Tablete carbapenems. Razvoj karbapenema i njihove strukturne i funkcionalne karakteristike. Učestalost propisivanja lijekova

grupa karbapenemi su beta-laktamski antibiotici vrlo širokog spektra djelovanja. Ovi lijekovi su otporniji od penicilina i cefalosporina na djelovanje beta-laktamaza bakterijskih stanica i imaju baktericidni učinak blokiranjem sinteze ćelijski zid.

Karbapenemi su aktivni protiv mnogih Gr(+)- i Gr(-) mikroorganizama. To se prije svega odnosi na enterobakterije, stafilokoke (osim sojeva otpornih na meticilin), streptokoke, gonokoke, meningokoke, kao i Gr(-) sojeve rezistentne na dva cefalosporina poslednje generacije i zaštićenih penicilina. Osim toga, karbapenemi su vrlo efikasni protiv anaerobnih tvari koje stvaraju spore.

Svi lijekovi iz ove grupe se koriste parenteralno. Brzo i dugo stvaraju terapeutske koncentracije u gotovo svim tkivima. Kod meningitisa, oni su u stanju da prodru kroz krvno-moždanu barijeru. Prednost svih karbapenema je u tome što se ne metaboliziraju i izlučuju se putem bubrega u svom izvornom obliku. Ovo posljednje se mora uzeti u obzir pri liječenju pacijenata sa zatajenjem bubrega karbapenemima. U tom slučaju će eliminacija karbapenema biti značajno usporena.

Karbapenemi su rezervni antibiotici, koji se koristi u slučaju neučinkovitosti liječenja, na primjer, cefalosporina mlađe generacije. Indikacije: teški infektivni procesi respiratornog, mokraćnog sistema, karličnih organa, generalizovani septički procesi itd. Koristite oprezno kada zatajenje bubrega(individualno prilagođavanje doze), patologija jetre, neurogeni poremećaji. Ne preporučuje se upotreba karbapenema tokom trudnoće. Kontraindicirano u slučaju individualne netolerancije na karbapeneme, kao i uz paralelnu primjenu beta-laktama drugih grupa. Moguće su unakrsne alergijske reakcije na lijekove penicilina i cefalosporina.

Imipenem- ima visoku aktivnost protiv Gr(+) i Gr(-) flore. Međutim, za liječenje teških infekcija uzrokovanih gram-negativnim mikroorganizmima, bolje je koristiti meropenem. Ne koristi se za liječenje meningitisa, ali se koristi za liječenje zglobova i kostiju zarazne patologije, kao i za liječenje bakterijski endokarditis. Doziranje: odrasli - intravenozno 0,5-1,0 g svakih 6-8 sati (ali ne više od 4,0 g/dan); deca starija od 3 meseca sa telesnom masom manjom od 40 kg - intravenozno 15-25 mg/kg svakih 6 sati Oblik oslobađanja: prašak za pripremu intravenske injekcije u bocama od 0,5 g.

Meropenem- aktivniji od imipenema prema gram-negativnoj flori, dok meropenem ima slabiju aktivnost prema gram-pozitivnoj flori. Koristi se za liječenje meningitisa, ali se ne koristi u liječenju infektivnih patologija zglobova i kostiju, kao i za liječenje bakterijskog endokarditisa. Ne inaktivira se u bubrezima, što omogućava liječenje teških bolesti koje se tamo razvijaju. infektivnih procesa. Kontraindicirano kod djece mlađe od tri mjeseca. Oblik puštanja: prašak za infuziju od 0,5 ili 1,0 g u bocama.

Povratak na broj

Karbapenemi u savremenoj kliničkoj praksi

Rezistencija bakterija predstavlja ozbiljan problem u antibakterijskoj terapiji iu tom smislu može imati teške socijalne posljedice. Prema Reutersu, oko 70.000 pacijenata s bolničkim infekcijama umrlo je u Sjedinjenim Državama 2004. godine, a polovica ih je uzrokovana florom otpornom na antibiotike koji se obično koriste za liječenje takvih infekcija. Objavljeni su podaci koji pokazuju veću stopu mortaliteta kod pacijenata s infekcijama uzrokovanim rezistentnom florom. Postoje izvještaji o dodatnim troškovima zdravstvenog sistema vezanim za rezistenciju bolničke flore, koji se, prema nekim procjenama, kreću od 100 miliona do 30 milijardi dolara godišnje.

Glavni mehanizmi rezistencije mikroorganizama su proizvodnja enzima koji inaktiviraju antibiotike; poremećaj ili promjena u strukturi receptora s kojima antibiotici trebaju kontaktirati da bi suzbili rast bakterija; smanjenje koncentracije antibiotika unutar bakterija, povezano s nemogućnošću njihovog ulaska u bakterijske stanice zbog narušene propusnosti vanjske membrane ili aktivnog uklanjanja pomoću posebnih pumpi.

Otpornost na antibiotike uočena je posvuda i ima nepovoljan trend rasta. Do danas su pored rezistencije na određeni lijek ili grupu lijekova izolovane bakterije otporne na više lijekova, tj. otporan na glavne grupe antibakterijskih lijekova (β-laktami, aminoglikozidi, fluorokinoloni) i rezistentan na pan, na koji prema podacima mikrobiološka istraživanja, nema aktivnih antibiotika.

Povijest stvaranja antibakterijskih lijekova bila je u direktnoj vezi sa rješavanjem određenih kliničkih problema: traženje lijekova sa visokom prirodnom aktivnošću za suzbijanje streptokoka (penicilin, ampicilin), stafilokoka (oksacilin), gram-negativne flore (aminoglikozidi); prevladavanje nuspojava (alergija na prirodne peniciline); povećan prodor antibiotika u tkiva i ćelije (makrolidi, fluorokinoloni). Međutim, upotreba antibiotika dovela je do aktivacije procesa zaštite mikroflore protiv njih. Stoga, pri razvoju lijekova koji se trenutno široko koriste u klinici, postao je hitan zadatak prevladavanja prirodne i stečene rezistencije bolničke flore. Najistaknutiji predstavnici ove relativno nove generacije lijekova su karbapenemi.

Razvoj karbapenema i njihove strukturne i funkcionalne karakteristike

Poput penicilina i cefalosporina, karbapenemi se javljaju u prirodi. Prvi karbapenem, tienamicin, proizvod je Streptomyces cattleya. Osnovna struktura tienamicina i kasnijih karbapenema, poput penicilina, je petočlani β-laktamski prsten. Hemijska karakteristika karbapenema koja ih razlikuje od penicilina je zamjena ugljika dušikom na 1. poziciji i prisustvo dvostrukih veza između 2 i 3 atoma ugljika, visoka otpornost na hidrolizu β-laktamskog prstena na 6. poziciji i prisustvo tio grupe u 2. poziciji petočlanog prstena. Vjeruje se da je posljednja od ovih razlika povezana s povećanom antipseudomonalnom aktivnošću karbapenema.

Prvi od karbapenema, imipenem, pojavio se u kliničku praksu 1986. godine. Da bi se povećala stabilnost ovog lijeka protiv bubrežne dihidropeptidaze-1, imipenem je kombinovan sa inhibitorom ovog enzima, cilastatinom, što je značajno poboljšalo njegovu farmakokinetiku u bubrezima.

Meropenem se pojavio u kliničkoj praksi 1996. godine. Glavna hemijska razlika od imipenema bila je prisustvo transhidroksietil grupe na 6. poziciji, što je određivalo stabilnost leka na delovanje različitih β-laktamaza i jedinstvene mikrobiološke i farmakološke karakteristike. Pojava bočne dimetilkarbamilpirolidintio grupe na 2. poziciji petočlanog prstena naglo je povećala aktivnost lijeka protiv Pseudomonas aeruginosa i drugih važnih gram-negativnih bakterija. Metilna grupa na 1. poziciji stvorila je stabilnost lijeka na djelovanje renalne dihidropeptidaze-1, što je omogućilo primjenu lijeka bez cilastatina.

Ertapenem je postao treći lijek u porodici karbapenema 2001. godine. Kao i meropenem, stabilan je na bubrežnu dihidropeptidazu-1 i različite β-laktamaze. Hemijska razlika ovog lijeka bila je zamjena metilne grupe ostatkom benzojeve kiseline na 2. poziciji petočlanog prstena, što je naglo povećalo njegovo vezivanje za proteine plazme. Ova brojka dostiže 95%, za imipenem - 20% i 2% za meropenem. Kao rezultat toga, poluvrijeme lijeka iz plazme se povećalo i postalo je moguće davati ga jednom dnevno. Došlo je do modifikacije hemijske strukture Negativan uticaj zbog njegove aktivnosti protiv nefermentirajućih gram-negativnih bakterija kao što su Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter baumannii. Kod Psedomonas aeruginosa se pretpostavlja da su značajna promjena naboja, povećanje molekularne težine i lipofilnost narušili prodiranje ertapenema kroz membranski porinski kanal (OprD), koji je kritičan portal za prodiranje karbapenema.

2010. godine pojavio se novi karbapenem - doripenem. Njegova hemijska struktura podsjeća na meropenem i ertapenem, koji se razlikuju po prisustvu grupe na 2. poziciji petočlanog prstena. Ova promjena je rezultirala povećanom aktivnošću protiv Staphylococcus aureus, dok se aktivnost prema gram-pozitivnoj flori nije značajno promijenila u odnosu na meropenem.

Mehanizam djelovanja i značaj proteina koji vezuju penicilin

Karbapenemi, kao i drugi β-laktamski antibiotici, su baktericidni inhibitori sinteze ćelijskog zida zbog njihovog vezivanja za proteine koji vezuju penicilin (PBP). PBP su proteini citoplazmatskog ćelijskog zida koji završavaju sintezu peptidoglikana, skeleta ćelijskog zida. Karbapenemi se vezuju za sve glavne PBP gram-negativnih bakterija. Glavna razlika između vezivanja karbapenema i drugih β-laktama za PBP je visok afinitet za PBP-1a i -1b Pseudomonas aeruginosa i E. coli, što dovodi do brzog ubijanja bakterija i povećava broj mrtvih bakterija. Među karbapenemima, pak, postoje razlike u afinitetu za PSB-2 i -3 gram-negativne bakterije. Imipenem ima veći afinitet prema PSB-2 u odnosu na PSB-3. To uzrokuje da bakterije poprime sferni ili elipsoidni oblik prije lize. Međutim, afinitet za Pseudomonas aeruginosa PSB-2 i -3 je isti. Afinitet meropenema i ertapenema za PSB-2 i -3 E. coli je značajno veći nego kod imipenema. Slično, afinitet za Pseudomonas aeruginosa PSB-2 je veći za meropenem nego za imipenem, ali za PSB-3 je 3-10 puta veći. Meropenem i doripenem imaju isti afinitet za PSB-2, -3. Istovremeno, postoje individualne razlike između mikrobnih sojeva u afinitetu PBP prema različitim karbapenemima.

Farmakodinamičke karakteristike karbapenema

Oni više ovise o učestalosti primjene lijeka nego o koncentraciji u krvi, što ih razlikuje od aminoglikozida i fluorokinolona, čija je učinkovitost direktno povezana s koncentracijom lijeka u plazmi. Maksimalni baktericidni učinak karbapenema se opaža kada koncentracije u plazmi premaše minimalnu inhibitornu koncentraciju (MIC) za 4 puta. Za razliku od karbapenema, djelotvornost aminoglikozida i fluorokinolona raste proporcionalno njihovoj koncentraciji u plazmi i može se ograničiti samo maksimalnom dopuštenom pojedinačnom dozom lijeka.

Najvažniji farmakodinamički pokazatelj karbapenema je omjer vremena kada koncentracija lijeka premašuje MIC i vremena između primjena lijeka. Ovaj indikator je izražen u procentima (T > MIC%). Teoretski, bilo bi idealno održavati koncentraciju karbapenema tijekom 100% intervala doziranja. Međutim, to nije neophodno za postizanje optimalnog kliničkog ishoda. Štaviše, ovaj interval varira među različitim β-laktamskim antibioticima. Za postizanje bakteriostatskog učinka antibiotika potreban je indikator od 30-40% za peniciline i cefalosporine i 20% za karbapeneme. Za postizanje maksimalnog baktericidnog efekta potrebno je postići 60-70% za cefalosporine, 50% za peniciline i 40% za karbapeneme. Iako penicilini, cefalosporini i karbapenemi ubijaju bakterije istim mehanizmom, razlike u T > MIC odražavaju razlike u stopi ubijanja, koja je najsporija za cefalosporine i najbrža za karbapeneme. Molekularni razlozi za razliku u ovom procesu između cefalosporina i karbapenema mogu biti različiti afiniteti ovih lijekova za PBP-1a i -1b.

Druga važna karakteristika ovih lijekova je trajanje postantibiotskog efekta (PAE). PAE je učinak lijeka koji se nastavlja nakon što se ukloni iz sistema. Među β-laktamima, PAE se najčešće uočava u karbapenemima. PAE imipenema protiv nekih mikroba, uključujući P. aeruginosa, traje 1-4,6 sati. Treba napomenuti da ovaj pokazatelj može značajno varirati među sojevima koji pripadaju istom rodu. Meropenem ima PAE sličan imipenemu. Trajanje PAE ertapenema protiv gram-pozitivnih bakterija je 1,4-2,6 sati. Kod doripenema je PAE protiv S.aureus, K.pneumoniae, E.coli i P.aeruginosa uočen oko 2 sata, i to samo protiv sojeva S.aureus i P.aeruginosa.

Spektar aktivnosti i klinička efikasnost

Karbapenemi imaju najširi spektar djelovanja među svim antibakterijskim lijekovima. Aktivni su protiv gram-pozitivnih i gram-negativnih mikroba, uključujući aerobe i anaerobe. Pokazatelj MIC50 omogućava procjenu njihove prirodne aktivnosti i otpornosti, po ovom pokazatelju su slični fluorokinolonima i aminoglikozidima. Neke bakterije nisu prirodno osjetljive na karbapeneme, kao što su S. maltophila, B. cepacia, E. faecium i stafilokoki otporni na meticilin. Postoje određene razlike između karbapenema u prirodnoj aktivnosti, što može biti posljedica poremećenog prodiranja lijekova kroz staničnu membranu i aktivnosti efluksnih pumpi. Podaci o uporednoj aktivnosti sva 4 lijeka protiv istih kliničkih sojeva mikroba vrlo su ograničeni. Međutim, postoje eksperimentalni podaci iz globalnih uporednih studija o djelovanju ovih lijekova, koji također nisu iscrpni. Na primjer, u jednom od njih nema komparativna procjena određene MIC vrijednosti: minimalna koncentracija za doripenem i meropenem bila je 0,008 μg/ml, za ertapenem - 0,06 μg/ml, a za imipenem - 0,5 μg/ml, pa je za 3023 soja E. coli poređenje MIC90 bilo moguće samo sa gore navedenim indikatorima. Međutim, postoje direktna poređenja MIC-a doripenema, meropenema i imipenema protiv enterobacteriaceae, P. aeruginosa, Haemophylus influenza i Bordetella pertussis, što ukazuje na njihovu sličnu prirodnu aktivnost u smislu MIC50, koji je bio sličan ili se razlikovao za jedno do dvostruko razrjeđivanje. Samo protiv Proteus mirabilis aktivnost meropenema bila je 4 puta veća od aktivnosti doripenema, a oba lijeka su se pokazala značajno aktivnija od imipenema; isti trendovi su se zadržali u odnosu na MIC90. Sva tri lijeka bila su podjednako aktivna protiv S. pneumoniae osjetljive na penicilin i na penicilin rezistentne. Rezistencija povezana sa modifikacijom proteina koji vežu penicilin imala je značajan uticaj na aktivnost karbapenema: MIC50 i MIC90 sojeva otpornih na penicilin bili su 32-64 puta veći od onih kod osetljivih sojeva, dok je MIC90 ostao ispod 1 μg/ml. Doripenem je imao sličnu aktivnost kao imipenem protiv S. aureus i E. faecalis. Na ceftazidim osjetljive Enterobacteriaceae koje ne proizvode β-laktamaze proširenog spektra (ESBL), aktivnost ertapenema, meropenema i doripenema bila je jednaka ili superiorna u odnosu na imipenem. Međutim, aktivnost ertapenema bila je značajno niža prema nefermentirajućoj gram-negativnoj flori (P.aeruginosa, A.baumannii). Protiv S. pneumoniae, S. aureus, S. epidermidis i E. faecalis aktivnost karbapenema bila je približno ista, uključujući ertapenem. Protiv gram-pozitivnih i gram-negativnih anaeroba, aktivnost karbapenema je također bila ista sa MIC50 od 1 μg/ml i nižim.

Karbapenemi i mehanizmi otpornosti

Rezistencija na β-laktame prisutna je kod gram-negativnih i gram-pozitivnih mikroorganizama. Gram-pozitivne bakterije nemaju mehanizme rezistencije povezane s promjenama u svojstvima vanjske membrane, niti enzime koji mogu uništiti karbapeneme. Pojava rezistencije kod Gram-pozitivnih bakterija povezana je s promjenama u proteinima koji vežu penicilin (PBP), kao što je pojava PBP-2a sa niskim afinitetom za sve β-laktame kod S. aureus otpornog na meticilin (MRSA). Kod gram-negativnih bakterija, prisustvo vanjske membrane i različitih β-laktamaza dovelo je do pojave rezistencije povezane s proizvodnjom inaktivirajućih enzima (β-laktamaza), poremećaja strukture PBP i smanjene akumulacije lijeka u periplastični prostor zbog smanjenja permeabilnosti porinskih proteina vanjske membrane ili efluksnih pumpi, uklanjajući različite antibiotike iz mikrobnih stanica. Od njih, proizvodnja β-laktamaza i smanjenje ćelijske permeabilnosti su od najveće važnosti.

Prošireni spektar i beta-laktamaze klase AmpC

Proizvodnja β-laktamaza je najčešći mehanizam rezistencije kod gram-negativnih bakterija. Položaj hidroetilne grupe na poziciji 6 određuje visoku stabilnost karbapenema u odnosu na cefalosporine i peniciline na hidrolizu β-laktamazama, posebno cefalosporinazama (ESBL i AmpC). Stoga je prava razlika između karbapenema i drugih β-laktamskih antibiotika njihova stabilnost na djelovanje ESBL-a i AmpC-a.

AmpC su cefalosporinaze sa širokim spektrom aktivnosti koje uništavaju peniciline (uključujući zaštićene) i većinu cefalosporina. Neophodan uslov za uništavanje antibiotika je visok nivo proizvodnje ovog enzima od strane mikroba. Kod P.aeruginosa i mnogih enterobakterija (E.coli, K.pneumoniae) hromozomi sadrže informacije o sintezi AmpC, ali sinteza počinje pod određenim uslovima – u kontaktu sa antibiotikom. Ova priroda formiranja i oslobađanja enzima naziva se inducibilna. Međutim, ako postoji urođena predispozicija za prekomjernu proizvodnju enzima, njegova depresija može nastati kao rezultat mutacije. Cefalosporinaze AmpC su prisutne na plazmidima nekih enterobakteriaceae, najčešće se nalaze u K. pneumoniae i E. coli. Neki AmpC koji se prenose plazmidom mogu imati inducibilan fenotip. Bez obzira da li je AmpC hromozomski ili plazmidni, njegova prekomjerna proizvodnja kod Enterobacteriaceae i P. aeruginosa dovodi do rezistencije na gotovo sve β-laktame. Međutim, mnoge Enterobacteriaceae - hiperproducenti AmpC ostaju osjetljivi na cefepim i karbapeneme, a većina P.aeruginosa - hiperproducenta AmpC je osjetljiva na imipenem, meropenem i doripenem.

Proizvodnja ESBL je drugi mehanizam otpornosti na β-laktam. Proizvodnja ovih enzima dovodi do otpornosti na peniciline i cefalosporine. Ispostavilo se da je izvor ovih enzima za enterobakterije Kluyvera spp. . Treba napomenuti da ovaj tip β-laktamaza može biti suprimiran inhibitorima β-laktamaze (sulbaktam, tazobaktam, klavulanska kiselina), pa zaštićeni penicilini i cefalosporini mogu zadržati svoju aktivnost prema ESBL proizvođačima. Međutim, karbapenemi se smatraju lijekovima izbora za liječenje infekcija uzrokovanih Enterobacteriaceae koje proizvode ESBL. Pokazalo se da E. coli i K. pneumoniae ostaju osjetljive na sve karbapeneme, osim na ertapenem, a MIC90 se ne mijenja značajno. MIC90 ertapenema kod proizvođača ESBL je približno 4 puta veći nego u "divljih" sojeva.

Karbapenemaze

Uz ESBL i AmpC, neke bakterije imaju enzime (karbapenemaze), informacije o kojima su kodirane na hromozomu ili plazmidima. Takve enzime mogu proizvesti neke enterobakterije, P.aeruginosa i Acinetobacter spp. Karbapenemaze predstavljaju izazov za liječenje teških infekcija karbapenemima, ali direktna korelacija između proizvodnje karbapenemaze i rezistencije na karbapenem nije identificirana. Jedno objašnjenje za ovu činjenicu je razlika u hidrolitičkoj aktivnosti karbapenemaza prema različitim supstratima, koji su razne droge karbapenemi. Drugi razlozi mogu biti istovremeno smanjenje penetracije kroz bakterijski zid (promjene u strukturi proteina porina) ili nedostupnost ciljnih proteina koji vežu penicilin (prisustvo karbapenemaza u periplastičnom prostoru). Ako je proizvodnja karbapenemaze prisutna u kliničkim situacijama, karbapenemi se ne smiju koristiti za liječenje infekcija uzrokovanih takvim mikrobima.

Otpor povezan s porinom

Smanjena penetracija u bakterijsku ćeliju jedan je od mehanizama rezistencije na karbapeneme enterobakterije. Najdobro proučavana rezistencija kod P.aeruginosa povezana je sa promjenama u strukturi porina OprD, koji pasivno hvata osnovne aminokiseline i kratke peptide, ali služi i kao kanal za karbapeneme. Upravo je ovaj mehanizam rezistencije karakterističan za karbapeneme i ne utiče na osjetljivost na druge β-laktamske AB. Kod P.aeruginosa ovaj mehanizam je povezan sa nizom genetskih mehanizama i dovodi do povećanja MIC imipenema za 4-16 puta, meropenema za 4-32 puta i doripenema za 8-32 puta. Uprkos očiglednoj prednosti imipenema, njegov MIC raste iznad nivoa koji se smatra osetljivim (4 μg/ml), dok MIC doripenema i meropenema ostaju ispod 4 μg/ml.

Otpornost na P. aeruginosa povezana s efluksom

Potencijalno otporna P.aeruginosa ima gene na svom hromozomu koji kodiraju informacije o nekoliko efluksnih pumpi koje uklanjaju različite antibiotike iz ćelije. Najviše proučavani su Mex-OprM, MexCD-OprJ, MexEF-OprN i MexXY. Ove pumpe su sposobne da ispumpaju različite lekove iz citoplazme i periplastičnog prostora ćelije. Kao rezultat proučavanja ovih pumpi, otvorile su se perspektive za razvoj novih antibakterijskih lijekova koji mogu kontrolirati proces njihovog rada. Uzimajući to u obzir, postalo je jasno da je potrebno posebno razmotriti njihovu ulogu u rezistenciji na imipenem, meropenem i doripenem kod P.aeruginosa.

Pumpe koje uklanjaju imipenem nisu baš instalirane. Međutim, pokazalo se da uz visoku ekspresiju dvije efluksne pumpe (MexCD-OprJ i MexEF-OprN) postoji značajno smanjenje osjetljivosti P.aeruginosa na imipenem. Pokazalo se da ovaj mehanizam ne uključuje kombinaciju aktivnosti β-laktamaze AmpC i OprD. Istovremeno, visoka ekspresija MexCD-OprJ i MexEF-OprN dovodi do značajnog smanjenja osjetljivosti na imipenem zbog smanjene ekspresije OprD.

Za razliku od imipenema, meropenem je prikladan supstrat za efluks pumpe: pokazalo se da ga MexAB-OprM, MexCD-OprJ i MexEF-OprN čiste iz ćelija. Prema drugim studijama, samo prekomjerna proizvodnja MexAB-OprM određuje otpornost na meropenem. Utjecaj ovog mehanizma objašnjava razliku u otpornosti na imipenem i meropenem kod sojeva P. aeruginosa koji imaju takve pumpe. Važno je napomenuti da povećana proizvodnja MexAB-OprM ne mora nužno dovesti do povećanja BMD-a iznad nivoa osjetljivosti, ali ukazuje na vjerojatnu interakciju ovog mehanizma s drugim (npr. otpornost povezana s OprD) i stoga ima važnu kliničku sliku. implikacije. Što se tiče doripenema, pokazalo se da je supstrat za MexAB-OprM, MexCD-OprJ i MexEF-OprN efluks pumpe; detaljnije informacije nisu dostupne u literaturi. Dakle, interakcija mehanizama vezanih za klirens, oštećenje permeabilnosti, aktivnost β-laktamaze i dostupnost PBP dovodi do klinički značajne rezistencije na karbapenem.

Doziranje i klinička farmakokinetika

Svi karbapenemi su supstance rastvorljive u vodi i daju se intravenozno ili intramuskularno zbog niske apsorpcije iz gastrointestinalnog trakta. Glavne doze lijekova prikazane su u tabeli. 1.

Količina vezivanja za proteine je važan indikator farmakokinetika i antibakterijska aktivnost lijekova. Farmakodinamička analiza antibakterijskih lijekova zahtijeva uzimanje u obzir vezivanja za proteine i raspravu o kinetici “slobodnog” lijeka. Kao što je prikazano u tabeli. 1, vezivanje imipenema (20%), doripenema (8%) i meropenema (3%) značajno varira. Promjenom strukture ertapenema značajno je povećano vezivanje za proteine ovisno o dozi: do 95% pri koncentracijama u plazmi ispod 100 mg/l i 85% iznad 300 mg/l. Visoko vezivanje za proteine rezultira dužom eliminacijom: poluvrijeme eliminacije ertapenema je 4 sata u poređenju sa 1 satom za druge karbapeneme. Farmakokinetički profil “slobodnog” lijeka nakon primjene doze od 500 mg pokazuje njegovu ekvivalentnost s imipenemom, meropenemom i ertapenemom. U ovom slučaju, pretežno se renalni klirens lijeka opaža kod imipenema, meropenema i doripenema.

Zbog dugog poluživota, ertapenem je jedini karbapenem koji se daje jednom dnevno (500 mg ili 1 g). Meropenem se daje u dozi od 500 mg ili 1 g nakon 8 sati, a imipenem u dozi od 500 mg ili 1 g nakon 6-8 sati. Smanjenje bubrežnog klirensa zahtijeva smanjenje doze lijeka, međutim, kada se koristi ertapenem, ovaj klirens bi trebao biti ispod 30 ml/min, a kada se koristi meropenem - ispod 51 ml/min. Konvulzivni potencijal imipenema zahtijeva posebnu pažnju pri odabiru doze lijeka, uzimajući u obzir funkciju bubrega i tjelesnu težinu. Smanjenje doze imipenema treba započeti nakon što se klirens smanji ispod 70 ml/min i kod pacijenata koji imaju manje od 70 kg.

Kao što je ranije rečeno, efikasnost karbapenema zavisi od trajanja intervala između davanja leka kada je njegova koncentracija iznad MIC. Optimizacija farmakodinamičkih parametara može se postići primjenom veće doze, skraćivanjem perioda između doza i produžavanjem trajanja infuzije lijeka. Najatraktivnija metoda je da se produži trajanje infuzije, jer... ovo omogućava optimizaciju farmakodinamičkih parametara bez značajnog povećanja ekonomskih troškova. Međutim, trajanje infuzije ograničeno je stabilnošću lijeka u otopini: meropenem i imipenem na sobnoj temperaturi treba primijeniti u roku od 3 sata; Stabilnost doripenema dostiže 12 sati. Trenutno se može razmotriti kontinuirana infuzija karbapenema za meropenem i doripenem. Međutim, maksimalna dozvoljena doza za meropenem je 6 g lijeka dnevno, a za doripenem - 1,5 g/dan. Za optimizaciju farmakodinamičkih parametara potrebno je koristiti maksimalnu dozu i produženu infuziju lijeka. Farmakodinamičko modeliranje pokazalo je da se primjenom meropenema u dozi od 6 g dnevno i 3-satnom infuzijom stvaraju uvjeti za suzbijanje flore, koja se u mikrobiološkim ispitivanjima tumači kao rezistentna (do 64 μg/ml). Mogućnost upotrebe doripenema u takvim situacijama ograničena je njegovim niskim dopuštenim sadržajem dnevna doza(1,5 g).

Karbapenemi i napadi

Svi β-laktami mogu izazvati napade, posebno ako su neprikladno dozirani u uvjetima oštećene funkcije bubrega ili niske tjelesne težine, kako je definirano hronična patologija ili povećana aktivnost napadaja. Povećanje aktivnosti napadaja utvrđeno je tokom kliničkog ispitivanja faze III imipenema, a kasnije meropenema i ertapenema. Različiti mehanizmi mogu dovesti do napadaja, ali za karbapeneme glavni mehanizam je inhibicija GABAa receptora. Pokazalo se da je bočni lanac na poziciji 2 5-članog prstena karbapenema odgovoran za ovu komplikaciju. Štaviše, u najvišoj koncentraciji (10 mmol/l), imipenem suprimira 95% GABA receptora koji vezuju 3H-muscimol, meropenem suprimira 49%, a doripenem 10%. Ovaj mehanizam objašnjava pojavu napadaja kod 1,5-6% pacijenata koji primaju imipenem. U retrospektivnoj studiji doza-odgovor, niska tjelesna težina, smanjena bubrežna funkcija, anamneza napadaja, prisustvo druge patologije centralnog nervnog sistema i visoke doze imipenema/cilastatina se smatraju faktorima rizika za napade. Prekomjerna doza imipenema/cilastatina je ona koja premašuje preporučenu dnevnu dozu za 25% i uobičajenu dozu kod pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega ili prateća patologija CNS. Pažljiva kontrola doze lijeka omogućila je smanjenje incidencije napadaja na nivo koji je zabilježen pri upotrebi meropenema i ertapenema (~0,5%).

Zaključak

Karbapenemi su trenutno najpouzdaniji lijekovi za liječenje bolničkih infekcija kod teških bolesnika, posebno u slučajevima infekcija uzrokovanih rezistentnom florom. Uzimajući u obzir trenutne trendove rasta i širenja rezistencije u bolničkoj flori, karbapenemi su glavni lijekovi za liječenje infekcija uzrokovanih rezistentnim gram-negativnim mikrobima (enterobacteria, P. aeruginosa, Acinetobacter spp.). Dozvoljene dnevne doze i mogućnost produžene infuzije omogućavaju nam da smatramo meropenem jedinim lijekom čija se farmakodinamika može optimizirati za suzbijanje flore, za koju se s mikrobiološkog gledišta utvrđuje da je otporna na meropenem i druge karbapeneme.

Bibliografija

1. Chow J.W. et al. //Ann. Intern. Med. - 1999. - 115. - 585-590.
2. Holmberg S.D. et al. // Rev. Zaraziti. Dis. - 1987. - 9. - 1065-1078.
3. Phelps C.E. //Med. Care. - 1989. - 27. - 193-203.
4. Firtsche T.R. et al. // Clin. Microbiol. Zaraziti. - 2005. - 11. - 974-984.
5. Ge Y. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2004. - 48. - 1384-1396.
6. Jones R.N. et al. // J. Antimicrob. Chemother. - 2004. - 54. - 144-154.
7. Hammond M.L. // J. Antimicrob. Chemother. - 2004. - 53 (Suppl. 2). - ii7-ii9.
8. Kohler T.J. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1999. - 43. - 424-427.
9. Iso Y. et al. // J. Antibiot. - 1996. - 49. - 199-209.
10. Davis T.A. et al. // ICAAC. - 2006 (Sažetak C1-0039).
11. Fujimura T. et.al. // Jpn. J. Chemo-ther 2005. - 53 (Suppl. 1). - 56-69.
12. Craig W. // Diagn. Microbiol. Infect Dis. - 1995. - 22. - 89-96.
13. Craig W. // Clin. Zaraziti. Dis. - 1998. - 26. - 1-12.
14. Craig W. // Scand. J. Infect. Dis. - 1991. - 74. - 63-70.
15. Wogelman D. et al. // J. Infect. Dis. - 1985. - 152. - 373-378.
16. Roosendaal R. et al. // J. Infect. Dis. - 1985. - 152. - 373-378
17. DeRyke C.A. et al. //Lijek. - 2006. - 66. - 1-14.
18. Hanberger H. et al. //EUR. J. Clin Microbiol. Zaraziti. Dis. - 1991. - 10. - 927-934.
19. Bustamante C.I. et al. // Antimicrob. Agents Chtmother. - 1984. - 26. - 678-683.
20. Gudmundsson S. et al. // J. Antimicrob. Chemother. - 1986. - 18. - 67-73.
21. Nadler H.L. et al. // J. Antimicrob. Chemother. - 1989. - 24 (Suppl. 1). - 225-231.
22. Odenholt I. // Stručno mišljenje. Investig. Droge. - 2001. - 10. - 1157-1166.
23. Totsuka K., Kikuchi K. // Jap. J. Chemother. - 2005. - 53 (Suppl.1). - 51-55.
24. Livermore D.M. et al. // J. Antimicrob. Chemother. - 2003. - 52. - 331-344.
25. Pryka R.D., Haig G.M. //Ann. Pharmacother. - 1994. - 28. - 1045-1054.
26. Jones R.N. // Am J. Med. - 1985. - 78 (Suppl. 6A). - 22-32.
27. Brown S.D., Traczewski M.M. // J. Antimicrob. Chemother. - 2005. - 55. - 944-949.
28. Tsuji et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1998. - 42. - 94-99.
29. Cassidy P.J. //Dev. Ind. Microbiol. - 19881. - 22. - 181-209.
30. Miyashita K. et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 1996. - 6. - 319-322.
31. Hanson N.D., Sanders C.C. //Curr. Pharm. Des. - 1999. - 5. - 881-894.
32. Hanson N.D. // J Antimicrob. Chemother. - 2003. - 52. - 2-4.
33. Perez F., Hanson N.D. // J. Antimicrob. Chemother. - 2002. - 40. - 2153-2162.
34. Jacoby G.A. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2006. - 50. - 1123-1129.
35. Bradford P.A. // Clin Microbiol. Rev. - 2001. - 14. - 933-951.
36. Jacoby G.A. // Eur J. Clin. Microbiol. Zaraziti. Dis. - 1994. - 13 (Suppl. 1). - 2-11.
37. Bonnet R. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2004. - 48. - 1-14.
38. Bradford P.A. et al. // Clin. Zaraziti. Dis. - 2004. - 39. - 55-60.
39. Jones R.N. et al. // Diag. Microbiol. Zaraziti. Dis. - 2005. - 52. - 71-74.
40. Bonfigio G. et al. // Stručno mišljenje. Investig. Droge. - 2002. - 11. - 529-544.
41. Livermore D.M. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2001. - 45. - 2831-2837.
42. Mushtag S. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2004. - 48. - 1313-1319.
43. Koh T.N. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2001. - 45. - 1939-1940.
44. Jacoby G.A. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2004. - 48. - 3203-3206.
45. Mertinez-Martinez L. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1999. - 43. - 1669-1673.
46. Trias J., Nikaido H. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1990. - 34. - 52-57.
47. Trias J., Nikaido H.J. // Biol. Chem. - 1990. - 265. - 15680-15684.
48. Wolter D.J. et al. // FEMS Microbiol. Lett. - 2004. - 236. - 137-143.
49. Yoneyama H., Nakae T. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1993. - 37. - 2385-2390.
50. Ochs M.M. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1999. - 43. - 1085-1090.
51. Sakyo S. et al. // J. Antibiol. - 2006. - 59. - 220-228.
52. Lister P. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2005. - 49. - 4763-4766.
53. Fukuda H. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1995. - 39. - 790-792.
54. Lister P., Wilter D.J. // Clin/ Infect. Dis. - 2005. - 40. - S105-S114.
55. Masuda N. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1995. - 39. - 645-649.
56. Masuda N. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2000. - 44. - 3322-3327.
57. Physicians’ Desk Reference. - Tomson, 2005.
58. Mattoes H.M. et al. // Clin Ther. - 2004. - 26. - 1187-1198.
59. Psathas P. et al. // American Society of Health-System Pharmacists. - San Francisco, 2007. - Abst 57E.
60. Calandra G.B. et al. // Am J. Med. - 1988. - 84. - 911-918
61. De Sarro A. et al. // Neuropharmacology. - 1989. - 28. - 359-365.
62. Williams P.D. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1988. - 32. - 758-760.
63. Barrons R.W. et al. //Ann. Pharmacother. - 1992. - 26. - 26-29.
64. Lucasti C. et al. // Europ. Cong. Clin. Microbiol. Zaraziti. Dis. - 2007. - Abstr. P834
65. Dan L.P. et al. // Toxicol. Lett. - 1995. - 76. - 239-243.
66. Shimuda J. et al. // Drug Exp. Clin. Res. - 1992. - 18. - 377-381.
67. Horiuchi M. et al. // Toxicology. - 2006. - 222. - 114-124.
68. Job M.I., Dretler R.H. //Ann. Pharmacother. - 1990. - 24. - 467-469.
69. Pestotnik S.L. et al. //Ann. Pharmacother. - 1993. - 27. - 497-501.
70. Rodloff A.C. et al. // J. Antimicrob. Chemother. - 2006. - 58. - 916-929.
71. Kearing G.M., Perry C.M. // Drugs. - 2005. - 65. - 2151-2178.

LSR-002913/10-070410

Trgovačko ime lijek: Meropenem.

Međunarodni nevlasnički naziv:

meropenem.

Oblik doziranja:

prašak za pripremu otopine za intravensku primjenu.

Sastav po boci:
aktivna supstanca- meropenem trihidrat -1,140 g, u odnosu na meropenem -1,0 g;
pomoćna tvar: natrijum karbonat.

Farmakoterapijska grupa:

antibiotik - karbapenem.

ATX kod: .

farmakološki efekat

Farmakodinamika
Antibiotik iz grupe karbapenema, namijenjen za parenteralnu primjenu. Renders baktericidno dejstvo zbog supresije sinteze bakterijskih staničnih stijenki. Baktericidni učinak meropenema protiv širokog spektra aerobnih i anaerobnih bakterija objašnjava se visokom sposobnošću meropenema da prodre kroz ćelijski zid bakterije, njegovom visokom razinom stabilnosti prema većini beta-laktamaza i značajnim afinitetom za proteine koji se vezuju za penicilin.
Interagira sa receptorima – specifičnim proteinima koji vežu penicilin na površini citoplazmatske membrane, inhibira sintezu peptidoglikanskog sloja ćelijskog zida (zbog strukturne sličnosti), inhibira transpeptidazu, potiče oslobađanje autolitičkih enzima ćelijskog zida, što na kraju uzrokuje njegovo oštećenje i smrt bakterija.
Baktericidne i bakteriostatske koncentracije su praktički iste.
Spektar aktivnosti
Gram-pozitivni aerobi:
Enterococcus faecalis uključujući sojeve otporne na vankomicin), Staphylococcus aureus (koji ne proizvode penicilinazu i proizvode penicilinazu [osjetljivi na meticilin]); Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (samo osjetljivi na penicilin); Streptococcus pyogenes, Streptococcus spp. viridans group.
Gram-negativni aerobi:
Escherichia coli, Haemophilus influenzae(koji ne proizvodi penicilinazu i proizvodi penicilinazu), Klebsiella pneumoniae, Neisseria meningitidis, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis.
Anaerobne bakterije:
Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Peptostreptococcus spp.
Meropenem je efikasan in vitro protiv sljedećih mikroorganizama, ali njegova klinička efikasnost protiv bolesti uzrokovanih ovim patogenima nije dokazana: Gram-pozitivni aerobi:
Staphylococcus epidermidis (koji ne proizvodi penicilinazu i proizvodi penicilinazu [osjetljiv na meticilin]).
Gram-negativni aerobi:
Acinetobacter spp., Aeromonas hydrophila, Campylobacter jejuni, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Haemophilus influenzae (sojevi otporni na ampicilin, ne proizvode penicilinazu), Hafnia alvei, Klebsalprodused Moracing (Klebsiarprodux Moracing) penicilinaza -proizvodni sojevi) ing), Morganella morganii, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Salmonella spp., Serratia marcescens, Shigella spp., Yersinia enterocolitica.
Anaerobne bakterije:
Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides ureolyticus, Bacteroides vulgatus, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Eubacterium lentum, Fusobacterium spp., Prevotella bivia, Prevotella, Prevotella, Provoaopini me onibacter ium acnes.

Farmakokinetika
Kada se daje intravenozno, 250 mg tokom 30 minuta maksimalna koncentracija(Cmax) je 11 µg/ml, za dozu od 500 mg - 23 µg/ml, za dozu od 1 g - 49 µg/ml. Kada se doza poveća sa 250 mg na 2 g, klirens meropenema se smanjuje sa 287 na 205 ml/min.
Uz intravensku bolusnu primjenu od 500 mg meropenema tijekom 5 minuta, Cmax je 52 mcg/ml, 1 g -112 mcg/ml. Komunikacija sa proteinima krvne plazme - 2%. Dobro prodire u većinu tkiva i tjelesnih tekućina, uklj. V cerebrospinalnu tečnost pacijenata sa bakterijskim meningitisom, koji dostižu koncentracije koje prelaze one potrebne za suzbijanje većine bakterija (baktericidne koncentracije se stvaraju 0,5-1,5 sati nakon početka infuzije). U malim količinama prelazi u majčino mlijeko.
Podliježe manjem metabolizmu u jetri sa stvaranjem jednog mikrobiološki neaktivnog metabolita.
Poluvrijeme eliminacije je 1 sat, kod djece mlađe od 2 godine - 1,5 - 2,3 sata Farmakokinetika meropenema kod djece i odraslih je slična; u rasponu doza od 10-40 mg/kg, uočena je linearna zavisnost farmakokinetičkih parametara.
Ne akumulira se.
Izlučuje se bubrezima - 70% nepromijenjeno u roku od 12 sati Koncentracija meropenema u urinu iznad 10 mcg/ml održava se 5 sati nakon primjene 500 mg.
Kod pacijenata sa zatajenjem bubrega, klirens meropenema korelira sa klirensom kreatinina. Kod takvih pacijenata, potrebno je prilagoditi dozu.
Kod starijih pacijenata, smanjenje klirensa meropenema korelira sa smanjenjem klirensa kreatinina vezanim za dob. Poluvrijeme eliminacije je 1,5 sati Meropenem se eliminira hemodijalizom.

Indikacije za upotrebu
Infektivne i upalne bolesti (monoterapija ili u kombinaciji s drugim antimikrobnim lijekovima lijekovi) uzrokovane patogenima osjetljivim na meropenem:

infekcije donjeg respiratornog trakta (uključujući upalu pluća, uključujući bolničku);
abdominalne infekcije (komplikovani apendicitis, peritonitis, pelvioperitonitis);
infekcije urinarnog trakta (pijelonefritis, pijelitis);
infekcije kože i mekih tkiva (uključujući erizipele, impetigo, sekundarno inficirane dermatoze);
infekcije karličnih organa (uključujući endometritis);
bakterijski meningitis;
septikemija;
empirijsko liječenje (kao monoterapija ili u kombinaciji s antivirusnim ili antifungalnim lijekovima) za sumnju na infekciju kod odraslih pacijenata s febrilnom neutropenijom.

Kontraindikacije
Preosjetljivost na meropenem ili druge beta-laktamske antibiotike u anamnezi, djeca mlađa od 3 mjeseca.
Pažljivo
Istovremena primjena s potencijalno nefrotoksičnim lijekovima. Osobe sa tegobama iz gastrointestinalnog trakta (uključujući kolitis).
Upotreba tokom trudnoće i dojenja
Meropenem se ne smije koristiti tokom trudnoće osim ako potencijalna korist opravdava mogući rizik za fetus.
Meropenem se ne smije koristiti tokom dojenja osim ako potencijalna korist opravdava mogući rizik za bebu. Ako je potrebno koristiti lijek tokom dojenja, trebali biste razmisliti o prekidu dojenja.

Upute za upotrebu i doze
Intravenski bolus u trajanju od najmanje 5 minuta ili intravenska infuzija u trajanju od 15-30 minuta, koristeći odgovarajuće otopine za infuziju za razrjeđivanje. Doza i trajanje terapije treba da budu zasnovani na vrsti i težini infekcije i stanju pacijenta.
Odrasli: 500 mg svakih 8 sati za upalu pluća, infekcije urinarnog trakta, infektivne i upalne bolesti karličnih organa, infekcije kože i mekih tkiva.
1 g 3 puta dnevno za bolničku pneumoniju, peritonitis, septikemiju, sumnju na bakterijsku infekciju kod pacijenata sa simptomima febrilne neutropenije. Za liječenje meningitisa, preporučena doza je 2 g svakih 8 sati.
Za hronično zatajenje bubrega Doza se prilagođava u zavisnosti od klirensa kreatinina:

Meropenem se eliminira hemodijalizom. Ako je potrebno dugotrajno liječenje meropenemom, preporučuje se primjena doze lijeka (prema vrsti i težini infekcije) na kraju postupka hemodijalize kako bi se povratile efektivne koncentracije u plazmi.
Kod pacijenata sa zatajenjem jetre nema potrebe za prilagođavanjem doze.
Kod starijih pacijenata s normalnom funkcijom bubrega ili klirensom kreatinina većim od 50 ml/min, nije potrebno prilagođavanje doze.
Djeca uzrasta od 3 mjeseca do 12 godina Preporučena doza za intravensku primjenu je 10-20 mg/kg svakih 8 sati, ovisno o vrsti i težini infekcije, osjetljivosti patogena i stanju pacijenta.
Djeca mlađa od 12 godina i teža od 50 kg trebaju koristiti doze za odrasle.
Za meningitis, preporučena doza je 40 mg/kg svakih 8 sati.
Nema iskustva s primjenom kod djece s oštećenom funkcijom bubrega.
Priprema rastvora
Meropenem za intravensku bolus injekciju treba razrijediti sterilnom vodom za injekcije (20 ml na 1 g meropenema), s koncentracijom otopine od približno 50 mg/ml. Dobijeni rastvor je bistra tečnost (bezbojna ili svetlo žute boje).
Meropenem za intravensku infuziju može se razrijediti kompatibilnom otopinom za infuziju (50 do 200 ml).
Meropenem je kompatibilan sa sljedećim otopinama za infuziju:

0,9% rastvor natrijum hlorida
5% ili 10% rastvor dekstroze.

Prilikom razrjeđivanja meropenema potrebno je pridržavati se aseptičkih i antiseptičkih mjera. Prije upotrebe promućkajte razrijeđenu otopinu. Sve boce su samo za jednokratnu upotrebu. Meropenem se ne sme mešati u istoj bočici sa drugim lekovima.

Nuspojava
Iz probavnog sistema: bol u epigastrična regija, mučnina, povraćanje, dijareja, zatvor, anoreksija, žutica, holestatski hepatitis, hiperbilirubinemija, povećana aktivnost "jetrenih" transaminaza, alkalne fosfataze, laktat dehidrogenaza; rijetko - kandidijaza oralne sluznice, pseudomembranozni kolitis.
Izvana kardiovaskularnog sistema: razvoj ili pogoršanje zatajenja srca, srčani zastoj, tahi- ili bradikardija, sniženi ili povišeni krvni tlak, nesvjestica, infarkt miokarda, tromboembolija grana plućna arterija.
Iz urinarnog sistema: disurija, edem, disfunkcija bubrega (hiperkreatininemija, povećana koncentracija ureje u plazmi), hematurija.
Alergijske reakcije: svrab kože, kožni osip, urtikarija, eksudativni multiformni eritem (Stevens-Johnsonov sindrom), angioedem, anafilaktički šok.
Iz nervnog sistema: glavobolja, vrtoglavica, parestezija, nesanica, pospanost, povećana razdražljivost, agitacija, anksioznost, depresija, oštećenje svijesti, halucinacije, epileptiformni napadi, konvulzije.
Laboratorijski indikatori: eozinofilija, neutropenija, leukopenija, rijetko - agranulocitoza, hipokalemija, leukocitoza, reverzibilna trombocitopenija, smanjeno parcijalno tromboplastinsko vrijeme, anemija.
Lokalne reakcije: upala, flebitis, tromboflebitis, bol na mjestu injekcije.
Ostalo: pozitivna prava linija ili indirektni uzorci Coombs, hipervolemija, kratak dah, vaginalna kandidijaza.

Predoziranje
Predoziranje je moguće tokom terapije, posebno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.
tretman: sprovesti simptomatsku terapiju. Obično se lijek brzo eliminira kroz bubrege. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, hemodijaliza efikasno uklanja meropenem i njegov metabolit.

Interakcija s drugim lijekovima
Lijekovi koji blokiraju tubularnu sekreciju usporavaju eliminaciju i povećavaju koncentraciju meropenema u plazmi.
Može smanjiti koncentraciju valproične kiseline u krvnoj plazmi.

specialne instrukcije
Liječenje bolesnika s oboljenjima jetre treba provoditi uz pažljivo praćenje aktivnosti "jetrenih" transaminaza i koncentracije bilirubina. Tokom liječenja može se razviti otpornost na patogene, a samim tim dugotrajno liječenje provodi se uz stalno praćenje širenja rezistentnih sojeva.
Kod osoba s bolestima gastrointestinalnog trakta, posebno kolitisom, potrebno je razmotriti mogućnost razvoja pseudomembranoznog kolitisa (toksin koji proizvodi Clostridium difficile jedan je od glavnih uzroka kolitisa povezanog s antibioticima), čiji prvi simptom može biti razvoj dijareje tokom lečenja.
Kada se meropenem koristi kao monoterapija kod pacijenata koji se podvrgavaju kritično stanje, uz poznatu ili sumnjivu infekciju donjeg respiratornog trakta uzrokovanu Pseudomonas aeruginosa, preporučuje se redovno testiranje osjetljivosti na meropenem.
Nema iskustva s primjenom lijeka kod djece s neutropenijom ili s primarnom ili sekundarnom imunodeficijencijom.

Uticaj na sposobnost upravljanja automobilom i rada sa mašinama
Tokom perioda lečenja, dok se ne utvrdi individualni odgovor na meropenem, pacijenti treba da se uzdrže od upravljanja vozilima i drugih aktivnosti koje zahtevaju visoku koncentraciju i brzinu psihomotornih reakcija.

Obrazac za oslobađanje
Prašak za pripremu rastvora za intravensku primenu 1,0 g po 1,0 g aktivna supstanca u bocama od 20 ml od prozirnog bezbojnog stakla, začepljene gumenim čepovima i presvučene aluminijskim čepovima sa plastičnim zatvaračem. 1 ili 10 boca zajedno sa uputstvom za upotrebu stavljaju se u kartonsko pakovanje.

Uslovi skladištenja
Lista B. Na suvom mestu, zaštićeno od svetlosti, na temperaturi do 25°C.
Čuvati van domašaja djece.

Najbolje do datuma
2 godine.
Ne koristiti nakon isteka roka trajanja navedenog na pakovanju.

Uslovi izdavanja iz apoteka
Na recept.

Proizvođač/paker
Gulfa Laboratories Ltd, Indija 610, Shah & Nahar Dr. E. Moses Road Worli, Mumbai-400018, Indija
Kontrola kvaliteta pakera/otpuštanja
ili
JSC "Skopinski farmaceutski kombinat" 391800, Rusija, Ryazan region, Skopinsky okrug, selo. Uspenskoe
Nosilac odobrenja za stavljanje u promet/Subjekat koji prima žalbe
JSC "MAKIZ-PHARMA", Rusija 109029, Moskva, Avtomobilni proezd, 6

Karbapenemi (imipenem-cilastatpin, meropenem) su relativno nova klasa antibiotika, strukturno povezana sa beta-laktamskim antibioticima, ali imaju najširi spektar antimikrobnog djelovanja, uključujući mnoge gram-pozitivne i gram-negativne aerobe i anaerobe.

Mehanizam djelovanja karbapenema zasniva se na njihovom vezivanju za specifične beta-laktamotropne proteine ćelijskog zida i inhibiciji sinteze peptidoglikana, što dovodi do bakterijske lize. Prvi lijek iz ove grupe bio je polusintetski antibiotik imipenem. Baktericidno djeluje na gram-negativne, gram-pozitivne mikroorganizme, anaerobe, enterobakterije (enterobakterije), inhibirajući sintezu ćelijskih zidova bakterija vezivanjem za PBP2 i PBP1, što dovodi do narušavanja procesa elongacije. U isto vrijeme on nas-

Otporan je na djelovanje beta-laktamaza, ali ga uništavaju dehidropeptidaze bubrežnih tubula, što dovodi do smanjenja njegove koncentracije u urinu, pa se najčešće primjenjuje s inhibitorima bubrežne dehidropeptidaze - cilastatinom u obliku komercijalnog lijek "pritaxin".

Imipenem dobro prodire u tečnosti i tkiva, uključujući cerebrospinalnu tečnost. Obično se primjenjuje u dozi od 0,5-1,0 g intravenozno svakih 6 sati. Poluvrijeme eliminacije lijeka je 1 sat.

Uloga imipenema u terapiji nije u potpunosti utvrđena. Lijek se uspješno koristi kod infekcija uzrokovanih osjetljivim mikroorganizmima otpornim na druge lijekove. Posebno je efikasan za liječenje mješovitih aerobno-anaerobnih infekcija, ali Pseudomonas aeruginosa može brzo postati otporan na njega.

U ovom slučaju istovremeno se daju antibiotik iz grupe aminoglikozida i imipenem.

Nuspojave uzrokovane imipenemom uključuju mučninu, povraćanje, kožne reakcije i dijareju. Pacijenti s alergijskim reakcijama na penicilin mogu biti alergični na imipenem.

U ovu grupu spada antibiotik meropenem, koji se skoro ne uništava bubrežnim dehidropeptidazama, pa je zato efikasniji protiv Pseudomonas aeruginosa i deluje na sojeve rezistentne na imipenem.

Mehanizam, priroda i spektar antimikrobnog djelovanja sličan je imipenemu. Antimikrobna aktivnost se manifestuje prema gram-pozitivnim i gram-negativnim aerobima i anaerobima. Po svom antibakterijskom djelovanju, meropenem je gotovo 5-10 puta bolji od imipenema, posebno u odnosu na gram-pozitivne koke i streptokoke. U odnosu na stafilokoke i enterokoke, značajan je meropenem

znatno aktivniji od cefalosporina 3. generacije.

Meropenem ima baktericidni učinak u koncentracijama bliskim bakteriostatskim. Stabilan je na djelovanje bakterijskih beta-laktamaza, te je stoga aktivan protiv mnogih mikroorganizama otpornih na druge lijekove. Pošto dobro prodire kroz tkivne barijere, preporučljivo je koristiti ga kod teških infekcija kao što su upala pluća, peritonitis, meningitis i sepsa.

Meropenem je antibiotik izbora kao monoterapija za bolničke infekcije.

Antibiotske tablete su supstance koje inhibiraju rast mikroorganizama i kao rezultat toga ih ubijaju. Koristi se za liječenje zaraznih patologija. Može biti 100% prirodna ili polusintetička. Dakle, koji su lijekovi antibiotici?

Prepisivanje univerzalnih antibiotika

Propisivanje opisanih lijekova opravdano je u sljedećim slučajevima:

Terapija se bira na osnovu kliničkih simptoma, tj. bez identifikacije patogena. Ovo je relevantno za aktivne bolesti, na primjer, meningitis - osoba može umrijeti za samo nekoliko sati, tako da nema vremena za složene mjere.
Infekcija nema jedan, već nekoliko izvora.
Mikroorganizam koji uzrokuje bolest otporan je na antibiotike uskog spektra.
Nakon operacije provodi se niz preventivnih mjera.

Klasifikacija univerzalnih antibiotika

Lijekove koje razmatramo možemo podijeliti u nekoliko grupa (sa nazivima):

penicilini – ampicilin, amoksicilin, tikarcilin;
tetraciklini - oni uključuju istoimeni lijek;
fluorokinoloni – Ciprofloxacin, Levofloxatin, Moxifloxacin; Gatifloksacin;
aminoglikozidi – streptomicin;
amfenikoli – Levomicetin;
karbapenemi - Imipenem, Meropenem, Ertapenem.

Ovo je glavna lista.

Penicilini

Otkrićem benzilpenicilina, naučnici su došli do zaključka da bi mikroorganizmi mogli biti ubijeni. Unatoč činjenici da je, kako kažu, "mnogo vode već proletjelo ispod mosta", ovaj sovjetski antibiotik nije odbačen. Međutim, stvoreni su i drugi penicilini:

oni koji gube svoje kvalitete prolazeći kroz kiselo-baznu sredinu gastrointestinalnog trakta;
one koje ne gube svoje kvalitete prolazeći kroz kiselo-baznu sredinu gastrointestinalnog trakta.

Ampicilin i Amoksicilin

Posebnu pažnju treba posvetiti antibioticima kao što su ampicilin i amoksicilin. Što se tiče djelovanja, oni se praktično ne razlikuju jedni od drugih. U stanju da se nosi sa:

gram-pozitivne infekcije, posebno stafilokoke, streptokoke, enterokoke, listeriju;
gram-negativne infekcije, posebno Escherichia coli i Haemophilus influenzae, salmonela, šigela, uzročnici velikog kašlja i gonoreje.

Ali njihova farmakološka svojstva su različita.

Ampicilin karakteriše:

bioraspoloživost - ne više od polovine;
period eliminacije iz organizma je nekoliko sati.

Dnevna doza varira od 1000 do 2000 mg. Ampicilin se, za razliku od amoksicilina, može primijeniti parenteralno. U ovom slučaju, injekcije se mogu raditi i intramuskularno i intravenozno.

Zauzvrat, Amoksicilin karakterizira:

bioraspoloživost – od 75 do 90%; ne zavisi od unosa hrane;
Poluživot je nekoliko dana.

Dnevna doza varira od 500 do 1000 mg. Trajanje tretmana je pet do deset dana.

Parenteralni penicilini

Parenteralni penicilini imaju jednu važnu prednost u odnosu na ampicilin i amoksicilin - sposobnost da se nose sa Pseudomonas aeruginosa. Dovodi do stvaranja gnojnih rana i apscesa, a uzročnik je i cistitisa i enteritisa – infekcija mjehura, odnosno crijeva.

Lista najčešćih parenteralnih penicilina uključuje Tikarcilin, Karbenicilin, Piperacilin.

Prvi je propisan za peritonitis, sepsu, septikemiju. Djelotvoran u liječenju ginekoloških, respiratornih i kožne infekcije. Prepisuje se pacijentima koji imaju imuni sistem je u nezadovoljavajućem stanju.

Drugi se propisuje u prisustvu mikroorganizama u trbušnoj šupljini genitourinarnog sistema, koštanog tkiva. Primjenjuje se intramuskularno i, u teškim slučajevima, intravenski putem kapaljke

Treći se propisuje za gnoj u trbušnoj šupljini, genitourinarnom sistemu, koštanom tkivu, zglobovima i koži.

Poboljšani penicilini

Ampicilin i amoksicilin postaju beskorisni u prisustvu beta-laktamaza. Ali veliki umovi čovječanstva pronašli su izlaz iz ove situacije - sintetizirali su poboljšane peniciline. Osim glavne aktivne tvari, sadrže inhibitore beta-laktamaze, a to su:

Amoksicilin sa dodatkom klavulanske kiseline. Generici – Amoxiclav, Flemoclav, Augmentin. Prodaje se u injekcijama i u oralnom obliku.
Amoksicilin sa dodatkom sulbaktama. U ljekarnama se zove Trifamox. Prodaje se u tabletama i u oralnom obliku.
Ampicilin sa dodatkom sulbaktama. U apotekama se zove Ampisid. Prodaje se injekcijom. Koristi se u bolnicama za bolesti koje je običnom čovjeku teško prepoznati.
Tikarcilin sa dodatkom klavulanske kiseline. U apotekama se zove Timentin. Prodaje se u obliku za oralnu primjenu.
Dodan je piperacilin sa tazobaktamom. U ljekarnama se zove Tacillin. Isporučuje se infuzijom kap po kap.

Tetraciklini

Tetraciklini nisu osjetljivi na beta-laktamaze. I u tome su jedan korak više od penicilina. Tetraciklini uništavaju:

gram-pozitivni mikroorganizmi, posebno stafilokoki, streptokoki, listerije, klostridije, aktinomiceti;
gram-negativni mikroorganizmi, posebno Escherichia coli i Hemophilus influenzae, salmonela, šigela, uzročnici velikog kašlja, gonoreje i sifilisa.

Njihova posebnost je u tome što prolaze kroz ćelijsku membranu, što im omogućava da ubijaju klamidiju, mikoplazmu i ureaplazmu. Međutim, nemaju pristup Pseudomonas aeruginosa i Proteusu.

Tetraciklin se često nalazi. Na listi je i doksiciklin.

Tetraciklin

Bez sumnje, tetraciklin je jedan od najpopularnijih efikasni antibiotici. Ali on ima slabosti. Prije svega, nedovoljna aktivnost s velikom vjerovatnoćom promjena u crijevnoj mikroflori. Iz tog razloga, trebali biste odabrati tetraciklin ne u obliku tableta, već u obliku masti.

Doksiciklin

Doksiciklin je, u poređenju s tetraciklinom, prilično aktivan s malom vjerovatnoćom promjena u crijevnoj mikroflori.

Fluorokinoloni

Prvi fluorokinoloni, kao što su Ciprofloxacin, Ofloxacin, Norfloxacin, ne mogu se nazvati univerzalnim antibioticima. Mogli su se nositi samo s gram-negativnim bakterijama.

Moderni fluorokinoloni, Levofloxacin, Moxifloxacin, Gatifloxacin, su univerzalni antibiotici.

Nedostatak fluorokinolona je što ometaju sintezu peptidoglikana, svojevrsnog gradivnog materijala tetiva. Kao rezultat toga, nisu dozvoljeni osobama mlađim od 18 godina.

Levofloxacin

Levofloksacin se propisuje kod prisutnosti mikroorganizama u respiratornom traktu, bronhitisa i upale pluća, infekcija ORL organa, otitisa i sinusitisa, infekcija kože, kao i kod bolesti gastrointestinalnog trakta i mokraćnih puteva.

Trajanje tretmana je sedam, ponekad deset dana. Doza – 500 mg odjednom.

U apotekama se prodaje kao Tavanik. Generici su Levolet, Glevo, Flexil.

Moxifloxacin

Moksifloksacin se propisuje za prisustvo mikroorganizama u respiratornom traktu, ORL organima, koži, kao i kao profilaksa nakon operacije.

Trajanje tretmana je od sedam do deset dana. Doza – 400 mg odjednom.

U apotekama se prodaje kao Avelox. Postoji nekoliko generika. Glavni aktivni sastojak je uključen u Vigamox - kapi za oči.

Gatifloksacin

Gatifloksacin se propisuje u prisustvu mikroorganizama u respiratornom traktu, ORL organima, urogenitalnom traktu, kao i ozbiljne bolesti oko.

Doza – 200 ili 400 mg jednokratno.

U ljekarnama se prodaje kao Tabris, Gaflox, Gatispan.

Aminoglikozidi

Istaknuti predstavnik aminoglikozida je streptomicin, lijek za koji je svaka osoba čula barem jednom u životu. Neophodan je u liječenju tuberkuloze.

Aminoglikozidi se mogu nositi s većinom gram-pozitivnih i gram-negativnih bakterija.

Streptomicin

Efikasan je. Uz njegovu pomoć možete izliječiti ne samo tuberkulozu, već i bolesti poput kuge, bruceloze i tularemije. Što se tiče tuberkuloze, lokalizacija nije bitna kada se koristi streptomicin. Prodaje se u injekcijama.

Gentamicin

To postepeno postaje prošlost, jer je vrlo, vrlo kontroverzno. Činjenica je da je došlo do oštećenja sluha, do potpune gluvoće, što ljekari uopće nisu očekivali. Gde toksični efekat nepovratan, tj. Kada prestanete da ga uzimate, ništa se ne vraća.

Amikacin

Amikacin se propisuje za peritonitis, meningitis, endokarditis i upalu pluća. Prodaje se u ampulama.

Amfenikoli

Ova grupa uključuje Levomicetin. Propisuje se kada tifusne groznice i paratifusnu groznicu, tifus, dizenterija, bruceloza, veliki kašalj, crijevne infekcije. Prodaje se u obliku injekcija i masti.

Karbapenemi

Karbapenemi su namijenjeni za liječenje teških infekcija. Oni su u stanju da se nose sa mnogim bakterijama, uključujući i one otporne na sve gore navedene antibiotike.

Karbapenem je:

Meropenem;
Ertapenem;
Imipenem.

Karbapenemi se daju pomoću posebnog dozatora.

Sada znate nazive antibiotika, koji lijekovi su antibiotske tablete, a koji nisu. Unatoč tome, ni u kojem slučaju se ne smijete samoliječiti, već potražite pomoć stručnjaka. Zapamtite da pogrešno uzimanje ovih lijekova može ozbiljno naštetiti vašem zdravlju. Budite zdravi!

generacija:

meropenem (meronem).

Tienam i Primaxin su kombinacija imipenema i cilastatina u omjeru 1:1. Cilastatin je inhibitor dehidropeptidaze I, enzima koji razgrađuje imipenem u bubrezima. Meropenem se ne uništava navedenim enzimom.

Farmakodinamika karbapenema

Karbapenemi su beta-laktamski antibiotici koji ometaju sintezu mikrobnog zida u vrijeme mitoze. Štaviše, njihov mehanizam djelovanja ima niz važnih karakteristika. Oni prodiru u mikrobnu ćeliju mnogo bolje i brže od drugih beta-laktamskih lijekova. U tu svrhu karbapenemi koriste ne samo transmembranske proteine F-porina (kao i mnogi drugi antibiotici: penicilini, cefalosporini, monobaktami, tetraciklini, hloramfenikol), već i posebne D2 proteine, jer su njihovi molekuli mnogo manji.

Osim toga, imaju vrlo visok afinitet prema proteinima koji vežu penicilin (PBP), od kojih je 8 tipova već otkriveno. Osim toga, mogu se vezati i za tako teško dostupan protein kao što je PSB-2, koji sintetiziraju određeni sojevi mikroorganizama (na primjer, enterokoki, pneumokoki, itd.) koji su otporni na mnoge antibiotike. Navedene karakteristike u mehanizmu djelovanja karbapenema u velikoj mjeri objašnjavaju njihov široki spektar djelovanja.

Farmakološko djelovanje karbapenema:

Farmakološki učinak karbapenema je baktericidan. Treba napomenuti da karbapenemi imaju izražen postantibiotski efekat, koji traje 7-10 sati.Za to vreme preživjeli mikroorganizmi nisu sposobni za podjelu, a makroorganizam mobilizira svoju odbranu, dovršavajući borbu protiv infekcije. Za razliku od drugih beta-laktamskih antibiotika, samo karbapenemi imaju postantibiotski učinak usmjeren protiv Gr. "+", a protiv Gr. "-" bakterije. Još jedna karakteristika djelovanja karbapenema je sposobnost suzbijanja proizvodnje i oslobađanja Gr endotoksina. flore, što sprečava nastanak ozbiljnih hemodinamskih poremećaja.

Karbapenemi su visoko aktivni antibiotici. Njihove prosječne terapeutske koncentracije su blizu MIC. Ovo je najviše aktivni lijekovi u odnosu na Gr. “+” flora i bakteroidi, kao za Gr. * – „flora, tada su inferiorni samo od fluorokinolona. Suzbijanje brzorastućih mikroorganizama događa se u roku od 2-8 sati, a onih koji se sporo dijele - u roku od 8-20 sati.

Spektar djelovanja karbapenema

Spektar djelovanja je ultra širok, najveći među svim antiinfektivnim lijekovima. Karbapenemi utiču na Gr. “+” mikroorganizmi (aerobi i anaerobi), uključujući enterokoke, listeriju i CI. difficile, iako je osjetljivost potonjih na ove antibiotike niska (MIC > 8 μg/ml). Njihov spektar djelovanja uključuje Gr. “-” mikroorganizmi (aerobi i anaerobi), uključujući Serradia, Pseudomonas, Citrobacter, Acinetobacter i Enterobacter. Drugim riječima, spektar djelovanja karbapenema može pokriti takvu listu mikroorganizama, za čiju se eliminaciju obično koriste četiri antibakterijska lijeka, na primjer, cefalosporin treće generacije, aminoglikozid, metronidazol i ampicilin.

Meropenem je manje aktivan (2-4 puta) od tienama i primaksina protiv stafilokoka (aurus, epidermalni, saprofitni, koagulazno negativni), ali je aktivniji (2-8 puta) protiv Gr. "-" enterobakterije i pseudomonade.

Međutim, potrebno je imenovati mikroorganizme koji imaju primarnu (prirodnu, konstitutivnu) rezistenciju na karbapeneme: klamidija, mikoplazme, korinebakterije, mikobakterije tuberkuloze i lepre, flavobakterije, poseban pečat enterokoka (Enterococcus faecium), sorte cepiudomonas (P. i Xanthomonas maltophilia), stafilokoke i gljivice otporne na meticilin.

Sekundarna (inducirana) rezistencija mikroorganizama na karbapeneme razvija se rijetko i sporo. Jedini izuzetak su pseudomonade, Staphylococcus aureus i Staphylococcus epidermidis i Acinetobacter. Ovi mikrobi brzo razviju otpornost na ove antibiotike. Mora se naglasiti da sami karbapenemi nisu uništeni ni hromozomskim ni plazmidnim beta-laktamazama, već induciraju proizvodnju hromozomskih beta-laktamaza svim ostalim beta-laktamskim antibioticima. Zbog toga se ne mogu kombinovati sa penicilinima, cefalosporinima i monobaktamima. Iz istog razloga, nema smisla propisivati beta-laktame nakon upotrebe karbapenema.

Karbapenemi za djecu - upute za upotrebu

Karbapenemi se daju samo parenteralno (i.v., i.m.). Štoviše, lijekovi namijenjeni intravenskoj primjeni mogu se davati samo intravenozno. Oni se razblažuju u puferiranom rastvoru natrijum bikarbonata i primenjuju kao spori bolus tokom 5-7 minuta. Za infuziju ili kap po kap, lijek se razrijedi ili izotonični rastvor natrijum hlorid ili glukozu i davati tokom 30-60 minuta.

Pripremljeni lijek treba čuvati u hladnjaku (+4 °C) ne duže od 24 sata prije injekcije; upotreba karbapenema nakon tog perioda je kontraindikovana. Lijekovi namijenjeni intramuskularnoj primjeni mogu se primijeniti samo intramuskularno. Razrjeđuju se 1% otopinom lidokaina ili posebnom vlasničkom otopinom. Dobija se suspenzija koja se čuva u frižideru ne duže od 4 sata pre ubrizgavanja.

Bioapsorpcija iz mišića je više od 75%. 15-25% tienama ili primaksina i 2% meropenema vezano je za proteine plazme. Stoga, nakon njihove administracije, visoka koncentracija slobodan lek, spreman da prodre u tkiva i deluje. Imaju veliki volumen distribucije, ali se ipak tokom hemodijalize uklanjaju iz tijela, što se mora zapamtiti u slučaju predoziranja. Meropenem bolje od drugih prodire u centralni nervni sistem. Poluvrijeme eliminacije intravenskom primjenom je 1 sat (kod novorođenčadi - 2 sata), s intramuskularnom injekcijom - 2,6 sati.

Učestalost propisivanja lijekova:

s intravenskom primjenom za tienam, primaxin - 4 puta dnevno; meropenem – 3 puta dnevno;
at intramuskularna injekcija– 2 puta dnevno.

Imipenem u rubu tubularnog epitela proksimalnih tubula bubrega pretvara se u nefrotoksične produkte pod utjecajem dehidropeptidaze I. Stoga se čisti imipenem praktički ne koristi. U kliničkoj praksi se koriste Thienam i Primaxin, koji, kao što je već spomenuto, sadrže inhibitor dehidropeptidaze I. Meropenem se, zbog posebnosti svoje hemijske strukture, ne pretvara u tvari toksične za bubrege.

Izlučivanje se vrši uglavnom nepromijenjeno putem bubrega (tienam, primaksin - 50%, meropenem - 70%) zbog glomerularne filtracije i tubularne sekrecije.

Kod zatajenja bubrega primjena lijekova je sljedeća: potrebno je promijeniti režim doziranja za intravensku primjenu ako Cl cr< 80 мл/мин; при внутримышечном, если Cl кр < 30 мл/мин. Однако, следует отметить, что карбапенемы можно вводить даже при Cl кр < 5 мл/мин, если у больного каждые 48 ч проводят гемодиализ.

Interakcija s drugim lijekovima

Karbapeneme ne treba davati sa drugim nezaštićenim beta-laktamskim antibioticima (može doći do antagonizma).

Ne preporučuje se upotreba karbapenema u istom špricu sa drugim lekovima (hemijska interakcija).

Karbapenemi imaju veliku širinu terapijsko djelovanje, ovo su niskotoksični lijekovi.

Kod intramuskularne injekcije – bol na mjestu injekcije; sa IV – zadebljanje vena, tromboflebitis.
Alergijske reakcije: osip, eozinofilija. Treba napomenuti da je unakrsna reakcija s drugim beta-laktamskim antibioticima izuzetno rijetka.
Superinfekcija (kandidijaza).
Nefrotoksičnost (češća kod imipenema).
Kod intravenske primjene tienama ili primaksina, ali ne i meropenema, kod pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega i bolešću centralnog nervnog sistema (meningitis, traumatska ozljeda mozga, moždani udar, epilepsija) mogu se pojaviti slabost, tremor, hipertonus mišića, parestezija, encefalopatija i konvulzije .
Ostale komplikacije su opisane kao izolovani slučajevi: arterijska hipertenzija; povećana aktivnost jetrenih enzima i razine bilirubina u serumu; pseudomembranozni (ili hemoragični) kolitis; agranulocitoza, generalizirana pancitopenija.

Imipenem dobro prodire u tečnosti i tkiva, uključujući cerebrospinalnu tečnost. Obično se primjenjuje u dozi od 0,5-1,0 g intravenozno svakih 6 sati. Poluvrijeme eliminacije lijeka je 1 sat.

U ovom slučaju istovremeno se daju antibiotik iz grupe aminoglikozida i imipenem.

Nuspojave uzrokovane imipenemom uključuju mučninu, povraćanje, kožne reakcije i dijareju. Pacijenti s alergijskim reakcijama na penicilin mogu biti alergični na imipenem.

U ovu grupu spada antibiotik meropenem, koji se skoro ne uništava bubrežnim dehidropeptidazama, pa je zato efikasniji protiv Pseudomonas aeruginosa i deluje na sojeve rezistentne na imipenem.

znatno aktivniji od cefalosporina 3. generacije.

Meropenem je antibiotik izbora kao monoterapija za bolničke infekcije.

Generacije karbapenema

Postoje dvije poznate generacije karbapenema:

generacija:

imipenem,
tienam,
promaxin.

generacija:

meropenem (meronem).

Farmakodinamika karbapenema

Farmakološko djelovanje karbapenema:

Karbapenemi su visoko aktivni antibiotici. Njihove prosječne terapeutske koncentracije su blizu MIC. Ovo su najaktivniji lijekovi protiv Gr. “+” flora i bakteroidi, kao za Gr. * – „flora, tada su inferiorni samo od fluorokinolona. Suzbijanje brzorastućih mikroorganizama događa se u roku od 2-8 sati, a onih koji se sporo dijele - u roku od 8-20 sati.

Spektar djelovanja karbapenema

Karbapenemi za djecu - upute za upotrebu

Karbapenemi se daju samo parenteralno (i.v., i.m.). Štoviše, lijekovi namijenjeni intravenskoj primjeni mogu se davati samo intravenozno. Oni se razblažuju u puferiranom rastvoru natrijum bikarbonata i primenjuju kao spori bolus tokom 5-7 minuta. Za infuziju ili primjenu kap po kap, lijek se razrijedi ili u izotoničnoj otopini natrijevog klorida ili glukoze i primjenjuje tijekom 30-60 minuta.

Bioapsorpcija iz mišića je više od 75%. 15-25% tienama ili primaksina i 2% meropenema vezano je za proteine plazme. Stoga se nakon njihove primjene u krvi pojavljuje visoka koncentracija slobodnog lijeka, spremna da prodre u tkiva i djeluje. Imaju veliki volumen distribucije, ali se ipak tokom hemodijalize uklanjaju iz tijela, što se mora zapamtiti u slučaju predoziranja. Meropenem bolje od drugih prodire u centralni nervni sistem. Poluvrijeme eliminacije intravenskom primjenom je 1 sat (kod novorođenčadi - 2 sata), s intramuskularnom injekcijom - 2,6 sati.

Učestalost propisivanja lijekova:

s intravenskom primjenom za tienam, primaxin - 4 puta dnevno; meropenem – 3 puta dnevno;
za intramuskularnu primjenu - 2 puta dnevno.

Izlučivanje se vrši uglavnom nepromijenjeno putem bubrega (tienam, primaksin - 50%, meropenem - 70%) zbog glomerularne filtracije i tubularne sekrecije.

Interakcija s drugim lijekovima

Karbapeneme ne treba davati sa drugim nezaštićenim beta-laktamskim antibioticima (može doći do antagonizma).

Ne preporučuje se upotreba karbapenema u istom špricu sa drugim lekovima (hemijska interakcija).

Karbapenemi imaju širok spektar terapijskih učinaka i niskotoksični su lijekovi.

Kod intramuskularne injekcije – bol na mjestu injekcije; sa IV – zadebljanje vena, tromboflebitis.
Alergijske reakcije: osip, eozinofilija. Treba napomenuti da je unakrsna reakcija s drugim beta-laktamskim antibioticima izuzetno rijetka.
Superinfekcija (kandidijaza).
Nefrotoksičnost (češća kod imipenema).
Kod intravenske primjene tienama ili primaksina, ali ne i meropenema, kod pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega i bolešću centralnog nervnog sistema (meningitis, traumatska ozljeda mozga, moždani udar, epilepsija) mogu se pojaviti slabost, tremor, hipertonus mišića, parestezija, encefalopatija i konvulzije .
Ostale komplikacije su opisane kao izolovani slučajevi: arterijska hipertenzija; povećana aktivnost jetrenih enzima i razine bilirubina u serumu; pseudomembranozni (ili hemoragični) kolitis; agranulocitoza, generalizirana pancitopenija.

Klinička i farmakološka grupa

Antibiotik iz grupe karbapenema

Oblik puštanja, sastav i pakovanje

0,5 g - boce (1) - kartonska pakovanja.
0,5 g - boce (10) - kartonske kutije.
0,5 g - boce (50) - kartonske kutije.

Prašak za pripremu otopine za intravensku primjenu bijeli ili bijeli sa žućkastim nijansama.

Pomoćne supstance: natrijum karbonat.

1 g - boce (1) - kartonska pakovanja.
1 g - boce (10) - kartonske kutije.
1 g - boce (50) - kartonske kutije.

farmakološki efekat

Ima baktericidno djelovanje (inhibira sintezu bakterijskog staničnog zida), lako prodire u ćelijski zid bakterije i otporan je na djelovanje većine beta-laktamaza. Praktično se ne uništava u bubrežnim tubulima dehidropeptidazom-1 (ne mora se kombinovati sa cilastatinom, specifičnim inhibitorom dehidropeptidaze-1) i, shodno tome, ne nastaju nefrotoksični metabolički produkti i ima visok afinitet za penicilin- vezujući proteini. Baktericidne i bakteriostatske koncentracije su praktički iste. Interagira s receptorima - specifičnim proteinima koji vežu penicilin na površini citoplazmatske membrane, inhibira sintezu peptidoglikanskog sloja ćelijskog zida, inhibira transpeptidazu, potiče oslobađanje autolitičkih enzima stanične stijenke, što u konačnici uzrokuje njeno oštećenje i smrt bakterija. Spektar antibakterijske aktivnosti meropenema uključuje većinu klinički značajnih gram-pozitivnih i gram-negativnih aerobnih i anaerobnih sojeva bakterija:

Gram-pozitivni aerobi: Enterococcus faecalis (uključujući sojeve otporne na vankomicin), Staphylococcus aureus (koji ne proizvode penicilinazu i proizvode penicilinazu); Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (samo osjetljivi na penicilin); Streptococcus pyogenes, Streptococcus spp. viridans group.

Gram-negativni aerobi: Escherichia coli, Haemophilus influenzae (koji ne proizvodi penicilinazu i psnicilinazu), Klebsiella pneumoniae, Neisseria meningitidis, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis.

Anaerobne bakterije: Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Peptostreptococcus spp.

Djelotvoran in vitro protiv sljedećih mikroorganizama:

Gram-pozitivni aerobi: Staphylococcus epidermidis (koji ne proizvodi penicilinazu i proizvodi penicilinazu).

Gram-negativni aerobi: Acinetobacter spp., Aeromonas hydrophila, Campylobacter jejuni, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Haemophilus influenzae (sojevi otporni na ampicilin, ne proizvode penicilinazu), Hafnia alvei, Klebsalprodused Moracing (Klebsiarprodux Moracing) penicilinaza -proizvodni sojevi) ing), Morganella morganii, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Salmonella spp., Serratia marcescens, Shigella spp., Yersinia enterocolitica.

Anaerobne bakterije: Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides ureolyticus, Bacteroides vulgatus, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Eubacterium lentum, Fusobacterium spp., Prevotella bivia, Prevotellaephynicas intermedia, Prevotellaeprocharomopini me onibacterium acnes.

Farmakokinetika

Kada se daje intravenozno (i.v.) 250 mg tokom 30 minuta, maksimalna koncentracija (Cmax) u plazmi je 11 mcg/ml, za dozu od 500 mg - 23 mcg/ml, za dozu od 1,0 g - 49 mcg/ml ( apsolutna farmakokinetika proporcionalna zavisnost od primijenjene doze za Cmax i površinu ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC) br. Kada se doza poveća sa 250 mg na 2,0 g, klirens iz plazme se smanjuje sa 287 na 205 ml/min. Uz intravensku bolusnu primjenu od 500 mg tokom 5 minuta, Cmax je 52 mcg/ml, 1,0 g je 112 mcg/ml. Komunikacija sa proteinima krvne plazme - 2%.

Dobro prodire u većinu tkiva i tjelesnih tekućina, uklj. u cerebrospinalnu tekućinu (CSF) pacijenata s bakterijskim meningitisom, postižući koncentracije koje premašuju one potrebne za suzbijanje većine bakterija (baktericidne koncentracije se stvaraju 0,5-1,5 sati nakon početka infuzije). U malim količinama prelazi u majčino mlijeko.

Podliježe manjem metabolizmu u jetri sa stvaranjem jednog neaktivnog metabolita. Poluvrijeme (T1/2) je 1 sat, kod djece mlađe od 2 godine 1,5 - 2,3 sata U rasponu doza od 10-40 mg/kg kod odraslih i djece, linearna zavisnost farmakokinetičkih parametara je posmatrano. Ne akumulira se.

Izlučuje se bubrezima - 70% nepromijenjeno u roku od 12 sati Koncentracija meropenema u urinu iznad 10 mcg/ml održava se 5 sati nakon primjene 500 mg. Kod pacijenata sa zatajenjem bubrega, klirens meropenema korelira s klirensom kreatinina (CC) i potrebno je prilagođavanje doze. Kod starijih pacijenata, smanjeni klirens meropenema korelira sa smanjenjem klirensa kreatinina vezanim za dob. T1/2 - 1,5 sati Meropenem se izlučuje tokom hemodijalize.

Indikacije

Infektivne i upalne bolesti (monoterapija ili u kombinaciji s drugim antimikrobnim lijekovima (lijekovima)) uzrokovane patogenima osjetljivim na meropenem:

Infekcije donjeg respiratornog trakta (uključujući upalu pluća, uključujući bolničko liječenje);

Intraabdominalne infekcije (uključujući komplicirani apendicitis, peritonitis);

Infekcije urinarnog sistema (uključujući pijelonefritis, pijelitis);

Infekcije kože i mekih tkiva (uključujući erizipele, impetigo, sekundarno inficirane dermatoze);

Infekcije zdjeličnih organa (uključujući endometritis, pelvioperitonitis);

Bakterijski meningitis;

Septikemija, sumnja na bakterijsku infekciju kod odraslih s febrilnom neutropenijom (empirijski tretman kao monoterapija ili u kombinaciji s antivirusnim ili antifungalnim lijekovima).

Kontraindikacije

Povijest preosjetljivosti na meropenem ili druge beta-laktamske antibiotike;

Uzrast djece do 3 mjeseca.

Pažljivo

Istovremena primjena s potencijalno nefrotoksičnim lijekovima kod pacijenata s kolitisom.

Doziranje

Intravenski (IV) bolus ili infuzija.

Odrasli i djeca starija od 12 godina- 500 mg svakih 8 sati at upala pluća, infekcije mokraćnih puteva, infektivno-upalne bolesti karličnih organa, infekcije kože i mekih tkiva; 1,0 g svakih 8 sati na bolnička pneumonija, peritonitis, sumnja na bakterijsku infekciju kod pacijenata sa simptomima febrilne neutropenije, septikemija; 2,0 g svakih 8 sati na meningitis.

Meropenem se eliminira hemodijalizom. Da bi se povratila efektivna koncentracija u plazmi po završetku postupka hemodijalize, potrebno je primijeniti preporučenu dozu za odgovarajuću patologiju. pojedinačna doza meropenem.

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa zatajenje jetre, stariji pacijenti sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina veći od 50 ml/min).

Djeca uzrasta od 3 mjeseca do 12 godina- 10-20 mg/kg svakih 8 sati, u zavisnosti od vrste i težine infekcije, osetljivosti patogenog mikroorganizma i stanja pacijenta. Djeca mlađa od 12 godina, ali teža od 50 kg, treba koristiti doze za odrasle. At meningitis- 40 mg/kg svakih 8 sati.

Iskustvo primjene djeca s oštećenom funkcijom bubrega odsutan.

Priprema i davanje rastvora lekova:

Za intravensku bolus injekciju, razblažite vodom za injekciju do koncentracije rastvora od 50 mg/ml (10 ml za svakih 500 mg), dajte tokom 5 minuta.

Za intravensku infuziju, razblažite u 50-100 ml kompatibilnog rastvora za infuziju (0,9% rastvor natrijum hlorida, 5-10% rastvor dekstroze, 5% rastvor dekstroze sa 0,225% natrijum hlorida, 5% rastvor dekstroze sa 0,15% rastvora kalijuma 25). i 10% rastvor manitola), primenjeno tokom 15-30 minuta.

Nuspojave

Iz probavnog sistema: bol u epigastričnoj regiji, mučnina, povraćanje, dijareja, zatvor, anoreksija, žutica; kandidijaza oralne sluznice; pseudomembranozni kolitis.

Iz urinarnog sistema: disurija, edem, disfunkcija bubrega (hiperkreatininemija, povećana koncentracija ureje u plazmi), hematurija.

Alergijske reakcije: svrab kože, kožni osip, urtikarija, multiformni eritem, maligni eritem (Stevens-Johnsonov sindrom), angioedem, anafilaktički šok.

Iz nervnog sistema: glavobolja, vrtoglavica, parestezija, agitacija, poremećaj svijesti, epileptiformni napadi, konvulzije.

Laboratorijski indikatori: trombocitoza, eozinofilija, trombocitopenija, sniženi hemoglobin, hematokrit, leukopenija, skraćivanje protrombinskog i parcijalnog tromboplastinskog vremena, leukocitoza, hipokalemija, hiperbilirubinemija, povećana aktivnost ALT, AST, ALP, LDH.

Lokalne reakcije: upala, flebitis, tromboflebitis, bol, otok na mjestu injekcije.

Ostalo: lažno pozitivan direktni ili indirektni Coombsov test, anemija, hipervolemija, vaginalna kandidijaza.

Uzročno-posledična veza sa meropenemom nije utvrđena: nesvjestica, halucinacije, depresija, anksioznost, povećana ekscitabilnost, nesanica, holestatski hepatitis, zatajenje srca, zastoj srca, tahikardija, bradikardija, infarkt miokarda, sniženi ili povišeni krvni tlak, tromboembolija grana plućne arterije, otežano disanje.

Ako se bilo koja od nuspojava navedenih u uputama pogorša, ili primijetite bilo koju drugu nuspojave nije navedeno u uputstvu, obavijestite svog ljekara.

Predoziranje

Predoziranje je moguće tokom terapije, posebno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.

tretman: sprovesti simptomatsku terapiju. Obično se lijek brzo eliminira kroz bubrege. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, hemodijaliza efikasno uklanja meropenem i njegov metabolit.

Interakcije lijekova

Lijekovi koji blokiraju tubularnu sekreciju usporavaju eliminaciju i povećavaju koncentraciju meropenema u plazmi.

Može smanjiti koncentraciju valproične kiseline u plazmi.

specialne instrukcije

Pacijenti s istorijom preosjetljivosti na karbapeneme, peniciline ili druge beta-laktamske antibiotike mogu pokazati preosjetljivost na meropenem.

Liječenje bolesnika s oboljenjima jetre treba provoditi pod kontrolom aktivnosti "jetrenih" transaminaza i koncentracije bilirubina.

Tokom liječenja može se razviti otpornost na patogene, pa se stoga dugotrajno liječenje provodi uz stalno praćenje širenja rezistentnih sojeva. Kod osoba s bolestima gastrointestinalnog trakta, posebno kolitisom, potrebno je razmotriti mogućnost razvoja pseudomembranoznog kolitisa (toksin koji proizvodi Clostridium difficile jedan je od glavnih uzroka kolitisa povezanog s antibioticima), čiji prvi simptom može biti razvoj dijareje tokom lečenja.

Kada se koristi kao monoterapija za utvrđenu ili sumnjivu infekciju donjeg respiratornog trakta težak tok uzrokovane Pseudomonas aeruginosa, preporučuje se redovno testiranje osjetljivosti patogena.

Nema iskustva s primjenom meropenema kod djece s neutropenijom ili primarnom ili sekundarnom imunodeficijencijom.

Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i mašinama

Za vrijeme primjene lijeka potrebno je voditi računa o upravljanju vozilima i bavljenjem potencijalno opasnim aktivnostima koje zahtijevaju povećanu koncentraciju i brzinu psihomotornih reakcija.

Trudnoća i dojenje

Upotreba lijeka tijekom trudnoće moguća je samo u slučajevima kada očekivana korist za majku premašuje potencijalni rizik za fetus.

Ako je potrebno koristiti lijek tijekom dojenja, treba odlučiti o pitanju prekida dojenja.

Upotreba u detinjstvu

Kontraindicirano za djecu mlađu od 3 mjeseca.

Za oštećenu funkciju bubrega

At hronično zatajenje bubrega(CRF) doza se prilagođava ovisno o CC:

Za disfunkciju jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa zatajenjem jetre

Upotreba u starijoj dobi

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina veći od 50 ml/min).

Uslovi izdavanja iz apoteka

Na recept.

Uslovi i rokovi skladištenja

Na mestu zaštićenom od svetlosti na temperaturi ne višoj od 25°C. Čuvati van domašaja djece. Rok trajanja - 2 godine.

Nakon isteka roka trajanja lijeka, pažljivo otvorite neiskorištene bočice i rastvorite sadržaj u velike količine vode i odvode u kanalizaciju.

Opis lijeka MEROPENEM temelji se na službeno odobrenim uputama za upotrebu i odobrenim od strane proizvođača.

Karbapenemi (imipenem i meropenem) su β-laktami. U odnosu na penicilini I cefalosporini, otporniji su na hidrolizujuće djelovanje bakterija β-laktamaza, uključujući ESBL, i imaju širi spektar aktivnosti. Koristi se za teške infekcije različitih lokacija, uključujući bolnički, često kao rezervni lijekovi, ali za infekcije opasne po život mogu se smatrati empirijskom terapijom prvog prioriteta.

Mehanizam djelovanja. Karbapenemi imaju snažno baktericidno djelovanje zbog narušavanja formiranja ćelijskog zida bakterije. U poređenju sa drugim β-laktamima, karbapenemi su u stanju da brže prodru kroz vanjsku membranu gram-negativnih bakterija i, osim toga, imaju izražen PAE prema njima.

Spektar aktivnosti. Karbapenemi djeluju na mnoge gram-pozitivne, gram-negativne i anaerobne mikroorganizme.

Stafilokoki su osjetljivi na karbapeneme (osim MRSA), streptokoke, uključujući S. pneumoniae(karbapenemi su inferiorni u aktivnosti protiv ARP-a vankomicin), gonokoke, meningokoke. Imipenem deluje na E. faecalis.

Karbapenemi su vrlo aktivni protiv većine gram-negativnih bakterija iz porodice Enterobacteriaceae (coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Citrobacter, Acinetobacter, Morganella), uključujući sojeve otporne na cefalosporini III-IV stvaranje penicilina i inhibitorima zaštićenih penicilina. Nešto niža aktivnost protiv Proteusa, nazubljenost, H.influenzae. Većina sojeva P. aeruginosa u početku osjetljivi, ali se tijekom primjene karbapenema uočava povećanje rezistencije. Dakle, prema multicentričnoj epidemiološkoj studiji sprovedenoj u Rusiji 1998-1999, rezistencija na imipenem kod bolničkih sojeva P. aeruginosa na intenzivnoj je 18,8%.

Karbapenemi imaju relativno slab učinak na B.cepacia, je stabilan S.maltophilia.

Karbapenemi su vrlo aktivni protiv izazivača spora (osim C.difficile) i koji ne stvaraju spore (uključujući B. fragilis) anaerobi.

Sekundarna rezistencija mikroorganizama (osim P. aeruginosa) rijetko se razvija u karbapeneme. Za otporne patogene (osim P. aeruginosa) karakterizira unakrsna rezistencija na imipenem i meropenem.

Farmakokinetika. Karbapenemi se koriste samo parenteralno. Dobro su raspoređeni u tijelu, stvarajući terapeutske koncentracije u mnogim tkivima i izlučevinama. Prilikom upale moždanih ovojnica prodiru u BBB, stvarajući koncentracije u CSF-u jednake 15-20% nivoa u krvnoj plazmi. Karbapenemi se ne metaboliziraju i izlučuju se primarno bubrezima nepromijenjeni, pa u slučaju zatajenja bubrega njihova eliminacija može biti značajno odgođena.

Zbog činjenice da se imipenem inaktivira u bubrežnim tubulima enzimom dehidropeptidazom I i ne stvara terapeutske koncentracije u urinu, koristi se u kombinaciji sa cilastatinom, koji je selektivni inhibitor dehidropeptidaze I.

Tokom hemodijalize, karbapenemi i cilastatin se brzo uklanjaju iz krvi.

Indikacije:

1. Teške infekcije, uglavnom bolničke, uzrokovane multirezistentnom i miješanom mikroflorom;
2. NPD infekcije(pneumonija, apsces pluća, empiem pleure);
3. Komplikovano infekcije UTI;
4. Intraabdominalne infekcije;
5. Infekcije zdjeličnih organa;
6. Sepsa;
7. Infekcije kože i mekih tkiva;
8. I infekcije kostiju i zglobova(samo imipenem);
9. Endokarditis(samo imipenem);
10. Bakterijske infekcije kod pacijenata sa neutropenijom;
11. Meningitis(samo meropenem).

Kontraindikacije. Alergijska reakcija na karbapeneme. Imipenem/cilastatin se također ne smije koristiti za alergijska reakcija na cilastatin.

Slični članci

Šta je osiguranje vlasništva za promet nekretninama i koliko košta?

Osiguranje vlasništva je danas vrlo uobičajena vrsta osiguranja. To je zbog činjenice da velika većina bankarskih institucija izrazito nerado izdaje kredite osigurane nekretninama ili, jednom riječju,...
Kolekcionari - treba li ih se bojati?

Agencije za naplatu nisu najprijatnija aktivnost na svijetu. Oni kupuju gotovo loše dugove od banaka/kreditnih organizacija i pokušavaju da ih povrate, često koristeći prilično kontroverzne metode. Donedavno...
Kolekcionari su podneli tužbu. Trebamo li se plašiti? Kako se riješiti uterivača dugova: najbolji savjeti Čega se agencije za naplatu plaše

Važno je napomenuti da je prema uslovima ustupanja, odnosno ustupanja prava potraživanja, obavezni uslov obaveštavanje dužnika. Po zakonu, klijent mora od banke dobiti papir koji ga obavještava da je njegov dug prebačen na agenciju za naplatu...
Imenik - šifre vrsta dokumenata za porez

Kako bi pojednostavili tok dokumenata i smanjili opterećenje osoblja, poreski inspektorati koriste posebnu kodifikaciju. Neophodno je to znati ne samo službenicima, već i građanima. To se objašnjava činjenicom da u nekim...
Imenik - šifre vrsta dokumenata za porez

Ekonomska situacija prisiljava ljude da se kreću u potrazi za poslom. Da biste legalno dobili posao, potrebno je podnijeti zahtjev za patent ili sklopiti ugovor o radu. Državljani Rusije, najamni radnici - migranti koji su stigli na teritoriju...
Koja je šifra dokumenta o boravišnoj dozvoli?

Prilikom podnošenja izvještaja i potvrda Federalnoj poreznoj službi, koji zahtijevaju navođenje vrste dokumenta koji identifikuje osobu, potrebno je zabilježiti šifru vrste odgovarajućeg dokumenta. Gdje mogu dobiti ove kodove i koji kod...

Tablete carbapenems. Razvoj karbapenema i njihove strukturne i funkcionalne karakteristike. Učestalost propisivanja lijekova

Povratak na broj

Karbapenemi u savremenoj kliničkoj praksi

Razvoj karbapenema i njihove strukturne i funkcionalne karakteristike

Mehanizam djelovanja i značaj proteina koji vezuju penicilin

Farmakodinamičke karakteristike karbapenema

Spektar aktivnosti i klinička efikasnost

Karbapenemi i mehanizmi otpornosti

Prošireni spektar i beta-laktamaze klase AmpC

Karbapenemaze

Otpor povezan s porinom

Otpornost na P. aeruginosa povezana s efluksom

Doziranje i klinička farmakokinetika

Karbapenemi i napadi

Zaključak

Međunarodni nevlasnički naziv:

Oblik doziranja:

Farmakoterapijska grupa:

Prepisivanje univerzalnih antibiotika

Klasifikacija univerzalnih antibiotika

Penicilini

Ampicilin i Amoksicilin

Parenteralni penicilini

Poboljšani penicilini

Tetraciklini

Tetraciklin

Doksiciklin

Fluorokinoloni

Levofloxacin

Moxifloxacin

Gatifloksacin

Aminoglikozidi

Streptomicin

Gentamicin

Amikacin

Amfenikoli

Karbapenemi

Spektar djelovanja karbapenema

Karbapenemi za djecu - upute za upotrebu

Spektar djelovanja karbapenema

Karbapenemi za djecu - upute za upotrebu

Slični članci

Šta je osiguranje vlasništva za promet nekretninama i koliko košta?

Kolekcionari - treba li ih se bojati?

Kolekcionari su podneli tužbu. Trebamo li se plašiti? Kako se riješiti uterivača dugova: najbolji savjeti Čega se agencije za naplatu plaše

Imenik - šifre vrsta dokumenata za porez

Imenik - šifre vrsta dokumenata za porez

Koja je šifra dokumenta o boravišnoj dozvoli?