Patogeneza nowotworów (mechanizmy kancerogenezy). Teorie patogenezy wzrostu nowotworów. Etapy karcynogenezy. Mechanizmy powstawania atypii nowotworowej. Etapy karcynogenezy

Obecnie ustalono, że rak lub złośliwość jest chorobą aparatu genetycznego komórki, która charakteryzuje się długotrwałą przewlekłą chorobą procesy patologiczne, czyli prościej, karcynogenezę, która rozwija się w organizmie przez dziesięciolecia. Przestarzałe poglądy na temat przemijania procesu nowotworowego ustąpiły miejsca bardziej nowoczesnym teoriom.

Proces przekształcania normalnej komórki w komórkę nowotworową jest spowodowany nagromadzeniem mutacji spowodowanych uszkodzeniem genomu. Do powstania tych uszkodzeń dochodzi na skutek przyczyny endogenne, takie jak błędy replikacji, niestabilność chemiczna zasad DNA i ich modyfikacja pod wpływem wolne rodniki i pod wpływem czynników zewnętrznych czynniki przyczynowe charakter chemiczny i fizyczny.

Teorie karcynogenezy

Badanie mechanizmów transformacji komórek nowotworowych ma długą historię. Do chwili obecnej zaproponowano wiele koncepcji próbujących wyjaśnić karcynogenezę i mechanizmy transformacji komórki normalnej w komórkę nowotworową. Większość teorie te mają jedynie znaczenie historyczne lub są zaliczane do tzw część w uniwersalną teorię karcynogenezy akceptowaną obecnie przez większość patologów – teorię onkogenów. Onkogenna teoria karcynogenezy pozwoliła zbliżyć się do zrozumienia, dlaczego różne czynniki etiologiczne powodować jedną wrodzoną chorobę. Była to pierwsza ujednolicona teoria pochodzenia nowotworów, obejmująca postęp w dziedzinie karcynogenezy chemicznej, radiacyjnej i wirusowej.

Główne założenia teorii onkogenu zostały sformułowane na początku lat 70. XX wieku. R. Huebnera i G. Todaro, którzy zasugerowali, że aparat genetyczny każdej normalnej komórki zawiera geny, które, jeśli zostaną przedwcześnie aktywowane lub upośledzone, mogą przekształcić normalną komórkę w komórkę nowotworową.

W ciągu dziesięciu ostatnie lata zyskała onkogenna teoria karcynogenezy i raka nowoczesny wygląd i można sprowadzić do kilku podstawowych postulatów:

• onkogeny – geny, które ulegają aktywacji w nowotworach, powodując wzmożoną proliferację i reprodukcję oraz hamowanie śmierci komórek; onkogeny wykazują właściwości transformujące w eksperymentach transfekcji;
• niezmutowane onkogeny działają na kluczowych etapach procesów proliferacji, różnicowania i programowanej śmierci komórki, pozostając pod kontrolą systemy sygnalizacyjne ciało;
• uszkodzenia genetyczne (mutacje) w onkogenach prowadzą do uwolnienia komórki od zewnętrznych wpływów regulacyjnych, co leży u podstaw jej niekontrolowanego podziału;
• mutacja w jednym onkogenie jest prawie zawsze kompensowana, więc proces transformacji złośliwej wymaga połączenia zaburzeń w kilku onkogenach.

Karcynogeneza ma także drugą stronę problemu, która dotyczy mechanizmów hamowania transformacji nowotworowej i jest związana z funkcją tzw. antykogenów (genów supresorowych), które normalnie działają inaktywująco na proliferację i sprzyjają indukcji apoptozy. Antyonkogeny mogą powodować odwrócenie złośliwego fenotypu w eksperymentach transfekcji. Prawie każdy nowotwór zawiera mutacje w antykogenach, zarówno w postaci delecji, jak i mikromutacji, a inaktywujące uszkodzenie genów supresorowych jest znacznie częstsze niż aktywujące mutacje w onkogenach.

Karcynogeneza obejmuje molekularne zmiany genetyczne, które składają się z trzech głównych elementów: mutacji aktywujących w onkogenach, mutacji inaktywujących w antykogenach i niestabilności genetycznej.

W W ogólnych warunkach Kancerogenezę na współczesnym poziomie rozważa się jako konsekwencję naruszenia prawidłowej homeostazy komórkowej, wyrażającej się utratą kontroli nad rozmnażaniem oraz wzmocnieniem mechanizmów ochronnych komórki przed działaniem sygnałów apoptozy, czyli zaprogramowaną śmiercią komórki. W wyniku aktywacji onkogenów i wyłączenia funkcji genów supresorowych dochodzi do nabywania komórki nowotworowej niezwykłe właściwości, przejawiającą się w unieśmiertelnieniu (nieśmiertelności) i zdolności do przezwyciężenia tzw. starzenia replikacyjnego. Zaburzenia mutacyjne w komórce nowotworowej dotyczą grup genów odpowiedzialnych za kontrolę proliferacji, apoptozy, angiogenezy, adhezji, sygnałów transbłonowych, naprawy DNA i stabilności genomu.

Jakie są etapy karcynogenezy?

Kancerogeneza, czyli rozwój nowotworu przebiega w kilku etapach.

Kancenogeneza pierwszego etapu - etap transformacji (inicjacji) - proces przekształcenia komórki normalnej w komórkę nowotworową (nowotworową). Transformacja jest wynikiem interakcji normalnej komórki z czynnikiem transformującym (kancerogenem). W I etapie karcynogenezy nieodwracalne szkody genotyp normalnej komórki, w wyniku czego przechodzi ona w stan predysponowany do transformacji (komórka utajona). Na etapie inicjacji czynnik rakotwórczy lub jego aktywny metabolit wchodzi w interakcję kwasy nukleinowe(DNA i RNA) oraz białka. Uszkodzenie komórki może mieć charakter genetyczny lub epigenetyczny. Zmiany genetyczne odnoszą się do wszelkich modyfikacji sekwencji DNA lub liczby chromosomów. Należą do nich szkody lub restrukturyzacja struktura pierwotna DNA (np. mutacje genowe lub aberracje chromosomowe) lub zmiany w liczbie kopii genu lub integralności chromosomów.

Karcynogeneza drugiego etapu to etap aktywacji, czyli promocji, którego istotą jest namnażanie transformowanej komórki, powstawanie klonu komórek nowotworowych i guza. Według nich ta faza kancerogenezy, w odróżnieniu od fazy inicjacyjnej, jest odwracalna co najmniej, we wczesnym stadium procesu nowotworowego. Podczas promocji zainicjowana komórka nabywa właściwości fenotypowych komórki transformowanej w wyniku zmienionej ekspresji genów (mechanizm epigenetyczny). Pojawienie się komórki nowotworowej w organizmie nie musi nieuchronnie prowadzić do rozwoju choroby nowotworowej i śmierci organizmu. Indukcja nowotworu wymaga długotrwałej i stosunkowo ciągłej ekspozycji na promotor.

Promotory wywierają różnorodny wpływ na komórki. Wpływają na stan błon komórkowych, które posiadają specyficzne receptory dla promotorów, w szczególności aktywują błonowe kinazy białkowe, wpływają na różnicowanie komórek i blokują komunikację międzykomórkową.

Rosnący guz nie jest zamrożoną, stacjonarną formacją o niezmienionych właściwościach. W procesie wzrostu jego właściwości stale się zmieniają: niektóre cechy zostają utracone, inne pojawiają się. Ta ewolucja właściwości nowotworu nazywana jest „progresją nowotworu”. Postęp to trzeci etap wzrost nowotworu. Wreszcie czwarty etap jest wynikiem procesu nowotworowego.

Karcynogeneza powoduje nie tylko trwałe zmiany w genotypie komórki, ale ma także różnorodny wpływ na poziomie tkanek, narządów i organizmów, tworząc w niektórych przypadkach warunki sprzyjające przetrwaniu transformowanej komórki, a także późniejszemu wzrostowi i progresji nowotworów . Według niektórych naukowców schorzenia te wynikają z głębokich dysfunkcji układu neuroendokrynnego i odpornościowego. Niektóre z tych zmian mogą się różnić w zależności od właściwości czynników rakotwórczych, co może wynikać w szczególności z różnic w ich właściwości farmakologiczne. Bardzo reakcje ogólne na kancerogenezę, istotną dla powstania i rozwoju nowotworu, są zmiany w poziomie i stosunku amin biogennych w ośrodkowym system nerwowy zwłaszcza w podwzgórzu, wpływając m.in. na hormonalnie pośredniczony wzrost proliferacji komórek, a także zaburzenia gospodarki węglowodanowej i metabolizm tłuszczów, zmiany w funkcjonowaniu różnych części układu odpornościowego.

Wykład z fizjologii patologicznej

temat Karcynogeneza.

Karcynogeneza to proces rozwoju nowotworów dowolnego typu. Ostatni etap wzrost guza, z widocznymi objawami, manifestacja nazywa się złośliwością (nowotworem złośliwym). Ogólne objawy nowotworu:

1. Komórka nabywa zdolność do niekontrolowanego, nieograniczonego rozmnażania i podziału

2. Hiperplazja równolegle z niekontrolowanym podziałem komórek, obserwuje się naruszenie różnicowania, pozostaje niedojrzały, młody (ta właściwość nazywa się anaplazją).

3. Autonomia (niezależna od organizmu) od bodźców kontrolujących i regulujących procesy życiowe. Im szybciej rośnie guz, tym mniej zróżnicowane są komórki i tym bardziej wyraźna jest autonomia guza.

4. Łagodny guz charakteryzuje się naruszeniem proliferacji, nie ma naruszenia różnicowania, wraz ze wzrostem łagodny nowotwór komórki po prostu zwiększają swoją liczbę, rozpychając lub ściskając otaczającą tkankę. Natomiast nowotwory złośliwe charakteryzują się tzw. wzrostem naciekowym, komórki nowotworowe kiełkują (podobnie jak komórki nowotworowe) niszcząc otaczające tkanki.

5. Zdolność do przerzutów. Przerzuty to komórki, które mogą rozprzestrzeniać się po całym organizmie drogą krwiopochodną i limfogenną i tworzyć ogniska procesu nowotworowego. Przerzuty są oznaką nowotworu złośliwego.

6. Tkanka nowotworowa ma negatywny wpływ na organizm jako całość: zatrucie spowodowane produktami metabolizmu nowotworu i rozpadem nowotworu. Ponadto guz pozbawia organizm niezbędnych składników odżywczych, substratów energetycznych i elementów plastikowych. Połączenie tych czynników nazywa się kacheksją nowotworową (wyczerpaniem wszystkich systemów podtrzymywania życia). Proces nowotworowy charakteryzuje się patologiczną proliferacją (niekontrolowanym podziałem komórek), zaburzeniami różnicowania komórek oraz atypią morfologiczną, biochemiczną i funkcjonalną.

Atypia komórek nowotworowych charakteryzuje się powrotem do przeszłości, czyli przejściem do bardziej starożytnych, więcej proste sposoby metabolizm. Istnieje wiele cech odróżniających komórki normalne od komórek nowotworowych:

1. Atypia morfologiczna. Najważniejsze jest zmiana w błonie komórkowej:

U komórki nowotworowe zmniejsza się powierzchnia kontaktu, zmniejsza się liczba węzłów - kontaktów zapewniających przyczepność błon komórkowych, zmienia się skład glikoprotein błonowych - skracają się łańcuchy węglowodanowe. W komórce zaczynają być syntetyzowane białka embrionalne, które są nietypowe dla dojrzałych komórek i wzrasta ilość fosfotyrozyn. Wszystko to prowadzi do naruszenia właściwości hamowania kontaktowego, zwiększając labilność i płynność membrany. Normalnie komórki stykające się ze sobą przestają się dzielić (następuje samoregulacja procesu podziału). W komórkach nowotworowych brak hamowania kontaktowego prowadzi do niekontrolowanej proliferacji.

Atypia biochemiczna. Atypia metabolizmu energetycznego objawia się przewagą glikolizy, starszego szlaku metabolicznego. W komórkach nowotworowych obserwuje się negatywny efekt Pasteura, to znaczy intensywna glikoliza beztlenowa przy zmianie warunków beztlenowych na tlenowe nie zmniejsza się, ale pozostaje (zwiększona glikoliza w komórkach nowotworowych determinuje ich wysoki współczynnik przeżycia w warunkach niedotlenienia). Guz aktywnie wchłania składniki odżywcze. Obserwuje się zjawisko pułapek substratowych, które polega na zwiększeniu powinowactwa enzymu do substratu (glukozy), w komórkach nowotworowych aktywność heksokinaz wzrasta 1000-krotnie. Komórki nowotworowe są także pułapkami białkowymi, co również prowadzi do kacheksji.

Przewaga glikolizy prowadzi do wzrostu stężenia kwasu mlekowego w komórkach nowotworowych; charakterystyczna jest kwasica, prowadząca do zakłócenia funkcji życiowych samej komórki (strefa martwicy znajduje się zwykle w centrum guza).

Atypia w regulacji wzrostu i różnicowania komórek nowotworowych. Procesy wzrostu i różnicowania podziałów zwykle podlegają kontroli ośrodkowej regulacji hormonalnej, za którą odpowiadają hormony somatotropowe, hormony Tarczyca, insulina. Oprócz tych ogólnych czynników, każda tkanka ma swoje własne czynniki wzrostu i różnicowania (naskórkowy czynnik wzrostu, czynnik płytkowy, interleukina). Indukcja wzrostu i różnicowania rozpoczyna się od interakcji czynnika wzrostu z włączonym receptorem czynnika wzrostu Błona komórkowa(w komórce nowotworowej ten etap może zostać zakłócony). W kolejnym etapie powstają przekaźniki wtórne – cykliczny monofosforan adenozyny i guanozyny, a prawidłowy wzrost i różnicowanie charakteryzuje się przewagą cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP). Tworzenie cyklicznego monofosforanu guanozyny łączy się ze zwiększoną proliferacją. W komórkach nowotworowych tak typowy znak. W kolejnym etapie powstają aktywne kinazy białkowe, których funkcją jest fosforylacja białek komórkowych. Zwykle kinazy białkowe fosforylują białka przy serynie, treoninie i histydynie. W tkanka nowotworowa Kinazy białkowe są zależne od tyrozyny, to znaczy fosforylacja białek zachodzi na tyrozynie. Stymulacja proliferacji jest związana z tworzeniem białek fosforylowanych przy tyrozynie.

Regulacja wzrostu i różnicowania komórek nowotworowych jest również powiązana z kinazą białkową zależną od wapnia. Zwykle kinaza białkowa zależna od wapnia działa jako modulator i równoważy procesy wzrostu i różnicowania. Komórka nowotworowa zawsze charakteryzuje się nadreaktywnością kinazy białkowej zależnej od wapnia, działając jednocześnie jako induktor proliferacji, stymulując tworzenie fosfotyrozyny i wzmagając niekontrolowany proliferację komórek.

Teorie rozwoju procesu nowotworowego.

W 1755 roku angielscy naukowcy opublikowali badanie „O raku skóry moszny u kominiarzy”. Rak w tej pracy został uznany za chorobę zawodową, która dotyka kominiarzy w wieku 30-35 lat (kwestia lokalizacji guza w mosznie nadal pozostaje niejasna. Podczas czyszczenia kominów kominiarze wcierali sadzę w skórę). a po 10-15 latach rozwinął się u nich rak skóry. Wyjaśnienie mechanizmów rozwoju tej postaci nowotworu było początkiem Nowa era w badaniu procesu nowotworowego. Zidentyfikowano 2 główne czynniki powodujące rozwój nowotworu – ciągłe podrażnienie, uszkodzenie; działanie niektórych substancji (sadzy), które zostały nazwane substancjami rakotwórczymi. Obecnie znanych jest wiele substancji rakotwórczych. Ten model choroby odtworzyli japońscy naukowcy, którzy przez rok wcierali sadzę w ucho królika i uzyskali najpierw łagodny (brodawczak), a następnie nowotwór złośliwy.

Substancje rakotwórcze występujące w środowisku zewnętrznym nazywane są egzogennymi czynnikami rakotwórczymi: benzpireny, fenantreny, wielopierścieniowe węglowodory, związki aminoazo, barwniki anilinowe, związki aromatyczne, azbest, bojowe środki chemiczne i wiele innych. Istnieje grupa endogennych czynników rakotwórczych – są to substancje, które pełnią pewną użyteczną funkcję w organizmie, ale w pewnych warunkach mogą powodować raka. Są to hormony steroidowe (zwłaszcza estrogeny), cholesterol, witamina D i produkty konwersji tryptofanu. Raka wywołano nawet poprzez podanie substancji takich jak glukoza i woda destylowana pod pewnymi warunkami. Procesy nowotworowe należą do grupy chorób polietologicznych, to znaczy nie ma jednego głównego czynnika, który przyczyniłby się do rozwoju nowotworu. Występuje w wyniku połączenia wielu warunków i czynników, w tym dziedzicznych predyspozycji lub naturalnej odporności. Wyhodowano linie zwierząt zerowych, które nigdy nie chorują na raka.

Działanie substancji rakotwórczych bardzo często łączy się z działaniem czynników fizycznych - podrażnienia mechaniczne, czynniki temperaturowe (w Indiach rak skóry wśród tragarzy rozżarzonych kadzi węglowych, wśród ludów północnych częściej występuje rak przełyku na skutek spożywania bardzo gorące jedzenie: gorąca ryba. U palaczy do rozwoju raka płuc przyczyniają się następujące czynniki: wysoka temperatura, która powstaje podczas palenia, przewlekłe zapalenie oskrzeli- powodujące aktywne namnażanie, a tytoń zawiera metylocholantreny - silne substancje rakotwórcze. Wśród marynarzy chorobą zawodową jest rak skóry twarzy (narażenie na wiatr, wodę, promieniowanie ultrafioletowe ze słońca); u radiologów częściej występuje białaczka.

Trzecią grupą etiologiczną są wirusy. Jednym z głównych potwierdzeń wirusowej teorii raka jest zaszczepienie zdrowego przesączu niekomórkowego zwierzęcia z guzem. Niekomórkowy filtrat zawierał wirusa i zdrowe zwierzę zachorowało. Białaczka została przeniesiona z kurcząt chorych na kury zdrowe i udało się wywołać białaczkę u prawie 100% kurcząt. Opisano ponad 20% różnych wirusów, które są zdolne do wywoływania różnych postaci procesu nowotworowego u prawie wszystkich zwierząt doświadczalnych. Odkryto przenoszenie wirusów wywołujących raka przez mleko. Potomstwo myszy z niskim nowotworem umieszczono z samicą z wysokim nowotworem (myszy należały do ​​linii o niskim i wysokim nowotworze. W liniach o niskim stopniu nowotworu nowotwór nie rozwinął się spontanicznie; w liniach o wysokim stopniu nowotworu nowotwór rozwinął się u prawie 100% myszy) sprawy). W ten sposób odkryto czynnik mleczny charakter wirusowy, wykryto wirusa chorobotwórcze a u ludzi - wirus Epsteina-Barra (powoduje chłoniaka).

Sformułowano więc 3 główne teorie karcynogenezy, odpowiadające trzem głównym grupom etiologicznym:

substancje rakotwórcze

czynniki fizyczne

czynniki biologiczne - wirusy.

Główne teorie wyjaśniające patogenezę nowotworów to:

mutacyjna teoria karcynogenezy, która wyjaśnia rozwój procesu nowotworowego w wyniku mutacji. Substancje rakotwórcze i promieniowanie powodują proces mutacji - zmieniają się genom, zmienia się struktura komórek i pojawia się nowotwór złośliwy.

Epigenomiczna teoria karcynogenezy. Struktury dziedziczne nie ulegają zmianie, funkcja genomu zostaje zakłócona. Mechanizm epigenomiczny opiera się na derepresji normalnie nieaktywnych genów i depresji aktywnych genów. Według tej teorii podstawą procesu nowotworowego jest derepresja starożytnych genów.

Teoria wirusa. Wirusy mogą długo utrzymywać się w komórkach, będąc w stanie utajonym, ulegają aktywacji pod wpływem czynników rakotwórczych i czynników fizycznych. Wirus integruje się z genomem komórkowym, wprowadzając Dodatkowe informacje do komórki, powodując zaburzenie genomu i zaburzenie funkcji życiowych komórki.

Wszystkie te teorie stworzyły podstawę współczesnej koncepcji onkogenów. To jest teoria ekspresji onkogenu. Onkogeny to geny, które przyczyniają się do rozwoju procesu nowotworowego. W wirusach odkryto onkogeny - onkogeny wirusowe, a podobne w komórkach - onkogeny komórkowe (src, myc, sis, ha-ras). Onkogeny to geny strukturalne kodujące białka. Zwykle są nieaktywne i stłumione, dlatego nazywane są protonkogenami. W pewnych warunkach następuje aktywacja lub ekspresja onkogenów, syntetyzowane są onkoproteiny, które przeprowadzają proces transformacji normalnej komórki w komórkę nowotworową (malinizacja). Onkogeny oznacza się literą P, po której następuje nazwa genu, powiedzmy ras, i liczba - masa cząsteczkowa białka w mikrodaltonach (na przykład Pras21).

Wykład z fizjologii patologicznej.

Temat wykładu: Kancerogeneza (część 2).

Klasyfikacja onkoprotein.

Onkoproteiny dzieli się według lokalizacji na następujące grupy: 1. białka jądrowe, 2. błony, 3. białka cytoplazmatyczne.

Stabilna lokalizacja tylko onkoprotein jądrowych, podczas gdy błonowe i cytoplazmatyczne mogą się zmieniać: błonowe przemieszczają się do cytoplazmy i odwrotnie. W zależności od ich funkcji wyróżnia się 5 grup onkoprotein:

1. Białka wiążące DNA jądrowy - mitogeny. Pełnią funkcję stymulującą podziały komórkowe. Do tej grupy zaliczają się produkty onkogenów myc, myt.

2. Onkoproteiny wiążące trifosforan guanozyny. Do tej grupy zaliczają się produkty z rodziny onkogenów ras. Onkoproteiny wiążące fosforan guanozyny sprzyjają akumulacji cyklicznego monofosforanu guanozyny w komórce, co przyczynia się do orientacji komórki w kierunku wzrostu nowotworu.

3. Kinazy białkowe zależne od tyrozyny. Promuj fosforylację białek tyrozyny, zwiększaj zawartość fosfotyrozyny w komórce. Celem onkoprotein są winkulina i fibrynogen. Kiedy onkoproteina działa na te cele, zawartość w nich fosfotyrozyn wzrasta 6-8 razy. Wraz ze wzrostem zawartości fosfotyrozyn w tych białkach błonowych zmieniają się właściwości błony komórkowej. Przede wszystkim zmniejsza się przyczepność, inhibicja kontaktu zostaje zakłócona.

4. Homologie czynników wzrostu i receptory czynników wzrostu. Czynniki wzrostu powstają na zewnątrz komórki, są przenoszone drogą krwiotwórczą i oddziałują ze specyficznymi receptorami. Jeżeli powstaje onkoproteina pełniąca funkcję czynnika wzrostu, powstaje ona w samej komórce w wyniku ekspresji onkogenu, następnie oddziałuje z receptorami, prowadząc do stymulacji wzrostu (mechanizm autokrynnej stymulacji wzrostu). Przykładem takiej onkoproteiny jest produkt onkogenu sis. Onkoproteina P28sis to nic innego jak czynnik wzrostu pochodzenia płytkowego, co oznacza, że ​​w normalnych tkankach stymuluje tworzenie płytek krwi; jej celem są komórki prekursorowe płytek krwi. W tym przypadku gen sis ulega słabej ekspresji, ale jeśli nastąpi ekspresja onkogenu, wewnątrz komórek zaczyna tworzyć się płytkowy czynnik wzrostu, który stymuluje wzrost komórek.

Onkoproteiny mogą pełnić funkcję receptorów wzrostu; powstają także w komórce w wyniku ekspresji onkogenu i są zlokalizowane w błonie komórkowej, ale w przeciwieństwie do normalnego receptora. Receptor onkoproteinowy zaczyna oddziaływać z dowolnym czynnikiem wzrostu, traci specyficzność i stymuluje proliferację komórek.

5. Zmodyfikowane receptory błonowe (pseudoreceptory). W tej grupie znajdują się białka należące do grupy kinaz białkowych zależnych od tyrozyny, ale są też inne. Pseudoreceptor łączy w sobie dwie funkcje – funkcję czynnika wzrostu i receptora czynnika wzrostu. Aby białka zaczęły pełnić swoją funkcję, konieczna jest ekspresja protoonkogenów do onkogenów.

Mechanizm ekspresji protoonkogenu.

Ekspresja protoonkogenów związana jest z działaniem różnych czynników rakotwórczych – promieniowania jonizującego, chemicznych czynników rakotwórczych, wirusów. Istnieją 2 rodzaje wpływu wirusów:

1. W strukturze wirusa onkogen zwykle nie pełni żadnej funkcji. Kiedy wirusowy onkogen zostaje wprowadzony do genomu komórkowego, zostaje on aktywowany (sam mechanizm insercji aktywuje onkogen) i następuje synteza onkoproteiny.

2. Wirus może przenieść do komórki nie onkogen, ale gen promotorowy. Promotor jest czynnikiem, który nie ma działania rakotwórczego, jednak pod pewnymi warunkami może wzmagać ten proces. W tym przypadku promotor musi być osadzony w pobliżu protoonkogenu komórkowego.

Chemiczne i fizyczne czynniki rakotwórcze stymulują mutacyjny mechanizm ekspresji onkogenów. Mechanizm mutacji opiera się na mutacjach somatycznych, czyli mutacjach zachodzących w tkankach i narządach, które nie są dziedziczone. Ze swojej natury mogą być chromosomalne lub genetyczne. Mutacje chromosomowe obejmują aberracje chromosomowe, delecje, translokacje, inwersje – wszystkie opcje, gdy dochodzi do pęknięcia chromosomu, co prowadzi do ekspresji onkogenów w miejscu pęknięcia, gdy onkogen zostaje uwolniony spod kompensującego wpływu genomu. W procesie aberracji chromosomowych można ujawnić wpływ genu promotora, który może zostać przeniesiony z jednego chromosomu na drugi, na inną część chromosomu. W przewlekłej białaczce szpikowej zmieniony chromosom 22 Filadelfii stwierdza się z dużą stałością w leukocytach. Charakteryzuje się utratą części barku. Ustalono, że mutacja ta jest konsekwencją wzajemnej translokacji chromosomów 9 i 22, przy czym chromosom 9 otrzymuje nadmiar materiału, a chromosom 22 traci część ramienia. W procesie wzajemnej translokacji z chromosomu 9 na 22 dochodzi do przeniesienia promotora, który wstawiany jest obok onkogenu. Konsekwencją jest stymulacja onkogenu myc, który wytwarza wiążącą się z DNA onkoproteinę – mitogen.

Mutacje punktowe mogą również prowadzić do ekspresji onkogenów, a mutacje punktowe są typowe dla niektórych onkogenów (onkogenów z rodziny ras). Może wystąpić mutacja w samym onkogenie lub genie regulatorowym ze zmianą represora, który reguluje aktywność onkogenu, i onkogen zostaje aktywowany. Kolejny mechanizm ekspresji onkogenu związany jest z działaniem transpozonów. Transpozony to poruszające się, wędrujące lub skaczące geny. Poruszają się wzdłuż DNA i można je wstawić w dowolne miejsce. Ich fizjologiczną funkcją jest wzmacnianie aktywności określonego genu. Transpozony mogą funkcjonować i wyrażać onkogeny, służąc jako promotory. Zauważono, że podczas karcynogenezy gwałtownie wzrasta aktywność procesu mutacji, aktywność transpozonów, a mechanizmy naprawcze gwałtownie maleją.

Amplifikacja jest także fizjologicznym mechanizmem regulacji aktywności genomu. Jest to zwiększenie liczby kopii genów uzyskanych w celu zwiększenia aktywności genów z maksymalnie 5 do maksymalnie 10 kopii. W warunkach rakotwórczych liczba kopii onkogenów sięga setek (500–700 lub więcej; taki jest epigenomiczny mechanizm ekspresji onkogenów).

Innym mechanizmem epigenomicznym jest demetylacja DNA. Pod wpływem chemicznych czynników rakotwórczych i aktywnych rodników następuje proces demetylacji DNA. miejsce demetylowane staje się aktywne.

Aby normalna komórka przekształciła się w komórkę nowotworową, musi zostać aktywowana grupa onkogenów (od 2 do 6-8 lub więcej onkogenów. Obecnie badane są mechanizmy oddziaływania onkogenów. Wiadomo, że wzajemna aktywacja onkogenów onkogeny są reakcja łańcuchowa, to znaczy produkt jednego onkogenu aktywuje nowy onkogen itp.

Etapy karcynogenezy:

1. Inicjacja

2. Transformacja

3. Agresja nowotworu

Pod wpływem czynników rakotwórczych w komórce następuje aktywacja pewna grupa onkogeny. Na etapie inicjacji najczęściej obserwuje się ekspresję onkogenów myc i mut (produktami tych onkogenów są mitogeny wiążące DNA) i następuje stymulacja niekontrolowanej proliferacji. nie zachodzi różniczkowanie, funkcja zostaje zachowana. Jest to długa, ukryta, ukryta faza. Czas trwania fazy inicjacji wynosi około 5% długości życia gatunku (u ludzi, w zależności od rodzaju nowotworu – 5, 10, 12 lat, czasem znacznie krócej). Na etapie inicjacji limit Hayflicka zostaje usunięty. Typowe dla normalnie rozwijającej się komórki jest wykonanie nie więcej niż 30-50 mitoz, po czym podział zostaje zatrzymany i komórka umiera. To ograniczenie liczby mitoz nazywa się granicą Hayflicka. Inaczej jest w przypadku komórki nowotworowej; komórka dzieli się w sposób ciągły i niekontrolowany. Komórka znajdująca się w fazie inicjacji nazywana jest nieśmiertelną (nieśmiertelną), ponieważ stale się rozmnaża; faza inicjacji nazywana jest fazą unieśmiertelnienia. Komórka znajdująca się w tej fazie może powrócić na ścieżkę normalnego rozwoju lub przejść do kolejnej fazy rozwoju – fazy transformacji.

Transformacja zachodzi, jeśli na zainicjowaną komórkę w dalszym ciągu wpływa czynnik rakotwórczy i zachodzi ekspresja Nowa grupa onkogeny. W hodowli komórkowej z największą stałością obserwuje się ekspresję onkogenów rodziny ras charakterystycznych dla tej fazy; produkty tych onkogenów wiążą trifosforan guanozyny. W tej fazie następuje również ekspresja onkogenu sis. Ekspresja tych onkogenów prowadzi do ostatecznej złośliwości komórki - upośledzenie różnicowania i proliferacji. Tworzenie pojedynczych komórek nowotworowych nie prowadzi jeszcze do procesu nowotworowego. Komórki nowotworowe mają tę właściwość, że są obce (antygeny) dla organizmu. Uważa się, że komórki nowotworowe powstają stale, ale przy wystarczającej kontroli immunologicznej ulegają zniszczeniu. Przejście do stadium progresji nowotworu zależy od stanu reaktywności immunologicznej.

Właściwości antygenowe komórki nowotworowej objawiają się kilkoma mechanizmami:

uproszczenie antygenowe. Szczególnie istotna jest zmiana jakościowa glikoprotein – łańcuchy węglowodanowe ulegają skróceniu.

Powikłanie antygenowe - pojawienie się nietypowych składników - wzrost fosfotyrozyny.

Odwrócenie (powrót do przeszłości) to pojawienie się białek embrionalnych w błonie komórkowej nowotworu. Białka embrionalne - alfa-ketoproteina itp.

Rozbieżność.

Składniki antygenowe pojawiają się w tkankach nietypowych dla danej tkanki. Dywergencja jest jak wymiana fragmentów antygenowych. Zatem nie ma całkowicie obcego antygenu; wszystkie antygeny są modyfikacjami własnej tkanki organizmu; są to słabe antygeny mozaikowe.

Istnieje kilka poziomów ochrony przed antygenem nowotworowym:

funkcja komórek NK (komórki NK) – tworzą one główną obronę przeciwnowotworową. Rozpoznają komórkę nowotworową na podstawie negatywnych informacji - braku długich glikoprotein itp. zabójca kontaktuje się z komórką nowotworową i niszczy ją.

Uczulone limfocyty T zabójcze niszczą także komórki obce. Rola Odporność humoralna kontrowersyjny. Uważa się, że kompleks przeciwciał na powierzchni komórek nowotworowych zapobiega efektowi zabójczemu.

Wykazano, że przy niedoborach odporności ryzyko rozwoju nowotworów wzrasta 1000-krotnie, a czasem 10 000-krotnie, a także przy długotrwałym stosowaniu leków immunosupresyjnych, gliokortykoidów.

Etap progresji nowotworu charakteryzuje się już objawami klinicznymi - zwiększa się masa guza, obserwuje się wzrost naciekowy i przerzuty, a kończy się kacheksją nowotworową.

Proces rozwoju naczyń w nowotworze jest kontrolowany przez onkoproteinę angiogeninę (obecnie próbują zastosować blokery tego białka w leczeniu nowotworu).

Stałą oznaką wzrostu nowotworu jest wzrost liczby supresorów T w stosunku do limfocytów pomocniczych T (nie jest jasne, czy jest to mechanizm pierwotny, czy wtórny).

Wiadomo, że guzy mają zdolność do ponownego wzrostu. U jaszczurek i traszek nowotwory często tworzą się w strefie aktywnej regeneracji (ogon), które są zdolne do samoistnego ustąpienia. Opisano przypadki resorpcji nowotworów u ludzi, jednakże mechanizm tego zjawiska nie został dotychczas poznany.

Mimo wszystko specyficzny powód transformacja nowotworowa komórki, budowa histologiczna i lokalizacja nowotworu, w procesie karcynogenezy można wyróżnić kilka etapy ogólne:

1) W pierwszym etapie zachodzi interakcja czynników rakotwórczych o charakterze chemicznym, fizycznym lub charakter biologiczny z protoonkogenami i antykogenami (supresorami nowotworu) genomu normalnej komórki.

Protoonkogeny– specyficzne geny normalnych komórek, które sprawują pozytywną kontrolę nad procesami proliferacji i transportu błonowego.

Pod wpływem mutacji protoonkogeny ulegają tzw. aktywacji, co przyczynia się do ich transformacji w onkogeny, których ekspresja powoduje powstawanie i progresję nowotworów. Protoonkogen może przekształcić się w onkogen, jeśli zastąpiony zostanie w nim choćby jeden z 5000 nukleotydów. Obecnie znanych jest około stu protoonkogenów. Zakłócenie funkcji protoonkogenów powoduje ich przemianę w onkogeny i sprzyja transformacji nowotworowej komórki.

2) W drugim etapie karcynogenezy (w wyniku działania czynnika rakotwórczego na genom) następuje zahamowanie aktywności antynokogenów i protoonkogeny przekształcają się w onkogeny. Późniejsza ekspresja onkogenu jest warunkiem koniecznym i wystarczającym transformacji nowotworu.

Antyonkogeny– geny supresorowe podziałów komórkowych. Znanych jest około dwudziestu z nich; działają one jako inhibitory sygnałów regulujących wzrost w komórce, zapobiegając w ten sposób możliwości nieregulowanej proliferacji. Dlatego uważa się, że antykogeny negatywnie regulują proliferację.

Inaktywacja antykogenów spowodowana ich mutacjami (mutacje punktowe i delecje) prowadzi do niekontrolowanego wzrostu komórek. Do wyłączenia antynkogenu potrzebne są dwie mutacje w obu jego allelach (antykogeny są recesywne), natomiast do przekształcenia protoonkogenu w aktywny onkogen wystarczy tylko jedna (dominująca) mutacja.

Obecność pierwszej mutacji w jednym z alleli antykogenu predysponuje do rozwoju nowotworu, a jeśli taki zmutowany allel zostanie odziedziczony, to druga mutacja wystarczy, aby nastąpiła transformacja nowotworowa.

3) W trzecim etapie kancerogenezy, w związku z ekspresją onkogenów, dochodzi do syntezy onkoprotein i realizacji ich działania (bezpośrednio lub przy udziale komórkowych czynników wzrostu i ich receptorów). Od tego momentu zmieniona genotypowo komórka nabywa fenotyp nowotworu.

4) Czwarty etap karcynogenezy charakteryzuje się proliferacją i wzrostem liczby komórek nowotworowych, co prowadzi do powstania nowotworu (węzła nowotworowego).

Substancje potencjalnie rakotwórcze same w sobie nie powodują wzrostu nowotworu. Pod tym względem nazywane są prokarcynogenami lub substancjami prekarcynogennymi. W organizmie ulegają przemianom fizycznym i chemicznym, w wyniku czego stają się prawdziwymi, ostatecznymi substancjami rakotwórczymi.

Istnieją dwa połączone ze sobą etapy rakotwórczość chemiczna: inicjacja i awans.

Na etapie inicjacji ostateczny czynnik rakotwórczy oddziałuje z genami kontrolującymi podział i dojrzewanie komórek (protoonkogeny). W tym przypadku następuje albo mutacja protoonkogenu (genomowy mechanizm zmiany programu genetycznego), albo jego regulacyjna derepresja (mechanizm epigenomiczny). Protoonkogen zamienia się w onkogen. Zapewnia to transformację nowotworową komórki. I chociaż taka komórka nie ma jeszcze fenotypu nowotworowego (nazywa się ją „utajoną” komórką nowotworową), proces inicjacji jest już nieodwracalny. Zainicjowana komórka zostaje unieśmiertelniona (nieśmiertelna). Pozbawiona jest tzw. granicy Hayflicka: ściśle ograniczonej liczby podziałów (zwykle około 50 w hodowli komórek ssaków).

TEORIE WYJAŚNIAJĄCE MECHANIZMY KARCYNOGENEZY

1. Teoria mutacji (G. Boveri), Zgodnie z którą transformacja normalnej komórki w komórkę nowotworową opiera się na mutacji.

2. Teoria epigenomiki (K. Heidelberg i in.). Zgodnie z tą teorią przemiana komórki normalnej w komórkę nowotworową nie jest związana z mutacjami genowymi, tj. zmiany lub uszkodzenia ich struktury, lecz jest spowodowane jednoczesną represją genów hamujących podział komórek i derepresją genów stymulujących ich podział. Prowadzi to do niekontrolowanego podziału komórek i przeniesienia ich zmian epigenomicznych na dziedziczenie.

Oprócz genów strukturalnych istnieją także geny regulatorowe: geny aktywatorowe zwiększają liczbę kopii genów, geny represorowe zmniejszają liczbę kopii genów.

Zgodnie z tą hipotezą gen aktywujący trafia do odcinka DNA odpowiedzialnego za ekspresję określonego genu, np. w plazmocytomie, objawia się to zwiększoną syntezą immunoglobulin. Jednocześnie gen aktywujący może znajdować się blisko genu kontrolującego proliferację i różnicowanie normalnej komórki. Wtedy oba te procesy mogą wymknąć się spod kontroli. Rezultatem będzie utworzenie guza. Zwykle taka aktywacja ma miejsce, gdy konieczne jest odtworzenie utraconej populacji komórek, ale jest kontrolowana.

W genach odkryto także geny hamujące rozwój nowotworu. hamują ekspresję onkogenów. na przykład w siatkówczaku, guzie siatkówki, stwierdzono brak genów hamujących ekspresję onkogenów; ten dziedziczny guz wykrywa się najczęściej u dzieci w wieku dwóch lat. W 90% przypadków gen siatkówczaka jest przekazywany przez ojca.

3. Teoria wirusowo-genetyczna (L.A. Zilber i in.), według którego transformacja nowotworu jest związana z wprowadzeniem wirusowego DNA (lub kopii DNA wirusowego RNA) do genomu komórkowego. Mechanizm transformacji nowotworu można przedstawić następująco: fragment wirusowego DNA staje się częścią genomu komórki gospodarza. Gen DNA staje się onkogenem. Wirusy RNA, wykorzystując odwrotną transkryptazę na matrycy RNA, syntetyzują DNA, które jest również włączane do genomu komórki gospodarza.

4. Teoria wirusów endogennych (R. Huebner, G. Todaro). Zgodnie z tą teorią geny wirusowe, czyli onkogeny, pozostają w genomie komórkowym ludzi i zwierząt w stanie stłumionym przez całe życie organizmu i są dziedziczone jak zwykłe geny komórkowe. Onkogeny wirusowe mogą zostać aktywowane przez ekspozycję na dowolny czynnik rakotwórczy, co może skutkować przekształceniem normalnej komórki w komórkę nowotworową. Uważa się, że te endogenne wirusy to dawne onkornawirusy, które zaatakowały wczesne stadia ewolucja w genom komórkowy wszystkich organizmów wielokomórkowych. Po zainfekowaniu komórek wirusowy RNA zsyntetyzował DNA poprzez własną transkryptazę – kopie, które trafiły do ​​genomu i pozostały tam na zawsze w stanie utajonym.

5. Teoria powstawania genów nowotworowych – protowirusów (N. Temin, D. Baltimore). Zgodnie z tą hipotezą, w normalnych warunkach normalne warunki Na matrycach RNA za pomocą komórkowej rewersazy syntetyzuje się kopie DNA, które są niezbędne do wzmocnienia funkcji normalnych genów. Narażenie na czynniki rakotwórcze prowadzi do zakłóceń i zmian w strukturze matryc RNA, co prowadzi do ich syntezy zmutowanych kopii DNA. Te zmutowane kopie DNA mogą potencjalnie stać się matrycą do tworzenia endogennego wirusa RNA; ten ostatni jest zawarty w genomie komórkowym i powoduje transformację nowotworu komórki.

6. Teoria niedoboru naprawy DNA (M.M. Vilenchik). Zgodnie z tą teorią DNA komórkowe nawet w normalnych warunkach jest stale narażone na agresywne działanie mutagenów egzogennych i endogennych, m.in. geny nowotworowe. W zdecydowanej większości przypadków do transformacji nowotworowej komórek nie dochodzi ze względu na funkcjonowanie układu naprawy DNA, który eliminuje uszkodzone odcinki nukleotydów. Czynniki ograniczające aktywność układu naprawy DNA sprzyjają rozwojowi mutacji indukowanych lub samoistnych, m.in. i nowotwór, który sprzyja transformacji nowotworowej komórek.

7. Teoria niedostatecznego nadzoru immunologicznego prawidłowego składu antygenowego środowisko wewnętrzne organizm (F. Burnet). Zgodnie z tą teorią w organizmie stale zachodzą spontaniczne mutacje, w wyniku których powstają zmutowane komórki, w tym komórki nowotworowe, zawierające antygeny niosące oznaki obcej genetycznie informacji. Komórki posiadające takie antygeny ulegają zniszczeniu przez mechanizmy efektorowe układu odpornościowego. W warunkach immunosupresji takie spontanicznie występujące komórki nowotworowe nie ulegają zniszczeniu i nadal namnażają się, tworząc nowotwór. Immunosupresja może być spowodowana różnymi czynnikami, w tym: i substancje rakotwórcze.

8. Teoria dwuetapowej karcynogenezy (I. Berenblum). Według tej teorii wyróżnia się dwa etapy:

1) indukcja (inicjacja) - stan najprawdopodobniej związany z mutacją w jednym z genów regulujących reprodukcję komórek, która prowadzi do powstania utajonej, uśpionej komórki nowotworowej. Odwrotna transformacja komórek nowotworowych w zdrowe jest mało prawdopodobna. Ale to wszystko nie oznacza, że ​​​​po pojawieniu się komórek nowotworowych w organizmie natychmiast następuje proces nowotworowy. Poprzedza go okres utajony, który trwa miesiące, lata, czasem dekady. Te. na tym etapie komórka zostaje zainicjowana, tj. potencjalnie zdolny do nieograniczonego podziału, ale wymagający szeregu dodatkowych warunków, aby przejawić tę zdolność.

2) promocje - aktywacja i proliferacja wcześniej utajonych komórek nowotworowych, powodująca powstanie nowotworu. Te. wpływ dodatkowych czynników promotorowych indukuje podział komórek nowotworowych, w wyniku czego powstają masa Krytyczna zainicjowane komórki. To z kolei przyczynia się do:

a) po pierwsze, uwolnienie zainicjowanych komórek spod kontroli tkankowej,

b) po drugie, proces mutacji

Pojedyncze narażenie zwierząt na chemiczne czynniki rakotwórcze w eksperymencie może zamienić normalną komórkę w komórkę nowotworową, ale wtedy wymagane jest działanie promotorów. Organizm ludzki syntetyzuje działania promotorowe: hormony steroidowe, niektóre mediatory stanu zapalnego i czynniki wzrostu. Wiele z nich jest uwalnianych podczas stanu zapalnego (zwłaszcza przewlekłego), zapewniając proliferację komórek zastępczych.

Na etapie inicjacji ważną rolę odgrywa farmakokinetyka kancerogenu, jego metabolizm, wiązanie z DNA oraz aktywność procesów replikacji i naprawy DNA. Dalszy rozwój – o postępie komórek nowotworowych zadecydują czynniki modyfikujące. W większości mają one działanie promotorowe. Czynniki modyfikujące obejmują płeć, wiek, hormony i czynniki odpornościowe, styl życia, żywienie człowieka.

9. Teoria onkogenów o charakterze wirusowym i innym (D. Baltimore, M. Bardatsid). W latach siedemdziesiątych odkryto, że genom retrowirusa (na przykład wirusa Rous) składa się z 4 genów (genom komórkowy człowieka obejmuje 50–100 tysięcy genów). Każdy gen koduje syntezę określonych białek. Jeden z tych czterech genów wirusowych okazał się onkogenem kodującym syntezę onkoproteiny „mięsaka”, która powoduje transformację normalnej komórki w komórkę nowotworową (src-onkogen). Jeśli onkogen src zostanie usunięty z wirusa Rous, wirus traci zdolność do indukowania wzrostu nowotworu. Do chwili obecnej w 20 badanych onkornawirusach odkryto około 30 onkogenów. Wszystkie onkogeny wirusowe są zwykle oznaczane trzema literami: na przykład V-src (wirus V, mięsak src-Rouse).

Ustalono, że DNA komórek somatycznych ssaków zawiera regiony homologiczne pod względem składu nukleotydowego z onkogenem src wirusa mięsaka Rousa. W normalnych komórkach wirusowy analog onkogenu jest nieaktywny. Nazywano go protoonkogenem, w przeciwieństwie do komórki nowotworowej, w której jest aktywny – zwanego onkogenem komórkowym. Ponadto w nowotworach odkryto wiele onkogenów komórkowych, których nie ma w wirusach.

Źródłem onkogenów komórkowych są protoonkogeny komórkowe – prekursory onkogenów. Uważa się, że onkogeny komórkowe i ich prekursory nie pochodzą z onkogenów wirusowych; raczej onkogeny wirusowe powstały z onkogenów komórkowych.

Zatem onkogeny onkornawirusów nie są pierwotnie nieodłączne od wirusów, ale są przez nie „skradzione” z genomu komórek, które odwiedziły. Istnieją powody, aby sądzić, że komórkowe protoonkogeny, z których bezpośrednio powstają onkogeny komórkowe, są normalnymi genami, które programują podział i dojrzewanie komórek podczas rozwoju embrionalnego płodu ludzkiego. Kiedy pod wpływem czynników rakotwórczych zmienia się ich struktura lub aktywność, zamieniają się w aktywne onkogeny komórkowe, powodując transformację nowotworową komórek.

Nowoczesny model kancerogenezy (teoria onkogenno-antykogenna) ma charakter integralny, łączący opisane powyżej czynniki etiologiczne i mechanizmy, czyli nowotwory złośliwe są obecnie uważane za polietiologiczne. Jednak wszystkie nowotwory rozwijają się zgodnie z ogólnymi prawami.

ETAPY KARCYNOGENEZY

Niezależnie od konkretnej przyczyny transformacji nowotworowej komórki, budowy histologicznej i lokalizacji guza, w procesie onkogenezy wyróżnia się trzy etapy: inicjacja, awans i progresja(ryc. 2). Czynniki rakotwórcze, w zależności od tego, czy działają w fazie inicjacji, czy promocji, dzielimy na inicjatory, promotory i kancerogeny pełne (działające w obu stadiach).

Ryż. 2 Etapy karcynogenezy

Etap inicjacji

Na etapie inicjacji ostateczny czynnik rakotwórczy oddziałuje z loci DNA zawierającymi geny kontrolujące podział i dojrzewanie komórek. Onkogeny ulegają aktywacji, a antyonkogeny są tłumione. Onkoproteiny zdają sobie sprawę ze swoich skutków. Proces inicjacji następuje w ciągu kilku minut lub godzin. I chociaż inicjowana komórka nie ma jeszcze fenotypu nowotworowego, to jej genotyp został już przekształcony w nowotworowy. Proces inicjacji jest nieodwracalny. Jednakże transformowane komórki pozostają nieaktywne bez dodatkowego bodźca do proliferacji.

Etap promocji

Pod wpływem szeregu czynników promotorowych transformowana komórka nabiera fenotypu nowotworowego i zostaje unieśmiertelniona (od angielskiego immortality, eternity, immortality). Pozbawiona jest tzw. granicy Hayflicka: ściśle ograniczonej liczby podziałów (zwykle około 50 w hodowli komórek ssaków). Tworzy się pierwotny węzeł nowotworowy. Jednakże na tym etapie guz nie jest jeszcze zdolny do infiltracji wzrostu i przerzutów. Etap awansu jest odwracalny.

Etap progresji

Progresja polega na dodatkowych zmianach w strukturze genomu, które stale występują z powodu nabytej niestabilności genetycznej. W rezultacie powstają subklony, które są najlepiej przystosowane do zmieniających się warunków życia i są agresywne w stosunku do organizmu gospodarza. W wyniku ich selekcji wzrasta złośliwość nowotworu, który nabywa zdolność do inwazyjnego wzrostu i przerzutów. Stopień progresji jest nieodwracalny.

Aparat genetyczny komórek ma złożony system kontrolowania podziału, wzrostu i różnicowania komórek. Zbadano dwa systemy regulacyjne, które mają dramatyczny wpływ na proces proliferacji komórek.

Protoonkogeny

W ten sposób tworzy się system protoonkogenów i genów supresorowych złożony mechanizm kontrolują tempo podziału, wzrostu i różnicowania komórek. Naruszenie tego mechanizmu jest możliwe zarówno pod wpływem czynników otoczenie zewnętrzne oraz w związku z niestabilnością genomu – zaproponowana teoria Christophe Lingaur I Berta Vogelsteina. Piotra Duesberga z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Berkeley stwierdza, że ​​przyczyną transformacji nowotworowej komórki może być aneuploidia (zmiana liczby chromosomów lub utrata ich odcinków), będąca czynnikiem zwiększonej niestabilności genomu. Według niektórych naukowców inną przyczyną nowotworów może być wrodzona lub nabyta defekt w systemach naprawy komórkowego DNA. W zdrowe komórki proces replikacji DNA (podwojenia) przebiega z dużą dokładnością dzięki funkcjonowaniu specjalnego systemu korygowania błędów poreplikacyjnych. W ludzkim genomie zbadano co najmniej 6 genów biorących udział w naprawie DNA. Uszkodzenie tych genów pociąga za sobą zaburzenie funkcji całego układu naprawczego, a w konsekwencji znaczny wzrost poziomu błędów poreplikacyjnych, czyli mutacji ( Lawrence A. Loeb).

Czynniki rakotwórcze

NA ten moment znany duża liczba czynniki przyczyniające się do karcynogenezy:

Czynniki chemiczne

Czynniki fizyczne

Promieniowanie słoneczne (głównie promieniowanie ultrafioletowe) i promieniowanie jonizujące mają również wysoką aktywność mutagenną. Tak odnotowano po awarii elektrowni jądrowej w Czarnobylu ostry wzrost zachorowalności na raka tarczycy u osób zamieszkujących teren skażony. Długotrwałe mechaniczne lub termiczne podrażnienie tkanek jest także czynnikiem zwiększającym ryzyko wystąpienia nowotworów błony śluzowej i skóry (rak błony śluzowej jamy ustnej, rak skóry, rak przełyku).

Czynniki biologiczne

Udowodniono działanie rakotwórcze wirusa brodawczaka ludzkiego w rozwoju raka szyjki macicy, wirusa zapalenia wątroby typu B w rozwoju raka wątroby i wirusa HIV w rozwoju mięsaka Kaposiego. Wirusy dostając się do organizmu człowieka aktywnie wchodzą w interakcję z jego DNA, co w niektórych przypadkach powoduje przekształcenie własnych protoonkogenów w onkogeny. Genom niektórych wirusów (retrowirusów) zawiera wysoce aktywne onkogeny, które ulegają aktywacji po włączeniu wirusowego DNA do DNA komórek ludzkich.

Dziedziczna predyspozycja

Przebadano ponad 200 choroby dziedziczne, scharakteryzowany zwiększone ryzyko występowanie nowotworów różne lokalizacje. Rozwój niektórych typów nowotworów jest związany z wada wrodzona Systemy naprawy DNA (xeroderma pigmentosum).

Biologiczne mechanizmy karcynogenezy

Teoria czteroetapowej karcynogenezy

Substratem materialnym do transformacji komórek nowotworowych jest różne rodzaje uszkodzenie aparatu genetycznego komórki (mutacje somatyczne, aberracje chromosomowe, rekombinacje), powodujące transformację protoonkogenów w onkogeny lub gwałtowne zwiększenie poziomu ich ekspresji. Nadekspresja onkogenów komórkowych, powodująca transformację nowotworową, może również wystąpić w przypadku trwałej demetylacji ich DNA przy braku uszkodzeń samych onkogenów. Konsekwencją tych zmian jest pojawienie się na pewnym poziomie wewnątrzkomórkowych kaskad sygnalizacyjnych nieautoryzowanego sygnału proliferacyjnego, powodującego niekontrolowany podział komórki. Uszkodzenie materiału genetycznego komórki następuje pod wpływem omówionych powyżej zewnętrznych i wewnętrznych czynników rakotwórczych. Podstawowy wpływ czynnika rakotwórczego na komórkę nazywa się „ inicjacja„i polega na wystąpieniu potencjalnie transformujących zmian w onkogenach komórkowych, a także nieuprawnionym wyłączeniu genów supresorowych lub genów powodujących apoptozę i aktywacji genów zapobiegających apoptozie. Wewnątrzkomórkowe kaskady sygnalizacyjne są zaprojektowane w taki sposób, że przerwanie tylko jednego z ich ogniw spowoduje apoptozę komórki, a nie jej niekontrolowany podział, dlatego też pomyślna kancerogeneza wymaga zmian w wielu ogniwach, maksymalnie symulując działanie cytokin i eliminując możliwość rozpadu komórki śmierć. Jest to pierwszy etap karcynogenezy.

Jednakże, aby przeprowadzić transformację nowotworową komórki - „ promocje„- konieczne jest ponowne wystawienie komórki na działanie czynnika rakotwórczego (tego samego, który spowodował inicjację lub innego), albo czynnika, który nie jest czynnikiem rakotwórczym, ale może powodować aktywację zmienionych onkogenów – promotor. Z reguły promotory powodują proliferację komórek poprzez aktywację proliferacyjnych kaskad sygnalizacyjnych, przede wszystkim kinazy białkowej C. Promocja jest drugim etapem karcynogenezy. Powstawanie nowotworów pod wpływem retrowirusów onkogennych, które wprowadzają do komórki aktywny onkogen, jest równoznaczne z realizacją dwóch pierwszych etapów kancerogenezy – w tym przypadku inicjacja nastąpiła w innych komórkach innego organizmu, gdzie zmieniony onkogen został wychwycony w genomie retrowirusa.

Pojawienie się nieautoryzowanych sygnałów jest wprawdzie koniecznym, ale niewystarczającym warunkiem powstania nowotworu. Wzrost guza staje się możliwy dopiero po wdrożeniu kolejnego, trzeciego etapu kancerogenezy - uniku transformowanych komórek przed dalszym różnicowaniem, co zwykle jest spowodowane nieautoryzowaną aktywnością genów niektórych komórkowych mikroRNA. Te ostatnie zakłócają funkcjonowanie białek odpowiedzialnych za specjalizację komórek; Wiadomo, że co najmniej 50% nowotworów wiąże się z pewnymi uszkodzeniami w regionach genomu zawierających geny mikroRNA. Zakończenie różnicowania możliwe jest także ze względu na brak cytokin niezbędnych do przejścia dojrzewających komórek do kolejnego etapu specjalizacji (w tym przypadku obecność cytokiny może spowodować normalizację i kontynuację różnicowania komórek nowotworowych – proces odwrotny do karcynogeneza). Dojrzewanie transformowanych komórek zostaje zawieszone, a one – w wyniku ciągłej proliferacji i zahamowania apoptozy – gromadzą się, tworząc guz – klon komórek o szeregu cech niecharakterystycznych dla normalne komórki ciało. W ten sposób scharakteryzowano w szczególności komórki nowotworowe wysoki poziom aneuploidię i poliploidię, która wynika z niestabilności genomu. Zaobserwowano również różne zaburzenia mitoza Tworzą się komórki nowotworowe z najpowszechniejszym zestawem chromosomów linia łodygi.

W okresie rozwoju nowotworu, ze względu na jego niestabilność genetyczną, częste zmiany jego skład komórkowy i zmiana linii łodygi. Ta strategia wzrostu ma charakter adaptacyjny, ponieważ przeżywają tylko najlepiej przystosowane komórki. Błony komórek nowotworowych nie są w stanie reagować na bodźce mikrośrodowiska (środowisko międzykomórkowe, krew, limfa), co prowadzi do ich rozerwania cechy morfologiczne tkanka (atypia komórkowa i tkankowa). Powstały klon nowotworu (linia macierzysta) syntetyzuje własne cytokiny i podąża ścieżką zwiększającą tempo podziału, zapobiegając utracie telomerów, unikając nadzoru immunologicznego organizmu i zapewniając intensywne ukrwienie. To jest czwarty Ostatni etap karcynogeneza - progresja nowotworu. Jego biologiczne znaczenie polega na ostatecznym pokonaniu przeszkód w ekspansji nowotworu. Progresja nowotworu jest nieciągła i zależy od pojawienia się nowej linii macierzystej komórek nowotworowych. Wrasta w naczynia krwionośne i naczynia limfatyczne komórki nowotworowe rozprzestrzeniają się po całym organizmie i osadzają się w naczyniach włosowatych różne narządy, tworzą wtórne (przerzutowe) ogniska wzrostu nowotworu. .

Immunologiczne cechy procesów onkologicznych

Istnieje opinia, że ​​w organizmie człowieka stale powstają potencjalne komórki nowotworowe. Jednak ze względu na ich heterogeniczność antygenową są szybko rozpoznawane i niszczone przez komórki układu odpornościowego. Zatem normalne funkcjonowanie Układ odpornościowy jest głównym czynnikiem naturalnej obrony przed nowotworami. Fakt ten został udowodniony obserwacje kliniczne dla pacjentów osłabionych układ odpornościowy, u których nowotwory występują kilkadziesiąt razy częściej niż u osób z prawidłowo funkcjonującym układem odpornościowym. Mechanizm immunologiczny pośredniczy oporność nowotworu duża ilość komórki specyficzne (limfocyty B i T, komórki NK, monocyty, leukocyty wielojądrzaste) oraz mechanizmy humoralne. Podczas progresji nowotworu komórki nowotworowe mają wyraźny efekt antyimmunologiczny, co prowadzi do przyspieszonego wzrostu guza i pojawienia się przerzutów.

Etapy powstawania nowotworu

Przejście raka in situ w mikroraka. Inwazja komórek nowotworowych przez błonę podstawną

Wzrost komórek nowotworowych przez błonę podstawną i inwazję do leżącej pod nią tkanki. Wrastanie do naczyń krwionośnych i limfatycznych

Wyróżnia się następujące etapy powstawania nowotworu:

1. Rozrost tkanek
2. Inwazyjny rak

Drugi etap (powstanie łagodnego guza) może być nieobecny.

Rak in situ atakuje błonę podstawną. Komórki nowotworowe niszczą i zastępują wcześniej istniejący nabłonek. Dalej Komórki nowotworowe rosną w limfę i naczynia krwionośne z późniejszym przeniesieniem komórek nowotworowych i tworzeniem przerzutów.

Wpływ guza na organizm

Zobacz też

Notatki

Spinki do mankietów

• Materiały dotyczące onkologii Rosyjskiej Akademii Nauk

Nowotwory i onkologia
Nowotwory łagodne Rak przednowotworowy Rak in situ Nowotwory złośliwe Guzy pośrednie
Topografia
Morfologia
Nabłonek i gruczoły
Mezenchym
Tworzące melaninę włókienniczy
System nerwowy i błony mózgu	gwiaździak gwiaździak naczyniak krwionośny oligodendroglioma oligodendroglioblastoma szyszynka wyściółczak wyściółczak nowotwory splotu naczyniówkowego (brodawczak naczyniówkowy, rak naczyniówkowy) ganglioneuroma ganglioneuroblastoma nerwiak zarodkowy : neuroblastoma rdzeniak wielopostaciowy glejak wielopostaciowy oponiak mięsak opon mózgowo-rdzeniowych sympatykoblastoma ganglioneuroblastoma chemodektoma nerwiak (nerwiak słuchowy) neurofibromatoza (Neurofibromatoza typu I, Neurofibromatoza typu II) mięsak neurogenny