Serotonină și blocanți ai receptorilor de serotonină pentru tratamentul hipertensiunii arteriale. Sistemul serotoninergic Rezultate și discuții

Serotonina- o amină biogene formată din aceasta prin hidroxilare și decarboxilare. O cantitate semnificativă de serotonină este conținută în celulele enterocromafine ale intestinului, sistemul nervos central, în principal în hipotalamus și creierul mediu, trombocite, o cantitate mai mică se găsește în mastocite, mastocite și glandele suprarenale. Serotonina are efect asupra activitate nervoasa, determină contracția mușchilor netezi ai intestinelor, uterului, bronhiilor, precum și vasoconstricție. Răspunsul organismului la serotonină se bazează pe efecte centrale, miotrope, ganglionare și reflexe.

Educaţie. Serotonina (5-hidroxi-triptamina, 5-HT) este sintetizată în celulele enterocromafine ale epiteliului intestinal din L-. Serotonina este, de asemenea, produsă în celule nervoase plexul mezenteric și în sistemul nervos central, unde joacă un rol. Trombocitele nu sintetizează serotonina, dar o captează și o stochează.

Ondansetronul are un efect antiemetic pronunțat în vărsături cauzate de utilizarea citostaticelor. Este un antagonist al receptorilor 5-HT3. Analogii ondansetronului sunt tropisetronul și granisetronul.

LSD-ul și alte substanțe psihedelice (psihotomimetice), cum ar fi mescalina și psilocibina, provoacă halucinații, tulburări de conștiență și frică, posibil din cauza activării receptorilor 5-HT.

Efectele serotoninei

Schimbarea genei serotoninei ca o modalitate de a trata obezitatea

Autorii munca stiintifica, în timpul căreia a fost descoperită o genă cheie pentru obezitate - un tip de serotonină, au devenit angajați ai Universității McMaster. Este bine cunoscut faptul că serotonina este „hormonul fericirii”; producția sa de către creier promovează stabilitatea emoțională și buna dispoziție. Dar, după cum explică cercetătorii canadieni, serotonina, care este responsabilă pentru emoțiile plăcute, aparține primului tip de acest compus.

„Se împarte în două tipuri: după locul acțiunii și după forma de sinteză. Primul tip este produs în creier și afectează diverse emoții”, au explicat biologii.

Al doilea tip include serotonina periferică - această substanță reglează activitatea serotoninei, de care depinde dezvoltarea.

Grăsimea brună conține componente care ajută la reducerea nivelurilor din sânge și la transformarea lor în energie. Există anumite zone ale corpului uman în care se află grăsimea brună - și cu cât celulele sale sunt mai active, cu atât mai multe silueta mai zveltăîn oameni. Cercetătorii canadieni au ajuns la concluzia că prin suprimarea serotoninei de tip 2, activitatea metabolică a celulelor țesutului adipos brun poate fi crescută semnificativ. Ea, la rândul ei, va face corpul să „ardă” grăsime albă– și asta se va întâmpla indiferent de cât folosește o persoană.

Citeste si

Receptorii serotoninei

Efectele serotoninei sunt extrem de variate. Această substanță servește ca mediator în sistemul nervos central, afectează contractilitatea mușchilor netezi vasculari și a tractului gastrointestinal și este implicată în hemostaza vascular-trombocitară. Folosind metode de clonare moleculară, a fost descoperit în mod neașteptat un numar mare de, care poate fi împărțit în 4 tipuri în funcție de structură și funcție. Receptorii 5-HT1-, 5-HT2- și 5-HT4 sunt cuplati la proteinele G și, prin aceste proteine ​​și sistemele corespunzătoare de mesageri secundi, influențează funcțiile diferitelor enzime și proprietățile electrofiziologice ale celulelor efectoare. În schimb, receptorii 5-HT3 sunt cuplati la canalele ionice. Aici ne uităm la stimulentele și blocanții receptorilor serotoninei. Ultimele medicamente dintre aceste grupuri, care acționează selectiv asupra subtipurilor individuale de receptori de serotonină, au fost obținute în studii folosind receptori recombinanți. Ne vom concentra și pe modele experimentale, care sunt folosite pentru a studia medicamentele care afectează funcțiile mentale complexe și tulburările lor - obsesii, comportament agresiv, anxietate, depresie, ciclu somn-veghe și altele. Stimulantii selectivi moderni ai subtipurilor individuale de receptori ai serotoninei au fost deja utilizați cu succes pentru migrenă și anxietate, iar blocanții selectivi - pentru un număr de. Efectele fiziologice ale serotoninei pot fi influențate și de agenții care acționează asupra transmiterii serotoninergice. Astfel, inhibitorii recaptării serotoninei s-au dovedit a fi medicamente eficiente pentru tratamentul anxietății.

În ciuda faptului că rolul serotoninei în multe procese fiziologice și patologice este fără îndoială, punctele sale de aplicare și mecanismele de acțiune sunt puțin înțelese. Poate că această situație se datorează parțial diversității receptorilor serotoninei. Acești receptori, identificați inițial prin metode farmacologice, sunt acum obținuți prin donarea ADNc. Receptorii serotoninei recombinanți sunt utilizați pentru a studia mecanismele moleculare ale acțiunii serotoninei, precum și pentru a căuta agenți care afectează selectiv subtipurile individuale ale acestor receptori. Cerc aplicare clinică astfel de mijloace devin din ce în ce mai largi.

Referință istorică

În anii 1930. Erspamer a început să studieze localizarea celulelor enterocromafine folosind coloranți pentru derivații de indol. Cea mai mare concentrație de astfel de derivați a fost detectată în mucoasa gastrointestinală; Au urmat trombocitele și unele părți ale sistemului nervos central (Erspamer, 1966). Un timp mai târziu, Page și colegii de muncă, care lucrează la Clinica Cleveland, au fost primii care au izolat o substanță vasoconstrictoare eliberată de trombocite în timpul controlului hemoragiei și au descifrat structura acesteia (Rapport et al., 1948). Această substanță, numită serotonină de către Page (Page, 1976), s-a dovedit a fi același derivat de indol pe care l-a studiat Erspamer. Descrierea căilor de sinteza și defalcare a serotoninei (Uden-friend, 1959) și proprietățile sale vasopresoare (Sjoerdsma, 1959) ne-a permis să propunem o ipoteză conform căreia manifestările așa-numitului sindrom carcinoid la pacienții cu tumori din celulele enterocromafine sunt cauzate de producția crescută a acestei substante. Într-adevăr, la astfel de pacienți, excreția zilnică urinară a serotoninei și a metaboliților săi poate ajunge la sute de miligrame. Unele simptome ale acestei boli indică într-o oarecare măsură mecanismele de acțiune a serotoninei. Astfel, pacienții pot dezvolta psihoză similară cu cea care apare atunci când iau LSD. Avand in vedere ca la animale si țesuturi vegetale Au fost găsite substanțe asemănătoare triptaminei cu efect halucinogen, se poate presupune că se formează substanțe similare și provoacă simptome psihotice la pacienții cu sindrom carcinoid. Asumarea unei funcții de mediator a serotoninei în creierul mamiferelor a fost făcută la mijlocul anilor 1950. (Brodie și Shore, 1957).

Primele date despre mecanisme moleculare efectele serotoninei au fost obținute în experimente asupra dorlotului hepatic Fasciola hepatica (Mansour, 1979). Sub influența serotoninei, mobilitatea și concentrația ei de AMPc au crescut brusc; ambele efecte au fost blocate de LSD. Creșterea mobilității s-a datorat fosforilării dependente de cAMP a fosfofructokinazei, enzima limitatoare de viteză a glicolizei. Cu toate acestea, receptorii de serotonină care mediază aceste efecte în dorlotul hepatic par a fi diferiți de receptorii de serotonină cuplați cu adenilat ciclază de la mamifere. În cel din urmă, astfel de date detaliate despre mecanismele de acțiune ale serotoninei nu au fost încă obținute.

Serotonina a apărut deja în plante și animale primele etape evoluție, iar aceasta poate explica abundența receptorilor serotoninei (Peroutka și Howell, 1994). Clonarea acestor receptori a arătat că unele medicamente considerate anterior selective pentru subtipuri individuale au de fapt afinitate mare pentru mai multe subtipuri (Tabelul 11.1). Pentru mai multe informații despre istoricul și efectele serotoninei, a se vedea Sjoerdsma și Palfreyman (1990).

Proprietățile chimice ale serotoninei

Figura 11.1. Formule structurale ale celor mai importante indolealchilamine.

Surse. Structura chimică serotonina și unii compuși înrudiți sunt prezentate în Fig. 11.1. Serotonina este larg răspândită în lumea vegetală și animală: se găsește la vertebrate, tunicate, moluște, artropode, celenterate, fructe și nuci. Se găsește și în otrăvuri - în urzici, viespi și scorpioni. Numeroase substanțe sintetice sau naturale înrudite cu serotonina au, de asemenea, efecte fiziologice centrale și periferice în diferite grade. Multe indoamine N- sau O-metilate (de exemplu N,N-dimetiltriptamina) sunt halucinogene. Deoarece pot fi produse în organism, au fost de mult considerate posibili vinovați. macar unele manifestări de psihoză. (5-metoxi-N-acetiltriptamina) se formează din serotonină prin N-acetilare urmată de O-metilare (Fig. 11.2). Această substanță servește ca principală indoleamină glanda pineala, unde sinteza lui este reglementată factori externi(în special nivelul de iluminare). Melatonina determină depigmentarea melanocitelor pielii și suprimă funcția ovariană. Poate juca un rol în bioritmuri și, prin urmare, poate fi util pentru jet lag.

Sinteză și catabolism. Serotonina se formează din aminoacidul esențial triptofan în 2 etape (Fig. 11.2). În prima etapă, sub acțiunea triptofan hidroxilazei, se formează 5-hidroxitriptofan, aceasta este reacția limitativă a sintezei serotoninei. Triptofan hidroxilaza este o oxidază cu funcții mixte. Participă la reacția pe care o catalizează oxigen molecularși ca coenzimă - tetrahidrobiopterina. Activitatea triptofan hidroxilazei, ca și tirozin hidroxilaza, este reglată de fosforilare, dar triptofan hidroxilază nu este inhibată de produsul final printr-un mecanism de feedback negativ. În creier, triptofan hidroxilaza nu este saturată cu substrat și, prin urmare, rata de sinteza a serotoninei depinde de concentrația de triptofan. Acesta din urmă pătrunde în celulele creierului prin absorbție activă folosind un transportor responsabil cu transportul mai multor aminoacizi neutri și ramificati. În acest sens, conținutul de triptofan din creier depinde nu numai de concentrația acestuia în plasmă, ci și de concentrația altor aminoacizi care concurează cu triptofanul pentru transportor.

Decarboxilarea 5-hidroxitriptofanului duce la formarea serotoninei. Lunga dezbatere despre dacă 5-hidroxitriptofanul și DOPA decarboxilazele sunt diferite sau aceeași enzimă a fost rezolvată prin metode de clonare a ADNc - s-a dovedit că același produs genic este responsabil pentru decarboxilarea ambelor substraturi. Această enzimă se numește acum L-aminoacid aromatic decarboxilază. Este extrem de răspândit și acționează pe multe substraturi. 5-hidroxitriptofanul se decarboxilează foarte repede și este aproape nedetectabil în creier. În acest sens, încercările de a influența concentrația serotoninei din creier prin modificarea concentrației de 5-hidroxitriptofan sunt sortite eșecului.

Calea principală a catabolismului serotoninei este conversia în acid 5-hidroxiindoleacetic, care are loc și în 2 etape (Fig. 11.2). În primul rând, sub influența MAO, se formează 5-hidroxiindoleacetaldehida, care este apoi transformată în acid 5-hidroxi-indoleacetic sub acțiunea enzimei aldehiddehidrogenază, care este larg răspândită în organism. suma nesemnificativa 5-hidroxiindoleacetaldehida este transformată în alcool - 5-hidroxitriptopol). Acidul 5-hidroxiindoleacetic este eliminat activ din creier; acest proces este suprimat de probenecidul inhibitor de transport transepitelial nespecific. Deoarece acidul 5-hidroxiindoleacetic reprezintă aproape 100% din toți metaboliții serotoninei din celulele nervoase, rata turnover-ului serotoninei în creier este evaluată prin creșterea nivelurilor de acid 5-hidroxiindoleacetic după administrarea probenecidului. Acidul 5-hidroxiindoleacetic format în creier și alte organe, precum și cantități mici de 5-hidroxitriptofol și glucuronide sunt excretate în urină. Excreția zilnică normală a acidului 5-hidroxiindoleacetic la un adult este de 2-10 mg. Valorile mai mari sunt un semn de încredere al sindromului carcinoid. Sinteza puternic crescută a serotoninei în această boală necesită cantități mari de nucleotide de piridină și triptofan și, prin urmare, semnele de deficiență de acid nicotinic și triptofan nu sunt neobișnuite la astfel de pacienți. Etanolul determină o creștere a conținutului de NADH și, ca urmare, 5-hidroxiindol acetaldehida trece de la calea oxidativă a catabolismului la cea reductivă (Fig. 11.2).

Aceasta crește ușor excreția de 5-hidroxitriptofol și, în consecință, reduce excreția de acid 5-hidroxiindoleacetic.

Există două izoenzime ale MAO - MAO A și MAO B. Acestea au fost separate inițial pe baza afinității pentru substraturi și a sensibilității la inhibitori; În prezent, ambele izoenzime au fost donate, iar proprietățile formelor clonate și naturale s-au dovedit a fi aceleași (Shih, 1991; vezi și Capitolul 10). MAO A are o afinitate predominantă pentru serotonină și norepinefrină, iar inhibitorul său selectiv este clorgilina. MAO B are un efect mai mare asupra β-feniletilaminei și benzilaminei; inhibitor selectiv MAO B - selegilina. Afinitatea ambelor izoenzime pentru dopamină și triptamina este aceeași. Celulele nervoase conțin atât MAO A cât și MAO B, în principal pe membrana exterioară a mitocondriilor. Principala izoenzimă a trombocitelor, care conțin și concentrații mari de serotonină, este MAO B.

S-a sugerat că există și alte căi de catabolism al serotoninei, cum ar fi sulfatarea și O- sau N-metilarea. Această din urmă cale, în special, ar putea duce la formarea unei substanțe psihotrope endogene - 5-hidroxi-N,N-dimetiltriptamina (bufotenină, Fig. 11.1). Cu toate acestea, alte indolamine metilate (N,N-dimetiltriptamina, 5-metoxi-N,N-dimetiltriptamina) au proprietăți halucinogene mult mai pronunțate, iar rolul lor în patogeneza psihozelor este mai probabil.

Inactivarea serotoninei are loc nu numai prin degradarea enzimatică, ci și prin recaptare. Transportorul dependent de Na+ situat pe suprafata exterioara membrana presinaptică a terminalului serotoninergic (asigură eliminarea serotoninei din despicatură sinaptică) și suprafața exterioară a membranei trombocitelor (extrage serotonina din sânge). În trombocite, aceasta este singura modalitate de a umple rezervele de serotonină, deoarece acestea nu conțin enzime pentru sinteza acestei substanțe. Transportorul serotoninei, ca și alți transportatori de monoamine, a fost clonat (Capitolul 12).

Puncte de aplicare a serotoninei

Țesuturile periferice reprezintă majoritatea conținutului total de serotonină din organism, deși servește și ca mediator în sistemul nervos central. Concentrația sa este cea mai mare în celulele enterocromafine și trombocite. Serotonina joacă un rol critic în reglarea motilității gastrointestinale.

Celulele enterocromafine. Aceste celule sunt localizate în mucoasa gastrointestinală. Există mai ales multe dintre ele în duoden. În celulele enterocromafine, serotonina este sintetizată din triptofan și se acumulează și conține și alte substanțe biologic active, cum ar fi substanța P și kininele. Există un anumit nivel de secreție bazală a serotoninei în tractul gastrointestinal. Această secreție crește cu întinderea mecanică (de exemplu, cu alimente sau cu soluție hipertonică) și cu iritație fibre de motor nervii vagi. Este posibil ca efectul stimulator al serotoninei asupra motilității gastrointestinale să fie mediat și de efectul său asupra neuronilor plexului mienteric (Gershon, 1991; vezi și capitolul 38). Creșterea bruscă a secreției de serotonină și alte substanțe biologic active în timpul sindrom carcinoidînsoțită de tulburări gastrointestinale, cardiovasculare și nervoase corespunzătoare. În plus, sinteza crescută a serotoninei poate duce la deficit de niacină și triptofan.

Figura 11.4. Funcțiile serotoninei trombocite.

Trombocitele. Din restul elemente de formă trombocitele din sânge diferă, în special, prin capacitatea lor de a capta, stoca și elibera serotonina. Sinteza serotoninei nu are loc în trombocite. Serotonina este preluată de trombocite din sânge și stocată în granule secretoare dense de electroni prin transport activ. Aceste procese sunt în multe privințe similare cu absorbția și stocarea norepinefrinei în terminațiile simpatice (Capitolele 6 și 12). Serotonina este transportată prin membrana trombocitară prin transport dependent de Na+ și în granule prin transport activ secundar folosind gradientul electrochimic pentru H+ creat de H+-ATPaza ca sursă de energie. În același timp, concentrația de serotonină în granule ajunge la 0,6 mol/l - aceasta este de 1000 de ori mai mare decât în ​​citoplasma trombocitelor. Rata de captare a serotoninei dependentă de Ha+ de către trombocite este un indicator sensibil al activității inhibitorilor de absorbție a serotoninei.

Funcția principală a trombocitelor este hemostaza: ele închid golurile în endoteliul deteriorat. Pe de altă parte, integritatea endotelială joacă un rol critic în funcția trombocitelor (Furchgott și Vanhoutte, 1989). Endoteliul este constant în contact cu trombocitele, deoarece forțele de forfecare care acționează în sângele care curge le forțează la periferia vaselor (Gibbons și Dzau, 1994). Efectele vasoconstrictoare ale serotoninei și tromboxanului A2 sunt contracarate de factorul relaxant vascular endotelial (NO și, eventual, alte substanțe) (Furchgott și Vanhoutte, 1989; Fig. 11.4). Starea endoteliului este critică pentru aderența și agregarea trombocitelor (Hawiger, 1992; Ware și Heistad, L993). Când trombocitele intră în contact cu endoteliul deteriorat, ele eliberează substanțe care provoacă aderența trombocitelor și eliberarea de serotonină. Aceste substanțe includ ADP și tromboxanul A2 (Capitolele 26 și 55). Legarea serotoninei de receptorii 5-HT2A are un efect proagregant slab, care este puternic îmbunătățit în prezența colagenului. Dacă defectul peretelui vascular ajunge în straturile musculare netede, atunci serotonina are un efect vasoconstrictor direct, care servește ca unul dintre mecanismele hemostazei. Acest efect este sporit de acțiunea substanțelor biologic active eliberate în zona afectată - tromboxan A2, kinine, peptide vasoactive. Formarea cheagurilor de sânge în ateroscleroză este facilitată de distrugerea endoteliului și, în consecință, de absența factorului de relaxare vasculară endotelială. În aceste condiții, procesele care conduc la formarea trombilor decurg necontrolat, ca un cerc vicios. Serotonina joacă, de asemenea, un anumit rol în ele. O imagine similară poate fi observată și în alte boli vasculare, cum ar fi sindromul Raynaud și angina vasospastică.

Descriere pentru fig. 11.4. Funcțiile serotoninei trombocite. Eliberarea serotoninei din trombocite este declanșată de aderența și agregarea acestora. La rândul său, serotonina determină 1) activarea receptorilor s-HT plachetari și, ca urmare, o modificare a formei și accelerarea agregării acestora din urmă, 2) activarea receptorilor endoteliali asemănătoare 5-HT cu eliberarea relaxării vasculare endoteliale. factor, 3) activarea S-HT^-peuenTO-ditch a musculaturii netede vasculare si ingustarea acestuia din urma. Toate aceste procese au loc în interacțiune cu multe alte substanțe biologic active și conduc în cele din urmă la oprirea sângerării.

Sistemul cardiovascular. Reacție tipică vase de sânge pe serotonina - îngustare. Vasele tractului gastrointestinal, rinichii, plămânii și creierul sunt deosebit de sensibile la acesta. Serotonina provoacă, de asemenea, contracția mușchilor netezi bronșici. Efectele sale asupra inimii sunt variate, datorită activării diferitelor subtipuri de receptori ai serotoninei, modificărilor tonusului nervilor autonomi și reacțiilor reflexe (Saxena și Villalon, 1990). Astfel, efectele cronotrope și inotrope pozitive directe ale serotoninei asupra inimii pot fi mascate de efectele excitației fibrelor provenite de la baroreceptori și chemoreceptori. Influența serotoninei asupra terminațiilor aferente ale nervilor vagi determină reflexul Bezold-Jarisch, manifestat printr-o bradicardie ascuțită și o scădere a tensiunii arteriale. Uneori, arteriolele sub influența serotoninei nu se îngustează, ci, dimpotrivă, se extind ca urmare a eliberării factorului de relaxare vasculară endotelială și a prostaglandinelor, precum și a suprimării eliberării norepinefrinei din terminațiile simpatice. Pe de altă parte, serotonina în sine mărește efectul vasoconstrictor al norepinefrinei, angiotensinei 11 și histaminei. Acest lucru contribuie la un efect hemostatic și mai eficient al serotoninei (Gershon, 1991).

Tabelul 11.2. Unele efecte ale serotoninei asupra tractului gastrointestinal.

Tract gastrointestinal. Aparent, principala sursă și stocarea serotoninei în organism sunt celulele enterocromafine ale mucoasei gastrointestinale. Serotonina eliberată de aceste celule trece prin vena portă către ficat, unde este metabolizată de MAO A (Gillis, 1985). O anumită cantitate de serotonină ocolește metabolismul hepatic, dar este rapid absorbită de endoteliul capilarelor pulmonare și este, de asemenea, expusă la MAO. Serotonina, eliberată în peretele tractului gastrointestinal în timpul întinderii mecanice sau stimulării nervilor vagi, este implicată în reglementare locală aceste organe. Sub influența serotoninei, motilitatea gastrică și intestinală poate fi fie îmbunătățită, fie inhibată (Dhasmana și colab., 1993), deoarece există cel puțin 6 subtipuri de receptori ai serotoninei în tractul gastrointestinal (Tabelul 11.2). Efectul stimulant al serotoninei se datorează acțiunii sale asupra terminațiilor nervoase care se apropie de cele longitudinale și circulare. straturile musculare(receptorii 5-HT4), pe neuronii intramurali (receptorii 5-HTj și 5-HT|R) și direct pe mușchii netezi (receptorii 5-HT^ în intestin și receptorii 5-HT2B în fundul stomacului). În esofag, serotonina acționează asupra receptorilor 5-HT4, care tipuri diferite animalele pot fi însoțite atât de contracția, cât și de relaxarea mușchilor netezi. Receptorii 5-HT3 (prezenți din abundență la terminalele fibrelor senzoriale ale nervilor vagi și altor nervi, precum și pe celulele enterocromafine) joacă un rol cheie în reflexul gag (Grunberg și Hesketh, 1993). S-au găsit terminații serotoninergice în plexul intermuscular. Eliberarea serotoninei în intestin este cauzată de acetilcolină, iritația nervilor simpatici, creșterea presiunii intestinale și scăderea pH-ului (Gershon, 1991). Serotonina eliberată în timpul acestui proces, la rândul său, declanșează contracția peristaltică.

SNC. Serotonina influențează multe funcții ale sistemului nervos central, inclusiv somnul, activitate cognitivă, percepție, control motor, termoreglare, sensibilitate la durere, apetit, comportament sexual și reglare endocrina. Toți receptorii de serotonină clonați se găsesc în creier și adesea mai mulți astfel de receptori sunt prezenți în aceeași regiune. Mai mult, deși expresia receptorilor de serotonină în neuronii individuali nu a fost suficient studiată, se poate presupune că mai multe subtipuri ale acestor receptori pot fi localizate pe același neuron, iar activarea lor poate fi însoțită atât de efecte sinergice, cât și de efecte antagoniste. Acest lucru poate explica diversitatea extraordinară a efectelor serotoninei asupra funcției creierului.

Principala zonă de concentrare a corpurilor celulare ai neuronilor serotoninergici din sistemul nervos central este nucleii rafe ai trunchiului cerebral. Procesele acestor neuroni merg în toate părțile creierului și măduvei spinării (Capitolul 12). Serotonina este eliberată nu numai în terminalele presinaptice, ci și în așa-numitele varice axonii, unde nu există sinapse clar definite (Descarries et al., 1990). În aceste cazuri, acţionează asupra multor structuri adiacente simultan. Această caracteristică a eliberării și acțiunii serotoninei este în concordanță cu opinia larg răspândită conform căreia serotonina nu este doar un neurotransmițător, ci și un neuromodulator (Capitolul 12).

Terminațiile neuronilor serotoninergici conțin toate componentele necesare

SUMATRIPTAN (IMIGRAN)- cel mai remediu eficient terapie atac acut migrenă. Administrarea acestui agonist selectiv al receptorului serotoninei 5 HT 1în practica medicală a făcut posibilă clarificarea patogenezei migrenei.

Sumatriptanul are cea mai mare afinitate pentru receptorii serotoninei 5-HT lD, se leagă de receptori de 5 ori mai slabi 5-HT 1B, De 12 ori mai slab - cu receptori 5-NT 1A, prezintă afinitate foarte scăzută pentru receptori 5-HT 1E, nu interacționează cu alte tipuri de receptori ai serotoninei, adrenoreceptori, receptori dopaminergici, receptori colinergici, receptori benzodiazepine.

Când este administrat subcutanat, sumatriptanul creează o concentrație maximă în sânge după 12 minute, după administrare orală - după 2 ore.Biodisponibilitatea sa este de 97, respectiv 14%. Biodisponibilitatea scăzută atunci când este administrată oral se datorează eliminării presistemice. Legătura cu proteinele plasmatice - 14 - 21%, timp de înjumătățire - 2 ore Sumatriptanul suferă dezaminare oxidativă cu participarea tipului MAO A. Produșii metabolici (acidul indoleacetic și glucuronidul acestuia) sunt excretați prin urină.

Sumatriptanul este prescris pe cale orală, intranazală și subcutanată folosind un autoinjector pentru ameliorarea unui atac acut de migrenă. severitate moderatăși migrenă severă. Efectul terapeutic apare la 70% dintre pacienți. Se observă o îmbunătățire semnificativă a migrenei fără aură, frecvente (de până la 4 - 6 ori pe lună), atacuri severe cu simptome vegetative. Sumatriptanul este mai puțin eficient în cazurile de tendință de creștere a tensiunii arteriale în perioada dintre crize, la pacienții cu vârsta peste 50 de ani, crize de migrenă noaptea, luate mai târziu de 2-4 ore de la debutul unui atac, migrenă cu aură.

Sumatriptan produce efecte secundare tranzitorii, dependente de doză, la 83% dintre pacienți. Când este injectat sub piele, apare o senzație de arsură la locul injectării, o senzație de greutate în cap, o senzație de căldură, parestezie și somnolență. 3 - 5% dintre pacienți se plâng de disconfort toracic. Cel mai periculos efecte secundare sumatriptan - aritmie și spasm al vaselor coronare (pericol de infarct miocardic). La 40% dintre pacienți, durerea migrenă reia la o zi după întreruperea tratamentului cu sumatriptan.

Contraindicațiile pentru utilizarea sumatriptanului sunt hipertensiunea arterială necontrolată, angina vasospastică sau boala ischemica inima (angina pectorală, ischemie silentioasa, antecedente de infarct miocardic), reacții alergice. Infuzia de sumatriptan într-o venă este inacceptabilă. Nu se ia împreună cu alcaloizi de ergot (interval între doze - 24 ore) și inhibitori MAO (interval - 14 zile). În perioada de tratament, alimentele bogate în tiramină sunt excluse din dietă. Este necesară prudență atunci când se prescrie sumatriptan copiilor, persoanelor cu vârsta peste 65 de ani și femeilor însărcinate. Când este tratat cu sumatriptan, întrerupeți alăptarea.

Noi agonişti selectivi 5-HT 1B u5- HT 1 D receptorii serotoninei diferă de sumatriptan prin proprietăți farmacocinetice îmbunătățite și mai putine efecte secundare.

ZOLMITRIPTAN(ZOMIG), penetrând bine prin bariera hemato-encefalică, slăbește inflamația neurogenă, blochează depolarizarea terminațiilor nervoase trigemene și reduce excitabilitatea structurilor cerebrale implicate în percepția durerii. Eficacitatea terapeutică a zolmitriptanului este de patru ori mai mare decât cea a sumatriptanului.

Biodisponibilitatea zolmitriptanului este de 40%. Concentrația maximă este creată în sânge la 2 până la 4 ore după ingestie. Legarea de proteine ​​este de 25%, timpul de înjumătățire este de 2,5 - 3 ore.Două treimi sunt metabolizate în ficat, 1/3 este excretată nemodificat de către rinichi. În timpul tratamentului cu inhibitori MAO, doza de zolmitriptan este redusă.

Zolmitriptan este utilizat pentru ameliorarea atacurilor de migrenă de orice severitate, care apar cu sau fără aură. El elimină durere de cap, fotofobie, sensibilitate crescută, greață atât la începutul atacului, cât și la 4 ore după dezvoltarea acestuia. Nu există dependență de zolmitriptan.

Efectele secundare ale zolmitriptanului sunt ușoare până la moderate. Medicamentul poate provoca slăbiciune, gură uscată, amețeli, somnolență, parestezie și senzație de căldură. Doar 1 - 2% dintre pacienți experimentează disconfortîn zona inimii. Zolmitriptan este bine tolerat de către pacienții vârstnici și persoanele care suferă de hipertensiune arterială.

NARATRIPTAN(NARAMIG) și RIZATRIPTAN(MAXALT) îngust într-o măsură mai mare artera carotida, Cum vasele coronare, au biodisponibilitate ridicată atunci când sunt administrate oral (63 - 74%), pătrund rapid în creier. Legarea acestor medicamente de proteine ​​este de 30%, timpul de înjumătățire este de 6 ore.

Buspirona - agonist parțial al receptorilor serotoninei.

Mecanism de acțiune: stimulează receptorii 5-HT 1A din creier, ceea ce duce la scăderea sintezei și eliberării serotoninei de către neuroni. Blochează selectiv (antagonistul) pre- și postsinaptic D 2 - receptorii dopaminergici. Nu are nici un efect asupra benzodiazepinei și receptorilor GABA. Activitatea anxiolitică este destul de pronunțată (aproape de diazepam).

Efecte:

anxiolitic: se dezvoltă lent (1-2 săptămâni);

fără efect sedativ, relaxant muscular, anticonvulsivant;

nu provoacă hiperprolactinemie și tulburări extrapiramidale;

dependenta si dependența de droguri se dezvoltă rar

bine absorbit din tractul gastrointestinal, dar biodisponibilitatea este scăzută (inactivată în ficat)

Indicatii de utilizare: stări de anxietate.

Efecte secundare: nervozitate, amețeli, parastezie, greață, diaree, insomnie, halucinații (rar).

Substanțe de diferite tipuri de acțiune

Mebicar – tranchilizant „în timpul zilei”:

efect anxiolitic moderat;

fără efect de relaxare musculară;

nu provoacă un efect hipnotic, dar poate potența efectul hipnoticelor;

utilizat pentru nevroze, tulburări de somn, renunțare la fumat în combinație cu alte medicamente.

Amizil

inhibă receptorii M-colinergici ai farmaciei reticulare a creierului;

are activitate anticonvulsivante;

suprima reflexul tusei;

provoacă reacții adverse asemănătoare atropinei;

folosit in practica neurologica iar în bolile însoțite de spasme ale mușchilor netezi.

Anxiolitice

Denumirea produsului, sinonimele acestuia, condițiile de păstrare și procedura de eliberare din farmacii	Forma de eliberare (compoziție), cantitatea de produs în ambalaj	Mod de administrare, doze terapeutice medii
Diazepam (sibazon, relanium, seduxen)	Tablete 0,005 N.10 și N.20	0,5-1 comprimat de 1-2 ori pe zi
(Lista B)	Fiole soluție 0,5%, 2 ml	2-4 ml per muschi. Intr-o vena incet, 2-6 ml cu 10-20 ml solutie de glucoza 40%
Clozepidă (clordiazepoxid, eleniu) Chlozepidum (Lista B)	Tablete (dragées) 0,005 N.20 și N.50	1-2 tablete (dragées) de 1-5 ori pe zi
Alprazolam (Xanax, Zoldac) Alprazolam (Lista B)	Tablete 0,00025 și 0,0005	1-2 comprimate de 2-3 ori pe zi
Fenazepam (Lista B)	Tablete 0,0005 și 0,001	½-1 comprimat de 2-3 ori pe zi

Sedative

Sedativele sunt medicamente care pot reduce iritabilitatea crescută și au un efect calmant general pronunțat.

Clasificare

Bromuri: bromură de sodiu.

Preparate de origine vegetală: din rizomi cu rădăcină de valeriană (infuzii, tincturi, extracte), din plantă de mamă (infuzii, tincturi) și alte plante (floarea pasiunii, bujor).

Medicamente combinate: Corvalol (Valocordin), Valocordin, Novo-Passit.

De succes tratamentul depresiei a început odată cu apariția terapiei electroconvulsive în anii 1930. La această metodă s-a adăugat apoi farmacoterapia: în anii 50 - cu antidepresive heterociclice și inhibitori de monoaminooxidază, în anii 60 - cu litiu, iar în anii 70 - cu medicamentul anticonvulsivant care stabilizează starea de spirit carbamazepină.

A slabi efecte secundare(de exemplu, rinofaringe uscat, constipație, instabilitate electrică a miocardului, leșin, sedare), au fost dezvoltate substanțe care cresc concentrația de serotonine (5-hidroxitriptamina) în sinapsele corespunzătoare, inclusiv fluoxetina.

L-au urmat repede fluvoxaminăşi sertralină, urmată de o serie de agonişti şi antagonişti ai receptorilor serotoninei (5-HT). Se pare că acești receptori sunt împărțiți în diferite tipuri și subtipuri cu funcții specifice.

Serotonina, sau 5-HT, este un neurotransmițător reglator care duce în principal la efecte inhibitoare. Este sintetizat din L-triptofan, care pătrunde în bariera hemato-encefalică (serotonina în sine nu este capabilă de acest lucru), este absorbită de celulele sistemului nervos central și este transformată în 5-hidroxitriptamina, adică 5-HT.

Corpuri celulare neuronale sistemul serotoninergic localizat în principal în sutura sau regiunea mediană a trunchiului. Ele formează cea mai mare rețea cu un singur neurotransmițător în creierul mamiferelor.

Tipuri de receptori ai serotoninei

Cunoscut 4 tipuri principale de receptori ai serotoninei: 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 și 5-HT4. Primul tip este împărțit în subtipurile A, B, C, D și E, iar al doilea în subtipurile A și B. Receptorii 5-HT3 sunt localizați atât în ​​sistemul nervos periferic, cât și în cel central. Antagoniştii periferici ai receptorilor 5-HT3, cum ar fi ondansetronul, granisetronul şi zacoprida, sunt utilizaţi pentru a trata greaţa şi vărsăturile.

Electoral inhibitori Captarea serotoninei nu se leagă de niciunul dintre receptorii săi specifici, dar oferă un efect antidepresiv prin blocarea selectivă a recaptării acestui neurotransmițător de către terminalele presinaptice din care a fost eliberat.

.
Serotonina (5-HT), sintetizată din triptofan prin hidroxitriptofan (HTP), este eliberată din neuronul presinaptic în fanta sinaptică.
Odată ajunse acolo, moleculele sale fie acționează asupra receptorului postsinaptic, provocând transmisie nervoasă, fie revin la celula presinaptică folosind un mecanism de absorbție de tip pompă.
Odată revenită la neuronul presinaptic, serotonina este fie re-depozitată în veziculele sinaptice pentru eliberare ulterioară, fie degradată de monoaminoxidază (MAO).

Sinteza serotoninei. Serotonina se formează din aminoacidul triptofan prin 5-hidroxilare secvenţială de către enzima 5-triptofan hidroxilază, rezultând 5-hidroxitriptofan (5-HT), iar apoi decarboxilarea 5-hidroxitriptofanului rezultat de către enzima triptofan decarboxilază. 5-triptofan hidroxilaza este sintetizată numai în soma neuronilor serotoninergici; hidroxilarea are loc în prezența ionilor de fier și a cofactorului pteridină.

Metabolismul și catabolismul serotoninei. Sub acțiunea monoaminoxidazei (MAO), serotonina este transformată în 5-hidroxiindol aldehidă, care, la rândul său, poate fi convertită reversibil în 5-hidroxitriptofol de către alcool dehidrogenază. În mod ireversibil, 5-hidroxiindolealdehida este transformată de acetaldehida dehidrogenază în acid 5-hidroxiindoleacetic, care este apoi excretat în urină și fecale. Serotonina este un precursor al melatoninei, produsă în glanda pineală. De asemenea, transformat de MAO în 5-hidroxiindol-3-acetaldehidă, poate fi transformat în triptofol prin acțiunea aldehid reductazei și prin acțiunea acetaldehidrogenazei-2 în acid hidroxiindoleacetic (5-HIAA). Serotonina poate fi implicată în formare opiacee endogene reacționând cu acetaldehida pentru a forma harmalol.

Baza funcționării sistemului serotoninergic consta eliberarea de serotonina sau 5-hidroxitriptamina (5-HT) in fanta sinaptica. La acesta din urmă, este parțial inactivat și parțial recaptat de terminalul presinaptic. Aceste procese sunt afectate de cea mai recentă generație de antidepresive, numite inhibitori ai recaptării serotoninei.

Receptorii serotoninei sunt prezentați atât ca metabotropi, cât și ca ionotropi. Există șapte tipuri de astfel de receptori în total, 5-HT 1-7 și 5-HT 3 sunt ionotropi, restul sunt metabotropi, cu șapte domenii, legați de proteina G:
5-HT tip 1, care are mai multe subtipuri: 1A-E, care poate fi atât pre- cât și postsinaptic, suprimă adenilat ciclaza;
5-HT 4 şi 7 - stimulează adenilat ciclaza;
5-HT 2, care are mai multe subtipuri: 2A-C, care poate fi doar postsinaptic, activează inozitol trifosfat;
Subtipul 5-HT5A inhibă, de asemenea, adenilat ciclaza.

Scurte informații despre receptorii serotoninei, distribuția lor, mecanismele de acțiune intracelulare, funcții:
subtip 5-HT1A: localizare - nucleu rafe; sistem efector - inhibarea adenilat-ciclazei; funcția – autoreceptor;
5-HT1B: substantia nigra - inhibarea adenilat-ciclazei - autoreceptor;
5-HT1D: vase cerebrale - inhibarea adenilatciclazei - vasoconstrictie;
5-HT1E: cortex, striat - inhibarea adenilat-ciclazei;
5-HT1F: creier, periferie - inhibarea adenilat-ciclazei;
5-HT2A: trombocite, mușchi netezi, cortex - activarea fosfolipazei C - agregarea trombocitară, contracția musculară, excitația neuronală;
5-HT2B: fundul stomacului - activarea fosfolipazei C - contractie;
5-HT2C: plexul coroid - activarea fosfolipazei C;
5-HT3: receptori periferici - mecanism ionic (formarea canalelor - permeabilitate crescută a sodiului și potasiului) - excitație neuronală, eliberare de srotonina;
5-HT4: hipocamp, tractul gastrointestinal - activarea adenilat-ciclazei - excitația neuronală, eliberarea de acetilcolină.

Structura serotoninei prezintă asemănări cu structura substanței psihoactive LSD. LSD acționează ca un agonist la unii receptori 5-HT și inhibă recaptarea serotoninei, crescând conținutul acesteia.

Sunt localizați neuronii care sunt sursa căilor sistemului serotoninergic distrat în Cortex cerebralși în formă aglomerată în nucleii anterior (rostral) și posterior (caudal) ai rafei trunchiului cerebral(după A. Dahlstrom și K. Fuxe, celulele sistemului serotoninergic sunt grupate în trunchiul cerebral în 9 nuclei, desemnați de autori B1-B9 în funcție de localizarea lor; majoritatea coincid cu nucleul rafe situat medial; fibrele nervoase, care iese din nucleii de sutură, pot fi împărțite condiționat în ascendent și descendent). Aceste nuclee sunt structuri filogenetic vechi, probabil foarte importante pentru supraviețuire. Ele formează grupuri de celule situate din partea anterioară a mezencefalului până în părțile inferioare medular oblongata. Procesele acestor celule sunt ramificate pe scară largă și se proiectează în zone mari ale cortexului creierul anterior, suprafața sa ventriculară, cerebelul, măduva spinării si formarea sistemului limbic. Pe lângă cortex și trunchiul cerebral, neuronii sistemului serotoninergic sunt concentrați în unele formațiuni subcorticale: nucleul caudat, învelișul nucleului lenticular, nucleii anterior și medial ai talamusului optic, diencefal, creierul olfactiv și o serie de structuri asociate cu sistemul de activare reticular din cortex emisfere cerebrale, amigdala și hipotalamusul. Există semnificativ mai multă serotonină în cortexul limbic decât în ​​neocortex.

În nucleii rafe, neuronii serotoninergici sunt localizați împreună cu neuroni de alte afilieri chimice (GABAergici, substanța eliberatoare P, encefalina etc.). Efectele celulare ale serotoninei sunt variate, dar în cea mai mare parte au un caracter inhibitor, inhibitor. Funcția receptorilor include atât reglarea directă canale ionice, și în mai multe etape, asociate cu proteinele G și enzimele, reglarea acestora. De fapt, creierul conține 1%-2% din toată serotonina disponibilă în corpul mamiferelor, iar marea majoritate se găsește în structurile extraneurale, ceea ce face dificilă utilizarea indicatorilor metabolismului serotoninei pentru a evalua starea sistemului nervos. Întregul turnover metabolic al serotoninei în țesut nervos depinde în mod semnificativ de transportul activ al triptofanului în creier și este asociat cu funcțiile triptofan hidroxilazei, aminoacidului aromatic decarboxilazei și monoaminoxidazei (MAO), principalul metabolit final al serotoninei este acidul 5-hidroxiindoleacetic (5-HIAA).

Participarea serotoninei la activitatea sistemului nervos central diverse. Acest lucru se datorează în primul rând faptului că este însoțit de modificări metabolice în direcția reducerii consumului creierului de glucoză, absorbția de oxigen, lactați și fosfați anorganici, precum și un dezechilibru în raportul de sodiu și potasiu. A fost stabilit efectul stimulator al serotoninei asupra părții parasimpatice a trunchiului cerebral și a zonei limbice a cortexului. Activează secțiunea bulbară a formațiunii reticulare, dar inhibă transmiterea impulsurilor prin talamusul optic, corpul calos și sinapsele cortexului cerebral. În plus, există dovezi ale influenței sistemului serotoninergic al creierului asupra excitabilității centrilor vasomotori și termoreglatori, precum și asupra centrului vărsăturilor.

Conform idei moderne serotonina joacă un rol major în reglarea stării de spirit. Dezvoltarea tulburărilor mintale, manifestate prin depresie și anxietate, este asociată cu disfuncția sistemului serotoninergic. Un exces de serotonină provoacă de obicei panică, o deficiență provoacă depresie. Un deficit de monoamine, care include serotonina, poate duce la întreruperea transmisiei sinaptice în neuronii sistemului limbic și a formării stări depresive, care apar sub forma unei varietăți de sindroame definite clinic.

Studiile biochimice au făcut posibilă înțelegerea de ce un număr de Produse alimentare poate servi ca un fel de remediu pentru depresie. Cu emoțional comportament alimentar, atunci când pacienții mănâncă pentru a-și îmbunătăți starea de spirit, pentru a reduce melancolia și apatia, ei preferă alimente carbohidrate ușor digerabile. O creștere a aportului de carbohidrați duce la hiperglicemie și, ulterior, la hiperinsulinemie. Într-o stare de hiperinsulinemie, permeabilitatea barierei hematoencefalice la aminoacidul triptofan, precursorul serotoninei, modifică, prin urmare, sinteza acestuia din urmă în sistemul nervos central crește. Aportul alimentar poate fi un fel de modulator al nivelului serotoninei în sistemul nervos central - o creștere a sintezei acesteia asociată cu absorbția alimentelor cu carbohidrați duce simultan la creșterea senzației de sațietate și la scăderea simptomelor depresive. Astfel, s-a demonstrat clar că bulimia și depresia au un mecanism patogenetic biochimic comun - deficitul de serotonină.

Sistemul serotoninergic este implicat în diferite tipuri de comportament social(alimentare, sexuale, agresive) și emoții. Ritmurile neuroendocrine, starea de spirit, somnul, apetitul și funcția cognitivă sunt modulate de sistemul serotoninergic al creierului mijlociu. Sistemul serotoninei dintr-o altă parte a creierului, cortexul prefrontal, este perturbat atunci când tipuri variate comportament antisocial (auto- și extero-agresiune, crimă). Se crede că epuizarea sistemului serotoninică din cortexul prefrontal contribuie la dezinhibarea comportamentală. Studiul conținutului de serotonină din sânge a arătat fluctuații mai largi ale conținutului acesteia la pacienții cu schizofrenie în comparație cu alți pacienți și indivizi sănătoși mintal.

Sistemul serotoninergic și sinucidere. Multe studii au demonstrat, de asemenea, o scădere a nivelului de acid 5-hidroxiindoleacetic în țesutul cerebral al victimelor sinuciderii. Aceasta a servit drept bază pentru ipoteza că inhibarea turnover-ului metabolic al serotoninei în unele părți ale creierului, în special în structurile trunchiului cerebral și cortexul prefrontal, este unul dintre mecanismele neurobiologice ale formării comportamentului suicidar. Până în prezent, sistemul serotoninergic a fost cel mai studiat din aceste poziții, iar toți autorii sunt de acord că o deficiență a medierii serotoninergice este un mecanism important al comportamentului suicidar. La victimele sinuciderii și la persoanele cu Risc ridicat sinucidere, cel mai probabil, există o scădere locală a medierii serotoninei, însoțită de o creștere a activității receptorilor postsinaptici corespunzători. Una dintre confirmările importante ale acestui punct de vedere este eficacitatea antidepresivelor – blocante ale recaptării serotoninei în depresie cu tentative de suicid.

Sistemul serotoninergic și durere. Se acordă o importanță semnificativă serotoninei în activitatea sistemului antinociceptiv, reglare centrală sensibilitate la durere. O scădere a conținutului său duce la o slăbire a efectului analgezic, la scăderea pragurilor durerii și la o incidență mai mare a sindroame dureroase. Gradul de severitate al efectului analgezic al morfinei și al altor medicamente depinde de conținutul de serotonină din sistemul nervos central. analgezice narcotice. De asemenea, se crede că efectul analgezic al serotoninei poate fi mediat de opiaceele endogene, deoarece promovează eliberarea beta-endorfinei din celulele glandei pituitare anterioare. Administrarea locală (de exemplu, intramusculară) a cauzelor exogene ale serotoninei dureri severe la locul injectării. Se presupune că serotonina, împreună cu histamina și prostaglandinele, receptorii iritanti din țesuturi, joacă un rol în apariția impulsurilor dureroase de la locul leziunii sau inflamației.

Sistemul serotoninergic și comportamentul sexual. Sistemul serotoninergic al creierului este implicat în reglarea comportamentului sexual. S-a stabilit că o creștere a nivelului de serotonină din creier este însoțită de inhibarea activității sexuale, iar o scădere a conținutului acesteia duce la creșterea acesteia.

Efectul serotoninei asupra funcțiilor unor glande endocrine se datorează aparent nu numai acțiunii sale directe, ci și mecanisme centrale, deoarece terminalele neuronilor serotoninergici se găsesc în regiunea subcutanată a creierului, stimularea căreia este însoțită de eliberarea crescută de corticoliberină și hormon somatotrop. De asemenea, este important ca serotonina să stimuleze secreția de adrenalină și norepinefrină în medula suprarenală. Cel mai probabil acest lucru se întâmplă și prin sistemul hipotalamo-hipofizar.

Tulburarea ciclului somn-veghe în depresie este, de asemenea, asociat cu dismetabolismul serotoninei. Reglează somnul delta, inițiază faza somn REM. Tulburările de somn pot fi fie principala (uneori singura) plângere care maschează depresia, fie una dintre multe. Acest lucru se observă în mod clar în exemplul așa-numitei depresii latente (depresie fără depresie), deoarece în această formă de patologie, tulburările de somn pot fi principala și, uneori, singura manifestare a bolii.

Sistemul serotoninergic și alcoolismul. Când se evaluează predispoziția la alcoolism, Atentie speciala se concentrează pe analiza polimorfismului genetic al receptorului de serotonină subclasa 2A (5-HT2A), deoarece serotonina este implicată în reglarea consumului de alcool. Consumul de alcool crește eliberarea de catecolamine și modifică concentrația de opioide, ducând la activarea temporară a sistemului de recompensă, ceea ce provoacă o reacție emoțională pozitivă. La om, gena 5-HT2A este localizată pe umăr lung Cromozomul al 13-lea în locusul q14-q21 și este caracterizat printr-un număr de polimorfisme în regiunea de codificare, dintre care polimorfismul dialelic (1438 G/A) în regiunea promotor este considerat ca un marker genetic asociat cu boli neuropsihiatrice, inclusiv abuzul de alcool.

Sistemul serotoninergic și migrenă. S-a constatat că fluctuațiile nivelurilor plasmatice de serotonina se corelează cu dinamica unui atac de migrenă și a fost formulată „ipoteza serotoninei” a migrenei. Doar câteva subtipuri specifice de receptori 5-HT1 localizați în vasele cerebrale și nucleul senzitiv al nervului trigemen sunt implicate în patogeneza acestuia și în mecanismele de acțiune ale medicamentelor antimigrenoase. S-a demonstrat că neuronii nucleului rafe dorsal serotoninergic (una dintre principalele structuri ale sistemului antinociceptiv endogen) și locus coeruleus noradrenergic al trunchiului au numeroase proiecții către vasele creierului și nucleul spinal al nervului trigemen. S-a stabilit că receptorii 5-HT1D și receptorii endotelinei sunt localizați la terminațiile presinaptice ale nervului trigemen. Ele sunt situate în afara barierei hemato-encefalice, iar activarea lor duce la inhibarea eliberării neuropeptidelor calcitonina, substanța P și la prevenirea dezvoltării inflamației neurogene. Conform acestui concept, în migrenă (o formă de inflamație neurogenă aseptică), un factor declanșator, probabil de natură neurogenă sau hormonală, activează antidromic terminalele aferente perivasculare ale nervului trigemen. Acest lucru determină depolarizarea terminațiilor nervoase și eliberarea de substanțe algogenice și vasodilatatoare puternice din ele - neuropeptidele calcitonina, substanța P, neurokinina A și peptida vasointestinală. Aceste neuropeptide provoacă vasodilatație, creșterea permeabilității peretelui vascular, transpirație a proteinelor plasmatice și a celulelor sanguine, umflarea peretelui vascular și a zonelor adiacente ale durei mater, degranularea mastocitelor și agregarea trombocitelor. Rezultatul final al inflamației neurogene este durerea. O creștere a conținutului de serotonină plasmatică liberă în timpul fazei unui atac de migrenă este asociată cu descompunerea trombocitelor. Simptomele neurologice focale, caracteristice acestui stadiu al unui atac de migrenă, apar din cauza îngustării vaselor cerebrale și a scăderii fluxului sanguin în anumite zone ale creierului. În timpul fazei de cefalee, există o creștere a excreției serotoninei și metaboliților săi în urină și o scădere ulterioară a conținutului său în plasmă și fluid cerebrospinal. Acest lucru duce la o scădere a tonusului vaselor cerebrale, la întinderea excesivă a acestora, la edem perivascular și la iritarea receptorilor de durere. Există motive să credem că pacienții cu migrenă au un defect determinat genetic în metabolismul serotoninei, care poate fi cauzat de mulți factori, inclusiv alterarea metabolismului trombocitelor, deficiența enzimei care distruge tiramina în tract gastrointestinal(acest lucru este confirmat de prezența bolilor gastro-intestinale la un număr semnificativ de persoane care suferă de migrene). În perioada nedureroasă a migrenei, a fost detectată o creștere a sensibilității receptorilor serotoninei și norepinefrinei ai peretelui vascular. Agregarea trombocitară este activată în interiorul vasului, care este însoțită de eliberarea de serotonină. Conținutul de monoaminoxidază scade, ceea ce duce și la inflamația neurogenă aseptică a vasului.

Sistemul serotoninergic și epilepsie. Unul dintre mecanismele neurochimice pentru formarea activității epileptice este o modificare a metabolismului triptofanului - o „scurgere” a oxidării acestuia în sistemul nervos central de la serotonină la calea chinureninei. Ca urmare, nivelul serotoninei (un neurotransmițător inhibitor) scade în creier și nivelul chinureninei crește, ceea ce crește excitabilitatea neuronilor creierului. Cu toate acestea, s-a descoperit că serotonina previne dezvoltarea crizelor induse de oxigen la șoareci. Mai mult, atunci când este injectat în artera carotidă, poate opri convulsiile dezvoltate. Unele anticonvulsivante (fenobarbital, Dilantin etc.) măresc concentrația de serotonină în creier. Efectul anticonvulsivant al serotoninei este de asemenea cunoscut. Prelungește pozitivitatea somnului indus de barbiturice. Serotonina are un efect inhibitor deosebit de pronunțat asupra cortexului cerebral. Efectul inhibitor al serotoninei se datorează efectului său direct asupra sinapselor cerebrale. Este important ca, în timp ce exercită un efect inhibitor asupra cortexului cerebral și asupra sistemului care implică talamusul vizual, serotonina nu suprimă activitatea formării reticulare a creierului mediu. Nu mai puțin pronunțată este capacitatea sa de a excita selectiv structuri subcorticale asociat cu reacția de trezire. Serotonina are capacitatea inerentă de a activa colinesteraza cerebrală, făcându-l nu numai un mediator chimic, ci și un modificator al acțiunii acetilcolinei.

Sistemul serotoninergic și accidentul vascular cerebral. Se știe că neuronii serotoninergici ai rafeului mezencefal inervează vasele cerebrale și activitatea lor afectează intensitatea fluxului sanguin cerebral. Cele mai distincte modificări se observă în accidentele vasculare cerebrale. Datele experimentale și studiile clinice sugerează posibila implicare a serotoninei în patogeneza tulburări acute circulația cerebrală, în special accidentele vasculare cerebrale ischemice. În acest sens, trebuie luate în considerare efectele angiospastice ale serotoninei, realizate indirect prin hipotalamus și cu efect direct asupra vaselor cerebrale alterate morfologic. Acest lucru este aparent precedat de o modificare a conținutului de serotonină din creier. Creșterea semnificativă stabilită a conținutului de serotonină în lichidul cefalorahidian al pacienților cu hemoragie subarahnoidiană, complicată de vasospasm „întârziat” cu dezvoltarea infarctului cerebral, indică participarea fără îndoială a acestei amine biogene la efectul vasoconstrictor asupra vaselor cerebrale.

Sistemul serotoninergic şi sistemul imunitar . Există dovezi ale participării sistemului serotoninergic la reglarea imunogenezei. Modificările nivelului serotoninei afectează semnificativ patogeneza unui număr de boală autoimună sistemul nervos, în special scleroza multiplă. Recent, a apărut o direcție de cercetare care vizează studierea stării sistemului serotoninergic la astfel de pacienți și s-a demonstrat că acesta este semnificativ alterat. Deficitul de serotonină a fost găsit în plasma sanguină a pacienților cu scleroză multiplă; starea sistemului serotoninergic plachetar este semnificativ afectată la ei; transportul activ al serotoninei de către trombocite suferă din cauza scăderii ratei de recaptare a acesteia. O perturbare a sistemului serotoninergic în scleroza multiplă este, de asemenea, evidențiată de un conținut redus persistent de limfocite care poartă receptori specifici de serotonină, precum și un titru scăzut de anticorpi anti-serotonină. Serotonina este implicată în procesele de alergie și inflamație. Crește permeabilitatea vasculară, îmbunătățește chemotaxia și migrarea leucocitelor la locul inflamației, crește conținutul de eozinofile în sânge, îmbunătățește degranularea mastocitelor și eliberarea altor mediatori ai alergiei și inflamației.

Serotonina joacă un rol important în coagularea sângelui. Trombocitele din sânge conțin cantități semnificative de serotonină și au capacitatea de a capta și acumula serotonina din plasma sanguină. Serotonina crește activitatea funcțională a trombocitelor și tendința acestora la agregare și formarea cheagurilor de sânge. Prin stimularea receptorilor specifici de serotonina din ficat, serotonina determină o creștere a sintezei hepatice a factorilor de coagulare a sângelui. Eliberarea serotoninei din țesuturile deteriorate este unul dintre mecanismele de asigurare a coagulării sângelui la locul leziunii.

În intestine sunt produse și cantități mari de serotonină.. Serotonina joacă un rol important în reglarea motilității și secreției în tractul gastrointestinal, sporind peristaltismul și activitatea secretorie a acestuia. În plus, serotonina joacă rolul unui factor de creștere pentru anumite tipuri de microorganisme simbiotice și îmbunătățește metabolismul bacterian în colon. Bacteriile colonului în sine au, de asemenea, o anumită contribuție la secreția intestinală de serotonina, deoarece multe specii de bacterii comensale au capacitatea de a decarboxila triptofanul. Cu disbioză și o serie de alte boli ale colonului, producția de serotonină de către intestine este redusă semnificativ. Eliberarea masivă de serotonine din celulele moarte ale mucoasei gastrice și intestinale sub influența chimioterapiei citotoxice este una dintre cauzele greață și vărsături și diaree în timpul chimioterapiei pentru tumorile maligne. O afecțiune similară apare la unii tumori maligne producând ectopic serotonină.

Niveluri ridicate de serotonină se găsesc și în uter. Serotonina joacă un rol în reglarea paracrină a contractilității uterine și trompelor uterine și în coordonarea travaliului. Producția de serotonină în miometru crește cu câteva ore sau zile înainte de naștere și crește și mai direct în timpul nașterii. Serotonina este, de asemenea, implicată în procesul de ovulație - conținutul de serotonină (și o serie de alte substanțe biologic active) în lichidul folicular crește imediat înainte de ruperea foliculului, ceea ce aparent duce la o creștere a presiunii intrafoliculare. Serotonina are un efect semnificativ asupra proceselor de excitație și inhibiție din sistemul genital. De exemplu, creșterea concentrației de serotonine la bărbați întârzie debutul ejaculării.

Sindromul serotoninergic: vezi articolul Sindromul serotoninergicîn secțiunea „neurologie și neurochirurgie” a portalului medical DoctorSPB.ru.