

$Szybko wydalany w postaci niezmienionej przez nerki.

Pojęcie biodostępności definiuje się jako:

$Część podanej dawki leku, która dociera do krążenia ogólnoustrojowego.

Biodostępność leku podawanego doustnie zależy głównie od:

$Stopień wchłaniania substancji w przewodzie pokarmowym.

$Eliminacja substancji podczas pierwszego przejścia przez wątrobę

Okres półtrwania w fazie eliminacji (okres półtrwania) definiuje się jako:

$Czas, w którym stężenie substancji w osoczu krwi zmniejsza się o 50%.

$Niepolarne substancje lipofilowe dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego.

Głównym mechanizmem wchłaniania leków z przewodu pokarmowego jest dyfuzja bierna.