Algoritam za kreiranje novog lijeka

Tipično, razvoj novog lijeka uključuje sljedeće faze:

1. ideja;

2. laboratorijska sinteza;

3. bioskrining;

4. klinička ispitivanja;

Potraga za novim lijekovima razvija se u sljedećim područjima:

I. Hemijska sinteza lijekova

A. Usmjerena sinteza:

1) reprodukcija hranljivih materija;

2) stvaranje antimetabolita;

3) modifikacija molekula jedinjenja sa poznatom biološkom aktivnošću;

4) proučavanje strukture supstrata sa kojim je lek u interakciji;

5) kombinacija fragmenata struktura dva jedinjenja sa potrebnim svojstvima;

6) sinteza zasnovana na proučavanju hemijskih transformacija supstanci u organizmu (prolekovi; agensi koji utiču na mehanizme biotransformacije supstanci).

B. Empirijski način:

1) slučajni nalazi; 2) skrining.

II. Dobivanje lijekova iz ljekovitih sirovina i izdvajanje pojedinačnih supstanci:

1) životinjskog porekla;

2) biljnog porekla;

3) od minerala.

III. Izolacija ljekovitih supstanci koje su otpadni produkti gljivica i mikroorganizama; biotehnologija (ćelijski i genetski inženjering)

Trenutno se lijekovi uglavnom proizvode kemijskom sintezom. Jedan od važnih načina usmjerene sinteze je reprodukcija nutrijenata nastalih u živim organizmima ili njihovim antagonistima. Na primjer, sintetizirani su adrenalin, norepinefrin, γ-aminobutirna kiselina, prostaglandini, niz hormona i drugih fiziološki aktivnih spojeva. Jedan od najčešćih načina za pronalaženje novih lijekova je hemijska modifikacija jedinjenja sa poznatom biološkom aktivnošću. Nedavno se aktivno koristi kompjutersko modeliranje interakcije tvari sa supstratom kao što su receptori, enzimi i tako dalje, jer je struktura različitih molekula u tijelu dobro uspostavljena. Kompjutersko modeliranje molekula, korištenje grafičkih sistema i odgovarajućih statističkih metoda omogućavaju da se dobije prilično potpuna slika o trodimenzionalnoj strukturi farmakoloških supstanci i distribuciji njihovih elektronskih polja. Takve sažete informacije o fiziološki aktivnim supstancama i supstratu trebale bi olakšati efikasan dizajn potencijalnih liganada sa visokom komplementarnošću i afinitetom. Osim usmjerene sinteze, empirijski put za dobivanje lijekova i dalje ima određenu važnost. Jedna vrsta empirijskog pretraživanja je skrining (prilično radno intenzivan test učinka lijeka na štakore, a zatim i na ljude).

U farmakološkoj studiji potencijalnih lijekova detaljno se proučava farmakodinamika supstanci: njihova specifična aktivnost, trajanje djelovanja, mehanizam i lokalizacija djelovanja. Važan aspekt studije je farmakokinetika supstanci: apsorpcija, distribucija i transformacija u organizmu, kao i putevi eliminacije. Posebna pažnja posvećena je nuspojavama, toksičnosti kod jednokratne i dugotrajne upotrebe, teratogenosti, kancerogenosti, mutagenosti. Potrebno je uporediti nove supstance sa poznatim lekovima istih grupa. U farmakološkoj proceni jedinjenja koriste se različite fiziološke, biohemijske, biofizičke, morfološke i druge metode istraživanja.

Od velikog značaja je proučavanje efikasnosti supstanci u odgovarajućim patološkim stanjima (eksperimentalna farmakoterapija). Tako se terapijski učinak antimikrobnih supstanci testira na životinjama zaraženim uzročnicima određenih infekcija, antiblastomskih lijekova - na životinjama s eksperimentalnim i spontanim tumorima.

Rezultati istraživanja supstanci koje obećavaju kao lijekovi prenose se u Farmakološki komitet Ministarstva zdravlja Ruske Federacije, koji uključuje stručnjake različitih specijalnosti (uglavnom farmakolozi i kliničari). Ukoliko Farmakološki komitet smatra da su provedena eksperimentalna istraživanja iscrpna, predloženi spoj se prenosi u klinike koje imaju potrebno iskustvo u proučavanju ljekovitih supstanci.

Kliničko ispitivanje je naučna studija o efikasnosti, bezbednosti i podnošljivosti medicinskih proizvoda (uključujući lekove) kod ljudi. Postoji međunarodni standard za dobru kliničku praksu. Nacionalni standard Ruske Federacije GOSTR 52379-2005 “Dobra klinička praksa” navodi puni sinonim za ovaj termin - kliničko ispitivanje, koje je, međutim, manje poželjno zbog etičkih razloga.

Osnova za izvođenje kliničkih studija (testova) je dokument međunarodne organizacije “International Conference on Harmonization” (ICH). Ovaj dokument se zove "Smjernica za dobru kliničku praksu" ("Opis GCP standarda"; Dobra klinička praksa je prevedena kao "Dobra klinička praksa").

Tipično, postoje i drugi specijalisti za klinička istraživanja koji rade na kliničkim istraživanjima pored liječnika.

Klinička ispitivanja moraju biti sprovedena u skladu sa osnovnim etičkim principima Helsinške deklaracije, GCP standardom i važećim regulatornim zahtevima. Prije početka kliničkog ispitivanja, mora se izvršiti procjena odnosa između predvidivog rizika i očekivane koristi za ispitanika i društvo. U prvi plan stavlja se princip prioriteta prava, sigurnosti i zdravlja subjekta nad interesima nauke i društva. Subjekt se može uključiti u studiju samo na osnovu dobrovoljnog informiranog pristanka (IS), dobijenog nakon detaljnog pregleda studijskog materijala. Ovaj pristanak ovjerava se potpisom pacijenta (subjekta, volontera).

Kliničko ispitivanje mora biti naučno opravdano i detaljno i jasno opisano u protokolu studije. Procjena ravnoteže rizika i koristi, kao i pregled i odobravanje protokola studije i druge dokumentacije koja se odnosi na provođenje kliničkih ispitivanja, odgovornost je Institucionalnog odbora za reviziju/Nezavisnog etičkog odbora (IRB/IEC). Nakon što dobijemo odobrenje od IRB/IEC, kliničko ispitivanje može početi.

U većini zemalja klinička ispitivanja novih lijekova obično prolaze kroz 4 faze.

1. faza. Provedeno na maloj grupi zdravih volontera. Uspostavljaju se optimalne doze koje izazivaju željeni efekat. Također su preporučljive farmakokinetičke studije o apsorpciji supstanci, njihovom poluživotu i metabolizmu. Preporučuje se da takve studije izvedu klinički farmakolozi.

2. faza. Provodi se na malom broju pacijenata (obično do 100-200) sa bolešću za koju je ovaj lijek predložen. Farmakodinamika (uključujući placebo) i farmakokinetika supstanci se detaljno proučavaju, a sve nuspojave koje se pojave se bilježe. Ovu fazu testiranja preporučuje se obavljati u specijalizovanim kliničkim centrima.

3. faza. Kliničko (randomizirano kontrolirano) ispitivanje na velikoj kohorti pacijenata (do nekoliko hiljada). Efikasnost (uključujući „dvostruko slijepu kontrolu”) i sigurnost supstanci se detaljno proučavaju. Posebna pažnja posvećena je nuspojavama, uključujući alergijske reakcije i toksičnosti lijeka. Napravljeno je poređenje sa drugim lekovima iz ove grupe. Ako su rezultati studije pozitivni, materijali se dostavljaju službenoj organizaciji koja daje dozvolu za registraciju i puštanje lijeka u praktičnu upotrebu. U našoj zemlji je to Farmakološki komitet Ministarstva zdravlja Ruske Federacije, čije odluke odobrava ministar zdravlja.

4. faza. Opsežna studija lijeka na najvećem mogućem broju pacijenata. Najvažniji podaci su o nuspojavama i toksičnosti, koji zahtijevaju posebno dugotrajno, pažljivo i opsežno praćenje. Osim toga, procjenjuju se dugoročni rezultati liječenja. Dobiveni podaci se sastavljaju u obliku posebnog izvještaja, koji se šalje organizaciji koja je dala dozvolu za puštanje lijeka u promet. Ova informacija je važna za buduću sudbinu lijeka (njegovu upotrebu u širokoj medicinskoj praksi).

Kvalitet lijekova koje proizvodi hemijsko-farmaceutska industrija obično se ocjenjuje hemijskim i fizičko-hemijskim metodama navedenim u Državnoj farmakopeji. U nekim slučajevima, ako je struktura aktivnih supstanci nepoznata ili hemijske metode nisu dovoljno osjetljive, pribjegava se biološkoj standardizaciji. Ovo se odnosi na određivanje aktivnosti lekova na biološkim objektima (na osnovu najtipičnijih efekata).

Prema međunarodno priznatom informativnom izvoru Wikipedia, u Rusiji se trenutno novi lijekovi uglavnom proučavaju u oblasti liječenja raka, a na drugom mjestu je liječenje bolesti endokrinog sistema. Dakle, u naše vrijeme stvaranje novih lijekova u potpunosti kontrolira država i institucije koje kontrolira.

Razvoj novih lijekova zajednički sprovode mnoge grane nauke, pri čemu glavnu ulogu imaju stručnjaci iz oblasti hemije, farmakologije i farmacije. Stvaranje novog lijeka je niz uzastopnih faza, od kojih svaka mora ispunjavati određene odredbe i standarde odobrene od strane vladinih agencija: Farmakopejskog komiteta, Farmakološkog komiteta i Odjeljenja Ministarstva zdravlja Ruske Federacije za uvođenje novih lijekova.

Proces stvaranja novih lijekova odvija se u skladu sa međunarodnim standardima GLP (Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice) i GCP (Good Clinical Practice).

Znak usklađenosti novog lijeka koji se razvija sa ovim standardima je službeno odobrenje procesa daljnjeg istraživanja IND (Investigation New Drug).

Proizvodnja nove aktivne supstance (aktivne supstance ili kompleksa supstanci) odvija se u tri glavna pravca.

Troškovi stvaranja novih lijekova: od 5 do 15 godina q od 1 milion dolara do 1 milijarde dolara q 2

Glavne faze stvaranja lijekova: n n n Stvaranje biološki aktivne supstance (ekstrakt iz biljnog ili životinjskog tkiva, biotehnološka ili hemijska sinteza, upotreba prirodnih minerala) Farmakološke studije (farmakodinamičke, farmakokinetičke i toksikološke studije) Pregled dokumenata o pretkliničkim studijama u Federalna služba za nadzor nad zdravstvenim i društvenim razvojem lijekova (FGU "Naučni centar za ekspertizu medicinskih proizvoda") Klinička ispitivanja (faze 1-4) Pregled dokumenata o kliničkim ispitivanjima u Federalnoj službi za nadzor zdravstvene zaštite i društvenog razvoja (FGU "Naučni centar za ekspertizu medicinskih proizvoda") Naredba Ministarstva zdravlja i Ruske Federacije i uvrštavanje u državni registar lijekova Uvođenje u medicinsku praksu (organizacija proizvodnje i primjene u medicinskim ustanovama) 4

Identifikacija biološki aktivnih supstanci (ljekovitih supstanci) A. Izolacija lijekova iz prirodnih ljekovitih sirovina. B. Hemijska sinteza lijekova C. Biotehnološke metode (ćelijski i genetski inženjering) 5

A. Izolacija lijekova iz prirodnih ljekovitih sirovina n n biljaka, životinjskih tkiva iz mineralnih izvora 6

B. Hemijska sinteza lijekova: n Empirijski put q q n Slučajni nalazi Skrining Ciljana sinteza q q q q Enantiomeri (hiralni prijelaz) Antisens peptidi Anti-idiopatska antitijela Antisens nukleotidi Stvaranje prolijekova i stvaranje prolijekova (biološki proizvodi i klonske metode) C lijekovi. genetski inženjering) 7

Metode ciljanog traženja biološki aktivnih supstanci: q q Skrining Skrining visoke propusnosti § Na osnovu proučavanja zavisnosti biološkog dejstva od hemijske strukture (stvaranje farmakofora) § Na osnovu zavisnosti biološkog dejstva od fizičko-hemijskih svojstava jedinjenja . § Regresione metode za proučavanje odnosa između hemijske strukture i biološke aktivnosti § Analiza prepoznavanja obrazaca za predviđanje biološke aktivnosti hemijskih jedinjenja (od molekula do deskriptora) (kombinatorna hemija). 8

q Virtuelni skrining § Poređenje struktura sa bazom podataka biološki aktivnih supstanci (Flex, Catalyst, Pass, Microcosm programi, itd.). § Kvantno hemijsko modeliranje interakcije lek-receptor (izgradnja 3D modela i pristajanje). § Dizajn liganda orijentisan na fragmente. § Kombinatorni dizajn liganada. 9

Metode skrininga biološki aktivnih supstanci: n n n Na životinjama Na izolovanim organima i tkivima Na izolovanim ćelijama Na ćelijskim fragmentima (membrane, receptori) Na proteinskim molekulima (enzimima) 10

Istraživanje u farmakološkom laboratoriju (GLP standard) n n n Na intaktnim životinjama Na životinjama s eksperimentalnom patologijom Studija mehanizma djelovanja Studija toksikoloških svojstava Kvantitativni aspekti farmakologije (ED 50, LD 50, IC 50, itd.) 11

12

Istraživanje u laboratoriji gotovih doznih oblika n n Razvoj doznih oblika lijeka. Razvoj inovativnih oblika doziranja (dugotrajnog djelovanja, ciljane isporuke, sa posebnim farmakokinetičkim svojstvima, itd.). Studija bioraspoloživosti doznog oblika lijeka Izrada farmakopejske monografije lijeka i farmakopejske monografije standarda lijeka. 13

Istraživanje farmakokinetike doznih oblika u laboratoriji n n n Razvoj metoda za kvantitativno određivanje lijeka u biološkim tkivima. Određivanje glavnih farmakokinetičkih parametara lijeka u eksperimentalnim studijama iu klinici. Određivanje korelacije između farmakokinetičkih i farmakoloških parametara lijeka. 14

Bioetičko ispitivanje istraživanja lijekova n n n Sprovođenje pravne i etičke kontrole pretkliničkih istraživanja zasnovano je na međunarodnim standardima. Uslovi života i ishrane. Humanost tretmana. Uslovi za klanje životinja (anestezija). Koordinacija protokola istraživanja sa bioetičkom komisijom. 15

Istraživanja u laboratoriji za toksikologiju lijekova. n n n n Određivanje akutne toksičnosti (LD 50, u dvije životinjske vrste i različiti načini primjene). Proučavanje sposobnosti kumulacije (farmakokinetička ili toksikološka metoda). Ispitivanje subakutne ili kronične toksičnosti (pri tri doze i način primjene prema kliničkoj primjeni). Određivanje učinka na muške i ženske gonade (gonadotropni efekat). Identifikacija transplacentalnih efekata (embriotoksičnost, teratogenost, fetotoksičnost i efekti u postnatalnom periodu). Proučavanje mutagenih svojstava. Određivanje alergenosti i lokalnog iritativnog djelovanja lijeka. Određivanje imunotropnosti lijeka. Proučavanje kancerogenih svojstava. 16

Zahtjevi za provođenje kliničkih ispitivanja novih lijekova n n n n Kontrolna grupa pacijenata. Randomizacija pacijenata prema studijskim grupama. Upotreba dvostruko slijepe studije i placeba. Jasni kriterijumi za uključivanje i isključivanje pacijenata iz studije (da se izabere homogena populacija pacijenata sa sličnom težinom patologije). Jasni kriterijumi za postignuti efekat. Kvantifikacijski efekti. Poređenje sa referentnim lijekom. Usklađenost sa etičkim principima (informisani pristanak). 17

Prava pacijenata koji učestvuju u kliničkim ispitivanjima. n n n Ø Ø Dobrovoljnost učešća u studiji (pisani pristanak) Obavijest pacijenta o studiji Obavezno zdravstveno osiguranje za pacijenta. Pravo na odbijanje učešća u studiji. Klinička ispitivanja novih lijekova na maloljetnicima nisu dozvoljena. Zabranjena su klinička ispitivanja novih lijekova na: maloljetnicima, bez roditelja, trudnicama, vojnim zatvorenicima, zatvorenicima. 18

Faze kliničkih ispitivanja lijekova. n n n 1. faza. Provedeno na zdravim dobrovoljcima (optimalne doze, farmakokinetika). 2. faza. Provodi se na maloj grupi pacijenata (do 100-200 pacijenata). Placebo kontrolisana randomizirana ispitivanja. 3. faza. Randomizovane studije na velikoj grupi pacijenata (do nekoliko hiljada) u poređenju sa poznatim lekovima. 4. faza. Kliničke studije nakon registracije. Randomizacija, kontrola. Farmakoepidemiološke i farmakoekonomske studije. 19

Praćenje dugoročnih posljedica upotrebe lijekova. n n n Prikupljanje informacija o nuspojavama i toksičnim svojstvima. Provođenje farmakoepidemioloških studija (proučavanje farmakoterapijskih i toksičnih svojstava). Zahtjev proizvođača ili drugih organizacija za uklanjanje lijeka iz registracije. 20

Stvaranje lijekova je dug proces, koji uključuje nekoliko glavnih faza - od predviđanja do prodaje u ljekarnama.

Stvaranje novog lijeka je niz uzastopnih faza, od kojih svaka mora ispunjavati određene odredbe i standarde odobrene od strane vladinih agencija, Farmakopejskog komiteta, Farmakološkog komiteta i Odjeljenja Ministarstva zdravlja Ruske Federacije za uvođenje novih lijekova.

Razvoj novog lijeka uključuje sljedeće faze:

• 1) Ideja o stvaranju novog lijeka. Obično nastaje kao rezultat zajedničkog rada naučnika dviju specijalnosti: farmakologa i sintetičkih hemičara. Već u ovoj fazi vrši se preliminarna selekcija sintetiziranih spojeva koji, prema mišljenju stručnjaka, mogu biti potencijalno biološki aktivne tvari.
• 2) Sinteza prethodno odabranih struktura. U ovoj fazi se također vrši selekcija, zbog čega se tvari i sl. ne podvrgavaju daljnjem istraživanju.
• 3) Farmakološki skrining i pretklinička ispitivanja. Glavna faza, tokom koje se eliminišu neperspektivne supstance sintetizovane u prethodnoj fazi.
• 4) Kliničko ispitivanje. Izvodi se samo za obećavajuće biološki aktivne supstance koje su prošle sve faze farmakološkog skrininga.
• 5) Razvoj tehnologije za proizvodnju novog lijeka i racionalnijeg doznog oblika.
• 6) Izrada regulatorne dokumentacije, uključujući metode kontrole kvaliteta kako samog lijeka tako i njegovog doznog oblika.
• 7) Uvođenje lekova u industrijsku proizvodnju i ispitivanje svih faza proizvodnje u fabrici.

Proizvodnja nove aktivne supstance (aktivne supstance ili kompleksa supstanci) odvija se u tri glavna pravca.

• - Empirijski put: skrining, slučajni nalazi;
• - Usmjerena sinteza: reprodukcija strukture endogenih supstanci, hemijska modifikacija poznatih molekula;
• - Ciljana sinteza (racionalni dizajn hemijskog jedinjenja), zasnovana na razumijevanju odnosa “hemijska struktura-farmakološko djelovanje”.

Empirijski način (od grčkog empeiria - iskustvo) stvaranja lekovitih supstanci zasniva se na metodi „pokušaja i greške“, u kojoj farmakolozi uzimaju određeni broj hemijskih jedinjenja i određuju pomoću seta bioloških testova (na molekularnim, ćelijskim, nivoa organa i na cijeloj životinji) prisutnost ili nedostatak određene farmakološke aktivnosti. Dakle, na mikroorganizmima se utvrđuje prisustvo antimikrobne aktivnosti; antispazmodična aktivnost - na izolovanim glatkim mišićnim organima (ex vivo); hipoglikemijska aktivnost zasnovana na sposobnosti snižavanja nivoa šećera u krvi kod ispitivanih životinja (in vivo). Zatim se među hemijskim spojevima koji se proučavaju odabiru najaktivniji i upoređuje stepen njihove farmakološke aktivnosti i toksičnosti sa postojećim lijekovima koji se koriste kao standard. Ova metoda odabira aktivnih supstanci naziva se skrining lijekova (od engleskog screen - prosijati, sortirati). Brojni lijekovi uvedeni su u medicinsku praksu kao rezultat slučajnih otkrića. Tako je otkriveno antimikrobno djelovanje azo boje sa sulfonamidnim bočnim lancem (crveni streptocid), uslijed čega se pojavila čitava grupa kemoterapeutskih sredstava, sulfonamida.

Drugi način stvaranja ljekovitih supstanci je dobivanje spojeva određene vrste farmakološke aktivnosti. Zove se usmjerena sinteza ljekovitih supstanci.

Prva faza takve sinteze je reprodukcija tvari koje nastaju u živim organizmima. Tako su sintetizovani adrenalin, norepinefrin, niz hormona, prostaglandina i vitamina.

Hemijska modifikacija poznatih molekula omogućava stvaranje ljekovitih tvari koje imaju izraženije farmakološko djelovanje i manje nuspojava. Tako je promjena u hemijskoj strukturi inhibitora karboanhidraze dovela do stvaranja tiazidnih diuretika, koji imaju jače diuretičko djelovanje.

Uvođenje dodatnih radikala i fluora u molekulu nalidiksične kiseline omogućilo je dobijanje nove grupe antimikrobnih sredstava, fluorokinolona, ​​sa proširenim spektrom antimikrobnog djelovanja.

Ciljana sinteza medicinskih supstanci uključuje stvaranje supstanci sa unaprijed određenim farmakološkim svojstvima. Sinteza novih struktura sa navodnim djelovanjem najčešće se provodi u onoj klasi kemijskih spojeva u kojima su već pronađene tvari s određenim smjerom djelovanja. Primjer je stvaranje blokatora H2 histaminskih receptora. Poznato je da je histamin snažan stimulator lučenja hlorovodonične kiseline u želucu i da antihistaminici (koji se koriste za alergijske reakcije) ne eliminišu ovaj efekat. Na osnovu toga je zaključeno da postoje podtipovi histaminskih receptora koji obavljaju različite funkcije, a te podtipove receptora blokiraju supstance različite hemijske strukture. Pretpostavlja se da modifikacija molekula histamina može dovesti do stvaranja selektivnih antagonista želučanih histaminskih receptora. Kao rezultat racionalnog dizajna molekula histamina, sredinom 70-ih godina 20. stoljeća pojavio se lijek protiv čira cimetidin, prvi blokator H2 histaminskih receptora. Izolacija ljekovitih tvari iz tkiva i organa životinja, biljaka i minerala

Na ovaj način se izoluju lekovite supstance ili kompleksi supstanci: hormoni; galenski, novogalenski preparati, organski preparati i mineralne supstance. Izolacija ljekovitih supstanci koje su produkti vitalne aktivnosti gljiva i mikroorganizama biotehnološkim metodama (ćelijski i genetski inženjering). Biotehnologija se bavi izolacijom ljekovitih tvari koje su produkti vitalnog djelovanja gljiva i mikroorganizama.

Biotehnologija koristi biološke sisteme i biološke procese na industrijskom nivou. Obično se koriste mikroorganizmi, ćelijske kulture, kulture biljnih i životinjskih tkiva.

Polusintetički antibiotici se dobijaju biotehnološkim metodama. Od velikog je interesa proizvodnja humanog inzulina u industrijskim razmjerima korištenjem genetskog inženjeringa. Razvijene su biotehnološke metode za proizvodnju somatostatina, folikulostimulirajućeg hormona, tiroksina i steroidnih hormona. Nakon dobijanja nove aktivne supstance i utvrđivanja njenih osnovnih farmakoloških svojstava, ona se podvrgava nizu pretkliničkih studija.

Različiti lijekovi imaju različite rokove trajanja. Rok trajanja je period tokom kojeg lijek mora u potpunosti ispuniti sve zahtjeve relevantnog državnog standarda kvaliteta. Stabilnost (stabilnost) medicinske supstance (DS) i njen kvalitet su usko povezani. Kriterijum stabilnosti je očuvanje kvaliteta lijeka. Smanjenje kvantitativnog sadržaja farmakološki aktivne tvari u lijeku potvrđuje njegovu nestabilnost. Ovaj proces karakterizira konstanta brzine razgradnje lijeka. Smanjenje kvantitativnog sadržaja ne bi trebalo biti praćeno stvaranjem toksičnih proizvoda ili promjenama u fizičko-kemijskim svojstvima lijeka. U pravilu, smanjenje količine lijekova za 10% ne bi trebalo da se dogodi u roku od 3-4 godine u gotovim oblicima doziranja iu roku od 3 mjeseca u lijekovima pripremljenim u ljekarni.

Pod rokom upotrebe lijekova podrazumijeva se vremenski period tokom kojeg moraju u potpunosti zadržati svoju terapeutsku aktivnost, neškodljivost i po kvalitativnim i kvantitativnim karakteristikama biti usklađeni sa zahtjevima Državnog fonda ili Savezne farmakopeje, u skladu sa kojima pušteni su i pohranjeni pod uslovima predviđenim ovim člancima.

Nakon isteka roka trajanja, lijek se ne može koristiti bez ponovne kontrole kvalitete i odgovarajuće promjene utvrđenog roka trajanja.

Procesi koji se dešavaju tokom skladištenja lekova mogu dovesti do promene njihovog hemijskog sastava ili fizičkih svojstava (formiranje sedimenta, promena boje ili agregatnog stanja). Ovi procesi dovode do postepenog gubitka farmakološke aktivnosti ili do stvaranja nečistoća koje mijenjaju smjer farmakološkog djelovanja.

Rok trajanja lijekova ovisi o fizičkim, kemijskim i biološkim procesima koji se u njima odvijaju. Na ove procese u velikoj meri utiču temperatura, vlažnost, svetlost, pH, sastav vazduha i drugi faktori.

Fizički procesi koji se dešavaju tokom skladištenja leka uključuju: apsorpciju i gubitak vode; promjena faznog stanja, na primjer topljenje, isparavanje ili sublimacija, raslojavanje, povećanje čestica dispergirane faze, itd. Tako, prilikom skladištenja visoko isparljivih supstanci (rastvor amonijaka, brom kamfor, jod, jodoform, eterična ulja), sadržaj lijekova u obliku doze može se promijeniti.

Hemijski procesi se javljaju u obliku reakcija hidrolize, oksidacije-redukcije, racemizacije i stvaranja visokomolekularnih spojeva. Biološki procesi uzrokuju promjene u lijekovima pod utjecajem vitalne aktivnosti mikroorganizama, što dovodi do smanjenja stabilnosti lijekova i infekcije ljudi.

Lijekovi su najčešće kontaminirani saprofitima koji su rasprostranjeni u okolišu. Saprofiti su sposobni da razgrađuju organske tvari: proteine, lipide, ugljikohidrate. Kvasac i filamentozne gljive uništavaju alkaloide, antipirin, glikozide, glukozu i razne vitamine.

Rok trajanja lijeka može se naglo smanjiti zbog nekvalitetnog pakiranja. Na primjer, kod skladištenja otopina za injekcije u bocama ili ampulama od nekvalitetnog stakla, natrijum i kalijev silikat prelaze iz stakla u rastvor. To dovodi do povećanja pH vrijednosti medijuma i stvaranja takozvanih „sangla“ (čestica razbijenog stakla). Kada se pH poveća, soli alkaloida i sintetičke baze koje sadrže dušik se razgrađuju uz smanjenje ili gubitak terapeutskog učinka i stvaranje toksičnih proizvoda. Alkalne otopine katalizuju oksidaciju askorbinske kiseline, aminazina, ergotala, vikasola, vitamina, antibiotika i glikozida. Osim toga, alkalnost stakla također potiče razvoj mikroflore.

Rok trajanja lijekova može se produžiti stabilizacijom.

Koriste se dvije metode stabilizacije lijeka - fizička i kemijska.

Metode fizičke stabilizacije obično se zasnivaju na zaštiti ljekovitih tvari od štetnih utjecaja okoline. Poslednjih godina predložen je niz fizičkih metoda za povećanje stabilnosti lekova tokom njihove pripreme i skladištenja. Na primjer, koristi se sušenje zamrzavanjem termolabilnih tvari. Tako vodena otopina benzilpenicilina zadržava svoju aktivnost 1-2 dana, dok je dehidrirani lijek aktivan 2-3 godine. Ampulacija rastvora se može izvesti u struji inertnih gasova. Moguće je nanošenje zaštitnih premaza na čvrste heterogene sisteme (tablete, dražeje, granule), kao i mikrokapsuliranje.

Međutim, metode fizičke stabilizacije nisu uvijek efikasne. Stoga se češće koriste metode kemijske stabilizacije koje se temelje na uvođenju posebnih pomoćnih tvari - stabilizatora - u lijekove. Stabilizatori osiguravaju stabilnost fizičko-hemijskih, mikrobioloških svojstava i biološke aktivnosti lijekova tokom određenog perioda skladištenja. Hemijska stabilizacija je od posebnog značaja za lijekove koji se podvrgavaju različitim vrstama sterilizacije, posebno termičke. Stoga je stabilizacija lijekova složen problem, uključujući proučavanje otpornosti lijekova u obliku pravih otopina ili dispergiranih sistema na hemijske transformacije i mikrobnu kontaminaciju.

LIJEKOVI KOJI REGULIRAJU FUNKCIJE PERIFERNOG NERVNOG SISTEMA

A. LIJEKOVI KOJI UTJEČE NA AFERENTNU INERVACIJU (POGLAVLJE 1, 2)

1. POGLAVLJE LIJEKOVI KOJI SMANJUJU OSJETLJIVOST AFERENTNIH NERVNIH ZAVRŠETKA ILI SPREČAVAJU NJIHOVO UZBUĐENJE

POGLAVLJE 2 LIJEKOVI KOJI STIMULIRAJU AFERENTNE NERVNE TERMINALE

B. LIJEKOVI KOJI UTIČU NA EFERENTNU INERVACIJU (POGLAVLJE 3, 4)

LIJEKOVI KOJI UREĐUJU FUNKCIJE CENTRALNOG NERVNOG SISTEMA (POGLAVLJE 5-12)

LIJEKOVI KOJI UREĐUJU FUNKCIJE IZVRŠNIH ORGANA I SISTEMA (POGLAVLJE 13-19) POGLAVLJE 13 LIJEKOVI KOJI UTJEČU NA FUNKCIJE RESPIRATORNIH ORGANA

POGLAVLJE 14 LIJEKOVI KOJI UTJEČU NA KARDIOVASKULARNI SISTEM

POGLAVLJE 15 LIJEKOVI KOJI UTIČU NA FUNKCIJE PROBAVNIH ORGANA

POGLAVLJE 18 LIJEKOVI KOJI UTJEČU NA KRVODOOZU

POGLAVLJE 19 LIJEKOVI KOJI UTIČU NA AGREGaciju trombocita, zgrušavanje krvi i fibrinolizu

LIJEKOVI KOJI REGULIRAJU METABOLIČKE PROCESE (POGLAVLJE 20-25) POGLAVLJE 20 HORMONI

POGLAVLJE 22 LIJEKOVI KOJE SE KORISTE ZA HIPERLIPOTEINEMIJU (ANTI-ATEROSKLEROTIČKI LIJEKOVI)

GLAVA 24 LIJEKOVI KOJI SE KORISTE ZA LIJEČENJE I PREVENCIJU OSTEOPOROZE

LIJEKOVI KOJI SUZBIJU UPALU I UTIČU NA IMUNNE PROCESE (POGLAVLJE 26-27) POGLAVLJE 26 PROTUUPALNI LIJEKOVI

ANTIMIKROBNA I ANTIPARAZITNA SREDSTVA (POGLAVLJE 28-33)

POGLAVLJE 29 ANTIBAKTERIJALNA HEMOTERAPEUTIKA 1

LIJEKOVI KOJI SE KORISTE ZA MALIGNE NEOPLOGE POGLAVLJE 34 ANTITUMORSKI (ANTI-BLASTOMA) LIJEKOVI 1

3. O STVARANJU NOVIH LIJEKOVA

3. O STVARANJU NOVIH LIJEKOVA

Napredak farmakologije karakterizira kontinuirana potraga i stvaranje novih, aktivnijih i sigurnijih lijekova. Njihov put od hemijskog jedinjenja do leka prikazan je na šemi 1.1.

U posljednje vrijeme fundamentalna istraživanja postaju sve važnija u dobivanju novih lijekova. Oni se ne tiču ​​samo hemijskih (teorijska hemija, fizička hemija itd.), već i čisto bioloških problema. Uspjesi molekularne biologije, molekularne genetike i molekularne farmakologije počeli su značajno utjecati na takav primijenjeni aspekt farmakologije kao što je stvaranje novih lijekova. Zaista, otkriće mnogih endogenih liganada, sekundarnih transmitera, presinaptičkih receptora, neuromodulatora, izolacija pojedinačnih receptora, razvoj metoda za proučavanje funkcije jonskih kanala i vezivanja supstanci za receptore, napredak u genetskom inženjeringu itd. - sve je to odigralo odlučujuću ulogu u određivanju najperspektivnijih pravaca za dizajn novih lijekova.

Očigledan je veliki značaj farmakodinamičkih istraživanja za rješavanje primijenjenih problema savremene farmakologije. Dakle, otkriće mehanizma djelovanja nesteroidnih protuupalnih lijekova iz temelja je promijenilo način traženja i evaluacije takvih lijekova. Novi pravac u farmakologiji povezan je sa izolacijom, opsežnim istraživanjem i uvođenjem prostaglandina u medicinsku praksu. Otkriće prostaciklin-tromboksanskog sistema predstavljalo je ozbiljnu naučnu osnovu za ciljanu potragu i praktičnu upotrebu antiagregacionih sredstava. Oslobađanje enkefalina i endorfina stimuliralo je istraživanja o sintezi i proučavanju opioidnih peptida različitog spektra receptorskog djelovanja. Uspostavljanje uloge protonske pumpe u izlučivanju hlorovodonične kiseline iz želuca dovelo je do stvaranja do sada nepoznatih lekova – inhibitora protonske pumpe. Dozvoljeno je otkriće endotelnog opuštajućeg faktora (NO).

Šema 1.1.Redoslijed stvaranja i uvođenja lijekova.

Bilješka. Ministarstvo zdravlja Ruske Federacije - Ministarstvo zdravlja Ruske Federacije.

objasniti mehanizam vazodilatatornog efekta m-kolinomimetika. Ovi radovi su takođe doprineli rasvetljavanju mehanizma vazodilatacionog dejstva nitroglicerina i natrijum nitroprusida, što je važno za dalja potraga za novim fiziološki aktivnim jedinjenjima. Proučavanje mehanizama fibrinolize omogućilo je stvaranje vrijednog selektivnog fibrinolitika - tkivnog aktivatora profibrinolizina. Može se navesti mnogo takvih primjera.

Stvaranje lijekova obično počinje istraživanjem kemičara i farmakologa, čija je kreativna suradnja osnova za „dizajn” novih lijekova.

Potraga za novim lijekovima razvija se u sljedećim pravcima.

I. Hemijska sinteza lijekova A. Usmjerena sinteza:

1) reprodukcija hranljivih materija;

2) stvaranje antimetabolita;

3) modifikacija molekula jedinjenja sa poznatom biološkom aktivnošću;

4) proučavanje strukture supstrata sa kojim je lek u interakciji;

5) kombinacija fragmenata struktura dva jedinjenja sa potrebnim svojstvima;

6) sinteza zasnovana na proučavanju hemijskih transformacija supstanci u organizmu (prolekovi; agensi koji utiču na mehanizme biotransformacije supstanci).

B. Empirijski način:

1) slučajni nalazi;

2) skrining.

II. Dobivanje lijekova iz ljekovitih sirovina i izdvajanje pojedinačnih supstanci:

1) životinjskog porekla;

2) biljnog porekla;

3) od minerala.

III.Izolacija ljekovitih tvari koje su produkti vitalne aktivnosti gljivica i mikroorganizama; biotehnologija (ćelijski i genetski inženjering)

Kao što je već napomenuto, lijekovi se trenutno dobivaju uglavnom kemijskom sintezom. Jedan od važnih načina usmjerene sinteze je in reprodukcija hranljivih materija, formirana u živim organizmima. Na primjer, sintetizirani su adrenalin, norepinefrin, γ-aminobutirna kiselina, prostaglandini, niz hormona i drugih fiziološki aktivnih spojeva.

Potražite antimetabolite (antagonisti prirodnih metabolita) doveli su i do razvoja novih lijekova. Princip stvaranja antimetabolita je sinteza strukturnih analoga prirodnih metabolita koji imaju suprotan učinak od metabolita. Na primjer, antibakterijski agensi sulfonamidi su po strukturi slični para-aminobenzovoj kiselini (vidi dolje), koja je neophodna za život mikroorganizama, i njeni su antimetaboliti. Promjenom strukture fragmenata molekule acetilholina moguće je dobiti i njegove antagoniste. Ispod

Prikazana je struktura acetilholina i njegovog antagonista, blokatora ganglija higronija. U oba slučaja postoji jasna strukturna analogija u svakom paru spojeva.

Jedan od najčešćih načina za pronalaženje novih lijekova je hemijska modifikacija jedinjenja sa poznatom biološkom aktivnošću. Glavni zadatak takvih istraživanja je stvaranje novih lijekova (aktivnijih, manje toksičnih) koji su povoljniji u odnosu na već poznate. Polazna jedinjenja mogu biti prirodne supstance biljnog (slika I.8) i životinjskog porekla, kao i sintetičke supstance. Dakle, na bazi hidrokortizona koji proizvodi kora nadbubrežne žlijezde, sintetizirano je mnogo značajno aktivnijih glukokortikoida, koji imaju manji učinak na metabolizam vode i soli od njihovog prototipa. Poznate su stotine sintetiziranih sulfonamida, barbiturata i drugih spojeva, od kojih su u medicinsku praksu uvedene samo pojedinačne supstance čija struktura daje potrebna farmakoterapijska svojstva. Ovakva istraživanja niza jedinjenja imaju za cilj i rješavanje jednog od glavnih problema farmakologije - rasvjetljavanje odnosa između hemijske strukture supstanci, njihovih fizičko-hemijskih svojstava i biološke aktivnosti. Uspostavljanje takvih obrazaca omogućava ciljaniju sintezu lijekova. U ovom slučaju, važno je saznati koje hemijske grupe i strukturne karakteristike određuju glavne efekte ispitivanih supstanci.

Posljednjih godina pojavili su se novi pristupi stvaranju lijekova. Osnova nije biološki aktivna supstanca, kao što je to ranije urađeno, već supstrat sa kojim je u interakciji (receptor, enzim itd.). Za takve studije potrebni su najdetaljniji podaci o trodimenzionalnoj strukturi onih makromolekula koje su glavna „meta“ za lijek. Trenutno postoji banka takvih podataka, uključujući značajan broj enzima i nukleinskih kiselina. Brojni faktori su doprinijeli napretku u ovom pravcu. Prije svega, poboljšana je analiza difrakcije rendgenskih zraka i razvijena spektroskopija bazirana na nuklearnoj magnetnoj rezonanciji. Posljednja metoda je otvorila fundamentalno nove mogućnosti, jer je omogućila uspostavljanje trodimenzionalne strukture tvari u otopini, tj. u nekristalnom stanju. Druga značajna stvar je da je uz pomoć genetskog inženjeringa bilo moguće dobiti dovoljnu količinu supstrata za detaljna hemijska i fizičko-hemijska istraživanja.

Koristeći dostupne podatke o svojstvima mnogih makromolekula, moguće je kompjuterski simulirati njihovu strukturu. Ovo daje jasnu ideju o geometriji ne samo cijele molekule, već i njenih aktivnih centara koji su u interakciji s ligandima. Proučavaju se karakteristike topografije površine

Rice. I.8.(I-IV) Dobivanje lijekova iz biljnog materijala i stvaranje njihovih sintetičkih supstituta (na primjeru lijekova sličnih kurareu).

I.U početku su Indijanci izolirali otrov za strijelu iz brojnih biljaka u Južnoj Americi - curare, koji uzrokuje paralizu skeletnih mišića.

a, b - biljke od kojih se dobija kurare;V - sušene posude za bundeve sa kurareom i indijskim lovačkim alatima;G - lov sa curareom. Indijanci su stavljali male lagane strelice sa vrhovima podmazanim kurareom u dugačke cijevi (puhalice); energičnim izdahom, lovac je poslao strijelu na metu; Curare je apsorbiran od mjesta gdje je strijela pogodila, došlo je do paralize mišića i životinja je postala plijen lovaca.

II.Godine 1935. ustanovljena je hemijska struktura jednog od glavnih alkaloida kurarea, tubokurarina.

III.U medicini je 1942. godine počeo da se koristi pročišćeni kurare koji sadrži mešavinu alkaloida (lekovi kurarin, intokostrin). Tada su počeli da koriste rastvor alkaloida tubokurarin hlorida (lek poznat i kao „tubarin“). Tubokurarin hlorid se koristi za opuštanje skeletnih mišića tokom hirurških operacija.

IV.Nakon toga su dobijeni mnogi sintetički lijekovi slični kurareu. Prilikom njihovog stvaranja polazili su od strukture tubokurarin klorida, koji ima 2 kationska centra (N+ - N+), smještena na određenoj udaljenosti jedan od drugog.

supstrata, prirode njegovih strukturnih elemenata i mogućih tipova međuatomskih interakcija sa endogenim supstancama ili ksenobioticima. S druge strane, kompjutersko modeliranje molekula, korištenje grafičkih sistema i odgovarajućih statističkih metoda omogućavaju da se dobije prilično potpuna slika o trodimenzionalnoj strukturi farmakoloških supstanci i distribuciji njihovih elektronskih polja. Takve sažete informacije o fiziološki aktivnim supstancama i supstratu trebale bi olakšati efikasan dizajn potencijalnih liganada sa visokom komplementarnošću i afinitetom. Do sada se o takvim prilikama moglo samo sanjati, ali sada to postaje stvarnost.

Genetski inženjering otvara dodatne mogućnosti za proučavanje značaja pojedinih komponenti receptora za njihovo specifično vezivanje za agoniste ili antagoniste. Ove metode omogućavaju stvaranje kompleksa s pojedinačnim podjedinicama receptora, supstrata bez navodnih mjesta vezivanja liganda, proteinskih struktura s poremećenim sastavom ili sekvencom aminokiselina, itd.

Nema sumnje da smo na pragu fundamentalnih promjena u taktici stvaranja novih lijekova.

Pažnju privlači mogućnost stvaranja novih lijekova na osnovu proučavanja njihovih hemijskih transformacija u telu. Ove studije se razvijaju u dva pravca. Prvi pravac se odnosi na stvaranje tzv. prolijekova. Oni su ili kompleksi „supstanca nosač – aktivna supstanca“ ili su bioprekursori.

Prilikom stvaranja kompleksa „supstanca-nosač-aktivna tvar” najčešće se misli na usmjereni transport. "Tvar nosilac" je obično povezana sa aktivnom supstancom preko kovalentnih veza. Aktivni spoj se oslobađa pod utjecajem odgovarajućih enzima na mjestu djelovanja tvari. Poželjno je da ciljna ćelija prepozna nosioca. U ovom slučaju može se postići značajna selektivnost djelovanja.

Funkciju nosača mogu obavljati proteini, peptidi i druga jedinjenja. Na primjer, moguće je dobiti monoklonska antitijela na specifične antigene epitela mliječne žlijezde. Takva antitijela, u kombinaciji s lijekovima protiv blastoma, očito se mogu testirati u liječenju diseminiranog raka dojke. Od peptidnih hormona, β-melanotropin, koji prepoznaju maligne ćelije melanoma, zanimljiv je kao nosač. Glikoproteini mogu djelovati prilično selektivno s hepatocitima i nekim ćelijama hepatoma.

Primjenom γ-glutamil-DOPA uočava se selektivna dilatacija bubrežnih sudova, koja prolazi metaboličke transformacije u bubrezima što dovodi do oslobađanja dopamina.

Ponekad se "supstancije nosača" koriste za transport lijekova kroz biološke membrane. Dakle, poznato je da se ampicilin slabo apsorbira iz crijeva (oko 40%). Njegov esterifikovani lipofilni prolijek - bakampicilin - apsorbira se iz digestivnog trakta za 98-99%. Bakampicilin je sam po sebi neaktivan; antimikrobna aktivnost se manifestuje samo kada se ampicilin cijepa esteraze u krvnom serumu.

Da bi se olakšao prolaz kroz biološke barijere, obično se koriste lipofilna jedinjenja. Uz već dat primjer, možemo spomenuti cetil ester γ-aminobuterne kiseline (GABA), koji za razliku od GABA lako prodire u moždano tkivo. Farmakološki inertni dipivalinski ester adrenalina dobro prolazi kroz rožnicu oka. U tkivima oka prolazi kroz enzimsku hidrolizu, što dovodi do lokalnog stvaranja adrenalina. U tom smislu, dipivalin estar epinefrina, nazvan dipivefrin, bio je efikasan u liječenju glaukoma.

Druga vrsta prolijeka naziva se bioprekursori (ili metabolički prekursori). Za razliku od kompleksa „supstanca-nosač-aktivna supstanca“, koji se zasniva na privremenoj vezi između obe komponente, bioprekursor je nova hemijska supstanca. U tijelu se iz njega formira još jedno jedinjenje - metabolit, koji je aktivna tvar. Dobro su poznati primjeri stvaranja aktivnih metabolita u organizmu (prontozil-sulfanilamid, imipramin-desmetilimipramin, L-DOPA-dopamin, itd.). Po istom principu je i sintetizovan pro-2-RAM, koji, za razliku od 2-RAM dobro prodire u centralni nervni sistem, gdje se oslobađa aktivni reaktivator acetilholinesteraze 2-RAM.

Osim povećanja selektivnosti djelovanja, povećanja lipofilnosti i, shodno tome, biodostupnosti, prolijekovi se mogu koristiti

za stvaranje vodotopivih lijekova (za parenteralnu primjenu), kao i za uklanjanje nepoželjnih organoleptičkih i fizičko-hemijskih svojstava.

Drugi pravac, zasnovan na proučavanju biotransformacije supstanci, uključuje proučavanje mehanizama njihovih hemijskih transformacija. Poznavanje enzimskih procesa koji osiguravaju metabolizam supstanci omogućavaju stvaranje lijekova koji mijenjaju aktivnost enzima. Na primjer, sintetizirani su inhibitori acetilholinesteraze (prozerin i drugi antiholinesterazni lijekovi) koji pojačavaju i produžavaju djelovanje prirodnog medijatora acetilholina. Dobijeni su i inhibitori enzima MAO koji je uključen u inaktivaciju norepinefrina, dopamina i serotonina (tu spadaju antidepresiv nialamid itd.). Poznate su supstance koje indukuju (jačaju) sintezu enzima uključenih u procese detoksikacije hemijskih jedinjenja (na primer, fenobarbitala).

Osim usmjerene sinteze, empirijski put za dobivanje lijekova i dalje ima određenu važnost. Brojni lijekovi uvedeni su u medicinsku praksu kao rezultat slučajnih otkrića. Dakle, smanjenje nivoa šećera u krvi utvrđeno upotrebom sulfonamida dovelo je do sinteze njihovih derivata sa izraženim hipoglikemijskim svojstvima. Sada se široko koriste u liječenju dijabetes melitusa (butamid i slični lijekovi). Efekat teturama (antabuse), koji se koristi u liječenju alkoholizma, također je slučajno otkriven u vezi s njegovom industrijskom upotrebom u proizvodnji gume.

Jedna vrsta empirijskog pretraživanja je skrining 1. U ovom slučaju, bilo koja hemijska jedinjenja koja takođe mogu biti namenjena u nemedicinske svrhe testiraju se na biološku aktivnost korišćenjem različitih tehnika. Skrining je veoma radno intenzivan i neefikasan način empirijskog traženja lekovitih supstanci. Međutim, ponekad je to neizbježno, posebno ako se proučava nova klasa hemijskih jedinjenja čija je svojstva, na osnovu njihove strukture, teško predvidjeti.

U arsenalu lijekova, pored sintetičkih droga, značajno mjesto zauzimaju preparati i pojedinačne supstance od lekovitih sirovina(biljnog, životinjskog i mineralnog porijekla; Tabela I.2). Na ovaj način su se dobijali mnogi široko rasprostranjeni lekovi ne samo u obliku manje ili više prečišćenih preparata (galenski, novogalenski, organomedicini), već i u obliku pojedinačnih hemijskih jedinjenja (alkaloidi 2, glikozidi 3). Tako su iz opijuma izolovani alkaloidi morfin, kodein, papaverin, iz Rauwolfia serpentine izolovan je rezerpin, iz digitalisa su izolovani srčani glikozidi digitoksin i digoksin, a iz brojnih endokrinih žlezda izolovani su hormoni.

1 Sa engleskog na ekran- prosijati.

2 Alkaloidi su dušična organska jedinjenja koja se nalaze uglavnom u biljkama. Slobodni alkaloidi su baze [otuda naziv alkaloidi: al-qili(arapski) - alkalija, eidos(grčki) - pogled]. U biljkama se obično nalaze u obliku soli. Mnogi alkaloidi imaju visoku biološku aktivnost (morfij, atropin, pilokarpin, nikotin, itd.).

3 Glikozidi su grupa organskih spojeva biljnog porijekla koji se razlažu kada su izloženi enzimima ili kiselinama na šećeru, odnosno glikonu (od grč. glykys- slatko), i dio bez šećera ili aglikona. Kao lijekovi se koriste brojni glikozidi (strofantin, digoksin itd.).

Tabela I.2.Preparati prirodnog porekla

Neke droge jesu otpadni proizvodi gljivica i mikroorganizama.

Uspješan razvoj ovog puta doveo je do stvaranja modernog biotehnologija, postavljanje temelja za stvaranje nove generacije lijekova. Farmaceutska industrija već prolazi kroz velike promjene, a radikalne promjene se očekuju u bliskoj budućnosti. To je zbog brzog razvoja biotehnologije. U principu, biotehnologija je poznata odavno. Već 40-ih godina dvadesetog veka. počeo proizvoditi penicilin fermentacijom iz kulture određenih vrsta plijesni penicillium. Ova tehnologija je također korištena u biosintezi drugih antibiotika. Međutim, sredinom 70-ih godina došlo je do oštrog skoka u razvoju biotehnologije. To je zbog dva velika otkrića: razvoja tehnologije hibridoma (ćelijski inženjering) i metode rekombinantne DNK (genetski inženjering), koja su odredila napredak moderne biotehnologije.

Biotehnologija je multidisciplina u kojoj molekularna biologija igra glavnu ulogu, uključujući molekularnu genetiku, imunologiju, različite oblasti hemije i niz tehničkih disciplina. Osnovni sadržaj biotehnologije je upotreba bioloških sistema i procesa u industriji. Obično se za dobivanje potrebnih spojeva koriste mikroorganizmi, ćelijske kulture, biljna i životinjska tkiva.

Na bazi biotehnologije stvoreno je na desetine novih lijekova. Tako je dobijen ljudski insulin; hormon rasta; interferoni; interleukin-2; faktori rasta koji regulišu hematopoezu - eritropoetin, filgrastim, molgramostim; antikoagulant lepirudin (rekombinantna verzija hirudina); fibrinolitička urokinaza; tkivni aktivator profibrinolizin alteplaze; antileukemijski lijek L-asparaginaza i mnogi drugi.

Od velikog interesa su i monoklonska antitela koja se mogu koristiti u lečenju tumora (npr. lek ove grupe, trastuzumab, efikasan je protiv raka dojke, a rituksimab protiv limfogranulomatoze). Grupa monoklonskih antitela takođe uključuje antiagregacioni agens abciksimab. Osim toga, monoklonska antitijela se koriste kao antidoti, posebno za intoksikaciju digoksinom i drugim srčanim glikozidima. Jedan takav antidot se prodaje pod tim imenom Digoksin imuni fab (Digibind).

Sasvim je očigledno da su uloga i izgledi biotehnologije u odnosu na stvaranje novih generacija lijekova vrlo veliki.

U farmakološkoj studiji potencijalnih lijekova detaljno se proučava farmakodinamika supstanci: njihova specifična aktivnost, trajanje djelovanja, mehanizam i lokalizacija djelovanja. Važan aspekt studije je farmakokinetika supstanci: apsorpcija, distribucija i transformacija u organizmu, kao i putevi eliminacije. Posebna pažnja posvećena je nuspojavama, toksičnosti kod jednokratne i dugotrajne upotrebe, teratogenosti, kancerogenosti, mutagenosti. Potrebno je uporediti nove supstance sa poznatim lekovima istih grupa. U farmakološkoj proceni jedinjenja koriste se različite fiziološke, biohemijske, biofizičke, morfološke i druge metode istraživanja.

Od velikog značaja je proučavanje efikasnosti supstanci u odgovarajućim patološkim stanjima (eksperimentalna farmakoterapija). Tako se terapijski učinak antimikrobnih supstanci testira na životinjama zaraženim uzročnicima određenih infekcija, antiblastomskih lijekova - na životinjama s eksperimentalnim i spontanim tumorima. Osim toga, poželjno je imati informacije o posebnostima djelovanja tvari na pozadini onih patoloških stanja u kojima se mogu koristiti (na primjer, ateroskleroza, infarkt miokarda, upala). Ovaj smjer, kao što je već rečeno, nazvan je „patološka farmakologija“. Nažalost, postojeći eksperimentalni modeli rijetko u potpunosti odgovaraju onome što se opaža na klinici. Ipak, oni u određenoj mjeri oponašaju uvjete pod kojima se lijekovi propisuju i na taj način približavaju eksperimentalnu farmakologiju praktičnoj medicini.

Rezultati istraživanja supstanci koje obećavaju kao lijekovi prenose se u Farmakološki komitet Ministarstva zdravlja Ruske Federacije, koji uključuje stručnjake različitih specijalnosti (uglavnom farmakolozi i kliničari). Ukoliko Farmakološki komitet smatra da su provedena eksperimentalna istraživanja iscrpna, predloženi spoj se prenosi u klinike koje imaju potrebno iskustvo u proučavanju ljekovitih supstanci. Ovo je veoma važna faza, jer kliničari imaju posljednju riječ u evaluaciji novih lijekova. Veliku ulogu u ovim studijama imaju klinički farmakolozi, čiji je osnovni zadatak kliničko proučavanje farmakokinetike i farmakodinamike ljekovitih supstanci, uključujući i nove lijekove, te na osnovu toga razvoj najefikasnijih i bezopasnih metoda njihove primjene.

At kliničkim ispitivanjima novi lijekovi bi trebali biti zasnovani na nizu principa (Tabela I.3). Prije svega, potrebno ih je proučavati na velikom broju pacijenata. U mnogim zemljama tome često prethodi testiranje na zdravim ljudima (volonteri). Veoma je važno da se svaka nova supstanca uporedi sa dobro poznatim lekovima iste grupe (npr.

Tabela I.3.Principi kliničkog istraživanja novih lijekova (njihova farmakoterapijska učinkovitost, nuspojava i toksičnost)

opioidni analgetici - sa morfijumom, srčani glikozidi - sa strofantinom i glikozidima digitalisa). Novi lijek se mora razlikovati od postojećih na bolje.

Prilikom kliničkog ispitivanja tvari potrebno je koristiti objektivne metode za kvantificiranje uočenih učinaka. Sveobuhvatna studija koja koristi veliki skup adekvatnih tehnika je još jedan zahtjev za klinička ispitivanja farmakoloških supstanci.

U slučajevima kada element sugestije (sugestije) može igrati značajnu ulogu u djelotvornosti supstanci, koriste se placebo 1 - oblici doziranja koji po izgledu, mirisu, ukusu i drugim svojstvima imitiraju uzetu drogu, ali ne sadrže lekovita supstanca (sastoje se samo od indiferentnih tvorbenih supstanci). supstance). U „slijepoj kontroli“, lijek i placebo se izmjenjuju u nizu nepoznatom pacijentu. Samo ljekar koji prisustvuje zna kada pacijent uzima placebo. U slučaju „duplo-slijepe kontrole“ o tome se obavještava treća strana (šef odjeljenja ili drugi ljekar). Ovaj princip proučavanja supstanci omogućava posebno objektivnu procjenu njihovog djelovanja, budući da u brojnim patološkim stanjima (na primjer, uz određeni bol) placebo može imati pozitivan učinak na značajan dio pacijenata.

Pouzdanost podataka dobijenih različitim metodama mora se statistički potvrditi.

Važan element kliničkog istraživanja novih lijekova je usklađenost sa etičkim principima. Na primjer, potreban je pristanak pacijenata da se uključi u određeni program za proučavanje novog lijeka. Testovi se ne smiju provoditi na djeci, trudnicama ili pacijentima sa mentalnim bolestima. Upotreba placeba je isključena ako je bolest opasna po život. Međutim, rješavanje ovih problema nije uvijek lako, jer je u interesu pacijenata ponekad potrebno preuzeti određene rizike. Za rješavanje ovih problema postoje posebne etičke komisije koje

1 Od lat. placeo- Svideće mi se.

razmotriti relevantne aspekte prilikom testiranja novih lijekova.

U većini zemalja klinička ispitivanja novih lijekova obično prolaze kroz 4 faze.

1. faza.Provedeno na maloj grupi zdravih volontera. Uspostavljaju se optimalne doze koje izazivaju željeni efekat. Također su preporučljive farmakokinetičke studije o apsorpciji supstanci, njihovom poluživotu i metabolizmu. Preporučuje se da takve studije izvedu klinički farmakolozi.

2. faza.Provodi se na malom broju pacijenata (obično do 100-200) sa bolešću za koju je ovaj lijek predložen. Farmakodinamika (uključujući placebo) i farmakokinetika supstanci se detaljno proučavaju, a sve nuspojave koje se pojave se bilježe. Ovu fazu testiranja preporučuje se obavljati u specijalizovanim kliničkim centrima.

3. faza.Kliničko (randomizirano 1 kontrolirano) ispitivanje na velikoj kohorti pacijenata (do nekoliko hiljada). Efikasnost (uključujući „dvostruko slijepu kontrolu”) i sigurnost supstanci se detaljno proučavaju. Posebna pažnja posvećena je nuspojavama, uključujući alergijske reakcije i toksičnosti lijeka. Napravljeno je poređenje sa drugim lekovima iz ove grupe. Ako su rezultati studije pozitivni, materijali se dostavljaju službenoj organizaciji koja daje dozvolu za registraciju i puštanje lijeka u praktičnu upotrebu. U našoj zemlji je to Farmakološki komitet Ministarstva zdravlja Ruske Federacije, čije odluke odobrava ministar zdravlja.

Uvod

Unatoč dostignućima moderne anestezije, nastavlja se potraga za manje opasnim lijekovima za anesteziju, razvojem različitih opcija za višekomponentnu selektivnu anesteziju, koja može značajno smanjiti njihovu toksičnost i negativne nuspojave.

Stvaranje novih ljekovitih supstanci uključuje 6 faza:

Stvaranje ljekovite supstance korištenjem kompjuterskog modeliranja.

Laboratorijska sinteza.

Bioscreening i pretklinička ispitivanja.

Kliničkim ispitivanjima.

Industrijska proizvodnja.

U posljednje vrijeme kompjutersko modeliranje sve više ulazi u tehnologiju stvaranja novih sintetičkih medicinskih supstanci. Prethodno sprovedeni kompjuterski skrining štedi vreme, materijale i trud tokom otkrivanja analognih lekova. Za predmet istraživanja odabran je lokalni anestetik Dicain, koji ima veći stupanj toksičnosti od svojih analoga, ali nije zamjenjiv u oftalmološkoj i otorinolaringološkoj praksi. Kako bi se smanjio i održao ili pojačao lokalni anestetički učinak, razvijaju se kompozicije koje dodatno sadrže antihistaminike, amino blokatore i adrenalin.

Dikain pripada klasi estera P-aminobenzojeva kiselina (β-dimetilaminoetil ester P-butilaminobenzojeva kiselina hidrohlorid). Udaljenost C-N u 2-aminoetanolnoj grupi određuje kontakt molekula dikaina sa receptorom u dvije tačke kroz dipol-dipol i jonske interakcije.

Osnova za modifikaciju molekule dikaina za stvaranje novih anestetika je princip uvođenja hemijskih grupa i fragmenata u postojeći anesteziofor, koji pojačavaju interakciju supstance sa bioreceptorom, smanjuju toksičnost i proizvode metabolite sa pozitivnim farmakološkim dejstvom.

Na osnovu toga, predložili smo sljedeće opcije za nove molekularne strukture:

„Oplemenjujuća“ karboksilna grupa je uvedena u benzenski prsten, a dimetilamino grupa je zamenjena farmakoaktivnijom dietilamino grupom.

Alifatični n-butil radikal je zamijenjen fragmentom adrenalina.

Aromatična baza P-aminobenzojeva kiselina je zamenjena nikotinskom kiselinom.

Benzenski prsten je zamijenjen piperidinskim prstenom, koji je karakterističan za djelotvoran anestetik promedol.

U radu je izvršeno kompjutersko modeliranje svih ovih struktura pomoću programa HyperChem. U kasnijim fazama kompjuterskog dizajna, biološka aktivnost novih anestetika proučavana je pomoću PASS programa.

1. Pregled literature

1.1 Lijekovi

Unatoč ogromnom arsenalu dostupnih lijekova, problem pronalaženja novih visoko učinkovitih lijekova ostaje relevantan. To je zbog nedostatka ili nedovoljne efikasnosti lijekova za liječenje određenih bolesti; prisustvo nuspojava određenih lijekova; ograničenja roka trajanja lijekova; dugi rok trajanja lijekova ili njihovih doznih oblika.

Stvaranje svake nove originalne lekovite supstance rezultat je razvoja fundamentalnih znanja i dostignuća medicinskih, bioloških, hemijskih i drugih nauka, intenzivnih eksperimentalnih istraživanja i ulaganja velikih materijalnih troškova. Uspjesi moderne farmakoterapije rezultat su dubokih teorijskih proučavanja primarnih mehanizama homeostaze, molekularne osnove patoloških procesa, otkrivanja i proučavanja fiziološki aktivnih spojeva (hormona, medijatora, prostaglandina itd.). Razvoj novih hemoterapeutskih sredstava olakšan je napretkom u proučavanju primarnih mehanizama infektivnih procesa i biohemije mikroorganizama.

Lijek je jednokomponentni ili složeni sastav koji ima preventivnu i terapijsku djelotvornost. Ljekovita supstanca je pojedinačni hemijski spoj koji se koristi kao lijek.

Oblik doze je fizičko stanje lijeka koje je pogodno za upotrebu.

Lijek je dozirani lijek u doznom obliku primjerenom za individualnu upotrebu i u optimalnom dizajnu sa napomenom o njegovim svojstvima i upotrebi.

Trenutno, svaka potencijalna ljekovita supstanca prolazi kroz 3 faze proučavanja: farmaceutsku, farmakokinetičku i farmakodinamičku.

U farmaceutskoj fazi utvrđuje se blagotvorno djelovanje ljekovite supstance, nakon čega se podvrgava pretkliničkom proučavanju drugih pokazatelja. Prije svega, utvrđuje se akutna toksičnost, tj. smrtonosna doza za 50% eksperimentalnih životinja. Subhronična toksičnost se zatim utvrđuje u uslovima dugotrajne (nekoliko meseci) primene leka u terapijskim dozama. Istovremeno se uočavaju moguće nuspojave i patološke promjene u svim sistemima organizma: teratogenost, efekti na reprodukciju i imunološki sistem, embriotoksičnost, mutagenost, kancerogenost, alergenost i druge štetne nuspojave. Nakon ove faze, lijek može biti primljen u klinička ispitivanja.

U drugoj fazi – farmakokinetičkoj – proučava se sudbina lijeka u tijelu: putevi njegove primjene i apsorpcije, distribucija u biofluidima, prodiranje kroz zaštitne barijere, pristup ciljnom organu, putevi i brzina biotransformacije, putevi izlučivanja iz organizma (sa urinom, izmetom, znojem i disanjem).

U trećoj - farmakodinamičkoj - fazi, proučavaju se problemi prepoznavanja ljekovite supstance (ili njenih metabolita) od strane mete i njihove naknadne interakcije. Mete mogu biti organi, tkiva, ćelije, ćelijske membrane, enzimi, nukleinske kiseline, regulatorni molekuli (hormoni, vitamini, neurotransmiteri itd.), kao i bioreceptori. Razmatraju se pitanja strukturne i stereospecifične komplementarnosti interakcionih struktura, funkcionalne i hemijske korespondencije lekovite supstance ili metabolita sa njenim receptorom. Interakcija između ljekovite supstance i receptora ili akceptora, koja dovodi do aktivacije (stimulacije) ili deaktivacije (inhibicije) biocilja i praćena odgovorom tijela u cjelini, uglavnom je osigurana slabim vezama - vodikovim, elektrostatičkim, van der Waals, hidrofobna.

1.2 Kreiranje i istraživanje novih lijekova. Glavni smjer pretraživanja

Stvaranje novih ljekovitih supstanci pokazalo se mogućim na osnovu napretka u oblasti organske i farmaceutske hemije, primjene fizičko-hemijskih metoda, te tehnoloških, biotehnoloških i drugih proučavanja sintetičkih i prirodnih spojeva.

Općeprihvaćena osnova za stvaranje teorije ciljanih pretraga određenih grupa lijekova je uspostavljanje veza između farmakološkog djelovanja i fizičkih karakteristika.

Trenutno se potraga za novim lijekovima odvija u sljedećim glavnim područjima.

1. Empirijsko proučavanje jedne ili druge vrste farmakološke aktivnosti različitih supstanci dobijenih hemijskim putem. Ova studija se zasniva na metodi „pokušaja i greške“, u kojoj farmakolozi uzimaju postojeće supstance i pomoću skupa farmakoloških tehnika utvrđuju njihovu pripadnost određenoj farmakološkoj grupi. Zatim se među njima biraju najaktivnije supstance i utvrđuje stepen njihove farmakološke aktivnosti i toksičnosti u poređenju sa postojećim lekovima koji se koriste kao standard.

2. Drugi pravac je odabir jedinjenja sa jednom specifičnom vrstom farmakološke aktivnosti. Ovaj pravac se naziva usmjereno otkrivanje lijekova.

Prednost ovog sistema je brži odabir farmakološki aktivnih supstanci, a nedostatak je nedostatak identifikacije drugih, eventualno vrlo vrijednih vrsta farmakološke aktivnosti.

3. Sljedeći pravac traženja je modifikacija strukture postojećih lijekova. Ovaj put do pronalaženja novih lijekova sada je vrlo čest. Sintetički hemičari zamjenjuju jedan radikal drugim u postojećem spoju, uvode druge kemijske elemente u sastav originalne molekule ili prave druge modifikacije. Ovaj put vam omogućava da povećate aktivnost lijeka, učinite njegovo djelovanje selektivnijim, a također i smanjite neželjene aspekte djelovanja i njegovu toksičnost.

Ciljana sinteza medicinskih supstanci podrazumeva traženje supstanci sa unapred određenim farmakološkim svojstvima. Sinteza novih struktura sa navodnim djelovanjem najčešće se provodi u klasi kemijskih spojeva u kojima su već pronađene tvari koje imaju specifično djelovanje na dati organ ili tkivo.

Za osnovni kostur željene supstance mogu se odabrati i one klase hemijskih jedinjenja koje uključuju prirodne supstance uključene u obavljanje telesnih funkcija. Ciljana sinteza farmakoloških supstanci je teže izvodljiva u novim kemijskim klasama spojeva zbog nedostatka potrebnih početnih informacija o odnosu između farmakološke aktivnosti i strukture tvari. U tom slučaju su potrebni podaci o prednostima supstance ili elementa.

Zatim se odabranom osnovnom skeletu supstance dodaju različiti radikali, koji će pospješiti otapanje tvari u lipidima i vodi. Preporučljivo je sintetiziranu strukturu učiniti topljivom i u vodi i u mastima kako bi se mogla apsorbirati u krv, proći iz nje kroz krvno-tkivne barijere u tkiva i stanice i zatim doći u kontakt sa ćelijskim membranama ili prodrijeti kroz njih u ćeliju i povezati se s molekulima jezgra i citosola.

Ciljana sinteza ljekovitih supstanci postaje uspješna kada je moguće pronaći strukturu koja će po veličini, obliku, prostornom položaju, elektron-protonskim svojstvima i nizu drugih fizičko-hemijskih parametara odgovarati živoj strukturi koju treba regulirati.

Ciljana sinteza supstanci ne teži samo praktičnom cilju – dobijanju novih ljekovitih supstanci sa željenim farmakološkim i biološkim svojstvima, već je i jedna od metoda za razumijevanje općih i posebnih obrazaca životnih procesa. Za izgradnju teorijskih generalizacija potrebno je dalje proučavati sve fizičko-hemijske karakteristike molekule i razjasniti odlučujuće promjene u njegovoj strukturi koje određuju prijelaz s jedne vrste aktivnosti na drugu.

Formulacija kombinovanih lijekova jedan je od najefikasnijih načina za pronalaženje novih lijekova. Principi na osnovu kojih se formuliraju višekomponentni lijekovi mogu biti različiti i mijenjati se zajedno sa metodologijom farmakologije. Razvijeni su osnovni principi i pravila za pripremu kombinovanih proizvoda.

Najčešće kombinirani lijekovi uključuju ljekovite tvari koje utječu na etiologiju bolesti i glavne karike u patogenezi bolesti. Kombinirani lijek obično uključuje ljekovite tvari u malim ili srednjim dozama ako između njih postoje pojave međusobnog pojačavanja djelovanja (potenciranje ili sumiranje).

Kombinirani lijekovi, formulirani uzimajući u obzir ove racionalne principe, odlikuju se činjenicom da uzrokuju značajan terapeutski učinak u nedostatku ili minimalnom broju negativnih učinaka. Njihovo posljednje svojstvo je zbog uvođenja malih doza pojedinačnih sastojaka. Značajna prednost malih doza je da ne remete prirodne zaštitne ili kompenzacijske mehanizme tijela.

Kombinovani preparati su takođe formulisani na principu uključivanja dodatnih sastojaka koji eliminišu negativne efekte glavne supstance.

Kombinovani preparati su formulisani sa uključivanjem različitih korektivnih sredstava koja eliminišu neželjena svojstva glavnih lekovitih supstanci (miris, ukus, nadražaj) ili regulišu brzinu oslobađanja lekovite supstance iz doznog oblika ili brzinu njene apsorpcije u krv.

Racionalna formulacija kombiniranih lijekova omogućava namjensko povećanje farmakoterapijskog učinka i uklanjanje ili smanjenje mogućih negativnih aspekata djelovanja lijekova na tijelo.

Prilikom kombinovanja lijekova, pojedinačne komponente moraju biti međusobno kompatibilne u fizičko-hemijskom, farmakodinamičkom i farmakokinetičkom smislu.