Everolimus este un medicament antitumoral de nouă generație. Everolimus este un medicament antitumoral de nouă generație Everolimus: reacții adverse

HAN: Everolimus

Producător: Novartis Pharma Stein AG

Clasificare anatomo-terapeutico-chimică: Everolimus

Număr de înregistrare în Republica Kazahstan: Nr. RK-LS-5Nr. 019539

Perioada de inscriere: 10.10.2017 - 10.10.2022

Instrucțiuni

Nume comercial

Afinitor ®

Denumire comună internațională

Everolimus

Forma de dozare

Tablete 5 mg și 10 mg

Compus

O tabletă conține

substanta activa - everolimus 5 mg sau 10 mg,

Excipienți: lactoză anhidră, crospovidonă, hidroxipropil metilceluloză, lactoză monohidrat, stearat de magneziu, hidroxitoluen butilat (BHT).

Descriere

Tabletele sunt de culoare albă până la ușor gălbui, de formă alungită, cu margini teșite, fără un scor, gravate cu „NVR” pe o parte și „5” (pentru o doză de 5 mg) sau „UHE” (pentru o doză de 10 mg) pe cealaltă parte.

Grupa farmacoterapeutică

Medicamente antitumorale. Medicamentele antitumorale sunt diferite. Inhibitori de protein kinaze. Everolimus.

Cod ATX L01XE10

Proprietăți farmacologice

Farmacocinetica

Aspiraţie

Când luați Afinitor® la pacienții cu tumori solide avansate, concentrațiile de everolimus ating o valoare maximă la 1-2 ore după administrarea orală în doze de 5 până la 70 mg pe stomacul gol sau cu o cantitate mică de alimente cu conținut scăzut de grăsimi.

Cmax variază proporțional cu doza în intervalul de la 5 la 10 mg atunci când se ia medicamentul zilnic. Când se iau doze unice de everolimus de 20 mg sau mai mari, creșterea Cmax apare mai puțin decât proporțional cu doza, cu toate acestea, aria de sub curba concentrație-timp (ASC) crește proporțional cu doza atunci când este administrată în intervalul de doze de la 5 mg. la 70 mg de medicament.

Influența alimentelor

La subiecții sănătoși, o masă bogată în grăsimi a redus expunerea sistemică la everolimus 10 mg (măsurată prin ASC) cu 22% și cea mai mare concentrație plasmatică Cmax cu 54%. O masă cu conținut scăzut de grăsimi a redus ASC cu 32% și Cmax cu 42%. Cu toate acestea, aportul alimentar nu a avut un efect semnificativ asupra timpului de concentrare al fazei de post-absorbție.

Distributie

Raportul sânge/plasmă pentru everolimus, în funcție de concentrația în intervalul de la 5 la 5000 ng/ml, variază de la 17% la 73%. Cantitatea de everolimus găsită în plasmă este de aproximativ 20% din concentrația totală din sânge, ceea ce se observă la pacienții cu cancer care iau Afinitor® 10 mg/zi. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 74% atât la voluntarii sănătoși, cât și la pacienții cu insuficiență hepatică moderată.

În studii experimentale la animale, s-a arătat că, după administrarea intravenoasă, permeabilitatea everolimusului prin bariera hemato-encefalică (BBB) ​​depinde de doză în mod neliniar, ceea ce sugerează saturarea pompei barierei hemato-encefalice, ceea ce asigură că medicamentul ajunge la țesutul cerebral din sânge. Pătrunderea everolimusului prin BBB a fost demonstrată și la animale atunci când medicamentul este administrat oral.

Metabolism

Everolimus este un substrat al CYP3A4 și al glicoproteinei P (PgP). După administrarea orală, everolimusul este principala componentă circulantă a sângelui uman. În sângele uman au fost detectați șase metaboliți majori ai everolimusului, inclusiv trei metaboliți monohidroxilați, doi produși hidroxilați cu inel deschis și un conjugat de fosfatidilcolină de everolimus. Acești metaboliți au fost detectați și în studiile de toxicitate la animale. Activitatea acestor metaboliți a fost de aproape 100 de ori mai mică decât cea a everolimusului. Astfel, everolimusul joacă un rol major în activitatea farmacologică generală.

Eliminare

Nu au existat studii specifice de eliminare a medicamentelor la pacienții cu cancer, dar există date din studii la pacienții cu transplant. După o singură doză de everolimus radiomarcat cu ciclosporină, 80% din radioactivitate a fost excretată în fecale și 5% în urină. Substanța părinte nu a fost detectată în fecale sau urină.

Timpul mediu de înjumătățire prin eliminare al everolimusului este de aproximativ 30 de ore.

Farmacocinetica la starea de echilibru

După administrarea Afinitor® la pacienții cu tumori solide avansate, valoarea ASC0-τ la starea de echilibru a fost proporțională cu doza într-un interval de doze zilnice de 5 până la 10 mg. Starea de echilibru a fost atinsă în 2 săptămâni. Valoarea Cmax este proporțională cu doza cuprinsă între 5 și 10 mg. Valoarea tmax este observată la 1-2 ore după administrarea dozei. Valoarea ASC0-τ și concentrația minimă pre-doză au fost corelate semnificativ cu doza zilnică de everolimus.

Grupuri speciale de pacienți

Disfuncție hepatică

ASC medie a everolimus la 8 subiecți cu insuficiență hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) a fost de două ori mai mare decât cea observată la 8 subiecți cu funcție hepatică normală.

La 34 de persoane cu diferite disfuncții hepatice, expunerea sistemică la medicamente (ASC(0-inf)) a crescut de 1,6, 3,3 și 3,6 ori în prezența unor afecțiuni minore (clasa Child-Pugh A), moderată (clasa Child-Pugh B) și severe. (clasa C pe scara Child-Pugh) grade de disfuncție hepatică, respectiv.

Disfuncție renală

La pacienții cu tumori solide avansate, nu a existat un efect semnificativ al clearance-ului creatininei (25-178 ml/min) asupra valorii CL/F a everolimusului. Disfuncția renală după transplant (intervalul clearance-ului creatininei 11-107 ml/min) nu a afectat farmacocinetica everolimusului la pacienții cu transplant.

Pacienți vârstnici

Într-o evaluare farmacocinetică a pacienților cu cancer, nu a fost găsit niciun efect semnificativ al vârstei (27-85 de ani) asupra clearance-ului oral al everolimusului.

Etnie

Clearance-ul oral al everolimusului (CL/F) este similar la pacienții cu cancer între pacienții japonezi și caucaziani cu funcție hepatică similară. Pe baza analizelor farmacocinetice populaționale, clearance-ul oral al everolimus (CL/F) la pacienții de culoare este în medie cu 20% mai mare decât la pacienții cu transplant caucazien.

Farmacodinamica

Mecanism de acțiune

Everolimus este un inhibitor selectiv al mTOR (ținta rapamicinei la mamifere). mTOR este o serin-treonin kinază majoră a cărei activitate crește în timpul dezvoltării multor tipuri de cancere umane.

Everolimus se leagă de proteina intracelulară FKBP-12, formând un complex care inhibă activitatea complexului 1mTOR (mTORC1). Inhibarea căii de semnalizare mTORC1 interferează cu traducerea și sinteza proteinelor prin reducerea activității proteinei kinazei ribozomale S6 (S6K1) și a proteinei de legare a factorului de inițiere eucariotic 4E (4EBP-1), care reglează funcția proteinelor implicate în ciclul celular, angiogeneza și glicoliza, care duce în continuare la suprimarea creșterii tumorii și la reducerea expresiei factorului de creștere endotelial vascular (VEGF), care îmbunătățește procesele de angiogeneză tumorală. Everolimus este un inhibitor puternic al creșterii și proliferării celulelor tumorale, celulelor endoteliale, fibroblastelor și celulelor musculare netede vasculare și reduce glicoliza în tumorile solide. în vitro Și în vivo.

Indicatii de utilizare

cancer de sân avansat cu receptori hormonali în combinație cu un inhibitor de aromatază, după terapie hormonală anterioară la femeile aflate în postmenopauză

tumori neuroendocrine comune ale pancreasului

carcinom cu celule renale avansat

tratamentul pacienților cu complex de scleroză tuberoasă (TSC) și angiomiolipom renal care nu necesită intervenție chirurgicală imediată

tratamentul pacienților cu CTS și astrocitom cu celule gigantice subependimale (SEGA), care nu necesită intervenție chirurgicală imediată

Instructiuni de utilizare si doze

Tratamentul cu Afinitor® trebuie prescris strict de un medic cu experiență în utilizarea terapiei antitumorale și în tratamentul pacienților cu TSC.

Dacă omiteți o doză, nu luați o doză suplimentară, ci luați următoarea doză obișnuită prescrisă.

Afinitor® trebuie administrat pe cale orală o dată pe zi, la aceeași oră în fiecare zi, indiferent de mese.

Comprimatele se înghit cu un pahar cu apă. Tabletele nu trebuie mestecate sau zdrobite. Dacă pacientul nu poate înghiți comprimatul, medicamentul trebuie dizolvat complet într-un pahar cu apă (aproximativ 30 ml), amestecând ușor până când comprimatul (comprimatele) se dizolvă complet (aproximativ 7 minute), imediat înainte de a lua medicamentul. Apoi, paharul trebuie clătit cu aceeași cantitate de apă, iar conținutul trebuie băut complet pentru a vă asigura că este luată doza completă de medicament.

Dozaj la cancer de sân avansat cu receptori hormonali pozitiv, avansat tumori neuroendocrine ale pancreasului, cancer de rinichi, CTS cu angiomiolipom renal : Doza recomandată de Afinitor® este de 10 mg, administrată o dată pe zi.

Dozare pentru CTS cu Astrocitom subependimal cu celule gigantice (SEGA):

Poate fi necesară titrarea atentă a dozei pentru a obține efectul terapeutic optim. Dozele eficiente tolerabile sunt selectate individual pentru pacienți. Tratamentul antiepileptic concomitent poate interfera cu metabolismul everolimusului și poate contribui la variația rezultatelor pacientului. Metoda de aplicare este individualizată pe baza suprafeței corporale (BSA, în m2) folosind formula Dubois, unde greutatea (W) se măsoară în kilograme și înălțimea (H) în centimetri:

PPT = (L0,425 x H0,725) x 0,007184

Doza zilnică inițială recomandată de Afinitor pentru tratamentul pacienților cu CTS care prezintă SEGA este de 4,5 mg/m2, rotunjită la cea mai apropiată doză de comprimat de Afinitor. O doză inițială mai mare de 7 mg/m2 este recomandată pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 1 și (neincluși) 3 ani, pe baza modelului farmacocinetic. Puteți combina diferite doze de tablete pentru a obține doza dorită.

Concentrațiile minime de everolimus din sângele total trebuie evaluate la cel puțin 1 săptămână după inițierea tratamentului la pacienții cu vârsta< 3 лет и приблизительно через 2 недели после начала лечения пациентов в возрасте ≥ 3 лет. Дозу необходимо титровать так, чтобы получить минимальные концентрации от 5 до 15 нг/мл. Для достижения оптимальной эффективности дозу можно увеличивать с учетом переносимости так, чтобы получить более высокую минимальную концентрацию в пределах целевого диапазона.

Recomandările de dozare pentru pacienții pediatrici cu SEHA sunt comparabile cu dozele la pacienții adulți cu SEHA, cu excepția pacienților cu vârsta cuprinsă între 1 și 3 ani (dar neincluzând) și cu dozele la pacienții cu insuficiență hepatică.

Cantitatea de SEGA trebuie determinată la aproximativ 3 luni după începerea tratamentului cu Afinitor, cu ajustarea ulterioară a dozei luând în considerare modificarea volumului de SEGA corespunzătoare concentrației minime și tolerabilității.

După stabilizarea dozei, monitorizarea concentrației minime trebuie efectuată la fiecare 3-6 luni la pacienții cu o modificare a suprafeței corporale și la fiecare 6-12 luni la pacienții cu o suprafață corporală stabilă pe întreaga perioadă de tratament.

Continuați tratamentul până la obținerea beneficiului clinic sau până când apar semne de toxicitate inacceptabilă.

Dacă o doză este omisă, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci mai degrabă să ia următoarea doză programată în mod regulat.

Ajustarea dozei datorită reacțiilor adverse

Gestionarea reacțiilor adverse severe sau intolerabile poate necesita întreruperea temporară a tratamentului (cu sau fără reducerea dozei) sau întreruperea terapiei cu Afinitor®. Pentru reacțiile adverse de gradul 1, de obicei nu este necesară ajustarea dozei. Dacă este necesară reducerea dozei, doza recomandată ar trebui să fie cu aproximativ 50% mai mică (5 mg pe zi) decât doza zilnică utilizată anterior. Dacă dozele sunt reduse sub concentrația minimă, trebuie luată în considerare dozarea în zile alternative.

tabelul 1

Ajustarea dozei de Afinitor ® și recomandări pentru gestionarea reacțiilor adverse la medicamente

Reacție adversă la medicament	Greutate1
Pneumonită neinfecțioasă	Gradul 2 (prezența simptomelor care nu afectează activitățile zilnice) Gradul 3 (prezența simptomelor care afectează activitățile zilnice, este necesară oxigenoterapie) Gradul 4 (se observă simptome care pun viața în pericol, este indicată ventilație suplimentară)	Luați în considerare întreruperea terapiei, excludeți infecția și luați în considerare tratamentul cu corticosteroizi până când simptomele se îmbunătățesc într-o anumită măsură< 1. Возобновить прием препарата, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50% (5 мг). Întrerupeți utilizarea dacă simptomele nu se ameliorează în decurs de 4 săptămâni. Opriți administrarea Afinitor® până când simptomele se îmbunătățesc într-o anumită măsură<1. Рассмотреть возможность возобновления приема препарата Афинитор®, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50 % (5 мг). Если симптомы Степени 3 не проходят, следует отменить данный препарат.
Stomatita	Gradul 2 (simptome pronunțate de stomatită, dar funcțiile de înghițire și de mestecat sunt păstrate, alimentație normală) Gradul 3 (simptomele severe de stomatită, funcțiile de înghițire și de mestecat sunt afectate) Gradul 4 (simptome asociate cu consecințe care pun viața în pericol)	Reluați administrarea Afinitor® în aceeași doză. Dacă apare o recurență a stomatitei de gradul 2, încetați să luați medicamentul până când starea se îmbunătățește într-o anumită măsură.< 1. Întreruperea temporară a utilizării până când starea se îmbunătățește într-o anumită măsură< 1. Reluați medicamentul, reducând doza zilnică utilizată anterior cu cel puțin 50%. Nu mai luați Afinitor®.
Alte toxicități non-hematologice (cu excepția afecțiunilor metabolice)	Gradul 2 Gradul 3 Gradul 4	Dacă toxicitatea este tolerabilă, Dacă toxicitatea devine intolerabilă, este necesară o întrerupere temporară a dozei până când starea se îmbunătățește într-o anumită măsură.<1. Восстановите прием препарата Афинитор® в той же дозе. Dacă apare o recurență a toxicității de gradul 2, întrerupeți administrarea Afinitor până când starea se îmbunătățește la gradul<1. Возобновить прием препарата, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50%. Întrerupeți temporar doza până când starea se îmbunătățește într-o anumită măsură<1. Reluați medicamentul, reducând doza zilnică utilizată anterior cu cel puțin 50%. Dacă apare o recidivă a toxicității de grad 3, administrarea Afinitor trebuie întreruptă. Opriți administrarea Afinitor® și luați terapia medicală adecvată.
Evenimente metabolice (de exemplu, hiperglicemie, dislipidemie)	Gradul 2 Gradul 3 Gradul 4	Nu este necesară ajustarea dozei. Întreruperea temporară a dozei. Reluați administrarea medicamentului, reducând doza zilnică utilizată anterior cu cel puțin 50%. Nu mai luați Afinitor®
Trombocitopenie	Gradul 2 (<75, ≥ 50 x 109/л) Gradul 3 și 4 (<50 x 109/л)	Întreruperea temporară a dozei până când starea se ameliorează într-un grad1. Reluați administrarea Afinitor® în aceeași doză. Întreruperea temporară a dozei până când starea se ameliorează într-un grad1. Reluați administrarea medicamentului, reducând doza zilnică utilizată anterior cu cel puțin 50%.
Neutropenie	Gradul 2 Gradul 3 (<1, ≥0,5 x 109/л) Gradul 4 (<0,5 x 109/л)	Nu este necesară ajustarea dozei. Întrerupeți temporar doza până când starea se îmbunătățește la gradul 2 (≥1 x 109/l). Reluați administrarea medicamentului, reducând doza zilnică utilizată anterior cu cel puțin 50%.
Neutropenie febrilă	Gradul 3 Gradul 4	Întrerupeți temporar doza până când starea se îmbunătățește la gradul 2 (≥1,25 x 109/L) și nu există febră. Reluați administrarea medicamentului, reducând doza zilnică utilizată anterior cu cel puțin 50%. Nu mai luați Afinitor®.

Clasificarea notelor se bazează pe terminologia comună utilizată în Criteriile de evenimente adverse ale Institutului Național al Cancerului, versiunea 3.0.

Monitorizarea medicamentelor terapeutice

Monitorizarea medicamentelor terapeutice a concentrațiilor sanguine de everolimus la pacienții tratați pentru SEGA este necesară folosind un test validat. Concentrațiile minime trebuie evaluate la aproximativ 2 săptămâni după doza inițială, după orice modificare a dozei sau formei de dozare a medicamentului, după inițierea sau modificarea utilizării concomitente a inductorilor sau inhibitorilor CYP3A4 (vezi secțiunile „Interacțiuni medicamentoase” și „Instrucțiuni speciale”). , sau după orice modificare a stării de funcționare a ficatului (scala Child-Pugh). Pentru pacienții mai în vârstă<3 лет минимальные концентрации должны контролироваться как минимум через 1 неделю после начала лечения или после любого изменения дозы или лекарственной формы препарата.

Monitorizarea terapeutică a concentrațiilor sanguine de everolimus cu un test validat este o opțiune.Această opțiune este luată în considerare la pacienții care primesc tratament pentru angiomiolipom renal asociat cu TSC după utilizarea concomitentă sau modificarea utilizării inductorilor sau inhibitorilor CYP3A4 (vezi secțiunile „Interacțiuni medicamentoase” și „ Instrucțiuni speciale”) sau după orice modificare a stării funcției hepatice (scara Child-Pugh).

Dacă este posibil, același test trebuie efectuat în același laborator pentru monitorizarea medicamentelor terapeutice în timpul perioadei de tratament.

Dozaj pentru populații speciale:

Pacienți cu vârsta ≤ 18 ani

Nu există date privind studiile privind utilizarea Afinitor® la copiii cu vârsta sub 1 an cu TSC cu SEGA

Rezultatele studiilor clinice nu au arătat efectul Afinitor® asupra creșterii și dezvoltării în timpul pubertății.

Pacienți vârstnici (≥65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei.

Pacienți cu insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei.

Pacienți cu disfuncție hepatică

Cancer de sân avansat pozitiv pentru receptori hormonali, tumori neuroendocrine pancreatice avansate, carcinom cu celule renale avansate și TSC cu angiomiolipom renal:

Insuficiență hepatică minoră (clasa A pe scara Child-Pugh) - doza zilnică recomandată este de 7,5 mg.

Insuficiență hepatică moderată (clasa B pe scara Child-Pugh) - doza zilnică recomandată este de 5 mg.

Insuficiență hepatică severă (clasa C pe scara Child-Pugh) - nerecomandat. Dacă beneficiul așteptat depășește riscul, doza zilnică nu trebuie să depășească 2,5 mg.

Este necesară ajustarea dozei dacă clasa de insuficiență hepatică a pacientului (scala Child-Pugh) se modifică în timpul tratamentului.

KTS cu SEGA:

Pacienți mai în vârstă< 18 лет:

Pacienți cu vârsta ≥ 18 ani:

Insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh clasa A) - 75% din doză calculată pe baza BSA (rotunjită la cea mai apropiată doză)

Insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh clasa B) - 25% din doză calculată pe baza BSA (rotunjită la cea mai apropiată doză)

Insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C) - nerecomandat

Concentrațiile de everolimus în sângele total trebuie evaluate la aproximativ 2 săptămâni după inițierea tratamentului sau după orice modificare a clasei Child-Pugh de insuficiență hepatică.

Efecte secundare

Prezentare generală a profilului de securitate

Profilul de siguranță se bazează pe un grup de date de la 2672 de pacienți tratați cu Afinitor® în 10 studii clinice, inclusiv 5 studii de fază III randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo și 5 studii deschise de fază I și II legate de cele înregistrate. indicatii.

Pe baza datelor rezumate, cele mai frecvente reacții adverse (incidență ≥ 1/10) au fost (în ordinea frecvenței descrescătoare): stomatită, erupții cutanate, oboseală, diaree, infecție, greață, scăderea apetitului, anemie, disgeuzie, pneumonită, edem, hiperglicemie, astenie, mâncărime, scădere în greutate, hipercolesterolemie, sângerări nazale, tuse și cefalee.

Cele mai frecvente evenimente adverse au fost de gradul 3-4 (incidență ≥ 1/100 -< 1/10) были стоматит, анемия, гипергликемия, инфекции, повышенная утомляемость, диарея, пневмонит, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, протеинурия, лимфопения, кровотечения, гипофосфатемия, кожная сыпь, гипертензия, пневмония, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и сахарный диабет.

Efecte secundare bazate pe rezultatele studiilor oncologice:

Foarte frecvente (≥ 1/10)

infectii A, *

• scăderea poftei de mâncare, hiperglicemie, hipercolesterolemie

  disgeuzie, cefalee

  pneumonită c, sângerare nazale, tuse

  stomatita d, diaree, greață

  erupție cutanată, mâncărime

  oboseală, astenie, edem periferic

  pierdere în greutate

Adesea (de la ≥ 1/100 până la< 1/10)

trombocitopenie, neutropenie, leucopenie, limfopenie

hipertrigliceridemie, hipofosfatemie, diabet zaharat, hiperlipidemie, hipokaliemie, deshidratare, hipocalcemie

insomnie, umflarea pleoapelor, sângerare b, hipertensiune

• vărsături, gură uscată, dureri abdominale, dureri la nivelul gurii, inflamație a mucoaselor, dispepsie, disfagie

  piele uscată, unghii fragile, alopecie ușoară, acnee, eritem, onicoclazie, sindrom de eritrodisestezie palmoplantară, descuamare a pielii, leziuni ale pielii

  artralgie

  proteinurie * , insuficiență renală *

  nereguli menstruale e

  febră, niveluri crescute de AST, ALT, creatinine în sânge

Mai puțin frecvente (de la ≥ 1/1000 până la< 1/100 )

pancitopenie

hipersensibilitate

pierderea gustului

conjunctivită

insuficiență cardiacă congestivă

hiperemie, tromboză venoasă profundă

hemoptizie, embolie pulmonară

urinare crescută în timpul zilei, insuficiență renală acută *

amenoree

dureri toracice non-cardiace, vindecarea afectată a rănilor

Rareori (≥1/10.000 până la<1/1000)

aplazia eritrocitară adevărată

sindromul de detresă respiratorie a adultului

angioedem

* Consultați, de asemenea, subsecțiunea „Descrierea reacțiilor adverse selectate”.

a Include toate evenimentele din clasa de organe Infecții și infestări, inclusiv pneumonie (frecventă), infecții ale tractului urinar, bronșită (mai puțin frecvente), herpes zoster, sepsis, abces și cazuri izolate de infecții oportuniste [de exemplu, aspergiloză, candidoză, pneumonie, cauzate de pneumocystis jirovecii (carinii) (pneumonie PJP, PCP), hepatita B (vezi și secțiunea „Instrucțiuni speciale”)] și (rar) miocardită virală.

b Include episoade de sângerare de la diferite site-uri care nu sunt enumerate după nume.

c Include (de obicei) pneumonită, boală pulmonară interstițială, infiltrație pulmonară și (rar) hemoragie alveolară pulmonară, toxicitate pulmonară și alveolită.

d Include (foarte frecvente) stomatita, (frecventă) stomatita aftoasă, ulcerația limbii și a cavității bucale și (mai puțin frecvente) glosodinie, glosită.

e Frecvențele se bazează pe numărul de femei cu vârsta cuprinsă între 10 și 55 de ani din datele cumulate.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Pe baza rezultatelor studiilor clinice și a raportărilor spontane din perioada de după punerea pe piață, administrarea de everolimus a condus la cazuri grave de reactivare a virusului hepatitei B, inclusiv decese. Reactivarea infecției este de așteptat în perioadele de imunosupresie.

Pe baza rezultatelor studiilor clinice și a raportărilor spontane din perioada de după punerea pe piață, everolimus a fost asociat cu cazuri de insuficiență renală (inclusiv decese) și proteinurie. Se recomandă monitorizarea atentă a funcției renale (vezi secțiunea „Instrucțiuni speciale”).

Pe baza studiilor clinice și a rapoartelor spontane de după punerea pe piață, everolimus a fost asociat cu cazuri de amenoree (amenoree secundară și alte nereguli menstruale).

Pe baza rezultatelor studiilor clinice și a raportărilor spontane din perioada de după punerea pe piață, everolimus a fost asociat cu cazuri de pneumonie cauzată de pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, pneumonie PCP), unele cu un rezultat fatal (vezi secțiunea „Instrucțiuni speciale ").

Pe baza rezultatelor studiilor clinice și a rapoartelor spontane din perioada post-înregistrare, au fost raportate cazuri de angioedem cu sau fără utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA (vezi pct. „Instrucțiuni speciale”).

Pacienți vârstnici

În rezumatul datelor privind siguranța, 37% dintre pacienții cărora li sa administrat Afinitor aveau vârsta ≥ 65 de ani. Numărul de pacienți care au prezentat reacții adverse care au dus la întreruperea tratamentului a fost mai mare în rândul pacienților cu vârsta ≥ 65 de ani (20% față de 13%). Cele mai frecvente reacții adverse care au condus la întreruperea tratamentului au fost pneumonita (inclusiv boala pulmonară interstițială), stomatita, oboseala și dificultăți de respirație.

Pentru complexul de scleroză tuberoasă (TSC)

Profil de securitate dintr-o privire

Profilul de siguranță al Afinitor® se bazează pe două studii pivot de fază III randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo și un studiu de fază II.

EXIST-2 (CRAD001M2302) a fost un studiu de fază III randomizat, dublu-orb, controlat, care a comparat everolimus (n=79) cu placebo (n=39) la pacienți fie cu TSC plus angiomiolipom renal (n=113) fie cu limfangioleiomiomatoză renală sporadică plus angiomiolipom (n=5). Durata medie a fazei în orb a studiului a fost de 48,1 săptămâni (interval, 2 până la 115) la pacienții cărora li sa administrat Afinitor® și de 45,0 săptămâni (interval, 9 până la 115) la cei cărora li s-a administrat placebo. Nu a existat nicio diferență între cele două grupuri în ceea ce privește procentul de pacienți care au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor adverse la medicamente (RAM) (2,5% cu everolimus față de 2,6% cu placebo). Expunerea cumulativă la Afinitor® (112 pacienți cărora li s-a administrat cel puțin o doză de everolimus) cu o durată medie de expunere de până la 204,1 săptămâni (interval, 2 până la 278) a fost asociată cu o rată de întrerupere legată de RAM de 7,1% (n= 8/112).

EXIST-1 (CRAD001M2301) a fost un studiu de fază III randomizat, dublu-orb, controlat cu everolimus (n=78) versus placebo (n=39) la pacienții cu TSC care au avut SEGA, indiferent de vârstă. Durata medie a fazei în orb a studiului a fost de 52,2 săptămâni (interval, 24 până la 89) la pacienții cărora li sa administrat Afinitor® și de 46,6 săptămâni (interval, 14 până la 88) la cei cărora li sa administrat placebo. În timpul fazei în orb a studiului, niciun pacient nu a întrerupt utilizarea medicamentului din studiu din cauza reacțiilor adverse. Expunerea cumulativă la Afinitor® (111 pacienți cărora li s-a administrat cel puțin o doză de everolimus) cu o durată mediană a expunerii de până la 204,9 săptămâni (interval, 8,1 până la 253,7) a fost asociată cu o rată de întrerupere a RAM de 7,2 % (n=8/). 111).

CRAD001C2485 a fost un studiu prospectiv, deschis, cu un singur braț, de fază II al everolimus la pacienții cu SEGA (n=28). Durata medie de expunere a fost de 67,8 luni (interval, 4,7 până la 83,2). Niciunul dintre pacienți nu a întrerupt utilizarea medicamentului de studiu din cauza reacțiilor adverse.

Cele mai frecvente reacții adverse (incidență ≥1/10 și presupunerea investigatorului, legate de tratament) din datele de siguranță reunite sunt (în ordine descrescătoare): stomatită, infecții ale căilor respiratorii superioare, amenoree, hipercolesterolemie, rinofaringită, acnee, nereguli menstruale. ciclu, sinuzită. , otita medie si pneumonie.

Cele mai frecvente reacții adverse de gradul 3-4 (incidență ≥1%) au fost stomatita, amenoreea, pneumonia, neutropenia, pirexia, gastroenterita virală și celulita. Notele corespund terminologiei generale utilizate în descrierea criteriilor pentru evenimente adverse, versiunea 3.0.

Foarte frecvente (≥ 1/10)

infecții ale căilor respiratorii superioare, rinofaringită, sinuzită, otită medie, pneumonie A

hipercolesterolemie

stomatita b

amenoree d, nereguli menstruale d

Adesea (de la ≥ 1/100 până la< 1/10)

infectii ale tractului urinar, faringita, celulita, faringita streptococica, gastroenterita virala, gingivita, herpes zoster

neutropenie, anemie, leucopenie, limfopenie, trombocitopenie

hiperlipidemie, scăderea apetitului, hipertrigliceridemie, hipofosfatemie, hiperglicemie

cefalee, disgeuzie

hipertensiune arterială, limfostază

tuse, sângerări nazale, pneumonită

diaree, greață, vărsături, dureri abdominale, dureri de gură, flatulență, constipație, gastrită

eczemă c, dermatită acneică, piele uscată, mâncărime, alopecie

proteinurie

sângerare vaginală, menoragie, chist ovarian, menstruație întârziată d

oboseală, febră, iritabilitate, agresivitate

niveluri crescute de lactat dehidrogenazei din sânge, niveluri crescute de hormon luteinizant din sânge, scăderea greutății corporale

Rar (din ≥ 1/1000 până la< 1/100)

bronșită virală

hipersensibilitate

insomnie

angioedem

rabdomioliză

niveluri crescute ale hormonului foliculostimulant în sânge

A Include pneumonia cauzată de pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP)

b Include (foarte frecvente) stomatită, ulcere bucale, stomatită aftoasă și (mai puțin frecvente) dureri gingivale, glosită, ulcere buzelor, ulcere ale limbii

c Include erupții cutanate (frecvente), erupții cutanate eritematoase, eritem și (mai puțin frecvente) erupții cutanate maculoase, erupții cutanate maculopapulare, erupții cutanate generalizate

d Frecvența se bazează pe numărul cumulat de femei cu vârsta cuprinsă între 10 și 55 de ani care primesc tratament

Descrierea reacțiilor adverse selectate

În studiile clinice, everolimus a fost asociat cu cazuri grave de reactivare a hepatitei B, inclusiv deces. Reactivarea infecției este răspunsul așteptat în perioadele de imunosupresie.

În studiile clinice și în rapoartele spontane de după punerea pe piață, everolimus a fost asociat cu evenimente de insuficiență renală (inclusiv deces), proteinurie și creșterea creatininei serice. Se recomandă monitorizarea funcției renale (vezi secțiunea „Instrucțiuni speciale”).

În studiile clinice, everolimus a fost asociat cu evenimente hemoragice. În cazuri rare, au fost observate decese din cauza oncologiei (vezi secțiunea „Instrucțiuni speciale”). Nu au fost raportate cazuri grave de sângerare renală cu CTS.

În studiile clinice și în rapoartele spontane de după punerea pe piață, everolimus a fost asociat cu cazuri de pneumonie cauzată de pneumocystis jirovecii (carinii) (pneumonie PJP, PCP), unele cu rezultat fatal (vezi pct. 4.4).

În plus, reacțiile adverse semnificative observate în studiile clinice oncologice și în rapoartele spontane după punerea pe piață au inclus insuficiență cardiacă, embolie pulmonară, tromboză venoasă profundă, vindecare afectată a rănilor și hiperglicemie.

Angioedemul a fost raportat în studiile clinice și în rapoartele spontane după punerea pe piață, cu sau fără utilizarea concomitentă a inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (vezi pct. „Instrucțiuni speciale”).

Copiisi adolescenti

În studiul pivot de fază II, 22 din 28 de pacienți din studiu cu SEGA aveau vârsta sub 18 ani, iar în studiul pivot de fază III, 101 din 117 pacienți din studiu cu SEGA aveau vârsta sub 18 ani. În ambele studii, incidența, tipul și severitatea reacțiilor adverse observate la copii și adolescenți au fost în general în concordanță cu cele observate la adulți, cu excepția infecțiilor, care au fost raportate cu o frecvență mai mare în special la copiii sub 3 ani.

Contraindicatii

hipersensibilitate la substanța activă, precum și la alți derivați ai rapamicinei sau la oricare dintre excipienții medicamentului

Interacțiuni medicamentoase

Everolimus este un substrat CYP3A4 și este, de asemenea, un substrat și un inhibitor moderat al PgP. Prin urmare, absorbția și eliminarea ulterioară a everolimusului pot fi afectate de medicamentele care afectează CYP3A4 și/sau PgP. In vitro everolimus este un inhibitor competitiv al CYP3A4 și un inhibitor mixt al CYP2D6.

Interacțiunile stabilite, inclusiv teoretice, cu inhibitori selectivi și inductori ai CYP3A4 și PgP sunt enumerate în Tabelul 2.

Inhibitorii CYP3A4 și PgP care cresc concentrațiile de everolimus

Substanțele care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau PgP pot crește concentrația de everolimus în sânge prin încetinirea metabolismului sau excreția everolimusului din celulele intestinale.

Inductori ai CYP3A4 și PgP, reducând concentrația de everolimus

Substanțele care sunt inductoare de CYP3A4 sau PgP pot reduce concentrația de everolimus în sânge prin încetinirea metabolismului sau excreția everolimusului din celulele intestinale.

Tabelul 2. Efectul altor substanțe active asupra everolimusului

Substanță activă prin interacțiune	Interacţiune. Modificarea ASC/Cmaxeverolimus Raportul valorilor medii geometrice(interval observat)
Inhibitori puternici CYP3A4/PgP
Ketoconazol	AUC de 15,3 ori (interval 11,2-22,5) Cmax de 4,1 ori (interval 2,6-7,0)		Tratamentul concomitent cu Afinitor® și inhibitori puternici nu este recomandat.
Itraconazol, posaconazol, voriconazol	Nu a fost studiat. Este de așteptat o creștere semnificativă a concentrațiilor de everolimus.
Telitromicină, claritromicină
Nefazodon
Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir
Inhibitori moderati CYP3A4/PgP
Eritromicina	AUC de 4,4 ori (interval 2,0-12,6). Cmax de 2,0 ori (interval 0,9-3,5).		Fiți precauți atunci când utilizarea concomitentă a inhibitorilor moderati ai CYP3A4 sau a inhibitorilor PgP nu poate fi evitată. Dacă pacientul necesită utilizarea concomitentă a unui inhibitor moderat al CYP3A4 sau PgP, poate fi luată în considerare o reducere a dozei la 5 mg sau 2,5 mg pe zi. Cu toate acestea, nu există date clinice privind astfel de ajustări ale dozei. Datorită variabilității între subiecți, ajustarea dozei recomandate poate să nu fie potrivită pentru toți pacienții, de aceea se recomandă monitorizarea atentă a pacientului pentru apariția reacțiilor adverse. Când întrerupeți administrarea unui inhibitor moderat, luați în considerare necesitatea unei perioade de eliminare de cel puțin 2-3 zile (timpul mediu de eliminare pentru cei mai des utilizați inhibitori moderati) înainte de a reveni la doza de Afinitor la cea care a fost utilizată înainte de începerea utilizării simultane. . Dacă pacienții necesită utilizarea concomitentă a unui inhibitor moderat al CYP3A4 sau PgP, poate fi luată în considerare o reducere a dozei la 5 mg sau 2,5 mg pe zi. Cu toate acestea, nu există date clinice privind astfel de ajustări ale dozei. Datorită variabilității între subiecți, ajustarea dozei recomandate poate să nu fie potrivită pentru toți pacienții, de aceea se recomandă monitorizarea atentă a pacientului pentru apariția reacțiilor adverse. Atunci când se întrerupe administrarea unui inhibitor moderat, este necesar să se ia în considerare necesitatea unei perioade de eliminare de cel puțin 2-3 zile (timpul mediu de eliminare pentru majoritatea inhibitorilor moderati cei mai des utilizați) înainte de a reveni la doza de Afinitor® la cea care a fost utilizat înainte de începerea utilizării simultane. Dacă pacienții necesită utilizarea concomitentă a unui inhibitor moderat al CYP3A4 sau PgP, doza zilnică trebuie redusă cu aproximativ 50%. Poate fi necesară o reducere suplimentară a dozei pentru a elimina reacțiile nedorite (vezi secțiunile „Modul de administrare și dozare”, „Instrucțiuni speciale”). Concentrațiile minime de everolimus trebuie evaluate la aproximativ 2 săptămâni după includerea unui inhibitor moderat al CYP3A4 sau PgP în tratament. Dacă utilizarea unui inhibitor moderat este întreruptă, luați în considerare stabilirea unei perioade de eliminare de cel puțin 2 până la 3 zile (timpul mediu de eliminare pentru cei mai obișnuiți inhibitori moderati) înainte de a reveni la doza de Afinitor la nivelul de doză utilizat anterior înainte de a începe utilizarea concomitentă. Concentrațiile minime de everolimus trebuie evaluate la aproximativ 2 săptămâni după orice modificare a dozei (vezi Dozare și administrare, Precauții).
Imatinib	AUC de 3,7 ori. Cmax de 2,2 ori.
Verapamil	AUC de 3,5 ori (interval 2,2-6,3). Cmax de 2,3 ori (interval 1,3-3,8).
Ciclosporină orală	AUC de 2,7 ori (interval 1,5-4,7). Cmax de 1,8 ori (interval 1,3-2,6).
Fluconazol
Diltiazem
Dronedarona	Nu a fost studiat. Se așteaptă o expunere crescută.
Amprenavir, fosamprenavir	Nu a fost studiat. Se așteaptă o expunere crescută.
Suc de grepfrut sau alte alimente care afectează CYP3A4/PgP	Nu a fost studiat. Se așteaptă o expunere crescută.		Această combinație trebuie evitată.
Inductori puternici și moderati CYP3A4
Rifampicina		(interval 0-80%). (interval 10-70%).	Evitați utilizarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4. Pentru pacienții cu angiomiolipom renal asociat cu TSC: Dacă pacienții necesită utilizarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A4, trebuie luată în considerare creșterea dozei de Afinitor de la 10 mg pe zi la 20 mg pe zi, folosind creșteri de 5 mg sau mai puțin în zilele 4 și 8 după începerea inductorului. Este de așteptat ca această doză de Afinitor să ajusteze ASC la intervalul observat fără inductori. Cu toate acestea, lipsesc date clinice privind această ajustare a dozei. Dacă tratamentul cu un inductor este întrerupt, luați în considerare stabilirea unei perioade de eliminare de cel puțin 3 până la 5 zile (perioada stabilită de deinductie enzimatică semnificativă) înainte de a reveni la doza de Afinitor la nivelul de doză utilizat anterior înainte de a începe utilizarea concomitentă (vezi, de asemenea, monitorizarea medicamentelor terapeutice). „ în secțiunea „Mod de administrare și dozare”). Pentru pacienții cu SEGA asociat cu TSC: Pacienții cărora li se administrează concomitent inductori puternici ai CYP3A4 pot necesita o doză crescută de Afinitor® pentru a obține același efect ca și pacienții care nu iau inductori puternici. Doza trebuie titrată pentru a atinge concentrații minime cuprinse între 5 și 15 ng/mL. Dacă concentrațiile sunt sub 5 ng/ml, doza zilnică poate fi crescută cu 2,5 mg la fiecare 2 săptămâni, monitorizându-se nivelurile minime și evaluând tolerabilitatea înainte de a crește doza. Dacă se întrerupe utilizarea unui inductor puternic, luați în considerare stabilirea unei perioade de eliminare de cel puțin 3 până la 5 zile (perioada stabilită de deinductie semnificativă a enzimelor) înainte de a reveni la doza de Afinitor® la nivelul de doză utilizat anterior înainte de a începe utilizarea concomitentă. Concentrațiile minime de everolimus trebuie evaluate la aproximativ 2 săptămâni după orice modificare a dozei (vezi secțiunile „Dozare și administrare” și „Instrucțiuni speciale”).
Dexametazonă
Medicamente antiepileptice (de exemplu, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină)		Nu a fost studiat. Se preconizează reducerea impactului.
Efavirenz, nevirapină		Nu a fost studiat. Se preconizează reducerea impactului.
Sunătoare(Hypericum perforatum )		Nu a fost studiat. Se așteaptă o reducere semnificativă a expunerii.	În timpul tratamentului cu everolimus, preparatele care conțin sunătoare nu trebuie utilizate.

Medicamente ale căror concentrații plasmatice pot fi modificate de everolimus

Pe baza rezultatelor in vitro Sa constatat că inhibitorii PgP, CYP3A4 și CYP2D6 sunt puțin probabil să aibă un efect asupra concentrațiilor sistemice obținute după doze zilnice orale de 10 mg. Cu toate acestea, inhibarea CYP3A4 și PgP în intestin nu poate fi exclusă. Un studiu de interacțiune la voluntari sănătoși a arătat că utilizarea concomitentă a unei doze orale de midazolam, un marker sensibil al unui substrat CYP3A, cu everolimus a determinat o creștere cu 25% a Cmax a midazolamului și o creștere cu 30% a ASC(0-∞) al midazolamului. Acest efect se datorează probabil faptului că everolimus inhibă CYP3A4 în intestin. Prin urmare, everolimus poate afecta biodisponibilitatea substraturilor CYP3A4 administrate concomitent. Cu toate acestea, nu există un efect semnificativ clinic asupra expunerii la substraturile CYP3A4 atunci când sunt administrate sistemic (vezi Precauții).

Utilizarea simultană a everolimus și octreotide depot a crescut Cmin-ul acestuia din urmă cu un raport al valorilor medii geometrice (everolimus/placebo) de 1,47. Nu este posibil să se stabilească un răspuns semnificativ clinic la everolimus la pacienții cu tumori neuroendocrine avansate.

Utilizarea concomitentă de everolimus și exemestan a crescut Cmin și C2h ale exemestanului cu 45%, respectiv 64%. Cu toate acestea, nu au existat diferențe în nivelurile corespunzătoare de estradiol la starea de echilibru (4 săptămâni) în cele două grupuri de tratament. Nu a existat o creștere a evenimentelor adverse legate de exemestan în rândul pacienților cu cancer de sân avansat pozitiv pentru receptori hormonali care au primit această combinație de medicamente. Creșterea nivelurilor de exemestan este puțin probabil să afecteze eficacitatea sau siguranța.

Pacienții care primesc tratament concomitent cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (de exemplu, ramipril) prezintă un risc crescut de angioedem (vezi pct. „Instrucțiuni speciale”).

Vaccinare

Răspunsul imun la vaccinare se poate modifica și, prin urmare, vaccinarea poate fi mai puțin eficientă în timpul tratamentului cu Afinitor®. Vaccinurile vii trebuie evitate în timpul tratamentului cu Afinitor®. Exemple de vaccinuri vii: vaccin intranazal antigripal, rujeolă, oreion, vaccin rubeolic, vaccin oral antipolio, BCG (Bacillus Calmette-Guerin), febră galbenă, varicelă și vaccinuri tifoid TY21a.

Instrucțiuni Speciale

Pneumonie neinfecțioasă

Pneumonia neinfecțioasă este un efect caracteristic derivaților rapamicinei, inclusiv everolimus. Pneumonia neinfecțioasă (inclusiv boala pulmonară interstițială) a fost raportată foarte frecvent la pacienții care iau everolimus pentru carcinom cu celule renale avansat (vezi secțiunea Reacții adverse). Unele cazuri au fost severe și, în cazuri rare, a avut loc moartea. Diagnosticul de pneumonie neinfecțioasă trebuie luat în considerare la pacienții cu semne și simptome respiratorii nespecifice, cum ar fi hipoxie, revărsat pleural, tuse și dispnee și la pacienții la care au fost excluse prin teste corespunzătoare cauzele infecțioase, neoplazice sau alte cauze nonmedicamentale. Când se face un diagnostic diferențial de pneumonie nespecifică, infecțiile oportuniste, cum ar fi pneumonia cauzată de pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, pneumonia PCP) trebuie excluse (vezi „Infecții” de mai jos). Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze prompt orice simptome respiratorii noi sau care se agravează.

Pacienții care prezintă modificări radiografice, cei cu suspiciune de pneumonie nespecifică și pacienții care prezintă puține sau nu prezintă simptome pot continua terapia cu Afinitor® fără ajustarea dozei. Dacă simptomele sunt ușoare, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului până când simptomele dispar. Utilizarea corticosteroizilor poate fi indicată până la dispariția simptomelor clinice. Este permisă reluarea utilizării medicamentului Afinitor®, reducând doza zilnică utilizată anterior cu cel puțin 50%.

Dacă simptomele pneumoniei nespecifice sunt severe, tratamentul cu Afinitor trebuie întrerupt și corticosteroizii pot fi administrați până la dispariția simptomelor clinice. Utilizarea Afinitor® poate fi reluată la o doză zilnică care este cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică utilizată anterior, în funcție de tabloul clinic individual.

Dacă tratamentul pneumoniei neinfecțioase necesită utilizarea de corticosteroizi, atunci la astfel de pacienți poate fi luată în considerare profilaxia pneumoniei cauzate de pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, pneumonie PCP).

Infecții

Everolimus are proprietăți imunosupresoare și poate predispune pacienții la infecții bacteriene, fungice, virale sau protozoare, inclusiv infecții cu agenți patogeni oportuniști (vezi Reacții adverse). La pacienții care utilizează everolimus au fost raportate infecții sistemice locale, inclusiv pneumonie, alte infecții bacteriene, infecții fungice invazive, cum ar fi aspergiloza, candidoza sau pneumonia cu pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, pneumonia PCP) și infecții virale, inclusiv reactivarea virală. hepatita B. Unele dintre aceste infecții au fost severe (de exemplu, ducând la sepsis, insuficiență respiratorie sau insuficiență hepatică) și, în cazuri rare, deces.

Medicii și pacienții trebuie să fie conștienți de riscul crescut de infecții atunci când utilizează Afinitor®. Infecțiile preexistente trebuie tratate cu terapie adecvată și astfel de infecții trebuie să fie complet regresate înainte de inițierea tratamentului cu Afinitor®. În timp ce luați Afinitor®, trebuie să monitorizați cu atenție simptomele și semnele de infecție. Când se diagnostichează o boală infecțioasă, este necesar să se prescrie imediat un tratament adecvat și, de asemenea, să se ia în considerare posibilitatea întreruperii temporare a utilizării medicamentului Afinitor® sau retragerea completă a acestuia.

Dacă este diagnosticată o infecție fungică sistemică invazivă, Afinitor® este întrerupt imediat și pacientului i se prescrie terapia antifungică adecvată.

Cazuri de pneumonie cauzată de pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, pneumonie PCP), inclusiv cazuri letale, au fost raportate la pacienții cărora li s-a administrat everolimus. Pneumonia PJP/PCP poate fi asociată cu utilizarea concomitentă de corticosteroizi sau alte medicamente imunosupresoare. Când sunt necesari corticosteroizi sau alte medicamente imunosupresoare, trebuie luată în considerare profilaxia pneumoniei PJP/PCP.

Reacții de hipersensibilitate

La utilizarea everolimus, s-au observat reacții de hipersensibilitate, manifestate prin reacții anafilactice, dificultăți de respirație, înroșirea feței, dureri în piept sau angioedem (de exemplu, umflarea căilor respiratorii și a limbii cu sau fără detresă respiratorie), etc. (vezi secțiunea „Contraindicații”) .

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei

Riscul de angioedem (de exemplu, umflarea căilor respiratorii sau a limbii cu sau fără insuficiență respiratorie) este crescut la pacienții care primesc tratament concomitent cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (de exemplu, ramipril) (vezi secțiunea Interacțiuni medicamentoase).

Ulceratii bucale

Ulcere bucale, stomatită și mucozite ale mucoasei bucale au fost observate la pacienții tratați cu Afinitor® (vezi secțiunea „Efecte secundare”). În aceste cazuri, se recomandă tratamentul local și este interzisă folosirea apelor de gură care conțin alcool, peroxid de hidrogen, iod și derivați de cimbru, deoarece pot agrava starea. Nu utilizați medicamente antifungice decât dacă este detectată o infecție fungică (vezi secțiunea „Interacțiuni medicamentoase”).

Sângerare

S-au raportat evenimente hemoragice grave, inclusiv deces, la pacienții tratați cu everolimus pentru afecțiuni canceroase. Nu au fost raportate cazuri grave de sângerare renală în afecțiunile CTS.

Se recomandă prudență la prescrierea pacienților care iau Afinitor®, în special în timpul utilizării concomitente cu substanțe active despre care se știe că afectează funcția trombocitară sau pot crește riscul de sângerare, precum și la pacienții cu antecedente de tulburări de sângerare. În timpul tratamentului, profesioniștii din domeniul sănătății și pacienții trebuie să acorde o atenție deosebită semnelor și simptomelor de sângerare, mai ales dacă sunt prezenți mai mulți factori de risc pentru sângerare.

Insuficiență renală

Cazuri de insuficiență renală (inclusiv insuficiență renală acută), inclusiv deces, au fost observate la pacienții care au primit tratament cu Afinitor® (vezi pct. „Reacții adverse”). Monitorizarea funcției renale este necesară, în special la pacienții care prezintă factori de risc suplimentari care pot duce la afectarea funcției renale.

Teste de laborator și monitorizare

Funcția rinichilor

Au fost raportate creșteri ale creatininei serice, de obicei ușoare, și proteinurie la pacienții care au primit tratament cu Afinitor® (vezi secțiunea „Reacții adverse”). Monitorizarea funcției renale, inclusiv măsurarea azotului ureic din sânge, a proteinelor urinare și a creatininei serice, este recomandată înainte de inițierea tratamentului cu Afinitor® și periodic după aceea.

Glucoza din sange

Dezvoltarea hiperglicemiei a fost raportată la pacienții care iau Afinitor® (vezi secțiunea „Reacții adverse”). Se recomandă monitorizarea glicemiei a jeun înainte de inițierea tratamentului cu Afinitor® și periodic după aceea. Se recomandă monitorizare mai frecventă atunci când Afinitor® este utilizat concomitent cu alte medicamente care pot provoca hiperglicemie. Dacă este posibil, trebuie să se obțină un control glicemic optim înainte de a începe Afinitor®.

Lipidele din sânge

Dislipidemia (inclusiv hipercolesterolemie și hipertrigliceridemie) a fost raportată la pacienții care utilizează Afinitor®. Înainte de a începe tratamentul cu Afinitor® și periodic după aceea, se recomandă efectuarea unui test de colesterol și trigliceride în sânge, precum și un tratament medicamentos adecvat.

Indicatori hematologici

Au fost raportate niveluri reduse de hemoglobină, limfocite, neutrofile și trombocite la pacienții care utilizează Afinitor® (vezi secțiunea „Efecte secundare”). Înainte de a începe tratamentul cu Afinitor® și periodic după aceea, se recomandă efectuarea unei hemograme complete.

Interacțiuni

Trebuie evitată utilizarea concomitentă cu inhibitori și inductori ai CYP3A4 și/sau pompa de eflux cu glicoproteină P multirezistentă (PgP). Dacă utilizarea concomitentă nu poate fi evitată moderat inhibitor sau inductor al CYP3A4 și/sau PgP, poate fi necesară ajustarea dozei de Afinitor® în funcție de valoarea ASC așteptată (vezi „Interacțiuni medicamentoase”).

Tratament concomitent puternic inhibitorii CYP3A4 conduc la o creștere semnificativă a concentrației de everolimus în sânge (vezi secțiunea „Interacțiuni medicamentoase”). Datele disponibile în prezent sunt insuficiente pentru a face recomandări de dozare în această situație. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea medicamentului Afinitor și puternic inhibitori ai CYP3A4.

Trebuie avută prudență atunci când Afinitor este utilizat concomitent cu substraturi orale ale CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust din cauza posibilelor interacțiuni medicamentoase. Dacă Afinitor® este utilizat cu substraturi orale ale CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, pimozidă, terfenadină, astemizol, cisapridă, chinidină sau derivați de alcaloizi de ergot), pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru efectele adverse enumerate în informațiile despre medicamentul oral. CYP3A4 substrat (vezi secțiunea „Interacțiuni medicamentoase”).

Disfuncție hepatică

Pentru indicatii oncologice:

Expunerea la everolimus a fost crescută la pacienții cu insuficiență hepatică minoră (clasa Child-Pugh A), moderată (clasa Child-Pugh B) și severă (clasa Child-Pugh C) (vezi pct. „Farmacocinetică”).

Se recomandă utilizarea Afinitor la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C) numai dacă beneficiul așteptat depășește riscul (vezi secțiunile „Farmacocinetică” și „Dozare și administrare”).

În prezent, nu există date clinice privind siguranța și eficacitatea care să susțină recomandări pentru ajustarea dozei de medicament dacă apar reacții adverse la pacienții cu insuficiență hepatică.

Cu angiomiolipom de rinichi, asociat cu CTS și disfuncție hepatică severă concomitentă (clasa C pe scala Child-Pugh), cu excepția cazurilor în care beneficiul potențial depășește riscul (vezi secțiunile „Farmacocinetică” și „Dozare și administrare”).

cu vârsta ≥ 18 ani cu SEGAși disfuncție hepatică severă concomitentă (clasa C pe scala Child-Pugh) (vezi secțiunile „Farmacocinetică” și „Dozare și administrare”).

în vârstă< 18 лет с СЭГА și disfuncție hepatică concomitentă (clasa A, B sau C pe scala Child-Pugh) (vezi secțiunile „Farmacocinetică” și „Dozare și administrare”).

Vaccinare

În timpul tratamentului cu Afinitor®, trebuie evitată utilizarea vaccinurilor vii (vezi secțiunea „Interacțiuni medicamentoase”). Pentru pacienții pediatrici cu SEGA care nu necesită tratament de urgență, se recomandă ca seria de vaccinări recomandate pentru copilărie cu virusuri vii să fie completată în conformitate cu ghidurile locale de tratament înainte de inițierea terapiei.

Complicații în timpul vindecării rănilor

Deteriorarea vindecării rănilor este tipică pentru o clasă de medicamente, cum ar fi derivații de rapamicină, inclusiv medicamentul Afinitor®. Prin urmare, se recomandă prudență la utilizarea Afinitor® în perioada perioperatorie.

Lactoză

Acest medicament nu trebuie utilizat la pacienții cu boli ereditare rare, cum ar fi intoleranța la galactoză, deficitul de lactază Lapp sau sindromul de malabsorbție la glucoză-galactoză.

Femei de vârstă fertilă/contracepție pentru bărbați și femei

În timpul utilizării everolimus și timp de până la 8 săptămâni după încheierea tratamentului, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă de contracepție foarte eficientă (de exemplu, contracepție orală, injectabilă sau hormonală folosind un implant fără estrogeni, contraceptive pe bază de progesteron, histerectomie). , ligatura trompelor , abstinenta completa, metode de bariera, dispozitiv intrauterin [DIU] si/sau sterilizare feminina/masculina).

Pacienților de sex masculin nu le este interzis să aibă copii.

Fertilitate

Potențialul everolimusului de a provoca infertilitate la pacienții de sex masculin și feminin este necunoscut, cu toate acestea, amenoreea secundară și dezechilibrul hormonului luteinizant/hormonul foliculostimulant legat de medicamente au fost observate la pacientele de sex feminin în observațiile preclinice ale sistemelor reproductive masculine și feminine. Pe baza datelor din studiile preclinice, fertilitatea poate fi afectată atât la bărbați, cât și la femei în timpul tratamentului cu everolimus.

Utilizați în timpul sarcinii și alăptării

Nu există date sau sunt limitate cu privire la utilizarea everolimus la femeile gravide. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, inclusiv embriotoxicitate şi fetotoxicitate. Riscul potențial pentru oameni este necunoscut.

Everolimus nu este utilizat în timpul sarcinii sau la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive.

Nu se știe dacă everolimus se excretă în laptele matern. Cu toate acestea, la șobolani, everolimus și/sau metaboliții săi sunt ușor excretați în lapte. Prin urmare, mamele care iau everolimus ar trebui să evite alăptarea.

Caracteristici ale influenței medicamentului asupra capacității de a conduce un vehicul sau mecanisme potențial periculoase

Nu a fost studiat.

Supradozaj

Raportările de cazuri de supradozaj la om sunt limitate. Dozele unice de până la 70 mg au condus la o tolerabilitate acceptabilă. În caz de supradozaj, trebuie utilizate măsuri generale de sprijin.

Formular de eliberare și ambalaj

In 1 tableta everolimus 5 sau 10 mg. Crospovidonă, lactoză, hipromeloză, lactoză monohidrat, butilhidroxitoluen, stearat de magneziu, ca excipienți.

Formular de eliberare

Tablete 2,5; 5 și 10 mg.

Comprimate solubile 2,3 și 5 mg.

efect farmacologic

Antitumoral.

Farmacodinamica si farmacocinetica

Farmacodinamica

Medicament antitumoral, este un inhibitor kinaze mTOR și afectează în mod specific complexul mTORC1 , care este un regulator al sintezei proteinelor, controlează creșterea și proliferarea celulelor. Inhibarea activității sale este însoțită de o pierdere a capacității de a transmite semnale și de a opri ciclul celular. Acest lucru inhibă proliferarea nu numai a celulelor tumorale, ci și a vaselor de sânge. Ca urmare, creșterea tumorii se oprește. La pacienţii cu progresie carcinom cu celule renale medicamentul a redus riscul de progresie cu 67% și a crescut speranța de viață. 36% nu au prezentat progresia bolii în decurs de șase luni. Aplicație everolimus îmbunătățește semnificativ calitatea vieții pacienților.

Farmacocinetica

Când se administrează pe cale orală Cmax în sânge se determină după 1-2 ore.La administrarea cu alimente grase scade Cmax cu 54%. Legarea de proteine ​​74%. O stare de echilibru este atinsă în 2 săptămâni de utilizare zilnică. T1/2 este de 30 de ore. Acesta circulă în sânge nemodificat și sub formă de 6 metaboliți principali, care au activitate de 100 de ori inferioară. Metaboliții sunt excretați în principal în fecale și urină. La pacienții cu disfuncție hepatică ușoară, valoarea AUC de 2 ori mai mult decât în ​​cazul funcției hepatice normale. Nu a existat un efect semnificativ al vârstei pacienților asupra clearance-ului substanței active.

Indicatii de utilizare

• tumori neuroendocrine plămân, tract gastrointestinal și pancreasul;
• carcinom cu celule renale (în caz de ineficacitate terapie antiangiogenă );
• dependente de hormoni la femeile aflate în postmenopauză (terapie combinată cu un inhibitor aromataza );
• astrocitoame subependimale la copii peste 3 ani;
• Și Scleroză tuberoasă .

Contraindicatii

• sensibilitate crescută;
• alăptarea;
• vârsta sub 18 ani;
• utilizare simultană cu inductori ai CYP3A4 .

Este prescris cu prudență înainte de intervenții chirurgicale, deoarece vindecarea rănilor va încetini. Și, de asemenea, pentru pacienții cu intoleranță ereditară galactoza Și deficit de lactază . În timpul tratamentului și în decurs de 2 luni de la încheierea acestuia, trebuie utilizate contraceptive.

Efecte secundare

Reacții adverse frecvente:

• limfocitopenie , trombocitopenie , anemie ;
• conjunctivită , umflarea pleoapelor;
• , tuse, hemoptizie, sângerări nazale;
• lipsa poftei de mâncare, vărsături, dureri abdominale, gură uscată;
• erupție cutanată, mâncărime, ;
• exacerbare;
• creșterea sângelui trigliceride , creatinina ;
• deshidratare, pierdere în greutate;
• reacții anafilactice , respiratie dificila;
• astenie , oboseală crescută;
• umflătură , exacerbarea infectiilor secundare.

Afinitor, instrucțiuni de utilizare (metodă și dozare)

Comprimatele se iau pe cale orală o dată pe zi, de preferință dimineața, pe stomacul gol. Comprimatele se înghit întregi, fără zdrobire, cu mult lichid. Tratamentul durează atâta timp cât există un efect clinic. Afinitor este de obicei prescris la 10 mg, iar în cazul reacțiilor adverse severe, doza este redusă la 5 mg.

Când este folosit cu inductori ai CYP3A4 doza este crescută treptat până la 20 mg, iar atunci când terapia este oprită, se revin la doza inițială. Pentru persoanele în vârstă, nu este necesară ajustarea dozei. De asemenea, nu se efectuează dacă funcția rinichilor este afectată. Doza este redusă la 5 mg la pacienții cu insuficiență hepatică.

Supradozaj

Nu sunt cunoscute cazuri de supradozaj. Chiar și cu o singură doză de până la 70 mg, tolerabilitatea este satisfăcătoare. În caz de supradozaj, se prescrie un tratament simptomatic.

Interacţiune

Absorbția și excreția substanței active este afectată de medicamentele cu care interacționează CYP3A4 Și P-glicoproteina . Concentraţie everolimus crește atunci când este utilizat cu inhibitori izoenzima CYP3A4 sau P-glicoproteina . Prin urmare, administrarea simultană de inhibitori puternici ai izoenzimelor trebuie evitată: posaconazol , claritromicină , ritonavir , nefazodonă , saquinavir , atazanavir , indinavir .

Biodisponibilitate everolimus crescut atunci când este utilizat împreună cu. Utilizați cu precauție cu inhibitori moderati izoenzima : ,

Instructiuni de folosire:

CEPTIKAH®

Număr de înregistrare: LS-002281 din data de 02.07.2012.

Nume comercial: Certican®.

Denumirea comună internațională (INN): everolimus.

Forma de dozare. Tablete dispersabile.

Compus.

1 comprimat dispersabil conține: substanta activa- everolimus 0,1 mg sau 0,25 mg; Excipienți: hidroxitoluen butilat 0,01 mg sau 0,025 mg, lactoză monohidrat 0,89 mg sau 2,225 mg, hipromeloză 4,00 mg sau 10,00 mg, stearat de magneziu 0,50 mg sau 1,25 mg, dioxid de siliciu coloidal anhidru sau crospodonă 3.000 mg sau 2.000 mg. 0,00 mg, lactoză anhidru 71,50 mg sau 178,75 mg.

Descriere.

Comprimate dispersabile 0,1 mg: comprimate rotunde, plate-cilindrice, albe până la gălbui, cu margini teșite; Marmorarea este permisă. „I” este gravat pe o parte și „NVR” pe cealaltă.

Comprimate dispersabile 0,25 mg: comprimate rotunde, plate, albe până la gălbui, cu margini teșite; Marmorarea este permisă. „JO” este gravat pe o parte și „NVR” pe cealaltă.

Grupa farmacoterapeutică. Medicament imunosupresor.

cod ATX: L04AA18.

Proprietăți farmacologice.

Farmacodinamica.

Substanța activă a medicamentului Certican - everolimus - este un inhibitor al semnalului proliferativ. Everolimus își exercită efectul imunosupresor prin inhibarea proliferării celulelor T activate de antigen și, în consecință, expansiunea clonală cauzată de interleukine specifice celulelor T, cum ar fi interleukina-2 și interleukina-15. Everolimus inhibă calea de semnalizare intracelulară care duce în mod normal la proliferarea celulară declanșată de legarea acestor factori de creștere a celulelor T la receptorii corespunzători lor. Blocarea acestui semnal de către everolimus oprește diviziunea celulară în stadiul G1 al ciclului celular. La nivel molecular, everolimus formează un complex cu proteina citoplasmatică FKBP-12. În prezența everolimusului, fosforilarea kinazei p70 S6 stimulată de factorul de creștere este inhibată. Deoarece fosforilarea kinazei p70 S6 este sub controlul FRAP (numit m-TOR), aceste date sugerează că complexul everolimus-PKBP-12 se leagă de FRAP. FRAP este o proteină reglatoare cheie care controlează metabolismul celular, creșterea și proliferarea; perturbarea funcției FRAP explică astfel oprirea ciclului celular indusă de everolimus. Everolimus are astfel un mecanism de acțiune diferit față de ciclosporina. În modelele preclinice de alotransplant, combinația de everolimus și ciclosporină s-a dovedit a fi mai eficientă decât oricare dintre ele singure.

Efectul everolimus nu se limitează la efectul său asupra celulelor T. Inhibă factorul de creștere stimulat. proliferarea atât a celulelor hematopoietice, cât și a celulelor non-hematopoietice (de exemplu, celulele musculare netede). Proliferarea stimulată de factorul de creștere a celulelor musculare netede vasculare, care este declanșată de deteriorarea celulelor endoteliale și duce la formarea neointimei, joacă un rol cheie în patogeneza respingerii cronice. Studiile experimentale au arătat inhibarea formării neointimale la șobolani cu alogrefă aortică.

Farmacocinetica.

Aspiraţie. După administrarea orală, concentrația maximă (Cmax) este atinsă în 1-2 ore. La pacienții cu transplant, concentrația de everolimus în sânge este proporțională cu doza administrată, cu un interval de doză de la 0,25 mg la 15 mg. Pe baza ariei de sub curbă (ASC), biodisponibilitatea relativă a tabletei dispersabile în comparație cu tableta convențională este de 0,90 (IC 90% 0,76-1,07). Efectul alimentelor: Cmax și ASC de everolimus au fost scăzute cu 60% și, respectiv, 16%, atunci când forma de dozare a comprimatelor a fost administrată cu o masă bogată în grăsimi. Pentru a minimiza variabilitatea, Certican trebuie luat fie cu sau fără alimente.

Distributie. Raportul dintre concentrația sanguină de everolimus și concentrația plasmatică variază de la 17% la 73% și depinde de valorile concentrației cuprinse între 5 și 5000 ng/ml. La voluntari sănătoși și la pacienți cu disfuncție hepatică moderată

Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 74%. Volumul de distribuție în faza finală (Vz/F) la pacienții după transplant renal care urmează terapie de întreținere este de 342 ± 107 l.

Metabolism. Everolimus este un substrat al CYP3A4 și al glicoproteinei P. Principalele căi metabolice identificate la om au fost monohidroxilarea și O-dealchilarea. Prin hidroliza lactonei ciclice se formează doi metaboliți majori. Niciunul dintre ei nu are activitate imunosupresoare semnificativă. Everolimus se găsește în principal în circulația sistemică.

Excreţie. După administrarea unei doze unice de everolimus radiomarcat la pacienții cu transplant care au primit ciclosporină, cea mai mare parte (80%) a radioactivității a fost detectată în fecale, cu o cantitate mică (5%) excretată în urină. Substanța nemodificată nu a fost detectată nici în urină, nici în fecale.

Farmacocinetica la starea de echilibru.

Farmacocinetica la pacienții cu transplant renal și cardiac care au primit everolimus de două ori pe zi concomitent cu ciclosporină sub formă de microemulsie a fost comparabilă. Starea de echilibru a fost atinsă în ziua 4 cu acumulare în sânge în concentrații care au fost de 2-3 ori mai mari decât concentrațiile din sânge după prima doză. După administrarea medicamentului, Tmax este de 1-2 ore. La doze de 0,75 mg și 1,5 mg de 2 ori pe zi, valorile medii C max sunt 11,1 ± 4,6 și 20,3 ± 8,0 ng/ml, valorile medii ASC sunt 75 ± 31 și 131 ± 59 hh/ml, respectiv. La doze de 0,75 mg și 1,5 mg de 2 ori pe zi, CO everolimus în sânge are o medie de 4,1 ± 2,1 și, respectiv, 7,1 ± 4,6 ng/ml (C o este concentrația bazală determinată dimineața înainte de administrarea următoarei doze). Expunerea la everolimus rămâne stabilă pe parcursul primului an după transplant. C o a fost puternic corelat cu AUC cu coeficienți de corelație variind între 0,86 și 0,94. Pe baza analizei farmacocinetice la pacienții cu transplant, clearance-ul total (CL/F) este de 8,8 L/h (interval 27%) și volumul central de distribuție (Vc/F) este de 110 L (interval 36%). Timpul de înjumătățire este de 28 ± 7 ore.

Farmacocinetica la anumite grupuri de pacienți.

Disfuncție hepatică.

La 8 pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child-Pugh B), ASC a everolimusului a crescut de aproximativ 2 ori comparativ cu 8 voluntari sănătoşi. ASC a fost corelată pozitiv cu concentrația serică de bilirubină și cu creșterea timpului de protrombină și a fost corelată negativ cu concentrația serică de albumină. Dacă concentrația de bilirubină a fost > 34 µmol/L, timpul de protrombină a fost > 1,3 INR (prelungire > 4 secunde) și/sau concentrația de albumină a fost< 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Воздействие тяжелой печеночной недостаточности (класс С Чайлд-Пью) на AUC не изучено, но, вероятно, оно такое же или более выраженное, чем воздействие умеренной печеночной недостаточности.

Disfuncție renală.

Insuficiența renală post-transplant (clearance-ul creatininei 11-107 ml/min) nu a afectat parametrii farmacocinetici ai everolimusului.

Pediatrie.

Clearance-ul everolimusului a crescut liniar odată cu vârsta pacientului (de la 1 la 16 ani), cu suprafața corporală (0,49-1,92 m2) și cu greutatea corporală (11-77 kg). La starea de echilibru, clearance-ul a fost de 10,2 ± 3,0 l/h/m2, timpul de înjumătățire a fost de 0,30 ± 11 ore. Nouăsprezece pacienți cu transplant renal de novo cu vârsta cuprinsă între 1 și 16 ani au primit Certican sub formă de comprimate dispersabile în doză de 0,8 mg/m2 (maxim - 1,5 mg) de 2 ori pe zi cu ciclosporină sub formă de microemulsie. La aceşti pacienţi, ASC a everolimusului a fost de 87 ± 27 ng*h/ml, care a fost similară cu cea la adulţii cărora li sa administrat 0,75 mg de două ori pe zi. La starea de echilibru, concentrația bazală a fost de 4,4 ± 1,7 ng/ml.

pacienţi adulţi.

La pacienții adulți cu vârsta cuprinsă între 16 și 70 de ani, a fost observată o scădere a clearance-ului everolimusului cu 0,33% pe an. Nu este necesară ajustarea dozei.

Pacienții negroizi.

Pe baza analizei farmacocineticii populației, clearance-ul total a fost mai mare la pacienții de culoare cu o medie de 20%.

Efectul expunerii asupra performanței.

La primitorii de rinichi și inimă în decurs de 6 luni de la transplant, s-a găsit o asociere între concentrațiile bazale de everolimus și incidența rejetului acut și trombocitopenia dovedite prin biopsie.

transplant de rinichi
CO (ng/ml)
Nicio respingere
Trombocitopenie (<100х10 9 /л)
Transplant de inimă
CO (ng/ml)
Nicio respingere
Trombocitopenie (<75х10 9 /л)

Indicatii de utilizare.

Prevenirea respingerii transplantului la pacienții adulți de rinichi și inimă cu risc imunologic scăzut și moderat care primesc terapie imunosupresoare de bază cu ciclosporină sub formă de microemulsie și glucocorticosteroizi.

Contraindicații.

Hipersensibilitate la everolimus, sirolimus sau alte componente ale medicamentului.

Tulburări ereditare rare asociate cu intoleranță la galactoză, deficit sever de lactază sau malabsorbție la glucoză-galactoză.

Copii și adolescenți până la 18 ani.

Cu grija.

Insuficiență hepatică severă.

Everolimus nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Se recomandă monitorizarea atentă a concentrațiilor plasmatice de everolimus la pacienții cu insuficiență hepatică.

Utilizarea Certican cu o doză completă de ciclosporină crește riscul de a dezvolta disfuncție renală.

Pentru a evita dezvoltarea unei astfel de disfuncții, este necesar să utilizați medicamentul cu doze reduse de ciclosporină. Pentru toți pacienții se recomandă monitorizarea regulată a funcției renale. Dacă concentrațiile serice ale creatininei cresc, trebuie luată în considerare ajustarea regimului de terapie imunosupresoare, în special reducerea dozei de ciclosporină.

Se recomandă prudență la utilizarea simultană a altor medicamente care au un efect negativ asupra funcției renale.

În studiile clinice, Certican a fost utilizat în combinație cu microemulsie de ciclosporină, basiliximab și glucocorticosteroizi. Nu există studii adecvate privind combinarea Certican cu alte medicamente decât cele indicate mai sus.

Trebuie avută prudență atunci când se utilizează terapia de inducție cu timoglobulină (globulină antitimocitară de iepure) și un regim imunosupresor care include Certican/ciclosporină/corticosteroizi. Conform studiilor clinice la primitorii de transplant de inimă, utilizarea simultană a terapiei de inducție cu timoglobulină și a unui regim Certican/ciclosporină/corticosteroizi (la concentrații recomandate pentru transplant de inimă) a condus la o incidență crescută a bolilor infecțioase grave în primele trei luni după transplant. Aceste episoade au fost asociate cu o mortalitate mai mare în rândul pacienților care au necesitat spitalizare și cu risc de a dezvolta hiperimunosupresie.

Utilizați în timpul sarcinii și alăptării.

Nu există date privind utilizarea Certican la femeile gravide. Studiile experimentale au arătat efecte toxice asupra reproducerii, inclusiv embriotoxicitate și fetotoxicitate. Nu se știe dacă există un risc potențial pentru oameni.

Medicamentul nu trebuie utilizat la femeile gravide, cu excepția cazului în care beneficiul așteptat al terapiei pentru mamă depășește riscul potențial pentru făt. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze metode eficiente de contracepție în timpul tratamentului cu Certican și timp de 8 săptămâni după terminarea terapiei.

Nu se știe dacă everolimus este excretat în laptele matern la om. Studiile experimentale au arătat că everolimus și/sau metaboliții săi sunt excretați rapid în laptele șobolanilor care alăptează. Prin urmare, femeile care primesc Certican nu trebuie să alăpteze.

Aplicare la copii.

Datele privind utilizarea Certican la copii și adolescenți sunt insuficiente pentru a recomanda utilizarea medicamentului la această categorie de pacienți.” Cu toate acestea, există studii limitate privind utilizarea Certican în transplantul de rinichi pediatric.

Mod de administrare și doză.

Medicamentul este utilizat sub formă de dispersie (particule solide mici în apă).

Doza zilnică de Certican este întotdeauna împărțită în 2 doze; Medicamentul este luat fie întotdeauna cu alimente, fie întotdeauna fără. Certican se ia concomitent cu ciclosporină sub formă de microemulsie. Poate fi necesară ajustarea regimului de dozare a Certican ținând cont de concentrațiile plasmatice atinse, tolerabilitatea, răspunsul individual la tratament, modificările tratamentului medicamentos concomitent și situația clinică. Ajustarea dozelor se poate face la intervale de 4-5 zile (pe baza concentrației bazale de everolimus).

Reprezentanți ai rasei negroide.

Incidența respingerii acute dovedite prin biopsie a fost mai mare la negri comparativ cu alții. Pe baza informațiilor limitate disponibile, negrii pot necesita o doză mai mare de Certican pentru a obține același efect ca și alți pacienți care primesc medicamentul în dozele recomandate pentru adulți. Datele de eficacitate și siguranță disponibile în prezent sunt insuficiente pentru a face recomandări specifice pentru utilizarea everolimus la negri.

Pacienți vârstnici (> 65 ani).

Experiența clinică cu utilizarea Certican la pacienții cu vârsta > 65 de ani este limitată. Cu toate acestea, nu au existat diferențe clare în farmacocinetica everolimusului la pacienții cu vârsta > 65-70 de ani, comparativ cu pacienții adulți mai tineri.

Pacienți cu insuficiență renală.

La pacienții cu insuficiență renală, nu este necesară ajustarea dozei.

Pacienți cu insuficiență hepatică.

La pacienții cu insuficiență hepatică, concentrațiile bazale de everolimus din sânge total trebuie monitorizate cu atenție. La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (clasa Child-Pugh A sau B), doza de Certican trebuie redusă de aproximativ 2 ori comparativ cu doza medie în cazurile în care există o combinație a două dintre următoarele: bilirubină > 34 µmol/l (> 2 mg/dl), albumină< 35 г/л (< 3,5 г/дл), международное нормализованное отношение, MHO (INR, International Normalized Ratio) >1,3 (prelungirea timpului de protrombină > 4 secunde). Titrarea ulterioară a dozei este efectuată pe baza datelor de monitorizare terapeutică. Everolimus nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C). Monitorizare terapeutică

Se recomandă monitorizarea regulată a concentrațiilor terapeutice de everolimus din sângele integral. Pe baza analizelor de expunere-eficacitate și expunere-siguranță, s-a constatat că pacienții cu Co > 3,0 ng/ml au avut o incidență mai scăzută a respingerii acute, dovedite prin biopsie, atât a rinichilor, cât și a inimii decât pacienții cu Co.< 3,0 нг/мл. Рекомендуемый верхний предел диапазона терапевтической концентрации эверолимуса составляет 8 нг/мл. Концентрации выше" 12 нг/мл не изучались. Рекомендуемые терапевтические уровни эверолимуса основаны на применении метода хроматографии. Особенно важно контролировать концентрации эверолимуса в крови у пациентов с печеночной недостаточностью в период одновременного применения сильных индукторов и ингибиторов изофермента CYP3A4, при переходе на другую лекарственную форму и/или если доза циклоспорина значительно снижена.

Concentrațiile sanguine de everolimus pot fi ușor mai mici atunci când se utilizează comprimate dispersabile decât atunci când se utilizează comprimate obișnuite.

Este de preferat să ajustați regimul de dozare Certican pe baza valorilor de everolimus Co determinate la mai mult de 4-5 zile după modificarea anterioară a dozei. Deoarece ciclosporina interacționează cu everolimus, o scădere a concentrației acestuia din urmă este posibilă dacă concentrația de ciclosporină este redusă semnificativ (Co< 50 нг/мл).

Medicamentul Certican nu trebuie utilizat pe termen lung cu ciclosporină în doză completă. Reducerea dozei de ciclosporină la pacienții după transplant de rinichi care au primit medicamentul Certican a condus la o îmbunătățire a funcției renale. Reducerea dozei de ciclosporină trebuie să înceapă imediat după transplant. În acest caz, valorile recomandate pentru concentrația reziduală de ciclosporină în plasma sanguină la 12 ore după administrarea medicamentului (monitorizare Co) sunt: ​​pentru o perioadă de până la 1 lună - 100-200 ng/ml; 2-3 luni -75-150 ng/ml; 4-5 luni - 50-100 ng/ml; 6-12 luni - 25-50 ng/ml. Înainte de a reduce doza de ciclosporină, este necesar să se asigure că concentrația sanguină bazală de everolimus (Co) este egală sau mai mare de 3 ng/ml.

Pentru pacienții după transplant cardiac, doza de ciclosporină trebuie redusă în faza de întreținere la o lună după transplant, pentru a îmbunătăți funcția renală. Dacă insuficiența renală progresează sau dacă clearance-ul creatininei estimat este< 60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии. На основании данных, полученных в клинических исследованиях, установлено, что при назначении эверолимуса у данной категории больных целевые концентрации циклоспорина в плазме по данным Со мониторинга должны быть следующими: 200-300 нг/мл к 1 месяцу после трансплантации, 150-250 нг/мл через 2 месяца, 100-200 нг/мл через 3-4 месяца, 75-150 нг/мл через 5-6 месяцев, 50-100 нг/мл через 7-12 месяцев. Перед снижением дозы циклоспорина необходимо удостовериться, что базальная концентрация эверолимуса в крови (Со) равна или выше 3 нг/мл.

Se administrează cu o seringă orală de 10 ml.

Puneți comprimatele dispersabile în seringă. Cantitatea maximă de Certican din care se poate prepara o dispersie cu un volum de apă de 10 ml (seringă de 10 ml) este de 1,25 mg. Adăugați apă până la semnul de 5 ml. Așteptați 90 de secunde în timp ce agitați ușor seringa. Odată ce dispersia s-a format, injectați conținutul seringii direct în gură. Clătiți seringa cu 5 ml de apă și injectați conținutul în gură. După aceasta, ar trebui să bei 10-100 ml de apă. Recepție dintr-o cană de plastic

Puneți cantitatea de comprimat dispersabil de Certican într-o cană de plastic care conține aproximativ 25 ml apă. Cantitatea maximă de Certican din care se poate prepara o dispersie cu un volum de apă de 25 ml este de 1,5 mg. Lăsați ceașca timp de aproximativ 2 minute pentru a permite dispersiei să se formeze; Agitați conținutul paharului înainte de utilizare pentru a permite comprimatele să se dizolve. Clătiți imediat cana cu 25 ml de apă și beți conținutul complet.

Administrare prin sonda nazogastrică.

Puneți cantitatea de comprimat dispersabil de Certican într-un pahar mic de plastic care conține 10 ml apă. Așteptați 90 de secunde, rotind ușor paharul. Atrageți dispersia într-o seringă și injectați-o încet (peste 40 de secunde) prin tubul naz-gastric. Clătiți paharul (și seringa) de 3 ori, extragând 5 ml de apă și injectați prin sonda. După aceasta, clătiți sonda cu 10 ml de apă. După administrarea medicamentului Certican, tubul nazogastric trebuie prins timp de cel puțin 30 de minute.

Daca ciclosporina sub forma de microemulsie se administreaza si prin sonda nazogastrica, aceasta trebuie facuta inainte de administrarea cantitatii de Certican. Aceste două medicamente nu trebuie amestecate.

Efect secundar.

Datele privind incidența reacțiilor adverse au fost obținute în timpul studiilor clinice, dintre care 5 au implicat pacienți cu transplant renal de-novo (date cumulate de la 2497 pacienți), 2 au implicat pacienți cu transplant de inimă de-novo (date cumulate de la 1531 pacienți). În aceste studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate, multicentre, Certican a fost utilizat în combinație cu ciclosporină sub formă de microemulsie și glucocorticosteroizi.

Pentru determinarea frecvenței reacțiilor adverse s-au folosit următoarele criterii: foarte des (> 1/10); adesea (>1/100,<1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Mai jos sunt enumerate reacțiile adverse care pot sau pot fi asociate cu utilizarea medicamentului Certican, care au fost înregistrate în studiile clinice de fază III (transplant de rinichi sau inimă).

Tulburări ale sistemului endocrin: rar - hipogonadism la bărbați (scăderea nivelului de testosteron, creșterea nivelului de hormoni foliculo-stimulatori și luteinizanți).

Tulburări metabolice și de nutriție: foarte des - hipercolesterolemie,

hiperlipidemie; adesea - hipertrigliceridemie, diabet zaharat nou diagnosticat.

Tulburări cardiace: foarte des - revărsat pericardic 2.

Tulburări vasculare: adesea - creșterea tensiunii arteriale, limfocel 3,

tromboză venoasă, tromboză de organ transplantat, rar leucocitoclastică

vasculita 5.

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale: foarte des - revărsat pleural 2; mai puțin frecvente - boală pulmonară interstițială, proteinoză alveolară pulmonară.

Tulburări ale sistemului digestiv: adesea - dureri abdominale, diaree, greață, pancreatită, vărsături, stomatită / ulcerație a mucoasei bucale. Din partea ficatului și a tractului biliar: rar - hepatită, afectarea funcției hepatice, icter, creșterea activității alanin aminotransferazei, aspartat aminotransferazei, gamma-glutamil transferazei.

Tulburări ale pielii și țesuturilor subcutanate: adesea - angioedem, acnee, complicații de la rana chirurgicală; rar - erupție cutanată.

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv: rar – mialgie. Tulburări renale și ale căilor urinare: adesea - proteinurie 3; mai puțin frecvente - necroză tubulară renală, pielonefrită.

Tulburări ale organelor genitale și ale sânului: adesea - disfuncție erectilă.

Tulburări generale și tulburări la locul injectării: adesea - umflare, durere, încetinirea proceselor reparatorii.

1 - A fost stabilit un efect dependent de doză sau acest fenomen a fost observat mult mai des la pacienții care au primit medicamentul în doză de 3 mg / zi;

2 - Pentru transplant de inimă;

3 - Pentru transplant de rinichi;

4 - în principal la pacienţii care iau concomitent inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA);

5 - date de cercetare post-marketing.

În studiile clinice controlate care au implicat 2781 de pacienți cărora li s-a administrat Certican (1,5 mg sau 3,0 mg/zi) în asociere cu alte imunosupresoare și urmate timp de cel puțin un an, au fost observate cazuri de malignitate la 2,9%, 1,0% - tumori maligne ale pielii, limfom sau bolile limfoproliferative s-au dezvoltat la 0,40% dintre pacienți. Apariția acestor evenimente adverse poate depinde de gradul și durata terapiei imunosupresoare. În studiile pivot, creșterile concentrațiilor plasmatice ale creatininei au fost observate mai frecvent la pacienții cărora li sa administrat Certican în asociere cu microemulsie de ciclosporină cu doză completă decât la pacienții de control. Incidența generală a evenimentelor adverse a fost mai mică cu o doză redusă de microemulsie de ciclosporină. Profilul de siguranță al medicamentului în studiile care au utilizat medicamentul împreună cu o doză redusă de ciclosporină a fost același ca în cele 3 studii principale în care a fost prescrisă o doză standard de ciclosporină. Cu toate acestea, când Certican a fost utilizat cu o doză redusă de ciclosporină, creșterile concentrațiilor plasmatice ale creatininei au fost observate mai puțin frecvent, iar concentrațiile medii și mediane ale creatininei plasmatice au fost mai mici decât în ​​alte studii de fază III. Niveluri scăzute de infecție virală, în primul rând citomegalovirus (CMV) la pacienții după transplant de inimă și rinichi și virus BK (poliomavirus tip 1) la pacienții după transplant de rinichi, au fost observate când terapia imunosupresoare a fost prescrisă cu Certican la pacienții cu transplant de rinichi.

La utilizarea inhibitorilor m-TOR, inclusiv everolimus, rar au fost observate leziuni ale parenchimului pulmonar, cum ar fi inflamația parenchimului pulmonar (pneumonită) și/sau fibroză pulmonară de etiologie neinfecțioasă, în cazuri izolate cu un rezultat fatal. În majoritatea cazurilor, după întreruperea terapiei cu Certican și/sau administrarea de glucocorticosteroizi, s-a observat dispariția acestor reacții adverse. Dacă vreuna dintre reacțiile adverse indicate în instrucțiuni se agravează sau observați orice alte reacții adverse care nu sunt enumerate în instrucțiuni, spuneți medicului dumneavoastră.

Supradozaj.

În studiile experimentale, s-a demonstrat că Everolimus are un potențial scăzut de toxicitate acută. Nu s-au observat decese sau toxicități severe la șoareci sau șobolani (controlul intervalului) după doze unice de 2000 mg/kg PO. Raportările de cazuri de supradozaj la om sunt foarte limitate. Există un singur caz de ingerare accidentală a 1,5 mg everolimus de către un copil în vârstă de 2 ani, fără reacții adverse observate. Cu o singură doză orală de până la 25 mg, pacienții după transplant au arătat o tolerabilitate acceptabilă a medicamentului. În toate cazurile de supradozaj, trebuie inițiate măsuri generale de susținere.

Interacțiuni cu alte medicamente și alte tipuri de interacțiuni.

Everolimus este metabolizat în principal în ficat și într-o oarecare măsură în peretele intestinal, cu participarea izoenzimei CYP3A4. Everolimus este, de asemenea, un substrat pentru proteina purtătoare a glicoproteinei P. Prin urmare, absorbția și eliminarea ulterioară a everolimusului absorbit sistemic pot fi afectate de medicamentele care interacționează cu CYP3A4 și/sau glicoproteina P.

Utilizarea combinată a Certican cu inhibitori sau inductori puternici ai izoenzimei CYP3A4 nu este recomandată.

Inhibitorii glicoproteinei P pot reduce eliberarea de everolimus din celulele intestinale și pot crește concentrațiile serice de everolimus. In vitro, everolimus a fost un inhibitor competitiv al CYP3A4 și CYP2D6, potențial crescând concentrațiile plasmatice ale medicamentelor eliminate de aceste enzime. Prin urmare, se recomandă prudență la utilizarea simultană a Certican cu substraturi CYP3A4 și CYP2D6, care au un indice terapeutic îngust. Toate studiile de interacțiune in vivo au fost efectuate fără utilizarea concomitentă a ciclosporinei.

Ciclosporină (inhibitor CYP3A4 / P-glicoproteină).

Biodisponibilitatea everolimusului a fost semnificativ crescută prin utilizarea concomitentă a ciclosporinei. Într-un studiu cu doză unică la voluntari sănătoși, microemulsia de ciclosporină (Sandimmun® Neoral®) a crescut ASC everolimus cu 168% (46% până la 365%) și Cmax cu 82% (25% până la 158%), comparativ cu un singur everolimus. La modificarea dozei de ciclosporină, poate fi necesară o corectare a regimului de dozare a everolimusului. Semnificația clinică a efectului medicamentului Certican asupra farmacocineticii ciclosporinei este minimă la pacienții cu transplant de rinichi și inimă care primesc ciclosporină sub formă de microemulsie.

Rifampicina (inductor al izoenzimei CYP3A4).

La voluntari sănătoși care au primit terapie anterioară cu doze multiple de rifampicină, cu utilizarea ulterioară a medicamentului într-o singură doză, a existat o creștere de aproape 3 ori a clearance-ului everolimusului și o scădere a Cmax cu 58% și ASC cu 58%.

63%. Utilizarea combinată a Certican cu rifampicină nu este recomandată.

Atorvastatină (substrat CYP3A4) și pravastatj (substrat P-glicoproteinei) Administrarea în doză unică a medicamentului cu atorvastatina sau pravastatina la voluntari sănătoși nu a afectat în mod semnificativ clinic farmacocinetica atorvastatinei, pravastatinei și everolimusului, precum și a HMG-CoA plasmatic global. bioreactivitatea reductazei. Cu toate acestea, aceste rezultate nu pot fi extrapolate la alți inhibitori ai HMG-CoA reductază. Pacienții care primesc inhibitori de HMG-CoA reductază trebuie monitorizați pentru dezvoltarea rabdomiolizei și a altor reacții adverse, în conformitate cu instrucțiunile de utilizare ale medicamentelor de mai sus.

Alte posibile interacțiuni.

Inhibitorii moderati ai CYP3A4 și glicoproteinei P pot crește concentrația de everolimus în sânge (de exemplu, antifungice - fluconazol, antibiotice - macrolide, eritromicină, blocante ale canalelor de calciu "lente" - verapamil, nicardipină, diltiazem; antivirale, inclusiv pentru tratamentul infecțiilor cu HIV: nelfinavir, indinavir, amprenavir, nevirapină, efavirenz). Inductorii izoenzimei CYP3A4 pot crește metabolismul everolimusului și pot reduce concentrația de everolimus în sânge (de exemplu, sunătoare), anticonvulsivante: carbamazepină, fenobarbital, fenitoină.

Grepfrutul și sucul de grapefruit afectează activitatea citocromului P450 și a glicoproteinei P, așa că utilizarea lor trebuie evitată în timpul utilizării medicamentului Certican.

Vaccinare.

Imunosupresoarele pot influența răspunsul la vaccinare; În timpul tratamentului cu medicamentul, vaccinarea poate fi mai puțin eficientă. Trebuie evitată utilizarea vaccinurilor vii.

Instrucțiuni Speciale.

Tratamentul cu Certican trebuie inițiat și administrat numai de către medici cu experiență în terapia imunosupresoare după transplantul de organe și care sunt capabili să monitorizeze concentrația de everolimus în sângele integral. Utilizarea Certican la pacienții cu risc imunologic ridicat nu a fost suficient studiată.

Utilizarea concomitentă a medicamentului cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicină, telitromicină, ritonavir) și inductori (de exemplu, rifampicină, rifabutină) nu este recomandată, cu excepția cazului în care beneficiile așteptate ale unei astfel de terapii depășesc riscul potențial. Se recomandă monitorizarea concentrațiilor de everolimus în sânge integral în timpul utilizării concomitente cu inductori sau inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 și după întreruperea tratamentului.

Pacienții care primesc terapie cu medicamente imunosupresoare, inclusiv Certican, prezintă un risc crescut de a dezvolta limfoame și alte boli maligne, în special ale pielii. Riscul absolut este legat de durata și intensitatea imunosupresiei mai degrabă decât de utilizarea unui anumit medicament. Pacienții trebuie monitorizați în mod regulat pentru a identifica neoplasmele cutanate. Pacienții trebuie sfătuiți să reducă la minimum expunerea la radiațiile ultraviolete, lumina soarelui și să folosească creme de protecție solară adecvate.

Utilizarea Certican a fost asociată cu dezvoltarea angioedemului. În marea majoritate a acestor cazuri, pacienții au primit simultan inhibitori ai ECA ca terapie concomitentă.

Când se utilizează medicamentul Certican împreună cu ciclosporină la pacienții cu un rinichi transplantat de-novo, se poate dezvolta proteinurie. Riscul de a dezvolta proteinurie este proportional cu concentratia serica de everolimus. La pacienții cu rinichi care aveau deja proteinurie moderată și au primit imunosupresie de întreținere cu inhibitori ai calcineurinei (ICN), s-a observat o creștere a proteinuriei atunci când ICN au fost complet înlocuite cu Certican. Această deteriorare a fost reversibilă la întreruperea terapiei cu Certican și la revenirea la terapia bazată pe CNI. Siguranța și eficacitatea trecerii de la CNI la Certican la acest grup de pacienți nu au fost stabilite. Nivelurile de proteinurie trebuie monitorizate la pacienții cărora li se administrează Certican.

Utilizarea combinată a medicamentelor Certican și CNI poate crește riscul de sindrom hemolitic uremic indus de CNI, purpură trombocitopenică și microangiopatie trombotică.

La utilizarea medicamentului în primele 30 de zile după transplant, a fost observat un risc crescut de apariție a trombozei arterelor renale sau venoase, care duce la respingerea grefei.

Certican, ca și alți inhibitori m-TOR, poate afecta procesul de vindecare a rănilor și poate duce la complicații post-transplant care necesită intervenție chirurgicală: dehiscența plăgii, acumularea de exudat, infecția plăgii. Beneficiarii supraponderali de rinichi sunt predispuși la dezvoltarea limfocelului. Pacienții după transplant de inimă pot dezvolta revărsări pericardice și pleurale.

Când se utilizează medicamentul Certican, riscul de diabet zaharat nou diagnosticat crește, așa că este necesară monitorizarea atentă a nivelului de glucoză din sânge.

Există rapoarte privind apariția azoospermiei și oligospermiei reversibile la pacienții care primesc tratament cu inhibitori m-TOR. Studiile preclinice de toxicologie au arătat că everolimus poate reduce spermatogeneza. Riscul de a dezvolta infertilitate masculină poate fi un efect advers potențial al terapiei pe termen lung cu Certican.

Pacienții care primesc medicamente imunosupresoare, inclusiv Certican, sunt expuși riscului de a dezvolta infecții, în special cele cauzate de agenți patogeni oportuniști (bacterii, ciuperci, viruși, protozoare). Există rapoarte despre dezvoltarea infecțiilor fatale și sepsis atunci când se utilizează medicamentul. Infecțiile oportuniste care apar la pacienții care primesc terapie imunosupresoare includ dezvoltarea nefropatiei asociate cu virusul BK, care duce la respingerea transplantului de rinichi și leucoencefalopatia multiplă progresivă (LMP) asociată cu virusul JC potențial fatală. Aceste infecții sunt cauzate de un complex general de imunosupresie și trebuie luate în considerare în diagnosticul diferențial în cazul scăderii funcției rinichiului transplantat și a dezvoltării simptomelor neurologice.

În studiile clinice, medicamentul a fost utilizat pentru a preveni dezvoltarea pneumoniei cauzate de Pneumocystis jiroveci (carini) timp de 12 luni după transplant.

La „pacienții cu un tablou clinic persistent de pneumonie în absența terapiei cu antibiotice și excluderea proceselor infecțioase, neoplazice și a altor procese care nu sunt legate de utilizarea medicamentelor, trebuie suspectată boala pulmonară interstițială. S-a recomandat prevenirea dezvoltării infecției cu citomegalovirus. timp de 3 luni după transplant, în special la pacienții cu risc crescut de a dezvolta această infecție.

Utilizarea combinată a Certican cu ciclosporină sub formă de microemulsie la pacienții cu transplant a fost asociată cu o creștere a colesterolului seric și a trigliceridelor, ceea ce poate necesita un tratament adecvat. Pacienții cărora li se administrează Certican trebuie monitorizați pentru hiperlipidemie; dacă este necesar, tratați cu medicamente hipolipemiante și prescrieți o dietă corectivă adecvată. Este necesar să se evalueze raportul risc/beneficiu pentru pacienții care au hiperlipidemie înainte de a începe terapia cu medicamente imunosupresoare, inclusiv Certican. De asemenea, trebuie evaluat raportul risc/beneficiu al continuării terapiei cu Certican la pacienţii cu hiperlipidemie refractară severă. Pacienții care primesc inhibitori de HMG-CoA reductază și/sau fibrați trebuie monitorizați pentru dezvoltarea rabdomiolizei și a altor reacții adverse cauzate de medicamentele de mai sus.

Efectul asupra capacității de a efectua activități potențial periculoase care necesită o concentrare și o viteză crescută a reacțiilor psihomotorii (conducerea unei mașini, lucrul cu mecanisme în mișcare etc.) Studiile privind efectul medicamentului Certican asupra capacității de a conduce și de a lucra cu mecanisme nu au fost condus.

Formular de eliberare.

Comprimate dispersabile 0,1 mg: 10 comprimate într-un blister PA/Aluminiu/PVC. 5, 6, 10 și 25 blistere împreună cu instrucțiuni într-o cutie de carton. Comprimate dispersabile 0,25 mg: 10 comprimate într-un blister PA/Aluminiu/PVC. 5, 6, 10 și 25 blistere împreună cu instrucțiuni într-o cutie de carton.

Conditii de depozitare.

Într-un loc uscat, ferit de lumină, la o temperatură care să nu depășească 25 ° C. Medicamentul trebuie păstrat la îndemâna copiilor.

Cel mai bun înainte de data.

3 ani. Nu utilizați medicamentul după data de expirare indicată pe ambalaj.

Conditii de eliberare din farmacii.

Eliberat pe bază de rețetă.

Producător. " Novartis Pharma AG, Elveția.

Everolimus este un agent chimic folosit pentru a combate dezvoltarea tumorilor maligne.

Forme de eliberare, compoziție și ambalare

Everolimus este disponibil sub formă de tablete cu diferite compoziții cantitative ale substanței active: 2,5 mg, 5 mg și 10 mg.

Medicamentul este cunoscut sub numele de marcă „Afinitor” cu ingredientul activ everolimus.

Comprimatele sunt ambalate în cutii de carton în cantitate de 3, 6 sau 9 blistere, care conțin 10 comprimate de nuanțe albe sau gălbui (crem).

Comprimatele Afinitor sunt alungite, plate. Pe o parte a tabletei este gravată „NBR”.

A doua parte este o marcă de identificare pentru conținutul cantitativ de everolimus:

• tabletele cu 2,5 mg sunt gravate cu „LCL”;
• tabletele cu 5 mg sunt inscripționate cu „5”;
• Comprimatele de 10 mg sunt inscripționate cu „UHE”.

Pe lângă everolimus, comprimatele cu conținut diferit de substanță activă includ excipienți:

• lactoză uscată - de la 71,875 mg (1 parte) la 287,5 mg (4 părți);
• crospovidonă - de la 25 mg la 100 mg (se păstrează 1: 4 proporții);
• magneziu stearic - de la 0,625 mg la 2,5 mg (aceleași proporții);
• hipromeloză (în proporție) - 22,5 mg - 90 mg;
• derivat de toluen cu înlocuirea a doi atomi de hidrogen în ciclul benzenic cu un radical butii și o grupare hidroxo – 0,055 mg – 0,22 mg;
• lactoză sub formă cristalină monohidrat – 2,45 mg – 9,8 mg.

Producător

Producătorul tuturor medicamentelor care conțin everolimus (Afinitor și Certican) este compania farmaceutică elvețiană Novartis Pharma AG.

Indicatii de utilizare

În cazul unei eficiențe scăzute a agenților terapeutici în tratamentul multor forme de neoplasme maligne cu metastaze la alte organe sau absența acestora, se prescriu medicamente cu everolimus.

Practica arată eficacitatea medicamentului în tratamentul neoplasmelor maligne de natură neuroendocrină în și organele sistemului digestiv.

După expunerea la agenți hormonali, everolimusul în combinație cu un inhibitor de aromatază poate influența eficient celulele maligne. Medicamentul este cel mai bine utilizat pentru forma dependentă de hormoni la pacienții în postmenopauză.

Dacă nu există indicații urgente pentru rezecția chirurgicală a angiomiolipomului renal, atunci everolimusul este inclus în regimul de tratament cu condiția ca angiomiolipomul renal să fie asociat cu scleroza tuberoasă. Scleroza tuberoasă este, de asemenea, o indicație pentru utilizarea everolimusului în diagnosticul astrocitoamelor subependimale cu celule gigantice.

Condițiile obligatorii pentru utilizarea everolimus în ultimul caz sunt vârsta de cel puțin 3 ani și absența posibilității de rezecție chirurgicală a tumorii.

Contraindicatii

Medicamentele cu everolimus nu sunt utilizate pentru astrocitomul subependimal cu celule gigantice cu sarcină hepatică conform clasificării Child-Pugh de 5-15 puncte (Copilul A, B și C) la pacienții de 3-18 ani.

Pentru pacienții cu vârsta peste 18 ani, preparatele cu everolimus nu sunt aplicabile cu insuficiență hepatică de 10 până la 15 puncte conform clasificării Child-Pugh. Restricțiile de vârstă pentru utilizarea everolimus sunt perioada preșcolară junior (creșă) cu natura subependimală a astrocitoamelor cu celule gigantice.

În absența astrocitoamelor cu celule gigantice subependimale, medicamentele care conțin everolimus nu trebuie prescrise pacienților cu vârsta sub 18 ani.

Everolimus nu trebuie prescris în timpul sarcinii și alăptării. Dacă se detectează intoleranță individuală nu numai la everolimus, ci și la orice derivat al rapamicinei. O contraindicație universală este hipersensibilitatea pacientului la excipienții medicamentului pentru o mai bună absorbție a everolimusului.

Mecanismul de acțiune al Everolimus

Everolimus este un inhibitor al proteinei tirozin kinazei care are un efect imunosupresor asupra proliferării celulelor maligne.

Inhibarea mediată a proliferării este asociată cu un efect inițial asupra antigenului asociat cu limfocitele T. Mai mult, limfocitele T specifice (interleukina-2 și interleukina-15) prezintă inhibarea proliferării, ceea ce oprește expansiunea clonală.

Inhibarea reacțiilor este asociată și cu modul intracelular de transmitere a semnalului a mecanismului de proliferare, blocând receptorii corespunzători. Proliferarea se oprește în stadiul de interfază, în perioada presintetică G 1 .

Nivelul molecular al mecanismului de acțiune al everolimusului este asociat cu formarea complexului everolimus-proteină FKBP-12. Proteina menționată este localizată în citoplasma celulelor. Efectul everolimusului este asociat cu inhibarea reacției de formare a ATP de către enzima p70 S6 kinaza.

La rândul său, kinaza p70 S6 se formează datorită unei reacții enzimatice cu participarea proteinei m-TOR. Inhibarea inițială a reacțiilor de proliferare din acest motiv este asociată cu blocarea activității proteinei m-TOR.

Deși mecanismul de acțiune al everolimusului este diferit de farmacodinamia ciclosporinei cu eficacitate similară, utilizarea combinată a celor două medicamente are un efect mai fiabil asupra proliferării celulelor afectate, ceea ce a fost demonstrat în modelele de alotransplant.

În plus față de calea de proliferare limfocitară T, a fost dezvăluit efectul everolimusului asupra celulelor care nu sunt asociate cu hematopoieza (celule musculare netede ale organelor interne). Patogenia respingerii cronice a fostelor celule endoteliale găsite în zona leziunii neointimale se explică și prin modificări proliferative.

Fibroblastele, celulele endoteliale, miocitele vaselor de sânge și celulele tumorale sunt sensibile la efectele everolimusului asupra factorului de creștere în timpul proliferării.

La pacienții cu cancer renal care au suferit inhibarea proteinei m-TOR cu everolimus, moartea a fost prevenită în 67 din 100 de cazuri, ceea ce este confirmat de gradul de semnificație folosind tabelul t al lui Student.

Nu a existat nicio progresie a bolii în aceste forme de cancer după utilizarea everolimus timp de 5 luni. Mai mult de o treime dintre pacienți și-au oprit progresia cancerului timp de 6 luni după ce au luat everolimus.

Instructiuni de folosire

Everolimus se ia câte 1 comprimat pe zi, preferând dimineața (pe stomacul gol sau după o masă fără lipide).

Luarea comprimatului trebuie completată cu băutura de apă rece purificată. Nu este permis să luați tableta prin mestecare, zdrobire sau încălcarea în alt mod a integrității acesteia.

Dacă pacientul nu poate să ia fizic comprimatul, puneți-l într-un pahar cu apă rece, dizolvați-l bine și beți-l. După ce ați luat soluția de everolimus, turnați apă într-un pahar și beți-o, purtând cu ea substanța activă rămasă și oferind concentrația dorită a soluției adecvate pentru absorbție în stomac.

Regimul de tratament pentru everolimus este individual: medicamentul este întrerupt după dispariția simptomelor clinice sau apariția semnelor de slabă toleranță la toxicitate.

Pentru majoritatea cancerelor, doza zilnică obișnuită este de 10 mg administrată ca doză unică. Dacă apar reacții toxice severe, doza de everolimus este redusă de 2 ori sau utilizarea ulterioară a medicamentului este întreruptă.

La pacienții cu astrocitom cu celule gigantice subependimal, doza este calculată începând de la 4,5 mg/m2. Suprafața corpului este calculată folosind formula Dubois.

În absența reacțiilor toxice, concentrația de everolimus în sânge se determină la 2 săptămâni după prima doză. Concentrația nu trebuie să depășească 15 ng/ml, dar nu trebuie să fie mai mică de 3 ng/ml. Când concentrația de everolimus este sub 3 ng/ml, doza de medicament este crescută.

Efecte secundare

Medicamentul are efecte secundare asupra aproape tuturor sistemelor funcționale ale corpului. Gradul de manifestare a efectului secundar trebuie evaluat de către medicul curant, iar regimul de tratament trebuie ajustat în timp util.

Supradozaj

Deși nu au fost raportate cazuri de supradozaj, tratamentul după supradozaj cu everolimus trebuie să vizeze eliminarea simptomelor de supradozaj. O doză de everolimus care nu depășește 70 mg pe zi este bine tolerată de organism.

Instrucțiuni Speciale

Funcția rinichilor este monitorizată continuu în timpul perioadei de tratament. Dacă în urina pacientului se detectează o concentrație mare de creatinine zilnice, regimul de tratament este ajustat prin reducerea dozei de ciclosporină.

În timpul monitorizării zilnice a analizei urinei, este monitorizată stabilitatea administrării derivatului rapamicinei.

Compatibilitate

Trebuie remarcat faptul că vaccinarea în timpul tratamentului cu everolimus este nedorită din cauza scăderii eficacității procedurii.

Medicamentele pentru tratamentul SIDA (nevirapină, efavirenz) sunt incompatibile cu utilizarea concomitentă a everolimusului. Unii agenți fitoterapeutici (sânătoarea) pot reduce concentrația substanței active.

Efectul opus se observă în cazul utilizării blocantelor canalelor de calciu (nicardipină), agenților antifungici (fluconazol), antibioticelor macrolide (azitromicină) și inhibitorilor de protează (amprenavir).

Formula structurala

nume rusesc

Numele latin al substanței este Everolimus

Everolimusum ( gen. Everolimusi)

Nume chimic

Dihidroxi-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-hidroxietoxi)-3-metoxiciclohexil]propan-2-il]-19,30-dimetoxi-15,17,21 ,23,29,35-hexametil-11,36-dioxa-4-azatriciclohexatriaconta-16,24,26,28-tetraen-2,3,10,14,20-pentonă

Formula brută

C53H83NO14

Grupa farmacologică a substanței Everolimus

cod CAS

159351-69-6

Utilizați în timpul sarcinii și alăptării

Articol clinic și farmacologic tipic 1

Acțiune farmaceutică. Agent imunosupresor, inhibitor al semnalului proliferativ. Are efect imunosupresor prin inhibarea proliferării celulelor T activate de antigen, expansiunii clonale cauzate de interleukinele celulelor T (interleukina-2, interleukina-15). Inhibă calea de semnalizare intracelulară, care în mod normal duce la proliferarea celulară declanșată de legarea factorilor de creștere a celulelor T la receptorii corespunzători. Blocarea semnalului duce la oprirea diviziunii celulare în stadiul G 1 al ciclului celular. La nivel molecular, formează un complex cu proteina citoplasmatică FKBP-12. Fosforilarea kinazei p70 S6 stimulată de factorul de creștere este inhibată. Fosforilarea kinazei p70 S6 este sub controlul FRAP, adică. complexul everolimus-FCBP-12 se leagă de FRAP. FRAP este o proteină reglatoare cheie care controlează metabolismul celular, creșterea și proliferarea; perturbarea funcțiilor sale explică oprirea ciclului celular cauzată de everolimus. Everolimus are un mecanism de acțiune diferit față de ciclosporina. Combinația de everolimus cu ciclosporină este mai eficientă decât atunci când fiecare dintre ele este utilizat singur. Everolimus inhibă proliferarea celulelor hematopoietice și non-hematopoietice (celule musculare netede). Proliferarea celulelor musculare netede vasculare, declanșată de deteriorarea celulelor endoteliale, duce la formarea neointimei, care joacă un rol cheie în patogeneza respingerii cronice.

Farmacocinetica. Biodisponibilitatea tabletelor dispersabile (comparativ cu o tabletă obișnuită) este de 0,9. TC max - 1-2 ore.TC ss - în a 4-a zi. Când se utilizează în doze de 0,75 mg și 1,5 mg de 2 ori pe zi, Cmax este de 6,5-15,7 și, respectiv, 12,3-28,3 ng/ml; ASC - 44-106 și, respectiv, 72-160 ng x h/ml. Când se utilizează în doze de 0,5 mg și 1,5 mg de 2 ori pe zi, concentrația bazală în sânge (determinată dimineața înainte de administrarea următoarei doze) este de 2,0-6,2 și, respectiv, 2,5-11,7 ng/ml. Concentrația bazală corelată cu ASC (coeficient de corelație 0,86-0,94). Concentrația din sânge este proporțională cu doza luată (în intervalul de doze de 0,5-15 mg). Raportul dintre concentrația în sânge și concentrația în plasmă este de 17-73% (în funcție de valorile concentrației în intervalul 5-5000 ng/ml). Când luați comprimatele cu o masă foarte grasă, Cmax și ASC sunt reduse cu 60% și, respectiv, 16%. Legarea de proteine ​​- 74%. Volum de distributie - 235-449 l; volumul de distribuție (la starea de echilibru) - 110 l (abatere 36%). Everolimus este un substrat al CYP3A4 și al glicoproteinei P. Principalele căi metabolice sunt monohidroxilarea și O-dealchilarea. Cei doi metaboliți principali sunt formați prin hidroliza lactonei ciclice și nu au activitate imunosupresoare semnificativă. Clearance-ul general - 8, l/h (abatere - 27%). T1/2 - 21-35 ore.Excretat prin intestine (80%) si rinichi (5%). La pacienții cu insuficiență hepatică (clasa B pe scara Child-Pug), ASC crește de 2 ori. ASC se corelează pozitiv cu concentrațiile de bilirubină și creșterea timpului de protrombină și negativ cu concentrațiile serice de albumină. La copiii de la 1 an la 16 ani, clearance-ul crește liniar în funcție de vârstă, suprafață corporală (0,49-1,92 mp), greutate corporală (11-77 kg); în echilibru, clearance-ul este de 7,2-12,2 l/h/mp; T1/2 - 19-41 ore.La copiii de 1-16 ani care primesc everolimus sub formă de comprimate dispersabile în doză de 0,8 mg/m2 (maxim 1,5 mg) de 2 ori pe zi cu ciclosporină (microemulsie), ASC - 60 -114 ng x h/ml, ceea ce corespunde celui la adulții care primesc medicamentul în doză de 0,75 mg de 2 ori pe zi. Concentrația bazală la starea de echilibru este de 2,7-6,1 ng/ml. La pacienții cu vârsta cuprinsă între 16 și 70 de ani, a fost observată o scădere a clearance-ului cu 0,3% pe an. Clearance-ul total la pacienții din rasa Negroid este cu 20% mai mare. Concentrația bazală de everolimus, incidența rejetului acut și trombocitopenia sunt asociate între ele (la primitorii de transplant de rinichi și inimă în decurs de 6 luni după transplant). Expunerea la everolimus rămâne stabilă pe parcursul primului an după transplant. Farmacocinetica la pacienții cu transplant de rinichi și inimă care primesc everolimus de 2 ori pe zi simultan cu ciclosporină (sub formă de microemulsie) este comparabilă.

Indicatii. Prevenirea respingerii grefei la pacienții adulți de transplant de rinichi și inimă cu risc imunologic scăzut și moderat care primesc terapie imunosupresoare de bază cu ciclosporină (sub formă de microemulsie) și corticosteroizi.

Contraindicații. Hipersensibilitate, copilărie.

Cu grija. Insuficiență hepatică, insuficiență renală cronică, sarcină. Pentru formele de dozare care conțin lactoză (în plus): intoleranță ereditară la galactoză, deficit de lactază, malabsorbție la glucoză-galactoză.

Dozare. Pe cale orală, numai cu sau fără alimente (pentru variabilitate minimă), imediat după transplant, concomitent cu ciclosporină (microemulsie); Comprimatele se înghit întregi cu un pahar cu apă (sau sub formă de comprimate dispersabile) 0,5 mg de 2 ori pe zi. După 4-5 zile, regimul de dozare este ajustat (pe baza concentrației bazale de everolimus).

În cazul insuficienței hepatice (clasa A sau B pe scara Child-Pug), doza este redusă de 2 ori (comparativ cu doza medie) în cazurile în care există o combinație a doi dintre indicatori: bilirubină mai mare de 34 µmol /l, albumină mai mică de 35 g/l, timpul de protrombină este mai mare de 1,3 conform INR (creștere mai mare de 4 s). Doza este titrată pe baza monitorizării terapeutice.

Negrii (pe baza unor informații limitate) pot necesita o doză mai mare pentru a obține același efect ca și alți pacienți care primesc medicamentul în dozele recomandate pentru adulți.

Efect secundar. Frecvență: foarte frecvente (mai mult de 1/10), frecvente (mai mult de 1/100 și mai puțin de 1/10), mai puțin frecvente (mai mult de 1/1000 și mai puțin de 1/100), rare (mai mult de 1/10.000 și mai puțin de 1/1000), foarte rare (mai puțin de 1/10000).

Din organele hematopoietice: foarte des - leucopenie (dependenta de doza, mai des in doza de 3 mg/zi); adesea - trombocitopenie (dependenta de doza, mai des in doza de 3 mg/zi), anemie (dependenta de doza, mai des in doza de 3 mg/zi), coagulopatie, purpura trombotica trombocitopenica/sindromul hemolitic uremic; rar – hemoliză.

Din partea metabolismului: foarte des - hipercolesterolemie, hiperlipidemie; adesea - hipertrigliceridemie.

Din sistemul cardiovascular: adesea - creșterea tensiunii arteriale, limfocel (în timpul transplantului de rinichi), flebotromboză.

Din sistemul respirator: adesea - pneumonie; rar – pneumonită.

Din sistemul digestiv: adesea - dureri abdominale, diaree, greață, vărsături.

Din piele: adesea - angioedem (cu utilizarea simultană a inhibitorilor ECA), acnee, complicații de la plaga chirurgicală; rar - erupție cutanată.

Din sistemul musculo-scheletic: rar - mialgie.

Din sistemul genito-urinar: adesea - infecții ale tractului urinar; rar - necroză a tubilor renali, pielonefrită, hipogonadism la bărbați (scăderea concentrației de testosteron, creșterea concentrației de LH).

Altele: adesea - infecții virale, bacteriene, fungice, sepsis, umflături, dureri; mai puțin frecvente - infecție a plăgii, hepatită, disfuncție hepatică, icter, creșterea ALT, AST, GGT.

Este posibilă (la pacienții observați de cel puțin 1 an) apariția limfoamelor sau a bolilor limfoproliferative (la 1,4% dintre pacienții cărora li se administrează everolimus 1,5 mg sau 3 mg/zi, în asociere cu alte imunosupresoare); tumori maligne ale pielii (la 1,3% dintre pacienți), alte tipuri de tumori maligne (la 1,2% dintre pacienți).

Supradozaj. Tratament: simptomatic.

Interacţiune. Metabolizat cu participarea izoenzimei CYP3A4, este un substrat pentru proteina purtătoare a glicoproteinei P; prin urmare, utilizarea cu inhibitori sau inductori puternici ai CYP3A4 nu este recomandată.

Inhibitorii glicoproteinei P pot reduce eliberarea de everolimus din celulele intestinale și pot crește concentrațiile serice ale acestuia.

Everolimus este un inhibitor competitiv al CYP3A4 și CYP2D6, crescând potențial concentrațiile de medicamente metabolizate cu participarea acestor enzime. Trebuie avută prudență atunci când se administrează everolimus concomitent cu substraturi ale CYP3A4 și CYP2D6 având un indice terapeutic îngust.

Biodisponibilitatea everolimusului este crescută semnificativ prin utilizarea concomitentă a ciclosporinei (inhibitor CYP3A4/P-glicoproteină).

Ciclosporina sub formă de microemulsie crește ASC a everolimusului cu 168% (46-365%) și Cmax cu 82% (25-158%) în comparație cu utilizarea everolimusului în monoterapie. Dacă se modifică doza de ciclosporină, este posibil să fie necesară ajustarea dozei de everolimus.

Semnificația clinică a efectului everolimusului asupra farmacocineticii ciclosporinei este minimă la pacienții cu transplant de rinichi și inimă cărora li se administrează ciclosporină în microemulsie.

Utilizarea everolimus după doze multiple de rifampicină (inductor CYP3A4) crește clearance-ul everolimusului de 3 ori, reduce Cmax cu 58% și ASC cu 63%.

Utilizarea combinată de everolimus cu rifampicină nu este recomandată.

Administrarea unei singure doze de everolimus cu atorvastatină (substrat CYP3A4) sau pravastatina (substrat P-glicoproteină) nu are un efect clinic asupra farmacocineticii atorvastatinei, pravastatinei, everolimusului și asupra bioreactivității globale a HMG-CoA reductazei în plasmă. Cu toate acestea, aceste rezultate nu iau în considerare efectul altor inhibitori de HMG-CoA reductază. Pacienții cărora li se administrează inhibitori de HMG-CoA reductază trebuie monitorizați pentru dezvoltarea rabdomiolizei și a altor evenimente adverse.

Inhibitorii moderați ai CYP3A4 și ai glicoproteinei P (fluconazol, eritromicină, verapamil, nicardipină, diltiazem, nelfinavir, indinavir, amprenavir) pot crește concentrația de everolimus în sânge.

Inductorii CYP3A4 (sânătoarea, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, efavirenz, nevirapină) pot crește metabolismul everolimusului și pot reduce concentrația acestuia în sânge.

Sucul de grapefruit afectează activitatea citocromului P450 și a glicoproteinei P, de aceea trebuie evitată utilizarea simultană a acestuia cu everolimus.

În timpul tratamentului cu everolimus, vaccinarea poate fi mai puțin eficientă. Trebuie evitată utilizarea vaccinurilor vii.

Instrucțiuni Speciale. Tratamentul trebuie efectuat numai de către medici cu experiență în terapia imunosupresoare după transplantul de organe și capacitatea de a monitoriza concentrațiile de everolimus din sângele integral.

Pacienții cu concentrații bazale de 3 ng/ml sau mai mult au o incidență mai mică a rejetului acut (renal și cardiac) decât pacienții cu concentrații bazale mai mici de 3 ng/ml.

La pacienții cu insuficiență hepatică, în timp ce se utilizează inductori și inhibitori puternici ai CYP3A4, la trecerea la un alt medicament și/sau dacă doza de ciclosporină este redusă semnificativ, este necesar să se monitorizeze concentrația de everolimus în sânge.

Concentrațiile de everolimus cu comprimate dispersabile sunt ușor mai mici decât cu comprimatele convenționale.

Deoarece ciclosporina interacționează cu everolimus, o scădere a concentrației acestuia din urmă este posibilă dacă concentrația de ciclosporină este redusă semnificativ (concentrația bazală mai mică de 50 ng/ml).

Everolimus nu trebuie utilizat pe termen lung cu ciclosporină în doză completă. O reducere a dozei de ciclosporină începe la 1 lună după transplantul renal, ceea ce duce la o îmbunătățire a funcției renale.

Concentrația recomandată de ciclosporină (2 ore după administrare): 0-4 săptămâni - 1000-1400 ng/ml; 5-8 săptămâni - 700-900 ng/ml; 9-12 săptămâni - 550-650 ng/ml; 13-52 săptămâni - 350-450 ng/ml. În acest caz, concentrația bazală a ciclosporinei ar trebui să fie (ng/ml): luna 1 - 125-353; luna a 3-a - 46-216; luna a 6-a - 22-142; Luna a 12-a - 33-89.

Este foarte important (în perioada precoce după transplant) ca concentrațiile de everolimus și ciclosporină să nu fie reduse sub intervalul terapeutic pentru a minimiza riscul de eșec. Înainte de a reduce doza de ciclosporină, trebuie clarificat faptul că concentrația la starea de echilibru a everolimusului este de 3 ng/ml sau mai mult.

Există date limitate despre utilizarea everolimus atunci când concentrațiile bazale de ciclosporină sunt mai mici de 50 ng/ml sau concentrațiile de întreținere a ciclosporinei sunt mai mici de 350 ng/ml.

Dacă pacientul nu tolerează o reducere a dozei de ciclosporină, utilizarea ulterioară a everolimus trebuie reconsiderată.

La pacienții după transplant de inimă, doza de ciclosporină trebuie redusă în faza de întreținere pentru a îmbunătăți funcția renală.

Dacă funcția renală se deteriorează sau dacă CC este mai mică de 60 ml/min, este necesară ajustarea regimului de terapie. Doza de ciclosporină este stabilită pe baza concentrației sale bazale.

În transplantul cardiac, există date limitate privind utilizarea everolimus atunci când concentrațiile bazale de ciclosporină sunt mai mici de 175 ng/ml în primele 3 luni; mai puțin de 135 ng/ml - în luna a 6-a; mai putin de 100 ng/ml - dupa 6 luni.

Everolimus este utilizat concomitent cu ciclosporina sub formă de microemulsie, basiliximab și GCS.

Utilizarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicină, telitromicină, ritonavir) și inductori (rifampicină, rifabutină) nu este recomandată, cu excepția cazului în care beneficiul așteptat al terapiei depășește riscul potențial.

Concentrațiile sanguine de everolimus trebuie monitorizate atunci când sunt utilizate concomitent cu inductori sau inhibitori ai CYP3A4 și după întreruperea tratamentului.

În timpul tratamentului, pacienții trebuie monitorizați pentru a identifica neoplasmele cutanate; Este necesar să se minimizeze expunerea la radiațiile UV, lumina soarelui și să folosești creme de protecție solară adecvate. Riscul de apariție a neoplasmelor cutanate este mai degrabă legat de durata și intensitatea imunosupresiei decât de utilizarea unui anumit medicament. Imunosupresia excesivă predispune la dezvoltarea infecțiilor, în special a celor oportuniste. Există rapoarte de infecții fatale și sepsis.

Utilizarea concomitentă de everolimus cu ciclosporină (microemulsie) crește nivelul seric de colesterol și TG, ceea ce poate necesita un tratament adecvat. Pacienții trebuie monitorizați pentru a identifica hiperlipidemia, dacă este necesar, tratați cu medicamente hipolipemiante și prescrise o dietă adecvată.

Dacă hiperlipidemia este detectată atunci când sunt prescrise medicamente imunosupresoare, este necesar să se evalueze raportul risc/beneficiu.

Trebuie evaluat raportul risc/beneficiu al continuării tratamentului cu everolimus la pacienţii cu hiperlipidemie refractară severă. Pacienții care primesc inhibitori ai HMG-CoA reductază și/sau fibrați trebuie monitorizați pentru apariția reacțiilor adverse cauzate de medicamentele de mai sus.

Se recomandă prudență la utilizarea simultană a altor medicamente care au un efect negativ asupra funcției renale. Există date limitate privind utilizarea everolimus la copii și adolescenți cu transplant renal.

La pacienții cu insuficiență hepatică, concentrațiile bazale de everolimus din sânge total trebuie monitorizate cu atenție.

Registrul de stat al medicamentelor. Publicare oficială: în 2 volume - M.: Consiliul Medical, 2009. - Volumul 2, partea 1 - 568 p.; Partea 2 - 560 s.