Az antitestek a gyógyszerek használata. Immunterápia: az immunkorrekciós gyógyszerek hatásmechanizmusa és klinikai alkalmazása. A monoklonális antitestek mellékhatásai

Mára a biológiai laboratóriumok szükséges reagensévé váltak. A súlyos betegségek (psoriasis, rák, ízületi gyulladás, szklerózis) kezelését célzó monoklonális antitesteket tartalmazó gyógyszerek értékesítése több milliárd dolláros forgalmat bonyolít. Bár 1975-ben, amikor cikk jelent meg a hibridómák előállítási módjáról, csak kevesen hittek gyakorlati alkalmazásában.

Mik azok a monoklonális antitestek

Ugyanabból az elődből származó, ugyanahhoz a klónhoz tartozó immunsejtek termelik őket. Ez a jelenség B-limfociták tenyészetben történő termesztése során figyelhető meg. Az ilyen antitestek szinte bármilyen természetes antigén ellen termelhetők (például idegen fehérjék és poliszacharidok elleni küzdelemhez), amelyeket specifikusan meg fognak kötni. Ezután az anyag kimutatására vagy tisztítására használják őket. A monoklonokat széles körben használják a biokémiában, a molekuláris biológiában és az orvostudományban. Az antitesteket nem könnyű előállítani, ami közvetlenül befolyásolja azok költségeit.

Monoklonális antitestek előállítása

Ez a folyamat állatok, általában egerek immunizálásával kezdődik. Ehhez egy specifikus antigént vezetnek be, amely ellene antitesteket szintetizál. Ezután a lépet eltávolítjuk az egérből, és homogenizáljuk, hogy sejtszuszpenziót kapjunk. B-sejteket tartalmaz, amelyek az antitestet termelik. Ezután összekeverik a mielómával (egér plazmacitóma), amely folyamatosan képes saját fajtáját szintetizálni a tenyészetben (tumorklónok).

A fúziónak köszönhetően daganatos és normál sejtek (hibridómák) hibridjei képződnek, amelyek folyamatosan növekednek és képesek adott specifitású antitestek keverékét előállítani. A hibrid előállítása után a következő lépés a klónozás és a szelekció. Körülbelül 10 fuzionált sejtet helyezünk egy speciális lemez minden egyes lyukába, és tenyésztjük, tesztelve őket specifikus immunglobulinok termelésére. A kívánt azonos antitesteket (paraproteineket) tartalmazó üregekből származó hibridómákat klónozzuk és újra teszteljük. Ez 1-2 alkalommal történik.

Ennek eredményeként olyan sejteket kapunk, amelyek csak egy kívánt egyedi specifitású saját immunglobulinjaikat képesek előállítani. A klónok ezután lefagyaszthatók és tárolhatók. Vagy termeszteni, felhalmozni, egerekbe oltani, ahol azok is növekedni fognak. Ezt követően a keletkező immunglobulin molekulákat különböző módszerekkel megtisztítják az idegen szennyeződésektől, és laboratóriumi diagnosztikára vagy terápiás célokra használják fel.

Fontos megjegyezni, hogy a hibridómával nyert sejtklón egy rágcsáló immunglobulin, amely ha bejut az emberi szervezetbe, kilökődési reakciót vált ki. Megoldást találtak a rekombináns technológiáknak köszönhetően. Egy egér monoklon fragmensét vettük, és azt humán immunglobulin fragmensével kombináltuk. Ennek eredményeként olyan hibridómákat kaptak, amelyeket kimérának neveztek, és amelyek már közelebb álltak az emberhez, de még mindig a szükségesektől eltérő immunreakciókat váltottak ki a szervezetben.

A következő lépés a génsebészetnek köszönhető, és az úgynevezett humanizált antitestek létrehozásához kapcsolódik, amelyek 90%-ban homológok. humán immunglobulin. Az eredeti hibridóma egér monoklónból csak egy kis rész maradt a specifikus kötődésért felelős sejtek fúziójából. Klinikai vizsgálatok során használják őket.

Alkalmazás

A monoklonok sikeresen kiszorítják az immunszérumokat. A hibridómák elképesztő képességeket hoztak létre az analitikában: szokatlanul nagy felbontású „mikroszkópként” használják őket. Segítségükkel lehetőség nyílik az egyes szövetek rákos sejtjeire jellemző egyedi antigének kimutatására, azokra meghatározott specifitású monoklónok kinyerésére, valamint a daganatok diagnosztizálására és tipizálására történő felhasználásra. A pikkelysömör, a sclerosis multiplex, az ízületi gyulladás, a Crohn-betegség, a mellrák és sok más kezelésében is alkalmazzák.

Pikkelysömörre

A pikkelysömör kezelésére súlyos formák szisztémás glükokortikoszteroidokat ír fel szteroid hormonok), befolyásolja hormonális háttér emberi és elnyomó helyi immunitás. A pikkelysömör elleni monoklonális antitestek kizárólag a pszoriázisos gyulladás aktív sejtjeire hatnak, anélkül, hogy teljesen elnyomnák az immunrendszert. A terápiás hatás a gyulladásos aktivitás csökkenése, a bőrsejtek osztódásának normalizálása és a pikkelysömör plakkok eltűnése.

Rheumatoid arthritis esetén

A rheumatoid arthritis elleni monoklonális antitestek hatékonynak bizonyultak olyan helyzetekben, amikor más gyógyszereknek nem volt terápiás hatása. Az európai országokban ma a betegség fő terápiás iránya az ilyen gyógyszerek. A terápiás tanfolyam hosszú, mert a gyógyszerek hatásosak, de lassúak. Az ízületi gyulladás diagnosztizálásának nehézségei miatt orvosi ellátásÉrdemes minél hamarabb, az első tünetek és gyanúk esetén felvenni a kapcsolatot.

A rák kezelésére

Számos onkológiai beteg számára a monoklónokat tartalmazó gyógyszerek a gyógyulás és a visszatérés reményévé váltak. normális élet. Sok ember nagy rosszindulatú daganatok teste, sok daganatsejt és a kiábrándító prognózis egy terápiás kúra után javulást érzett állapotában. A rák kezelésére szolgáló monoklonális antitesteknek nyilvánvaló előnyei vannak:

1. A rosszindulatú sejtekhez tapadva nem csak láthatóbbá teszik azokat, de gyengítik is, felborítják szerkezetüket. Az emberi szervezet sokkal könnyebben küzd ellenük.
2. Miután megtalálták a célpontot, segítenek blokkolni a tumornövekedési receptorokat.
3. Az antitesteket laboratóriumi körülmények között fejlesztik, ahol szándékosan kis mennyiségű radioaktív részecskékkel kombinálják őket. Azáltal, hogy ezeket a részecskéket az egész testben szállítják, közvetlenül a daganatba juttatják őket, ahol elkezdenek hatni.

A kezelés elve

A monoklónok működése egyszerű: felismernek bizonyos antigéneket és kötődnek hozzájuk. Ennek köszönhetően az immunrendszer gyorsan észreveszi a problémát, és küzd ellene. Segítenek az emberi szervezetnek önállóan megbirkózni az antigénekkel. További hatalmas előny, hogy kizárólag a kórosan megváltozott sejtekre hatnak, anélkül, hogy az egészségeseket károsítanák.

Monoklonális antitesteket tartalmazó gyógyszerek

Bár az ilyen típusú normál és tumorsejtek hibridjeit nem is olyan régen találták fel, az ezeket tartalmazó gyógyszerek választéka már most lenyűgözőnek tűnik. Rendszeresen jelennek meg új gyógyszeripari termékek. Az ilyen gyógyszereknek, mint a legtöbb gyógyszernek, különféle mellékhatásai vannak. A monoklonális anyagok használata után gyakran panaszkodnak allergiás reakciók viszketés és kiütés formájában. Ritkán a terápiát hányinger, hányás, ill bélrendszeri rendellenesség. További információ hatékony gyógyszerek További részletek.

Stelara

A plakkos pikkelysömör súlyos formáinak kezelésére használják. A gyógyszer humán monoklónokból áll, ami minimálisra csökkenti a mellékhatások kockázatát. Felszabadulási forma: oldat szubkután beadásra palackban vagy fecskendőben. Az ajánlott adag 45 mg naponta. A második injekciót 4 héttel az első után, majd 12 hetente egyszer adják be. A Stelar terápiás hatása 15-20 napon belül jelentkezik. A fenntartó kezelés biztosítja a remisszió időtartamát. 2 injekció után a bőr 75%-ban kitisztul.

Remicade

Ez egy egér és humán monoklónokon alapuló kiméra antitest. A gyógyszer csökkenti az epidermisz gyulladását és szabályozza a bőrsejtek osztódását. Kiadási forma: liofilizált por parenterális oldat készítéséhez vagy 20 ml-es palackokban. Az infúziós készítményt intravénásan adják be 2 óra alatt, percenként legfeljebb 2 ml sebességgel. Az adagolás a betegség súlyosságától függ. Az ismételt injekciókat 2 és 6 héttel az első után kell beadni. A hatás fenntartása érdekében a terápiát 1,5-2 havonta meg kell ismételni.

Humira

Rekombináns monoklón, amelynek peptidszekvenciája megegyezik az emberivel. A gyógyszer hatékony a pikkelysömör összetett formáinak, súlyos aktív rheumatoid és psoriaticus ízületi gyulladások kezelésében. Szubkután injekcióként alkalmazzák a hasba vagy a combcsont elülső felszínébe. Felszabadulási forma: oldat szubkután beadásra. A 40 mg-os injekciókat kéthetente egyszer adják be.

Ez a fejezet a gyógyszerek nemkívánatos immunogenitásának megnyilvánulásaival kapcsolatos kérdéseket tárgyalja monoklonális antitestek(a továbbiakban: mAb) klinikai használatra szántak. Ezek közé tartoznak a mAb-k immunogenitását befolyásoló tényezők, klinikai következményei immunogenitás, analitikai kérdések, a monoklonális antitestek neutralizáló antitesteinek értékelése és a mAb immunogenitási elemzésének kockázatalapú megközelítésének kérdései.

1. Bemutatkozás

A nem kívánt immunogenitás előfordulása jelentős problémát jelenthet a betegek biológiai gyógyszerekkel történő kezelése során. A biotechnológiával előállított fehérjéken alapuló gyógyszerek immunogenitásának értékelésére vonatkozó ajánlásokat jelen Szabályzat 11. fejezete tartalmazza, amely a mAb gyógyszerekre is vonatkozik. Bár a mAb-k immunogenitásának számos aspektusa hasonló más terápiás fehérjékéhez, néhány alaposabb vizsgálatot igényel. A monoklonális antitestek várhatóan nem indukálnak olyan antitesteket, amelyek keresztreakcióba lépnek és semlegesítik az endogén antitesteket (mint az eritropoetin esetében), mivel nem használják őket helyettesítő terápiaként.

A mAb-gyógyszereket leggyakrabban terápiás vagy diagnosztikai ágensként alkalmazzák, ha rendelkezésre áll terápiás vagy diagnosztikai alternatíva. Mindazonáltal az immunogenitás bizonyos specifikus aspektusai kizárólagosak vagy túlsúlyban vannak az ebben a fejezetben tárgyalt mAb-k vagy új mAb-alapú gyógyszerek (pl. Fab-fragmensek, scFv egyláncú Fv-fragmensek, nanotestek, miniantitestek) esetében. A monoklonális ellenanyagok a biológiai gyógyszerek nagy és nagyon fontos alcsoportját képviselik.

A mAb-k betegségek kezelésében történő alkalmazására vonatkozó indikációk köre igen széles. Számos mAb gyógyszer alkalmazása nemkívánatos immunogenitás megnyilvánulásaival jár, ez egyes esetekben hiányos klinikai válaszhoz vagy ritka súlyos mellékhatások kialakulásához vezet, amelyek klinikai beavatkozást igényelnek. Széleskörű A különböző indikációkra kifejlesztett és regisztrált mAb gyógyszerek megakadályozzák a minden helyzetben alkalmazható konkrét ajánlások kidolgozását.

2. Alkalmazási kör

Az általános elvek a terápiás vagy in vitro diagnosztikai mAb beadása után a recipiensekben a nem kívánt immunválasz szisztematikus értékelésének kidolgozására és elvégzésére vonatkoznak. A követelmények vonatkoznak a mAb-készítményekre, származékaikra (pl. Fab-fragmensek, ScFv-k, nanoantitestek, miniantitestek) és mAb-komponenseket tartalmazó termékekre (pl. konjugátumok, Fc-kapcsolt fúziós fehérjék).

Ez a fejezet a minőség főbb szempontjait és klinikai megnyilvánulásai, amelyek fontosak egy adott monoklonális antitest gyógyszer alkalmazásával kapcsolatos nemkívánatos immunválasz kialakulásának kockázatának azonosításával és kockázatának felmérésével kapcsolatos problémák megfelelő megoldásához olyan betegeknél, akiknek meghatározott javallata van. Az ebben a fejezetben foglalt rendelkezések a fejlesztés végső szakaszában lévő gyógyszerekre vonatkoznak, különösen a regisztrációs kérelem benyújtásának szakaszában, de számos rendelkezés vonatkozik a mAb gyógyszerek fejlesztésének korábbi szakaszaira is.

3. Általános rendelkezések

Ezt a fejezetet a jelen Szabályzat más fejezeteivel és az Unió jogában szereplő egyéb vonatkozó jogi aktusokkal együtt kell értelmezni.

4. A monoklonális antitest-készítmények immunogenitásának vizsgálatában alkalmazott szűrési és megerősítő vizsgálatok problémái

4.1. Analitikai módszerek antitestek kimutatására

Az mAb gyógyszer elleni antitestek tartalmának meghatározásához bármilyen formátumú immunológiai módszer alkalmazható számszerűsítése. Az egyszerű módszereket, például ELISA-t vagy radioimmunprecipitációt alkalmazó kvantitatív meghatározási módszerek azonban nem alkalmasak mAb-k esetében, hacsak nem adaptálták e nehézség leküzdésére. Ebben a tekintetben más megközelítéseket kell kidolgozni az mAb-k meghatározására.

Elterjedt megközelítés a „kötőanyag” formátum, például az ELISA vagy az elektrokemilumineszcencia (ECL) használata, amelyekhez nincs szükség immunglobulin elleni reagensekre, ezért közvetlenül használhatók az mAb-vizsgálatokban. Egyes esetekben ez a módszer kevésbé érzékeny, mint más immunológiai módszerek, és jelentős fejlesztési erőfeszítést igényel a megfelelő mennyiségi meghatározási módszer létrehozása. Nem detektálja hatékonyan az egyes esetekben képződő IgG4 antitesteket sem.

Egy másik megközelítés a felszíni plazmonrezonancia (a továbbiakban SPR) módszer alkalmazása. Nem szükséges anti-immunglobulin reagensek használata az mAb-k elleni antitestek kimutatásához. Ez a módszer valós idejű, így gyors, és lehetővé teszi a gyorsan disszociálódó antitestek kimutatását, amelyek más módszerekkel hiányozhatnak.

Mivel az SPR egyszerűen érzékeli a fehérje kötődését a bevont chiphez, meg kell erősíteni, hogy a jel antitestektől származik. Lehet, hogy kevésbé érzékeny, mint más módszerek a nagy affinitású antitestek kimutatására, és hiányában automatizált rendszer A minta előkészítése alacsony termelékenységű (alacsony hozam) lehet. A minták (általában szérum vagy plazma) tartalmazhatnak olyan anyagokat, amelyek torzíthatják a vizsgálati eredményeket, azaz mátrixhatást válthatnak ki, ami álpozitív vagy álnegatív eredmények megszerzéséből és/vagy az antitestszintek helytelen becsléséből áll.

4.2. Monoklonális antitest-készítmény jelenléte az elemzéshez szükséges mintákban

Az érintetlen mAb-készítmények felezési ideje viszonylag hosszú, és hosszú ideig a véráramban maradnak. Még a töredékeik is több napig a vérben maradhatnak. Ez jelentősen megnehezítheti az immunválasz kimutatását az ellenanyag kimutatására gyűjtött mintákban a mAb hatóanyag jelenléte miatt. Ez jellemzően mesterségesen alacsony antitest-becsléseket eredményez az egyező (érintett) mintákban, és olyan súlyos lehet, hogy hamis negatív eredményekhez vezethet. Számos megközelítést javasoltak e nehézségek leküzdésére.

Az első megközelítés a mintavétel elhalasztása addig, amíg a mAb-szintet nem csökkentik olyan szintre, amely nem jelent problémát. Ez a megközelítés megoldhatja egyes mAb-készítmények problémáját, de alapos tanulmányozást igényel, mivel kimutatatlan immunogenitáshoz vezethet, mivel az indukált antitestek a mintavételkor kimutathatatlan mennyiségre csökkennek.

Egy másik megközelítés az, ha olyan módszertant használunk, amelyet a legkevésbé érint a megadott probléma. Úgy tűnik, hogy az ECL-alapú technikákat sokkal kevésbé befolyásolják a mintákban lévő gyógyszermaradványok, mint más technikákat, beleértve a standard ELISA-kötőanyagokat is. A probléma megoldásának széles körben leírt technikája a beépítés Egy dokumentum, amely leírja a vizsgálat elvégzésének céljait és kísérleti módszertanát, és tartalmazza az esetleges módosításokat. kutatási terv az antigén-antitest komplex disszociációjának előzetes lépése az összes komplex elpusztítása érdekében az antitest kimutatás előtt.

A technikák különféle változatait ismertették, beleértve a savas inkubációt, amely egyes esetekben a gyógyszer affinitási elválasztásával kombinálódik, de ezek eredményeit óvatosan kell elemezni, mivel a további lépések érvényteleníthetik a technikát. Egy harmadik megközelítésben a minták hígíthatók olyan maradék gyógyszerszint elérése érdekében, amely nem zavarja az eljárást. Ez a megközelítés nagy körültekintést igényel, mivel hamis negatív következtetésekhez vezethet az immunogenitásról, mivel az érzékenység hiánya az antitestek kimutatására alkalmas hígított mintákban ezzel a technikával. Egyes esetekben a mintákban lévő mAb maradék tartalmát mennyiségileg meg kell határozni. Sok esetben mindhárom megközelítés kombinációját alkalmazzák a gyógyszerek torzításának csökkentésére az antimonoklonális antitestek kimutatási módszerének fejlesztése, validálása és tesztelése során.

4.3. Megerősítő tesztek

A megerősítő mennyiségi meghatározási módszerek ugyanazoknak a problémáknak vannak kitéve, mint a szűrési módszerek. A helyes megerősítő mennyiségi meghatározási módszert kell kiválasztani, figyelembe véve az alkalmazott szűrési módszert. A Protein A és Protein G használható megerősítő módszerekben ennek megerősítésére pozitív eredmény valóban az immunglobulinnak köszönhető, de más megközelítések is használhatók erre a célra.

4.4. Kontroll minták

A mAb immunogenitási vizsgálatainak kulcsproblémája a pozitív kontrollként szolgáló szérumok termelése. Kiválasztott pozitív kontroll szérumra vagy tisztított antitestre van szükség a vizsgálat érzékenységének és specificitásának ellenőrzéséhez. Ha emberi szérum nem nyerhető (pl. korai fázisai gyógyszerfejlesztés), akkor az egyetlen lehetőség az állati szérum használata.

Az állatfajok ilyen célú megválasztásának fontos következményei vannak. A nem humán főemlősök erős anti-CDR és anti-framework választ adnak a humán és humanizált mAb-ekre, amelyek szorosan utánozhatják az emberi választ, és megfelelő pozitív kontrollként szolgálhatnak. Míg a nem főemlősök túlnyomórészt a monoklonális ellenanyagok konstans régiói ellen termelnek antitesteket, ami nem jellemző az emberi immunválaszra. Egyes esetekben egy anti-idiotípusos antiszérum vagy mAb használata pozitív kontrollként szolgálhat. Szükséges a megfelelő negatív kontrollok kiválasztása. A megerősítő mennyiségi meghatározási módszerek specifitásának megerősítése érdekében lehetséges irreleváns mAb-t tartalmazó minták használata.

5. Gyógyszer monoklonális antitestek által indukált antitestek semlegesítő képességének értékelése

A monoklonális ellenanyagok különféle mechanizmusokon keresztül fejtik ki hatásukat, kezdve az egyszerű kötődéstől az antigénhez, amely maga is közvetíti a klinikai hatást, az antigénhez való kötődésig és egy vagy több immunbiológiai mechanizmus közvetítéséig, amelyek együttesen határozzák meg a teljes klinikai választ. Ezért, bár úgy tűnhet, hogy az egyszerű kötődés az egyetlen mechanizmus, amely meghatározza a klinikai hatékonyságot, más hatások is hozzájárulhatnak. Egyes esetekben az mAb-k több funkciója additív módon vagy szinergikusan hat, ami kumulatív kombinált klinikai hatáshoz vezet, amelyet egyes esetekben nehéz kísérletileg megkülönböztetni annak meghatározásához, hogy az mAb hogyan fejti ki klinikai hatását.

Ezért intakt mAb-k alkalmazásakor óvatosan kell eljárni, ha feltételezzük, hogy a gyógyszer Fc-közvetített immunbiológiai hatásai nem járulnak hozzá a klinikai hatékonysághoz, még akkor sem, ha az egyszerű antigénkötést tekintik az elsődleges hatásmechanizmusnak. Ebből a szempontból a sejtalapú mennyiségi meghatározás előnyös a semlegesítés meghatározásához. Ilyen esetekben a mennyiségi meghatározás biológiai és immunológiai módszereivel gondosan meg kell határozni biológiai jellemzők mAb. Azután fel kell mérni a mAb tulajdonságait, hogy meghatározzuk a megfelelő semlegesítési kvantifikációs stratégiát. Azok az antitestek, amelyek semlegesítik a biológiai gyógyszerek biológiai aktivitását, csökkenthetik klinikai hatékonyságukat. Meg kell határozni az összes termelt antitest semlegesítő képességét. Az ilyen adatok hiánya indokolást igényel.

A legtöbb biológiai gyógyszer esetében az antitestek közömbösítő képességének számszerűsítésére a legmegfelelőbb módszer egy kvantitatív biológiai módszer, amely meghatározza a gyógyszer biológiai aktivitásának antitestek általi semlegesítését. Ugyanakkor a karakter klinikai módszer A mAb-k hatása azt sugallja, hogy a klinikai hatékonyság legkifejezettebb csökkenését azok az antitestek produkálják, amelyek blokkolják az mAb-ek kötődését a célponthoz.

Így a monoklonális ellenanyagok közömbösítő képességének meghatározására választott módszerek kompetitív ligandumkötési módszerek, nem pedig klasszikus kvantitatív biológiai módszerek. Ez különbözteti meg a mAb-ket a biológiai gyógyszerek más osztályaitól az immunogenitás értékelése szempontjából.

6. Monoklonális antitest-készítmények immunogenitásának kockázatainak kezelése

6.1. Kockázat azonosítása Immunogenitás

A monoklonális ellenanyagok összetettek; számos nehezen érthető tényező van, amelyek megnehezítik a terápiás vagy diagnosztikai monoklonális antitestekre adott klinikailag jelentős immunválasz pontos előrejelzését. In vitro olyan preklinikai megközelítéseket dolgoztak ki, amelyek a generált T-sejt-epitópokat célozzák meg, de ezek korlátozott mértékben képesek előre jelezni a gyógyszer immunogenitását emberben. Az ilyen technikák azonban hasznosak lehetnek a jelölt molekulák kiválasztásában a további fejlesztéshez. Amint a jelen Szabályzat 11. fejezete kimondja, minden egyes új, gyógyászati ​​felhasználásra szánt monoklonális ellenanyag immunogenitásának standard szempontjait tanulmányozni kell, figyelembe véve azok tulajdonságait, a javasolt felhasználás jellegét és a felhasználási indikációt. A jövőbeli vizsgálatok tervezése a korai klinikai vizsgálatokból nyert előzetes immunogenitási adatokon alapul, mint például a bioanalitikai technikák teljesítményvizsgálatai, a már létező antitestek kimutatása vagy más olyan tényezők, amelyek megzavarhatják a használat által kiváltott mAb antitestek kimutatását.

Az alábbiakban ismertetett kockázatazonosítási és -értékelési stratégia alapján a standard immunogenitási program csökkenthető (részletes indoklással), vagy esetleg fokozni kell az azonosított kockázatok szintjétől függően. A kérelmezőnek minden esetben alapos kockázatazonosítást kell végeznie, figyelembe véve a termék tulajdonságait és a javasolt felhasználást. Előzetes adatok Figyelembe kell venni a rendelkezésre álló adatokat vagy azok hiányát más hasonló monoklonális ellenanyagokról (pl. azokról, amelyek a célpontok azonos osztályához kötődnek, ugyanazon expressziós rendszerek által kifejezve). Ha az anti-mAb antitestek kimutatásának vagy az anti-mAb antitestek klinikai következményeinek (pl. mAb maradék koncentrációja, PD paraméterei és az mAb terápia hatása) kimutatásának módszertana nem elég érzékeny, akkor a kockázatészlelés felfújható.

Ilyen esetekben tanácsos alaposabban nyomon követni az anti-mAb válasz dinamikáját, összefüggésbe hozva azt a terápiás eredményekkel. Az mAb-k szerkezete Különféle epitópok ellen antitestek állíthatók elő, amelyek az mAb-molekula különböző részei, például variábilis vagy konstans régiók.

A heterológ (pl. rágcsáló szekvenciák vagy kiméra mAb-k) antitestek idegenként való felismerése az ellenanyag által közvetített immunitás fő oka, és ezek bármely részével szemben saját antitestek képződhetnek. Humanizált vagy teljesen emberi szekvenciák A kizárólag humán immunglobulin aminosav-szekvenciájával rendelkező monoklonális ellenanyagok esetében az immunválasz a régiók hipervariábilis szekvenciájára specifikus, főleg anti-idiotípusos antitestek képződésében nyilvánul meg, és meghatározza az antigénhez való kötődés komplementaritását, amely nagymértékben valószínűsége a klinikai hatékonyság és a mAb-kezelésre adott válasz csökkenéséhez vezethet. Bizonyos esetekben azonban antitestek képződhetnek a humán és humanizált mAb-k konstans régiója ellen, ami befolyásolhatja azok effektor funkcióit és befolyásolhatja a mAb-k klinikai hatékonyságát.

Az új mAb-alapú tervezésekkel kapcsolatos klinikai tapasztalatok korlátozottak, ami szintén növelheti a kockázat észlelését. Fizetni szükséges Speciális figyelem következő generációs gyógyszerek, például bispecifikus mAb-k és mAb-fragmensek, valamint azok képessége, hogy felfedjék a rejtett antigéndeterminánsokat. A megváltozott glikozilációs profilok csökkenthetik vagy növelhetik egy molekula immunogén tulajdonságait (pl. a fehérjeváz megváltozott árnyékolása). Az atipikus glikozilációs profilok, mint például az új expressziós rendszerek használatának korai szakaszában tapasztaltak, fokozott immunogenitási kockázatot jelenthetnek az általánosan használt expressziós rendszerekhez képest.

Az immunogenitást befolyásoló egyéb tényezők közé tartoznak a gyártási szennyeződések és egyéb minőségi tényezők. Ezért az ilyen potenciális kockázatok értékeléséhez, jellemzéséhez és esetleg mérsékléséhez alaposabb analitikai és klinikai megközelítésekre lehet szükség, és megfelelően azonosítani kell a termékminőséggel kapcsolatos kockázatokat. Például egy olyan célponthoz mért mAb, amelyre vonatkozóan jelentős tapasztalatok halmozódtak fel, de amelyet új expressziós rendszerrel állítanak elő, a hatásmechanizmusát tekintve alacsonyabb észlelt kockázattal járhat, de nagyobb kockázattal járhat a szennyeződések a biztonságáról szóló elégtelen ismeretek miatt.

A cselekvés mechanizmusa. Szükséges a mAb-k (pl. citolitikus, apoptotikus) hatásmechanizmusának megfelelő jellemzése és átfogó tanulmányozása és különösen a célmolekula tulajdonságai (pl. immunszuppresszió vagy stimuláció). A monoklonális antitestek elleni antitestek, amelyek a mAb idiotípusát célozzák, általában csökkentik a hatékonyságot. Hasonlóképpen gondosan tanulmányozni kell az allotípust vagy más helyeket felismerő mAb antitestek hatását, mivel az immunkomplexek kialakulása nemkívánatos reakciókhoz vezethet a recipiensben. A monoklonális ellenanyagokra válaszul termelődő antitestek közvetett hatásai is fontosak lehetnek, például a jelátviteli kaszkádokban részt vevő molekulákat célzó mAb-k olyan antitesteket indukálhatnak, amelyek keresztkötődnek a célmolekulákkal, agonistaként működve, ami fokozott aktivációhoz vezethet. immunrendszerés esetleg citokin felszabadulási szindrómákat eredményezhet. Ezt elég nehéz megjósolni az egyes betegek szintjén. Azon mAb agonisták és mAb-k esetében, amelyek keresztkötése immunaktivációt eredményezhet, a kérelmezőknek fontolóra kell venniük a betegek szoros megfigyelését az ilyen események korai klinikai vizsgálatai során.

Klinikai tényezők. A klinikai tényezők jelentősen befolyásolják az immunogenitást. Az mAb-ekkel szembeni immunogenitás életkortól függhet, például a fehérje-anyagcsere eltér a gyermekek és a felnőttek között, ami különbségeket eredményezhet az immunogenitásban, például a juvenilis ízületi gyulladáshoz használt antitestek összehasonlítható dózisokban a rheumatoid arthritishez képest. Hasonló vagy rokon antitestek anamnézisben történő alkalmazása szintén befolyásolhatja az immunogenitást. Az időszakos adagolási sémákban (pl. változó időközönként a gyógyszerbeadások között) alkalmazott MAb-k nagyobb valószínűséggel immunogének, mint a rendszeres vagy ciklikus adagolási sémákban alkalmazott gyógyszerek. A mAb elleni antitestekben a klinikailag szignifikáns hatások jelenlétét az ellenanyag kötőhelye, mAb-k iránti affinitása és titere határozza meg.

Az mAb-k elleni antitestek átmenetiek lehetnek, és eltűnhetnek a kezelés során, vagy fordítva, a kezelés alatt, sőt még tovább is fennmaradhatnak. Egyes mAb-k elleni antitestek termelése nem vezet jelentős klinikai következményekhez, míg másokkal szembeni termelésük csökkent hatékonyságot vagy kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményeket eredményezhet.

6.2. Kockázatértékelés

Számos tényező járul hozzá az mAb-ekre adott immunválaszhoz, és ezeket figyelembe kell venni a kockázatértékelés során. Azok a tényezők, amelyek befolyásolják az mAb-kra adott immunválasz gyakoriságát és súlyosságát (gyógyszer-, gyártás- és betegség- és/vagy beteg-specifikus kockázati tényezők), felhasználhatók ezeknek a kockázati tényezőknek az elérhetőségük és megvalósíthatóságuk szempontjából történő jellemzésére. kockázatértékelési (vagy azonosítási) stratégiák.

A fent tárgyalt tényezőkön alapuló kockázatazonosítás olyan értékeléshez vezet, amely integrálja az egyéni klinikai kockázatokat és a megfelelően megtervezett immunogenitási programot a klinikai fejlesztés részeként. A kockázatértékelés olyan multidiszciplináris megközelítést igényel, amely figyelembe veszi az összes azonosított kockázatot, például a gyógyszer minőség-ellenőrzési stratégiája miatt, beleértve a gyógyszer összetételét, a kapcsolódó változatok elfogadási határértékeinek indokolását és a kapcsolódó szennyeződéseket. Ez azt is jelenti, hogy ha különböző szakaszaiban Ha a mAb a gyógyszerfejlesztés során megváltozik, a fejlesztés során végzett minden összehasonlíthatósági vizsgálattal el kell végezni az általános kockázatok értékelését.

A kockázatértékelés fő szempontja tehát a nem kívánt immunválasz előfordulásának és klinikai következményeinek elemzése, valamint az ilyen következmények megelőzésének lehetősége, helyes meghatározása és (vagy) orvosi korrekciója. Az azonosított kockázatoktól és az ilyen kockázatokra rendelkezésre álló felügyeleti és mérséklő intézkedésektől függően az immunogenitási vizsgálati program kisebb vagy nagyobb lehet, mint a jelen Szabályzat 11. fejezetében leírtak. A pályázóknak meg kell indokolniuk és elemezniük kell az alkalmazott megközelítést. A monoklonális antitestek osztályától és alosztályától (azok, amelyek befolyásolják az immunbiológiai funkciókat, például az Fc-receptorokhoz való kötődést) vagy a hatásmechanizmustól függően a nemkívánatos immunválasz klinikai következményei egyéni gyógyszerek Az mAb-k változhatnak. Például az mAb-ket ellenanyagok semlegesíthetik, ami csökkenti a hatékonyságot, vagy nemkívánatos eseményeket, például infúziós reakciókat és/vagy immunkomplex képződést okozhat. Ezek az infúziós reakciók súlyosak lehetnek, de (a nem allergiás túlérzékenységi reakciók) megfelelő klinikai intézkedésekkel, például premedikációval csökkenthetők. Ha a hatékonyság csökken, más mAb-k vagy rokon terápiás fehérjék alternatív kezelésként való elérhetősége szintén fontos tényező lehet a kockázatcsökkentési stratégiákban.

Általános elv: A regisztrációs kérelem benyújtásakor elegendő adatot kell megadni ahhoz, hogy értékelni lehessen a kockázatok súlyosságát, előfordulási gyakoriságát és azonosíthatóságát. Az ilyen kockázatokat ezután tovább lehet tanulmányozni (ha szükséges) a forgalomba hozatalt követő tanulmányok és felügyelet révén.

A következő tényezők hasznosak lehetnek a kockázatok felmérése és csökkentése során:

• kockázati rétegződés az előző részben ismertetett kockázatazonosítás elvein alapuló, gyógyszerrel kapcsolatos tényezőkkel kombinálva, pl. belső immunogén szekvenciák azonosítása, fizikai-kémiai profil, beleértve az aggregátumokat és egyéb kapcsolódó és gyártási variációkat, formulációval kapcsolatos információk, pl. oldhatóság fiziológiás pH-n, elhelyezkedés a célantigén stb.;
• információ valamiről funkcionális jellemzői az ebben a fejezetben ismertetett mennyiségi meghatározási módszerek, különösen az, hogy a kiválasztott mAb mennyiségi meghatározási formátum szelektivitása milyen mértékben csökken a gyógyszer maradékkeringése miatt;
• a kvantitatív meghatározási módszer elkerülhetetlen tökéletlenségével: olyan intézkedések megléte, amelyek kiegészítik az mAb-k elleni antitestek szabályozását, például a PD vagy PK paraméterek meghatározása; Kvantitatív vizsgálatok elérhetősége a korai immunválaszok kimutatására (pl. korai meghatározása mAb-k megkötése, IgM meghatározása a korai immunválasz kimutatására);
• a betegpopuláció érzékenysége, terápiás indexe, autoimmun állapota, egyidejű használat immunszuppresszánsok stb.;
• Más klinikai területekkel összehasonlítva az onkológiában az attenuációt nehezebb kimutatni, mivel a tumor progresszióját nehéz korrelálni az antitesttermeléssel.

A betegség progressziója és ennek következtében a terápiára adott válasz idővel történő csökkenése jellemzően szinte minden betegnél megfigyelhető, ami megnehezítheti az immunogenitás által közvetített hatások megkülönböztetését. Ennek eredményeként a klinikai vizsgálatok során intenzívebb vizsgálatra lehet szükség annak meghatározásához, hogy mi várható a forgalomba hozatalt követően, különösen, ha alternatív módszerek kezelés; mAb-k otthoni és kórházi beadása: a mAb-k kórházi beadásának előnyei az infúziós reakciók és az anafilaxiás reakciók azonnali enyhülése (ha előfordulnak), azonban az mAb-k otthoni szubkután beadása kényelmesebb a páciens számára.

Ezért a kérelmezőnek mérlegelnie kell a nem kívánt immunválasz kockázatát és annak következményeit a javasolt klinikai felhasználással szemben. Például a szubkután beadást követően megnövekedett reakciósebességű mAb-k kevésbé alkalmasak otthoni beadásra; Alternatív terápiák vagy diagnosztikai eljárások elérhetősége a hatékonyság csökkenése vagy infúziós reakciók vagy anafilaxia előfordulása esetén.

6.3. Monitoring és kockázatcsökkentés

Ezt a kockázatazonosítási és -értékelési megközelítést követve a pályázóknak gondosan meg kell tervezniük a koncepciót korai fázis a gyógyszer fejlesztését, majd amint új adatok állnak rendelkezésre, rendszeresen felülvizsgálja és frissíti azokat a fejlesztési folyamat során és mindvégig életciklus drog. A klinikai fejlesztés kezdetén a kérelmezők, ha más tényezők úgy kívánják, szabadon hozzárendelhetnek például fokozott kockázatot egy mAb-hez, még akkor is, ha a hatásmechanizmus önmagában nem feltétlenül jelenti a megnövekedett kockázat. A nagy klinikai vizsgálatok eredményei alapján szükség lehet a kockázat nagyságának felülvizsgálatára. A regisztráció során a kérelmezőknek gondosan indokolniuk és felül kell vizsgálniuk a fejlesztési program során végzett immunogenitási vizsgálatok általános felépítését és terjedelmét. Ha a gyógyszerek jótékony immunogén potenciállal rendelkeznek (például javallat Általános jellemzők gyógyszer), további adatok megadása szükséges az ilyen javallat igazolására.

A kockázatértékelés eredményeitől függően bizonyos esetekben szigorúbb és alaposabb vizsgálatokra lehet szükség a klinikai fejlesztés során. Például, ha egy mAb nem humán szénhidrát struktúrákat, például galaktóz-α-1,3-galaktózt tartalmaz, bizonyos esetekben IgE-tesztre lehet szükség a súlyos anafilaxia megelőzésére, mielőtt a gyógyszert beadnák a betegeknek. Egy másik példa az IgE-vizsgálat szükségességére az allergiás reakciók magas előfordulása a gyógyszer első beadásakor a gyógyszer korai klinikai fejlesztése során. Bár az IgG alosztályok vagy más Ig-osztályok, például az IgA meghatározása általában nem szabványos követelmény a mAb immunogenitási vizsgálatokhoz, ilyen vizsgálatokra szükség lehet bizonyos kockázatok azonosítása esetén (pl. nazális beadás). Az mAb-ek semlegesítő képességének és tranziens (perzisztens) természetének megállapításához azonban rendszerint többszöri mintavételre van szükség.

Az azonosított relatív kockázat mértékétől függően a mintavétel és az elemzés gyakorisága és időzítése változhat. Tovább későbbi szakaszaiban fejlesztésével csökkenthető az alacsonyabb kockázatú mAb-k mintavételi gyakorisága, feltéve, hogy nem figyeltek meg nemkívánatos eseményeket vagy a hatékonyság csökkenését. Rendelkezni kell azonban egy mintabank rutinszerű fenntartásáról a fejlesztési program során.

A magasabb kockázatú mAb-k esetében a mintavétel gyakoribb lehet a klinikai vizsgálati időszak alatt. Ebben az esetben ajánlatos a mintákat valós időben elemezni. A klinikai fejlesztés során szükség lehet egyidejűleg, valamint a rendszeres adagolás időszakában az antitestek, a PK és PD markerek, a hatásosság és a biztonságosság meghatározására. Ez lehetővé teszi, hogy felmérjük az antitesttermelés klinikai jelentőségét, valamint hatásukban az idő múlásával bekövetkező változásokat, amelyek titerük növekedéséből és (vagy) az antitest-affinitás izotípusának/érésének változásából fakadhatnak. A nem neutralizáló antimonoklonális antitestek közvetve befolyásolhatják a hatékonyságot azáltal, hogy kötődnek a mAb gyógyszerhez, vagy megváltoztatják annak farmakokinetikai tulajdonságait. Éppen ezért a PK paraméterek meghatározása segíthet az antimonoklonális antitestek meghatározásának módszereinek megtervezésében.

A kvantitatív eredmények felhasználhatók kockázatkezelési célokra. Például, ha a kockázatazonosítás és -értékelés következtetései alapján szükséges az immunválasz korai felismerése, és elfogadják a mAb-terápia leállításának lehetőségét, az alacsony affinitású IgM termelése a korai immunválasz indikátora lehet, és az IgM meghatározása segíthet korai észlelés olyan betegek, akiknél immunválasz alakul ki. Hasonlóképpen, a semlegesítő képességgel nem rendelkező kötő antitestek kimutatása korai előrejelzője lehet a semlegesítő antitestek későbbi képződésének.

A kockázatcsökkentő stratégiák közé tartozhat például az immunválaszban szenvedő betegek kezelésének módjainak feltárása, például a gyógyszerbeadás gyakoriságának növelése a gyógyszerbiztonság veszélyeztetése nélkül. A regisztrációs dokumentáció benyújtásakor a kérelmezőket arra ösztönzik, hogy nyújtsanak be egy kombinált, átfogó stratégiát a kockázatok azonosítására, leírására, nyomon követésére, minimalizálására és mérséklésére. Ennek a kockázatalapú megközelítésnek egy olyan kockázatkezelési tervet is figyelembe kell vennie, amely megvizsgálja, hogy a fejlesztési programból származó adatok alapján hogyan azonosíthatók a kockázatok, valamint a potenciális kockázatok és a hiányzó információk, amelyeket a forgalomba hozatalt követő szakaszban kell megszerezni.

· Gyógyító szérumok.

· Immunglobulinok.

· Gamma-globulinok.

· Plazmakészítmények.

Két forrásból lehet specifikus tejsavókészítményeket szerezni:

1) állatok hiperimmunizálása (heterológ szérumkészítmények);

2) a donorok vakcinázása (homológ gyógyszerek).

2.1. Heterológ szérum készítmények.

A nagytestű állatokat, a lovakat elsősorban heterológ szérumkészítmények előállítására használják. A lovak immunológiai reaktivitása magas;
gondosan rövid időszak Magas titerű antitesteket tartalmazó szérumot kaphat. Ezen túlmenően, a lófehérje emberbe juttatása okozza a legkevesebb mellékhatást. Más fajok állatait ritkán használják. 3 éves kortól használható
a magasabb rendű állatok pedig hiperimmunizálásnak vannak kitéve, azaz. az antigén növekvő dózisainak ismételt beadásának folyamata annak érdekében, hogy az állatok vérében a lehető legtöbb antitestet felhalmozzák, és azt a lehető leghosszabb ideig megfelelő szinten tartsák. Az állatok vérében a specifikus antitestek titerének maximális növekedésének időszakában 2-3 vérvételt végeznek 2 napos időközönként. A vért 1 liter/50 kg lótömeg arányban veszik a nyaki vénából egy steril, véralvadásgátlót tartalmazó palackba. A lótenyésztésből nyert vért a laboratóriumba szállítják további feldolgozásra. A plazmát szeparátorokban választják el a képződött elemektől, és kalcium-klorid oldattal defibrinálják. Használat
A heterológ teljes szérum használata allergiás reakciókkal jár szérumbetegség és anafilaxia formájában. A szérumgyógyszerek mellékhatásainak csökkentésének, valamint hatékonyságuk növelésének egyik módja a tisztítás és koncentrálás. A tejsavót albuminokból és néhány globulinból tisztítják, amelyek a tejsavófehérjék immunológiailag nem aktív frakciói. A gamma- és béta-globulinok között elektroforetikus mobilitású pszeudoglobulinok immunológiailag aktívak, ebbe a frakcióba tartoznak az antitoxikus antitestek. Az immunológiailag aktív frakciók közé tartoznak a gamma-globulinok is; ez a frakció antibakteriális és vírusellenes antitesteket tartalmaz. A szérumok ballasztfehérjékből történő tisztítását a Diaferm-3 módszerrel végezzük. Ennek a módszernek a használatakor a tejsavó tisztítása ammónium-szulfát hatására történő kicsapással és peptikus emésztéssel történik, a Diaferm 3 módszeren kívül másokat is kifejlesztettek (Ultraferm, Alcoholferm, immunoszorpció stb.), amelyek korlátozottan használhatók.

Az antitoxikus szérumok antitoxin-tartalmát a WHO által elfogadott nemzetközi egységekben (IU) fejezik ki. Például 1 NE tetanusz elleni szérum megfelel annak a minimális szérummennyiségnek, amely 1000 minimális halálos dózist (DLm) semlegesít a tetanusztoxinból egy 350 g-os tengerimalac esetében. 1 NE botulinum antitoxin a legkisebb mennyiségű szérum, amely 10 000-et semlegesít. DLm botulinum toxin egy 20 g-os egér esetében, diftéria ellenes szérum megfelel annak minimális mennyiségének, amely 100 DLm diftériatoxint semlegesít egy 250 g-os tengerimalac esetében.

Az előkészületekben IgG immunglobulinok a fő komponens (akár 97%). Az lgA, IgM, IgD nagyon kis mennyiségben szerepel a gyógyszerben. IgM-mel és IgA-val dúsított immunglobulin (IgG) készítmények is készülnek. Az immunglobulin hatóanyag aktivitását a specifikus antitestek titerében fejezik ki, amelyet az egyik szerológiai reakció határoz meg, és a gyógyszer használati utasításában szerepel.

A heterológ szérumkészítményeket baktériumok, toxinjaik és vírusaik által okozott fertőző betegségek kezelésére és megelőzésére használják. Időszerű korai alkalmazása szérum megakadályozhatja a betegség kialakulását, a lappangási idő meghosszabbodik, a kialakuló betegség enyhébb lefolyású, és csökken a mortalitás.

A heterológ tejsavókészítmények használatának jelentős hátránya a szervezet idegen fehérjére való szenzibilizációja. A kutatók szerint Oroszország lakosságának több mint 10%-a érzékeny a lószérum globulinokra. Ebben a tekintetben a heterológ szérumgyógyszerek ismételt beadása különféle allergiás reakciók formájában jelentkező szövődményekkel járhat, amelyek közül a legveszélyesebb az anafilaxiás sokk. A páciens lófehérjére való érzékenységének azonosítására intradermális tesztet végeznek 1:100 arányban hígított lószérummal, amelyet kifejezetten erre a célra készítettek. A kezelőszérum beadása előtt 0,1 ml hígított lószérumot fecskendezünk a páciensbe intradermálisan az alkar hajlító felületére, és a reakciót 20 percig figyeljük.

2.2. Homológ szérumkészítmények donorvérből.

A homológ szérumkészítményeket speciálisan egy adott kórokozóval vagy annak toxinjaival szemben immunizált donorok véréből nyerik. Amikor ilyen gyógyszereket juttatnak be az emberi szervezetbe, az antitestek valamivel tovább keringenek a szervezetben, passzív immunitást vagy terápiás hatást biztosítva 4-5 hétig. Jelenleg normál és specifikus donor immunglobulinokat és donorplazmát használnak. Az immunológiailag aktív frakciókat a donor szérumokból alkoholos precipitációs módszerrel izolálják.

A homológ immunglobulinok gyakorlatilag areaktogének, ezért ritkán fordulnak elő anafilaxiás típusú reakciók homológ szérumgyógyszerek ismételt adásával.

2.3 Bakteriális terápiás készítmények (eubiotikumok).

A bakteriális terápiára szolgáló készítmények élő, antagonista hatású baktériumtörzseket tartalmaznak - a normál mikroflóra képviselőit. Ilyen gyógyszerek például a laktobakterin, bifidumbacterin, colibacterin, bificol, baktisubtil stb. Az ilyen gyógyszerekben található mikroorganizmusok antagonista tulajdonságokkal rendelkeznek különböző mikroorganizmusokkal, elsősorban patogén bélmikrobákkal szemben. Az ilyen készítményeket úgy állítják elő, hogy a megfelelő mikroorganizmusokat vagy spóráikat folyékony tápközegben növesztjük, majd vákuumban fagyasztott állapotból szárítják. A gyógyszereket dysbiosis kezelésére használják.

2.4 Terápiás bakteriofágok készítményei.

A bakteriofágok a baktériumok vírusai. Behatolnak a baktériumsejtbe, szaporodnak benne és lizálják. Ez az alapja a fertőző betegségek kezelésében és megelőzésében való alkalmazásuknak. A bakteriofágok hatása szigorúan specifikus, és bizonyos fajokkal és kórokozótípusokkal kapcsolatban nyilvánul meg.

Bakteriofág készítmények előállításához ipari fágtörzseket és megfelelő baktériumtenyészeteket használnak. A folyékony tápközeggel ellátott reaktorokban nevelt baktériumtenyészetet fág mester szuszpenzióval fertőzzük meg. A szaporodás során a fágok lizálják a baktériumokat, és a tápközegbe kerülnek; ezt az összetételt fagolizátumnak nevezik. A tápközeget bakteriális szűrőkön engedik át, hogy eltávolítsák a baktériumsejtek maradványait (fagolizátum szűrlet). A bakteriofágokat tartalmazó szűrletet megőrzik, sterilitása, ártalmatlansága és aktivitása ellenőrzi. A készterméket, amely átlátszó sárga folyadék, palackokba csomagolják. A folyékony, száraz, saválló bevonattal ellátott tablettázott fágok és fágokat tartalmazó kúpok készülnek.

A fágokat terápiás és profilaktikus célokra használják. Hazánkban szalmonellózis, vérhas, coliproteus, staphylococcus, pyophage stb. készítményeket állítanak elő. A fágokat a betegségtől függően helyben alkalmazzák öntözés, öblítés, testápoló, tamponozás formájában, sebüregbe való bejuttatásra, hasi, pleurális stb. üregek, szájon át, valamint szubkután, intradermálisan és intramuszkulárisan .

2.5 Citokin készítmények.

A citokinek olyan anyagok, amelyeket a szervezet különböző sejtjei termelnek, és nem specifikus immunstimuláló hatással rendelkeznek. A citokinek nagyon sokfélék és változatosak, hatásmechanizmusukban különböznek, miközben normalizálják a humorális és sejtes faktorokat. nem specifikus rezisztenciaés befolyásolni különböző szakaszaibanés az immunitás linkjei. A citokinek adjuvánsként használhatók vakcinákban, és önálló gyógyszerekként is használhatók.

3. Mellékhatások vakcinák és szérumok, valamint azok megelőzésére szolgáló intézkedések

Alkalmazása az orvosi immunbiológiai készítményekés mindenekelőtt a vakcinák és szérumok, az immunitás kialakulásával együtt, nem specifikus hatást gyakorolhatnak a szervezetre, amihez kóros folyamatok társulhatnak, esetenként emberi életet is veszélyeztetve. Patológiás folyamatok immunbiológiai gyógyszerek beadása után keletkezik, S.G. séma szerint. Dzagurova, a következő csoportokra oszthatók:

1) szövődmények, amelyek a gyógyszeradagolás technikájának megsértésével, a gyógyszer beadása során az aszeptikus szabályok megsértésével járnak, ami suppuration, subcutan infiltrátumok és tályogok kialakulásához vezet az injekció beadásának helyén;

2) allergiás szövődmények immunbiológiai gyógyszerek (szérumbetegség, anafilaxiás sokk satöbbi.);

3) egyéni reakciókból adódó szövődmények, elsősorban a központi idegrendszerből.

Az oltás utáni szövődmények kialakulásában a főszerep az allergiás folyamatokhoz tartozik. Az immunbiológiai gyógyszerek beadásakor a vakcinázást követő legsúlyosabb szövődmények a következők:

1) anafilaxiás sokk. Leggyakrabban szérumok és vakcinák ismételt parenterális beadásakor alakul ki. Az azonnali típusú általános allergiás reakcióra utal. A sokk tüneteinek súlyossága változó lehet - az enyhe megnyilvánulásoktól a fulmináns, halálos kimenetelű formákig. A heterogén szérummal szembeni szenzibilizáció azonosításához annak beadása előtt bőrpróbát kell végezni 1:100 arányban hígított lószérummal. Súlyos allergiás reakció és a beteg súlyos állapota esetén a szérum beadása a prednizolon intravénás beadása után megengedett;

2) endotoxin sokk. Az elölt bakteriális vakcinák beadása után megfigyelhető, a szervezet endotoxinnal szembeni fokozott érzékenységének megnyilvánulásaként;

3) szérumbetegség. Ez a szervezet allergiás reakciójának megnyilvánulása idegen fehérje, leggyakrabban lófehérje bejuttatására. A szérumbetegség tünetei a szérumgyógyszerek beadása után 7-10 nappal jelentkeznek, de előfordulhatnak korábbi és későbbi időpontokban is;

4) allergiás reakciók a bőrből. Leggyakrabban DPT, veszettség és más vakcinák beadása után fordul elő;

5) neurológiai oltás utáni szövődmények. A központi és perifériás idegrendszer károsodásaként nyilvánulnak meg.

Az összes fent leírt szövődmény megelőzésében döntő jelentőséget tulajdonítanak azon állapotok azonosításának, amelyek ellenjavallatot jelentenek az immunbiológiai gyógyszerek szervezetbe juttatásához.

Antibiotikumok immunszuppresszív hatással

Glükokortikoid gyógyszerek

Citosztatikus szerek

Az immunszuppresszív gyógyszerek osztályozása.

Immunszuppresszív szerek.

Immunotróp szerek

A. Immunszuppresszív szerek – olyan gyógyszerek, amelyek elnyomják a szervezet immunválaszát.

B. Immunstimuláló szerek– a szervezet immunhiányos állapotaira, krónikus lomha fertőzésekre alkalmazzák.

1. Citosztatikus szerek:

Alkilezőszerek: ciklofoszfamid;

Antimetabolitok: azatioprin

2. Glükokortikoid készítmények:

Prednizolon, dexametazon

3. Immunszuppresszív hatású antibiotikumok:

Ciklosporin

4. Antitest készítmények:

Poliklonális antitest készítmények: antitimocita immunglobulin

(timoglobulin);

Monoklonális antitest készítmények: inerleukin-2 receptorok ellen: daclizumab

A citosztatikumok kifejezett immunszuppresszív hatást fejtenek ki a limfociták osztódására kifejtett hatás gátlásával összefüggésben.

Alkilező vegyületek (ciklofoszfamid) - nevüket arról kapták, hogy alkilcsoportjaikból kovalens kötést tudnak kialakítani purinok és pirimidinek heterociklusos atomjaival, és különösen a 7-es pozícióban lévő guanin-nitrogénnel. A DNS-molekulák alkilezése, keresztkötések és törések kialakulása a molekulák károsodásához vezet. mátrix működik a replikáció és a transzkripció során, és végső soron a mitotikus blokkokhoz és a tumorsejtek halálához. Minden alkilezőszer ciklonspecifikus, azaz károsíthatja a daganatsejteket különböző fázisokéletciklusukat. Különösen kifejezett károsító hatásuk van a gyorsan osztódó sejtekre.

Antimetabolitok (azatioprin) - olyan anyagok, amelyek szerkezeti hasonlóságot mutatnak a természetes anyagcseretermékekkel (metabolitokkal), de nem azonosak velük. Hatásmechanizmusuk a következőképpen ábrázolható: a purinok, pirimidinek, folsav módosított molekulái versengenek a normál metabolitokkal, biokémiai reakciókban pótolják azokat, de funkciójukat nem tudják ellátni Az RNS és DNS szintézis folyamatai blokkolva vannak Az alkilezőkkel ellentétben , csak osztó rákágensekké hatnak, azaz ciklus-specifikus gyógyszerek.

A ciklosporin egy gombák által termelt antibiotikum, amely gátolja az interleukin-2 termelődését, ami gátolja a T-limfociták differenciálódását és proliferációját. A gyógyszer az allogén transzplantáció során a kilökődés megelőzésére szolgál.

A timoglobulin humán timociták elleni nyúl antitestek készítménye. Szervátültetés során fellépő kilökődési reakciók megelőzésére és kezelésére, aplasztikus anémia kezelésére javallt.

A daclizumab az interleukin-2 receptorok elleni monoklonális antitestek készítménye, amely elnyomja a T-limfociták IL-2-függő proliferációját, gátolja az antitestek szintézisét és az antigénekre adott immunválaszt.

Az immungyógyszerek osztályozása (Nesterova I.V. et al., 2002)

A. A csecsemőmirigy-faktorok:

1. Hormonszerű csecsemőmirigy-faktorok: biológiai (taktivin, timalin, timoptin, vilozén, timaktid); szintetikus (immunofan, timogén, timomodulin, timosztimulin, bestim, timopentin TR-5).

2. Szintetikus timomimetikumok: imidazolvegyületek (levamizol, metronidazol, dibazol); inozinok: inozin (groprinosin), inosiplex, metilinozin-monofoszfát, datiokarb (imutiol), diucifon.

B. A humorális immunitást helyreállító gyógyszerek:

1. Immunglobulinok passzív helyettesítő immunterápiához: intravénás beadásra szánt immunglobulinok (sandoglobulin, intraglobin, octagam, endobulin, immunglobulin G, vigam, bioven, pentaglobin, cytotect, hepatect); immunglobulinok helyi használatra (komplex immunglobulin készítmény - CIP, chigain); immunglobulinok intramuszkuláris használatra.

2. A humorális immunitást moduláló gyógyszerek: csontvelő immunregulátor biológiai eredetű– mielopid (MP), beleértve az MP-t alkotó szintetikus hexapeptideket (-1, -2, -3); polivalens hatású szintetikus gyógyszerek (polioxidónium, muramil-dipeptidek, likopid, romurtid); élesztő RNS készítmény – nátrium-nukleinát; DNS preparátum – derinat; alacsony immunogenitású vakcinák bakteriális eredetű, specifikus immunitás növelése: bronchomunal, IRS-19, solcotrichovac, bronchovaxom, imudon, solcourovac; riboszómális eredetű - ribomunil.

B. A neutrofil granulociták és monocita-makrofágok rendszerét helyreállító gyógyszerek:

1. Rekombináns telepstimuláló faktorok: leukomax, neupogen, granocyta.

2. Szintetikus drogok: levamizol, diucifon, likopid, polioxidónium, metil-uracil, pentoxil.

3. Interferonok: humán és rekombináns.

4. Citokin koktél: leukinferon.

5. Fémsók: lítium-karbonát folátokkal.

6. Mikroba, élesztő és gomba eredetű készítmények: mikrobiális – pirogenális, prodigiosan, BCG vakcina, picibanil; alacsony immunogén vakcinák - bronchomunal, bronchovaxom, solcotrichovac, solcourovac, imudon, IRS-19, paspat, biostin; riboszómális vakcinák – ribomunil; élesztő és gombás eredetű - nátrium-nukleinát, kresztin, lentinan, biotorin.

G. Interferonok (IFN-ek):

1. Emberi vérből nyert (természetes): IFN-alfa – leukocita (wellferon, egiferon, humán leukocita interferon); IFN-béta – fibroblaszt (feron, humán fibroblaszt IFN); IFN-gamma (humán immun IFN, IFN-a).

2. Biotechnológiai géntechnológiai módszerekkel nyert (rekombináns): IFN-alfa (reaferon, realdiron, viferon, roferon, intron A, inrek); IFN-béta (berophor, betaferon); IFN-gamma (gamma-feron).

D. Polivalens hatású szintetikus drogok:

1. Polietilén piperazin származék – polioxidónium.

2. Muramil-dipeptidek származéka – likopid.

3. Imidazol származékok - levamizol, dibazol, metronidazol stb.

E. Drugs nukleinsavak természetes és szintetikus eredetű:

1. Natív DNS tokhaltejből – derinat.

2. Élesztő eredetű – nátrium-nukleinát.

3. Pirimidin származékok – pentoxil, metiluracil.

4. Szintetikus kétszálú polinukleotidok (mesterségesen szintetizált RNS): poliriboadenilsav (polia); poliribouridilsav (poliy); poliribocitidilsav (poli c); poliriboinozinsav (polii); Poludan (poliriboadenilsav, polia); poliguacil (poliribocitidilsav, poli c), poliriboguanil (polig) sav.

G. Citokinek:

1. Rekombináns interleukinek: IL-1 (betaleukin), IL-2 (roncoleukin), IL-8, TNF.

2. Kolóniastimuláló faktorok (CSF): granulocita (G-CSF) – Neupogen, granocyta; granulocita-makrofág (GM-CSF) – leukomax.

H. Anti-citokinterápiás szerek:

1. Citokinek és receptoraik (IL-1, IL-2, IL-6, TNF) elleni monoklonális antitestek.

2. A TNF-túltermelés farmakokorrekciója: transzkripció gátlók (pentoxifillin); transzlációgátlók (glükokortikoidok); olyan gyógyszer, amely lerövidíti a TNF (talidamid) felezési idejét; TNF transzkripciós faktor aktivátor inhibitorok (antioxidánsok); TNF szintézis gátlók (prosztanoidok, adenozin); TNF-feldolgozás gátlók (metalloproteázok).

Cikk a „bio/mol/text” versenyhez: Az emberi egészségre az egyik legjelentősebb veszélyt a baktériumok jelentik. De a baktériumoknak ellenfeleik is vannak: a bakteriofág vírusok, amelyek a mikrobasejtet all-inclusive szállodaként használják, és amikor elhagyják a menhelyet, gyakran megölik a gazdát. A fágmegjelenítési módszer feltalálása lehetővé tette a bakteriofágok tulajdonságainak felhasználását új antitestek felkutatásában, amelyekre rendkívül igény van számos veszélyes betegség diagnózisának és terápiájának javítása érdekében.

Jegyzet!

A „Legjobb cikk az öregedés és az élettartam mechanizmusairól” jelölés támogatója a Science for Life Extension Foundation. A közönségdíjat a Helikon támogatta.

A verseny támogatói: Biotechnológiai Kutatólaboratórium 3D Bioprinting Solutions and Scientific Graphics, Animation and Modeling Studio Visual Science.

Antitestek, mint gyógyszerek

A farmakológiában két alapfogalmat használnak: gyógyszerÉs cél. A célpont a szervezet olyan szerkezete, amely egy adott funkcióhoz kapcsolódik, amelynek megsértése betegségekhez vezet. Betegség esetén bizonyos hatás kifejthető a célpontra, aminek el kell vezetnie terápiás hatás. A gyógyszer olyan anyag, amely specifikusan kölcsönhatásba lép egy célponttal, és befolyásolja egy sejt, szövet vagy szervezet állapotát. A cél lehet egy receptor a sejtmembrán felszínén, egy enzim vagy egy csatorna, amely különféle vegyületeket szállít a sejtbe. A fogyasztóhoz vezető út azonban bármely gyógyszer esetében hosszú: funkcionális aktivitásának megerősítése után a preklinikai és klinikai vizsgálatok szakaszai következnek, amelyek során fennáll a veszélye annak, hogy a kismolekulák soha nem válnak gyógyszerré. A páciens enzimrendszereinek hatására mérgezővé válhatnak, vagy izomerjeik mérgezővé válhatnak. Egy kis molekulatömegű anyag túl gyorsan ürülhet ki, vagy éppen ellenkezőleg, felhalmozódhat a szervezetben, megmérgezve azt. Ezért be utóbbi évek A makromolekulák egyre nagyobb részt foglalnak el a gyógyszerpiacon, és közülük a legfontosabb szerepet a antitestek- a szervezet védőfehérjéi (1. ábra).

1. ábra: Antitest szerkezet. Az antitest két nehéz (HC)és két tüdő (LC) aminosavláncok kapcsolódnak egymáshoz. Mindegyik láncnak van egy változó tartománya (V H vagy VL), amely az antigén megkötéséért felelős. Varia pont azért hívják fehérnek, mert ezek a területek különböznek a legerősebben a különböző antitestekben, vagyis sok képviselőjük van. varia ntov. Azt a régiót, amelyet a papain enzim hasít le, Fab-fragmensnek nevezik.

Amikor egy antigén – egy baktérium vagy vírus komponense – bekerül a véráramba, azonnal két fő immunsejttípus figyelme alá kerül: T és B limfociták. A B-sejtek a T-sejtek általi stimulációt követően vagy egy idegen anyaggal való közvetlen érintkezés után antitesteket szintetizálnak ellene. Néhány aktivált B-limfociták - plazmasejtek- antitestek előállítására szakosodnak, a többi pedig azzá válik memóriasejtek, hogy ha a jövőben ugyanazzal az antigénnel találkozik, gyors és hatékony visszautasítást adjon neki. A plazmasejt által szintetizált antitest kötődik az „idegenhez”, ezáltal semlegesíti azt. Ez többféleképpen történik: az antitestek specifikusan kötődnek az antigén toxikus területeihez, agglutinálódnak (összetapadnak) nagy részecskékkel, amelyek antigéneket hordoznak a felületükön, vagy akár közvetlenül a baktériumsejt pusztulását okozzák. Ezenkívül az antitestekkel „fedett” antigén sebezhetővé válik az immunrendszer más összetevőivel – például a makrofágokkal vagy a komplementrendszerrel – szemben.

Az antitest szerkezete a következőket határozza meg: fontos tulajdonságait, mint például az antigénhez való kötődése, a kötődés erőssége és a molekula stabilitása. Az antitestek szervezetben történő képződésének természete azonban nagyon összetett, és senki sem tudja garantálni, hogy azonos szerkezetű antitestek képződnek válaszként akár azonos antigénekre is. Ha ugyanarra az antigénre, de eltérő szerkezetű antitesteket használnak fel egy gyógyszer vagy diagnosztikai kit létrehozásához, akkor a stabilitás és specifitás különbsége miatt az eredmények standardizálása és reprodukálhatósága feledésbe merülhet. Ez azt jelenti, hogy az ilyen antitestek semmilyen módon nem válhatnak diagnosztikus vagy gyógyászati ​​célokra. Innen a következtetés: azonos szerkezetű antitestekre van szükség.

A „klón” antitesteket módszerekkel nyerik sejtbiológia egyetlen progenitor sejtből. Az ilyen antitesteket ún monoklonális. Használatuk terápiás szerként az orvostudomány stratégiai lépésévé vált a kezelés koncepciójának megváltoztatásában – a nem specifikus terápiáról a célzott terápiára. Napjainkban a monoklonális antitesteket az onkohematológiában, a daganatok, az autoimmun betegségek kezelésében és különösen a diagnosztikában használják a legaktívabban.

Az emberi szükségletekhez szükséges antitestek beszerzése általában az állatok immunizálásával kezdődik. Számos antigén injekciót adnak be, és specifikus antitestek halmozódnak fel a vérszérumban. Ezeket az ellenanyagokat, amelyeket közvetlenül egy immunizált állat szérumából nyernek, különböző plazmasejtek termelik, azaz poliklonális. Teljesen azonos - monoklonális - antitestek előállítására a múlt század hetvenes éveiben Georg Köhler és César Milstein tudósok kifejlesztették. hibrid módszer. A plazma limfociták (antitesteket termelnek, de nem élnek tenyészetben) és mielóma sejtek (ezek semmit nem termelõ, de kiválóan tenyésztõ daganatsejtek) fúzióján alapul, melynek eredményeként egy ilyen hibrid sejt örökli a B-limfocitától azt a képességet, hogy kiválasztja a kutatók számára szükséges antitesteket, a daganatból pedig a halhatatlanságot (majdnem végtelen felosztás).

A hibridóma figyelemre méltó eredmény volt, amely hatalmas lehetőségeket nyitott meg a kutatók előtt. A hibridóma módszerrel nyerhető antitesteket azonban még mindig állatok termelik, és nem alkalmasak humán terápiára. Ezért a kutatók azzal a feladattal álltak szemben, hogy teljesen emberi antitesteket szerezzenek. A probléma megoldására módszercsoportot fejlesztettek ki, az ún kijelző. Ezekben a módszerekben az a közös, hogy az egyes specifikus antitestváltozatok nukleotid- és aminosavszekvenciájának „kapcsolásával” dolgoznak. A "display" név angolból származik kijelző- fitogtat, demonstrál. Ezeknek a módszereknek szerves része az antitest-fragmensek „expozíciója” a fágrészecske felületén a kívánt variánsok további antigénekkel történő szelekciója érdekében.

Könyvtár in vitro

Az elnevezett módszer fág kijelző , a bakteriofágok (baktériumokat megfertőző vírusok) azon képességén alapul, hogy felületi fehérjék részeként véletlenszerű peptidszekvenciákat mutatnak be a felületükön. A bakteriofág DNS-ből áll, amelyet fehérjehéj – egy kapszid – vesz körül, és csak a gazdasejt belsejében képes szaporodni. Oda behatolva szemérmetlenül felhasználja a szerencsétlen baktérium enzimrendszereit, ellátva DNS-ével a szaporodásához szükséges fehérjék szintéziséhez. A fággal fertőzött baktériumsejt engedelmesen reprodukál mindent, amit a vírus genomja kódol, így utódai kész építőelemekből rakják össze héjukat. Ha egy kutató a kívánt peptidet kódoló nukleotid szekvenciát viszi be a progenitor fág genomjába, akkor az utódok több kópiát kapnak a saját polipeptid láncából álló hibrid kapszid fehérjéből és a vírusrészecske felületén egy antitest fragmentum jelenik meg. Bakteriofágok halmazát, amelyek felületén véletlenszerű antitest-fragmensek találhatók, ún fágkönyvtár(2. ábra).

2. ábra Szintetikus és természetes antitest-könyvtárak felépítése. A könyvtár a természetes vagy szintetikus antitestek (immunglobulinok, Ig) variábilis doménjeinek nukleotidszekvenciáin alapul. Ezután véletlenszerűen kombinálják őket, és ennek eredményeként számos antitest-fragmens képződik, amelyek alapján fágkönyvtárat lehet létrehozni.

A modern könyvtárakban az antitest-repertoár elérheti a 10 milliárd egyedi változatot. Hogyan választhatunk ki ebből a fajtából néhány, egyetlen antigénre specifikus molekulát? A megjelenítő könyvtár esetében a vírusrészecskék „könyvtárosként” működnek, és a baktériumsejtek „olvasókká” válnak. Ha a könyvek keresése egy normál könyvtárban ugyanúgy történne, mint az antitestek keresése egy megjelenített könyvtárban, az nagyon szokatlannak tűnne. Tegyük fel, hogy azzal a feladattal állunk szemben, hogy egy 10 milliárd könyvet tartalmazó könyvtárból kiválasszuk az összes könyvet egy minket érdeklő témáról: történelmi, szépirodalmi, tündérmesék, romantikus regények fényes borítóval... A kiállítókönyvtárban való kereséshez, nem kell összezavarodnod a kártyákon és nem kell egy jelentkezést kitöltened, csak magaddal kell vinned ezt a tárgyat! És akkor a könyvtárosok (fágok) könyvekkel a kezükben azonnal közeledni kezdenek hozzá (az antigénhez). A konkrét könyvek (antitestek), amelyek csak arról írnak, amit magunkkal vittünk, szorosan „ragadnak” az antigénhez, azokat pedig, amelyekben mellékesen említik a témát, könnyen vissza lehet vinni a polcra. Miután az antigén (objektum) segítségével megtalálták a legspecifikusabb molekulákat (könyveket), átkerülnek az „olvasó” baktériumokhoz. Az „olvasók” olyan lelkiismeretesnek bizonyulnak, hogy nemcsak érzékelik az információkat, hanem többször is másolják. Az antigén-specifikus antitest-fragmensekkel rendelkező fágok szelekcióját ún kiválasztás(3. ábra).

3. ábra Kiválasztási séma. Fágkönyvtár előállítása szintetikus ill természetes forrás olyan struktúrák kialakítását jelenti, amelyek egy antitestfragmens nukleotid- és aminosavszekvenciáját egyaránt kombinálják ( genotípus-fenotípus-struktúra). Az antigént (a kijelzőkönyvtár műanyagához kapcsolva) ezután érintkezésbe hozzuk, amely specifikusan kötődik a fágrészecskén látható bizonyos antitest-fragmensekhez.

Jellemzően 3-4 szelekciós kört hajtanak végre, melynek eredményeként viszonylag kis számú fág DNS-ét szelektálják, és ennek alapján baktériumsejtekben antitest-fragmenseket állítanak elő további elemzés céljából. Anyagforrás szerint A megjelenítési könyvtárak három csoportra oszthatók.

A felsorolt ​​könyvtártípusok mindegyikének megvannak a maga előnyei és hátrányai. Például a szintetikus könyvtárak azon alapulnak kis mennyiségben Az antitestek variábilis doménjeinek szerkezete, így sokkal könnyebb velük dolgozni, mint a természetesekkel, amelyek termodinamikai és expressziós jellemzőiben eltérő szekvenciákat tartalmaznak. De ha természetes könyvtárakból származó változatokat használunk, az immunválasz kialakulásának valószínűsége kisebb.

Az így nyert molekulák változtathatók, javítva a tulajdonságaikat. Ezenkívül ugyanabból a fragmensből antitestek állíthatók elő egész sor terápiás szerek. A terápia céljától függően társulhat toxinnal (például daganat elleni küzdelemhez), citokinnel (a fájó helyre célzott bejuttatáshoz) vagy más segítő fragmentummal, akár radionukliddal is.

Siker modern farmakológia nagymértékben függ az olyan tudományterületek fejlődésétől, mint a molekuláris biológia, a bioinformatika és a géntechnológia. Ezeknek a tudományágaknak köszönhetően lehetővé vált a szintetizálás szükséges sorozatokat DNS-t, kombinálni és módosítani, valamint állati fehérjéket is nyerni bakteriális rendszerekben. A modern technológiák kétségtelen előnye, hogy segítségükkel nemcsak a meglévő antitestek analógjait lehet megszerezni, hanem teljesen újakat is létrehozni.

Túl korai a győzelmet ünnepelni!

Annak ellenére, hogy az antitestek minden előnye megvan a kis molekulákkal szemben, használatukkal kapcsolatban problémák merültek fel. 2004-ben felfedezték, hogy az infliximab (Remicade), gyulladásgátló monoklonális antitest szedése több esetben is összefüggésbe hozható limfómák kialakulásával a betegekben. 2006 májusában a Journal of the American Medical Association ( JAMA) közzétett adatok szerint a Remicade háromszorosára növeli a rák kialakulásának kockázatát. 2008 júniusában az FDA arról számolt be, hogy a Remicade összefüggésbe hozható limfómák és más típusú daganatok kialakulásával gyermekeknél és serdülőknél.

A daganatos betegek halálozási kockázata megnövekedett az Avastin – egy endoteliális növekedési faktor (VEGF) blokkoló – szedése esetén, mint a kemoterápia önmagában történő alkalmazása (1,7%). Az a tény, hogy maga az Avastin (bevacizumab) nem lép kölcsönhatásba a rákos sejtekkel. Gátolja az endothel növekedési faktort (az ereket bélelő sejteket), amelyet a daganat kiválaszt, hogy több eret hozzon létre maga körül az intenzív táplálkozás érdekében. A daganat ugyanazt a VEGF-et választja ki, mint más egészséges testrészek, ezért bizonyos arányban gátolja a növekedést szüksége van a szervezetnek erek (például a szív táplálására szolgáló edények) elkerülhetetlennek bizonyulnak. Így az Avastin alkalmazása esetén a betegek halálozásának növekedése nem az alapbetegséggel, hanem a szívelégtelenséggel függ össze.

Az ilyen mellékhatások kialakulása előre látható. Az élő szervezet nagyon összetett rendszer, és az egyik részét célzó beavatkozás másokban is változásokat von maga után. Ezért még egy olyan finom eszköz, mint a terápiás antitestek megjelenése ellenére sem beszélhetünk „ideális gyógyszer” feltalálásáról.

A jelenlegi protokollok már kombinált kezelési megközelítésen alapulnak, beleértve a vakcinákat, a kemoterápiát és a monoklonális antitesteket. A kutatóknak még ki kell dolgozniuk a hatékony gyógyszereket és kezelési rendeket és biztonságos betegek kezelése.

A rajzokat az Anterix orosz biogyógyszergyártó cég biztosította.

Irodalom

1. Drag design: hogyan jönnek létre az új gyógyszerek a modern világban;. J. Mol. Biol. 376 , 1182–1200;
2. Lee C. V., Liang W. C., Dennis M. S., Eigenbrot C., Sidhu S. S., Fuh G. (2004). Nagy affinitású humán antitestek fág-megjelenítésű szintetikus Fab-könyvtárakból egyetlen vázszerkezettel. J. Mol. Biol. 340 , 1073–1093;
3. Lonberg N. (2005). Humán antitestek transzgenikus állatokból. Nat. Biotech. 23 , 1117–1125;
4. Ivanov A.A. és Beletsky I.P. (2011). Monoklonális antitestterápia – csodaszer vagy palliatív? Remedium. 3 , 12–16..