Etapy karcynogenezy. Teorie patogenezy wzrostu nowotworów. Etapy karcynogenezy. Mechanizmy powstawania atypii nowotworowej. Rodzaje karcynogenezy

Wykład z fizjologii patologicznej

temat Karcynogeneza.

Karcynogeneza to proces rozwoju nowotworów dowolnego typu. Ostatni etap wzrost nowotworu, z widocznymi objawami, manifestacja nazywa się złośliwością (złośliwością). Ogólne objawy nowotworu:

1. Komórka nabywa zdolność do niekontrolowanego, nieograniczonego rozmnażania i podziału

2. Hiperplazja równolegle z niekontrolowanym podziałem komórek, obserwuje się naruszenie różnicowania, pozostaje niedojrzały, młody (ta właściwość nazywa się anaplazją).

3. Autonomia (niezależna od organizmu) od bodźców kontrolujących i regulujących procesy życiowe. Im szybciej rośnie guz, tym mniej zróżnicowane są komórki i tym bardziej wyraźna jest autonomia guza.

4. Łagodny guz charakteryzuje się naruszeniem proliferacji, nie ma naruszenia różnicowania; wraz ze wzrostem łagodnego guza komórki po prostu zwiększają liczbę, rozpychając lub ściskając otaczające tkanki. I dla nowotwory złośliwe charakteryzujący się tzw. wzrostem naciekowym, komórki nowotworowe kiełkują (podobnie jak komórki nowotworowe) niszcząc otaczające tkanki.

5. Zdolność do przerzutów. Przerzuty to komórki, które mogą rozprzestrzeniać się po całym organizmie drogą krwiopochodną i limfogenną i tworzyć ogniska procesu nowotworowego. Przerzuty są oznaką nowotworu złośliwego.

6. Tkanka nowotworowa ma negatywny wpływ na organizm jako całość: zatrucie spowodowane produktami metabolizmu nowotworu i rozpadem nowotworu. Ponadto guz pozbawia organizm niezbędnych składników odżywczych, substratów energetycznych i elementów plastikowych. Połączenie tych czynników nazywa się kacheksją nowotworową (wyczerpaniem wszystkich systemów podtrzymywania życia). Proces nowotworowy charakteryzuje się patologiczną proliferacją (niekontrolowanym podziałem komórek), zaburzeniami różnicowania komórek oraz atypią morfologiczną, biochemiczną i funkcjonalną.

Atypizm komórki nowotworowe charakteryzowany jako powrót do przeszłości, czyli przejście do bardziej dawnego, bardziej proste sposoby metabolizm. Istnieje wiele cech odróżniających komórki normalne od komórek nowotworowych:

1. Atypia morfologiczna. Najważniejsze jest zmiana w błonie komórkowej:

W komórkach nowotworowych zmniejsza się powierzchnia styku, zmniejsza się liczba węzłów - kontaktów zapewniających przyczepność błon komórkowych, zmienia się skład glikoprotein błonowych - skracają się łańcuchy węglowodanowe. W komórce zaczynają być syntetyzowane białka embrionalne, które są nietypowe dla dojrzałych komórek i wzrasta ilość fosfotyrozyn. Wszystko to prowadzi do naruszenia właściwości hamowania kontaktowego, zwiększając labilność i płynność membrany. Zwykle komórki stykające się ze sobą przestają się dzielić (następuje samoregulacja procesu podziału). W komórkach nowotworowych brak hamowania kontaktowego prowadzi do niekontrolowanej proliferacji.

Atypia biochemiczna. Atypia metabolizmu energetycznego objawia się przewagą glikolizy, starszego szlaku metabolicznego. Obserwuje się to w komórkach nowotworowych negatywny efekt Pasteura, czyli intensywna glikoliza beztlenowa przy zmianie warunków beztlenowych na tlenowe nie zmniejsza się, ale pozostaje (zwiększona glikoliza w komórkach nowotworowych determinuje ich wysoki współczynnik przeżycia w warunkach niedotlenienia). Guz aktywnie wchłania składniki odżywcze. Obserwuje się zjawisko pułapek substratowych, które polega na zwiększeniu powinowactwa enzymu do substratu (glukozy), w komórkach nowotworowych aktywność heksokinaz wzrasta 1000-krotnie. Komórki nowotworowe są także pułapkami białkowymi, co również prowadzi do kacheksji.

Przewaga glikolizy prowadzi do wzrostu stężenia kwasu mlekowego w komórkach nowotworowych; charakterystyczna jest kwasica, prowadząca do zakłócenia funkcji życiowych samej komórki (strefa martwicy znajduje się zwykle w centrum guza).

Atypia w regulacji wzrostu i różnicowania komórek nowotworowych. Procesy wzrostu i różnicowania podziałów zwykle podlegają kontroli ośrodkowej regulacji hormonalnej, za którą odpowiadają hormony somatotropowe, hormony Tarczyca, insulina. Oprócz tych ogólnych czynników, każda tkanka ma swoje własne czynniki wzrostu i różnicowania (naskórkowy czynnik wzrostu, czynnik płytkowy, interleukina). Indukcja wzrostu i różnicowania rozpoczyna się od oddziaływania czynnika wzrostu z receptorem czynnika wzrostu na błonie komórkowej (etap ten może zostać zakłócony w komórce nowotworowej). W kolejnym etapie powstają przekaźniki wtórne – cykliczny monofosforan adenozyny i guanozyny, a prawidłowy wzrost i różnicowanie charakteryzuje się przewagą cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP). Tworzenie cyklicznego monofosforanu guanozyny łączy się ze zwiększoną proliferacją. W komórkach nowotworowych tak typowy znak. W kolejnym etapie powstają aktywne kinazy białkowe, których funkcją jest fosforylacja białek komórkowych. Zwykle kinazy białkowe fosforylują białka przy serynie, treoninie i histydynie. W tkance nowotworowej kinazy białkowe są zależne od tyrozyny, to znaczy fosforylacja białek zachodzi na tyrozynie. Stymulacja proliferacji jest związana z tworzeniem białek fosforylowanych przy tyrozynie.

Regulacja wzrostu i różnicowania komórek nowotworowych jest również powiązana z kinazą białkową zależną od wapnia. Zwykle kinaza białkowa zależna od wapnia działa jako modulator i równoważy procesy wzrostu i różnicowania. Komórka nowotworowa zawsze charakteryzuje się nadreaktywnością kinazy białkowej zależnej od wapnia, działając jednocześnie jako induktor proliferacji, stymulując tworzenie fosfotyrozyny i wzmagając niekontrolowany proliferację komórek.

Teorie rozwoju procesu nowotworowego.

W 1755 roku angielscy naukowcy opublikowali badanie „O raku skóry moszny u kominiarzy”. Rak w tej pracy został uznany za chorobę zawodową, która dotyka kominiarzy w wieku 30-35 lat (kwestia lokalizacji guza w mosznie nadal pozostaje niejasna. Podczas czyszczenia kominów kominiarze wcierali sadzę w skórę). a po 10-15 latach rozwinął się u nich rak skóry. Wyjaśnienie mechanizmów rozwoju tej postaci nowotworu było początkiem Nowa era w badaniu procesu nowotworowego. Zidentyfikowano 2 główne czynniki powodując rozwój rak - ciągłe podrażnienie, uszkodzenie; działanie niektórych substancji (sadzy), które zostały nazwane substancjami rakotwórczymi. Obecnie znanych jest wiele substancji rakotwórczych. Ten model choroby odtworzyli japońscy naukowcy, którzy przez rok wcierali sadzę w ucho królika i uzyskali najpierw łagodny (brodawczak), a następnie nowotwór złośliwy.

Substancje rakotwórcze występujące w środowisku zewnętrznym nazywane są egzogennymi czynnikami rakotwórczymi: benzpireny, fenantreny, wielopierścieniowe węglowodory, związki aminoazo, barwniki anilinowe, związki aromatyczne, azbest, bojowe środki chemiczne i wiele innych. Istnieje grupa endogennych czynników rakotwórczych – są to substancje, które pełnią pewną użyteczną funkcję w organizmie, ale w pewnych warunkach mogą powodować raka. Ten hormony steroidowe(szczególnie estrogeny), cholesterol, witamina D, produkty konwersji tryptofanu. Raka wywołano nawet poprzez podanie substancji takich jak glukoza i woda destylowana w określonych warunkach. Procesy nowotworowe należą do grupy chorób polietologicznych, to znaczy nie ma jednego głównego czynnika, który przyczyniłby się do rozwoju nowotworu. Występuje w wyniku połączenia wielu warunków i czynników, w tym dziedzicznych predyspozycji lub naturalnej odporności. Wyhodowano linie zwierząt zerowych, które nigdy nie chorują na raka.

Działanie substancji rakotwórczych bardzo często łączy się z działaniem czynników fizycznych - podrażnienia mechaniczne, czynniki temperaturowe (w Indiach rak skóry wśród tragarzy rozżarzonych kadzi węglowych, wśród ludów północnych częściej występuje rak przełyku na skutek spożywania bardzo gorące jedzenie: gorąca ryba. U palaczy do rozwoju raka płuc przyczyniają się następujące czynniki: wysoka temperatura, która powstaje podczas palenia, przewlekłe zapalenie oskrzeli- powodujące aktywne namnażanie, a tytoń zawiera metylocholantreny - silne substancje rakotwórcze. Wśród marynarzy chorobą zawodową jest rak skóry twarzy (narażenie na wiatr, wodę, promieniowanie ultrafioletowe ze słońca); u radiologów częściej występuje białaczka.

Trzecią grupą etiologiczną są wirusy. Jednym z głównych potwierdzeń wirusowej teorii raka jest zaszczepienie zdrowego przesączu niekomórkowego zwierzęcia z guzem. Niekomórkowy filtrat zawierał wirusa i zdrowe zwierzę zachorowało. Białaczka została przeniesiona z kurcząt chorych na kury zdrowe i udało się wywołać białaczkę u prawie 100% kurcząt. Opisano ponad 20% różnych wirusów, które są w stanie wywołać u prawie wszystkich zwierząt doświadczalnych różne kształty proces nowotworowy. Odkryto przenoszenie wirusów wywołujących raka przez mleko. Potomstwo myszy z niskim nowotworem umieszczono z samicą z wysokim nowotworem (myszy należały do ​​linii o niskim i wysokim nowotworze. W liniach o niskim stopniu nowotworu nowotwór nie rozwinął się spontanicznie; w liniach o wysokim stopniu nowotworu nowotwór rozwinął się u prawie 100% myszy) sprawy). W ten sposób odkryto czynnik mleczny charakter wirusowy, wykryto wirusa chorobotwórcze a u ludzi - wirus Epsteina-Barra (powoduje chłoniaka).

Sformułowano więc 3 główne teorie karcynogenezy, odpowiadające trzem głównym grupom etiologicznym:

1. substancje rakotwórcze

2. czynniki fizyczne

3. Czynniki biologiczne – wirusy.

Główne teorie wyjaśniające patogenezę nowotworów to:

· Mutacyjna teoria kancerogenezy, która wyjaśnia rozwój procesu nowotworowego w wyniku mutacji. Substancje rakotwórcze i promieniowanie powodują proces mutacji - zmieniają się genom, zmienia się struktura komórek i pojawia się nowotwór złośliwy.

· Epigenomiczna teoria karcynogenezy. Struktury dziedziczne nie ulegają zmianie, funkcja genomu zostaje zakłócona. Mechanizm epigenomiczny opiera się na derepresji normalnie nieaktywnych genów i depresji aktywnych genów. Według tej teorii podstawą procesu nowotworowego jest derepresja starożytnych genów.

· Teoria wirusa. Wirusy mogą długo utrzymywać się w komórkach, będąc w stanie utajonym; ulegają aktywacji pod wpływem czynników rakotwórczych i czynników fizycznych. Wirus integruje się z genomem komórkowym, wprowadzając Dodatkowe informacje do komórki, powodując zaburzenie genomu i zaburzenie funkcji życiowych komórki.

Wszystkie te teorie stworzyły podstawę współczesnej koncepcji onkogenów. To jest teoria ekspresji onkogenu. Onkogeny to geny, które przyczyniają się do rozwoju procesu nowotworowego. W wirusach odkryto onkogeny - onkogeny wirusowe, a podobne w komórkach - onkogeny komórkowe (src, myc, sis, ha-ras). Onkogeny to geny strukturalne kodujące białka. Zwykle są nieaktywne i stłumione, dlatego nazywane są protonkogenami. W pewnych warunkach następuje aktywacja lub ekspresja onkogenów, syntetyzowane są onkoproteiny, które przeprowadzają proces transformacji normalnej komórki w komórkę nowotworową (malignizacja). Onkogeny oznacza się literą P, po której następuje nazwa genu, powiedzmy ras, i liczba - masa cząsteczkowa białka w mikrodaltonach (na przykład Pras21).

Wykład z fizjologii patologicznej.

Temat wykładu: Kancerogeneza (część 2).

Klasyfikacja onkoprotein.

Onkoproteiny dzieli się według lokalizacji na następujące grupy: 1. Białka jądrowe, 2. Błony, 3. Białka cytoplazmatyczne.

Stabilna lokalizacja tylko onkoprotein jądrowych, podczas gdy błonowe i cytoplazmatyczne mogą się zmieniać: białka błonowe przemieszczają się do cytoplazmy i odwrotnie. Ze względu na ich funkcję wyróżnia się 5 grup onkoprotein:

1. Białka wiążące DNA jądrowy - mitogeny. Pełnią funkcję stymulującą podziały komórkowe. Do tej grupy zaliczają się produkty onkogenów myc, myt.

2. Onkoproteiny wiążące trifosforan guanozyny. Do tej grupy zaliczają się produkty z rodziny onkogenów ras. Onkoproteiny wiążące fosforan guanozyny sprzyjają akumulacji cyklicznego monofosforanu guanozyny w komórce, co przyczynia się do orientacji komórki w kierunku wzrostu nowotworu.

3. Kinazy białkowe zależne od tyrozyny. Promuj fosforylację białek na tyrozynie, zwiększaj zawartość fosfotyrozyny w komórce. Celem onkoprotein są winkulina i fibrynogen. Kiedy onkoproteina działa na te cele, zawartość w nich fosfotyrozyn wzrasta 6-8 razy. Wraz ze wzrostem zawartości fosfotyrozyny w tych białkach błonowych zmieniają się właściwości błony komórkowej. Przede wszystkim zmniejsza się przyczepność i pogarsza się zdolność hamowania kontaktu.

4. Homologie czynników wzrostu i receptory czynników wzrostu. Czynniki wzrostu powstają na zewnątrz komórki, są przenoszone drogą krwiotwórczą i oddziałują ze specyficznymi receptorami. Jeżeli powstaje onkoproteina pełniąca funkcję czynnika wzrostu, powstaje ona w samej komórce w wyniku ekspresji onkogenu, następnie oddziałuje z receptorami, prowadząc do stymulacji wzrostu (mechanizm autokrynnej stymulacji wzrostu). Przykładem takiej onkoproteiny jest produkt onkogenu sis. Onkoproteina P28sis to nic innego jak czynnik wzrostu pochodzenia płytkowego, co oznacza, że ​​w normalnych tkankach stymuluje tworzenie płytek krwi; jej celem są komórki prekursorowe płytek krwi. W tym przypadku gen sis ulega słabej ekspresji, ale w przypadku ekspresji onkogenów, wewnątrz komórek zaczyna tworzyć się płytkowy czynnik wzrostu, który stymuluje wzrost komórek.

Onkoproteiny mogą pełnić funkcję receptorów wzrostu; powstają także w komórce w wyniku ekspresji onkogenu i są zlokalizowane w błonie komórkowej, ale w przeciwieństwie do normalnego receptora. Receptor onkoproteinowy zaczyna oddziaływać z dowolnym czynnikiem wzrostu, traci specyficzność i stymuluje proliferację komórek.

5. Zmodyfikowane receptory błonowe (pseudoreceptory). W tej grupie znajdują się białka należące do grupy kinaz białkowych zależnych od tyrozyny, ale są też inne. Pseudoreceptor łączy w sobie dwie funkcje – funkcję czynnika wzrostu i receptora czynnika wzrostu. Aby białka zaczęły pełnić swoją funkcję, konieczna jest ekspresja protoonkogenów do onkogenów.

Mechanizm ekspresji protoonkogenu.

Ekspresja protoonkogenów związana jest z działaniem różnych czynników rakotwórczych – promieniowania jonizującego, chemicznych czynników rakotwórczych, wirusów. Istnieją 2 rodzaje wpływu wirusów:

1. W strukturze wirusa onkogen zwykle nie pełni żadnej funkcji. Kiedy wirusowy onkogen zostaje wprowadzony do genomu komórkowego, zostaje on aktywowany (sam mechanizm insercji aktywuje onkogen) i następuje synteza onkoproteiny.

2. Wirus może przenieść do komórki nie onkogen, ale gen promotorowy. Promotor jest czynnikiem, który nie ma działania rakotwórczego, jednak pod pewnymi warunkami może wzmagać ten proces. W tym przypadku promotor musi być osadzony w pobliżu protoonkogenu komórkowego.

Chemiczne i fizyczne czynniki rakotwórcze stymulują mutacyjny mechanizm ekspresji onkogenów. Mechanizm mutacji opiera się na mutacjach somatycznych, czyli mutacjach zachodzących w tkankach i narządach, które nie są dziedziczone. Ze swojej natury mogą być chromosomalne lub genetyczne. Mutacje chromosomowe obejmują aberracje chromosomowe, delecje, translokacje, inwersje – wszystkie opcje, gdy dochodzi do pęknięcia chromosomu, co prowadzi do ekspresji onkogenów w miejscu pęknięcia, gdy onkogen zostaje uwolniony spod kompensującego wpływu genomu. W procesie aberracji chromosomowych można ujawnić wpływ genu promotora, który może zostać przeniesiony z jednego chromosomu na drugi, na inną część chromosomu. W przewlekłej białaczce szpikowej zmieniony chromosom 22 Filadelfii stwierdza się z dużą stałością w leukocytach. Charakteryzuje się utratą części barku. Ustalono, że mutacja ta jest konsekwencją wzajemnej translokacji chromosomów 9 i 22, przy czym chromosom 9 otrzymuje nadmiar materiału, a chromosom 22 traci część ramienia. W procesie wzajemnej translokacji z chromosomu 9 na 22 dochodzi do przeniesienia promotora, który wstawiany jest obok onkogenu. Konsekwencją jest stymulacja onkogenu myc, który wytwarza wiążącą się z DNA onkoproteinę – mitogen.

Mutacje punktowe mogą również prowadzić do ekspresji onkogenów, a dla niektórych onkogenów typowe są mutacje punktowe (onkogeny z rodziny ras). Może wystąpić mutacja w samym onkogenie lub genie regulatorowym ze zmianą represora, który reguluje aktywność onkogenu, i onkogen zostaje aktywowany. Kolejny mechanizm ekspresji onkogenu związany jest z działaniem transpozonów. Transpozony to poruszające się, wędrujące lub skaczące geny. Poruszają się wzdłuż DNA i można je wstawić w dowolne miejsce. Ich fizjologiczną funkcją jest wzmacnianie aktywności określonego genu. Transpozony mogą funkcjonować i wyrażać onkogeny, służąc jako promotory. Zauważono, że podczas karcynogenezy aktywność procesu mutacji, aktywność transpozonów gwałtownie wzrasta, a mechanizmy naprawcze gwałtownie maleją.

Amplifikacja jest także fizjologicznym mechanizmem regulacji aktywności genomu. Jest to zwiększenie liczby kopii genów uzyskanych w celu zwiększenia aktywności genów z maksymalnie 5 do maksymalnie 10 kopii. W warunkach rakotwórczych liczba kopii onkogenów sięga setek (500–700 lub więcej; taki jest epigenomiczny mechanizm ekspresji onkogenów).

Innym mechanizmem epigenomicznym jest demetylacja DNA. Pod wpływem chemicznych czynników rakotwórczych i aktywnych rodników następuje proces demetylacji DNA. miejsce demetylowane staje się aktywne.

Aby normalna komórka przekształciła się w komórkę nowotworową, musi zostać aktywowana grupa onkogenów (od 2 do 6-8 lub więcej onkogenów. Obecnie badane są mechanizmy oddziaływania onkogenów. Wiadomo, że wzajemna aktywacja onkogenów onkogeny to reakcja łańcuchowa, to znaczy produkt jednego onkogenu aktywuje nowy onkogen itp.

Etapy karcynogenezy:

1. Inicjacja

2. Transformacja

3. Agresja nowotworu

Pod wpływem czynników rakotwórczych w komórce następuje aktywacja pewna grupa onkogeny. Na etapie inicjacji najczęściej obserwuje się ekspresję onkogenów myc i mut (produktami tych onkogenów są mitogeny wiążące DNA) i następuje stymulacja niekontrolowanej proliferacji. nie zachodzi różniczkowanie, funkcja zostaje zachowana. Jest to długa, ukryta, ukryta faza. Czas trwania fazy inicjacji wynosi około 5% długości życia gatunku (u ludzi, w zależności od rodzaju nowotworu – 5, 10, 12 lat, czasem znacznie krócej). Na etapie inicjacji limit Hayflicka zostaje usunięty. Typowe jest, że normalnie rozwijająca się komórka wykonuje nie więcej niż 30–50 mitoz, po czym podział zostaje zatrzymany i komórka umiera. To ograniczenie liczby mitoz nazywa się granicą Hayflicka. Inaczej jest w przypadku komórki nowotworowej; komórka dzieli się w sposób ciągły i niekontrolowany. Komórka znajdująca się w fazie inicjacji nazywana jest nieśmiertelną (nieśmiertelną), ponieważ nieustannie się reprodukuje; faza inicjacji nazywana jest fazą unieśmiertelnienia. Komórka w tej fazie może powrócić na swoją ścieżkę normalny rozwój lub może przejść do kolejnej fazy rozwoju – fazy transformacji.

Transformacja zachodzi, jeśli na zainicjowaną komórkę w dalszym ciągu działa czynnik rakotwórczy i następuje ekspresja nowej grupy onkogenów. W hodowli komórkowej z największą stałością obserwuje się ekspresję onkogenów rodziny ras charakterystycznych dla tej fazy; produkty tych onkogenów wiążą trifosforan guanozyny. W tej fazie następuje również ekspresja onkogenu sis. Ekspresja tych onkogenów prowadzi do ostatecznej złośliwości komórki - upośledzone jest różnicowanie i proliferacja. Tworzenie pojedynczych komórek nowotworowych nie prowadzi jeszcze do procesu nowotworowego. Komórki nowotworowe mają tę właściwość, że są obce (antygeny) dla organizmu. Uważa się, że komórki nowotworowe powstają stale, ale przy wystarczającej kontroli immunologicznej ulegają zniszczeniu. Przejście do stadium progresji nowotworu zależy od stanu reaktywności immunologicznej.

Właściwości antygenowe komórki nowotworowej objawiają się kilkoma mechanizmami:

1. uproszczenie antygenowe. Szczególnie istotna jest zmiana jakościowa glikoprotein – łańcuchy węglowodanowe ulegają skróceniu.

2. Powikłanie antygenowe - pojawienie się nietypowych składników - wzrost poziomu fosfotyrozyny.

3. Rewers (powrót do przeszłości) - pojawienie się białek embrionalnych w błonie komórki nowotworowej. Białka embrionalne - alfa-ketoproteina itp.

4. Rozbieżność.

Składniki antygenowe pojawiają się w tkankach nietypowych dla danej tkanki. Dywergencja jest jak wymiana fragmentów antygenowych. Więc absolutnie nie obcy antygen, wszystkie antygeny są modyfikacjami własnej tkanki organizmu; są to słabe antygeny mozaikowe.

Istnieje kilka poziomów ochrony przed antygenem nowotworowym:

1. funkcja komórek NK (komórki NK) – stanowią one główną ochronę przeciwnowotworową. Rozpoznają komórkę nowotworową na podstawie negatywnych informacji - braku długich glikoprotein itp. zabójca kontaktuje się z komórką nowotworową i niszczy ją.

2. Uczulone limfocyty T zabójcze niszczą także obce komórki. Rola Odporność humoralna kontrowersyjny. Uważa się, że kompleks przeciwciał na powierzchni komórek nowotworowych zapobiega efektowi zabójczemu.

Wykazano, że przy niedoborach odporności ryzyko rozwoju nowotworów wzrasta 1000-krotnie, a czasem 10 000-krotnie, a także przy długotrwałym stosowaniu leków immunosupresyjnych, gliokortykoidów.

Etap progresji nowotworu charakteryzuje się już objawami klinicznymi - zwiększa się masa guza, obserwuje się wzrost naciekowy i przerzuty, a kończy się kacheksją nowotworową.

Proces rozwoju naczyń w nowotworze jest kontrolowany przez onkoproteinę angiogeninę (obecnie próbują zastosować blokery tego białka w leczeniu nowotworu).

Stałą oznaką wzrostu nowotworu jest wzrost liczby supresorów T w stosunku do limfocytów pomocniczych T (nie jest jasne, czy jest to mechanizm pierwotny, czy wtórny).

Wiadomo, że guzy mają zdolność do ponownego wzrostu. U jaszczurek i traszek nowotwory często tworzą się w strefie aktywnej regeneracji (ogon), które są zdolne do samoistnego ustąpienia. Opisano przypadki resorpcji nowotworów u ludzi, jednakże mechanizm tego zjawiska nie został dotychczas poznany.

Karcynogeneza- złożony proces patofizjologiczny inicjacji i rozwoju nowotworu.

Kancerogeneza jest wieloetapowa i częsta proces odwracalny dlatego przejście z jednego etapu karcynogenezy do drugiego (zarówno do przodu, jak i do tyłu) zależy również od wielu czynników zewnętrznych i wewnętrznych, które mogą zarówno promować, jak i przeciwdziałać temu procesowi.

Proces karcynogenezy można przedstawić w następujący sposób.

W organizmie w wyniku narażenia na czynniki fizyczne, chemiczne, stres psychiczny, wpływy hormonalne, wirusy zakłócają funkcjonowanie komórki. Występuje przepięcie systemy komórkowe, ich częściowe zniszczenie i uszkodzenie. W wyniku zachodzących zmian uruchamiają się mechanizmy odbudowy komórek lub system samozniszczenia, jeśli uszkodzenie jest tak poważne, że nie da się go przywrócić. Ale przy nadmiernym działaniu jakiegokolwiek czynnika lub przy innych naruszeniach tych mechanizmów następuje kumulacja zaburzeń w strukturze komórki, przede wszystkim w materiale genetycznym. Prowadzi to do patologicznego funkcjonowania komórki, kumulują się nowe zaburzenia i tym samym tworzy się błędne koło, które ostatecznie prowadzi do powstania komórki złośliwej, a tym samym domyka proces karcynogenezy.

Każda komórka nowotworowa charakteryzuje się pewnym zestawem zaburzeń na różnych poziomach - genowym, chromosomalnym, komórkowym, genomowym.

Badanie procesu karcynogenezy jest kluczowym punktem zarówno dla zrozumienia natury nowotworów, jak i poszukiwania nowych i skuteczne metody leczenie chorób onkologicznych.

Kancerogeneza jest złożonym, wieloetapowym procesem prowadzącym do głębokiej reorganizacji nowotworu normalne komórki ciało.

Rozwój raka i innych nowotworów

Karcynogeneza, w tym rozwój nowotworów, opiera się na uszkodzeniu struktury DNA.

Potężny system naprawy uszkodzeń jest odporny na karcynogenezę. W konsekwencji możliwość zapoczątkowania wzrostu nowotworu będzie zależała zarówno od ilości i właściwości czynnika rakotwórczego, jak i od jakości systemów odzyskiwania. Dlatego ograniczenie spożycia substancji rakotwórczych daje znaczący efekt zapobiegawczy, a „ zła dziedziczność» wymaga dokładniejszego monitorowania pacjentów.

Badanie procesu karcynogenezy jest kluczowym punktem zarówno dla zrozumienia natury nowotworów, jak i znalezienia nowych, skutecznych metod leczenia raka.

Karcynogeneza- Jest to złożony, wieloetapowy proces prowadzący do głębokiej reorganizacji nowotworowej prawidłowych komórek organizmu. Spośród wszystkich dotychczas zaproponowanych teorii kancerogenezy na największą uwagę zasługuje teoria mutacji. Według tej teorii nowotwory są choroby genetyczne, którego podłożem patogenetycznym jest uszkodzenie materiału genetycznego komórki (różne mutacje). Uszkodzenie określonych odcinków DNA prowadzi do zakłócenia mechanizmów kontrolujących proliferację i różnicowanie komórek, a ostatecznie do powstania nowotworu. To właśnie robią substancje rakotwórcze.

Substancja rakotwórcza w rozumieniu ekspertów Światowej Organizacji Zdrowia to czynnik, który może wywołać lub przyspieszyć rozwój nowotworu złośliwego, niezależnie od mechanizmu jego działania czy stopnia swoistości działania.

Różne czynniki mogą działać jako czynniki rakotwórcze. Ze względu na pochodzenie dzielimy je na chemiczne, biologiczne i fizyczne.

Chemiczne substancje rakotwórcze

W naturze istnieje kilka milionów związków naturalnych i syntetyzowanych przez człowieka substancje chemiczne i połączenia. Osoba aktywnie kontaktuje się z dziesiątkami tysięcy. Spośród wielu środków chemicznych, kilkadziesiąt niewątpliwie uznawanych jest za rakotwórcze. Są obecni w środowisko, są uwalniane podczas produkcji przemysłowej lub są produktami odpadowymi organizmów żywych.

Chemiczne czynniki rakotwórcze mogą działać samodzielnie (substancje rakotwórcze bezpośrednie) lub wymagać do tego aktywacji (dochodzi do tego w procesie metabolizmu w organizmie człowieka).

Fizyczne czynniki rakotwórcze

To są agenci charakter fizyczny. Najszersza grupa z nich należy do różne rodzaje promieniowanie jonizujące: rentgenowskie, gamma, różne cząstki elementarne atom - protony, neutrony, cząstki alfa i beta. Fizyczne czynniki rakotwórcze są składnikiem środowiska naturalnego lub są produktem działalności człowieka.

W niektórych przypadkach ciągły uraz mechaniczny tkanki ludzkiej może przyczynić się do rozwoju nowotworu złośliwego.

Biologiczne czynniki rakotwórcze

Na początku XX wieku aktywnie rozwijano i propagowano zakaźną teorię rozwoju nowotworów złośliwych, która wówczas została odrzucona.

W drugiej połowie XX wieku, wraz z rozwojem nauk medycznych i mikrobiologicznych, problem ten powrócił. Efektem badań było odkrycie kilku wirusów, które mogą bezpośrednio lub pośrednio powodować powstawanie nowotworów złośliwych zarówno u zwierząt, jak i u ludzi.

Nie wszystkie nowotwory są wywoływane przez wirusy. Ale ich związek z niektórymi postaciami nowotworów jest niewątpliwy. Rak szyjki macicy jest powiązany z zakażeniem wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) typu 16 i 18, a wirus Epstien-Barr może przyczyniać się do rozwoju chłoniaków. Przewlekła infekcja wirusami zapalenia wątroby typu B i C (zwłaszcza!) bardzo często powoduje rozwój marskości wątroby, co prowadzi do raka wątroby.

Grupa czynników powodujących rozwój nowotworów złośliwych jest bardzo zróżnicowana pod względem pochodzenia i liczna. Głównym zadaniem pierwotnej profilaktyki nowotworów jest walka z ograniczeniem ich wpływu na organizm człowieka. Osiąga się to zarówno dzięki wysiłkom samej osoby (odmowa złe nawyki, odpowiednie odżywianie) oraz rządowe środki socjalne i higieniczne.

Uważaj na swoje zdrowie, bądź ostrożny.

(495) 50-253-50 - bezpłatne konsultacje dotyczące klinik i specjalistów

• Kancerogeneza - Proces karcynogenezy

Obecnie ustalono, że rak lub złośliwość jest chorobą aparatu genetycznego komórki, która charakteryzuje się długotrwałą przewlekłością procesy patologiczne, czyli prościej, karcynogenezę, która rozwija się w organizmie przez dziesięciolecia. Przestarzałe poglądy na temat przemijania procesu nowotworowego ustąpiły miejsca bardziej nowoczesnym teoriom.

Proces przekształcania normalnej komórki w komórkę nowotworową jest spowodowany nagromadzeniem mutacji spowodowanych uszkodzeniem genomu. Do powstania tych uszkodzeń dochodzi na skutek przyczyny endogenne, takie jak błędy replikacji, niestabilność chemiczna zasad DNA i ich modyfikacja pod wpływem wolne rodniki oraz pod wpływem zewnętrznych czynników przyczynowych o charakterze chemicznym i fizycznym.

Teorie karcynogenezy

Badanie mechanizmów transformacji komórek nowotworowych ma długą historię. Do chwili obecnej zaproponowano wiele koncepcji próbujących wyjaśnić karcynogenezę i mechanizmy transformacji komórki normalnej w komórkę nowotworową. Większość teorie te mają jedynie znaczenie historyczne lub są zaliczane do tzw część w uniwersalną teorię karcynogenezy akceptowaną obecnie przez większość patologów – teorię onkogenów. Onkogenna teoria karcynogenezy pozwoliła zbliżyć się do zrozumienia, dlaczego różne czynniki etiologiczne powodować jedną wrodzoną chorobę. Była to pierwsza ujednolicona teoria pochodzenia nowotworów, obejmująca postęp w dziedzinie karcynogenezy chemicznej, radiacyjnej i wirusowej.

Główne założenia teorii onkogenu zostały sformułowane na początku lat 70. XX wieku. R. Huebnera i G. Todaro, którzy zasugerowali, że aparat genetyczny każdej normalnej komórki zawiera geny, które, jeśli zostaną przedwcześnie aktywowane lub upośledzone, mogą przekształcić normalną komórkę w komórkę nowotworową.

W ciągu dziesięciu ostatnie lata zyskała onkogenna teoria karcynogenezy i raka nowoczesny wygląd i można sprowadzić do kilku podstawowych postulatów:

• onkogeny – geny, które ulegają aktywacji w nowotworach, powodując wzmożoną proliferację i reprodukcję oraz hamowanie śmierci komórek; onkogeny wykazują właściwości transformujące w eksperymentach transfekcji;
• niezmutowane onkogeny działają na kluczowych etapach procesów proliferacji, różnicowania i programowanej śmierci komórki, pozostając pod kontrolą systemy sygnalizacyjne ciało;
• uszkodzenia genetyczne (mutacje) w onkogenach prowadzą do uwolnienia komórki od zewnętrznych wpływów regulacyjnych, co leży u podstaw jej niekontrolowanego podziału;
• mutacja w jednym onkogenie jest prawie zawsze kompensowana, więc proces transformacji złośliwej wymaga połączenia zaburzeń w kilku onkogenach.

Karcynogeneza ma także drugą stronę problemu, która dotyczy mechanizmów hamowania transformacji złośliwej i jest związana z funkcją tzw. antykogenów (genów supresorowych), które normalnie działają inaktywująco na proliferację i sprzyjają indukcji apoptozy. Antyonkogeny mogą powodować odwrócenie złośliwego fenotypu w eksperymentach transfekcji. Prawie każdy nowotwór zawiera mutacje w antykogenach, zarówno w postaci delecji, jak i mikromutacji, a inaktywujące uszkodzenie genów supresorowych jest znacznie częstsze niż aktywujące mutacje w onkogenach.

Karcynogeneza obejmuje molekularne zmiany genetyczne, które składają się z trzech głównych elementów: mutacji aktywujących w onkogenach, mutacji inaktywujących w antykogenach i niestabilności genetycznej.

W W ogólnych warunkach Kancerogenezę na współczesnym poziomie rozważa się jako konsekwencję naruszenia prawidłowej homeostazy komórkowej, wyrażającej się utratą kontroli nad rozmnażaniem oraz wzmocnieniem mechanizmów ochronnych komórki przed działaniem sygnałów apoptozy, czyli zaprogramowaną śmiercią komórki. W wyniku aktywacji onkogenów i wyłączenia funkcji genów supresorowych dochodzi do nabywania komórki nowotworowej niezwykłe właściwości, przejawiającą się w unieśmiertelnieniu (nieśmiertelności) i zdolności do przezwyciężenia tzw. starzenia replikacyjnego. Zaburzenia mutacyjne w komórce nowotworowej dotyczą grup genów odpowiedzialnych za kontrolę proliferacji, apoptozy, angiogenezy, adhezji, sygnałów transbłonowych, naprawy DNA i stabilności genomu.

Jakie są etapy karcynogenezy?

Kancerogeneza, czyli rozwój nowotworu przebiega w kilku etapach.

Kancenogeneza pierwszego etapu - etap transformacji (inicjacji) - proces przekształcenia komórki normalnej w komórkę nowotworową (nowotworową). Transformacja jest wynikiem interakcji normalnej komórki z czynnikiem transformującym (kancerogenem). W I etapie karcynogenezy nieodwracalne szkody genotyp normalnej komórki, w wyniku czego przechodzi ona w stan predysponowany do transformacji (komórka utajona). Na etapie inicjacji czynnik rakotwórczy lub jego aktywny metabolit wchodzi w interakcję z kwasami nukleinowymi (DNA i RNA) oraz białkami. Uszkodzenia komórki mogą mieć charakter genetyczny lub epigenetyczny. Zmiany genetyczne odnoszą się do wszelkich modyfikacji sekwencji DNA lub liczby chromosomów. Należą do nich szkody lub restrukturyzacja struktura pierwotna DNA (takie jak mutacje genów lub aberracje chromosomowe) lub zmiany w liczbie kopii genu lub integralności chromosomów.

Karcynogeneza drugiego etapu to etap aktywacji lub promocji, którego istotą jest reprodukcja transformowanej komórki, utworzenie klonu Komórki nowotworowe i nowotwory. Według nich ta faza kancerogenezy, w odróżnieniu od fazy inicjacyjnej, jest odwracalna co najmniej, NA wczesna faza proces nowotworowy. Podczas promocji zainicjowana komórka nabywa właściwości fenotypowych komórki transformowanej w wyniku zmienionej ekspresji genów (mechanizm epigenetyczny). Pojawienie się komórki nowotworowej w organizmie nie musi nieuchronnie prowadzić do rozwoju choroby nowotworowej i śmierci organizmu. Indukcja nowotworu wymaga długotrwałej i stosunkowo ciągłej ekspozycji na promotor.

Promotory wywierają różnorodny wpływ na komórki. Wpływają na stan błon komórkowych, które posiadają specyficzne receptory dla promotorów, w szczególności aktywują błonowe kinazy białkowe, wpływają na różnicowanie komórek i blokują komunikację międzykomórkową.

Rosnący guz nie jest zamrożoną, stacjonarną formacją o niezmienionych właściwościach. W procesie wzrostu jego właściwości stale się zmieniają: niektóre cechy znikają, inne pojawiają się. Ta ewolucja właściwości nowotworu nazywana jest „progresją nowotworu”. Progresja jest trzecim etapem wzrostu nowotworu. Wreszcie czwarty etap jest wynikiem procesu nowotworowego.

Karcynogeneza powoduje nie tylko trwałe zmiany w genotypie komórki, ale ma także różnorodny wpływ na poziomie tkanek, narządów i organizmów, tworząc w niektórych przypadkach warunki sprzyjające przetrwaniu transformowanej komórki, a także późniejszemu wzrostowi i progresji nowotworów . Według niektórych naukowców schorzenia te wynikają z głębokich dysfunkcji układu neuroendokrynnego i układy odpornościowe. Niektóre z tych zmian mogą się różnić w zależności od charakterystyki czynników rakotwórczych, co może wynikać w szczególności z różnic w ich właściwościach farmakologicznych. Najczęstszymi reakcjami kancerogenezy, istotnymi dla powstania i rozwoju nowotworu, są zmiany w poziomie i stosunku amin biogennych w ośrodkowym układzie nerwowym. system nerwowy zwłaszcza w podwzgórzu, wpływając m.in. na hormonalnie pośredniczony wzrost proliferacji komórek, a także zaburzenia gospodarki węglowodanowej i metabolizm tłuszczów, zmiany w funkcjonowaniu różnych części układu odpornościowego.

ETAP INICJOWANIA

Na etapie inicjacji dochodzi do nieodwracalnych, dziedzicznych zaburzeń genotypu (mutacji) normalnej komórki pod wpływem nielegalnej dawki czynnika rakotwórczego (inicjatora). Substancja rakotwórcza nie jest specyficznym mutagenem, tj. oddziałuje z DNA różnych genów, ale dopiero aktywacja onkogenów i/lub inaktywacja genów supresorowych może zainicjować kolejne

transformacja normalnej komórki w komórkę nowotworową. Jednakże mutacje spowodowane przez czynnik rakotwórczy nie zawsze prowadzą do inicjacji, ponieważ uszkodzenia DNA można naprawić. Jednocześnie nawet jednorazowe narażenie na inicjator może prowadzić do karcynogenezy. Ostatecznie pod wpływem czynników rakotwórczych dochodzi do nieodwracalnego uszkodzenia genotypu normalnej komórki i pojawia się komórka przednowotworowa (transformowana) o dziedzicznie ustalonych właściwościach, które na wiele sposobów odróżniają ją od normalnej. Zatem transformowane komórki różnią się od normalnych m.in zachowanie społeczne i właściwości biochemiczne. Wreszcie potomstwo

transformowana komórka jest zdolna do promocji, podczas której ulega odpowiedniej selekcji pod kątem zdolności do pokonania obrony przeciwnowotworowej i uzyskania nowych właściwości (na przykład przerzutów), które mogą nie zależeć od czynnika rakotwórczego, który spowodował pojawienie się pierwotnej komórki nowotworowej.

ETAP PROMOCJI

Nieprzywrócone mutacje DNA w zainicjowanych (transformowanych) komórkach stanowią pierwsze ważne etapy karcynogenezy, ale to nie wystarczy, aby ją zakończyć. Konieczne jest, aby powstała mutacja została utrwalona, ​​tj. musi rozmnażać się (kopiować) w komórkach potomnych i rozmnażać się: dlatego, aby utrwalić inicjację, komórka zmodyfikowana przez czynnik rakotwórczy musi zakończyć co najmniej jeden cykl proliferacji. Istotą etapu promocji jest pobudzenie proliferacji zapoczątkowanych komórek oraz utrwalenie istniejących i gwałtownie narastających nowych mutacji w procesie podziału w kolejnych pokoleniach. Czynniki i substancje, które decydują o przejściu do etapu promocji i stymulują proliferację zainicjowanych komórek, nazywane są dromotorami. Ponieważ funkcją promotorów jest stymulacja podziału zainicjowanych komórek, nazywane są one również mitogenami. Większość promotorów ma słabe właściwości rakotwórcze lub nawet ich nie wykazuje. Egzo- i endogenne związki chemiczne mogą pełnić rolę promotorów. Promotory mogą być również inicjatorami, jeśli są stosowane w wysokie dawki i przez dość długi czas, a większość silnych czynników rakotwórczych ma zarówno właściwości inicjujące, jak i promotorowe. Działanie czynników rakotwórczych-mutagenów nazywa się czasem inicjującym, a promotorów - aktywującym. Efekt inicjujący jest nieodwracalny i wiąże się z mutacją DNA. Efekt promotora jest odwracalny. W przeciwieństwie do inicjacji, gdy działanie promotora zakończy się, karcynogeneza może się odwrócić, przynajmniej na jej wczesnym etapie, i może nastąpić regresja nowotworu. Odnotowano pewien tropizm promotorów. W późnym okresie promocji, oprócz promotorów, mogą istnieć inne mechanizmy regulujące proliferację komórek jako czynniki aktywne, takie jak nadzór immunologiczny, środki stymulujące progresję itp. Tak więc, jeśli ekspozycja na inicjator powoduje mutacyjną aktywację onkogenu i/lub inaktywację antykogenu, wówczas późniejsze działanie promotorów prowadzi do zwiększonej proliferacji i namnażania takich zmutowanych komórek. Prowadzi to do powstania masy krytycznej inicjowanych komórek, uwolnienia ich spod kontroli tkankowej i selekcji klonalnej żywych komórek, co stwarza ogromne możliwości dla inicjowanych komórek w wykorzystaniu potencjału komórek złośliwych. Wymaga to jednak długotrwałego i stosunkowo ciągłego kontaktu z promotorami i tylko w sposób ściśle sekwencyjny.

kombinacja - najpierw czynników inicjujących, a następnie promujących. W przypadku zastosowania promotora na początku lub gdy przerwa pomiędzy działaniem inicjatora i promotora jest zbyt długa, guz nie powstaje. Efektem końcowym etapu promocji jest zakończenie procesu wysokiej jakości transformacji (malignizacji), nabycie przez komórkę głównych cech fenotypu złośliwego i utworzenie rozpoznawalnego guza.

ETAP POSTĘPU

Trzecim etapem transformacji nowotworu jest progresja. Jeśli pierwsze dwa etapy można uznać za przedszyszkowe. objawy wzrostu nowotworu, następnie progresja nowotworu objawia się już utworzonym guzem. Aby proces nowotworowy wszedł w fazę progresji, potrzebnych jest kilka powtarzających się mutacji. W trakcie ewolucji nowotworów obserwuje się zespół gwałtownych zmian jakościowych, które zwykle charakteryzują się ich progresją. Wykazano, że w trakcie wzrostu komórki nowotworowe z jednej strony uniezależniają się od organizmu, ale z drugiej strony znajdują się pod stałą presją różne czynniki selekcji, to znaczy ewoluują jako organizm jednokomórkowy. To właśnie ewolucja klonów, prowadząca do ich różnorodności i zwiększonej żywotności adaptacyjnej, a nie tylko wzrost i rozprzestrzenianie się, stanowi istotę koncepcji „progresji nowotworu”. Progresja nowotworu to nie tylko wzrost rozmiaru guza,

jest to zmiana jakościowa polegająca na pojawieniu się zasadniczo nowego nowotworu o różnorodnych właściwościach, pomimo jego monoklonalnego pochodzenia. Obecnie progresję rozumie się jako zmianę całości cech nowotworu (kario-, geno- i fenotypu, różnicowanie komórek) w kierunku coraz bardziej stałego wzrostu złośliwości. Postęp oznacza, że ​​w wyniku różnych wpływów pierwotny klon komórek nowotworowych daje początek wielu subklonom, które znacznie różnią się od niego pod względem morfofunkcjonalnym. Ogólny kierunek tych różnic wyraża się w niesamowitej zdolności adaptacji do zmieniających się warunków życia i zapewnieniu nowotworowi przewagi w rywalizacji z organizmem o przetrwanie. Progresja jest konsekwencją wielu kumulujących się mutacji w komórkach nowotworowych. Tym samym w wyniku wieloletniej praktyki proces nowotworowy z początkowo monoklonalnego stadium przechodzi w późny, poliklonalny etap, a komórki nowotworowe do czasu ich klinicznego wykrycia charakteryzują się wyraźną heterogenicznością, tj. heterogeniczność geno- i fenotypowa. Heterogeniczność leży u podstaw progresji, ukierunkowanej na zwiększenie złośliwości nowotworu „od złego do gorszego”. Więc. poprzez selekcję populacji komórek i ich ciągły rozwój w kierunku zwiększania autonomii powstają subklony zdolne do uniknięcia odpowiedzi immunologicznej, lepiej przystosowane do niesprzyjających warunków (niedobór tlenu itp.), zdolne do infiltracji wzrostu i przerzutów,

odporny na radioterapię i leki. Główny cechy morfologiczne progresja to utrata struktury organo- i histotypowej nowotworu, zmniejszenie różnicowania (anappazja), zmiany cytogenetyczne i uproszczenie spektrum enzymów. Na poziomie molekularnym postęp objawia się wieloma niezależnymi mutacjami w komórkach. W rezultacie, do czasu wykrycia klinicznego nowotworu, jego komórki charakteryzują się wyraźną heterogenicznością, co stwarza poważne trudności w diagnostyce klinicznej i patomorfologicznej.

Popkov V. M., Chesnokova N. P., Ledvanov M. Yu.,

5.1. Kancerogeneza: ogólna charakterystyka etapów rozwoju i atypizmu komórek nowotworowych

Kancerogeneza to wieloetapowy proces kumulacji zmian w genomie komórek, prowadzący do pojawienia się „komórek aspołecznych”, charakteryzujących się atypią morfologiczną, funkcjonalną, biochemiczną, autonomicznym wzrostem i „ucieczką” komórek przed wpływami humoralnymi i nerwowymi .

Jeśli chodzi o etapy karcynogenezy, należy zwrócić uwagę na szereg kolejnych etapów rozwoju nowotworu, w szczególności etap inicjacji, etap proliferacji lub promocji komórek nowotworowych oraz etap progresji nowotworu.

Etap inicjacji charakteryzuje się transformacją onkogenną komórek pod wpływem czynników egzogennych lub endogennych. Jednocześnie możliwy jest także epigenomiczny mechanizm działania czynników rakotwórczych.

Jak wiadomo, wiele chemicznych czynników rakotwórczych, a także wpływ czynników fizycznych i biologicznych na organizm, może powodować mutacje DNA, które prowokują ekspresję protoonkogenów lub depresję (utratę) antykogenów.

Ze względu na epigenomiczny charakter działania czynników rakotwórczych, ekspresja onkogenów następuje w wyniku zakłócenia regulacji wzrostu komórek bez uszkodzenia samego materiału genetycznego. Wraz z epigenetycznym, kokarcynogennym działaniem czynników chorobotwórczych następuje inaktywacja białek – produktów antykogenów – lub aktywacja postreceptorowych czynników wzrostu. Taka ekspozycja z reguły nie powoduje rozwoju nowotworu, ale wzmacnia działanie wzrostu innych czynników, promując proliferację zmutowanych komórek i powstawanie nowotworu.

Efekt mutacji czynników rakotwórczych nazywany jest inicjowaniem, a wpływ czynników kokarcynogennych nazywa się aktywacją.

Bezpośrednie działanie genotoksyczne czynników rakotwórczych zachodzi w procesie alkilacji, delecji, translokacji i amplifikacji genów. Jeśli mutacja wpływa na geny regulujące rozmnażanie się komórki, komórka zostaje zainicjowana, to znaczy potencjalnie zdolna do nieograniczonych podziałów, ale wymaga dodatkowego wpływu na fenotypową manifestację tej właściwości.

Jest wiele związki chemiczne, tak zwane promotory, których chroniczny wpływ na zainicjowane komórki prowadzi do rozwoju drugiego etapu kancerogenezy - promocji, czyli intensywnej reprodukcji komórek złośliwych i powstawania nowotworu.

W mechanizmach rozwoju promocji ważną rolę odgrywają zaburzenia interakcji onkogenów i antykogenów, co prowadzi do syntezy onkoprotein w zwiększonych ilościach lub do zmiany jakościowo składu. Aktywacja protoonkogenów może nastąpić w wyniku mutacji punktowych w samym protoonkogenie, translokacji protoonkogenu lub jego amplifikacji.

W patogenezie nowotworu, szczególnie na etapie promocji, ważną rolę odgrywa ograniczenie syntezy białek hamujących proliferację, w wyniku tłumienia aktywności genów p53, pRb, induktorów apoptozy, enzymów naprawy DNA, jak jak również nadekspresja Myc, Ras.

Ostatnią fazą karcynogenezy jest etap progresji nowotworu. Pojęcie progresji nowotworu wprowadził L. Foulds (1948). Ten ostatni charakteryzuje się nie tylko ilościowym wzrostem komórek nowotworowych, ale także nieodwracalnymi zmianami jakościowymi we właściwościach komórek nowotworowych.

W procesie progresji nowotworu początkowo dominujący subklon komórek transformowanych onkogennie zmienia się w klony genetycznie oporne na klony humoralne, wpływ nerwowy, działanie immunologiczne i działanie leków.

Autonomię komórek złośliwych zapewnia kilka procesów:

1) wydzielanie przez komórkę nowotworową mitogenów powodujących autokrynną stymulację proliferacji komórek, w szczególności α-czynnika wzrostu nowotworu, czynnika płytkowego i β-czynnika wzrostu nowotworu;

2) ilościowe i jakościowe zmiany w receptorach czynników wzrostu, prowadzące do zmniejszenia lub zwiększenia wrażliwości komórek nowotworowych na działanie fizjologicznych regulatorów wzrostu komórek;

3) zaburzenia w przekazywaniu sygnału do wzrostu komórek na poziomie postreceptorowym;

4) ekspresja czynników transkrypcyjnych przez onkogeny.

„Ucieczkę” nowotworu przed odpowiedzią immunologiczną zapewnia indukcja syntezy przeciwciał blokujących i uwolnienie cytokin immunosupresyjnych.

Wieloetapowy charakter kancerogenezy polega na występowaniu kolejnych mutacji w znacznej liczbie dominujących lub recesywnych onkogenów lub rozwoju efektu kokarcynogennego (synkarcynogennego) pod wpływem różnych czynników inicjujących - czynników rakotwórczych o charakterze fizycznym, chemicznym, biologicznym.

Ogólna charakterystyka atypii komórek nowotworowych

W procesie wieloetapowej kancerogenezy komórki nowotworowe nabywają cech atypii morfologicznej, funkcjonalnej i metabolicznej. Ten ostatni jest szczegółowo opisany w szeregu prac.

Atypia tkankowa komórek nowotworowych objawia się zmniejszeniem ich zdolności adhezyjnych w wyniku nieodwracalnej fosforylacji białek cytoszkieletowych; w tym przypadku wiązanie komórek z substancją międzykomórkową zostaje zakłócone. Nowotworowe komórki nabłonkowe nie tworzą błon podstawnych i nie przyczepiają się do nich, tracąc funkcję powłokową. Oddzielenie komórek nowotworowych od macierzy tkankowej nie powoduje ich apoptozy, w przeciwieństwie do normalnych komórek. Komórki złośliwe wydzielają dużo cytokin, które powodują ich nieprawidłowe unaczynienie. Jednocześnie komórki złośliwe są pozbawione odpowiedniego unerwienia.

Atypia w hodowli tkankowej objawia się brakiem kontaktowego hamowania wzrostu, osłabieniem adhezji i zdolnością do namnażania w środowisku półpłynnym.

Cechy morfologiczne komórek nowotworowych obejmują zaburzenie struktury i funkcji błon cytoplazmatycznych, mitochondrialnych, lizosomalnych, utworzenie wyższego potencjału zeta komórek, zmniejszenie liczby receptorów błonowych i zmiany w ich strukturze, pojawienie się nowych receptorów , co powoduje osłabienie, wzmocnienie lub wypaczenie wpływów nerwowych i humoralnych na transformowane komórki.

Charakterystyczne cechy Atypia komórkowa ma charakter genomowy i mutacje chromosomowe w postaci poliploidii, anueploidii, delecji, duplikacji, translokacji, inwersji. Mutacje genowe podczas karcynogenezy są one równie stereotypowe i mogą mieć charakter mutacji miękkich i twardych.

Dobrze znanymi objawami atypii komórkowej są wzrost stosunku jądrowo-cytoplazmatycznego, ogólnie zaburzenia kształtu i wielkości komórek, wzrost liczby wolnych rybosomów niezwiązanych z retikulum endoplazmatycznym, zmiany w strukturach mitochondriów i lizosomy.

Atypia biochemiczna komórek nowotworowych objawia się spadkiem potencjału antyoksydacyjnego oraz obecnością nieprawidłowego kolistego lub jednoniciowego DNA w mitochondriach.

Jednym z przejawów atypii biochemicznej jest odwrotny efekt Pasteura, charakteryzujący się przewagą glikolizy beztlenowej nad tlenową w warunkach optymalnego dostarczania tlenu i glukozy do komórek nowotworowych. Komórki nowotworowe charakteryzują się nadmierną aktywacją cyklu pentozowego utleniania glukozy – głównego dostawcy rybozo-5-fosforanu niezbędnego do syntezy kwasy nukleinowe. Komórki nowotworowe intensywnie absorbują glukozę z krwiobiegu, kwas tłuszczowy, cholesterol, lipoproteiny, wykorzystując je w procesie wewnątrzkomórkowych reakcji metabolicznych i tym samym powodując u wielu pacjentów rozwój kacheksji „nowotworowej”.

Komórki nowotworowe są potencjalnie nieśmiertelne (zjawisko unieśmiertelnienia) dzięki wysoka aktywność telomeraza – enzym przywracający pierwotną długość telomerów po podwojeniu DNA, a także w związku z hamowaniem apoptozy komórek nowotworowych.

Mechanizmy molekularno-komórkowe cechy biologiczne komórki nowotworowe i powstawanie ich atypii zostaną przedstawione poniżej.

Zwracamy uwagę na czasopisma wydawane przez wydawnictwo „Akademia Nauk Przyrodniczych”