Ензимът теломераза е потенциален туморен маркер и цел за противоракова терапия. Диетата включва. Факултет: обществено здраве

Елена Фокина

Старостта е най-неочакваното нещо, което ни очаква в живота.

Леон Троцки

Една от най-честите причини за посещение при козметик е забавяне на стареенето, предотвратяване на стареенето на кожата и образуването на бръчки. Козметолозите разполагат с богат арсенал от методи и средства за въздействие, за да доставят липсващите хранителни вещества на клетките, да активират техните функции и въпреки това можем да говорим само за забавяне на промените, свързани с възрастта. Възможно ли е да спрем стареенето веднъж завинаги? Доскоро този въпрос би изглеждал поне наивен, защото всеки знае, че този процес е генетично програмиран. Но откриването на теломераза ни позволи да погледнем на нея по различен начин.

Не толкова отдавна на пазара започнаха да се появяват козметика и хранителни добавки, съдържащи активатори на теломераза; производителите твърдят, че те са в състояние да разширят способността на клетките да се възпроизвеждат. За колко репродукции са програмирани клетките?

Лимит на Хейфлик

Известно е, че някои клетки могат да се размножават почти неограничено - полови, стволови, туморни, но по-голямата част от клетките в крайна сметка губят способността си да се делят. През 60-те години на миналия век Леонард Хейфлик и група учени представят доказателства, че дори при идеални условия на отглеждане фибробластите, получени от човешки ембрион, се делят ограничен брой пъти (около 50 деления). Дори и при най-внимателно спазване на всички предпазни мерки по време на in vitro субкултури, клетките преминават през редица морфологично различни етапи, след което се губи способността на фибробластите да се размножават и те могат да останат в това състояние за дълго време. Хейфлик се опита да замрази фибробласти след 20 деления и след това да ги размрази година по-късно. Фибробластите се разделят средно още 30 пъти, тоест до своя лимит.
Тези наблюдения бяха многократно потвърдени от други изследователи, а самото явление беше кръстено на името на автора - "лимитът на Хейфлик".
Освен това се оказа, че с увеличаване на възрастта на донора, броят на възможните деления на клетките на тялото значително намалява, от което се заключава, че има известен брояч, който ограничава общ бройдивизии.
Но как да обясним наличието на този лимит в едни клетки и липсата му в други?

Теломери
Думата "теломера" произлиза от две гръцки думи: τέλος - "край", μέρος - "част" и означава крайната част на хромозомите.
Както знаете, хромозомите са отговорни за съхранението и предаването на наследствена информация. Полимерната ДНК молекула в състава на хромозомите запазва своята стабилност именно благодарение на теломерите. Теломерите - крайните фрагменти на хромозомите - са идентифицирани от американеца Херман Мьолер през 30-те години на миналия век, докато ученият работи в Съветския съюз. Проучвания, проведени в началото на 40-те години на миналия век, показват, че крайните области предпазват хромозомите от пренареждане и счупвания.
Днес е известно, че теломерите се състоят от повтарящи се нуклеотидни участъци и специални протеини, които ориентират тези участъци в пространството по определен начин. Съставът на нуклеотидите в теломерите е стабилен, така че при всички гръбначни те повтарят набор от шест нуклеотида - TTAGGG (буквите означават нуклеинови бази). Поради наличието на тези стабилни повторения в теломерите клетъчна системавъзстановяването на щетите не обърква теломерната област със случайно прекъсване, при което краят на една хромозома не може да се присъедини към прекъсването на друга. За разлика от други участъци на ДНК, теломерите не кодират протеинови молекули, тоест не съдържат ценна генетична информация.
През 1971 г. руският учен А. М. Оловников за първи път изказва хипотезата, че с всяко клетъчно делене тези крайни участъци на хромозомите се съкращават. Клетъчното делене започва с дублирането на неговите хромозоми, които съдържат генетичен материал. Удвояването осигурява специален ензим - ДНК полимераза. Това е протеин, чиято функция е, движейки се по веригата на ДНК, да синтезира друг от същата верига. ДНК полимеразата започва своето движение не от самия връх на хромозомата, а леко се отдръпва от нейното начало. Поради неспособността на ДНК полимеразата да репликира края на ДНК веригата, с всяко деление дължината на теломерите се скъсява с 50–200 базови двойки. Тези. при всяко дублиране част от ДНК се губи, без да бъде засегната от ДНК полимеразата. Ако изгубеното място съдържа важна генетична информация, тогава гените, необходими за синтеза на протеини, необходими за клетката, могат да бъдат загубени.
По този начин дължината на теломерните региони определя възрастта на клетката - колкото по-къси са те, толкова по-стара е клетката и толкова по-голям е броят на деленията, които са преминали от раждането на прогениторната клетка. Обърнете внимание, че това правило не важи за всички клетки - нервните и мускулните клетки на възрастен организъм не се делят, теломерните участъци в тях не се съкращават, но междувременно "остаряват" и умират. Следователно въпросът за връзката между стареенето и дължината на теломерите остава и до днес не напълно изяснен.
И така, след нови и нови цикли на делене, теломерите ще намаляват все повече и повече. Но ако краищата на хромозомите загубят теломерите си, тогава протеин, който може да поправи счупени хромозоми, ги „приема“ за счупени части и може да свърже различни хромозоми заедно. Скъсяването на теломерите действа подобно на митотичния часовник (от думата "митоза" - процесът на разделяне на една клетка на две), регулирайки пролиферативния потенциал на клетките и при достигане на критично ниво на дължина предразполага към асоцииране на теломерите (TAs) и хромозомна нестабилност, която може да доведе до промени в клетъчната структура и генетични нарушения. Когато определено количество такова увреждане се натрупа в генома, клетката стартира програма на апоптоза, механизмът на клетъчна смърт.
Има няколко in vitro проучвания, които показват, че скъсяването на теломерите по време на стареенето на соматично нормалните клетки може да бъде причина за стареене (блокиране на способността на клетките да се репликират, англ. senescence). С други думи, критичната дължина на теломерите спира процеса на клетъчно делене.
Тъй като теломерите се скъсяват, клетките „остаряват“, функционират по-зле и се делят по-рядко, а стволовите клетки правят нови копия по-рядко и в един момент спират да ги произвеждат напълно.
Установено е, че когато дължината на теломерите намалее до критично ниво (приблизително 2,5 Kb), клетките достигат границата на Хейфлик.
Има ли някакъв естествен механизъм, който ви позволява да повлияете на скъсяването на теломерите?

Теломераза

През октомври 2009 г. лауреатите Нобелова наградапо физиология и медицина бяха американските учени Елизабет Блекбърн (Elizabeth H. Blackburn), Карол Грейдър (Carol W. Greider) и Джак Шостак (Jack W. Szostak). Те получиха тази престижна научна награда за откриването на защитните механизми на хромозомите, свързани с действието на теломераза. Установено е, че специален ензим - теломераза - използвайки своя собствена РНК матрица, завършва теломерните повторения, прикрепяйки към тях нуклеотидни последователности и удължавайки теломерите. По този начин беше показано, че теломерните повторения могат да бъдат възстановени и теломераза е в състояние да поддържа постоянна дължина на теломера.
Проучването започва в средата на 80-те години на миналия век, когато Карол Грейдър се присъединява към лабораторията на Е. Блекбърн, именно тя открива, че в клетъчните екстракти на реснички теломерните повторения са прикрепени към синтетично подобно на теломер "семе". Очевидно екстрактът съдържа някакъв вид протеин, който допринася за изграждането на теломерите. Грейдър и Блекбърн установиха, че теломеразата се състои от протеинова молекула, която всъщност осъществява синтеза на теломерите, и РНК молекула, която служи като шаблон за техния синтез. Теломеразната РНК е заобиколена от протеин и служи като шаблон, според който протеинът прикрепя нови участъци към теломерите на хромозомата, същите TTAGGG последователности. В резултат на това теломерите се удължават отново и стареенето на клетките спира.
След откриването на теломераза в ресничките, тя е открита в дрожди, растения и животни, включително яйчници и човешки ракови клетки. В повечето диференцирани клетки теломеразата е блокирана, но е активна в стволовите и зародишните клетки. Клетките, в които функционира теломераза (полови, ракови клетки), са безсмъртни. В обикновените (соматични) клетки, от които основно се състои тялото, теломераза не е активна, така че теломерите се съкращават с всяко клетъчно делене, което в крайна сметка води до тяхната смърт.
В човешкото тяло има една група клетки, които всъщност са безсмъртни – това са клетките от половата линия. Половите клетки узряват в човешкото тяло, една от тях участва в оплождането, дели се и от него нов организъм, в които узряват зародишните им клетки и т.н. В такива клетки е активен ензимът теломераза. Теломеразата често е активна и в туморни клетки и учените я добавят към клетки, които искат да превърнат във вечно жива лабораторна култура.
Какви предизвикателства постави откриването на теломераза пред учените?

Насоки на научни изследвания
IN последните годинителомераза е постоянно във фокуса на вниманието на изследователите по света. В ензима теломераза изследователите виждат както ключа към механизмите на стареене, така и причината за неконтролируемото размножаване на туморните клетки.
Известно е, че теломераза, потисната в соматичните клетки (с изключение на зародишните клетки и стволовите клетки), се активира в раковите клетки, подпомагайки пролиферацията и развитието на тумори. Висока активност на теломераза е фиксирана в повечето ракови тумори.
Освен това е установено, че някои видове рак поддържат дължината на теломерите си при отсъствие на теломеразна активност чрез механизъм, наречен ALT (алтернативно удължаване на теломерите), който позволява дълготрайна клетъчна пролиферация.
Наличието на теломеразна активност в тези соматични клетки, където обикновено не се проявява, може да бъде маркер за злокачествен тумор и индикатор за лоша прогноза.
Илюстративен пример за безсмъртието на туморните клетки е клетъчната линия HeLa, която се използва в онкологичните изследвания. Нейните клетки са получени през 1951 г. в Балтимор от пациентка Хенриета Лакс (Henrietta Lacks, в чест на нея и наречена HeLa), която страда от рак на шийката на матката. Повече от шестдесет години потомците на тези клетки живеят и се делят в стотици лаборатории в различни страни.
Задачата на учените е да "изключат" теломераза. Тогава теломерите в раковите клетки отново ще се скъсят, след прагов брой деления клетките ще започнат да умират и растежът на тумора ще спре. Така че са необходими инхибитори на теломеразата.
Теломеразните инхибитори могат да накарат раковите клетки да загубят теломери и да умрат, преди нормалните клетки с по-дълги теломери да бъдат увредени от загубата на собствените им теломери. В допълнение, теломеразата може да бъде полезна при прогнозиране на клиничния ход на пациент с потвърдена диагноза рак.
Активността на теломеразата може да се използва за ранна диагностика на рак чрез неинвазивно тестване, а инхибиторите на този ензим могат да се използват като антитуморни средства с високо ниво на селективност за трансформирани клетки. Теломеразата обаче не е основният източник на рак.

От друга страна, известно е, че реактивирането на теломераза удължава "репликативния" живот на соматичните клетки, т.е. увеличава броя на техните деления. Точно това обаче се случва при туморите и ги води до злокачествен растеж.
Един от предложените начини за постигане на дълголетие, като се вземе предвид рискът от рак, е повторното активиране на теломераза в пролифериращи клетки на фона на стимулиране на активността на онкосупресорите.
Въвеждането на теломераза в човешките фибробластни клетки увеличава броя на техните деления около 3 пъти без признаци на стареене и патология. Получените данни показват, че експресията на теломераза в човешка клетъчна култура не причинява непременно развитие на рак, т.е. самата теломераза няма свойствата на онкоген. Основното свойство на теломераза е контролът на клетъчното делене и за възникването туморен растежнеобходими са допълнителни мутации и фактори.
Изследователи от Станфордския университет и Geron проведоха експерименти с "кожа", отгледана от човешки клетки в лабораторията. Те открили, че инфекцията на клетки с модифициран ретровирус, който вмъква гена на теломеразата в техния геном, осигурява изкуствена кожа с възстановяване на еластичността, мекотата и текстурата, характерни за кожата на млад организъм.
В момента учените работят върху проблема как да увеличат продължителността на живота чрез активиране на теломераза, като същевременно избягват риска от рак.
Можем ли вече сега, без да чакаме резултатите от научните разработки, да предприемем някои стъпки за запазване на собствените си теломери?

Влиянието на начина на живот върху дължината на теломерите
Стресът влияе неблагоприятно не само на мозъчните клетки, но и на целия организъм като цяло. Под въздействието на стрес защитните механизми намаляват, включително на клетъчно ниво, с намаляване на границата на Хейфлик и преждевременна клетъчна смърт.
От друга страна, здравословният начин на живот забавя стареенето на клетките с молекулярно ниво. Това показват резултатите от изследване на учени от Сан Франциско, в което са участвали 239 жени.
Всички участници в експеримента не са имали сериозни заболявания, не са пушели и са били във възрастта след менопаузата. Здравословният начин на живот означава: достатъчно сън, здравословно храненеи физическа активност. Участниците в експеримента си водели дневници, в които описвали начина си на живот и преживяванията.
Авторите на изследването измерват дължината на теломерите в клетките на имунната система на субектите в началото на експеримента и година по-късно. Оказа се, че високият стрес наистина допринася за скъсяването на теломерите, но при жените, които водят по-здравословен начин на живот, скъсяването по отношение на едно стресово събитие е значително по-малко, отколкото при жените, водещи по-малко здравословен начин на живот. Тоест, изглежда, че здравословният начин на живот, въпреки че не е в състояние да намали броя на стресовете, помага да ги понесете по-лесно, без много вреда за тялото.

Получете достъп до кодовете на "младостта"? Няма проблем! Само да сме готови за "странности", парадокси и (о, ужас!) - за неадекватността на нашите супер тяло.

Странността започва, когато научим, че нашите когнитивни сривове всъщност пречат на търсенето и осъзнаването на кодовете на „младостта“.

Невролозите успокояват: „Можете да се справите с тази странност, ако се отнасяте към себе си със самоирония. Е наш супер тяло на ниво мозък често се държи „не супер“. Мозъкът се бунтува срещу обективната реалност и новостта. Но можете да работите с него!

Не толкова отдавна се появи "бомба" в англоезичния сегмент на Интернет. Учените са представили огромен списък с нашите когнитивни изкривявания, или по-просто казано, сривове.

Как да приемем подобно разкритие: често сме посещавани от илюзията, че правим някои неща много правилно и логично, но в действителност е обратното? Но това възприятие се проявява във всички сфери на живота. Всъщност това значително усложнява достъпа ни до кодовете на "младостта". Учените представят доказани факти, но ние не ги възприемаме. Но накрая усетиха: „Ура! Оказва се, че подмладяването на клетъчно ниво е в нашите ръце! И пет минути по-късно те забравиха. Новото знание се разпръсна - беше "погълнато" от когнитивен срив!

„Не се разстройвайте, поправимо е! Първо, човек трябва да приеме факта, че мозъкът понякога изкривява обективната реалност, и второ, човек не трябва да се страхува да се запознае с тези изкривявания. Колкото повече знаем за тях, толкова повече губят силата си“, успокояват ни невролози.

Необходимо е да се говори за основните кодове на "младостта" по различни начини и по-често. Това не е съвсем проста информация. И мозъкът „не обича“ никаква сложност, защото е принуден да изразходва енергия за своето развитие и запаметяване. Следователно той избягва това по всякакъв начин, измествайки от паметта това, което искаме да инвестираме в себе си.

Един от основните кодове на "младостта" - теломери. Какво стана теломери? Не, това не е нещо, което измерва тялото! Това е крайната част на ДНК или, с други думи, крайните части на хромозомите. Телата ни са изградени от клетки, които са способни да се делят, за да създават свои копия. На пръв поглед изглежда, че ако клетките се обновяват постоянно, тогава тялото може да живее вечно. Но това е невъзможно. Най-важната част от клетката са хромозомите, те съхраняват информация за клетката. Когато една клетка се дели, хромозомите също се делят, създавайки копие на цялата необходима информация. В краищата на хромозомите са теломери.

Теломери под микроскоп - подчертани области

Нашето стареене започва, когато теломеризапочнете да съкращавате. Да забавим стареенето означава да не ги оставяме да се скъсяват в „естествен” ритъм. Спрете напълно процеса на скъсяване теломер- невъзможно, но спиране - напълно! И това вече е много голямо постижение в нашата настройка на "вечната младост".

Защо намаляването на теломерите не може да бъде напълно спряно? Защото този процес е заложен от самата програма на живота. За да продължи животът ни, клетките трябва да се делят. През целия ни живот всяка клетка се дели около 50 пъти. Това е границата на живота! С всяко клетъчно делене теломерите се скъсяват. Скъсяването на теломерите е най-точният маркер за стареене. Ако лекар, който не знае нашата възраст и външен вид, ни погледне теломери, ще определи точно възрастта ни. означава:

• Първата (неотстранима) причина за скъсяването на теломерите е самото време на нашия престой на земята.
• Втора (отстранима) причина за скъсяване теломер- стрес.
• Третата (подвижна) причина за скъсяване теломер- нездравословна храна.

Две причини за скъсяването теломер, които можем да контролираме - това вече е много за постигане на очарователни резултати. Ето ги - тези 20-25 допълнителни години свежест за възрастни, които можем да си позволим.

Доскоро учените вярваха, че теломерите се скъсяват необратимо - и нищо не може да ги изгради. И повечето от нас изобщо не знаеха нищо за теломерите - ние „стресирахме“, ядохме „старееща“ храна и в резултат на това безнадеждно „изгорихме“ теломерите си.

Сега това вече не е така. Оказва се, че размерът теломериможе да се увеличи частично обратно. За доказателство за това "мистериозно" свойство теломериПрез 2009 г. Нобеловата награда беше присъдена на американски учени Елизабет Блекбърн, Карол ГрейдърИ Джак Шостак. В нашето супертяло има ензим - теломераза, който всъщност удължава нашите теломери. Сега теломераза може да се разглежда като подмладяващ "крем", произведен от нашето супертяло. Именно той осигурява „супер скъпия“ ефект „младост отвътре“. Действието на този „крем“ се засилва многократно, ако успеем да овладеем стреса и да преминем към храна против стареене.

Как Лиз Джоунс изгради своите теломери

Известен журналист Лиз Джоунссподели историята си как е остаряла с цяло десетилетие само за няколко години. „Никога, никога, никога не повтаряйте моята грешка!“, казва ни Лиз. Лиз(пълно име - Елизабет Ан Джоунс) - британски журналист, руска версия на Ксюша Собчак в "разредена форма".

Работила е за The Sunday Times и Evening Standard и е била редактор на Marie Claire. Сега пише колони в " Daily Mailи The Mail on Sunday, пише за High Life Magazine. Преди няколко години Лизе удостоен с наградата "Рецензент на годината".

Лизчетат с ентусиазъм, следят живота й, обичат и мразят, смятат я за талантлив журналист, но труден човек. Тя пише за несправедливостите на света, за модната индустрия, за бедните животни, за различни социални проблеми, умело изведени на "чиста вода" Ким КардашиянИ Виктория Бекъм.

Че Лиззагрижени за въпросите на "вечната младост", никой не би могъл да си помисли! Така, Джоунстя говореше за стареенето, за това как внезапно беше покрита от „вълна на стареене“ и как тя „отрази“ тази вълна. По това време Лизнавърши 57 години. Тя водеше оживен начин на живот: търсене на всички фронтове, много читатели, награди, „огромни планове“. В този сценарий стареенето изглеждаше като чиста абстракция. Всичко й подхождаше и дори не разваляше външния вид. Декоративната козметика и детският поглед към света бяха основните й средства за подмладяване по това време.

Но в един момент всичко се обърка. Лизразведена със съпруга. Тя искаше интелектуална романтика - да се премести от Лондон в малък град и да пише книги сред пасторалните хълмове. Вземане на голям заем Лизкупих огромна къща с парцел. Но скоро къщата изглеждаше твърде голяма и неудобна, климатът твърде влажен и студен, а животът твърде самотен и ужасен. Но повечето голям проблемзаемът е върнат. Дистанцията от родители, приятели и колеги също се усети. Тя загуби апетита си, съня и дори способността си да се отпусне.

Но пикът на кризата дойде, когато Лизпоради повреда на колата тя закъснява за важна бизнес среща. И тогава нервната „пружина“ се задейства! „Почувствах, че съм достигнал границата: не можех повече да живея така, дори не можех да дишам - и избухнах в сълзи! След час чакане за помощ, случайно погледнах в огледалото за обратно виждане - към мен се приближаваше влекач. О, не! О, Боже! Сърцето ми се сви! От огледалото ме гледаше стара, опърпана жена с увиснало сиво лице и огромни торбички под очите.

Моментално дойде осъзнаването - моето неправилен избор, моите когнитивни „бъгове“ привлякоха старостта! Толкова остарях само за три години!“

Вляво е Лиз Джоунс с нормални теломери,
дясно - със съкратено

„Коригирайте ситуацията!“, - в такъв бързане Лиз просто се втурна към писателя Теа Сингър,която в този момент току-що беше издала книгата „Намалете стреса – подмладете тялото и душата“. Книгата беше за супер проучване, проведено от две много талантливи жени - вече споменатата Елизабет Блекбърн(Нобелов лауреат) и Елиса Ебел(водещ психиатър). Значението на тази работа не може да бъде надценено. Авторите свързват нашето стареене със стреса и предлагат как чрез управление на стреса и начина на живот човек може да „поправи“ външния вид, да подмлади всички системи на тялото.

Това е особено важно за жените, тъй като те са по-податливи на стрес от мъжете поради повишената емоционалност. „Нещо повече, жените започват да се сблъскват с неизбежния колосален стрес на възраст над 40 години. Тялото започва да се преустройва хормонално, порасналите деца се бунтуват, възрастните родители се разболяват, съпрузите преминават през криза на средната възраст, а възрастовата конкуренция се засилва в кариерното отношение. Стресът засяда върху нездравословна храна и кръгът се затваря.

Стресът особено ускорява напредъка ни. Когато дъщеря ми стана тийнейджърка, отношенията ни се влошиха. За мен това се оказа стресиращо „цунами“. Грижата за болни родители почти винаги е бреме за жените! При жени, които се грижат за болни деца или родители, теломерите се скъсяват драстично. Но те се увеличават веднага щом жените навлязат в ивица на положително и психическо благополучие “, казва Теа Синглър.

Същият "таен" крем

„Майка ми не ходеше на фитнес, не си правеше кола маска, не караше кола и не знаеше как да подпише чек – докато баща ми не почина. Тя винаги изглеждаше във форма, елегантна и добре поддържана, за разлика от съвременните неработещи домакини, които по някаква причина постоянно нямат достатъчно време. Удивително е, че майка ми поддържаше къщата си в брилянтно състояние, въпреки факта, че тя вършеше почти цялата работа на ръка, а днешните домакини с милион джаджи нямат време да правят нищо“, остроумни. Лиз, и продължава, - „Мама беше в равновесие! Тя и нейните работещи приятели не са били наясно с нивото на стрес, с което живеем днес. Движеха се много, работеха в градината, караха колело...”.

Доказано е, че активното движение бързо премахва хормоните на стреса от кръвта, което означава, че ДНК не се уврежда и теломерите не се скъсяват. Скъсяват се хормоните на стреса теломери. Ето защо фитнесът е толкова важен!

При стрес в кръвния поток се освобождава хормонът кортизол, който „раздробява“ теломерите и следователно ускорява стареенето. Но не само „лошият” стрес остарява, но и „добрият” стрес изтощава, при което хормонът адреналин се освобождава в кръвта. Вълнуваща среща, дългоочаквано събитие, сватба, преместване на ново място ... - всичко това предизвиква тревожни чувства и се отнася до добър стрес. Получаваме прилив на енергия, тонусът се повишава. Но ако вълнението не ни напусне дълго време, адреналинът не намалява, ние сме изтощени и повяхваме. Трябва да се охладите и да се върнете към равновесие.

Балансът, съчетан с дълбоко психическо благополучие, „изгражда“ теломерите, стареенето се потиска. Ние отново цъфтим!

Сега Лиз Джоунсможе да се нарече експерт по дългата младост. Тя вече се справя доста добре със стреса, може да изнесе цяла лекция за изкривяванията на нашия мозък. Всъщност нашите когнитивни изкривявания в повечето случаи водят до стрес: ние правим грешки. Лиз стана издръжлива. Веднъж в задръстване, тя се усмихва и пуска музиката. Приема хелатна форма, която стимулира растежа на теломерите. Ние получаваме хелатирани витамини от храната, а не от фармацевтичните препарати. При приятелки Лизкоито, като нея, приемат омега-3 от ленено семе, имат по-дълги теломери от тези, които не приемат.

„Няма спасение от стреса – това е незаменима част от живота ни, но трябва да му отговорим по нов начин. Трябва постоянно да повишавате устойчивостта си на стрес “, казва Лиз, - "В един момент започваме да правим ужасни грешки и да се подлагаме на стрес." Днес вече има много техники за устойчивост на стрес. И също Лизсъчетава телефонни разговори и сериали с домашен фитнес или танци. И го прави с голямо удоволствие. „Ключовата дума тук е с удоволствие“, пояснява тя.

Обикновено жените във фитнеса са с напрегнато лице и шия. Това предполага, че момичетата в преследване на супертяло се занимават без удоволствие. В този случай в кръвта се отделят лоши хормони на стреса. Нашите бедни теломери! А трябва да е обратното - ако упражненията носят удоволствие, тогава в кръвта ще се отделят положителни хормони.

И, разбира се, сън! Като най-силен регулатор супер тяло, от своя страна, той никога не се проваля, ако не му се противопоставим.

Трябва ли да опитам нови удължения за коса? теломер?

Днес най-добрите лаборатории в света търсят изкуствени решения за изграждане на теломери и се провеждат клинични изследвания. Такива решения дори се появиха на пазара. Много учени съветват да не бързате да купувате лекарство с непредвидим ефект. Факт е, че молекулярната медицина е сравнително млада посока. Сравнително малко време е минало от началото на търсенето на средства за изкуствен растеж. теломер. За медицински препаративъзложено за дълго времеЗа проверка. Все още не са натрупани много знания за тънкостите на този процес.

По-разумно е да разчитаме на доказан, естествен път, който е разумно заложен в тялото ни от началото на времето. Съветват ни учени от Калифорнийския университет в Сан Франциско, които са провели изследване върху естественото удължаване на теломерите. В продължение на пет години хората, които преминаха към здравословна диета, ходеха пеша поне 30 минути на ден свеж въздух, направиха комплекс от леки упражнения, не стресираха, дължината на теломерите се увеличи средно с 10%. Тези, които водеха обичайно изображениеживот, теломерибяха намалени.

Заключение:Без да знаем нищо за нашите теломери, ние нанасяме огромна вреда на себе си - буквално „за ушите“ привличаме старостта си. Колкото по-дълъг е нашият теломери,толкова по-дълго оставаме млади и здрави. Теломерисъкращават от стрес и нездравословно хранене и отново удължават - от психическо благополучие, позитивно и подмладяващо, здравословно хранене.

В нашата супер тяловече са заложени супер-инструменти за подмладяване без рискове и харчене на пари. Но притежаването на тези инструменти все още има своята цена, която се състои преди всичко в промяна на мисленето, без която нито устойчивостта на стрес, нито здравословен начин на животне можем да стигнем до живота. Как да променим мисленето? Като начало, нека се запознаем със списъка на нашите когнитивни (мозъчни) сривове, които ще се опитам да представя в близко бъдеще. И ако според принципа на „малки стъпки всеки ден“ правим нещо за „по-добрата версия на себе си“, то нашите супер тялоне разочарова.

1.2. КЪСИ ТЕЛОМЕРИ И РАЗВИТИЕ НА ЗЛОКАЧЕСТВЕНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

Има достатъчно доказателства, че скъсяването на теломерите е свързано с развитието на рак и може да бъде предразполагащ фактор за развитието на редица видове рак. Пример за това са вродените заболявания, които се основават на първичната дисфункция на теломераза и по-специално вродената дискератоза. Вродената дискератоза е идентифицирана за първи път при хора генетично заболяване, причината за което е нарушение на системата за поддържане на дължината на теломерите. Това заболяване се характеризира с хиперпигментация на кожата, кератинизация на епитела, дистрофия на ноктите и прогресивна апластична анемия. Пациентите с вродена дискератоза имат 1000-кратно повишен риск от развитие на рак на езика и приблизително 200-кратно повишен риск от развитие на остра миелоидна левкемия. При апластична анемия, която не е свързана с дискератоза, при пациенти с най-къси теломери (при липса на мутации), рискът от злокачествена трансформация на заболяването в миелодисплазия или левкемия се увеличава 4-5 пъти.

Наред с други промени, краищата на хромозомите, лишени от теломерите, се откриват в клетъчни култури от костен мозък на пациенти години преди началото на клиничните симптоми на злокачествени заболявания. Така че късите теломери на левкоцитите са прогностичен фактор за развитието на рак при синдрома на Берет (метаплазия на лигавицата и стриктура на хранопровода в резултат на езофагеален рефлукс) и язвен колит.

Изследователи от Медицинския университет в Инсбрук проследиха 787 участници в италианското проспективно проучване Bruneck от 1995 до 2005 г. Възрастта на доброволците варира от 40 до 79 години. В началото на изследването те определят дължината на теломерите в левкоцитите на капилярната кръв. По това време нито един от участниците не показва признаци на рак. През годините на изследването 11,7% от доброволците са развили някакъв вид злокачествено заболяване. Ракът на кожата, различен от меланома, не е включен. Средната дължина на теломерите при пациенти с рак е значително по-къса, отколкото при останалите участници в проучването. След коригиране на други рискови фактори се оказа, че в сравнение с тези с най-дълги теломери, доброволците с най-къси теломери са 3 пъти по-склонни да се разболеят от рак и 11 пъти по-вероятно да умрат от него за период от 10 години. Участниците в проучването със средна дължина на теломерите са били два пъти по-склонни да имат рак, отколкото участниците с най-дългите теломери. Като се има предвид това, по-късите теломери по-често се свързват с най-злокачествените тумори, като рак на стомаха, белите дробове и яйчниците. Каква е връзката между наличието на къси теломери в клетката и развитието на рак?

1.3. СТАРЕЕНЕ И АПОПТОЗА

Една от основните функции на теломерите е да защитават генетичната информация на хромозомите по време на клетъчното делене. Критично късите теломери не са в състояние да защитят хромозомите от увреждане по време на митоза (клетъчно делене). Появата им е сигнал за излизане на клетките от митотичния цикъл. Критичното скъсяване на теломера се счита за 3000-5000 базови двойки или по-малко от 2 kb. Ако поне една теломера достигне тази стойност, тогава в клетката настъпва рязка промяна в метаболизма и на първо място, нарушение на репликацията на ДНК, което задейства механизмите на клетъчно стареене (репликативно стареене) и апоптоза (клетъчна смърт, унищожаване) . Изключение от това правило са така наречените "безсмъртни" (безсмъртни) клетки, които включват зародишни клетки, стволови тотипотентни (способни да се диференцират във всякакви клетки на тялото) клетки, както и клетки злокачествени туморикоито могат да се разделят неограничен брой пъти.

В нормална соматична клетка процесът на клетъчно стареене трябва в крайна сметка да завърши с апоптоза - апотеоза или самоубийство на нежизнеспособна клетка. Това е генетично програмиран процес, чиито основни моменти могат да бъдат опростени по следния начин: липсата на теломер в края на хромозомата спира митозата в точки G1 и G2. Спирането на митозата в клетки, които са достигнали границата на Хейфлик, съгласно принципа на обратната връзка, предизвиква активиране на гена p53, отговорен за производството на протеина p53, който индуцира апоптоза. В резултат на това стареещата клетка престава да съществува. Стареенето и апоптозата са два взаимосвързани процеса, които служат като мощна бариера за хората пред развитието на рак. Въпреки това, апоптозата може да не настъпи веднага в стареещите клетки. Периодът от критичното скъсяване на теломерите до клетъчната смърт може да продължи няколко месеца или дори години. Относително късата дължина на теломерите на повечето ракови клетки предполага, че те произхождат от клетки, които са достигнали предкризисно състояние. Вече е известно, че в по-голямата част от случаите раковата дегенерация възниква, когато клетката не навлезе в етапа на репликативно стареене или клетката е нарушена по време на самия етап на репликативно стареене.

Професор Ян Карлседер и неговият екип от Лабораторията за молекулярна и клетъчна биология в Инсбрук смятат, че: „Веригата, която контролира спирането на растежа във фазата G1, обикновено се променя в раковите клетки, което им позволява да се делят въпреки скъсените теломери, което може да доведе до нестабилност на генома .наблюдавано в злокачествени клетки". Специалисти от института биологични изследванияДж. Солк в Ла Хоя (Сан Диего, САЩ) изследва молекулярен механизъмактивиране на гена p53, който обикновено защитава генетичния материал на клетката и потиска туморите, като ключов фактор в отговора на премахването на защитата на теломерите. Когато клетките загубят функцията на p53, ген в центъра на ДНК веригата, механизмът за спиране на G1 фазата, важна точка в клетъчния цикъл за възстановяване на увреждане на ДНК, се нарушава или ако увреждането не може да бъде поправено, генът програмира клетки за убиване. Най-често р53 изчезва в раковите клетки поради генна мутация или дезактивиране на функцията на протеина р53 чрез инфекции от вируси, причиняващи рак. Клетките без функционален p53 са в състояние да се делят с незащитени теломери, въпреки прекомерното скъсяване на теломерите, до пълното им изчезване, което причинява нестабилност на генома. При нестабилност на генома има голяма вероятност от спонтанни хромозомни аберации, вариращи от количествени промени до структурни аномалии: транслокации, вмъквания, делеции и крайни сливания на хромозоми, свързани с теломерите. Терминалните сливания на хромозоми възникват поради факта, че ултракъсите теломери се възприемат от клетката като разкъсвания на хромозоми. Такива прекъсвания се "поправят" чрез свързването им, т.е. настъпва теломерно сливане. В резултат на това се образуват хромозоми с две центромери. Докато преминава през митоза, дицентрикът вероятно ще образува хромозомен мост, който се разрешава чрез произволно счупване на хромозомата. Образуват се две клетки: едната с липса на гени, другата с допълнителни копия и хромозомно счупване. Клетка с липса на гени обикновено умира и с допълнителни копия и счупване на хромозома, тя продължава да се размножава. Последователността от събития „сливане-мост-разрушаване“ се повтаря много пъти, генерирайки на всеки етап нов генотип, състоящ се от основен комплектгени и някои променящи се придатъци. На определен етап разкъсването на хромозомата може да се „излекува“ и да се превърне в теломер. Процесът “сливане-мост-разрушаване” води до многократно увеличаване на скоростта на клетъчната вариабилност и появата на “дефектни” клетки.

Въпреки това, не всяка дефектна клетка веднага става злокачествена. Раковата дегенерация на клетка в повечето случаи е многоетапен процес, включващ множество хромозомни пренареждания. Повече от 10 мутации понякога се откриват в човешки туморни клетки.

Трябва да се отбележи, че повечето от дефектните клетки в крайна сметка умират от апоптоза или се унищожават от клетките на имунната система. В противен случай вероятността цялото човечество да умре от рак би била твърде висока. Апоптозата се характеризира като отличен супресор на растежа на раковите клетки. Въпреки това, в някои злокачествени клетки, в резултат на случайни мутации, може да се активира постоянна експресия на теломеразни гени, което поддържа дължината на теломерите на ниво, необходимо и достатъчно за тяхното функциониране. Това е характерен път за бърза пролиферация на 85% от злокачествените тумори.

1.4. СТРУКТУРА НА ТЕЛОМЕРАЗАТА

Структурата на теломераза все още не е напълно разбрана. Факт е, че съдържанието на ензима в клетката е изключително ниско, има големи трудности при получаването на неговите компоненти в разтворима форма и в достатъчни количества и т.н. Но два основни компонента, които изграждат основния комплекс (сърцето) на теломераза вече са известни със сигурност: това е теломеразна обратна транскриптаза - TERT (най-важният домен е каталитичната субединица hTERT) и TER е специална теломеразна РНК. Предполага се, че теломеразата съдържа и други структурни комплекси, които й помагат да работи в клетката: субединица, отговорна за търсенето и свързването на 3'-края на хромозомата (функция на котва), субединица, отговорна за транслокацията, субединици, които свързват реакционния продукт (единичен -верижна ДНК), протеинова субединица с нуклеазна активност, която, очевидно, отцепва няколко нуклеотида един след друг от 3'-края на теломерната ДНК, докато се намери последователност в този край, която е комплементарна на желаното място на шаблонен сегмент на теломеразната РНК и др.

1.5. ФУНКЦИИ НА ТЕЛОМЕРАЗАТА

Основната и най-изследвана функция на теломераза е разширяването на теломерните региони на хромозомите и по-специално на 3' края на хромозомната ДНК. Скорошна работа показа, че комплексът от теломеразна сърцевина може да повлияе на клетъчния растеж и фенотипа, независимо от ефекта върху дължината на теломерите. Нобеловият лауреат за 2009 г. Елизабет Блекбърн предложи следното обяснение за наблюдаваните явления: теломераза, в допълнение към удължаването на краищата на теломерите, проявява защитни функциивърху теломера. Към днешна дата вече се появи доста работа, която показва, че не толкова скъсяването на теломерите води до чувствителност, колкото нарушаването на тяхната структура. Така теломераза не само предотвратява скъсяването на теломерите, но и защитава тяхната структура. Интересен факт е, че отделните структурни елементи на теломераза имат свое функционално предназначение в клетката. Оказа се, че TERT участва пряко в транскрипцията на гените Wnt-?-catenin, сигнален път, който стимулира пролиферацията на ембрионални и стволови клетки. Такава функция на TERT всъщност е координирането на апарата за поддържане на теломерите в делящите се клетки с помощта на теломераза с експресията на гени, необходими за пролиферацията.

1.6. ТЕЛОМЕРАЗНА АКТИВНОСТ В НОРМАЛНИ И ЗЛОКАЧЕСТВЕНИ КЛЕТКИ

Всички човешки клетки в ранната ембриогенеза имат теломеразна активност, която се изключва във все по-голяма част от клетките с развитието на организма. Към момента на раждането, в по-голямата част от клетките човешкото тялоима много надеждна репресия на теломераза чрез потискане на експресията на гена на нейната каталитична субединица (обратна транскриптаза). Изключение правят клетките на тялото, които са предопределени да се размножават много.Те запазват ограничена, временно индуцирана теломеразна активност. Наличието на малка активност на теломераза прави възможно пролифериращите клетки да не претърпят голяма променливост във времето. При здрав човек активността на този ензим може да бъде открита на относително ниско, но откриваемо ниво в стволови клетки, зародишни клетки, клетки на чревната лигавица, периферна кръв (PC) и тимусни лимфоцити (Osterhage J.L., 2009). Установено е, че експресията на теломераза в лимфоцитите е строго контролирана по време на тяхното развитие, диференциация и активиране. Предполага се, че активността на теломеразата се повишава за кратко време по време на период на интензивна пролиферация (например, след като В-лимфоцитният прекурсор се сблъска с антиген). В резултат на стимулацията зрелите лимфоцити стават способни да експресират теломераза на доста високо ниво и след всяка повторна стимулация експресията на теломераза се увеличава, но нейното ниво вече не достига нивото на отговор на първичния стимул. Ензимната активност на теломераза се увеличава главно поради TERT фосфорилиране, предизвикващи промяналокализиране на протеин в клетката.

Въпреки потискането на hTERT, други компоненти на теломераза, включително теломеразната РНК, се образуват в соматичните клетки, макар и в по-малки количества, отколкото в техните „безсмъртни“ предшественици, но постоянно (или, както се казва, конститутивно). Откриването на това важен фактДж. Шей, В. Райт и техните сътрудници и стана основа за сензационната работа за преодоляване на „лимита на Хейфлик“. Теломеразните гени за обратна транскриптаза бяха въведени в нормални соматични клетки с помощта на специални вектори, конструирани от вирусна ДНК. В практиката на клетъчните технологии е обичайно да се влияе върху генната експресия чрез геномите на вирусите, с определени участъци от ДНК, които се въвеждат в клетката гостоприемник и се размножават бързо там. Резултатите от техните експерименти могат да бъдат обобщени накратко: клетките, в които теломераза поддържа дължината на теломерите на ниво, характерно за младите клетки, продължават да се делят, докато контролните клетки (без теломераза) се овехтяват и умират.

Известно е, че клетките на по-голямата част от изследваните досега ракови тумори се характеризират достатъчно висока активносттеломераза, която поддържа дължината на теломерите на постоянно ниво. Това ниво е значително по-ниско, отколкото например в ембрионалните клетки, но е достатъчно, за да предостави на туморните клетки възможност за неограничена пролиферация, което от своя страна им дава време и съответно възможност да се променят, оцеляват и завладяват нови ниши в тялото. Ако активирането на теломераза не се случи в процеса на канцерогенеза, тогава клетките в повечето случаи не биха могли да оцелеят до злокачествени стадии и няма да има абсолютно мнозинство от ракови тумори. За съжаление днес няма обяснение за това, че теломеразата може да се активира при различни форми на рак както в ранен, така и в късен стадий. По този начин при миелогенна левкемия активността на теломеразата се определя в ранните етапи, докато при рак на бъбреците или менингиома активирането на теломеразата се случва вече в клетките на образувания тумор.

Има хипотеза, която има много поддръжници, според която загубата на теломеразна активност от соматичните клетки на съвременните организми е свойство, придобито в процеса на еволюция, което ги предпазва от злокачествено израждане. Но този механизъм очевидно не е единственият. Установено е, че при 15% от всички тумори злокачествените клетки поддържат дължината на теломерите на правилното ниво при липса на теломераза. По този начин в тези злокачествени клетки работи различен (не теломеразен, а по-скоро рекомбинантен) ALT механизъм на „алтернативно удължаване на теломерите“ (съкращение от „Алтернативно удължаване на теломерите“). Всички ALT-индуцирани тумори имат високо съдържание на APB - ALT-свързани ядрени протеини. APB структурите са ясно видими при клетъчна флуоресцентна микроскопия, която беше използвана за идентифициране на ALT тумори (тъй като тези структури отсъстват в нормалните клетки). Inn Chang и Carsten Rippe от Германския онкологичен център, в съвместно проучване с Heinrich Leonhard от университета Ludwig-Maximilian в Мюнхен, предприеха нов подход към изследването на APB. Те успяха изкуствено да създадат APB-протеини в живи клетки, като "свързаха" протеини на промиелоцитна левкемия (promyeloeytie leukaemia) - PML към теломерите. Така учените успяха да докажат за първи път, че APB удължават теломерите, като по този начин удължават живота на раковите клетки без теломераза.

Въпреки това, активирането на теломераза в нормалните клетки само по себе си не води до ракова дегенерация.

В експериментите на J. Sheey, W. Wright (1998), Bodnar (1997), White (2000), Hannon et al. (1999; 2000), Franzese et al. (2001) и Yudoh et al. (2001) активността на теломераза обикновено се повишава чрез свръхекспресия на hTRT или експресия на протеини, които са междинни компоненти на теломераза. Техните резултати не разкриват никакви смущения в регулацията на възпроизводството или злокачествено заболяване на теломеризирани клетки. Освен това наскоро се появиха данни, че просто активирането на теломераза не е достатъчно, за да се обезсмъртят различни клетъчни клонове. В трудовете на професор Kyono et al., въвеждането на каталитичния компонент на hTERT теломеразата или активността на теломеразата, използвайки онкопротеина Е7 на човешкия папиломен вирус в кератиноцитите или човешките епителни клетки, не доведе до пълното им обезсмъртяване. Това се случва само при допълнително инхибиране на определени онкогени. Освен това, за различни видовеклетките изглежда изискват инактивиране на различни супресори [Wynford-Thomas, et al. 1997]. Например, в човешки кератиноцити и епителни клетки на млечната жлеза се наблюдава обезсмъртяване по време на TERT трансдукция и едновременно инактивиране на pRb или p16INK4a протеини, докато елиминирането на p53 или p19ARF не предизвиква такъв ефект [Kiyono, et al. 1998]

Тези научни фактиоще веднъж подчертават, че екзогенното стимулиране на активността на теломеразата не причинява ракова дегенерация в нормалните клетки и, най-важното, изолираната експресия на гена на теломеразата не води до обезсмъртяване на раковите клетки.

1.7. ИНХИБИРАНЕТО НА ТЕЛОМЕРАЗАТА КАТО МЕТОД ЗА БОРБА С РАКА

Вече беше споменато по-горе, че теломеразната активност е повишена в много злокачествени клетки и клетъчни линии. Това направи възможно търсенето на начини за борба с раковите клетки чрез инхибиране на теломераза. Досега по-голямата част от работата е свързана с тестването на инхибитори на обратната транскриптаза (каталитични субединици на теломераза). Проучванията за ефикасността и безопасността на този клас лекарства обаче са смесени. Според професор Егоров E.E., противораковата терапия чрез потискане на теломераза е неефективна, тъй като в повечето случаи реактивирането на теломераза по време на канцерогенезата се случва в процеса на излизане на клетките от състояние на криза, когато се наблюдава многократно увеличаване на генетичната вариабилност. Тъй като тези клетки са в състояние на криза, механизмите на репликативното стареене в тях са разрушени или неутрализирани. Следователно, потискането на теломераза в туморни клеткичовек ги връща в състояние на криза, но не предизвиква репликативно стареене и последваща апоптоза. А това означава, че отново ще има прекомерно увеличаване на генетичната нестабилност. За разлика от кризата в процеса на образуване на тумора, тази криза ще обхване значително по-голям брой клетки. Ефектът след потискане на теломераза настъпва със закъснение, необходимо за скъсяване на теломерите поради недостатъчна репликация. Времето на това забавяне е десетки удвоявания на населението, което е еквивалентно на десетки дни. Следователно, въпреки факта, че повечето клетки все пак ще умрат, клетките, устойчиви на предложената терапия, ще се появят доста бързо. В допълнение, проблемът на този клас лекарства е тяхната изразена токсичност към нормалните клетки. И следователно, работите, които описват селективното потискане на теломеразната РНК, са по-обещаващи, тъй като действието на желания инхибитор трябва да бъде насочено точно към теломеразната ДНК-синтезираща активност.

Несъмнено изследването на пътищата на инхибиране на теломераза е от значение за намаляване на смъртността от рак, но изследването на пътищата на активиране на теломераза изглежда също толкова важна посока за превенция на рака, особено при възрастните хора.

2. ТЕЛОМЕРАЗЕН АКТИВАТОР TA-65 И КАРЦИНОГЕНЕЗА

В процеса на стареене на човека настъпва смърт на телесни клетки, които не могат да бъдат възстановени чрез регенерация. С течение на времето загубата на клетки води до отслабване на функциите на органите и тъканите, намаляване на тяхната надеждност, развитие на заболявания, свързани със стареенето, и в крайна сметка до смърт на тялото. Според Американското онкологично дружество 78% от всички ракови заболявания се диагностицират при хора на възраст над петдесет и седем години. Рискът от рак възниква, когато признаците на клетъчно стареене са по-изразени, което е най-често при по-възрастните хора. Съвременният начин на живот, стресът, злоупотребата с лекарства водят до липса на отделни компоненти на теломеразата и до по-ранно фенотипно стареене със загуба на функция на клетъчно и системно ниво. Този факт принуждава изследователите да търсят начини за удължаване на живота на клетката чрез активиране на теломераза.

Към днешна дата единственият биологичен комплекс с доказан ефект за намаляване на процента на критично късите теломери в клетката е ТА-65. Действието му е насочено към индуциране на теломеразна активност, което допринася за добавянето на теломерни повторения, предимно към къси теломери, като по този начин подмладява стареещите клетки и им дава способността да се размножават.

Потенциалният терапевтичен ефект на TA-65 е насочен към повишаване на активността на теломеразата, предимно в стволови клетки, клетки от костен мозък, стромални клетки от костен мозък, млади кожни фибробласти, инсулоцитни прекурсори, невросферни клетки, адренокортикални клетки, мускулни, остеопластични, пигментирани епителни клетки на ретината , клетки на имунната система, включително клетки от лимфоидни, миелоидни и еритроидни линии като В и Т лимфоцити, моноцити, циркулиращи и специализирани тъканни макрофаги, неутрофили, еозинофили, базофили, NK клетки и техните съответни прогенитори. В тази връзка, основните индикации за употребата на TA-65 могат да бъдат: стрес и свързани с възрастта нарушения на имунната система, включително нарушен обмен на тъкани, който възниква при естественото стареене, рак, лечение на рак, остри или хронични инфекции или генетични нарушения, които причиняват ускорена клетъчна смърт, апластична анемия и други дегенеративни заболявания. Използването на TA-65 за профилактика на рак изглежда парадоксално на пръв поглед. Как тогава активирането на теломераза може да предотврати раковата дегенерация на клетките. Това се случва, първо, защото подмладяването намалява вероятността от хромозомни пренареждания в клетките, и второ, защото теломеразата може да увеличи продължителността на живота на имунните клетки, като подобри способността им да намират и унищожават раковите клетки. Вече беше посочено по-рано, че активирането на теломераза по "генетичен път" в нормалните клетки води до тяхното подмладяване без признаци на злокачествено заболяване. Научната работа на изследователи от испанския Национален център за изследване на рака показа, че TA-65 има подобен ефект при мишки. В резултат на изследването са доказани ефектите на TA-65 върху удължаването на късите теломери и подобряването на здравето на стари мишки, включително глюкозен толеранс, остеопороза и отпусната кожа, без да се увеличава честотата на рак. Друго изследване при хора, известно като протокола на Патън, установи, че пациентите, които са използвали TA-65 в продължение на една година като част от програма за подмладяване, не са разкрили нито един нов случай на рак.

В един от научни трудовеРита Ефрос, професор по имунология в Калифорнийския университет, занимаващ се с проблемите на стареенето и ХИВ инфекцията, и съавтори изследваха ефекта на молекулата TAT-2 върху функциите на Т- и В-лимфоцитите. TAT-2 е химически циклоастрогенол. Подобна молекула е част от TA-65. Проучването доведе до следното заключение относно безопасността на TAT-2: „Във всички in vivo проучвания, проведени до момента, не са получени доказателства, че TAT2 е допринесъл за загуба на контрол върху растежа и преобразуването. Например, TAT2 не води до значително повишаване на конститутивната активност на теломераза в клетъчната линия Jurkat Т на допълнителния тумор. Освен това, хроничното излагане на TAT2 не променя скоростта на трансформация на EBV на нормални лимфоцити B в клетъчна култура.Важно е да се отбележи, че наблюдаваните ефекти от регулирането на теломеразата са краткосрочни и обратими. Отстраняването на TAT2 от клетките връща нивата на теломераза до изходното ниво в рамките на няколко дни без ефект върху жизнеспособността на клетките."

3. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Всичко по-горе може да се обобщи в следните заключения:

1. Съществува тясна връзка между наличието на къси теломери в клетката и развитието на туморния процес. Доказателство за това са заболявания, при които се отбелязват къси теломери: вродена дискератоза, апластична анемия, синдром на Барет и др.

2. Наличието на критично къси теломери в клетката е признак за нейното стареене и нестабилност. През този период има голяма възможност клетката да премине в кризисно състояние, при което има висок риск от хромозомни мутации, водещи до развитие на рак.

3. Теломеразата предотвратява скъсяването на теломерите и предпазва тяхната структура. Липса на теломераза в активно пролифериращи клетки (стволови клетки, клетки от костен мозък, стромални клетки от костен мозък, млади кожни фибробласти, прекурсори на инсулоцити, невросферни клетки, адренокортикални клетки, мускулни, остеопластични, пигментирани епителни клетки на ретината, клетки на имунната система, включително клетки на лимфоидните, миелоидните и еритроидните микроби, като В- и Т-лимфоцити, моноцити, циркулиращи и специализирани тъканни макрофаги, неутрофили, еозинофили, базофили) води до нарушаване на тяхното функциониране и до бързо стареене.

4. Клетъчното злокачествено заболяване е сложен многоетапен процес, при който възникват множество мутации на генетичния материал на клетката.

5. За да се обезсмърти злокачествен клонинг, не е достатъчно да се експресира (активира) генът на теломераза, необходимо е също така да се „изключат“ определени сигнални механизми, които предпазват клетката от дегенерация.

6. Самата теломераза не е онкоген. Изолираното активиране на теломераза, дължащо се на генетични манипулации с гена на теломераза, както и поради фармакологично стимулиране на TA-65, не води до злокачествено заболяване на клетката. Този факт е доказан от много научни и експериментални разработки.

7. TA-65 допринася за предотвратяването на ракови дегенерации поради щадящото активиране на теломераза и намаляване на процента на късите теломери. Това намалява вероятността от хромозомни пренареждания в клетките, увеличава продължителността на живота на имунните клетки, подобрява способността им да откриват и унищожават раковите клетки.

ПРЕПРАТКИ:

1. Блекбърн, Е.Х. (2005) FEBS Lett., 579, 859-862.
2. Bilibin D.P. Ролята на апоптозата в патологията. Москва 2003 г
3. Боднар, А.Г. et al., "Удължаване на продължителността на живота чрез въвеждане на теломераза в нормални човешки клетки", Science 279 (5349): 349-52 (16 януари 1998);
4. Chung, I., Leonhardt, H. и Rippe, K. De novo сглобяването на PML ядрен субкомпартмент се осъществява по множество пътища и индуцира удължаване на теломерите. Journal of Cell Science 124, 2011 3603-3618
5. Chiu, C.P. et al., "Репликативно стареене и клетъчно безсмъртие: ролята на теломерите и теломераза" Proc.Soc. Exp. Biol. Med. 214 (2): 99-106 (февруари 1997);
6. Егоров Е.Е. Ролята на теломерите и теломераза в процесите на клетъчно стареене и канцерогенеза.\Реферат на докторска дисертация. Москва 2003 s300
7. Fujimoto, R. et al., "Експресия на компоненти на теломераза в орални кератиноцити и плоскоклетъчни карциноми", Oral Oncology 37 (2): 132-40 (февруари 2001);
8. Harle-Bachor, C. et al., "Активност на теломеразата в регенеративния основен слой на епидермиса при нечовешка кожа и безсмъртни и произлезли от карцином кожни кератиноцити", Proc. Natl. акад. наука USA 93 (13): 6476-81 (25 юни 1996);
9. Харли, C.B. et al., "Теломерите се скъсяват по време на стареене на човешки фибробласти", Nature 345 (6274): 458-60 (31 май 1990);
10. Харли, C.B. et al., "Теломераза, клетъчно безсмъртие и рак", Cold Spring Harb. Symp. количество Biol. 59:307-15 (1994);
11. Харли, C.B. et al., Теломери и теломераза при стареене и рак, Curr. мнение Женет. разработка 5 (2): 249-55 (април 1995);
12. Харли, C.B. et al., Теломераза и рак, Inzportarzt. адв. онкол. 57-67 (1996);
13. Harley, C.B., "Теломеразата не е онкоген", Oncogene 21: 494-502 (2002);
14. Hannon, G.J. и Beach, D.H., "Повишаване на пролиферативния капацитет и предотвратяване на репликативно стареене чрез увеличаване на активността на теломераза и инхибиране на пътища, инхибиращи клетъчната ролиферация)", PCT Int. Приложение Pubn. WO 2000/031238 (юни 2000);
15. Kiyono, T., Foster, S.A., Koop, J.I., McDougall, J.K., Galloway, D.A., и Klingelhutz, A.J. / Както инактивирането на Rb/p16INK4a, така и активността на теломераза са необходими за обезсмъртяване на човешки епителни клетки (1998) Nature, 396, 84-88.
16. Liu, K., Hodes, R.J., Weng, N. (2001)J. Immunol., 166, 4826-4830.
17. Mitchell, J.R., Wood, E., Collins, K. (1999) Nature, 402, 551-555.
18. Osterhage JL, Friedman KL. J Biol Chem. Поддържане на края на хромозомата чрез теломераза. 2009 юни 12; 284 (24): 16061-5. doi: 10.1074/jbc.R900011200. Epub 2009, 12 март.
19. Verdun, R.E., Crabbe, L., Haggblom, C. и Karlseder, J. (2005) Функционалните човешки теломери се разпознават като увреждане на ДНК в G2 на клетъчния цикъл. Mol Cell 20:551-561. Yudoh, K. et al., „Реконституирането на активността на теломераза с помощта на каталитичната субединица на теломераза предотвратява скъсяването на теломерите и репликативното стареене в човешките остеобласти“, J. Bosle и Mineral Res. 16 (8): 1453-1464 (2001).
20. White, M.A., "Сглобяване на компоненти на теломераза и шаперонини и методи и състави за инхибиране или стимулиране на сглобяването на теломераза", PCT Int. Приложение Pubn. не. WO 2000/08135 (февруари 2000);
21. Willeit P et.all, Дължина на теломерите и риск от инцидентен рак и смъртност от рак, JAMA. 2010 г.; 304 (1): 69-75.
22. Steven Russell Fauce,* Beth D. Jamieson,† Allison C. Chin,2,‡ Ronald T. Mitsuyasu,† Stan T. Parish,* Hwee L. Ng,† Christina M. Ramirez Kitchen,§ Otto O. Yang,† Calvin B. Harley,‡ и Rita B. Effros3,* Базирано на теломераза фармакологично усилване на антивирусната функция на човешки CD8+ T лимфоцити The Journal of Immunology 15 ноември 2008 г. том. 181 бр. 10 7400-7406

20 януари 2014 г

21 век бележи настъпването на нова ера в областта на храненето, която демонстрира огромните ползи, които правилният избор на диета може да донесе на човешкото здраве. От тази гледна точка търсенето на тайната на "хапчетата за старост" вече не изглежда като празен сън. Последните открития на учените показват, че по определен начин подбраното хранене може, според понечастично, промяна на курса биологичен часовниктялото и забавя стареенето му. В тази статия текущата информация от учените по хранене се анализира в контекста на подобряването на здравето на теломерите, което е ключов механизъм за забавяне на стареенето в буквалния смисъл на думата.

Теломерите са повтарящи се последователности на ДНК, разположени в краищата на хромозомите. При всяко клетъчно делене теломерите се скъсяват, което в крайна сметка води до загуба на способността на клетката да се дели. В резултат на това клетката навлиза във фазата на физиологично стареене, което води до нейната смърт. Натрупването на такива клетки в тялото повишава риска от развитие на заболявания. През 1962 г. Леонард Хейфлик революционизира биологията, като разработи теория, известна като пределната теория на Хейфлик. Според тази теория максималната потенциална продължителност на човешкия живот е 120 години. Според теоретичните изчисления до тази възраст в тялото има твърде много клетки, които не могат да се делят и поддържат жизнената му дейност. Петдесет години по-късно се появява ново направление в науката за гените, което открива перспективи за оптимизиране на генетичния потенциал на човека.

Различни стресови фактори допринасят за преждевременното скъсяване на теломерите, което от своя страна се ускорява биологично стареенеклетки. Много увреждащи здравето промени в тялото, свързани с възрастта, са свързани със скъсяване на теломерите. Връзките между скъсяването на теломерите и сърдечните заболявания, затлъстяването, диабета и дегенерацията са доказани хрущялна тъкан. Скъсяването на теломерите намалява ефективността на функционирането на гените, което води до триада от проблеми: възпаление, оксидативен стрес и намаляване на активността на имунните клетки. Всичко това ускорява процеса на стареене и увеличава риска от развитие на заболявания, свързани с възрастта.

Друг важен аспект е качеството на теломерите. Например пациентите с Алцхаймер не винаги имат къси теломери. В същото време теломерите им винаги се показват изразени признацифункционални нарушения, чиято корекция допринася за витамин Е. В известен смисъл теломерите са "слабото звено" на ДНК. Те се повреждат лесно и трябва да бъдат поправени, но нямат мощните възстановителни механизми, използвани от други ДНК региони. Това води до натрупване на частично увредени и лошо функциониращи теломери, чието лошо качество не зависи от тяхната дължина.

Един подход за забавяне на процеса на стареене е да се използват стратегии, които забавят процеса на скъсяване на теломерите, като същевременно ги защитават и поправят произтичащите от това щети. През последните години експертите получават все повече данни, според които това може да се постигне чрез правилен избордиета.

Друга привлекателна перспектива е възможността за удължаване на теломерите при запазване на тяхното качество, което буквално ще върне стрелките на биологичния часовник назад. Това може да се постигне чрез активиране на ензима теломераза, който е в състояние да възстанови изгубените фрагменти от теломера.

Основно хранене за теломерите

Генната активност проявява известна гъвкавост, а храненето е отличен механизъм за компенсиране на генетичните недостатъци. Много генетични системи се залагат през първите седмици от развитието на плода и се формират в ранна възраст. След това те се влияят от широк набор от фактори, вкл. храна. Това влияние може да се нарече "епигенетични настройки", които определят как гените проявяват своите функции.

Дължината на теломерите също се регулира епигенетично. Това означава, че се влияе от диетата. Недохранените майки предават дефектни теломери на децата си, което увеличава риска от развитие на сърдечни заболявания в бъдеще (клетките на артериите, засегнати от атеросклероза, се характеризират с голям брой къси теломери). Напротив, доброто хранене на майката допринася за образуването на теломери с оптимална дължина и качество при децата.

Адекватното метилиране е от съществено значение за правилното функциониране на теломерите. (метилирането е химичен процес, който се състои в свързване на метилова група (-CH3) към нуклеиновата база на ДНК.) Основният донор на метиловите групи в човешките клетки е коензимът S-аденозилметионин, за чийто синтез тялото използва метионин, метилсулфонилметан, холин и бетаин. За нормалното протичане на синтеза на този коензим е необходимо наличието на витамин В12, фолиева киселинаи витамин B6. Фолиевата киселина и витамин B12 участват едновременно в много механизми, които осигуряват стабилността на теломерите.

Най-важните хранителни добавки за поддържане на теломерите са качеството витаминни комплексиприемани на фона на диета, съдържаща достатъчно количество протеини, особено такива, съдържащи сяра. Такава диета трябва да включва млечни продукти, яйца, месо, пиле, бобови растения, ядки и зърнени храни. Яйцата са най-богатият източник на холин.

Мозъкът също така се нуждае от големи количества метилови донори, за да поддържа добро настроение. Хроничният стрес и депресията често показват дефицит на метилови донори, което означава лошо здраве на теломерите и податливост към преждевременно скъсяване. Това е основната причина, поради която стресът състарява човека.

Резултатите от проучване, включващо 586 жени, показват, че теломерите на участниците, които редовно приемат мултивитамини, са с 5% по-дълги от теломерите на жените, които не приемат витамини. Мъжете имат най-много високи нивафолиевата киселина съответства на по-дълги теломери. Друго проучване, включващо хора от двата пола, също установи положителна връзка между съдържанието на фолиева киселина в тялото и дължината на теломерите.

как тежък товаризпитвате и/или колкото по-зле се чувствате емоционално или психически, толкова повече внимание трябва да обърнете на получаването на достатъчно основни хранителни вещества, които ще помогнат не само на мозъка ви, но и на теломерите ви.

Минералите и антиоксидантите допринасят за поддържането на стабилността на генома и теломерите

Храненето е отличен механизъм за забавяне на износването на тялото. Много хранителни вещества защитават хромозомите, включително ДНК на теломеразата, и повишават ефективността на механизмите за възстановяване на нейните щети. Липсата на антиоксиданти води до повишено увреждане от свободните радикали и повишен риск от разграждане на теломерите. Например, теломерите на пациенти с болестта на Паркинсон са по-къси от теломерите на здрави хора на същата възраст. В същото време степента на разграждане на теломерите зависи пряко от тежестта на увреждането на свободните радикали, свързано със заболяването. Доказано е също, че жените, които консумират малко антиоксиданти с храната, имат къси теломери и са изложени на повишен риск от развитие на рак на гърдата.

Магнезият е от съществено значение за функционирането на много от ензимите, участващи в копирането и възстановяването на увреждане на ДНК. Едно изследване върху животни показва, че магнезиевият дефицит е свързан с повишено увреждане от свободните радикали и скъсени теломери. Експерименти върху човешки клетки показват, че липсата на магнезий води до бързо разграждане на теломерите и инхибира клетъчното делене. На ден, в зависимост от интензивността на натоварването и нивото на стрес, човешкото тяло трябва да получава 400-800 mg магнезий.

Цинкът играе важна роля във функционирането и възстановяването на ДНК. Дефицитът на цинк води до появата на голям брой разкъсвания на ДНК вериги. При възрастните хора дефицитът на цинк е свързан с къси теломери. Минималното количество цинк, което човек трябва да приема на ден е 15 mg, а оптималните дози са около 50 mg на ден за жени и 75 mg за мъже. Получени са данни, според които новият цинк-съдържащ антиоксидант карнозин намалява скоростта на скъсяване на теломерите в кожните фибробласти, като същевременно забавя тяхното стареене. Карнозинът също е важен антиоксидант за мозъка, което го прави чудесно средство за облекчаване на стреса. Много антиоксиданти помагат за защитата и възстановяването на ДНК. Например, установено е, че витамин С забавя скъсяването на теломерите в човешките съдови ендотелни клетки.

Впечатляващо е, че една форма на витамин Е, известна като токотриенол, е в състояние да възстанови дължината на късите теломери в човешките фибробласти. Има също доказателства за способността на витамин С да стимулира активността на ензима теломераза, удължаващ теломераза. Тези открития предполагат, че яденето на определени храни помага за възстановяване на дължината на теломерите, което потенциално е ключът към обръщане на процеса на стареене.

ДНК е под постоянна атака от свободните радикали. При здрави, добре хранени хора антиоксидантната защитна система частично предотвратява и възстановява уврежданията на ДНК, което допринася за запазване на нейните функции.

С напредването на възрастта здравето на човек постепенно се влошава, клетките натрупват увредени молекули, които задействат процесите на свободнорадикално окисление и предотвратяват възстановяването на увредената ДНК, включително теломерите. Този процес на снежна топка може да се изостри от състояния като затлъстяване.

Възпалението и инфекциите насърчават разграждането на теломерите

При сегашното ниво на разбиране на биологията на теломерите най-реалистичната перспектива е разработването на методи за забавяне на процеса на тяхното скъсяване. Може би с течение на времето човек ще успее да достигне своя лимит на Хейфлик. Това е възможно само ако се научим да предотвратяваме износването на тялото. Тежкият стрес и инфекцията са два примера за това износване, което води до скъсени теломери. И двата ефекта имат изразен възпалителен компонент, който стимулира производството на свободни радикали и увреждащклетки, включително теломери.

При условия на тежък възпалителен стрес клетъчната смърт стимулира тяхното активно делене, което от своя страна ускорява разграждането на теломерите. Освен това свободните радикали, образувани по време на възпалителни реакции, също увреждат теломерите. Затова трябва да положим всички усилия за потискане както на острите, така и на хроничните възпалителни процеси и предотвратяване на инфекциозни заболявания.

Пълното премахване на стреса и възпалителните реакции от живота обаче е невъзможна задача. Ето защо е добра идея при наранявания и инфекциозни заболявания диетата да се допълва с витамин D и докозахексаенова киселина (омега-3 мастна киселина), които могат да поддържат теломерите при състояния на възпаление.

Витамин D модулира количеството генерирана топлина имунна системав отговор на възпаление. При недостиг на витамин D съществува опасност от прегряване на тялото, синтез на огромно количество свободни радикали и увреждане на теломерите. Способност за справяне със стреса, включително инфекциозни заболяваниядо голяма степен зависи от нивото на витамин D в организма. В проучване на 2100 жени близначки на възраст 19-79 години учените показаха, че най-високите нива на витамин D са свързани с най-дългите теломери и обратно. Разликата в дължината на теломерите между най-високите и най-ниските нива на витамин D съответства на около 5 години живот. Друго проучване показа, че консумацията от възрастни с наднормено теглотяло 2000 IU витамин D на ден стимулира активността на теломераза и помага за възстановяване на дължината на теломерите въпреки метаболитния стрес.

Потискане на възпалителни процеси естественочрез коригиране на диетата е ключът към запазването на теломерите. Важна роля за това могат да играят омега-3 мастните киселини – докозахексаенова и ейкозапентаенова. Проследяването на група пациенти със заболявания на сърдечно-съдовата система в продължение на 5 години показва, че най-дългите теломери са при пациенти, които консумират повече от тези мастни киселини и обратно. Друго проучване установи, че повишаването на нивата на докозахексаенова киселина при пациенти с леко когнитивно увреждане намалява скоростта на скъсяване на теломерите им.

Има много голям брой Хранителни добавкикоито потискат активността на възпалителния сигнален механизъм, медииран от ядрен фактор kappa-bi (NF-kappaB). Експериментално доказан положителен ефект върху състоянието на хромозомите, осигурен чрез стартирането на този противовъзпалителен механизъм, такива естествени съединения като кверцетин, катехини от зелен чай, екстракт от гроздови семена, куркумин и ресвератрол. Съединения с това свойство се намират и в плодовете, зеленчуците, ядките и пълнозърнестите храни.

Един от най-задълбочено изследваните естествени антиоксиданти е куркуминът, който придава на кърито неговия яркожълт цвят. Разни групиизследователите изучават способността му да стимулира възстановяването на увреждане на ДНК, особено епигенетични разстройства, както и да предотвратява развитието на рак и да повишава ефективността на неговото лечение.
Друго обещаващо природно съединение е ресвератролът. Проучванията върху животни показват, че ограничаването на калориите при запазването му хранителна стойностзапазва теломерите и увеличава продължителността на живота чрез активиране на гена сиртуин 1 (sirt1) и увеличаване на синтеза на протеина сиртуин-1. Функцията на този протеин е да "настрои" системите на тялото да работят в "икономичен режим", което е много важно за оцеляването на вида в условията на дефицит на хранителни вещества. Ресвератролът директно активира гена sirt1, което има положителен ефект върху състоянието на теломерите, особено при липса на преяждане.

Към днешна дата е ясно, че късите теломери са отражение на ниското ниво на способността на клетъчните системи да възстановяват увреждане на ДНК, включително теломерите, което съответства на повишен риск от развитие на рак и заболявания на сърдечно-съдовата система. В интересно изследване, включващо 662 души, участници с детстводо 38-годишна възраст, редовно оценява съдържанието на липопротеини в кръвта висока плътност(HDL), известен като " добър холестерол". Най-високите нива на HDL съответстват на най-дългите теломери. Изследователите смятат, че причината за това се крие в по-слабо изразеното натрупване на възпалителни и свободни радикали.

Резюме

Основният извод от всичко по-горе е, че човек трябва да води начин на живот и диета, които минимизират износването на тялото и предотвратяват щетите, причинени от свободните радикали. Важен компонент от стратегията за защита на теломерите е консумацията на храни, които потискат възпалението. как по-добро състояниездравето на човек, толкова по-малко усилия може да положи, и обратното. Ако сте здрави, вашите теломери ще се съкратят в резултат на нормалния процес на стареене, така че за да сведете до минимум този ефект, е достатъчно да увеличите поддръжката на теломерите с хранителни добавки, докато пораствате (стареене). Паралелно с това трябва да има балансирано изображениеначин на живот и избягвайте дейности и вещества, които влияят неблагоприятно на здравето и ускоряват разграждането на теломерите.

Освен това, при неблагоприятни обстоятелства, като злополука, заболяване или емоционална травма, теломерите трябва да получат допълнителна подкрепа. Продължителните състояния, като посттравматичен стрес, са изпълнени със скъсяване на теломерите, така че пълното възстановяване е много важно условие за всякакъв вид нараняване или неблагоприятен ефект.

Теломерите отразяват жизнеността на тялото, осигурявайки способността му да се справя с различни задачи и изисквания. При скъсяване на теломерите и/или техните функционални нарушения, тялото трябва да полага повече усилия, за да изпълнява ежедневните задачи. Тази ситуация води до натрупване на увредени молекули в тялото, което усложнява възстановителните процеси и ускорява стареенето. Това е предпоставка за развитието на редица заболявания, които показват „слабите места” на тялото.

Състоянието на кожата е друг индикатор за състоянието на теломерите, отразявайки биологична възрастчовек. В детството клетките на кожата се делят много бързо, а с възрастта скоростта на тяхното делене се забавя в опит да се запазят теломерите, които губят способността си да се възстановяват. Най-добре е биологичната възраст да се оцени по състоянието на кожата на предмишниците.

Запазването на теломерите е изключително важен принципподдържане на здравето и дълголетието. Сега навлизаме в нова ера, в която науката демонстрира нови начини за забавяне на стареенето чрез храната. Никога не е твърде късно или твърде рано да започнете да правите промени в начина си на живот и диета, които ще ви насочат в правилната посока.

Евгения Рябцева
портал " Вечна младост» Според NewsWithViews.com:

Кандидат на химическите науки Мария Зверева, кандидат на химическите науки Мария Рубцова (Московски държавен университет „Ломоносов“, катедра по химия).

През октомври 2009 г. в Стокхолм бяха обявени имената на носителите на Нобелова награда за физиология или медицина. Това са американските учени Елизабет Блекбърн (Elizabeth H. Blackburn), Карол Грейдър (Carol W. Greider) и Джак Шостак (Jack W. Szostak), които получиха най-престижната научна награда буквално „за откритието как теломерите и ензимът теломераза защити хромозомите." Нека се опитаме да разберем какво представляват теломерите и теломеразата, защо и как защитават хромозомите?

Елизабет Блекбърн.

Карол Грейдър.

Джак Шостак.

Теломеразата не е активна във всички клетъчни популации. Максимална активност се наблюдава при "вечно младите" ембрионални клетки. В стволовите клетки теломеразата не работи с пълния си потенциал.

Теломери: функции и синтез.

ХРОМОЗОМИТЕ СЕ НУЖДАЯТ ОТ ЗАЩИТА

генетична информациясе съхраняват в ядрата на клетките под формата на дезоксирибонуклеинова киселина (ДНК), която е плътно опакована в линейни хромозоми. В средата на 70-те години Джак Шостак провежда експеримент в своята лаборатория в Харвардското медицинско училище. Той добави фрагменти от чужди ДНК молекули към клетките на дрождите и установи, че те не могат да останат в клетката дълго време в оригиналната си форма и се интегрират в хромозомите. Така се оказа, че фрагментите от хромозомите са нестабилни: те постоянно обменят части с други хромозоми, пренареждат се, образуват се прекъсвания в техните нуклеотидни вериги, докато самите хромозоми остават непроменени. За щастие, клетките имат възстановителна функция - те имат система за молекулярно "ремонтиране" на случайни прекъсвания в хромозомните вериги.

Все пак остава неясно защо ДНК в състава на хромозомите е стабилна, докато фрагменти без крайни последователности са обект на пренареждане. Изследванията на Пол Херман Мюлер (Нобелова награда за физиология или медицина 1946 г.) и Барбара Макклинток (Нобелова награда за физиология или медицина 1983 г.) в началото на 1940 г. показаха, че крайните области предпазват хромозомите от пренареждания и счупвания. Мюлер нарече тези специални области теломери от две гръцки думи: telos- край и meros- ■ площ. Но какви са тези области и каква функция изпълняват в клетката, учените все още не знаеха.

ТЕЛОМЕРИТЕ СТАБИЛИЗИРАТ ХРОМОЗОМИТЕ

През 1975 г. Елизабет Блекбърн в лабораторията на Джоузеф Гал в Йейлския университет, изучавайки екстрахромозомни ДНК молекули на реснички, откри, че крайните участъци на тези молекули съдържат тандемни повтарящи се последователности, състоящи се от шест нуклеотида: във всеки край имаше от 20 до 70 такива повторения.

В по-нататъшни експерименти Блекбърн и Шостак добавят ДНК молекули с ресничести повторения, прикрепени към дрождите, и установяват, че ДНК молекулите стават по-стабилни. През 1982 г. в съвместна публикация те предполагат, че тези повтарящи се последователности от нуклеотиди са теломери.

Предположението им се потвърди. Вече е известно със сигурност, че теломерите се състоят от повтарящи се нуклеотидни секции и набор от специални протеини, които организират тези секции в пространството по специален начин. Теломерните повторения са много консервативни последователности, например повторенията на всички гръбначни се състоят от шест нуклеотида - TTAGGG, повторенията на всички насекоми от пет - TTAGG, повторенията на повечето растения от седем - TTTAGGG. Поради наличието на стабилни повторения в теломерите, клетъчната система за възстановяване не обърква теломерната област със случайно прекъсване. По този начин се осигурява стабилност на хромозомата: краят на една хромозома не може да се свърже с прекъсването на друга.

ТЕЛОМЕРИ СЕ СЪКЪСЯВАТ ПОСТОЯННО

Теломерните повторения не само стабилизират хромозомите, те изпълняват друга важна функция. Както знаете, възпроизвеждането на генетичен материал от поколение на поколение се дължи на дублирането на ДНК молекули с помощта на специален ензим (ДНК полимераза). Този процес се нарича репликация. Проблемът за „терминалната репликация“ е независимо формулиран от Алексей Матвеевич Оловников и нобеловия лауреат Джеймс Уотсън през 70-те години на миналия век. Той се крие във факта, че ДНК полимеразата не е в състояние напълно да копира крайните участъци на линейните ДНК молекули, тя само изгражда вече съществуващата полинуклеотидна верига.

Откъде идва първоначалният сюжет? Специален ензим синтезира малко РНК семе. Размерът му (<20 нуклеотидов) невелик по сравнению с размером всей цепи ДНК. Впоследствии РНК-«затравка» удаляется специальным ферментом, а образовавшаяся при этом брешь заделывается ДНК-полимеразой. Удаление крайних РНК-«затравок» приводит к тому, что «дочерние» молекулы ДНК оказываются короче «материнских». То есть теоретически при каждом цикле деления клеток должна происходить потеря генетической информации. Но так происходит далеко не во всех клеточных популяциях. Почему?

ТЕЛОМЕРАЗАТА НЕ ПОЗВОЛЯВА ДА СЪКЪСЯВА ТЕЛОМЕРИТЕ

За да се предотврати загубата на част от генетичния материал на клетките по време на деленето, теломерните повторения имат способността да възстановяват дължината си. Това е същността на процеса на "терминална репликация". Но учените не разбраха веднага как са изградени крайните последователности. Предложени са няколко различни модела. Руският учен А. М. Оловников предполага съществуването на специален ензим (теломераза), който изгражда теломерни повторения и по този начин поддържа дължината на теломерите постоянна.

В средата на 80-те години на миналия век Карол Грейдър дойде да работи в лабораторията на Блекбърн и именно тя откри, че повторенията на теломерите са прикрепени към синтетично подобно на теломер "семе" в екстракти от ресничести клетки. Очевидно екстрактът съдържа някакъв вид протеин, който допринася за изграждането на теломерите. Така предположението на Оловников се потвърждава блестящо и ензимът теломераза е открит. Освен това Грейдър и Блекбърн установиха, че теломераза включва протеинова молекула, която всъщност осъществява синтеза на теломерите, и РНК молекула, която служи като шаблон за техния синтез.

БЕЗ ТЕЛОМЕРАЗА КЛЕТКАТА ОСТАРЯВА, А С ТЕЛОМЕРАЗА СЕ РЕГЕНЕРИРА

По-късно лабораторията на Шостак откри, че определени мутации в определени гени на дрожди водят до бързо скъсяване на теломерите след всеки цикъл на клетъчно делене, което кара хромозомите да станат нестабилни и клетките да преминат в състояние на стареене. Сега знаем, че тези гени кодират теломераза. Получените данни потвърдиха друга хипотеза на А. М. Оловников, че загубата на дължина на теломерните повторения във всеки кръг на хромозомна репликация зависи от броя на клетъчните деления.

И така, теломераза решава проблема с "терминалната репликация": тя синтезира повторения и поддържа дължината на теломерите. При липса на теломераза с всяко делене на клетката теломерите стават все по-къси и в един момент теломерният комплекс се разрушава, което служи като сигнал за програмирана клетъчна смърт. Тоест дължината на теломерите определя колко деления може да направи една клетка преди естествената си смърт.

Всъщност различните клетки могат да имат различна продължителност на живота. В линиите на ембрионални стволови клетки теломеразата е много активна, така че дължината на теломерите се поддържа на постоянно ниво. Ето защо ембрионалните клетки са "вечно млади" и са способни на неограничено размножаване. В конвенционалните стволови клетки теломеразната активност е по-ниска, така че скъсяването на теломерите се компенсира само частично. В соматичните клетки теломераза изобщо не работи, така че теломерите се скъсяват с всеки клетъчен цикъл. Скъсяването на теломерите води до достигане на границата на Хейфлик - до преминаване на клетките в състояние на чувствителност. Това е последвано от масивна клетъчна смърт. Оцелелите клетки се дегенерират в ракови клетки (като правило теломеразата участва в този процес). Раковите клетки са способни на неограничено делене и поддържане на дължината на теломерите.

Наличието на теломеразна активност в тези соматични клетки, където обикновено не се проявява, може да бъде маркер за злокачествен тумор и индикатор за лоша прогноза. Така че, ако теломеразната активност се появи в самото начало на лимфогрануломатозата, тогава можем да говорим за онкология. При рак на шийката на матката теломеразата е активна още в първия стадий.

Мутации в гени, кодиращи компоненти на теломераза или други протеини, участващи в поддържането на дължината на теломерите, са причина за наследствена хипопластична анемия (хемопоетични нарушения, свързани с изчерпване на костния мозък) и вродена Х-свързана дискератоза (тежко наследствено заболяване, придружено от умствена изостаналост, глухота, абнормни развитието на слъзните канали, дистрофия на ноктите, различни кожни дефекти, развитие на тумори, нарушен имунитет и др.).

ЗАЩО ДА ИЗУЧАВАМЕ ТЕЛОМЕРИ И ТЕЛОМЕРАЗА

Сега много учени са заети да търсят връзка между активността на теломеразата и стареенето. Тук е необходимо да се разбере, че дължината на теломерите може да контролира продължителността на живота на клетките, но не и на целия организъм. Стареенето като биологично явление е по-сложен многофакторен процес. Много по-важна е връзката между активността на теломеразата и риска от рак. Учените търсят вещества, които влияят върху активността на теломераза и структурата на теломерите, за да създадат нови противоракови лекарства.

Така стигнахме до заключението, че „откритието как теломерите и ензимът теломераза защитават хромозомите“ е, разбира се, голямо постижение на съвременната наука, което ни позволява да разберем как генетичната информация се прехвърля от клетката майка към клетката дъщерна без загуба, която определя продължителността на живота на клетките, както и някои характеристики на тяхното злокачествено израждане. Придобитите знания ще помогнат в бъдеще за създаването на лекарства, които спасяват хората от нелечими болести. Това наистина е изключително научно откритие. Но не забравяйте за изключителните хипотези на руския учен А. М. Оловников, които бяха потвърдени в трудовете на настоящите Нобелови лауреати.