Az antitestek a gyógyszerek használata. Az ellenségem ellensége a barátom. Hogyan segítenek a baktériumok és vírusok antitesteket létrehozni az emberek kezelésére. Könyvtár in vitro
2. fejezet KLINIKAI IMMUNOFARMAKOLÓGIA
2. fejezet KLINIKAI IMMUNOFARMAKOLÓGIA
A témára való felkészülés során javaslom a Nemzeti Útmutató használatát Klinikai farmakológia. Néhány kérdés mérlegelésekor ezt a kiadványt részben felhasználjuk (a tankönyv e fejezetének anyagai a Nemzeti Útmutató 35. fejezetének adaptált változata, szerző: V. V. Juskov).
Jelenleg a világ lakosságának többségének életmódja gyökeresen megváltozott: a krónikus stressz, a fizikai inaktivitás és a túlevés jellemző a fejlett országok lakosságára, ugyanakkor az alultápláltság és az étrend fehérjeelemeinek hiánya jellemző a lakosokra. fejlődő országok. A klímaváltozás és a környezetszennyezés a bolygó lakóinak egészségi állapotát is befolyásolja, aminek következtében kortársainknál gyakrabban fordulnak elő genommutációk, mint őseinknél. Ez a homeosztázis megzavarásához és a szervezet ellenállásának csökkenéséhez vezet. Sok embernél krónikus kóros állapotok alakulnak ki, beleértve a másodlagos immunhiányt is, amely a fertőző és onkológiai betegségek kialakulásának magas kockázatával jár, allergiás patológia. Ezzel kapcsolatban egyre nagyobb az érdeklődés az immunrendszerre ható farmakológiai gyógyszerek iránt.
A klinikai immunfarmakológia fő célja a beteg klinikai állapotának megfelelő immunfarmakológiai szerek kiválasztása, az egyéni adottságainak megfelelő dózisban, megfelelő időtartamra a betegségek gyógyulásának vagy hosszú távú remissziójának biztosítására, valamint javítja az életminőséget.
Az immunfarmakológiai szerek számos csoportja létezik.
Immunstimulánsok.
Immunmodulátorok.
Immunszuppresszánsok.
Antiallergén gyógyszerek.
Immunstimulánsok- Ezek olyan gyógyszerek, amelyek serkentő hatással vannak az immunrendszerre.
Immunmodulátorok- ezek olyan gyógyszerek, amelyek az összes kapcsolat fiziológiai korrelációjához vezetnek immunrendszer.
Immunszuppresszánsok- ezek olyan gyógyszerek, amelyek gátló hatást fejtenek ki a kóros folyamat által aktivált immunrendszerre.
Antiallergén gyógyszerek- ezek olyan gyógyszerek, amelyek hatnak a hiperaktivált vagy túlérzékeny immunrendszerre.
ábrán. A 116. ábra az emberi immunválasz egyszerűsített diagramját mutatja be, és jelzi a különböző gyógyszerek alkalmazási pontjait, amelyek befolyásolják ezt a folyamatot.
IMUNOSTULÁTOROK
Oroszországban számos gyógyszert immunstimulánsként regisztráltak. Úgy gondolják, hogy használatuk az immunrendszer aktiválásához és az immunitás növekedéséhez vezet. Ez nem tükrözi teljesen pontosan a célhatást, mivel az ilyen gyógyszerek hatására az immunitási mutatók nem haladják meg a fiziológiai norma szintjét, ami azt jelenti, hogy nincs valódi stimuláció. A tapasztalat, ami felhalmozódott klinikai gyakorlat, azt jelzi, hogy az immunválasz iránya és súlyossága attól függ alapvonal immunrendszer, ezért a beteg állapotának klinikai javulása és az immunitás laboratóriumi paramétereinek normalizálása az immunoaktív gyógyszerek alkalmazása következtében a gyógyszer immunmoduláló hatásának megnyilvánulása.
A Szövetségi Útmutató a gyógyszerek használatához (formuláris rendszer) a klinikai gyakorlatban használt immunaktív gyógyszereket immunmodulátorként határozzák meg (172. táblázat: modern osztályozás immunmodulátorok).
IMMUNOMODULÁTOROK
Az immunmodulátorok kiküszöbölik az egyensúlyhiányt az immunrendszer különböző részeiben. Visszaállítják a normál szinten csökkentett és egyben normálisra csökkentett megnövekedett teljesítmény immunitás.
Az immunmodulátorok immunfarmakológiai hatása nemcsak a sejtek és az immunmediátorok számának változásában nyilvánul meg, hanem a mediátor-receptor kölcsönhatás harmonizációjában a sejtmembránok szintjén, a biokémiai, szintetikus aktiválódásban is.
172. táblázat Az immunmodulátorok osztályozása
A táblázat folytatása. 172
A táblázat vége. 172
tikai és szekréciós folyamatok immunkompetens sejtekben az immunrendszer szabályozó és effektor funkcióit meghatározó kaszkád citokin bioreguláció optimalizálása.
Immunmodulátorok mikrobiális eredetű
Farmakológiai hatás - immunmoduláló. A bakteriális eredetű immunmodulátorok fő célpontjai a veleszületett immunrendszer sejtjei: mononukleáris fagociták, természetes ölősejtek, B-limfociták, polimorfonukleáris leukociták, hám- és dendritikus sejtek, elsősorban a meglévő érett antigén-specifikus limfociták. A természetes bakteriális készítményekben az immunmoduláció a makrofágok aktiválásával, a fagocitózis stimulálásával, az interferonok indukciójával, a T-limfociták számának növekedésével, a természetes ölősejtek aktiválásával, a gyulladásgátló citokinek termelődésével, a B-limfociták fokozott proliferációjával, ill. specifikus antitestek termelése bakteriális lizátumok vagy riboszómák és membrán peptoglikánok antigénjei ellen, fokozott IgA szintézis és szekréció a légutak nyálkahártyáján, a gyomor-bél traktusban és a nyálmirigyekben, az IgE koncentrációjának csökkenése a vérben és a lizozim mennyiségének növekedése.
A szintetikus bakteriális gyógyszerek hatásmechanizmusa, amelyek tipikus képviselője a glükózaminil-muramil-dipeptid (lycopid *), szintén összefügg a gyors aktiválódással. veleszületett immunitás az immunrendszer sejtjeinek citoplazmájában lokalizált ]NOD2 receptorokon keresztül. Modulálja a NOD2 receptor jelét, amely beindítja a citokinek [IL-1, TNF-α, CSF, interferon gamma (INF-γ)] szintézisét és szekrécióját. Ez a makrofágok aktivitásának növekedéséhez, a fagocitózis stimulálásához, a bennük lévő lizoszómális enzimek aktivitásának növekedéséhez, a képződéshez vezet. aktív formák oxigén, az adaptív immunitás meglévő antigén-specifikus sejtjeinek átmenete aktivált állapotba, a T-limfociták, a természetes gyilkos sejtek és a B-limfociták effektor funkcióinak ezt követő megerősödésével, a natív limfociták aktiválásával és beépítésével az adaptív immunitás megvalósításába immunválasz.
A glükózaminil-muramil-dipeptid (lycopid ) dózisfüggő iránya és súlyossága immunfarmakológiai
hatás. 1-10 mg-os dózisban fokozza a monociták, makrofágok és limfociták baktericid és citotoxikus aktivitását, 10-20 mg-os dózisban pedig gátolja a proinflammatorikus citokinek bioszintézisét.
Az immunmoduláló hatás mellett a glükózaminil-muramil-dipeptid gyulladáscsökkentő, leukopoetikus, méregtelenítő és májvédő hatással is rendelkezik. Utolsó hatásösszefüggésbe hozható a glükózaminil-muramil-dipeptid azon képességével, hogy aktiválja a citokróm P-450 rendszert a májban.
Farmakokinetika
Az ebbe a csoportba tartozó immunmodulátorok farmakokinetikáját glükózaminil-muramil-dipeptiddel (Licopid ) vizsgálták. Biohasznosulása 7-13%, a glükózaminil-muramil-dipeptid 1,7 óra elteltével metabolizálódik muramil-peptid fragmensekké, az N-acetil-muramil-alanin-amidáz pedig hidrolizálja a kötést az oligoszacharid komponens muramilsav-maradéka között. A glükózaminil-muramil-dipeptid a vesén, a beleken és a tüdőn keresztül választódik ki, a T1/2 4,5 óra.
Javallatok
A felső és alsó légutak akut krónikus betegségei és exacerbációi, visszaesésük megelőzése. Másodlagos immunhiányok, amelyeket krónikus, lassú, visszatérő fertőző és gyulladásos folyamatok kísérnek.
Ellenjavallatok
Túlérzékenység, terhesség, szoptatás (IRS-19 , imudon ), gyermekkor(IRS-19* - 3 hónapig; imudon* - 3 évig).
Mellékhatás
Allergiás reakciók, hányinger, hányás, hasi fájdalom, hasmenés (imudon , broncho-munal ). A kezelés kezdetén az IRS-19* tüsszögést és fokozott orrfolyást, a broncho-munal* és a glükózaminil-muramil-dipeptid pedig a testhőmérséklet emelkedését okozhatja. Ezek a jelenségek a további kezeléssel megszűnnek.
Kölcsönhatás
A természetes bakteriális immunmodulátorokkal kapcsolatban nem írtak le kölcsönhatást. A glükózaminil-muramil-dipeptid (lycopid*) egyidejűleg alkalmazva növeli a klinikai hatékonyságot
antimikrobiális, vírusellenes és gombaellenes szerek.
Különleges utasítások
Megjegyzendő, hogy ha klinikai tünetek bakteriális fertőzések antibakteriális hatás felírásának lehetőségét mérlegelni kell az IRS-19 folyamatos használatának hátterében . Nem javasolt a broncho-munal* alkalmazása a terhesség első trimeszterében. Ha a gyógyszer szoptatás alatt történő alkalmazása szükséges, a szoptatás leállításának kérdését el kell dönteni. A broncho-munal * szedését csak az élő vakcinával történt oltás után 4 héttel lehet elkezdeni. Nem ajánlott a broncho-munal * alkalmazása akut bélbetegségek mert lehetséges csökkentése a gyógyszer hatékonysága.
Immunmodulátorok növényi eredetű
A nemzeti formula tartalmazza az Echinacea purpurea levet (immunal*) és a burgonya csíra kivonatot (immunomax*).
Alapvető farmakológiai hatásokés hatásmechanizmusa
Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek immunmoduláló és gyulladáscsökkentő hatással rendelkeznek. Az Echinacea készítmények farmakológiai aktivitását poliszacharidok és monomerjeik, fenolkarbonsavak és származékaik, flavonoidok, telítetlen szénhidrogének, alkilamidok határozzák meg telítetlen savak. Az Echinacea immunmodulációja a makrofágok aktiválásával jár együtt, amihez fokozott fagocitózis és mikroorganizmusok intracelluláris elpusztulása, fokozott interferon- és IL-1-termelés, a természetes gyilkos és T-helper sejtek aktiválódása, valamint a B-limfociták felgyorsult proliferációja és átalakulása társul. plazmasejtek, és fokozott antitestszintézis. Az echinacea poliszacharidok közvetlen hatást gyakorolnak a makrofágokra és a B-limfocitákra, míg az immunrendszer más részeiben változások következnek be az immunválasz kiváltó mechanizmusainak aktiválódása miatt.
Az echinacea gyulladáscsökkentő hatása a többszörösen telítetlen alkamidoknak a lipoxigenáz és ciklooxigenáz metabolikus útjait gátló hatásával függ össze. arachidonsav, melynek eredményeként a gyulladásos mediátorok szintézise (leukotrién-
új és prosztaglandinok). A gyulladáscsökkentő hatás súlyosságát tekintve az Echinacea készítmények rosszabbak, mint az NSAID-ok. Megszüntetik a leukopoiesis gyógyszer által kiváltott gátlását is.
A burgonya csírakivonat (immunomax ) immunmoduláló hatásának mechanizmusa más, mint az echinaceáé. Savas peptidoglikánként a burgonya csírakivonat beépíthető a szerkezetekbe sejtreceptorok Az antigénprezentáló sejtek aktiválják a veleszületett immunitás gyors válaszreakcióit, és bekapcsolják az adaptív immunitás mechanizmusait, hogy biztosítsák az immunrendszer megfelelő válaszreakcióját vírusos és bakteriális fertőzések kialakulásában megnyilvánuló másodlagos immunhiány esetén. Az immunmoduláló hatás a makrofágok vagy monociták aktiválásában nyilvánul meg, amelyek 2-4 óra elteltével citokineket (IL-1β, IL-8, TNF-α) szekretálnak. A természetes gyilkosok szinte egyszerre aktiválódnak. Citolitikus aktivitásuk háromszorosára nő. A kivonat nincs közvetlen hatással a burgonya csírák neutrofil granulocitáira. Aktiválásukat a gyógyszer IL-8-on keresztül történő beadása után 24 órával érik el. Az idegen antigének elleni antitestek szintézisének erősítése a burgonya csíra kivonatának az immunitás kiváltó pontjaira gyakorolt hatása miatt következik be.
Farmakokinetika
A gyógynövénykészítmények farmakokinetikáját nem vizsgálták.
Javallatok
Az Echinacea készítmények indikációi az influenza megelőzése és kezelése és megfázás, valamint a burgonya csírakivonat (immunomax *) esetében - vírusok által okozott immunhiányos állapotok, beleértve a herpeszt és a humán papillómát; chlamydia, mycoplasma, ureaplasma.
Ellenjavallatok
Az Echinacea készítmények ellenjavallata a túlérzékenység (beleértve az Asteraceae családba tartozó növényeket is), a progresszív szisztémás betegségek (tuberkulózis, leukémia, szisztémás kötőszöveti betegségek, sclerosis multiplex, AIDS, HIV fertőzés, autoimmun betegségek), valamint a burgonya csíra kivonata - túlérzékenység, laktáció időszak, 12 év alatti gyermekek.
Mellékhatás
Allergiás reakciók.
Kölcsönhatás
Csak az Echinacea készítményekhez van leírva. Lehetséges egyidejű alkalmazás antibiotikumokkal és más antimikrobiális gyógyszerekkel. A cseppek formájában lévő gyógyszer etanolt tartalmaz, és megváltoztathatja a cefalosporin-származékok és az etanol tartalmú italok hatását. Nem kompatibilis az immunszuppresszánsokkal.
Különleges utasítások
Terhesség és szoptatás ideje alatt csak orvossal folytatott konzultációt követően szabad alkalmazni. Ha az Echinaceát cseppek formájában cefalosporin-származékokkal vagy etanol tartalmú italokkal szedik, hányinger, izzadás, fejfájás és szívdobogás léphet fel. Az etanolt tartalmazó echinacea készítmény szedése a fenti cefalosporin-származékokkal végzett kúra befejezése után 3 nappal lehetséges.
Immunszabályozó peptidek
Főbb farmakológiai hatások és hatásmechanizmus
Az immunszabályozó peptidek immunmoduláló hatást fejtenek ki azáltal, hogy elsősorban a T-limfociták számát és funkcionális aktivitását változtatják. Indukálják a T-limfocita prekurzorok proliferációját és differenciálódását érett immunkompetens sejtekké, normalizálják szubpopulációik arányát, valamint a T- és B-limfociták kölcsönhatását, aktiválják a neutrofilek fagocita funkcióját. A peptid immunregulátorok helyreállítják a thymus hormon thymulin (imunofan *) szintézisét, serkentik a citokinek szintézisét, és aktiválják a veleszületett immunfaktorokat (neutrofilek, monociták, makrofágok és természetes gyilkos sejtek). Elnyomják az IL-1, IL-6, IL-8 és TNF-α (gepon ) gyulladásos citokinek termelődését, helyreállítják az immunglobulinok (lgG, IgA, IgM) szintézisét és gátolják az IgE (imunofan ) szintézisét.
Az immunszabályozó peptidek javítják a folyamatok lefolyását sejtanyagcsere, növeli a ciklikus nukleotidok (timogén *) tartalmát, serkenti a ceruloplazmin, laktoferrin szintézisét
és növeli a kataláz aktivitását, normalizálja a lipidperoxidációt, elnyomja a foszfolipidek lebomlását a sejtmembránban, az arachidonsav és a gyulladásos mediátorok (imunofán *) képződését.
Az immunmoduláló hatás mellett az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek gyulladásgátló és antioxidáns hatással is rendelkeznek.
Gepon* van vírusellenes hatás, amely a gyógyszer α- és β-interferonok termelését indukáló képességével függ össze.
A csecsemőmirigy kivonat (timalin ) gátlásuk esetén serkenti a regenerációs és vérképzési folyamatokat.
A myelopid* csontvelő eredetű peptid immunmodulátorokra utal, amelyek túlnyomórészt a B-limfocitákra hatnak. Fokozza a csontvelősejtek mitotikus aktivitását és az érett B-limfociták képződését, aktiválja a humorális immunitást. A myelopid * növeli a B- és T-limfociták számát, aktiválja a fagocitózist. Az immunmoduláló hatás mellett a gyógyszer fájdalomcsillapító hatást is kifejt.
Farmakokinetika
Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek farmakokinetikáját peptid jellegük miatt nem vizsgálták.
Javallatok
Másodlagos immunhiányok, amelyek túlnyomórészt károsítják a sejtes immunitást a vírusos és bakteriális etiológia különböző lokalizációk, opportunista fertőzések (imunofan *, Gepon *), sclerosis multiplex, csontvelői vérképzés gátlása, limfoproliferatív betegségek. A Myelopid* olyan másodlagos immunhiányos állapotok kezelésére javallt, amelyek túlnyomórészt a humorális immunitás károsodásával járnak, és visszatérő gennyes fertőzések különféle lokalizációk.
Ellenjavallatok
Túlérzékenység, atópiás bronchiális asztma, terhesség. A Gepon* nem alkalmazható szoptatás alatt. Az Imunofan* 2 évesnél fiatalabb, a Gepon* pedig 12 év alatti gyermekek számára ellenjavallt. A Myelopid* ellenjavallt túlérzékenység és Rh-konfliktussal járó terhesség esetén.
Mellékhatás
Allergiás reakciók.
A csecsemőmirigy-kivonat (tactivin *) alkalmazásakor hiperimmun citolízis kialakulása és a gennyes fertőzések súlyosbodása lehetséges.
A Myelopid * a következő mellékhatásokat okozza: szédülés, gyengeség, hányinger, testhőmérséklet emelkedés, hiperémia és fájdalom az injekció beadásának helyén.
A Gepon*-nak nincs mellékhatása.
Kölcsönhatás
A klinikai gyakorlatban nem fordult elő immunszabályozó peptid gyógyszerek más gyógyszerekkel való kölcsönhatása.
Citokin készítmények
Főbb farmakológiai hatások és hatásmechanizmus
A Superlymph* komplex citokin összetételű gyógyszer, amely immunmoduláló, gyulladáscsökkentő, antioxidáns, antibakteriális és regeneráló hatással bír. Immunmoduláló hatása a veleszületett immunsejtek (neutrofilek, monociták, makrofágok és természetes ölősejtek) számának és működésének befolyásával függ össze. A Superlymph * felgyorsítja a fagociták migrációját a fertőző gyulladás helyére, aktiválja a fagocitózis minden fázisát, növeli a makrofágok citotoxikus tulajdonságait, serkenti az IL-1 és a TNF-α szintézisét, és ezáltal aktiválja a sejtes és humorális immunitás mechanizmusait.
A defenzinek, katelicidinek és más baktericid anyagok jelenléte a leukociták szuperlimfa * elsődleges és másodlagos szemcséiben hozzájárul antibakteriális és vírusellenes hatásának megnyilvánulásához.
A superlymph* regeneráló hatása összefügg a kollagénszintézist szabályozó hatásával, valamint a bőr és a parodontális fibroblasztok proliferatív aktivitásával, a regeneráció serkentésével, ami megakadályozza a durva hegek kialakulását.
Az interleukin-1 béta (betaleukin *) hemostimuláló és immunstimuláló hatással rendelkezik. A gyógyszer serkenti a cerebrospinalis folyadék termelését, fokozza a különböző hematopoietikus vonalak sejtjeinek proliferációját és differenciálódását. Az interleukin-1 béta immunstimuláló hatása a neutrofilek aktiválásának, az immunkompetens sejtek prekurzorai differenciálódásának indukciójának, fokozott
limfociták proliferációja, IFN-γ és IL-2 szintézise, az NK-sejtek fokozott funkcionális aktivitása.
Az interleukin-2 (roncoleukin *) immunmoduláló hatású. A célsejtek specifikus receptoraihoz kötődik, serkenti a T és B limfociták növekedését, differenciálódását és proliferációját, valamint csökkenti a spontán és aktivált apoptózis mértékét. Limfokin-aktivált ölősejtek képződését okozza, serkenti a természetes ölősejtek és a citotoxikus T-limfociták citolitikus aktivitását. Az interleukin-2 közvetetten hat az immunrendszer más sejtjeire a célsejtek által szintetizált citokinek révén, ami további fejlődésés az antibakteriális, vírusellenes, gombaellenes és daganatellenes immunválasz befejeződése.
Farmakokinetika
Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek farmakokinetikájára vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.
Javallatok
Másodlagos immunhiányos állapotok gennyes-szeptikus és gennyes-destruktív folyamatok [interleukin-1 béta (betaleukin )], szepszis és veserák (interleukin-2), lomha sebfolyamat, nem kielégítő gyógyulás vagy túlzott hegesedés (superlymph*) következtében, leukopenia (interleukin-1 béta).
Ellenjavallatok
Túlérzékenység. Az interleukin-1 béta ellenjavallt szeptikus sokkban, súlyos lázban, az interleukin-2 - autoimmun és dekompenzált szív- és érrendszeri betegségekben, terhességben és szupernyirok* - mély sipolyokban.
Mellékhatás
Hidegrázás, hipertermia, allergiás reakciók [interleukin-1 béta (betaleukin *), interleukin-2 (roncoleukin *)], gyulladásos jelenségek súlyosbodása a kóros folyamat területén a kezelés kezdetén 1-2 napig (szuperlimfa) ).
Kölcsönhatás
Az interleukin-2 kompatibilis más gyógyszerekkel, és az interleukin-1 béta és a szuperlimfa * kölcsönhatását nem írták le.
Különleges utasítások
Ha súlyos mellékhatások béta interleukin-1 esetében paracetamolt, metamizol-nátriumot, difenhidramint (difenhidramint *) vagy ezek kombinációit, és szükség esetén glükokortikoidokat használnak.
Az interleukin-2 gyors intravénás beadása szív- és érrendszeri elégtelenség megnyilvánulásaival járhat.
Interferonok és induktoraik készítményei
Interferon készítmények
Főbb farmakológiai hatások és hatásmechanizmus
Az α- és β-interferonok immunmoduláló, vírusellenes és antiproliferatív hatásúak. Az immunfarmakológiai hatásokat a makroorganizmus sejtjeinek felszínén lévő specifikus receptorokhoz való kötődés és az intercelluláris kölcsönhatások komplex kaszkádjának beindítása okozza, ami számos géntermék és marker interferon által közvetített expressziójához vezet, beleértve a fő hisztokompatibilitási komplex I. osztályát, a protein Mx-et. 2 "/5"-oligoadenilát szintetáz, béta 2 - mikroglobulin és neopterin. Az interferon készítmények serkentik a makrofágok és a természetes ölősejtek aktivitását, a T-ölők citotoxikus aktivitását.
A vírusellenes hatás mechanizmusa a vírussal nem fertőzött sejtekben védőmechanizmusok létrehozása, ami a sejtmembránok tulajdonságainak megváltoztatásával és a vírus sejtbe való bejutásának megakadályozásával érhető el. Az interferonok elnyomják a vírusgenom transzkripciós és transzlációs folyamatait. Szelektíven aktiválják a 21,51-oligonukleotid-szintetázt és a P1-kinázt. Az aktivált 21,51-oligonukleotid-szintetáz katalizálja a 21,51-oligoadeglátok képződését, amelyek fokozzák az endonukleáz aktivitást, ami a vírus RNS transzkripciójának gátlásához vezet, pl. a vírus mRNS elpusztítására, a P1-kináz pedig specifikusan blokkolja a vírussal fertőzött sejt fehérje transzlációját.
Az interferon gyógyszerek antiproliferatív hatása közvetlen mechanizmusoknak köszönhető, változást okozva a citoszkeletonban és a sejtmembránban szabályozza a differenciálódási és a sejtanyagcsere folyamatokat, amelyek viszont megakadályozzák a sejtek, különösen a tumorsejtek szaporodását. Az interferonok elősegítik bizonyos onkogének (myc, sys,
ras), amely lehetővé teszi a sejtek neoplasztikus átalakulásának „normalizálását”, és ezáltal a tumor növekedésének gátlását.
Farmakokinetika (173. táblázat)
Az interferonok glikolizáltak, és egyetlen komplex szénhidrogén-részük van, amely egy nitrogénatomhoz kapcsolódik.
173. táblázat. Az interferonok farmakokinetikájának néhány paramétere
Az interferon gyógyszerek bejutnak az anyatejbe, ezért ha szoptatás alatt gyógyszereket kell felírni, a szoptatást le kell állítani. Kiürülnek a véráramból a sejtreceptorokhoz való kötődéssel és ezt követően a sejtekbe való behatolással, valamint a pusztulás és a vesék általi kiválasztódás során.
Javallatok
Vírusfertőzések (influenza, akut és krónikus vírusos hepatitis A, B, C, D, kullancsencephalitis), onkopatológia (szőrös sejtes leukémia, myeloma multiplex, non-Hodgkin limfóma, bőr T-sejtes limfóma, krónikus myeloid) megelőzése és kezelése leukémia, Kaposi-szarkóma az AIDS hátterében, vesekarcinóma, melanoma, nemi szemölcsök, sclerosis multiplex).
Ellenjavallatok
Túlérzékenység, súlyos formák allergiás betegségek, komoly betegség a szív-érrendszer, súlyos jogsértések hematopoietikus rendszerek és máj- vagy vesefunkciók, epilepszia és egyéb központi idegrendszeri betegségek, korábbi immunszuppresszáns expozíció, autoimmun betegségek anamnézisében, terhesség, szoptatás, gyermekkor.
Mellékhatás
Influenzaszerű szindróma, szédülés, álmosság, csökkent kognitív funkciók, csökkent koncentrációs képesség (idős betegek ill. nagy dózisok), nyugtalan alvás,
szorongás, paresztézia, ataxia, tudatzavar, elektroencefalogram változásai, látóideg bénulás, átmeneti vérnyomáscsökkenés vagy -emelkedés, szívritmuszavarok, mellkasi fájdalom, leuko- és thrombocytopenia, nyálkahártyaszárazság, hányinger, hányás, allergiás reakciók.
Kölcsönhatás
Csökkentse a teofillin clearance-ét és T1/2-ét. Zavarják a cimetidin , fenitoin, warfarin, diazepam, propranolol metabolizmusát. A baglyokat kerülni kell helyi alkalmazás a központi idegrendszer működését gátló gyógyszerekkel, immunszuppresszánsokkal, etanollal. A dekongesztánsok növelik a nyálkahártya szárazságát az alfa-2-interferon (grippferon *) alkalmazásakor. Az interferon alfa-2a (roferon A *) fokozhatja a korábban vagy egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek neuro-, hemo- és kardiotoxikus hatásait.
Különleges utasítások
Ha idős betegeknél fordul elő, akik nagy dózisokat kapnak, mellékhatások a központi idegrendszer részéről a kezelés megszakítása szükséges.
Hepatitis C-ben szenvedő betegeknél a kezelés során a pajzsmirigy működési zavara, amely hypo- vagy hyperthyreosisban nyilvánul meg, néha megfigyelhető, ezért a kezelést a kezelés megkezdésekor kell megkezdeni. normál tartalom TSH a vérben.
A kezelési időszak alatt óvatosan kell eljárni, ha gépjárművet vezet és olyan potenciálisan veszélyes tevékenységet folytat, amely fokozott koncentrációt és a pszichomotoros reakciók sebességét igényli.
Interferon induktor gyógyszerek
Főbb farmakológiai hatások és hatásmechanizmus
Az interferon induktorok immunmoduláló és vírusellenes hatással rendelkeznek, amelyek az endogén interferonok termelésének stimulálásával valósulnak meg. Ezenkívül az ebbe a csoportba tartozó gyógyszereket a vírusspecifikus fehérjék transzlációjának gátlása jellemzi a fertőzött sejtekben, aminek eredményeként a DNS és RNS genomi vírusok reprodukciója elnyomódik.
Farmakokinetika
A farmakokinetikát csak a tiloron esetében vizsgálták (174. táblázat).
174. táblázat. A tiloron néhány farmakokinetikai paramétere
Javallatok
Másodlagos immunhiányok, vírusos hepatitis A, B, C, agyvelőgyulladás, agyvelőgyulladás, influenza és ARVI, herpeszes és citomegalovírus fertőzés, chlamydia.
Ellenjavallatok
Túlérzékenység, terhesség, szoptatás. A nátrium-oxodihidroakridinil-acetát (Neovir ) ellenjavallt súlyos veseelégtelenség és autoimmun betegség, és burgonyahajtás kivonat (panavir *) - a súlyos betegségek vesék és lépek. Ellenjavallt 4 évesnél fiatalabb gyermekeknél [meglumin akridon-acetát (Cycloferon *)], 7 évesnél (Tiloron) és 18 évesnél fiatalabb (Allokin-alfa *).
Mellékhatás
Allergiás reakciók, dyspepsia, rövid távú hidegrázás.
Kölcsönhatás
Kompatibilis az antibiotikumokkal, a vírusos és bakteriális betegségek kezelésére használt gyógyszerekkel.
Kábítószer nukleinsavak
Főbb farmakológiai hatások és hatásmechanizmus
A nukleinsav készítmények immunmoduláló, leukopoézist serkentő, antioxidáns és regeneráló hatásúak. Az immunmoduláló hatás az aktiválásban nyilvánul meg
fagocitózis, növelve a T-helperek és T-killerek funkcionális aktivitását, javítja a T- és B-limfociták együttműködését, proliferációját, aktiválja az antitestek szintézisét.
Farmakokinetika
A nátrium-dezoxiribonukleát (derinát ) farmakokinetikáját leírták. Vele intramuszkuláris injekció A Cmax 0,5 óra elteltével érhető el, a T1/2 pedig 72 óra. 5 napon keresztül 24 óránként ismételt adagolás esetén a gyógyszer felhalmozódik a vérben és a csontvelőben. Az adagolás abbahagyása után 8 nappal a koncentráció minden szervben és szövetben csökken. Változatlan formában és metabolitok formájában ürül ki főleg a vesén (60%) és részben a beleken keresztül (15%).
Javallatok
Másodlagos immunhiányok, amelyek vírusos és bakteriális etiológiájú fertőző gyulladásos betegségekben, leuko- és neutropéniában nyilvánulnak meg.
Ellenjavallatok
Túlérzékenység, a szívizom szervi megbetegedései vezetési zavarokkal, máj- és veseelégtelenség, terhesség, laktációs időszak, 7 év alatti gyermekek.
Szintetikus eredetű immunmodulátorok
Főbb farmakológiai hatások és hatásmechanizmus (175. táblázat)
175. táblázat. A szintetikus eredetű immunmodulátorok fő hatásai
Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek immunstimuláló hatása megnyilvánul:
1) a makrofágok antigénprezentáló és szabályozó funkciójának helyreállítása, a fagocitózis stimulálása [aminodihidroftalazin-nátrium (galavit *), glutoxim *, inozin pranobex, azoximer-bromid (polioxidónium )];
2) a redox rendszerek szintjének és a jelátviteli rendszerek kulcsfontosságú fehérjéinek és a transzkripciós faktoroknak (NF-kB és AP-1), elsősorban az immunkompetens sejtek (glutoxim *) foszforilációjának dinamikájának változásai;
3) differenciált hatás a normálra (a proliferáció és differenciálódás stimulálása) és a transzformált (apoptózis indukálása - genetikailag programozott sejthalál) sejtek (glutoxim *);
4) stimuláló hatás a jelátviteli rendszerek fő fehérjéinek (glutoxim *) foszfátmódosításának kaszkád mechanizmusaira;
5) a citokinrendszer beindítása (beleértve az IL-1, IL-6, TNF-α, eritropoetin endogén termelését), az IL-2 hatásainak reprodukálása receptorai expressziójának indukálásával (glutoxim *);
6) az inozin pranobex elérhetőségének növelése a limfociták számára, valamint a limfociták proliferációjának és a citokinek képződésének serkentése;
7) az IL-1, IL-6 és TNF-α (azoximer-bromid) emelkedett és csökkent szintjének csökkenése;
8) az NK-sejtek fokozott citotoxikus aktivitása, különösen, ha kezdetben csökkent a szintje (azoximer-bromid, inozin-pranobex);
9) a citopatogén immunkomplexek (azoximer-bromid) eliminálása;
10) fokozott antitestképződés mind állati, mind mikrobiális eredetű T-függő és T-független antigénekkel szemben (azoximer-bromid).
A nátrium-aminodihidroftalazindion (galavit *) gyulladáscsökkentő hatása a makrofágok hiperaktivitásának visszaszorításával, a TNF-α, IL-1 túlzott szintézisének csökkentésével, a reaktív oxigénfajták és akut fázisú fehérjék termelésével jár.
Az inozin pranobex vírusellenes hatása a vírusrészecskék szaporodásának gátlásával függ össze a genetikai apparátus károsodásával.
Farmakokinetika
A glutoxim * egyenetlenül oszlik el a test szerveiben és szöveteiben: maximális felhalmozódása a májban, vesében, az immunogenezis és a vérképzés szerveiben, minimális a zsírszövetben. Aminosavakra metabolizálódik. A vesén keresztül metabolitok formájában választódik ki.
Javallatok
Másodlagos immunhiány különböző lokalizációjú akut és krónikus betegségek, vírusos és bakteriális etiológiák, neurotikus és pszichoszomatikus rendellenességek hátterében.
Ellenjavallatok
Túlérzékenység, terhesség, szoptatás. Az inozin pranobex ellenjavallt köszvény, nephrourolithiasis, krónikus veseelégtelenség és aritmiák esetén is.
Mellékhatás
Fájdalom az injekció beadásának helyén (azoximer-bromid, glutoxim ), hányinger, hányás, hasmenés, gastralgia, köszvény súlyosbodása, hiperurikémia, szédülés, gyengeség, fejfájás (inozin pranobex), allergiás reakciók (galavit *, inozin pranobex).
Kölcsönhatás
A glutoxim * gyógyszerészetileg kompatibilis a vízben oldódó gyógyszerekkel. Az inozin pranobex hatékonyságát csökkentik az immunszuppresszánsok.
A biotechnológia rohamos fejlődése egy alapvetően megalkotásához vezetett új immunfarmakológiai szerek, lény monoklonális antitestek(176. táblázat).
Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszereket csak parenterálisan alkalmazzák. A felezési idő ezen immunfarmakológiai szerek stabilitásától és eliminációs mechanizmusától függ. A 70 kDa-nál kisebb tömegű fehérjemolekulákat a vesék választják ki. Minél közelebb állnak a monoklonális antitestek a humán immunglobulinokhoz, annál hosszabb a keringésük és hatásuk.
Az immunszuppresszív hatású mononukleáris antitestek másodlagos immunhiányt okozhatnak. A monoklonális antitest-készítmények alkalmazásakor allergiás reakciók léphetnek fel, vagy ezen immunfarmakológiai szerek elleni antitestek jelenhetnek meg a vérben, ami az antitestek csökkenéséhez vezet. klinikai hatékonyság.
176. táblázat: Monoklonális antitest-készítmények
Az immunmodulátorok intenzív alkalmazása a széles körben elterjedt klinikai gyakorlatban bizonyítékok felhalmozódásához vezet.
Az IRS-19* (A, B) (nátha, pharyngitis, laryngitis és otitis megelőzése és kezelése), nátrium-dezoxiribonukleát (derinat*) (B) (nátha, arcüreggyulladás, aftás szájgyulladás, az orr, a garat, a szájüreg, stb. nyálkahártya integritásának megsértése), Gepon * (B) (Vírusos, bakteriális és gombás mérgezés által okozott másodlagos immunhiány polipos rhinosinusitisben, adenoiditisben, pharyngomycosisban, mandulagyulladásban), interferon alfa-2 (influenza * ) (C) (vírusos etiológiájú sinusitis).
2006 végén 4 ezer akut légúti fertőzésben (megfázás, mandulagyulladás, pharyngitis, bronchitis és akut középfülgyulladás) szenvedő, 6 hónapos és 18 éves kor közötti gyermekben jelentek meg kutatási adatok a bakteriális eredetű immunmodulátorok hatékonyságának és biztonságosságának meghatározására. Immunkorrektort vagy placebót kapott betegcsoportok összehasonlításakor kimutatták, hogy a bakteriális immunkorrektorok alkalmazása 40%-kal csökkenti az akut légúti fertőzések előfordulását gyermekeknél. Ugyanezen randomizált klinikai vizsgálatok során a megelőző vagy terápiás célokra használt Echinacea-készítmények hatékonyságát nem állapították meg.
Az interferon alfa-2a és interferon alfa-2b (A) készítmények klinikai hatékonyságot mutattak a krónikus vírusos hepatitis B kezelésében.
Az immunmodulátorokat nem csak a másodlagos immunhiányok kezelésére használják, megnyilvánultak fertőző betegségek, valamint a központi idegrendszer indolens betegségei, különösen a sclerosis multiplex és a myasthenia gravis kezelésére. Több is van gyógyászati csoportok immunmoduláló aktivitással, csökkenti az exacerbációk gyakoriságát relapszus-remittáló és remittáló-progresszív lefolyású sclerosis multiplex, valamint a fogyatékosság progressziójának mértéke ebben a betegségben (A). A választott gyógyszerek az immunmodulátorok - béta-1a interferon (Rebif , Avonex ) (A, B), glatiramer-acetát (A) és immunszuppresszánsok, azatioprin (D), mitoxantron (A).
A myasthenia gravisban immunregulátor peptideket [alfa-glutamil-triptofán (timogén ), tipoptin , csecsemőmirigy kivonat (timactid , thymalin )] és immunszuppresszánsokat (azathioprin, mikofenolát-mofetil, cyclophosis) alkalmaznak (a gyógyszer-korrekciós gyógyszerekkel) .
Az immunrendszer patológiájának kijavításának módjai az ábrán láthatók. 159.
Rizs. 159. Lehetséges módok az immunrendszer patológiájának korrekciója
Mára a biológiai laboratóriumok szükséges reagensévé váltak. A súlyos betegségek (psoriasis, rák, ízületi gyulladás, szklerózis) kezelésére szolgáló monoklonális antitesteket tartalmazó gyógyszerek értékesítése több milliárd dolláros forgalmat bonyolít le. Bár 1975-ben, amikor cikk jelent meg a hibridómák előállítási módjáról, csak kevesen hittek gyakorlati alkalmazásában.
Mik azok a monoklonális antitestek
Előállítják immunsejtek, ugyanattól az elődtől származik, ugyanahhoz a klónhoz tartozik. Ez a jelenség B-limfociták tenyészetben történő termesztése során figyelhető meg. Az ilyen antitestek szinte bármilyen természetes antigén ellen termelhetők (például idegen fehérjék és poliszacharidok elleni küzdelemhez), amelyeket specifikusan meg fognak kötni. Ezután az anyag kimutatására vagy tisztítására használják őket. A monoklonokat széles körben használják a biokémiában, a molekuláris biológiában és az orvostudományban. Az antitesteket nem könnyű előállítani, ami közvetlenül befolyásolja azok költségeit.
Monoklonális antitestek előállítása
Ez a folyamat állatok, általában egerek immunizálásával kezdődik. Ehhez egy specifikus antigént vezetnek be, amely ellene antitesteket szintetizál. Ezután a lépet eltávolítjuk az egérből, és homogenizáljuk, hogy sejtszuszpenziót kapjunk. B-sejteket tartalmaz, amelyek az antitestet termelik. Ezután összekeverik a mielómával (egér plazmacitóma), amely folyamatosan képes saját fajtáját szintetizálni a tenyészetben (tumorklónok).
A fúzió miatt hibridek a daganat ill normál sejtek(hibridómák), amelyek folyamatosan növekszenek, és képesek adott specifitású antitestek keverékének előállítására. A hibrid előállítása után a következő lépés a klónozás és a szelekció. Körülbelül 10 fuzionált sejtet helyezünk egy speciális lemez minden egyes lyukába, és tenyésztjük, tesztelve őket specifikus immunglobulinok termelésére. A kívánt azonos antitesteket (paraproteineket) tartalmazó üregekből származó hibridómákat klónozzuk és újra teszteljük. Ezt 1-2 alkalommal kell elvégezni.
Ennek eredményeként olyan sejteket kapunk, amelyek csak egy kívánt egyedi specifitású saját immunglobulinjaikat képesek előállítani. A klónok ezután lefagyaszthatók és tárolhatók. Vagy termeszteni, felhalmozni, egerekbe oltani, ahol azok is növekedni fognak. Ezt követően a kapott immunglobulin molekulák különböző módszerek megtisztítják az idegen szennyeződésektől, és laboratóriumi diagnosztikára vagy terápiás célokra használják.
Fontos megjegyezni, hogy a hibridómával nyert sejtklón egy rágcsáló immunglobulin, amely ha bejut az emberi szervezetbe, kilökődési reakciót vált ki. Megoldást találtak a rekombináns technológiáknak köszönhetően. Egy egér monoklon fragmensét kivetve kombináltuk humán immunglobulin fragmensével. Ennek eredményeként hibridómák, úgynevezett kimérák keletkeztek, amelyek már közelebb álltak az emberhez, de még mindig provokáltak. immunreakciók szervezetek, amelyek különböznek a szükségesektől.
A következő lépés a génsebészetnek köszönhető, és az úgynevezett humanizált antitestek létrehozásához kapcsolódik, amelyek 90%-ban homológok. humán immunglobulin. Az eredeti hibridóma egér monoklónból csak egy kis rész maradt a specifikus kötődésért felelős sejtek fúziójából. ben használják klinikai vizsgálatok.
Alkalmazás
A monoklonok sikeresen kiszorítják az immunszérumokat. A hibridómák elképesztő képességeket hoztak létre az analitikában: szokatlanul nagy felbontású „mikroszkópként” használják őket. Segítségükkel lehetőség nyílik az egyes szövetek rákos sejtjeire jellemző egyedi antigének kimutatására, azokra meghatározott specifitású monoklónok kinyerésére, valamint a daganatok diagnosztizálására és tipizálására történő felhasználásra. A pikkelysömör, a sclerosis multiplex, az ízületi gyulladás, a Crohn-betegség, a mellrák és sok más kezelésében is alkalmazzák.
Pikkelysömörre
Súlyos pikkelysömör kezelésére szisztémás glükokortikoszteroidokat (szteroid hormonokat) írnak fel, amelyek befolyásolják az emberi hormonszintet és elnyomják a helyi immunitást. A pikkelysömör elleni monoklonális antitestek kizárólag a pszoriázisos gyulladás aktív sejtjeire hatnak, anélkül, hogy teljesen elnyomnák az immunrendszert. A terápiás hatás a gyulladásos aktivitás csökkenése, a bőrsejtek osztódásának normalizálása és a pikkelysömör plakkok eltűnése.
Rheumatoid arthritis esetén
A rheumatoid arthritis elleni monoklonális antitestek hatékonynak bizonyultak olyan helyzetekben, amikor más gyógyszereknek nem volt terápiás hatása. Az európai országokban ma a betegség fő terápiás iránya az ilyen gyógyszerek. A terápiás folyamat hosszú, mert a gyógyszerek hatékonyan, de lassan hatnak. Az ízületi gyulladás diagnosztizálásának nehézségei miatt a lehető leghamarabb, az első tünetek és gyanúk esetén orvosi segítséget kell kérni.
A rák kezelésére
Mert nagyszámú Az onkológiai betegek számára a monoklónokat tartalmazó gyógyszerek a gyógyulás és a visszatérés reményévé váltak normális élet. Sokan nagy rosszindulatú testdaganatokkal, sok daganatsejttel és rossz prognózissal egy terápia után éreztek javulást az állapotában. A rák kezelésére szolgáló monoklonális antitesteknek nyilvánvaló előnyei vannak:
- A rosszindulatú sejtekhez tapadva nem csak láthatóbbá teszik azokat, de gyengítik is, felborítják szerkezetüket. Velük az emberi testre sokkal könnyebb harcolni.
- Miután megtalálták a célpontot, segítenek blokkolni a tumornövekedési receptorokat.
- Az antitesteket laboratóriumi körülmények között fejlesztik, ahol szándékosan kis mennyiségű radioaktív részecskékkel kombinálják őket. Azáltal, hogy ezeket a részecskéket az egész testben szállítják, közvetlenül a daganatba juttatják őket, ahol elkezdenek hatni.
A kezelés elve
A monoklónok működése egyszerű: felismernek bizonyos antigéneket és kötődnek hozzájuk. Ennek köszönhetően az immunrendszer gyorsan észreveszi a problémát, és küzd ellene. Segítenek az emberi szervezetnek önállóan megbirkózni az antigénekkel. További hatalmas előny, hogy kizárólag a kórosan megváltozott sejtekre hatnak, anélkül, hogy az egészségeseket károsítanák.
Monoklonális antitesteket tartalmazó gyógyszerek
Bár az ilyen típusú normál és tumorsejtek hibridjeit nem is olyan régen találták fel, az ezeket tartalmazó gyógyszerek választéka már most lenyűgözőnek tűnik. Rendszeresen jelennek meg új gyógyszeripari termékek. Az ilyen gyógyszereknek, mint a legtöbb gyógyszernek, különféle mellékhatásai vannak. A monoklonális anyagok használata után gyakran panaszkodnak allergiás reakciók viszketés és kiütés formájában. Esetenként a terápiát hányinger, hányás vagy bélpanaszok kísérik. További információ hatékony gyógyszerek További részletek.
Stelara
A plakkos pikkelysömör súlyos formáinak kezelésére használják. A gyógyszer humán monoklónokból áll, ami minimálisra csökkenti a mellékhatások kockázatát. Felszabadulási forma: oldat szubkután beadásra palackban vagy fecskendőben. Az ajánlott adag 45 mg naponta. A második injekciót 4 héttel az első után, majd 12 hetente egyszer adják be. A Stelar terápiás hatása 15-20 napon belül jelentkezik. A fenntartó kezelés biztosítja a remisszió időtartamát. 2 injekció után a bőr 75%-ban kitisztul.
Remicade
Ez egy egér és humán monoklónokon alapuló kiméra antitest. A gyógyszer csökkenti az epidermisz gyulladását, szabályozza az osztódást bőrsejtek. Kiadási forma: liofilizált por parenterális oldat készítéséhez vagy 20 ml-es palackokban. Az infúziós készítményt intravénásan adják be 2 óra alatt, percenként legfeljebb 2 ml sebességgel. Az adagolás a betegség súlyosságától függ. Az ismételt injekciókat 2 és 6 héttel az első után kell beadni. A hatás fenntartása érdekében a terápiát 1,5-2 havonta meg kell ismételni.
Humira
Rekombináns monoklón, amelynek peptidszekvenciája megegyezik az emberivel. A gyógyszer hatékony a pikkelysömör összetett formáinak, súlyos aktív rheumatoid és psoriaticus ízületi gyulladások kezelésében. Szubkután injekcióként alkalmazzák a hasba vagy a combcsont elülső felszínébe. Felszabadulási forma: oldat szubkután beadásra. A 40 mg-os injekciókat kéthetente egyszer adják be.
Az antitesteket tartalmazó gyógyszerek osztályozása
Gyógyító szérumok.
Immunglobulinok.
Gamma globulinok.
Plazmakészítmények.
Két forrásból lehet specifikus tejsavókészítményeket szerezni:
állatok hiperimmunizálása (heterológ szérumkészítmények);
donoroltás (homológ gyógyszerek).
2.1. Heterológ szérum készítmények.
A nagytestű állatokat, a lovakat elsősorban heterológ szérumkészítmények előállítására használják. A lovak immunológiai reaktivitása magas, viszonylag rövid időn belül magas titerű antitesteket tartalmazó szérumot lehet belőlük nyerni. Ezen túlmenően, a lófehérje emberbe juttatása okozza a legkevesebb mellékhatást. Más fajok állatait ritkán használják. A 3 éves kor feletti használatra alkalmas állatok hiperimmunizálásnak vannak kitéve, pl. az antigén növekvő dózisainak ismételt beadásának folyamata annak érdekében, hogy az állatok vérében a lehető legtöbb antitestet felhalmozzák, és azt a lehető leghosszabb ideig megfelelő szinten tartsák. Az állatok vérében a specifikus antitestek titerének maximális növekedésének időszakában 2-3 vérvételt végeznek 2 napos időközönként. A vért 50 kg ló tömegére számítva 1 liter mennyiségben veszik a nyaki vénából egy steril, véralvadásgátlót tartalmazó palackba. A lótenyésztésből nyert vért a laboratóriumba szállítják további feldolgozásra. A plazmát szeparátorokban választják el a képződött elemektől, és kalcium-klorid oldattal defibrinálják. A heterológ teljes szérum használata allergiás reakciókkal jár szérumbetegség és anafilaxia formájában. A szérum gyógyszerek mellékhatásainak csökkentésének és hatékonyságuk növelésének egyik módja a tisztítás és a koncentrálás. A tejsavót albuminokból és néhány globulinból tisztítják, amelyek a tejsavófehérjék immunológiailag nem aktív frakciói. A gamma- és béta-globulinok között elektroforetikus mobilitású pszeudoglobulinok immunológiailag aktív antitoxikus antitestek tartoznak ebbe a frakcióba. Az immunológiailag aktív frakciók közé tartoznak a gamma-globulinok is, ez a frakció tartalmaz antibakteriális és vírusellenes antitesteket. A szérumok ballasztfehérjékből történő tisztítását a Diaferm-3 módszerrel végezzük. Ennek a módszernek a használatakor a tejsavót ammónium-szulfát hatására kicsapással és peptikus emésztéssel tisztítják a Diaferm 3 módszeren kívül másokat is kifejlesztettek (Ultraferm, Alcoholferm, immunoszorpció stb.), amelyek felhasználása korlátozott.
Az antitoxikus szérumok antitoxin-tartalmát a WHO által elfogadott nemzetközi egységekben (IU) fejezik ki. Például 1 NE tetanuszszérum megfelel annak minimális mennyiségének, amely legalább 1000 semlegesít halálos adagok(DLm) tetanusz toxin egy 350 g tömegű tengerimalac számára 1 ME anti-botulinum antitoxin a legkisebb mennyiségű szérum, amely 10 000 DLm botulinum toxint semlegesít 20 g tömegű egereknél 1 ME anti-diphtheria szérum minimális mennyiség, amely 100 DLm diftériatoxint semlegesít egy 250 g-os tengerimalac esetében.
Az immunglobulin készítményekben az IgG a fő komponens (legfeljebb 97%). Az lgA, IgM, IgD nagyon kis mennyiségben szerepel a gyógyszerben. IgM-mel és IgA-val dúsított immunglobulin (IgG) készítmények is készülnek. Az immunglobulin hatóanyag aktivitását a specifikus antitestek titerében fejezik ki, amelyet az egyik szerológiai reakció határoz meg, és a gyógyszer használati utasításában szerepel.
A heterológ szérumkészítményeket baktériumok, toxinjaik és vírusaik által okozott fertőző betegségek kezelésére és megelőzésére használják. A szérum időben történő korai használatával megelőzhető a betegség kialakulása, meghosszabbodik a lappangási idő, enyhébb lefolyású a kialakuló betegség, csökken a mortalitás.
A heterológ tejsavókészítmények használatának jelentős hátránya a szervezet idegen fehérjére való szenzibilizációja. A kutatók szerint Oroszország lakosságának több mint 10%-a érzékeny a lószérum globulinokra. Ebben a tekintetben a heterológ szérum gyógyszerek ismételt beadása különféle allergiás reakciók formájában jelentkező szövődményekkel járhat, amelyek közül a legveszélyesebb az anafilaxiás sokk. A páciens lófehérjére való érzékenységének azonosítására intradermális tesztet végeznek 1:100 arányban hígított lószérummal, amelyet kifejezetten erre a célra készítettek. A kezelőszérum beadása előtt 0,1 ml hígított lószérumot fecskendezünk a páciensbe intradermálisan az alkar hajlító felületére, és a reakciót 20 percig figyeljük.
2.2. Homológ szérumkészítmények donorvérből.
A homológ szérumkészítményeket speciálisan egy adott kórokozóval vagy annak toxinjaival szemben immunizált donorok véréből nyerik. Amikor ilyen gyógyszereket juttatnak be az emberi szervezetbe, az antitestek valamivel tovább keringenek a szervezetben, passzív immunitást vagy terápiás hatást biztosítva 4-5 hétig. Jelenleg normál és specifikus donor immunglobulinokat és donorplazmát használnak. Az immunológiailag aktív frakciókat a donor szérumokból alkoholos precipitációs módszerrel izolálják.
A homológ immunglobulinok gyakorlatilag areaktogének, ezért ritkán fordulnak elő anafilaxiás típusú reakciók homológ szérumgyógyszerek ismételt adásával.
2.3. Készítmények bakteriális terápiához (eubiotikumok).
A bakteriális terápiára szolgáló készítmények élő, antagonista hatású baktériumtörzseket tartalmaznak - a normál mikroflóra képviselőit. Ilyen gyógyszerek például a laktobakterin, bifidumbacterin, colibacterin, bificol, baktisubtil stb. Az ilyen gyógyszerekben található mikroorganizmusok antagonista tulajdonságokkal rendelkeznek különböző mikroorganizmusokkal, elsősorban patogén bélmikrobákkal szemben. Hasonló gyógyszerekúgy nyerik, hogy a megfelelő mikroorganizmusokat vagy spóráikat folyékony tápközegben termesztik, majd vákuumban szárítják fagyott állapotból. A gyógyszereket dysbiosis kezelésére használják.
2.4 Terápiás bakteriofágok készítményei.
A bakteriofágok baktériumok vírusai. Behatolnak a baktériumsejtbe, elszaporodnak benne és lizálják. Ez az alapja a fertőző betegségek kezelésében és megelőzésében való alkalmazásuknak. A bakteriofágok hatása szigorúan specifikus, és bizonyos kórokozófajokkal és -típusokkal kapcsolatban nyilvánul meg.
Bakteriofág készítmények előállításához ipari fágtörzseket és megfelelő baktériumtenyészeteket használnak. A folyékony tápközeggel ellátott reaktorokban nevelt baktériumtenyészetet fág mester szuszpenzióval fertőzzük meg. A szaporodás során a fágok lizálják a baktériumokat, és felszabadulnak a tápközegbe, ezt az összetételt fagolizátumnak nevezik. A tápközeget bakteriális szűrőkön engedik át, hogy eltávolítsák a baktériumsejtek maradványait (fagolizátum szűrlet). A bakteriofágokat tartalmazó szűrletet megőrzik, sterilitása, ártalmatlansága és aktivitása ellenőrzi. A készterméket, amely átlátszó sárga folyadék, palackokba csomagolják. A folyékony, száraz tablettázott fágok saválló bevonattal és fágokat tartalmazó kúpok készülnek.
A fágokat terápiás és profilaktikus célokra használják. Hazánkban szalmonellózis, vérhas, coliproteus, staphylococcus, pyophage stb. készítményeket állítanak elő, a fágokat a betegségtől függően helyben alkalmazzák öntözés, öblítés, testápoló, tamponozás formájában, a sebek üregébe történő bejuttatásra. hasi, pleurális stb. üregek, szájon át, valamint szubkután, intradermálisan és intramuszkulárisan .
2.5 Citokin készítmények.
A citokinek olyan anyagok, amelyeket a szervezet különböző sejtjei termelnek, és nem specifikus immunstimuláló hatással rendelkeznek. A citokinek nagyon sokfélék és változatosak, hatásmechanizmusukban különböznek egymástól, miközben normalizálják a nem specifikus rezisztencia és hatás humorális és sejtes faktorait. különböző szakaszaibanés az immunitás linkjei. A citokinek adjuvánsként használhatók vakcinákban, és önálló gyógyszerekként is használhatók.
Antibiotikumok immunszuppresszív hatással
Glükokortikoid gyógyszerek
Citosztatikus szerek
Az immunszuppresszív gyógyszerek osztályozása.
Immunszuppresszív szerek.
Immunotróp szerek
A. Immunszuppresszív szerek – olyan gyógyszerek, amelyek elnyomják a szervezet immunválaszát.
B. Immunstimuláló szerek– a szervezet immunhiányos állapotaira, krónikus lomha fertőzésekre alkalmazzák.
1. Citosztatikus szerek:
Alkilezőszerek: ciklofoszfamid;
Antimetabolitok: azatioprin
2. Glükokortikoid készítmények:
Prednizolon, dexametazon
3. Immunszuppresszív hatású antibiotikumok:
Ciklosporin
4. Antitest készítmények:
Poliklonális antitest készítmények: antitimocita immunglobulin
(timoglobulin);
Monoklonális antitest készítmények: inerleukin-2 receptorok ellen: daclizumab
A citosztatikumok kifejezett immunszuppresszív hatást fejtenek ki a limfociták osztódására kifejtett hatás gátlásával összefüggésben.
Alkilező vegyületek (ciklofoszfamid) - nevüket arról kapták, hogy alkilcsoportjaikból kovalens kötést tudnak kialakítani purinok és pirimidinek heterociklusos atomjaival, és különösen a 7-es pozícióban lévő guanin nitrogénnel. A DNS-molekulák alkilezése, keresztkötések és törések kialakulása a molekulák károsodásához vezet. mátrix működik a replikáció és a transzkripció során, és végső soron a mitotikus blokkokhoz és a tumorsejtek halálához. Minden alkilezőszer ciklonspecifikus, azaz károsíthatja tumorsejtekéletciklusuk különböző szakaszaiban. Különösen kifejezett károsító hatásuk van a gyorsan osztódó sejtekre.
Antimetabolitok (azatioprin) - olyan anyagok, amelyek szerkezeti hasonlóságot mutatnak a természetes anyagcseretermékekkel (metabolitokkal), de nem azonosak velük. Hatásmechanizmusuk a következőképpen ábrázolható: a purinok, pirimidinek, folsav módosított molekulái versengenek a normál metabolitokkal, helyettesítik őket a biokémiai reakciókban, de nem tudják ellátni funkcióikat , csak osztó rákágensekké hatnak, azaz ciklusspecifikus gyógyszerek.
A ciklosporin egy gombák által termelt antibiotikum, amely gátolja az interleukin-2 termelését, ami a T-limfociták differenciálódásának és proliferációjának gátlásához vezet. A gyógyszer az allogén transzplantáció során a kilökődés megelőzésére szolgál.
A timoglobulin humán timociták elleni nyúl antitestek készítménye. Szervátültetés során fellépő kilökődési reakciók megelőzésére és kezelésére, aplasztikus anémia kezelésére javallt.
A daclizumab az interleukin-2 receptorok elleni monoklonális antitestek készítménye, amely elnyomja a T-limfociták IL-2-függő proliferációját, gátolja az antitestek szintézisét és az antigénekre adott immunválaszt.
Az immungyógyszerek osztályozása (Nesterova I.V. et al., 2002)
A. Thimikus tényezők:
1. Hormonszerű csecsemőmirigy-faktorok: biológiai (taktivin, timalin, timoptin, vilozén, timaktid); szintetikus (immunofan, timogén, timomodulin, timosztimulin, bestim, timopentin TR-5).
2. Szintetikus timomimetikumok: imidazolvegyületek (levamizol, metronidazol, dibazol); inozinok: inozin (groprinosin), inosiplex, metilinozin-monofoszfát, datiokarb (imutiol), diucifon.
B. A humorális immunitást helyreállító gyógyszerek:
1. Immunglobulinok passzív helyettesítő immunterápiához: immunglobulinok a intravénás beadás(sandoglobulin, intraglobin, octagam, endobulin, immunglobulin G, vigam, bioven, pentaglobin, cytotect, hepatect); immunglobulinok helyi használatra (komplex immunglobulin készítmény - CIP, chigain); immunglobulinok intramuszkuláris használatra.
2. A humorális immunitást moduláló gyógyszerek: csontvelő immunregulátor biológiai eredetű– mielopid (MP), beleértve az MP-t alkotó szintetikus hexapeptideket (-1, -2, -3); polivalens hatású szintetikus gyógyszerek (polioxidónium, muramil-dipeptidek, likopid, romurtid); élesztő RNS készítmény – nátrium-nukleinát; DNS előkészítés – derinat; specifikus immunitást növelő bakteriális eredetű, alacsony immunogenitású vakcinák: bronchomunal, IRS-19, solcotrichovac, bronchovaxom, imudon, solcourovac; riboszómális eredetű - ribomunil.
B. A rendszert helyreállító gyógyszerek neutrofil granulocitákés monocita-makrofágok:
1. Rekombináns telepstimuláló faktorok: leukomax, neupogen, granocyta.
2. Szintetikus drogok: levamizol, diucifon, likopid, polioxidónium, metil-uracil, pentoxil.
3. Interferonok: humán és rekombináns.
4. Citokin koktél: leukinferon.
5. Fémsók: lítium-karbonát folátokkal.
6. Mikroba, élesztő és gomba eredetű készítmények: mikrobiális – pirogenál, prodigiosan, BCG vakcina, picibanil; alacsony immunogén vakcinák - bronchomunal, bronchovaxom, solcotrichovac, solcourovac, imudon, IRS-19, paspat, biostin; riboszómális vakcinák – ribomunil; élesztő és gombás eredetű - nátrium-nukleinát, kresztin, lentinan, biotorin.
G. Interferonok (IFN-ek):
1. Emberi vérből nyert (természetes): IFN-alfa – leukocita (wellferon, egiferon, humán leukocita interferon); IFN-béta – fibroblaszt (feron, humán fibroblaszt IFN); IFN-gamma (humán immun IFN, IFN-a).
2. Biotechnológiai géntechnológiai módszerekkel nyert (rekombináns): IFN-alfa (reaferon, realdiron, viferon, roferon, intron A, inrek); IFN-béta (berophor, betaferon); IFN-gamma (gamma-feron).
D. Polivalens hatású szintetikus drogok:
1. Polietilén piperazin származék – polioxidónium.
2. Muramil-dipeptidek származéka – likopid.
3. Imidazol származékok - levamizol, dibazol, metronidazol stb.
E. Természetes és szintetikus eredetű nukleinsav készítmények:
1. Natív DNS tokhaltejből – derinat.
2. Élesztő eredetű- nátrium-nukleinát.
3. Pirimidin származékok – pentoxil, metiluracil.
4. Szintetikus kétszálú polinukleotidok (mesterségesen szintetizált RNS): poliriboadenilsav (polia); poliribouridilsav (poliy); poliribocitidilsav (poli c); poliriboinozinsav (polii); Poludan (poliriboadenilsav, polia); poliguacil (poliribocitidilsav, poli c), poliriboguanil (polig) sav.
G. Citokinek:
1. Rekombináns interleukinek: IL-1 (betaleukin), IL-2 (roncoleukin), IL-8, TNF.
2. Kolóniastimuláló faktorok (CSF): granulocita (G-CSF) – Neupogen, granocyta; granulocita-makrofág (GM-CSF) – leukomax.
H. Anti-citokinterápiás szerek:
1. Citokinek és receptoraik (IL-1, IL-2, IL-6, TNF) elleni monoklonális antitestek.
2. A TNF-túltermelés farmakokorrekciója: transzkripció gátlók (pentoxifillin); transzlációgátlók (glükokortikoidok); olyan gyógyszer, amely lerövidíti a TNF (talidamid) felezési idejét; TNF transzkripciós faktor aktivátor inhibitorok (antioxidánsok); TNF szintézis gátlók (prosztanoidok, adenozin); TNF-feldolgozás gátlók (metalloproteázok).
BAN BEN ez a fejezet Figyelembe veszik a klinikai felhasználásra szánt monoklonális antitest-készítmények (a továbbiakban: mAb) nemkívánatos immunogenitásának megnyilvánulásaival kapcsolatos kérdéseket. Ezek közé tartoznak az mAb immunogenitását befolyásoló tényezők, az immunogenitás klinikai vonatkozásai, analitikai kérdések, a monoklonális antitestekkel szembeni neutralizáló antitestek értékelése, valamint az mAb immunogenitási elemzésének kockázatalapú megközelítésének kérdései.
1. Bemutatkozás
A nem kívánt immunogenitás előfordulása jelentős problémát jelenthet a betegek biológiai gyógyszerekkel történő kezelése során. A biotechnológiával előállított fehérjéken alapuló gyógyszerek immunogenitásának értékelésére vonatkozó ajánlásokat jelen Szabályzat 11. fejezete tartalmazza, amely a mAb gyógyszerekre is vonatkozik. Bár az mAb-k immunogenitásának számos aspektusa hasonló más terápiás fehérjékéhez, néhány alaposabb vizsgálatot igényel. A monoklonális antitestek várhatóan nem indukálnak olyan antitesteket, amelyek keresztreakcióba lépnek és semlegesítik az endogén antitesteket (mint az eritropoetin esetében), mivel nem használják őket helyettesítő terápiaként.
Leggyakrabban a mAb gyógyszereket terápiás ill diagnosztikai eszközök ha van terápiás vagy diagnosztikai alternatíva. Mindazonáltal az immunogenitás néhány specifikus aspektusa kizárólagos vagy túlsúlyban van az ebben a fejezetben tárgyalt mAb-k vagy új módosított mAb-k (pl. Fab-fragmensek, scFv egyláncú Fv-fragmensek, nanotestek, miniantitestek) esetében. A monoklonális ellenanyagok a biológiai gyógyszerek nagy és nagyon fontos alcsoportját képviselik.
A mAb-k betegségek kezelésében történő alkalmazására vonatkozó indikációk köre igen széles. Számos mAb gyógyszer alkalmazása nemkívánatos immunogenitás megnyilvánulásaival jár, ez egyes esetekben hiányos klinikai válaszhoz vagy ritka súlyos mellékhatások kialakulásához vezet, amelyek klinikai beavatkozást igényelnek. Széleskörű A különböző indikációkra kifejlesztett és regisztrált mAb gyógyszerek megakadályozzák a minden helyzetben alkalmazható konkrét ajánlások kidolgozását.
2. Alkalmazási kör
Az általános elvek a terápiás vagy in vitro diagnosztikai mAb beadása után a recipiensekben a nem kívánt immunválasz szisztematikus értékelésének kidolgozására és elvégzésére vonatkoznak. A követelmények vonatkoznak a mAb-készítményekre, származékaikra (pl. Fab-fragmensek, ScFv-k, nanoantitestek, miniantitestek) és mAb-komponenseket tartalmazó termékekre (pl. konjugátumok, Fc-kapcsolt fúziós fehérjék).
Ez a fejezet a minőség főbb szempontjait és klinikai megnyilvánulásai amelynek fontos megfelelő módon megoldani a nemkívánatos immunválasz kialakulásának kockázatának azonosításával és felmérésével kapcsolatos problémákat egy specifikus mAb gyógyszer alkalmazása esetén azoknál a betegeknél, akiknek meghatározott használati javallata van. Az ebben a fejezetben foglalt rendelkezések a fejlesztés végső szakaszában lévő gyógyszerekre vonatkoznak, különösen a regisztrációs kérelem benyújtásának szakaszában, de számos rendelkezés vonatkozik a mAb gyógyszerek fejlesztésének korábbi szakaszaira is.
3. Általános rendelkezések
Ezt a fejezetet a jelen Szabályzat más fejezeteivel és az Unió jogában szereplő egyéb vonatkozó jogi aktusokkal együtt kell értelmezni.
4. A monoklonális antitest-készítmények immunogenitásának vizsgálatában alkalmazott szűrési és megerősítő vizsgálatok problémái
4.1. Analitikai módszerek antitestek kimutatására
Az mAb gyógyszer elleni antitestek tartalmának meghatározására bármilyen formátumú immunológiai módszer alkalmazható számszerűsítése. Az egyszerű módszereket, például ELISA-t vagy radioimmunprecipitációt alkalmazó kvantifikációs módszerek azonban nem alkalmasak mAb-k esetében, hacsak nem adaptálták e nehézség leküzdésére. Ebben a tekintetben más megközelítéseket kell kidolgozni az mAb-k meghatározására.
Elterjedt megközelítés a „kötőanyag” formátum, például az ELISA vagy az elektrokemilumineszcencia (ECL) használata, amelyekhez nincs szükség immunglobulin elleni reagensekre, ezért közvetlenül használhatók az mAb-vizsgálatokban. Egyes esetekben ez a módszer kevésbé érzékeny, mint más immunológiai módszerek, és jelentős fejlesztési erőfeszítést igényel a megfelelő mennyiségi meghatározási módszer létrehozása. Nem detektálja hatékonyan az egyes esetekben képződő IgG4 antitesteket sem.
Egy másik megközelítés a felszíni plazmonrezonancia (a továbbiakban: SPR) módszer alkalmazása. Nem szükséges anti-immunglobulin reagensek használata az mAb-k elleni antitestek kimutatásához. Ez a módszer valós idejű, így gyors, és lehetővé teszi a gyorsan disszociálódó antitestek kimutatását, amelyek más módszerekkel hiányozhatnak.
Mivel az SPR egyszerűen érzékeli a fehérje kötődését a bevont chiphez, meg kell erősíteni, hogy a jel antitestektől származik. Lehet, hogy kevésbé érzékeny, mint a nagy affinitású antitestek kimutatására szolgáló egyéb módszerek, és automatizált minta-előkészítő rendszer hiányában gyenge teljesítményű (alacsony hozamú). A minták (általában szérum vagy plazma) tartalmazhatnak olyan anyagokat, amelyek torzíthatják az analízis eredményeit, azaz mátrixhatást válthatnak ki, ami álpozitív vagy álnegatív eredmények elérésében és/vagy tévítélet antitest tartalma.
4.2. Monoklonális antitest-készítmény jelenléte az elemzésre szánt mintákban
Az érintetlen mAb készítmények viszonylag hosszú felezési idővel rendelkeznek, és hosszú ideig a véráramban maradnak. Még a töredékeik is több napig a vérben maradhatnak. Ez jelentősen megnehezítheti az immunválasz kimutatását az ellenanyag kimutatására gyűjtött mintákban a mAb hatóanyag jelenléte miatt. Ez jellemzően mesterségesen alacsony antitest-becsléseket eredményez az egyező (érintett) mintákban, és olyan súlyos lehet, hogy hamis negatív eredményekhez vezethet. Számos megközelítést javasoltak e nehézségek leküzdésére.
Az első megközelítés a mintavétel elhalasztása addig, amíg az mAb-szintet nem csökkentik olyan szintre, amely nem jelent problémát. Ez a megközelítés megoldhatja egyes mAb-készítmények problémáját, de alapos tanulmányozást igényel, mivel kimutatatlan immunogenitáshoz vezethet, mivel az indukált antitestek a mintavételkor kimutathatatlan mennyiségre csökkennek.
Egy másik megközelítés az, ha olyan módszertant használunk, amelyet a legkevésbé érint a megadott probléma. Úgy tűnik, hogy az ECL-alapú technikákat sokkal kevésbé befolyásolják a mintákban lévő gyógyszermaradványok, mint más technikákat, beleértve a standard ELISA-kötőanyagokat is. A probléma megoldásának széles körben leírt technikája a beépítés Egy dokumentum, amely leírja a vizsgálat elvégzésének céljait és kísérleti módszertanát, és tartalmazza az esetleges módosításokat. kutatási terv az antigén-antitest komplex disszociációjának előzetes lépése az összes komplex elpusztítására az antitest kimutatás előtt.
Leírva különböző verziók technikák, beleértve a savas inkubációt, egyes esetekben a gyógyszer affinitási szétválasztásával együtt, azonban ezek eredményeit óvatosan kell elemezni, mivel a további lépések a technika érvénytelenségéhez vezethetnek. Egy harmadik megközelítésben a minták hígíthatók olyan maradék gyógyszerszint elérése érdekében, amely nem zavarja az eljárást. Ez a megközelítés nagy körültekintést igényel, mivel hamis negatív következtetésekhez vezethet az immunogenitásról, mivel az érzékenység hiánya az antitestek kimutatására alkalmas hígított mintákban ezzel a technikával. Egyes esetekben a mintákban lévő mAb maradék tartalmát mennyiségileg meg kell határozni. Sok esetben mindhárom megközelítés kombinációját alkalmazzák a gyógyszerek torzításának csökkentésére az antimonoklonális antitestek kimutatási módszerének fejlesztése, validálása és tesztelése során.
4.3. Megerősítő tesztek
A megerősítő mennyiségi meghatározási módszerek ugyanazoknak a problémáknak vannak kitéve, mint a szűrési módszerek. A helyes megerősítő mennyiségi meghatározási módszert kell kiválasztani, figyelembe véve az alkalmazott szűrési módszert. A Protein A és Protein G használható megerősítő módszerekben ennek megerősítésére pozitív eredmény valóban az immunglobulinnak köszönhető, de más megközelítések is használhatók erre a célra.
4.4. Kontroll minták
A mAb immunogenitási vizsgálatokban a kulcsprobléma a pozitív kontrollként szolgáló szérumok termelése. Kiválasztott pozitív kontroll szérumra vagy tisztított antitestre van szükség a vizsgálat érzékenységének és specificitásának ellenőrzéséhez. Ha emberi szérum nem nyerhető (pl. korai fázisai gyógyszerfejlesztés), akkor az egyetlen lehetőség az állati szérum használata.
Az állatfajok ilyen célú megválasztásának fontos következményei vannak. A nem humán főemlősök erős anti-CDR és anti-framework választ adnak a humán és humanizált mAb-ekre, amelyek szorosan utánozhatják az emberi választ, és megfelelő pozitív kontrollként szolgálhatnak. Míg a nem főemlősök túlnyomórészt a monoklonális ellenanyagok konstans régiói ellen termelnek antitesteket, ami nem jellemző az emberi immunválaszra. Egyes esetekben egy anti-idiotípusos antiszérum vagy mAb használata pozitív kontrollként szolgálhat. Szükséges a megfelelő negatív kontrollok kiválasztása. A megerősítő mennyiségi meghatározási módszerek specifitásának megerősítése érdekében lehetséges irreleváns mAb-t tartalmazó minták használata.
5. Gyógyszer monoklonális antitestek által indukált antitestek semlegesítő képességének értékelése
A monoklonális ellenanyagok különféle mechanizmusokon keresztül fejtik ki hatásukat, kezdve az egyszerű kötődéstől az antigénhez, amely maga is közvetíti a klinikai hatást, az antigénhez való kötődésig és egy vagy több immunbiológiai mechanizmus közvetítéséig, amelyek együttesen határozzák meg a teljes klinikai választ. Ezért, bár úgy tűnhet, hogy az egyszerű kötődés az egyetlen mechanizmus, amely meghatározza a klinikai hatékonyságot, más hatások is hozzájárulhatnak. Egyes esetekben az mAb-k több funkciója additív módon vagy szinergikusan hat, ami kumulatív kombinált klinikai hatáshoz vezet, amelyet egyes esetekben nehéz kísérletileg megkülönböztetni annak meghatározásához, hogy az mAb hogyan fejti ki klinikai hatását.
Ezért intakt mAb-k alkalmazásakor óvatosan kell eljárni, ha feltételezzük, hogy a gyógyszer Fc-közvetített immunbiológiai hatásai nem járulnak hozzá a klinikai hatékonysághoz, még akkor sem, ha az egyszerű antigénkötést tekintik az elsődleges hatásmechanizmusnak. Ebből a szempontból a sejtalapú kvantifikáció előnyös a neutralizáció meghatározásához. Ilyen esetekben a mennyiségi meghatározás biológiai és immunológiai módszereivel gondosan meg kell határozni a mAb biológiai jellemzőit. Ezután értékelni kell a mAb tulajdonságait, hogy meghatározzuk a megfelelő semlegesítési kvantifikációs stratégiát. A biológiai aktivitást semlegesítő antitestek biológiai gyógyszerek, csökkenthetik klinikai hatékonyságukat. Meg kell határozni az összes termelt antitest semlegesítő képességét. Az ilyen adatok hiánya indokolást igényel.
A legtöbb biológiai gyógyszer esetében az antitestek közömbösítő képességének számszerűsítésére a legmegfelelőbb módszer egy kvantitatív biológiai módszer, amely meghatározza a gyógyszer biológiai aktivitásának antitestek általi semlegesítését. Ugyanakkor a mAb-k klinikai hatásmódjának természete azt sugallja, hogy a klinikai hatékonyság legkifejezettebb csökkenését olyan antitestek produkálják, amelyek blokkolják az mAb-ek kötődését a célponthoz.
Így a monoklonális ellenanyagok közömbösítő képességének meghatározására választott módszerek kompetitív ligandumkötési módszerek, nem pedig klasszikus kvantitatív biológiai módszerek. Ez különbözteti meg a mAb-ket a biológiai gyógyszerek más osztályaitól az immunogenitás értékelése szempontjából.
6. Monoklonális antitest-készítmények immunogenitásának kockázatainak kezelése
6.1. Kockázat azonosítása Immunogenitás
A monoklonális antitestek összetett jelenség: számos nehezen érthető tényező van, amelyek megnehezítik a terápiás vagy diagnosztikai terápiára adott klinikailag jelentős immunválasz pontos előrejelzését. monoklonális antitest. In vitro preklinikai megközelítéseket fejlesztettek ki, amelyek célja a keletkezett T-sejt-epitópok kimutatása, de ezek korlátozottak korlátozott képességű megjósolni a gyógyszer immunogenitását emberben. Az ilyen technikák azonban hasznosak lehetnek a jelölt molekulák kiválasztásában a további fejlesztéshez. Amint a jelen Szabályzat 11. fejezete kimondja, minden egyes új, orvosi felhasználásra szánt mAb immunogenitásának standard szempontjait tanulmányozni kell, figyelembe véve tulajdonságaikat, a javasolt felhasználás jellegét és a felhasználási indikációt. A jövőbeli vizsgálatok tervezése a korai időszakban nyert előzetes immunogenitási adatokon alapul klinikai vizsgálatok például a bioanalitikai technikák funkcionális jellemzőinek tanulmányozása, a már létező antitestek kimutatása vagy más olyan tényezők, amelyek megzavarhatják a használat által okozott mAb elleni antitestek kimutatását.
Az alábbiakban ismertetett kockázatazonosítási és -értékelési stratégia alapján a standard immunogenitási program csökkenthető (részletes indoklással), vagy esetleg fokozni kell az azonosított kockázatok szintjétől függően. A kérelmezőnek minden esetben alapos kockázatazonosítást kell végeznie, figyelembe véve a termék tulajdonságait és a javasolt felhasználást. Előzetes adatok Figyelembe kell venni a rendelkezésre álló adatokat vagy azok hiányát más hasonló mAb-ekről (pl. azokról, amelyek a célpontok azonos osztályához kötődnek, ugyanazon expressziós rendszerek által kifejezve). Ha az anti-mAb antitestek kimutatásának vagy az anti-mAb antitestek klinikai következményeinek (pl. mAb maradék koncentrációja, PD paraméterei és az mAb terápia hatása) kimutatásának módszertana nem elég érzékeny, akkor a kockázat érzékelése felfújható.
Ilyen esetekben tanácsos alaposabban nyomon követni az anti-mAb válasz dinamikáját, összefüggésbe hozva azt a terápiás eredményekkel. Az mAb-k szerkezete Különféle epitópok ellen antitestek állíthatók elő, amelyek az mAb-molekula különböző részei, például variábilis vagy konstans régiók.
A heterológ (pl. rágcsáló szekvenciák vagy kiméra mAb-k) antitestek idegenként való felismerése az ellenanyag által közvetített immunitás fő oka, és ezek bármely részével szemben saját antitestek képződhetnek. Azon humanizált vagy teljesen humán mAb szekvenciák esetében, amelyek csak a humán immunglobulin aminosavszekvenciájával rendelkeznek, az immunválasz a régiók hipervariábilis szekvenciájára specifikus, főként anti-idiotípusos antitestek képződésében és a kötődés komplementaritásának meghatározásában nyilvánul meg. antigén, amely nagy valószínűséggel a klinikai hatékonyság és az mAb-terápiára adott válasz csökkenéséhez vezethet. Bizonyos esetekben azonban antitestek képződhetnek a humán és humanizált mAb-k konstans régiója ellen, ami befolyásolhatja azok effektor funkcióit és befolyásolhatja a mAb-k klinikai hatékonyságát.
Az új mAb-alapú tervezésekkel kapcsolatos klinikai tapasztalatok korlátozottak, ami szintén növelheti a kockázat észlelését. Különös figyelmet kell fordítani a gyógyszerek következő generációjára, például a bispecifikus mAb-ekre és mAb-fragmensekre, valamint arra, hogy képesek felfedni a rejtett antigéndeterminánsokat. A megváltozott glikozilációs profilok csökkenthetik vagy növelhetik egy molekula immunogén tulajdonságait (pl. a fehérjeváz megváltozott árnyékolása). Az atipikus glikozilációs profilok, mint például az új expressziós rendszerek használatának korai szakaszában tapasztaltak, fokozott immunogenitási kockázatot jelenthetnek az általánosan használt expressziós rendszerekhez képest.
Az immunogenitást befolyásoló egyéb tényezők közé tartoznak a gyártási szennyeződések és egyéb minőségi tényezők. Ezért az ilyen potenciális kockázatok értékeléséhez, jellemzéséhez és esetleg mérsékléséhez alaposabb analitikai és klinikai megközelítésekre lehet szükség, és megfelelően azonosítani kell a termékminőséggel kapcsolatos kockázatokat. Például egy olyan célponthoz mért mAb, amelyre vonatkozóan jelentős tapasztalatok halmozódtak fel, de amelyet új expressziós rendszerrel állítanak elő, a hatásmechanizmusát tekintve alacsonyabb észlelt kockázattal járhat, de nagyobb kockázattal járhat a szennyeződések a biztonságáról szóló elégtelen ismeretek miatt.
A cselekvés mechanizmusa. Szükséges a mAb-k (pl. citolitikus, apoptotikus) hatásmechanizmusának megfelelő jellemzése és átfogó tanulmányozása és különösen a célmolekula tulajdonságai (pl. immunszuppresszió vagy stimuláció). A monoklonális antitestek elleni antitestek, amelyek a mAb idiotípusát célozzák, általában csökkentik a hatékonyságot. Hasonlóképpen gondosan tanulmányozni kell az allotípust vagy más helyeket felismerő mAb antitestek hatását, mivel az immunkomplexek kialakulása nemkívánatos reakciókhoz vezethet a recipiensben. A monoklonális ellenanyagokra válaszul termelődő antitestek közvetett hatásai is fontosak lehetnek, például a jelátviteli kaszkádokban részt vevő molekulákat célzó mAb-k olyan antitesteket indukálhatnak, amelyek keresztkötődnek a célmolekulákkal, agonistaként működve, ami az immunrendszer fokozott aktiválásához vezethet. rendszert, és esetleg citokin felszabadulási szindrómákat eredményezhet. Ezt elég nehéz megjósolni az egyes betegek szintjén. Azon mAb agonisták és mAb-k esetében, amelyek keresztkötése immunaktivációt eredményezhet, a kérelmezőknek fontolóra kell venniük a betegek szoros megfigyelését az ilyen események korai klinikai vizsgálatai során.
Klinikai tényezők. A klinikai tényezők jelentősen befolyásolják az immunogenitást. Az mAb-ekkel szembeni immunogenitás életkortól függhet, például a fehérje-anyagcsere eltér a gyermekek és a felnőttek között, ami különbségeket eredményezhet az immunogenitásban, például a juvenilis ízületi gyulladáshoz használt antitestek összehasonlítható dózisokban a rheumatoid arthritishez képest. Hasonló vagy rokon antitestek anamnézisben történő alkalmazása szintén befolyásolhatja az immunogenitást. Az időszakos adagolási sémákban (pl. változó időközönként a gyógyszerbeadások között) alkalmazott MAb-k nagyobb valószínűséggel immunogének, mint a rendszeres vagy ciklikus adagolási sémákban alkalmazott gyógyszerek. A mAb elleni antitestekben a klinikailag szignifikáns hatások jelenlétét az ellenanyag kötőhelye, mAb-k iránti affinitása és titere határozza meg.
Az mAb-k elleni antitestek átmenetiek lehetnek, és eltűnhetnek a kezelés során, vagy fordítva, a kezelés alatt, sőt még tovább is fennmaradhatnak. Egyes mAb-k elleni antitestek termelése nem vezet jelentős klinikai következményekhez, míg másokkal szembeni termelésük csökkent hatékonyságot vagy kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményeket eredményezhet.
6.2. Kockázatértékelés
Számos tényező járul hozzá az mAb-ekre adott immunválaszhoz, és ezeket figyelembe kell venni a kockázatértékelés során. Azok a tényezők, amelyek befolyásolják az mAb-ekre adott immunválasz gyakoriságát és súlyosságát (gyógyszer-, gyártás- és betegség- és/vagy beteg-specifikus kockázati tényezők), felhasználhatók ezeknek a kockázati tényezőknek a rendelkezésre állása és megvalósíthatósága szempontjából kockázatértékelési (vagy azonosítási) stratégiák.
A fent tárgyalt tényezőkön alapuló kockázatazonosítás olyan értékeléshez vezet, amely integrálja az egyéni klinikai kockázatokat és a megfelelően megtervezett immunogenitási programot a klinikai fejlesztés részeként. A kockázatértékelés olyan multidiszciplináris megközelítést igényel, amely figyelembe veszi az összes azonosított kockázatot, például a gyógyszer minőség-ellenőrzési stratégiája miatt, beleértve a gyógyszer összetételét, a kapcsolódó változatok elfogadási határértékeinek indokolását és a kapcsolódó szennyeződéseket. Ez azt is jelenti, hogy ha egy mAb-t a gyógyszerfejlesztés különböző szakaszaiban megváltoztatnak, a kumulatív kockázatok értékelését minden egyes, a fejlesztés során végzett összehasonlíthatósági vizsgálat során el kell végezni.
A kockázatértékelés fő szempontja tehát a nem kívánt immunválasz előfordulásának és klinikai következményeinek elemzése, valamint az ilyen következmények megelőzésének lehetősége, helyes meghatározása és (vagy) orvosi korrekciója. Az azonosított kockázatoktól és az ilyen kockázatokra rendelkezésre álló felügyeleti és mérséklő intézkedésektől függően az immunogenitási vizsgálati program kisebb vagy nagyobb lehet, mint a jelen Szabályzat 11. fejezetében leírtak. A pályázóknak indokolniuk és elemezniük kell az alkalmazott megközelítést. A monoklonális antitestek osztályától és alosztályától (azok, amelyek befolyásolják az immunbiológiai funkciókat, például az Fc-receptorokhoz való kötődést) vagy a hatásmechanizmustól függően a nemkívánatos immunválasz klinikai következményei egyéni gyógyszerek Az mAb-k változhatnak. Például az mAb-ket ellenanyagok semlegesíthetik, ami csökkenti a hatékonyságot, vagy nemkívánatos eseményeket, például infúziós reakciókat és/vagy immunkomplex képződést okozhat. Ezek az infúziós reakciók súlyosak lehetnek, de (a nem allergiás túlérzékenységi reakciók) megfelelő klinikai intézkedésekkel, például premedikációval csökkenthetők. Ha a hatékonyság csökken, más mAb-k vagy rokon terápiás fehérjék elérhetősége is szolgálhat, amelyek alternatív kezelési módszerek. fontos tényező kockázatcsökkentési stratégiák.
Általános elv: A regisztrációs kérelem benyújtásakor elegendő adatot kell megadni ahhoz, hogy értékelni lehessen a kockázatok súlyosságát, előfordulási gyakoriságát és azonosíthatóságát. Az ilyen kockázatokat ezután tovább lehet tanulmányozni (ha szükséges) a forgalomba hozatalt követő tanulmányok és felügyelet révén.
A következő tényezők hasznosak lehetnek a kockázatok felmérése és csökkentése során:
- kockázati rétegezés az előző részben ismertetett kockázatazonosítás elvein, kombinálva a gyógyszerrel kapcsolatos tényezőkkel, pl. a belső immunogén szekvenciák azonosításával, a fizikokémiai profillal, beleértve az aggregátumokat és az egyéb kapcsolódó és gyártási variációkat, a formulációval kapcsolatos információkat, pl a célantigén stb.;
- információk az ebben a fejezetben ismertetett mennyiségi meghatározási módszer funkcionális jellemzőiről, különösen arról, hogy a kiválasztott mAb mennyiségi meghatározási formátum szelektivitása milyen mértékben csökken a gyógyszer maradékkeringése miatt;
- a kvantitatív meghatározási módszer elkerülhetetlen tökéletlenségével: olyan intézkedések megléte, amelyek kiegészítik az mAb-k elleni antitestek szabályozását, például a PD vagy PK paraméterek meghatározása; A korai immunválasz kimutatására szolgáló vizsgálatok elérhetősége (pl. a kötődő mAb-k korai kimutatása, IgM vizsgálat a korai immunválasz kimutatására);
- a betegpopuláció érzékenysége, terápiás indexe, autoimmun állapota, immunszuppresszánsok egyidejű alkalmazása stb.;
- Más klinikai területekkel összehasonlítva az onkológiában az attenuációt nehezebb kimutatni, mivel a tumor progresszióját nehéz korrelálni az antitesttermeléssel.
A betegség progressziója és ennek következtében a terápiára adott válasz időbeli hanyatlása jellemzően szinte minden betegnél megfigyelhető, ami megnehezítheti az immunogenitás által közvetített hatások megkülönböztetését. Ennek eredményeként a klinikai vizsgálatok során intenzívebb vizsgálatra lehet szükség annak meghatározásához, hogy mi várható a forgalomba hozatalt követően, különösen, ha alternatív módszerek kezelés; mAb-ok otthoni és kórházi beadása: a mAb-k kórházi beadásának előnyei az infúziós reakciók és az anafilaxiás reakciók azonnali enyhülése (ha előfordulnak), azonban az mAb-k otthoni szubkután beadása kényelmesebb a páciens számára.
Ezért a kérelmezőnek mérlegelnie kell a nem kívánt immunválasz kockázatát és annak következményeit a javasolt klinikai felhasználással szemben. Például a szubkután beadást követően megnövekedett reakciósebességű mAb-k kevésbé alkalmasak otthoni beadásra; alternatív gyógymódok elérhetősége ill diagnosztikai eljárások a hatékonyság csökkenése vagy infúziós reakciók vagy anafilaxia előfordulása esetén.
6.3. Monitoring és kockázatcsökkentés
Ezt a kockázatazonosítási és -értékelési megközelítést követve a pályázóknak gondosan meg kell tervezniük a koncepciót korai fázis a gyógyszerfejlesztést, majd amint új adatok állnak rendelkezésre, rendszeresen felülvizsgálják és frissítik azokat a fejlesztési folyamat során és a gyógyszer életciklusa során. A klinikai fejlesztés kezdetén a kérelmezők, ha más tényezők úgy kívánják, szabadon hozzárendelhetnek például fokozott kockázatot egy mAb-hez, még akkor is, ha a hatásmechanizmus önmagában nem feltétlenül jelenti a megnövekedett kockázat. A nagy klinikai vizsgálatok eredményei alapján szükség lehet a kockázat nagyságának felülvizsgálatára. A regisztráció során a kérelmezőknek gondosan indokolniuk és felül kell vizsgálniuk a fejlesztési program során végzett immunogenitási vizsgálatok általános felépítését és terjedelmét. Ha a gyógyszerek jótékony immunogén potenciállal rendelkeznek (pl Általános jellemzők gyógyszerkészítmény), az ilyen jelzést alátámasztó további adatok megadása szükséges.
A kockázatértékelés eredményeitől függően bizonyos esetekben szigorúbb és alaposabb vizsgálatokra lehet szükség a klinikai fejlesztés során. Például, ha egy mAb nem humán szénhidrát struktúrákat, például galaktóz-α-1,3-galaktózt tartalmaz, bizonyos esetekben IgE-tesztre lehet szükség a súlyos anafilaxia megelőzésére, mielőtt a gyógyszert beadnák a betegeknek. Egy másik példa az IgE-vizsgálat szükségességére az allergiás reakciók magas előfordulása a gyógyszer első beadásakor a gyógyszer korai klinikai fejlesztése során. Bár az IgG alosztályok vagy más Ig-osztályok, például az IgA meghatározása általában nem szabványos követelmény a mAb immunogenitási vizsgálatokhoz, ilyen vizsgálatokra szükség lehet bizonyos kockázatok azonosítása esetén (pl. nazális beadás). Az mAb-k semlegesítő képességének és tranziens (perzisztens) természetének megállapításához azonban rendszerint többszöri mintavételre van szükség.
Az azonosított relatív kockázat mértékétől függően a mintavétel és az elemzés gyakorisága és időzítése változhat. A fejlesztés későbbi szakaszaiban lehetséges lehet az alacsonyabb kockázatú mAb-k mintavételi gyakoriságának csökkentése, feltéve, hogy nem figyeltek meg nemkívánatos eseményeket vagy a hatékonyság csökkenését. Rendelkezni kell azonban egy mintabank rutinszerű fenntartásáról a fejlesztési program során.
A magasabb kockázatú mAb-k esetében a mintavétel gyakoribb lehet a klinikai vizsgálati időszak alatt. Ebben az esetben ajánlatos a mintákat valós időben elemezni. A klinikai fejlesztés során szükség lehet egyidejűleg, valamint a rendszeres adagolás időszakában az antitestek, a PK és PD markerek, a hatásosság és a biztonságosság meghatározására. Ez lehetővé teszi, hogy felmérjük az antitesttermelés klinikai jelentőségét, valamint hatásuk időbeli változásait, amelyek titerük növekedéséből és (vagy) az ellenanyag-affinitás izotípusának/érésének változásából fakadhatnak. A nem neutralizáló antimonoklonális antitestek közvetetten befolyásolhatják a hatékonyságot azáltal, hogy kötődnek a mAb gyógyszerhez, vagy megváltoztatják annak farmakokinetikai tulajdonságait. Éppen ezért a PK paraméterek meghatározása segíthet az antimonoklonális antitestek meghatározásának módszereinek megtervezésében.
A kvantitatív eredmények felhasználhatók kockázatkezelési célokra. Például, ha a kockázatazonosítás és -értékelés következtetései alapján szükséges az immunválasz korai felismerése, és elfogadják a mAb-terápia leállításának lehetőségét, az alacsony affinitású IgM termelése a korai immunválasz indikátora lehet, és az IgM meghatározása segíthet korai észlelés olyan betegek, akiknél immunválasz alakul ki. Hasonlóképpen, a semlegesítő képességgel nem rendelkező kötő antitestek kimutatása korai előrejelzője lehet a semlegesítő antitestek későbbi képződésének.
A kockázatcsökkentő stratégiák magukban foglalhatják például az immunválaszban szenvedő betegek kezelésének módjait, például a gyógyszeradagolás gyakoriságának növelését a gyógyszerbiztonság veszélyeztetése nélkül. A regisztrációs dokumentáció benyújtásakor a kérelmezőket arra ösztönzik, hogy nyújtsanak be egy kombinált, átfogó stratégiát a kockázat azonosítására, leírására, nyomon követésére, minimalizálására és mérséklésére. Ennek a kockázatalapú megközelítésnek egy olyan kockázatkezelési tervet is figyelembe kell vennie, amely megvizsgálja, hogy a fejlesztési programból származó adatok alapján hogyan azonosíthatók a kockázatok, valamint a potenciális kockázatok és a hiányzó információk, amelyeket a forgalomba hozatalt követő szakaszban kell megszerezni.
Hasonló cikkek
-
„Charlotte” pite szárított almával Pite szárított almával
A falvakban nagyon népszerű volt a szárított almás pite. Általában tél végén, tavasszal készült, amikor már elfogyott a tárolásra tárolt friss alma. A szárított almás pite nagyon demokratikus - a töltelékhez adhatsz almát...
-
Az oroszok etnogenezise és etnikai története
Az orosz etnikai csoport az Orosz Föderáció legnagyobb népe. Oroszok élnek a szomszédos országokban, az USA-ban, Kanadában, Ausztráliában és számos európai országban is. A nagy európai fajhoz tartoznak. A jelenlegi településterület...
-
Ljudmila Petrusevszkaja - Barangolások a halálról (gyűjtemény)
Ez a könyv olyan történeteket tartalmaz, amelyek valamilyen módon összefüggenek a jogsértésekkel: néha az ember egyszerűen hibázik, néha pedig igazságtalannak tartja a törvényt. A „Barangolások a halálról” gyűjtemény címadó története egy detektívtörténet, melynek elemei...
-
Tejút torták desszert hozzávalói
A Milky Way egy nagyon ízletes és gyengéd szelet nugáttal, karamellel és csokoládéval. Az édesség neve nagyon eredeti, lefordítva azt jelenti: „Tejút”. Miután egyszer kipróbálta, örökre beleszeret a légies bárba, amit hozott...
-
Hogyan lehet közüzemi számlákat fizetni online jutalék nélkül
Többféle módon is lehet jutalék nélkül fizetni a lakhatásért és a kommunális szolgáltatásokért. Kedves olvasóink! A cikk a jogi problémák megoldásának tipikus módjairól szól, de minden eset egyedi. Ha tudni szeretnéd, hogyan...
-
Amikor kocsisként szolgáltam a postán Amikor kocsisként szolgáltam a postán
Amikor kocsisként szolgáltam a postán, fiatal voltam, erős voltam, és mélyen, testvéreim, egy faluban szerettem egy lányt annak idején. Eleinte nem éreztem bajt a lányban, aztán komolyan becsaptam: bárhová megyek, bárhová megyek, kedvesemhez fordulok...