Serotonina i blokery receptora serotoninowego w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Układ serotoninergiczny Wyniki i dyskusja

Serotonina- amina biogenna powstająca z niej w wyniku hydroksylacji i dekarboksylacji. Znaczna ilość serotoniny zawarta jest w komórkach enterochromafinowych jelita, ośrodkowego układu nerwowego, głównie w podwzgórzu i śródmózgowiu, płytkach krwi, mniejsza ilość w komórkach tucznych, komórkach tucznych i nadnerczach. Serotonina ma wpływ na aktywność nerwowa, powoduje skurcz mięśni gładkich jelit, macicy, oskrzeli, a także zwężenie naczyń. Reakcja organizmu na serotoninę opiera się na działaniu ośrodkowym, miotropowym, zwojowym i odruchowym.

Edukacja. Serotonina (5-hydroksytryptamina, 5-HT) jest syntetyzowana w komórkach enterochromafinowych nabłonka jelitowego z L-. Serotonina jest również produkowana w komórki nerwowe splotu krezkowego oraz w ośrodkowym układzie nerwowym, gdzie odgrywa rolę. Płytki krwi nie syntetyzują serotoniny, ale ją wychwytują i przechowują.

Ondansetron ma wyraźne działanie przeciwwymiotne w przypadku wymiotów spowodowanych stosowaniem cytostatyków. Jest antagonistą receptorów 5-HT3. Analogami ondansetronu są tropisetron i granisetron.

LSD i inne psychedeliki (psychotomimetyki), takie jak meskalina i psilocybina, powodują halucynacje, zaburzenia świadomości i strach, prawdopodobnie z powodu aktywacji receptorów 5-HT.

Skutki serotoniny

Zmiana genu serotoniny sposobem na leczenie otyłości

Autorski Praca naukowa, podczas którego odkryto kluczowy gen odpowiedzialny za otyłość – rodzaj serotoniny, zostali pracownikami Uniwersytetu McMaster. Powszechnie wiadomo, że serotonina to „hormon szczęścia”, a jej produkcja w mózgu wpływa na stabilność emocjonalną i dobry nastrój. Jednak, jak wyjaśniają kanadyjscy badacze, odpowiedzialna za przyjemne emocje serotonina należy do pierwszego typu tego związku.

„Dzieli się na dwa typy: według miejsca działania i według formy syntezy. Pierwszy typ produkowany jest w mózgu i wpływa na różne emocje” – wyjaśniają biolodzy.

Do drugiego typu zalicza się serotoninę obwodową – substancja ta reguluje działanie serotoniny, od której zależy rozwój.

Brązowy tłuszcz zawiera składniki, które pomagają obniżyć jego poziom we krwi i przekształcić je w energię. Istnieją pewne obszary ludzkiego ciała, w których znajduje się brązowy tłuszcz – a im bardziej aktywne są jego komórki, tym jest ich więcej szczuplejsza sylwetka w ludziach. Kanadyjscy badacze doszli do wniosku, że tłumiąc serotoninę typu 2, można znacznie zwiększyć aktywność metaboliczną komórek brunatnej tkanki tłuszczowej. Ona z kolei sprawi, że ciało „pali się” biały tłuszcz– i stanie się to niezależnie od tego, ile dana osoba zużyje.

Przeczytaj także

Receptory serotoninowe

Działanie serotoniny jest niezwykle zróżnicowane. Substancja ta pełni funkcję mediatora w ośrodkowym układzie nerwowym, wpływa na kurczliwość mięśni gładkich naczyń i przewodu pokarmowego, bierze udział w hemostazie naczyniowo-płytkowej. Nieoczekiwanie odkryto to, stosując metody klonowania molekularnego duża liczba, które można podzielić na 4 typy w zależności od struktury i funkcji. Receptory 5-HT1-, 5-HT2- i 5-HT4 są sprzężone z białkami G i poprzez te białka i odpowiednie układy wtórnych przekaźników wpływają na funkcje różnych enzymów i właściwości elektrofizjologiczne komórek efektorowych. Natomiast receptory 5-HT3 są sprzężone z kanałami jonowymi. Tutaj przyjrzymy się stymulantom i blokerom receptorów serotoninowych. Najnowsze leki z tych grup, działających selektywnie na poszczególne podtypy receptorów serotoninowych, uzyskano w badaniach z wykorzystaniem receptorów rekombinowanych. Skupimy się również na modele eksperymentalne, które służą do badania leków wpływających na złożone funkcje psychiczne i ich zaburzenia - obsesje, zachowania agresywne, stany lękowe, depresję, cykl snu i czuwania i inne. Nowoczesne selektywne stymulatory poszczególnych podtypów receptorów serotoninowych znalazły już z powodzeniem zastosowanie w przypadku migreny i stanów lękowych, a selektywne blokery – w szeregu. Na fizjologiczne działanie serotoniny mogą mieć także wpływ środki wpływające na transmisję serotoninergiczną. Zatem inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny okazały się skutecznymi lekami w leczeniu lęku.

Pomimo tego, że rola serotoniny w wielu procesach fizjologicznych i patologicznych nie budzi wątpliwości, jej punkty zastosowania i mechanizmy działania są słabo poznane. Być może sytuacja ta wynika po części z różnorodności receptorów serotoninowych. Receptory te, początkowo zidentyfikowane metodami farmakologicznymi, są obecnie otrzymywane poprzez klonowanie cDNA. Rekombinowane receptory serotoninowe służą do badania molekularnych mechanizmów działania serotoniny, a także do poszukiwania środków selektywnie działających na poszczególne podtypy tych receptorów. Koło zastosowanie kliniczneśrodki takie stają się coraz szersze.

Odniesienie historyczne

W latach 30. XX wieku Erspamer rozpoczął badania lokalizacji komórek enterochromafinowych przy użyciu barwników na pochodne indolu. Najwyższe stężenie tych pochodnych stwierdzono w błonie śluzowej przewodu pokarmowego; Następnie pojawiły się płytki krwi i niektóre części centralnego układu nerwowego (Erspamer, 1966). Jakiś czas później Page i współpracownicy pracujący w Cleveland Clinic jako pierwsi wyizolowali substancję zwężającą naczynia krwionośne uwalnianą z płytek krwi podczas tamowania krwotoku i rozszyfrowali jej strukturę (Rapport i wsp., 1948). Substancja ta, nazwana przez Page'a serotoniną (Page, 1976), okazała się tą samą pochodną indolu, którą badał Erspamer. Opis szlaków syntezy i rozkładu serotoniny (Uden-friend, 1959) oraz jej właściwości wazopresyjnych (Sjoerdsma, 1959) pozwolił na postawienie hipotezy, zgodnie z którą objawy tzw. zespołu rakowiaka u pacjentów z nowotworami z komórek enterochromafinowych są spowodowane przez zwiększona produkcja tej substancji. Rzeczywiście, u takich pacjentów dzienne wydalanie z moczem serotoniny i jej metabolitów może sięgać setek miligramów. Niektóre objawy tej choroby wskazują w pewnym stopniu na mechanizmy działania serotoniny. Zatem u pacjentów może rozwinąć się psychoza podobna do tej występującej po zażyciu LSD. Biorąc pod uwagę, że u zwierząt i tkanki roślinne Stwierdzono, że substancje podobne do tryptaminy mają działanie halucynogenne, można przypuszczać, że u pacjentów z zespołem rakowiaka tworzą się podobne substancje, które wywołują objawy psychotyczne. Założenie o mediacyjnej funkcji serotoniny w mózgu ssaków zostało poczynione w połowie lat pięćdziesiątych XX wieku. (Brodie i Shore, 1957).

Pierwsze dane dot mechanizmy molekularne działanie serotoniny uzyskano w doświadczeniach na przywrze wątrobowej Fasciola hepatica (Mansour, 1979). Pod wpływem serotoniny gwałtownie wzrosła jej mobilność i stężenie cAMP; oba efekty zostały zablokowane przez LSD. Wzrost mobilności wynikał z zależnej od cAMP fosforylacji fosfofruktokinazy, enzymu ograniczającego szybkość glikolizy. Jednakże receptory serotoninowe, które pośredniczą w tych efektach u przywry wątrobowej, wydają się różnić od receptorów serotoninowych sprzężonych z cyklazą adenylanową u ssaków. W tym ostatnim nie uzyskano jeszcze tak szczegółowych danych na temat mechanizmów działania serotoniny.

Serotonina pojawiła się już u roślin i zwierząt wczesne stadia ewolucji, co może wyjaśniać obfitość receptorów serotoninowych (Peroutka i Howell, 1994). Klonowanie tych receptorów wykazało, że niektóre leki wcześniej uważane za selektywne dla poszczególnych podtypów, w rzeczywistości mają wysokie powinowactwo do kilku podtypów (tabela 11.1). Więcej informacji na temat historii i działania serotoniny można znaleźć w artykule Sjoerdsma i Palfreyman (1990).

Właściwości chemiczne serotoniny

Rysunek 11.1. Wzory strukturalne najważniejszych indoloalkiloamin.

Źródła. Struktura chemiczna serotonina i niektóre pokrewne związki pokazano na ryc. 11.1. Serotonina jest szeroko rozpowszechniona w świecie roślin i zwierząt: występuje u kręgowców, osłonic, mięczaków, stawonogów, koelenteratów, owoców i orzechów. Występuje także w truciznach – w pokrzywach, osach i skorpionach. Liczne syntetyczne lub naturalne substancje pochodne serotoniny również mają w różnym stopniu ośrodkowe i obwodowe działanie fizjologiczne. Wiele N- lub O-metylowanych indoamin (np. N,N-dimetylotryptamina) to środki halucynogenne. Ponieważ mogą być wytwarzane w organizmie, od dawna uważane są za możliwych winowajców. co najmniej niektóre objawy psychozy. (5-metoksy-N-acetylotryptamina) powstaje z serotoniny w wyniku N-acetylacji, a następnie O-metylacji (ryc. 11.2). Substancja ta służy jako główna indoloamina szyszynka, gdzie regulowana jest jego synteza czynniki zewnętrzne(w szczególności poziom oświetlenia). Melatonina powoduje depigmentację melanocytów skóry i hamuje czynność jajników. Może odgrywać rolę w biorytmach i dlatego może być pomocny w przypadku zespołu jet lag.

Synteza i katabolizm. Serotonina powstaje z niezbędnego aminokwasu tryptofanu w 2 etapach (ryc. 11.2). W pierwszym etapie, pod działaniem hydroksylazy tryptofanu, powstaje 5-hydroksytryptofan, jest to reakcja ograniczająca syntezę serotoniny. Hydroksylaza tryptofanowa jest oksydazą o mieszanych funkcjach. Uczestniczy w reakcji, którą katalizuje tlen cząsteczkowy oraz jako koenzym – tetrahydrobiopteryna. Aktywność hydroksylazy tryptofanu, podobnie jak hydroksylazy tyrozynowej, jest regulowana przez fosforylację, ale produkt końcowy nie hamuje hydroksylazy tryptofanu poprzez mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego. W mózgu hydroksylaza tryptofanu nie jest nasycona substratem, dlatego tempo syntezy serotoniny zależy od stężenia tryptofanu. Ten ostatni przedostaje się do komórek mózgowych poprzez aktywne pobieranie za pomocą transportera odpowiedzialnego za transport kilku aminokwasów obojętnych i rozgałęzionych. Pod tym względem zawartość tryptofanu w mózgu zależy nie tylko od jego stężenia w osoczu, ale także od stężenia innych aminokwasów, które konkurują z tryptofanem o transporter.

Dekarboksylacja 5-hydroksytryptofanu prowadzi do powstania serotoniny. Długa debata na temat tego, czy dekarboksylazy 5-hydroksytryptofanu i DOPA są różne, czy też jest tym samym enzymem, została rozwiązana metodami klonowania cDNA - okazało się, że za dekarboksylację obu substratów odpowiada ten sam produkt genu. Enzym ten nazywa się obecnie dekarboksylazą aromatycznych L-aminokwasów. Jest niezwykle rozpowszechniony i działa na wielu podłożach. 5-hydroksytryptofan dekarboksyluje się bardzo szybko i jest prawie niewykrywalny w mózgu. Pod tym względem próby wpływania na stężenie serotoniny w mózgu poprzez zmianę stężenia 5-hydroksytryptofanu są skazane na niepowodzenie.

Głównym szlakiem katabolizmu serotoniny jest konwersja do kwasu 5-hydroksyindolooctowego, która również zachodzi w 2 etapach (ryc. 11.2). Najpierw pod wpływem MAO powstaje aldehyd 5-hydroksyindolooctowy, który następnie pod wpływem szeroko rozpowszechnionego w organizmie enzymu dehydrogenazy aldehydowej przekształca się w kwas 5-hydroksyindolooctowy. nieznaczna ilość Aldehyd 5-hydroksyindolooctowy przekształca się w alkohol – 5-hydroksytryptopol). Kwas 5-hydroksyindolooctowy jest aktywnie eliminowany z mózgu; proces ten jest hamowany przez niespecyficzny inhibitor transportu przeznabłonkowego, probenecyd. Ponieważ kwas 5-hydroksyindolooctowy stanowi prawie 100% wszystkich metabolitów serotoniny w komórkach nerwowych, szybkość obrotu serotoniny w mózgu ocenia się na podstawie wzrostu poziomu kwasu 5-hydroksyindolooctowego po podaniuprobenecydu. Kwas 5-hydroksyindolooctowy powstający w mózgu i innych narządach, a także niewielkie ilości 5-hydroksytryptofolu i glukuronidów są wydalane z moczem. Normalne dzienne wydalanie kwasu 5-hydroksyindolooctowego u osoby dorosłej wynosi 2-10 mg. Wyższe wartości są wiarygodnym objawem zespołu rakowiaka. Gwałtownie zwiększona synteza serotoniny w tej chorobie wymaga dużych ilości nukleotydów pirydynowych i tryptofanu, dlatego objawy niedoboru kwasu nikotynowego i tryptofanu nie są rzadkością u tych pacjentów. Etanol powoduje wzrost zawartości NADH, w efekcie czego aldehyd 5-hydroksyindolowo-octowy przechodzi z oksydacyjnej ścieżki katabolizmu na redukcyjną (ryc. 11.2).

Zwiększa to nieznacznie wydalanie 5-hydroksytryptofolu i odpowiednio zmniejsza wydalanie kwasu 5-hydroksyindolooctowego.

Istnieją dwa izoenzymy MAO – MAO A i MAO B. Początkowo rozdzielono je na podstawie powinowactwa do substratów i wrażliwości na inhibitory; Obecnie sklonowano oba izozymy, a właściwości formy sklonowanej i naturalnej okazały się takie same (Shih, 1991; patrz także rozdział 10). MAO A ma dominujące powinowactwo do serotoniny i noradrenaliny, a jego selektywnym inhibitorem jest klorgylina. MAO B ma większy wpływ na β-fenyloetyloaminę i benzyloaminę; selektywny inhibitor MAO B – selegilina. Powinowactwo obu izoenzymów do dopaminy i tryptaminy jest takie samo. Komórki nerwowe zawierają zarówno MAO A, jak i MAO B, głównie na zewnętrznej błonie mitochondriów. Głównym izoenzymem płytek krwi, które zawierają również wysokie stężenia serotoniny, jest MAO B.

Sugerowano, że istnieją inne szlaki katabolizmu serotoniny, takie jak siarczanowanie i O- lub N-metylacja. Zwłaszcza ta ostatnia droga może prowadzić do powstania endogennej substancji psychotropowej - 5-hydroksy-N,N-dimetylotryptaminy (bufotenina, ryc. 11.1). Jednakże inne metylowane indolaminy (N,N-dimetylotryptamina, 5-metoksy-N,N-dimetylotryptamina) mają znacznie wyraźniejsze właściwości halucynogenne, a ich rola w patogenezie psychoz jest bardziej prawdopodobna.

Inaktywacja serotoniny następuje nie tylko poprzez degradację enzymatyczną, ale także poprzez wychwyt zwrotny. Transporter zależny od Na+ zlokalizowany na powierzchnia zewnętrzna błona presynaptyczna zakończenia serotoninergicznego (zapewnia usuwanie serotoniny ze szczeliny synaptycznej) i zewnętrzna powierzchnia błony płytek krwi (ekstrahuje serotoninę z krwi). W płytkach krwi jest to jedyny sposób na uzupełnienie rezerw serotoniny, ponieważ nie zawierają one enzymów do syntezy tej substancji. Transporter serotoniny, podobnie jak inne transportery monoamin, został sklonowany (rozdział 12).

Punkty aplikacji serotoniny

Tkanki obwodowe stanowią większość całkowitej zawartości serotoniny w organizmie, chociaż pełni ona również rolę mediatora w ośrodkowym układzie nerwowym. Jego stężenie jest najwyższe w komórkach enterochromafinowych i płytkach krwi. Serotonina odgrywa kluczową rolę w regulacji motoryki przewodu pokarmowego.

Komórki enterochromafinowe. Komórki te znajdują się w błonie śluzowej przewodu pokarmowego. Szczególnie dużo ich jest w dwunastnicy. W komórkach enterochromafinowych serotonina jest syntetyzowana z tryptofanu i gromadzi się, a także zawiera inne substancje biologicznie czynne, takie jak substancja P i kininy. W przewodzie pokarmowym występuje pewien poziom podstawowego wydzielania serotoniny. Wydzielina ta zwiększa się przy rozciąganiu mechanicznym (na przykład pożywieniem lub roztworem hipertonicznym) i podrażnieniu włókna motoryczne nerwy błędne. Jest możliwe, że stymulujący wpływ serotoniny na motorykę przewodu pokarmowego wynika także z jej wpływu na neurony splotu mięśniowego (Gershon, 1991; patrz także rozdział 38). Gwałtownie zwiększone wydzielanie serotoniny i innych substancji biologicznie czynnych podczas zespół rakowiaka towarzyszą odpowiednie zaburzenia żołądkowo-jelitowe, sercowo-naczyniowe i nerwowe. Ponadto zwiększona synteza serotoniny może prowadzić do niedoboru niacyny i tryptofanu.

Rysunek 11.4. Funkcje serotoniny płytkowej.

Płytki krwi. Od reszty elementy kształtowe płytki krwi różnią się w szczególności zdolnością do wychwytywania, przechowywania i uwalniania serotoniny. Synteza serotoniny nie zachodzi w płytkach krwi. Serotonina jest pobierana przez płytki krwi z krwi i magazynowana w wydzielniczych granulkach o dużej gęstości elektronowej w drodze aktywnego transportu. Procesy te są pod wieloma względami podobne do wychwytu i magazynowania noradrenaliny w zakończeniach współczulnych (rozdziały 6 i 12). Serotonina jest transportowana przez błonę płytek krwi w drodze transportu zależnego od Na+ i do granulek w drodze wtórnego transportu aktywnego, wykorzystując gradient elektrochemiczny dla H+ wytwarzany przez H+-ATPazę jako źródło energii. Jednocześnie stężenie serotoniny w ziarnistościach sięga 0,6 mol/l - jest to 1000 razy wyższe niż w cytoplazmie płytek krwi. Szybkość zależnego od Ha+ wychwytu serotoniny przez płytki krwi jest czułym wskaźnikiem aktywności inhibitorów wychwytu serotoniny.

Główną funkcją płytek krwi jest hemostaza: zamykają szczeliny w uszkodzonym śródbłonku. Z drugiej strony integralność śródbłonka odgrywa kluczową rolę w funkcjonowaniu płytek krwi (Furchgott i Vanhoutte, 1989). Śródbłonek ma ciągły kontakt z płytkami krwi, gdyż siły ścinające działające w przepływającej krwi wypychają je na obrzeża naczyń (Gibbons i Dzau, 1994). Zwężającemu naczynia działaniu serotoniny i tromboksanu A2 przeciwdziała śródbłonkowy czynnik zwiotczający naczynia (NO i ewentualnie inne substancje) (Furchgott i Vanhoutte, 1989; Ryc. 11.4). Stan śródbłonka ma kluczowe znaczenie dla adhezji i agregacji płytek krwi (Hawiger, 1992; Ware i Heistad, L993). Kiedy płytki krwi wchodzą w kontakt z uszkodzonym śródbłonkiem, uwalniają substancje, które powodują adhezję płytek krwi i uwalnianie serotoniny. Substancje te obejmują ADP i tromboksan A2 (rozdziały 26 i 55). Wiązanie serotoniny z receptorami 5-HT2A ma słabe działanie proagregacyjne, które gwałtownie wzrasta w obecności kolagenu. Jeśli ubytek w ścianie naczyń sięga do warstw mięśni gładkich, wówczas serotonina ma bezpośrednie działanie zwężające naczynia, co służy jako jeden z mechanizmów hemostazy. Efekt ten potęguje działanie substancji biologicznie czynnych uwalnianych w miejscu uszkodzenia – tromboksanu A2, kinin, peptydów wazoaktywnych. Tworzenie się skrzepów krwi w miażdżycy ułatwia zniszczenie śródbłonka, a w konsekwencji brak śródbłonkowego czynnika rozluźniającego naczynia. W tych warunkach procesy prowadzące do powstania skrzepliny przebiegają w sposób niekontrolowany, jak błędne koło. Serotonina również odgrywa w nich pewną rolę. Podobny obraz można zaobserwować w przypadku innych chorób naczyniowych, takich jak zespół Raynauda i dławica naczynioskurczowa.

Opis rys. 1 11.4. Funkcje serotoniny płytkowej. Uwalnianie serotoniny z płytek krwi następuje na skutek ich adhezji i agregacji. Z kolei serotonina powoduje 1) aktywację płytkowych receptorów s-HT i w efekcie zmianę kształtu i przyspieszenie agregacji tych ostatnich, 2) aktywację śródbłonkowych receptorów 5-HT-podobnych z uwolnieniem śródbłonkowej relaksacji naczyń czynnik, 3) aktywacja S-HT^-peuenTO-rowu mięśni gładkich naczyń i zwężenie tych ostatnich. Wszystkie te procesy zachodzą w interakcji z wieloma innymi substancjami biologicznie czynnymi i ostatecznie prowadzą do zatrzymania krwawienia.

Układ sercowo-naczyniowy. Typowa reakcja naczynia krwionośne na serotoninę - zwężenie. Szczególnie wrażliwe są na to naczynia przewodu pokarmowego, nerek, płuc i mózgu. Serotonina powoduje również skurcz mięśni gładkich oskrzeli. Jego wpływ na serce jest zróżnicowany ze względu na aktywację różnych podtypów receptorów serotoninowych, zmiany napięcia nerwów autonomicznych i reakcje odruchowe (Saxena i Villalon, 1990). Zatem bezpośrednie pozytywne chronotropowe i inotropowe działanie serotoniny na serce można maskować efektami wzbudzenia włókien pochodzących z baroreceptorów i chemoreceptorów. Wpływ serotoniny na zakończenia doprowadzające nerwów błędnych powoduje odruch Bezolda-Jarischa, objawiający się ostrą bradykardią i spadkiem ciśnienia krwi. Czasami tętniczki pod wpływem serotoniny nie zwężają się, ale wręcz przeciwnie, rozszerzają się w wyniku uwalniania śródbłonkowego czynnika relaksacyjnego naczyń i prostaglandyn, a także tłumienia uwalniania noradrenaliny z zakończeń współczulnych. Z drugiej strony sama serotonina wzmaga zwężające naczynia działanie noradrenaliny, angiotensyny 11 i histaminy. Przyczynia się to do jeszcze skuteczniejszego efektu hemostatycznego serotoniny (Gershon, 1991).

Tabela 11.2. Niektóre skutki serotoniny na przewód żołądkowo-jelitowy.

Przewód pokarmowy. Najwyraźniej głównym źródłem i magazynem serotoniny w organizmie są komórki enterochromafinowe błony śluzowej przewodu pokarmowego. Serotonina uwalniana przez te komórki przechodzi przez żyłę wrotną do wątroby, gdzie jest metabolizowana przez MAO A (Gillis, 1985). Pewna ilość serotoniny omija metabolizm wątrobowy, ale jest szybko wychwytywana przez śródbłonek naczyń włosowatych płuc i jest również narażona na działanie MAO. Serotonina uwalniana do ścian przewodu pokarmowego podczas mechanicznego rozciągania lub stymulacji nerwów błędnych bierze udział w: przepisy lokalne te narządy. Pod wpływem serotoniny motoryka żołądka i jelit może zostać zwiększona lub zahamowana (Dhasmana i in., 1993), ponieważ w przewodzie pokarmowym występuje co najmniej 6 podtypów receptorów serotoninowych (Tabela 11.2). Stymulujące działanie serotoniny wynika z jej działania na zakończenia nerwowe zbiegające się z podłużnym i okrężnym warstwy mięśni(receptory 5-HT4), na neuronach śródściennych (receptory 5-HTj i 5-HT|R) oraz bezpośrednio na mięśniach gładkich (receptory 5-HT^ w jelicie i receptory 5-HT2B w dnie żołądka). W przełyku serotonina działa na receptory 5-HT4, które różne rodzaje zwierzętom może towarzyszyć zarówno skurcz, jak i rozluźnienie mięśni gładkich. Receptory 5-HT3 (obficie obecne na zakończeniach włókien czuciowych nerwu błędnego i innych nerwów, a także na komórkach enterochromafinowych) odgrywają kluczową rolę w odruchu wymiotnym (Grunberg i Hesketh, 1993). W splocie międzymięśniowym stwierdzono zakończenia serotoninergiczne. Uwalnianie serotoniny w jelicie spowodowane jest przez acetylocholinę, podrażnienie nerwów współczulnych, zwiększone ciśnienie w jelitach i obniżone pH (Gershon, 1991). Z kolei serotonina uwalniana podczas tego procesu wywołuje skurcz perystaltyczny.

OUN. Serotonina wpływa na wiele funkcji ośrodkowego układu nerwowego, w tym na sen, aktywność poznawcza, percepcja, kontrola motoryczna, termoregulacja, wrażliwość na ból, apetyt, zachowania seksualne i regulacja hormonalna. Wszystkie sklonowane receptory serotoninowe znajdują się w mózgu, a często w tym samym regionie znajduje się kilka takich receptorów. Co więcej, choć ekspresja receptorów serotoninowych w poszczególnych neuronach nie została dostatecznie zbadana, można przypuszczać, że na tym samym neuronie może znajdować się kilka podtypów tych receptorów, a ich aktywacji mogą towarzyszyć zarówno efekty synergistyczne, jak i antagonistyczne. Może to wyjaśniać niezwykłą różnorodność wpływu serotoniny na funkcjonowanie mózgu.

Głównym obszarem koncentracji ciał komórkowych neuronów serotoninergicznych w ośrodkowym układzie nerwowym są jądra szwu pnia mózgu. Procesy tych neuronów docierają do wszystkich części mózgu i rdzenia kręgowego (rozdział 12). Serotonina uwalniana jest nie tylko w zakończeniach presynaptycznych, ale także w tzw żylaki aksonów, gdzie nie ma wyraźnie określonych synaps (Descarries i in., 1990). W takich przypadkach działa na wiele sąsiednich struktur jednocześnie. Ta cecha uwalniania i działania serotoniny jest zgodna z powszechnym poglądem, że serotonina jest nie tylko przekaźnikiem, ale także neuromodulatorem (rozdział 12).

Zakończenia neuronów serotoninergicznych zawierają wszystkie niezbędne składniki

SUMATRYPTAN (IMIGRAN)- bardzo skuteczny środek terapia ostry atak migrena. Podawanie tego selektywnego agonisty receptora serotoniny 5 HT 1 do praktyki lekarskiej pozwoliło wyjaśnić patogenezę migreny.

Sumatryptan ma największe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5-HTLD, wiąże się z receptorami 5 razy słabszymi 5-HT 1B, 12 razy słabszy - z receptorami 5-NT 1A, wykazuje bardzo niskie powinowactwo do receptorów 5-HT1E, nie wchodzi w interakcje z innymi typami receptorów serotoninowych, adrenoreceptorów, receptorów dopaminowych, receptorów cholinergicznych, receptorów benzodiazepinowych.

Po podaniu podskórnym sumatryptan osiąga maksymalne stężenie we krwi po 12 minutach, po podaniu doustnym po 2 godzinach, a jego biodostępność wynosi odpowiednio 97 i 14%. Niska biodostępność po podaniu doustnym wynika z eliminacji przedukładowej. Połączenie z białkami osocza - 14 - 21%, okres półtrwania - 2 h. Sumatryptan ulega deaminacji oksydacyjnej z udziałem typu MAO A. Produkty przemiany materii (kwas indolooctowy i jego glukuronid) są wydalane z moczem.

Sumatryptan jest przepisywany doustnie, donosowo i podskórnie za pomocą automatycznego wstrzykiwacza w celu łagodzenia ostrego napadu migrenowego bólu głowy. umiarkowane nasilenie i ciężka migrena. Efekt terapeutyczny występuje u 70% pacjentów. Znaczącą poprawę obserwuje się w przypadku migreny bez aury, częstych (do 4 – 6 razy w miesiącu), ciężkich napadów z objawy wegetatywne. Sumatryptan jest mniej skuteczny w przypadkach tendencji do zwiększania ciśnienia krwi w okresie pomiędzy napadami, u pacjentów po 50. roku życia, napadach migreny w nocy, przyjmowanych później niż 2-4 godziny od wystąpienia napadu, migrenie z aurą.

Sumatryptan wywołuje zależne od dawki, przemijające działania niepożądane u 83% pacjentów. Po wstrzyknięciu pod skórę pojawia się uczucie pieczenia w miejscu wstrzyknięcia, uczucie ciężkości w głowie, uczucie gorąca, parestezje i senność. 3 - 5% pacjentów skarży się na dyskomfort w klatce piersiowej. Najniebezpieczniejszy skutki uboczne sumatryptan - zaburzenia rytmu i skurcz naczyń wieńcowych (niebezpieczeństwo zawału mięśnia sercowego). U 40% pacjentów ból migrenowy powraca następnego dnia po odstawieniu sumatryptanu.

Przeciwwskazaniami do stosowania sumatryptanu są niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, dławica naczynioskurczowa lub choroba niedokrwienna serce (dławica piersiowa, ciche niedokrwienie, zawał mięśnia sercowego w wywiadzie), reakcje alergiczne. Wlew sumatryptanu do żyły jest niedopuszczalny. Nie należy go przyjmować razem z alkaloidami sporyszu (odstęp między dawkami - 24 godziny) i inhibitorami MAO (odstęp - 14 dni). W okresie leczenia z diety wyklucza się pokarmy bogate w tyraminę. Należy zachować ostrożność przepisując sumatryptan dzieciom, osobom powyżej 65. roku życia i kobietom w ciąży. W przypadku leczenia sumatryptanem należy zaprzestać karmienia piersią.

Nowi selektywni agoniści 5-HT 1B u5- HT1 D Receptory serotoninowe różnią się od sumatryptanu lepszymi właściwościami farmakokinetycznymi i mniej skutki uboczne.

ZOLMITRYPTAN(ZOMIG), dobrze przenikając przez barierę krew-mózg, osłabia zapalenie neurogenne, blokuje depolaryzację zakończeń nerwu trójdzielnego oraz zmniejsza pobudliwość struktur mózgowych biorących udział w odczuwaniu bólu. Skuteczność terapeutyczna zolmitryptanu jest czterokrotnie większa niż sumatryptanu.

Biodostępność zolmitryptanu wynosi 40%. Maksymalne stężenie powstaje we krwi od 2 do 4 godzin po spożyciu. Wiązanie z białkami wynosi 25%, okres półtrwania wynosi 2,5 - 3 h. Dwie trzecie jest metabolizowane w wątrobie, 1/3 jest wydalana w postaci niezmienionej przez nerki. Podczas leczenia inhibitorami MAO zmniejsza się dawkę zolmitryptanu.

Zolmitryptan stosuje się w celu łagodzenia napadów migreny o dowolnym nasileniu, występujących z aurą lub bez niej. Eliminuje ból głowy, światłowstręt, zwiększona wrażliwość, nudności zarówno na początku ataku, jak i 4 godziny po jego rozwoju. Zolmitryptan nie powoduje uzależnienia.

Działania niepożądane zolmitryptanu są łagodne do umiarkowanych. Lek może powodować osłabienie, suchość w ustach, zawroty głowy, senność, parestezje i uczucie ciepła. Doświadcza tego tylko 1–2% pacjentów dyskomfort w okolicy serca. Zolmitryptan jest dobrze tolerowany przez pacjentów w podeszłym wieku i osoby cierpiące na nadciśnienie tętnicze.

NARATRYPTAN(NARAMIG) i RYZATRYPTAN(MAXALT) zawęzić w większym stopniu tętnica szyjna, Jak naczynia wieńcowe, mają wysoką biodostępność po podaniu doustnym (63 - 74%), szybko przenikają do mózgu. Wiązanie tych leków z białkami wynosi 30%, okres półtrwania wynosi 6 godzin.

Buspiron – częściowy agonista receptorów serotoninowych.

Mechanizm akcji: pobudza receptory 5-HT 1A w mózgu, co prowadzi do zmniejszenia syntezy i uwalniania serotoniny przez neurony. Selektywnie blokuje (antagonistę) pre- i postsynaptyczną D 2 - receptory dopaminy. Nie ma wpływu na receptory benzodiazepinowe i GABA. Działanie przeciwlękowe jest dość wyraźne (bliskie diazepamowi).

Efekty:

przeciwlękowe: rozwija się powoli (1-2 tygodnie);

brak działania uspokajającego, zwiotczającego mięśnie, przeciwdrgawkowego;

nie powoduje hiperprolaktynemii i zaburzeń pozapiramidowych;

uzależnienie i uzależnienie od narkotyków rzadko się rozwija

dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego, ale biodostępność jest niska (inaktywowany w wątrobie)

Wskazania do stosowania: stany lękowe.

Skutki uboczne: nerwowość, zawroty głowy, parestezje, nudności, biegunka, bezsenność, omamy (rzadko).

Substancje o różnym działaniu

Mebicar – Środek uspokajający „na dzień”:

umiarkowany efekt przeciwlękowy;

brak efektu zwiotczającego mięśnie;

nie powoduje efektu nasennego, ale może nasilać działanie leków nasennych;

stosowany przy nerwicach, zaburzeniach snu, rzucaniu palenia w połączeniu z innymi lekami.

Amizil

hamuje receptory M-cholinergiczne farmacji siatkowej mózgu;

ma działanie przeciwdrgawkowe;

tłumi odruch kaszlowy;

powoduje skutki uboczne podobne do atropiny;

stosuje się w praktyka neurologiczna oraz w chorobach, którym towarzyszą skurcze mięśni gładkich.

Leki przeciwlękowe

Nazwa produktu, jej synonimy, warunki przechowywania i procedura wydawania z aptek	Forma wydania (skład), ilość produktu w opakowaniu	Sposób podawania, średnie dawki terapeutyczne
Diazepam (sibazon, relanium, seduxen)	Tabletki 0,005 N.10 i N.20	0,5-1 tabletka 1-2 razy dziennie
(Lista B)	Ampułki 0,5% roztwór, 2 ml	2-4 ml na mięsień. Do żyły powoli, 2-6 ml z 10-20 ml 40% roztworu glukozy
Chlozepid (chlordiazepoksyd, elen) Chlozepidum (Lista B)	Tabletki (drażetki) 0,005 N.20 i N.50	1-2 tabletki (drażetki) 1-5 razy dziennie
Alprazolam (Xanax, Zoldac) Alprazolam (lista B)	Tabletki 0,00025 i 0,0005	1-2 tabletki 2-3 razy dziennie
Fenazepam (Lista B)	Tabletki 0,0005 i 0,001	½-1 tabletki 2-3 razy dziennie

Środki uspokajające

Środki uspokajające to leki, które mogą zmniejszyć zwiększoną drażliwość i mieć wyraźny ogólny efekt uspokajający.

Klasyfikacja

Bromki: bromek sodu.

Preparaty pochodzenia roślinnego: z kłączy z korzeniami kozłka lekarskiego (napary, nalewki, ekstrakty), z ziela serdecznika (napary, nalewki) i innych roślin (męczennica, piwonia).

Leki łączone: Corvalol (Valocordin), Valocordin, Novo-Passit.

Udany leczenie depresji Zaczęło się wraz z pojawieniem się terapii elektrowstrząsowej w latach trzydziestych XX wieku. Do tej metody dodano wówczas farmakoterapię: w latach 50. – heterocyklicznymi lekami przeciwdepresyjnymi i inhibitorami monoaminooksydazy, w latach 60. – litem, a w latach 70. – stabilizującym nastrój lekiem przeciwdrgawkowym – karbamazepiną.

Osłabiać skutki uboczne(np. suchość nosogardła, zaparcia, niestabilność elektryczna mięśnia sercowego, omdlenia, uspokojenie) opracowano substancje zwiększające stężenie serotoniny (5-hydroksytryptaminy) w odpowiednich synapsach, do których zalicza się fluoksetynę.

Szybko poszli za nim fluwoksamina i sertralina, a następnie szereg agonistów i antagonistów receptora serotoniny (5-HT). Okazuje się, że receptory te dzielą się na różne typy i podtypy o określonych funkcjach.

Serotonina, Lub 5-HT, jest neuroprzekaźnikiem regulacyjnym, mającym głównie działanie hamujące. Syntetyzowany jest z L-tryptofanu, który przenika przez barierę krew-mózg (sama serotonina nie jest do tego zdolna), jest wchłaniany przez komórki centralnego układu nerwowego i przekształcany do 5-hydroksytryptaminy, czyli 5-HT.

Ciała komórek neuronowych układ serotoninergiczny zlokalizowane głównie w szwach, czyli w linii środkowej tułowia. Tworzą największą sieć z pojedynczym neuroprzekaźnikiem w mózgu ssaków.

Rodzaje receptorów serotoninowych

Znany 4 główne typy receptorów serotoninowych: 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 i 5-HT4. Pierwszy typ dzieli się na podtypy A, B, C, D i E, drugi na podtypy A i B. Receptory 5-HT3 zlokalizowane są zarówno w obwodowym, jak i ośrodkowym układzie nerwowym. W leczeniu nudności i wymiotów stosuje się obwodowych antagonistów receptora 5-HT3, takich jak ondansetron, granisetron i zakopryd.

Wyborczy inhibitory Wychwyt serotoniny nie wiąże się z żadnym z jej specyficznych receptorów, ale zapewnia działanie przeciwdepresyjne poprzez selektywne blokowanie wychwytu zwrotnego tego neuroprzekaźnika przez zakończenia presynaptyczne, z których został uwolniony.

.
Serotonina (5-HT), syntetyzowana z tryptofanu przez hydroksytryptofan (HTP), jest uwalniana z neuronu presynaptycznego do szczeliny synaptycznej.
Tam jego cząsteczki albo działają na receptor postsynaptyczny, powodując transmisję nerwową, albo wracają do komórki presynaptycznej za pomocą mechanizmu absorpcji typu pompy.
Po powrocie do neuronu presynaptycznego serotonina jest albo ponownie przechowywana w pęcherzykach synaptycznych w celu przyszłego uwolnienia, albo rozkładana przez oksydazę monoaminową (MAO).

Synteza serotoniny. Serotonina powstaje z aminokwasu tryptofanu w wyniku sekwencyjnej 5-hydroksylacji przez enzym hydroksylazę 5-tryptofanu, w wyniku czego powstaje 5-hydroksytryptofan (5-HT), a następnie dekarboksylacja powstałego 5-hydroksytryptofanu przez enzym dekarboksylazę tryptofanu. Hydroksylaza 5-tryptofanu jest syntetyzowana wyłącznie w somie neuronów serotoninergicznych, hydroksylacja zachodzi w obecności jonów żelaza i kofaktora pterydyny.

Metabolizm i katabolizm serotoniny. Pod wpływem monoaminooksydazy (MAO) serotonina przekształca się w aldehyd 5-hydroksyindolowy, który z kolei może zostać odwracalnie przekształcony do 5-hydroksytryptofolu przez dehydrogenazę alkoholową. Nieodwracalnie aldehyd 5-hydroksyindolowy jest przekształcany przez dehydrogenazę aldehydu octowego do kwasu 5-hydroksyindolooctowego, który jest następnie wydalany z moczem i kałem. Serotonina jest prekursorem melatoniny produkowanej w szyszynce. Ponadto, przekształcony przez MAO w 5-hydroksyindolo-3-acetaldehyd, może zostać przekształcony w tryptopol pod wpływem reduktazy aldehydowej i pod działaniem aldehydrogenazy octowej-2 w kwas hydroksyindolooctowy (5-HIAA). W tworzeniu może brać udział serotonina endogenne opiaty, reagując z aldehydem octowym, tworząc haralol.

Podstawy funkcjonowania układu serotoninergicznego polega na uwolnieniu serotoniny, czyli 5-hydroksytryptaminy (5-HT), do szczeliny synaptycznej. W tym ostatnim jest częściowo inaktywowany i częściowo ponownie wychwytywany przez terminal presynaptyczny. To właśnie na te procesy wpływają leki przeciwdepresyjne najnowszej generacji, zwane inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny.

Receptory serotoninowe są prezentowane zarówno jako metabotropowe, jak i jonotropowe. W sumie istnieje siedem typów takich receptorów, 5-HT 1-7 i 5-HT 3 są jonotropowe, pozostałe są metabotropowe, siedmidomenowe, połączone z białkiem G:
5-HT typ 1, który ma kilka podtypów: 1A-E, który może być zarówno przed-, jak i postsynaptyczny, hamuje cyklazę adenylanową;
5-HT 4 i 7 - stymulują cyklazę adenylanową;
5-HT2, który ma kilka podtypów: 2A-C, który może być tylko postsynaptyczny, aktywuje trifosforan inozytolu;
Podtyp 5-HT 5A hamuje także cyklazę adenylanową.

Krótka informacja o receptorach serotoninowych, ich rozmieszczeniu, wewnątrzkomórkowych mechanizmach działania, funkcjach:
podtyp 5-HT1A: lokalizacja – jądro szwu; układ efektorowy – hamowanie cyklazy adenylanowej; funkcja – autoreceptor;
5-HT1B: istota czarna – hamowanie cyklazy adenylanowej – autoreceptora;
5-HT1D: naczynia mózgowe – hamowanie cyklazy adenylanowej – zwężenie naczyń;
5-HT1E: kora, prążkowie – hamowanie cyklazy adenylanowej;
5-HT1F: mózg, obwód - hamowanie cyklazy adenylanowej;
5-HT2A: płytki krwi, mięśnie gładkie, kora mózgowa – aktywacja fosfolipazy C – agregacja płytek krwi, skurcz mięśni, pobudzenie neuronów;
5-HT2B: dno żołądka – aktywacja fosfolipazy C – skurcz;
5-HT2C: splot naczyniówkowy – aktywacja fosfolipazy C;
5-HT3: receptory obwodowe – mechanizm jonowy (tworzenie kanałów – zwiększona przepuszczalność sodu i potasu) – pobudzenie neuronów, uwalnianie srotoniny;
5-HT4: hipokamp, ​​przewód pokarmowy - aktywacja cyklazy adenylanowej - pobudzenie neuronów, uwolnienie acetylocholiny.

Struktura serotoniny przypomina strukturę substancji psychoaktywnej LSD. LSD działa jako agonista niektórych receptorów 5-HT i hamuje wychwyt zwrotny serotoniny, zwiększając jej zawartość.

Zlokalizowane są neurony będące źródłem szlaków układu serotoninergicznego bezmyślnie w Kora mózgowa oraz w postaci aglomerowanej w jądrach przednim (dziobowym) i tylnym (ogonowym) szwu pnia mózgu(wg A. Dahlstroma i K. Fuxe komórki układu serotoninergicznego zgrupowane są w pniu mózgu w 9 jądrach, oznaczonych przez autorów B1-B9 zgodnie z ich lokalizacją; większość z nich pokrywa się z położonym przyśrodkowo jądrem szwu; włókna nerwowe, wychodzące z jąder szwu, można warunkowo podzielić na rosnące i zstępujące). Jądra te są filogenetycznie starożytnymi strukturami, prawdopodobnie bardzo ważnymi dla przetrwania. Tworzą grupy komórek zlokalizowane od przedniej części śródmózgowia do dolnych części rdzeń przedłużony. Procesy tych komórek są szeroko rozgałęzione i rozciągają się na duże obszary kory przodomózgowie, powierzchnia komór, móżdżek, rdzeń kręgowy i powstawanie układu limbicznego. Oprócz kory i pnia mózgu w niektórych skupione są neurony układu serotoninergicznego formacje podkorowe: jądro ogoniaste, otoczka jądra soczewkowatego, jądra przednie i środkowe wzgórza wzrokowego, międzymózgowie, mózg węchowy i szereg struktur związanych z siatkowym układem aktywacyjnym w korze mózgowej półkule mózgowe, ciało migdałowate i podwzgórze. W korze limbicznej znajduje się znacznie więcej serotoniny niż w korze nowej.

W jądrach szwu neurony serotoninergiczne są zlokalizowane razem z neuronami o innych powiązaniach chemicznych (GABAergiczne, uwalniające substancję P, enkefalinę itp.). Komórkowe działanie serotoniny jest zróżnicowane, ale w większości ma charakter hamujący. Funkcja receptorów obejmuje zarówno bezpośrednią regulację kanały jonowe i wieloetapowa, związana z białkami G i enzymami, ich regulacja. Tak naprawdę mózg zawiera 1–2% całej serotoniny dostępnej w organizmie ssaków, a zdecydowana większość znajduje się w strukturach pozanerwowych, co utrudnia wykorzystanie wskaźników metabolizmu serotoniny do oceny stanu układu nerwowego. Cały obrót metaboliczny serotoniny w Tkanka nerwowa w istotny sposób zależy od aktywnego transportu tryptofanu do mózgu i jest powiązany z funkcjami hydroksylazy tryptofanu, dekarboksylazy aminokwasów aromatycznych i oksydazy monoaminowej (MAO), głównym końcowym metabolitem serotoniny jest kwas 5-hydroksyindolooctowy (5-HIAA).

Udział serotoniny w działaniu ośrodkowego układu nerwowego różnorodny. Dzieje się tak przede wszystkim dlatego, że towarzyszą mu zmiany metaboliczne w kierunku zmniejszenia zużycia przez mózg glukozy, wchłaniania tlenu, mleczanów i fosforanów nieorganicznych, a także zaburzenia równowagi w stosunku sodu i potasu. Stwierdzono stymulujące działanie serotoniny na przywspółczulną część pnia mózgu i strefę limbiczną kory. Aktywuje część opuszkową formacji siatkowej, ale hamuje przekazywanie impulsów przez wzgórze wzrokowe, ciało modzelowate i synapsy kory mózgowej. Ponadto istnieją dowody na wpływ układu serotoninergicznego mózgu na pobudliwość ośrodków naczynioruchowych i termoregulacyjnych, a także ośrodka wymiotów.

Według nowoczesne pomysły serotonina odgrywa główną rolę w regulacji nastroju. Rozwój zaburzeń psychicznych objawiających się depresją i stanami lękowymi wiąże się z dysfunkcją układu serotoninergicznego. Nadmiar serotoniny zwykle powoduje panikę, niedobór powoduje depresję. Niedobór monoamin, w tym serotoniny, może prowadzić do zakłócenia transmisji synaptycznej w neuronach układu limbicznego i formy stany depresyjne, występujące w postaci różnych klinicznie zdefiniowanych zespołów.

Badania biochemiczne pozwoliły zrozumieć, dlaczego wiele produkty żywieniowe może służyć jako swego rodzaju lekarstwo na depresję. Z emocjonalnym zachowania związane z jedzeniem Gdy pacjenci jedzą, aby poprawić swój nastrój, zmniejszyć melancholię i apatię, preferują pokarmy zawierające łatwostrawne węglowodany. Zwiększenie spożycia węglowodanów prowadzi do hiperglikemii, a następnie hiperinsulinemii. W stanie hiperinsulinemii zmienia się przepuszczalność bariery krew-mózg dla aminokwasu tryptofanu, prekursora serotoniny, w związku z czym wzrasta synteza tego ostatniego w ośrodkowym układzie nerwowym. Przyjmowanie pokarmu może być swoistym modulatorem poziomu serotoniny w ośrodkowym układzie nerwowym – wzrost jej syntezy związany z wchłanianiem pokarmów węglowodanowych prowadzi jednocześnie do zwiększenia uczucia sytości i zmniejszenia objawów depresyjnych. Tym samym wyraźnie wykazano, że bulimię i depresję łączy wspólny biochemiczny mechanizm patogenetyczny – niedobór serotoniny.

Układ serotoninergiczny bierze udział w różnego rodzaju zachowaniach społecznych(jedzenie, seksualne, agresywne) i emocje. Rytmy neuroendokrynne, nastrój, sen, apetyt i funkcje poznawcze są modulowane przez układ serotoninowy śródmózgowia. Układ serotoninowy w innej części mózgu, korze przedczołowej, ulega zakłóceniu, gdy: różne rodzaje zachowania aspołeczne (autoagresja i eksteroagresja, morderstwo). Uważa się, że wyczerpanie układu serotoninowego w korze przedczołowej przyczynia się do rozhamowania behawioralnego. Badanie zawartości serotoniny we krwi wykazało większe wahania jej zawartości u pacjentów chorych na schizofrenię w porównaniu z innymi pacjentami i osobami zdrowymi psychicznie.

Układ serotoninergiczny i samobójstwo. Wiele badań wykazało także obniżenie poziomu kwasu 5-hydroksyindolooctowego w tkance mózgowej ofiar samobójstwa. Stanowiło to podstawę do postawienia hipotezy, że hamowanie obrotu metabolicznego serotoniny w niektórych częściach mózgu, zwłaszcza w strukturach pnia mózgu i korze przedczołowej, jest jednym z neurobiologicznych mechanizmów powstawania zachowań samobójczych. Do tej pory najczęściej badano układ serotoninowy z tych stanowisk i wszyscy autorzy zgadzają się, że niedobór pośrednictwa serotoninergicznego jest ważnym mechanizmem zachowań samobójczych. U ofiar samobójstwa i u osób z wysokie ryzyko samobójstwo, najprawdopodobniej następuje lokalny spadek pośrednictwa serotoniny, któremu towarzyszy wzrost aktywności odpowiednich receptorów postsynaptycznych. Jednym z ważnych potwierdzeń tego punktu widzenia jest skuteczność leków przeciwdepresyjnych – blokerów wychwytu zwrotnego serotoniny w depresji z próbami samobójczymi.

Układ serotoninergiczny i ból. Duże znaczenie przypisuje się serotoninie w działaniu układu antynocyceptywnego, regulacji ośrodkowej wrażliwość na ból. Zmniejszenie jego zawartości prowadzi do osłabienia działania przeciwbólowego, obniżenia progu bólu i częstszego występowania zespoły bólowe. Stopień nasilenia działania przeciwbólowego morfiny i innych leków zależy od zawartości serotoniny w ośrodkowym układzie nerwowym. narkotyczne leki przeciwbólowe. Uważa się również, że w działaniu przeciwbólowym serotoniny mogą pośredniczyć endogenne opiaty, które sprzyjają uwalnianiu beta-endorfin z komórek przedniego płata przysadki mózgowej. Miejscowe (na przykład domięśniowe) podawanie egzogennej serotoniny powoduje silny ból w miejscu wstrzyknięcia. Przypuszczalnie serotonina wraz z histaminą i prostaglandynami, drażniącymi receptory w tkankach, odgrywa rolę w powstawaniu impulsów bólowych z miejsca uszkodzenia lub stanu zapalnego.

Układ serotoninergiczny i zachowania seksualne. Układ serotoninergiczny mózgu bierze udział w regulacji zachowań seksualnych. Ustalono, że wzrostowi poziomu serotoniny w mózgu towarzyszy zahamowanie aktywności seksualnej, a spadek jej zawartości prowadzi do jej wzrostu.

Wpływ serotoniny na czynność niektórych gruczołów wydzielania wewnętrznego wynika najwyraźniej nie tylko z jego bezpośredniego działania, ale także mechanizmy centralne, ponieważ zakończenia neuronów serotoninergicznych znajdują się w obszarze podskórnym mózgu, którego pobudzeniu towarzyszy zwiększone uwalnianie kortykoliberyny i hormonu somatotropowego. Ważne jest również to, że serotonina pobudza wydzielanie adrenaliny i noradrenaliny w rdzeniu nadnerczy. Najprawdopodobniej dzieje się to również poprzez układ podwzgórzowo-przysadkowy.

Zaburzenie cyklu snu i czuwania w depresji jest również powiązany z dysmetabolizmem serotoniny. Reguluje sen delta, inicjuje fazę sen w fazie REM. Zaburzenia snu mogą być główną (czasem jedyną) dolegliwością maskującą depresję lub jedną z wielu. Jest to szczególnie wyraźnie widoczne na przykładzie tak zwanej depresji utajonej (larwnej) (depresja bez depresji), ponieważ w tej postaci patologii zaburzenia snu mogą być wiodącym, a czasem jedynym objawem choroby.

Układ serotoninergiczny i alkoholizm. Oceniając predyspozycje do alkoholizmu, Specjalna uwaga skupia się na analizie polimorfizmu genetycznego podklasy receptora serotoninowego 2A (5-HT2A), gdyż serotonina bierze udział w regulacji spożycia alkoholu. Spożycie alkoholu zwiększa uwalnianie katecholamin i zmienia stężenie opioidów, prowadząc do chwilowej aktywacji układu nagrody, co wywołuje pozytywną reakcję emocjonalną. U ludzi gen 5-HT2A zlokalizowany jest na długie ramię 13. chromosom w locus q14-q21 i charakteryzuje się szeregiem polimorfizmów w regionie kodującym, z czego polimorfizm dialeliczny (1438 G/A) w regionie promotora jest uważany za marker genetyczny związany z chorobami neuropsychiatrycznymi, w tym nadużywaniem alkoholu.

Układ serotoninergiczny i migrena. Stwierdzono, że wahania poziomu serotoniny w osoczu korelują z dynamiką napadu migreny i sformułowano „hipotezę serotoninową” migreny. Tylko kilka specyficznych podtypów receptorów 5-HT1 zlokalizowanych w naczyniach mózgowych i jądrze czuciowym nerwu trójdzielnego bierze udział w jego patogenezie i mechanizmach działania leków przeciwmigrenowych. Wykazano, że neurony serotoninergicznego jądra szwu grzbietowego (jednej z głównych struktur endogennego układu antynocyceptywnego) i noradrenergicznego locus sinawego tułowia mają liczne wypustki na naczynia mózgu i jądro kręgowe nerwu trójdzielnego. Ustalono, że receptory 5-HT1D i receptory endoteliny zlokalizowane są na zakończeniach presynaptycznych nerwu trójdzielnego. Znajdują się one poza barierą krew-mózg, a ich aktywacja prowadzi do hamowania uwalniania neuropeptydów kalcytoniny, substancji P oraz do zapobiegania rozwojowi neurogennego zapalenia. Zgodnie z tą koncepcją w migrenie (postać aseptycznego neurogennego zapalenia) czynnik wyzwalający, prawdopodobnie o charakterze neurogennym lub hormonalnym, antydromowo aktywuje okołonaczyniowe zakończenia doprowadzające nerwu trójdzielnego. Powoduje to depolaryzację zakończeń nerwowych i uwolnienie z nich substancji o silnym działaniu rozszerzającym naczynia i algogenne - neuropeptydów kalcytoniny, substancji P, neurokininy A i peptydu naczyniowo-jelitowego. Neuropeptydy te powodują rozszerzenie naczyń, zwiększoną przepuszczalność ściany naczyń, pocenie się białek osocza i komórek krwi, obrzęk ściany naczyń i przylegających obszarów opony twardej, degranulację komórek tucznych i agregację płytek krwi. Końcowym skutkiem zapalenia neurogennego jest ból. Wzrost zawartości wolnej serotoniny w osoczu w fazie ataku migreny wiąże się z rozpadem płytek krwi. Ogniskowe objawy neurologiczne, charakterystyczne dla tej fazy napadu migreny, powstają na skutek zwężenia naczyń mózgowych i zmniejszonego przepływu krwi w niektórych obszarach mózgu. W fazie bólu głowy następuje zwiększenie wydalania serotoniny i jej metabolitów w moczu, a następnie zmniejszenie jej zawartości w osoczu i płyn mózgowo-rdzeniowy. Prowadzi to do zmniejszenia napięcia naczyń mózgowych, ich nadmiernego rozciągnięcia, obrzęku okołonaczyniowego i podrażnienia receptorów bólowych. Istnieją podstawy, aby sądzić, że u pacjentów chorych na migrenę występuje genetycznie uwarunkowany defekt w metabolizmie serotoniny, na który może mieć wpływ wiele czynników, m.in. upośledzony metabolizm płytek krwi, niedobór enzymu niszczącego tyraminę w przewód pokarmowy(potwierdza to obecność chorób przewodu pokarmowego u znacznej liczby osób cierpiących na migrenę). W bezbolesnym okresie migreny wykryto wzrost wrażliwości receptorów serotoniny i noradrenaliny ściany naczyń. Wewnątrz naczynia aktywowana jest agregacja płytek krwi, czemu towarzyszy uwalnianie serotoniny. Zmniejsza się zawartość monoaminooksydazy, co również prowadzi do aseptycznego neurogennego zapalenia naczynia.

Układ serotoninergiczny i padaczka. Jednym z neurochemicznych mechanizmów powstawania aktywności padaczkowej jest zmiana metabolizmu tryptofanu – „wyciek” jego utleniania w ośrodkowym układzie nerwowym ze szlaku serotoninowego do kinureninowego. W rezultacie w mózgu spada poziom serotoniny (neuroprzekaźnika hamującego), a wzrasta poziom kinureniny, co zwiększa pobudliwość neuronów mózgowych. Stwierdzono jednak, że serotonina zapobiega rozwojowi napadów wywołanych tlenem u myszy. Ponadto wstrzyknięty do tętnicy szyjnej może zatrzymać rozwinięte drgawki. Niektóre leki przeciwdrgawkowe (fenobarbital, dilantin itp.) zwiększają stężenie serotoniny w mózgu. Znane jest również przeciwdrgawkowe działanie serotoniny. Przedłuża pozytywny sen wywołany barbituranami. Serotonina ma szczególnie wyraźny wpływ hamujący na korę mózgową. Hamujące działanie serotoniny wynika z jej bezpośredniego wpływu na synapsy mózgowe. Ważne jest, aby serotonina działając hamująco na korę mózgową i układ wzgórza wzrokowego, nie hamowała aktywności formacji siatkowej śródmózgowia. Nie mniej wyraźna jest jego zdolność do selektywnego wzbudzania struktury podkorowe związane z reakcją przebudzenia. Serotonina ma wrodzoną zdolność aktywacji cholinoesterazy mózgowej, co czyni ją nie tylko mediatorem chemicznym, ale także modyfikatorem działania acetylocholiny.

Układ serotoninergiczny i udar naczyniowo-mózgowy. Wiadomo, że neurony serotoninergiczne śródmózgowia unerwiają naczynia mózgowe, a ich aktywność wpływa na intensywność mózgowego przepływu krwi. Najbardziej wyraźne zmiany obserwuje się w udarach mózgu. Dane eksperymentalne i badania kliniczne sugerują możliwy udział serotoniny w patogenezie ostre zaburzenia krążenie mózgowe, zwłaszcza udary niedokrwienne. Należy przy tym wziąć pod uwagę angiospastyczne działanie serotoniny, realizowane pośrednio poprzez podwzgórze i mające bezpośredni wpływ na zmienione morfologicznie naczynia mózgowe. Jest to najwyraźniej poprzedzone zmianą zawartości serotoniny w mózgu. Stwierdzony znaczny wzrost zawartości serotoniny w płynie mózgowo-rdzeniowym u pacjentów z krwotokiem podpajęczynówkowym, powikłany „opóźnionym” skurczem naczyń wraz z rozwojem zawału mózgu, wskazuje na niewątpliwy udział tej biogennej aminy w działaniu zwężającym naczynia mózgowe.

Układ serotoninergiczny i układ odpornościowy . Istnieją dowody na udział układu serotoninergicznego w regulacji immunogenezy. Zmiany poziomu serotoniny znacząco wpływają na patogenezę wielu chorób choroby autoimmunologiczne układu nerwowego, w szczególności stwardnienia rozsianego. W ostatnim czasie wyłonił się kierunek badań mających na celu zbadanie stanu układu serotoninergicznego u tych pacjentów i wykazano, że ulega on istotnym zmianom. Niedobór serotoniny stwierdzono w osoczu krwi pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, stan układu serotoninergicznego płytek krwi jest u nich znacznie upośledzony, aktywny transport serotoniny przez płytki krwi cierpi z powodu zmniejszenia szybkości jej wychwytu zwrotnego. O zakłóceniu układu serotoninergicznego w stwardnieniu rozsianym świadczy także utrzymująca się obniżona zawartość limfocytów posiadających specyficzne receptory serotoninowe, a także niskie miano przeciwciał przeciw serotoninie. Serotonina bierze udział w procesach alergii i stanów zapalnych. Zwiększa przepuszczalność naczyń, wzmaga chemotaksję i migrację leukocytów do miejsca zapalenia, zwiększa zawartość eozynofilów we krwi, wzmaga degranulację komórek tucznych i uwalnianie innych mediatorów alergii i stanu zapalnego.

Serotonina odgrywa ważną rolę w krzepnięciu krwi. Płytki krwi zawierają znaczne ilości serotoniny i mają zdolność wychwytywania i gromadzenia serotoniny z osocza krwi. Serotonina zwiększa aktywność funkcjonalną płytek krwi oraz ich skłonność do agregacji i tworzenia skrzepów krwi. Stymulując specyficzne receptory serotoninowe w wątrobie, serotonina powoduje wzrost syntezy w wątrobie czynników krzepnięcia krwi. Uwalnianie serotoniny z uszkodzonych tkanek jest jednym z mechanizmów zapewniających krzepnięcie krwi w miejscu uszkodzenia.

Duże ilości serotoniny produkowane są także w jelitach.. Serotonina odgrywa ważną rolę w regulacji motoryki i wydzielania w przewodzie pokarmowym, wzmagając jego perystaltykę i aktywność wydzielniczą. Ponadto serotonina pełni rolę czynnika wzrostu niektórych typów mikroorganizmów symbiotycznych i poprawia metabolizm bakterii w okrężnicy. Same bakterie okrężnicy również w pewnym stopniu przyczyniają się do wydzielania serotoniny w jelitach, ponieważ wiele gatunków bakterii komensalnych ma zdolność dekarboksylacji tryptofanu. W przypadku dysbiozy i wielu innych chorób okrężnicy, produkcja serotoniny w jelitach jest znacznie zmniejszona. Masowe uwalnianie serotoniny z umierających komórek błony śluzowej żołądka i jelit pod wpływem chemioterapii cytotoksycznej jest jedną z przyczyn nudności i wymiotów oraz biegunki podczas chemioterapii nowotworów złośliwych. U niektórych występuje podobny stan nowotwory złośliwe ektopowo wytwarzając serotoninę.

Wysoki poziom serotoniny stwierdza się także w macicy. Serotonina odgrywa rolę w parakrynnej regulacji kurczliwości macicy i jajowodów oraz w koordynacji porodu. Produkcja serotoniny w mięśniówce macicy wzrasta na kilka godzin lub dni przed porodem i wzrasta jeszcze bardziej bezpośrednio podczas porodu. Serotonina bierze także udział w procesie owulacji – zawartość serotoniny (i szeregu innych substancji biologicznie czynnych) w płynie pęcherzykowym wzrasta bezpośrednio przed pęknięciem pęcherzyka, co najwyraźniej prowadzi do wzrostu ciśnienia wewnątrzpęcherzykowego. Serotonina ma istotny wpływ na procesy pobudzenia i hamowania w układzie płciowym. Na przykład zwiększenie stężenia serotoniny u mężczyzn opóźnia początek wytrysku.

Zespół serotoninowy: patrz artykuł Zespół serotoninowy w dziale „neurologia i neurochirurgia” portalu medycznego DoctorSPB.ru.