Co to znaczy, że wykryto mutację heterozygotyczną? Ważne mutacje genowe. Przyczyny oporności na APC w mutacji Leiden

Czy możliwe jest urodzenie zdrowego dziecka, jeśli u matki występuje mutacja w genie MTHFR? i dostałem najlepszą odpowiedź

Odpowiedź od Nightbird[guru]
Mutacja w genie MTHFR u matki NIE JEST WERDYKTEM.
Nawiasem mówiąc, mutacje mogą występować w różnych miejscach.
W przypadku wykrycia zmutowanego genu MTHFR w stanie heterozygotycznym* nie ma istotnych powodów do strachu. Aby zapobiegać stanom nadkrzepliwości, w ciąży zaleca się przyjmowanie codziennie kwasu foliowego w dawce 0,4 mg/dobę w dwóch dawkach, dobre odżywianie i badanie hemostazogramu raz na trzy miesiące (lub według wskazań).
Najczęstszym defektem enzymatycznym związanym z umiarkowanym wzrostem poziomu HC (homocysteiny) jest mutacja w genie kodującym MTHFR. MTHFR katalizuje konwersję kwasu foliowego do jego aktywnej postaci. Do chwili obecnej opisano 9 mutacji genu MTHFR zlokalizowanego w locus 1p36.3. Najczęstszą z nich jest substytucja C677T (w białku MTHFR – podstawienie alaniny waliną), która objawia się termolabilnością i spadkiem aktywności enzymu MTHFR. Zauważono, że zwiększenie zawartości folianów w żywności może zapobiec wzrostowi stężenia GC w osoczu.
Wzrost poziomu homocysteiny w osoczu krwi bezpośrednio koreluje z hamowaniem syntezy trombomoduliny, spadkiem aktywności AT-III i endogennej heparyny, a także z aktywacją wytwarzania tromboksanu A2. W przyszłości zmiany takie powodują mikrozakrzepicę i zaburzenia mikrokrążenia, co z kolei odgrywa znaczącą rolę w patologii tętnic spiralnych i rozwoju powikłań położniczych związanych ze zmianami w krążeniu maciczno-łożyskowym.
Przyczyna podwyższonego poziomu homocysteiny we krwi: Wariant C677T w genie MTHFR – mutacja w genie enzymu reduktazy metylenotetrahydrofolianowej.
Zastąpienie cytozyny tyminą w pozycji 677 prowadzi do obniżenia aktywności funkcjonalnej enzymu do 35% wartości średniej.
Dane dotyczące polimorfizmu:
*częstość występowania homozygot w populacji wynosi 10-12%
*częstość występowania heterozygot w populacji – 40%
....
U nosicielek wariantu T w czasie ciąży występuje niedobór kwasu foliowego, co prowadzi do wad w rozwoju cewy nerwowej u płodu.
Palenie nasila działanie wariantu 677T....
Podawanie kwasu foliowego może znacząco zmniejszyć ryzyko następstw tego polimorfizmu.
więcej szczegółów tutaj --
Ogólnie rzecz biorąc, kto zostanie zabrany gdzie… Nie można tego powiedzieć na pewno. To zależy też od ojca - co jest w jego genomie!!!
Spróbuj zadać pytanie bardziej szczegółowo tutaj --
Albo jeszcze lepiej tutaj -
POWODZENIA!

Z góry dziękuję!

Nie zapomnij także podziękować swoim lekarzom.

genetyk7 22:07

trzeba wiedzieć, co było przyczyną badania, kto nim kierował i zobaczyć wnioski.

Powodem badania był mój stan w jakim trafiłam do kliniki. Nagle poczułem się osłabiony i straciłem mowę. W Kazaniu przeszedłem wszystkie możliwe testy i badania. Stwierdzono: Postępującą leukoencefalopatię, prawdopodobnie spowodowaną izolowanym zapaleniem naczyń mózgowych, w postaci umiarkowanych zaburzeń poznawczych, zespołu opuszkowego, niewydolności piramidowej. Hiperhomocysteinemia. Hipercholesterolemia. Profesor zalecił wykonanie diagnostyki molekularnej pod kątem mutacji w genie Notch-3.

Wnioski z laboratorium genetyki molekularnej przesłałem już w poprzednim piśmie.

Doktorze, pomóż mi, proszę! Rozszyfruj tę konkluzję.

genetyk0 20:31

Analiza potwierdziła zespół, który podejrzewał lekarz.

Bardzo dziękuję za odpowiedź. Teraz wiem, że jestem chora. Dopóki choroba całkowicie mnie nie opanowała. Najwyraźniej nastąpi to później. Cóż, taki jest mój los.

Nadal chciałbym wiedzieć, czym jest mutacja heterozygotyczna. Oczywiście znajduje to swoje odzwierciedlenie w zasadzie dziedziczenia choroby. Mam dwójkę dzieci, chłopców. Moja siostra ma dwie dziewczynki. Jest młodsza ode mnie, ma 38 lat. Mam 44 lata. Odziedziczyłam tę chorobę po ojcu. Zmarł w wieku 61 lat. Przyczyną śmierci był udar. Jego młodszy brat i starsza siostra żyją i są w miarę zdrowi. Ich dzieci też są zdrowe. Czy naprawdę tylko ja mam mutację?

Jeśli odpowiesz chociaż na kilka z tych pytań, będę Ci bardzo wdzięczny.

Wszystkiego najlepszego.

genetyk3 10:35

Taka sama możliwość istniała w przypadku Ciebie i Twojej siostry. Ponieważ jest młodsza od Ciebie, nie wiadomo jeszcze, czy go odziedziczyła.

Twoja siostra i Twoje dzieci mogą mieć takie same badania genetyczne, jakie zostały wykonane dla Ciebie. Jeśli chcą się teraz dowiedzieć, czy odziedziczyli mutację, czy nie.

mutacja heterozygotyczna co to jest

Mthfr

W dziale Witamy na pytanie: czy można urodzić zdrowe dziecko, jeśli matka posiada mutację w genie MTHFR? na pytanie autora Lyubova Zamkovenko najlepszą odpowiedzią jest mutacja w genie MTHFR u matki – NIE WERDYKT.

Nawiasem mówiąc, mutacje mogą występować w różnych miejscach.

W przypadku wykrycia zmutowanego genu MTHFR w stanie heterozygotycznym* nie ma istotnych powodów do strachu. Aby zapobiegać stanom nadkrzepliwości, w ciąży zaleca się przyjmowanie codziennie kwasu foliowego w dawce 0,4 mg/dobę w dwóch dawkach, dobre odżywianie i badanie hemostazogramu raz na trzy miesiące (lub według wskazań).

Najczęstszym defektem enzymatycznym związanym z umiarkowanym wzrostem poziomu HC (homocysteiny) jest mutacja w genie kodującym MTHFR. MTHFR katalizuje konwersję kwasu foliowego do jego aktywnej postaci. Do chwili obecnej opisano 9 mutacji genu MTHFR zlokalizowanego w locus 1p36.3. Najczęstszą z nich jest substytucja C677T (w białku MTHFR – podstawienie alaniny waliną), która objawia się termolabilnością i spadkiem aktywności enzymu MTHFR. Zauważono, że zwiększenie zawartości folianów w żywności może zapobiec wzrostowi stężenia GC w osoczu.

Wzrost poziomu homocysteiny w osoczu krwi bezpośrednio koreluje z hamowaniem syntezy trombomoduliny, spadkiem aktywności AT-III i endogennej heparyny, a także z aktywacją wytwarzania tromboksanu A2. W przyszłości zmiany takie powodują mikrozakrzepicę i zaburzenia mikrokrążenia, co z kolei odgrywa znaczącą rolę w patologii tętnic spiralnych i rozwoju powikłań położniczych związanych ze zmianami w krążeniu maciczno-łożyskowym. połączyć

Przyczyna podwyższonego poziomu homocysteiny we krwi: Wariant C677T w genie MTHFR – mutacja w genie enzymu reduktazy metylenotetrahydrofolianowej.

Zastąpienie cytozyny tyminą w pozycji 677 prowadzi do obniżenia aktywności funkcjonalnej enzymu do 35% wartości średniej.

Dane dotyczące polimorfizmu:

*częstość występowania homozygot w populacji wynosi 10-12%

*częstość występowania heterozygot w populacji – 40%

U nosicielek wariantu T w czasie ciąży występuje niedobór kwasu foliowego, co prowadzi do wad w rozwoju cewy nerwowej u płodu.

Palenie zwiększa wpływ wariantu 677T.

Podawanie kwasu foliowego może znacząco zmniejszyć ryzyko następstw tego polimorfizmu.

Ogólnie rzecz biorąc, kto zostanie zabrany gdzie… Nie można tego powiedzieć na pewno. Zależy też od ojca, co jest w jego genomie.

Spróbuj zadać pytanie bardziej szczegółowo tutaj – link

Wszystko jest w mocy Boga. Tutaj statystyki są bezsilne.

mutacja heterozygotyczna

Uniwersalny słownik rosyjsko-angielski. Akademik.ru. 2011.

Zobacz, czym jest „mutacja heterozygotyczna” w innych słownikach:

maszyna do syntezy genów - * maszyna do syntezy genów * maszyna do genów to automatyczny syntezator DNA służący do wytwarzania krótkich (zwykle o długości bp) nici DNA do zastosowania w reakcji łańcuchowej polimerazy. Geny są złożone * geny są złożone * geny złożone geny ... Genetyka. słownik encyklopedyczny

analiza heterodupleksowa d hybrydyzacja a - analiza heterodupleksowa d hybrydyzacja a. * analiza heterodupleksowa, pan gibridyzatsyina a. * analiza heterodupleksowa lub h. hybrydyzacja A. metoda wykrywania mutacji genów poprzez zmieszanie zmutowanej cząsteczki DNA amplifikowanej metodą PCR z DNA... ...Genetyka. słownik encyklopedyczny

DZIEDZICZENIE CECHY AUTOSOMALNYCH - Rozważmy taką cechę jak grupa krwi. Istnieje wiele typów lub systemów grup krwi. Najbardziej znany jest system AB0, w którym wyróżnia się cztery główne grupy: I, II, III i IV; grupy te są również oznaczone jako 0, A, B i AB, ponieważ ... ... Encyklopedia Colliera

MYSZY – MYSZY to małe gryzonie, które wraz ze szczurami tworzą podrodzinę Murinae. Mus musculus, mysz domowa, to gatunek kosmopolityczny, który rozprzestrzenił się wraz z ludźmi na całym świecie. Mieszka w domach i usługach; może żyć w ogrodach i krzakach,... ...Wielka Encyklopedia Medyczna

DZIEDZICZNY - DZIEDZICZNOŚĆ, zjawisko przekazywania potomstwu czynników materialnych determinujących rozwój cech organizmu w określonych warunkach środowiskowych. Zadaniem badania N. jest ustalenie wzorców występowania, właściwości, przenoszenia i... ...Wielka Encyklopedia Medyczna

DUMPS lub Niedobór syntetazy monofosforanu urydyny to choroba spowodowana mutacją w genie recesywnym w wyniku hodowli „superras” c. X. zwierzętaChoroba powstała w USA i rozprzestrzeniła się na cały świat w wyniku sprzedaży zwierząt hodowlanych, zarodków i nasienia bydła rasy holsztyńskiej.... ...Genetyka. słownik encyklopedyczny

Używamy plików cookie, aby zapewnić najlepszą jakość korzystania z naszej witryny. Kontynuując korzystanie z tej witryny, wyrażasz na to zgodę. Cienki

Mutacje

F5: Czynnik V Leiden (G1691A; Arg506Gln)

Nie testowałem pod kątem innych mutacji, które masz, wyglądają jak mutacje cyklu folianowego, które testowałem pod kątem innych mutacji.

Musisz zbadać poziom homocysteiny.

Wątki na żywo na forum

Dlaczego odkryto słabe zarodki?

Ananasy jem już w pierwszej fazie, po owulacji będę jeszcze trochę. Kochani, bardzo miło.

Gladis, Kristinka napisała, że ​​przed wejściem na pokład przepisano jej Intralipid. O ile pamiętam.

Popularne wpisy na blogu

Sytuacja jest taka, test pozytywny, dynamika moim zdaniem niezbyt dobra, wczoraj poszłam na USG obejrzeć żółtą.

Historia jest taka: dzisiaj jest 11 dzień opóźnienia, badania paskowe, z dynamiką, oddałam krew 5 marca 3870 hCG.

Dziś jest 12 dpo, zobacz co? Przetestuj czek mamy czy czek damski, w skrócie najtańszy

okres wynosi dokładnie 12 tygodni. USG w ogóle nic nie powiedział ((((chociaż guzek jest widoczny.

Najlepsze artykuły w bibliotece

Powielanie materiałów witryny jest możliwe tylko przy aktywnym bezpośrednim linku do www.babyplan.ru

©17, BabyPlan®. Wszelkie prawa zastrzeżone.

Co to jest mutacja heterozygotyczna?

Mam 41 lat, to moja druga ciąża, pierwsza była w 2010 roku i zakończyła się urodzeniem zdrowego dziecka w 2011 roku, obie ciąże były przeprowadzone metodą IVF (usunięto jajowody).

Podczas ciąży pierwszej ciąży przeprowadzono analizę czynników krzepnięcia (tylko w uzupełnieniu do innych testów), stwierdzono mutacje w 3 czynnikach (Leiden i dwóch kolejnych), wszystkie mutacje były heterozygotyczne. Lekarze wielokrotnie próbowali zebrać ode mnie wywiad – okazało się, że nie mam żadnych objawów problemów z krzepnięciem krwi. Clexane 0,2 dziennie stosowano przez około miesiąc po transferze zarodków i nie stosowano go ponownie. Podczas pierwszej ciąży mierzono bez końca d-dimery i koagulogramy, wszystko było w normie dla kobiet w ciąży. Pojawiło się pytanie, czy do porodu należy stosować fraxiparynę, opinie lekarzy były różne, zdecydowałam się zaufać tym, którzy nie zgadzali się z przepisywaniem fraxiparyny (powodem było to, że spodziewano się możliwego krwawienia ze względu na niskie łożysko), poród rozpoczął się naturalnie, ale w trybie pilnym wykonano cesarskie cięcie. Wszystko poszło dobrze. Jedynym środkiem zapobiegawczym było noszenie specjalnych pończoch przez kilka dni po porodzie. Zakrzepica i żyły nie pojawiły się.

Przed drugim IVF konsultowałem się z hematologiem (wybrałem go na podstawie zaleceń kliniki IVF i opinii pacjentów, ogólnie w naszym mieście, jak rozumiem, jest tylko 3 hematologów z podobnymi problemami, a lekarz, do którego się udałem, jest uważany za dość autorytatywny). Hematolog powiedział, że ryzyko powikłań jest bardzo duże i że w każdym razie będę musiała brać jedną z fraxiparyn przez CAŁĄ ciążę, muszę tylko dostosować dawkę. To, że z pierwszą ciążą wszystko jest w porządku, jego zdaniem o niczym nie świadczy. I powiedział, że trzeba częściej mierzyć d-dimer. Ale jego zalecenia różnią się od zaleceń specjalisty od reprodukcji, ponieważ... Hematolog kazał mi brać aspirynę-cardio i fraxiparynę przez cały cykl przygotowań do przeszczepu, ale specjalista od reprodukcji zabronił mi tego robić (Clexane przepisano dopiero po przeszczepie). Dlatego po prostu nie wiem komu wierzyć i gdzie szukać „prawdy”…

Czytałem FAQ na forum.

1. Czy jednak konieczne jest profilaktyczne przyjmowanie Clexane (lub innej fraxiparyny) przez całą ciążę? A może wystarczy być po bezpiecznej stronie tylko w pierwszym trymestrze?

2. Jaka powinna być moja taktyka (co i jak często sprawdzać, na co zwracać uwagę), aby nie przegapić momentu, w którym naprawdę potrzebujesz pomocy?

3. A jednak mam wątpliwości, czy w ogóle jest mutacja... bo miałam za sobą urazy i, choć niewielkie, operacje jamy brzusznej (usunięcie torbieli jajnika, cesarskie cięcie), a także niezliczoną ilość operacji laparoskopowych (wszelkiego rodzaju przywrócenia drożności jajowodów, a następnie usunięcia rurek) – czy naprawdę jest możliwe, że w ogóle nic nie będzie? Jaka jest najskuteczniejsza metoda laboratoryjnej diagnostyki mutacji? (nasze laboratoria, jak rozumiem, pracują różnymi metodami) - Zastanawiam się nad ponownym sprawdzeniem..

Genotyp Leiden (czynnik krzepnięcia) - heterozygota

Mutacja reduktu metylenotetrahydrofolianu. - heterozygota

Mutacja protrombiny (czynnik krzepnięcia) - heterozygota

Laboratorium, które wykazało mutacje heterozygotyczne, uznawane jest w naszym kraju za normalne i godne zaufania, a szpitale z nim współpracują.

Powtórzyłam test i czekam na wynik.

(choć wątpię, czy powtórzyła test).

„19.13 Czynniki płytkowe

GP1BA Glikoproteina płytkowa 1B T-5C, rs) TT Pyromark24

GP1BA Glikoproteina płytkowa 1B (T145M, C>T, rs6065) CC Pyromark24

ITGB3 Płytkowy receptor fibrynogenu (L33P, A1/A2, rs5918) TT Pyromark24

JAK2 Kinaza janusowa 2 (V617F, G>T, rs) GG Pyromark24

SELPLG Ligand glikoproteinowy selektyny P (M62I,G>A, rs) GG Pyromark24

Uwaga do wyniku: Wariant normy.”

Z analizy tej (z dnia 21 listopada 2013 r.) wynika, że:

„19.11 Czynniki krzepnięcia osocza

plazminogen (-675 5G>4G,rs) 4G\4G Pyromark24

(łącznie: trzy różne analizy z różnymi wynikami..)

Komentarze do posta:

Chciałabym zasięgnąć porady w innej kwestii związanej z ciążą i krzepnięciem krwi.

O moich problemach z koagulacją pisałam powyżej. Nic nowego złego się nie pojawiło, badania w normie, płód i łożysko według USG w normie, obecnie okres jest pomiędzy 19 a 20 tygodniem. Mam lekką anemię z niedoboru żelaza (hemoglobina 103), planuję profilaktycznie zażywać odrobinę aktiferyny. Przestałem używać Fraxiparine nawet po zadaniu pytania powyżej w tym wątku. Nie zauważyłem żadnych zmian w swoim stanie zdrowia.

Gdzie mogę się udać ze swoją chorobą?

Centrum Immunologii i Rozrodu

CIR to terytorium zdrowia!

Nowa genetyka (genomika) w profilaktyce powikłań ciąży

Osobliwością wielu wariantów genów jest to, że mogą one nie objawiać się w żaden sposób przez długi czas. Objawy patologiczne mogą wystąpić w dodatkowych warunkach (nawyki żywieniowe, ciąża, przyjmowanie leków, styl życia itp.). Wyjaśnienie tych dodatkowych warunków pozwala skutecznie zapobiegać rozwojowi chorób i ich powikłaniom u nosicieli genów wariantowych.

Trombofilia jako czynnik ryzyka powikłań ciąży

Trombofilia to tendencja do tworzenia się zakrzepów krwi (skrzepów krwi). Trombofilia może być stanem zagrażającym życiu, jeśli zakrzep blokuje przepływ krwi. Trombofilia może być chorobą dziedziczną, ale może być również związana z przyczynami zewnętrznymi, takimi jak operacja, otyłość, ciąża, stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, zespół antyfosfolipidowy, podwyższony poziom homocysteiny czy długie okresy bezruchu. Lekarze podejrzewają obecność trombofilii u pacjentów, którzy przebyli zakrzepicę w przeszłości lub których krewni mieli przypadki zakrzepicy, udaru lub zawału serca w młodym wieku (do 40–50 lat). Jednakże wiele osób chorych na trombofilię nie ma żadnych objawów lub objawy pozostają niezauważone, ponieważ tendencja do trombofilii nie jest wystarczająco silna. Badania ostatnich lat wykazały, że obecność trombofilii wiąże się ze zwiększonym ryzykiem powikłań ciąży (poronienia nawracające, niewydolność łożyska, zahamowanie wzrostu płodu, późna zatrucie (stan przedrzucawkowy)). Markery genowe dziedzicznej trombofilii obejmują mutację reduktazy metylenotetrahydrofolianu, mutację Leiden i mutację genu protrombiny G20210A.

Badania przeprowadzone w ostatnich latach wykazały, że u pacjentek z poronieniami nawracającymi często występuje jeden lub więcej genetycznych markerów trombofilii. Przykładowo w jednym badaniu stwierdzono obecność mutacji Leiden u 19% pacjentek, u których doszło do poronienia, podczas gdy w grupie kontrolnej mutację Leiden stwierdzono jedynie u 4% kobiet.

Mutacja reduktazy metylenotetrahydrofolianu

enzym z zaburzeniami metabolizmu homocysteiny. Mniej więcej w tych samych latach wykazano, że podwyższony poziom homocysteiny jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju powikłań naczyniowych. Rozpoczęto wysiłki mające na celu wyjaśnienie genetycznej natury niedoboru MTHFR. Klonowanie genu MTHFR w 1993 roku dało podstawę do zidentyfikowania mutacji związanych z różnym stopniem niedoboru tego enzymu.

Cykl foliowy

Enzym reduktaza 5,10-metylenotetrahydrofolianowy należy do grupy flawoprotein i składa się z dwóch identycznych podjednostek o masie cząsteczkowej około 70 kDa. MTHFR jest kluczowym enzymem w cyklu folianowym. Kwas foliowy i kwas foliowy (syntetyczna witamina niewystępująca w naturalnej żywności) to dwie formy rodziny substancji kwasu pteroiloglutaminowego (PteGlu). Kwas ten jest złożoną cząsteczką składającą się z kwasu pteroidowego i jednej (monoglutaminiany) lub kilku (do 9, poliglutaminiany) reszt kwasu glutaminowego (patrz ryc. 1). Pokarmy, zwłaszcza świeże warzywa, wątroba, drożdże i niektóre owoce, zawierają głównie zredukowane poliglutaminiany, które muszą zostać hydrolizowane przez enzym hydrolazę pteroilopoliglutaminianu do monoglutaminianu, aby mogły zostać wchłonięte w proksymalnej części jelita cienkiego. Po wchłonięciu monoglutaminian kwasu foliowego szybko ulega redukcji do tetrahydrofolianu, ponieważ tylko zredukowane formy kwasu foliowego są biologicznie aktywne. Po metylacji folian przedostaje się do krwi w postaci 5-metylotetrahydrofolianu. Oprócz pożywienia stałą podaż 5-metylotetrahydrofolianu zapewnia cykl jelitowo-wątrobowy: monoglutaminian pterylu jest wchłaniany z jelita i wchodzi do wątroby, gdzie jest redukowany i metylowany do 5-metylotetrahydrofolianu. Powstały 5-metylotetrahydrofolian jest wydalany z żółcią do jelit, gdzie następnie jest wchłaniany i rozprowadzany we krwi po całym organizmie.

W tkankach wejście 5-metylotetrahydrofolianu do komórki następuje na drodze endocytozy przy udziale specyficznych receptorów folianowych. Opisano trzy izoformy receptorów kwasu foliowego. Wewnątrz komórki 5-metylotetrahydrofolian służy jako donor grup metylowych i główne źródło tetrahydrofolianu. Ten ostatni pełni rolę akceptora dużej liczby grup monowęglowych, zamieniając się w różnego rodzaju foliany, które z kolei służą jako specyficzne koenzymy w szeregu reakcji wewnątrzkomórkowych. Należą do nich 5-formylotetrahydrofolian (kwas folinowy, leukoworyna), 10-formylotetrahydrofolian i 5,10-metylenotetrahydrofolian.

Jedną z reakcji wymagających obecności 5,10-metylenotetrahydrofolianu i 5-metylotetrahydrofolianu jest synteza metioniny z homocysteiny (szlak remetylacji w metabolizmie homocysteiny). W tej reakcji MTHFR odgrywa kluczową rolę, redukując 5,10-metylenotetrahydrofolian do 5-metylotetrahydrofolianu, katalizując w ten sposób jedyną reakcję wewnątrzkomórkową, w wyniku której powstaje 5-metylotetrahydrofolian. Chociaż w surowicy i innych płynach tkankowych występują różne formy kwasu foliowego, główną formą kwasu foliowego w osoczu jest 5-metylotetrahydrofolian, który zawiera grupę metylową niezbędną do przekształcenia homocysteiny w metioninę. W tej reakcji grupa metylowa jest najpierw przenoszona na cob(I)alaminę (formę witaminy B 12), przekształcając ją w metylokobalaminę, która następnie przekazuje grupę metylową homocysteinie, tworząc metioninę przez enzym syntazę metioninową. Jednakże w niektórych przypadkach alaminę kolb(I) można utlenić do alaminy kolb(II), co powoduje hamowanie syntazy metioninowej. Aby utrzymać aktywność enzymu, konieczna jest redukcyjna metylacja przez enzym reduktazę syntazy metioniny.

Ponieważ kobalamina (witamina B 12) służy jako akceptor grupy metylowej 5-metylotetrahydrofolianu, niedobór tej witaminy powoduje powstanie „pułapki folianowej”. Jest to ślepy zaułek metaboliczny, ponieważ metylotetrahydrofolianu nie można zredukować do tetrahydrofolianu i zawrócić do puli kwasu foliowego. Brak regeneracji metioniny prowadzi do wyczerpania metioniny i uwolnienia nadmiaru homocysteiny do krwi.

gen MTHFR

Gen MTHFR u ludzi zlokalizowany jest na krótkim ramieniu chromosomu 1 (1p36.3). Długość całego regionu kodującego wynosi około 1980 pz. o obliczonej masie cząsteczkowej produktu 74,6 kDa. Sekwencja aminokwasów jest konserwatywna ewolucyjnie, ponieważ występuje 90% homologii z mysim polipeptydem MTHFR. Odszyfrowano także organizację genomową genu. Składa się z 11 eksonów o długości od 102 do 432 pz. oraz introny o długości od 250 do 1500 bp, z wyjątkiem jednego intronu o długości 4200 bp.

Polimorfizm genu MTHFR

Opisano dwa warianty genu MTHFR. Najbardziej przebadanym jest wariant, w którym nukleotyd cytozyna (C) w pozycji 677, należący do 4 eksonu, zostaje zastąpiony tymidyną (T), co prowadzi do zastąpienia reszty aminokwasowej alaniny resztą waliny w kwasie foliowym miejsce wiązania. Ten polimorfizm MTHR jest oznaczony jako mutacja C677T. Osoby homozygotyczne pod względem tej mutacji wykazują termolabilność MTHFR i spadek aktywności enzymu do około 35% wartości średniej. Ponadto u osób homozygotycznych pod względem tej mutacji występuje upośledzona dystrybucja folianów w erytrocytach, wyrażająca się akumulacją poliglutaminianów formylu tetraglutaminianu i metylowanych pochodnych tetrahydrofolianu. Obecności tej mutacji towarzyszy wzrost poziomu homocysteiny we krwi.

Innym wariantem polimorfizmu genu MTHFR jest zastąpienie nukleotydu adeniny (A) cytozyną (C) w pozycji 1298. Prowadzi to do zastąpienia reszty glutaminy resztą alaniny w domenie regulatorowej enzymu, czemu towarzyszy poprzez niewielki spadek aktywności. U osób homozygotycznych pod względem mutacji A1298C następuje spadek aktywności MTHFR do około 60% normy. Zakłada się, że spadek aktywności enzymu wynika ze zmian w regulacji enzymu przez jego inhibitor S-adenozylometioninę.

W przeciwieństwie do polimorfizmu C677T, heterozygotyczności i homozygotyczności pod względem mutacji A1298C nie towarzyszy ani wzrost stężenia homocysteiny całkowitej, ani spadek poziomu folianów w osoczu. Jednak połączeniu heterozygotyczności alleli 677T i 1298C towarzyszy nie tylko spadek aktywności enzymu, ale także wzrost stężenia homocysteiny w osoczu i spadek poziomu folianów, podobnie jak ma to miejsce w przypadku homozygotyczności 677T.

Diagnozę homo- i heterozygotyczności alleli 677T i 1298C przeprowadza się metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR).

Występowanie allelu 677T

Allel 677T jest szeroko rozpowszechniony w populacji. Częstotliwość homozygotyczności wynosi około 10-12%, a heterozygotyczności około 40% w rasie europejskiej. Istnieją znaczne różnice międzyrasowe i międzyetniczne. Najczęściej gen występuje u Europejczyków, najrzadziej u czarnych Afrykanów oraz aborygenów z Australii i Sri Lanki.

W Europie najniższą częstotliwość allelu 677T stwierdza się u Skandynawów, a najwyższą u mieszkańców południa (mieszkańców basenu Morza Śródziemnego). Niezależnie od regionu obecność allelu 677T wiąże się ze wzrostem poziomu homocysteiny w osoczu; u homozygot wzrost ten jest znacznie wyraźniejszy niż u heterozygot.

Wysoka częstotliwość allelu 677T sugeruje, że nosiciele tej mutacji mogli mieć pewne zalety w doborze naturalnym. Przypuszcza się, że podczas postu zmniejszona aktywność MTHFR prowadzi do zmniejszonej remetylacji homocysteiny, oszczędzając w ten sposób rodniki monowęglowe z metabolizmu tetrahydrofolianu w celu syntezy niezbędnego DNA i RNA. Według innej hipotezy u nosicieli zmutowanego allelu ryzyko zachorowania na raka jelita grubego jest mniejsze, w związku z czym częstość występowania mutacji w populacji może stopniowo wzrastać.

Mutacja 677T i wady cewy nerwowej u płodu

Mutacja 677T predysponuje do rozwoju umiarkowanej hiperhomocysteinemii, szczególnie w przypadku obniżonego poziomu kwasu foliowego. Ta interakcja predyspozycji genetycznych i cech żywieniowych prowadzi do zwiększonego ryzyka rozwoju wad cewy nerwowej u płodu. Badania wykazały zwiększoną częstotliwość wykrywania allelu 677T wśród matek, ojców i dzieci w przypadku wykrycia wady cewy nerwowej u płodu. Stwierdzono korelację pomiędzy częstością występowania allelu 677T w populacji a częstością występowania wad cewy nerwowej.

Obecnie uważa się, że związek pomiędzy wadami cewy nerwowej u płodu a homozygotycznością matki pod względem allelu 677T jest udowodniony. Jednak rozwój wad cewy nerwowej spowodowany niskim poziomem kwasu foliowego u kobiet w ciąży nie zawsze jest powiązany z allelem 677T, co wskazuje na znaczenie odpowiedniego spożycia kwasu foliowego w organizmie w czasie ciąży. Połączenie allelu 677T z niskim poziomem kwasu foliowego niesie ze sobą większe ryzyko rozwoju wad cewy nerwowej niż obecność któregokolwiek z tych dwóch czynników osobno.

Mutacja 677T i inne powikłania ciąży

Kobiety z genotypem 677TT są podatne na niedobór witaminy kwasu foliowego. U kobiet niebędących w ciąży, homozygotycznych pod względem tego allelu, niedobór kwasu foliowego można wykryć jedynie w czerwonych krwinkach i może nie mieć to wpływu na poziom kwasu foliowego w osoczu. Jednak w czasie ciąży u kobiet homozygotycznych dochodzi do spadku stężenia kwasu foliowego nie tylko w czerwonych krwinkach, ale także w osoczu krwi.

Badania wykazały zwiększone ryzyko rozwoju nefropatii u kobiet w ciąży z chorobami naczyniowymi. Jest to zgodne z danymi dotyczącymi wpływu wysokich stężeń homocysteiny we krwi na ryzyko rozwoju nefropatii u kobiet w ciąży. Ponadto wykazano, że stężenie homocysteiny we krwi koreluje ze stężeniem fibronektyny w komórkach, co wskazuje na ważną rolę homocysteiny w rozwoju dysfunkcji śródbłonka w czasie ciąży. Zwiększenie częstości allelu 677T obserwowano nie tylko w późnej zatruciu (stan przedrzucawkowy), ale także w innych powikłaniach ciąży (odklejenie łożyska, ograniczenie wzrostu płodu, przedporodowy zgon płodu). Połączenie allelu 677T z innymi czynnikami ryzyka prowadzi do zwiększonego ryzyka wczesnego poronienia. Dodanie kwasu foliowego do diety znacząco zmniejsza ryzyko powikłań ciąży. Wartość profilaktyczna dodatku kwasu foliowego do diety jest szczególnie wyraźna w przypadku hiperhomocysteinemii.

Mutacja 677T i zaburzenia psychiczne

Osoby z poważnymi niedoborami MTHFR często wykazują zaburzenia psychiczne, które reagują na terapię kwasem foliowym. Istnieje zatem hipoteza, że ​​allel 677T wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na schizofrenię, ciężkie zaburzenia depresyjne i inne psychozy. Nie uzyskano jednak dotychczas przekonujących dowodów na to, że allel 677T zwiększa ryzyko rozwoju chorób psychicznych. Nie można jednak wykluczyć udziału allelu 677T w rozwoju zaburzeń psychicznych w połączeniu z innymi czynnikami ryzyka.

Mutacja Leiden

Mutacja Leiden genu czynnika krzepnięcia V charakteryzuje się zastąpieniem nukleotydu guaninowego nukleotydem adeninowym w pozycji 1691. Powoduje to zastąpienie aminokwasu argininy aminokwasem glutaminą w pozycji 506 w łańcuchu białkowym, czyli produkt tego genu. Przypomnijmy, że każdy aminokwas jest kodowany przez trzy nukleotydy DNA, zwane kodonami. Dlatego mutację Leiden można określić jako G1691A (guanina do adeniny); Arg506Gln (arginina do glutaminy) lub R506Q (R to jednoliterowe oznaczenie argininy, Q to jednoliterowe oznaczenie glutaminy). Wszystkie trzy oznaczenia są synonimami tej samej mutacji.

Gen czynnika krzepnięcia V znajduje się na chromosomie 1. Mutacja dziedziczona jest w sposób autosomalny dominujący. Oznacza to, że zwiększona podatność na zakrzepicę występująca przy wymianie R506Q objawia się obecnością zmienionego genu tylko na jednym pierwszym chromosomie (na drugim pierwszym chromosomie gen czynnika V nie ulega zmianie). Ten stan nazywa się heterozygotycznością. Mutacja Leiden jest dość rozpowszechniona w populacji. Średnio 4–6% populacji Europy to heterozygotyczni nosiciele. Przypadki homozygotycznego nosicielstwa mutacji Leiden (zmienionego genu na obu pierwszych chromosomach) są w populacji niezwykle rzadkie.

Mutację nazwano Leiden ze względu na fakt, że Leiden Thrombofilia Research Group jako pierwsza rozszyfrowała genetyczną naturę zaburzeń krzepnięcia krwi występujących w przypadku tej mutacji. Stało się to w 1993 roku.

Rola czynnika V w kaskadzie krzepnięcia krwi.

Czynnik krzepnięcia krwi V jest białkiem o dużej masie cząsteczkowej, wchodzącym w skład kompleksu protrombinazy. Kompleks protrombinazy powstaje, gdy krzepnięcie krwi jest aktywowane na drodze zewnętrznej lub wewnętrznej i składa się z aktywowanego czynnika X (oznaczonego jako Xa), aktywowanego czynnika V (oznaczonego jako Va) i jonów wapnia związanych z błonami fosfolipidowymi (PL) (zwykle błonami płytek krwi). . Funkcją kompleksu protrombinazy jest odcięcie fragmentów peptydowych od cząsteczki protrombiny, przekształcając protrombinę w trombinę (enzym polimeryzujący fibrynę z fibrynogenu). Fibryna jest końcowym produktem krzepnięcia krwi. Enzymem rozkładającym protrombinę w kompleksie protrombinazy jest czynnik Xa, jednak bez udziału czynnika V reakcja ta przebiega bardzo wolno. Aktywowany czynnik V, łącząc się z Xa na powierzchni fosfolipidów, przyspiesza reakcję tworzenia trombiny dziesiątki tysięcy razy. (patrz ryc. 3).

Ograniczenie krzepnięcia krwi poprzez inaktywację czynnika Va

Cechą układu krzepnięcia krwi jest obecność dużej liczby pozytywnych i negatywnych reakcji zwrotnych. Harmonijne połączenie całego kompleksu reakcji pozwala organizmowi skutecznie radzić sobie z krwawieniem i zapobiegać zakrzepicy naczyń krwionośnych tam, gdzie nie ma krwawienia. Ważną częścią kaskady antykoagulacyjnej jest ograniczenie tworzenia się skrzepliny przez aktywowane białko C (łac. litera C).

Główny enzym krzepnięcia, trombina, jest jednym z najbardziej tajemniczych i interesujących białek w organizmie. Pełni funkcję enzymatyczną, ale może także pełnić rolę cząsteczki sygnalizacyjnej, uczestnicząc w szeregu reakcji organizmu, związanych nie tylko z tworzeniem się skrzepliny. Jako enzym trombina pełni dwie wprost przeciwne funkcje: tworzenie fibryny i powstrzymywanie tworzenia fibryny. Trombina uzyskuje swoje właściwości przeciwzakrzepowe poprzez połączenie z trombomoduliną, białkiem błonowym śródbłonka (komórek wyściełających naczynia krwionośne). Jednocześnie cząsteczka trombiny zmienia swoją konfigurację w taki sposób, że przestaje brać udział w reakcji krzepnięcia, ale nabywa zdolność rozkładania białka C, jednego z białek zależnych od witaminy K, syntetyzowanych w wątrobie i stale obecny w krwiobiegu. [W latach 70. XX wieku badacze badający białka wątroby zależne od witaminy K oznaczali je literami alfabetu łacińskiego. Kolejnym białkiem zależnym od witaminy K kaskady antykoagulacyjnej jest kofaktor aktywowanego białka C, białka S. Ostatnio opublikowano niewiele badań dotyczących innych białek z tej serii (białka Z i białka M).]

Aktywowane białko C jest jednym z głównych fizjologicznych antykoagulantów rozkładających aktywowane czynniki krzepnięcia V i VIII. Jedną z ważnych przyczyn trombofilii jest oporność tych czynników na destrukcyjne działanie APC. Stan ten nazywany jest opornością na APC. Główną przyczyną tej oporności jest mutacja Leiden.

Przyczyny oporności na APC w mutacji Leiden

W normalnych warunkach APC inaktywuje czynnik V, uniemożliwiając w ten sposób jego włączenie do kompleksu protrombinazy. Inaktywacja czynnika Va przez aktywowane białko C wymaga obecności argininy w pozycji 506. Zastąpienie argininy glutaminą powoduje, że czynnik V staje się oporny na rozszczepienie APC. Ponadto inaktywowany czynnik V jest niezbędny do inaktywacji czynnika krzepnięcia VIII przez kompleks białko C/białko S. Dlatego niewystarczające tworzenie inaktywowanego czynnika V prowadzi do powstania aktywowanego czynnika X, który jest częścią protrombinazy. kompleks, przestaje być również blokowany przez aktywowane białko C. W ten sposób w organizmie powstają warunki sprzyjające nadmiernej aktywacji kompleksu protrombinazy, co może prowadzić do rozwoju zakrzepicy.

W normalnych warunkach nosiciel mutacji Leiden może nie mieć zakrzepicy. Zakrzepica rozwija się w obecności dodatkowych czynników ryzyka: ciąży, stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych, zwiększonego poziomu homocysteiny, mutacji genu MTHFR i protrombiny, przeciwciał antyfosfolipidowych. Należy zauważyć, że sama homocysteinemia prowadzi do rozwoju oporności na APC, co czyni tę kombinację szczególnie niebezpieczną. Ponadto połączenie mutacji Leiden z mutacją genu protrombiny G20210A jest częstsze, niż można by oczekiwać na podstawie losowego przypisania. Wszystko to wskazuje, jak ważne jest wystarczająco pełne badanie pacjenta, jeśli podejrzewa się chorobę zakrzepową.

Mutacja Leiden i ciąża

Obecność mutacji Leiden zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia szeregu powikłań ciąży: wczesna utrata ciąży (ryzyko wzrasta 3-krotnie), opóźnienie rozwoju płodu, późna zatrucie (stan przedrzucawkowy), niewydolność płodowo-łożyskowa. Najczęściej u kobiet z mutacją Leiden występuje zakrzepica łożyska, co jest przyczyną zwiększonego ryzyka wystąpienia wszystkich powyższych powikłań. Zapobieganiem rozwojowi tych powikłań jest podawanie aspiryny w małych dawkach rozpoczęte jeszcze przed ciążą oraz wstrzyknięcia podskórne preparatów heparyny w małych dawkach (heparyna niefrakcjonowana i heparyny drobnocząsteczkowe). Zabieg ten jest bezpieczny dla płodu i może radykalnie zmniejszyć ryzyko niekorzystnego wyniku ciąży.

Mutacja Leiden i hormonalne środki antykoncepcyjne

Jednymi z najniebezpieczniejszych powikłań stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych są zakrzepica i choroba zakrzepowo-zatorowa. Okazało się, że wiele kobiet z takimi powikłaniami jest heterozygotycznymi nosicielkami mutacji Leiden. Podczas stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych ryzyko zakrzepicy wzrasta 6-9 razy. Jeśli pacjent ma mutację Leiden, ryzyko wystąpienia zakrzepicy podczas stosowania środków antykoncepcyjnych wzrasta 30-50 razy. Dlatego niektórzy autorzy sugerują, że wszystkie kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne lub planujące je stosować powinny zostać przebadane pod kątem obecności mutacji Leiden.

Mutacja Leiden i operacja

Zakrzepica jest jednym z najpoważniejszych powikłań okresu pooperacyjnego. Zwolennicy nowej genetyki (genomiki) proponują badanie na obecność mutacji Leiden wszystkich pacjentek przygotowujących się do poważnych operacji (mięśniaki macicy, cięcie cesarskie, torbiele jajników itp.).

Mutacja Leiden i płodność

Niedawne badanie (Lancet 13 października 2001 r.;358(9289):1238-9) wykazało, że u nosicieli mutacji Leiden wskaźnik powodzenia transferu zarodków metodą IVF jest około 2 razy wyższy niż u pacjentów, którzy nie są nosicielami tej mutacji. Te interesujące odkrycia wskazują, że pomimo zwiększonego prawdopodobieństwa powikłań, pacjentki z mutacją Leiden mogą mieć wyższy współczynnik dzietności (prawdopodobieństwo zajścia w ciążę w każdym cyklu). Może to być jedno z wyjaśnień, dlaczego mutacja ta stała się tak rozpowszechniona w populacji po jej pojawieniu się około 20 tysięcy lat temu. Skuteczna zakrzepica naczyń krwionośnych w miejscu implantacji może być istotnym warunkiem powodzenia pierwszych etapów interakcji zarodka z błoną śluzową macicy. Nawiasem mówiąc, z tego powodu nie zaleca się nadmiernej hipokoagulacji w dniach transferu zarodka oraz w spodziewanych dniach implantacji przy leczeniu zaburzeń rozrodu związanych z trombofilią.

Mutacja genu protrombiny G20210A

Mutacja genu protrombiny G20210A charakteryzuje się zastąpieniem nukleotydu guaninowego nukleotydem adeninowym w pozycji 20210. Mutacja została odkryta przez Leiden Thrombophilia Research Group w 1996 r. Osobliwością tej mutacji jest to, że zmiana nukleotydu zlokalizowana jest w 3 region nie podlegający translacji (region znajdujący się na końcu sekwencji DNA genu, który nie podlega translacji). Oznacza to, że sekwencja nukleotydowa zmienionego regionu nie bierze udziału w kodowaniu sekwencji aminokwasów genu protrombiny. Dlatego też w obecności tej mutacji nie zachodzą żadne zmiany chemiczne w samej protrombinie. W obecności tej mutacji wykrywa się zwiększone ilości chemicznie prawidłowej protrombiny. Poziom protrombiny może być półtora do dwóch razy wyższy niż normalnie.

Gen protrombiny znajduje się na jedenastym chromosomie. 2-3% przedstawicieli rasy europejskiej to heterozygotyczni nosiciele genu. Homozygotyczny wariant mutacji jest bardzo rzadkim odkryciem. Wśród Afrykanów i przedstawicieli rasy mongoloidalnej mutacja ta występuje bardzo rzadko. Mutacja dziedziczona jest w sposób autosomalny dominujący. Oznacza to, że trombofilia występuje nawet u heterozygotycznego nosiciela zmienionego genu.

W przypadku wystąpienia zakrzepicy mutacja G20210A często występuje w połączeniu z mutacją Leiden. Mutacja ta stanowi czynnik ryzyka wszystkich powikłań związanych z mutacją Leiden (poronienie, niewydolność płodowo-łożyskowa, wewnątrzmaciczna śmierć płodu, stan przedrzucawkowy, opóźnienie wzrostu płodu, odklejenie łożyska).

Choroby zakrzepowe (zespół antyfosfolipidowy, hiperhomocysteinemia, mutacje w genach MTHFR, czynnika V i protrombiny) są jedną z ważnych przyczyn poronień i niewydolności płodowo-łożyskowej. Poza ciążą schorzenia te mogą powodować powikłania zakrzepowe związane ze stosowaniem hormonalnych środków antykoncepcyjnych i operacji chirurgicznych. Badania genetyki molekularnej zalecamy w następujących przypadkach:

• jeśli w przeszłości we wczesnej ciąży wystąpiły dwa lub więcej zatrzymania wzrostu płodu;
• jeśli w przeszłości występowały ciężkie powikłania ciąży (ciężkie postacie późnej zatrucia, wewnątrzmaciczna śmierć płodu, opóźnienie wzrostu płodu);
• jeśli masz krewnych z powikłaniami zakrzepowymi w wieku poniżej 50 lat (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, udar, zawał mięśnia sercowego, nagła śmierć);
• z kilkoma nieudanymi próbami zapłodnienia in vitro;
• w przypadku wykrycia wzrostu poziomu przeciwciał antyfosfolipidowych i/lub wzrostu poziomu homocysteiny;
• przy planowaniu operacji ginekologicznych;
• przy planowaniu antykoncepcji hormonalnej.

Nawiasem mówiąc, mutacje mogą występować w różnych miejscach.

W przypadku wykrycia zmutowanego genu MTHFR w stanie heterozygotycznym* nie ma istotnych powodów do strachu. Aby zapobiegać stanom nadkrzepliwości, w ciąży zaleca się przyjmowanie codziennie kwasu foliowego w dawce 0,4 mg/dobę w dwóch dawkach, dobre odżywianie i badanie hemostazogramu raz na trzy miesiące (lub według wskazań).

Najczęstszym defektem enzymatycznym związanym z umiarkowanym wzrostem poziomu HC (homocysteiny) jest mutacja w genie kodującym MTHFR. MTHFR katalizuje konwersję kwasu foliowego do jego aktywnej postaci. Do chwili obecnej opisano 9 mutacji genu MTHFR zlokalizowanego w locus 1p36.3. Najczęstszą z nich jest substytucja C677T (w białku MTHFR – podstawienie alaniny waliną), która objawia się termolabilnością i spadkiem aktywności enzymu MTHFR. Zauważono, że zwiększenie zawartości folianów w żywności może zapobiec wzrostowi stężenia GC w osoczu.

Wzrost poziomu homocysteiny w osoczu krwi bezpośrednio koreluje z hamowaniem syntezy trombomoduliny, spadkiem aktywności AT-III i endogennej heparyny, a także z aktywacją wytwarzania tromboksanu A2. W przyszłości zmiany takie powodują mikrozakrzepicę i zaburzenia mikrokrążenia, co z kolei odgrywa znaczącą rolę w patologii tętnic spiralnych i rozwoju powikłań położniczych związanych ze zmianami w krążeniu maciczno-łożyskowym. połączyć

Przyczyna podwyższonego poziomu homocysteiny we krwi: Wariant C677T w genie MTHFR – mutacja w genie enzymu reduktazy metylenotetrahydrofolianowej.

Zastąpienie cytozyny tyminą w pozycji 677 prowadzi do obniżenia aktywności funkcjonalnej enzymu do 35% wartości średniej.

Dane dotyczące polimorfizmu:

*częstość występowania homozygot w populacji wynosi 10-12%

*częstość występowania heterozygot w populacji – 40%

U nosicielek wariantu T w czasie ciąży występuje niedobór kwasu foliowego, co prowadzi do wad w rozwoju cewy nerwowej u płodu.

Palenie zwiększa wpływ wariantu 677T.

Podawanie kwasu foliowego może znacząco zmniejszyć ryzyko następstw tego polimorfizmu.

Ogólnie rzecz biorąc, kto zostanie zabrany gdzie… Nie można tego powiedzieć na pewno. Zależy też od ojca, co jest w jego genomie.

Spróbuj zadać pytanie bardziej szczegółowo tutaj – link

Wszystko jest w mocy Boga. Tutaj statystyki są bezsilne.

Heterozygotyczny stan mutacji

Pomóż mi proszę.

Do analizy mutacji w genie Notch 3 (zespół Cadasil) wykorzystano bezpośrednie sekwencjonowanie automatyczne

Wykryto mutację c.268C T, Arg90Cys w ​​stanie heterozygotycznym, opisaną w bazie mutacji HGMD.

Z góry dziękuję!

Nie zapomnij także podziękować swoim lekarzom.

genetyk7 22:07

trzeba wiedzieć, co było przyczyną badania, kto nim kierował i zobaczyć wnioski.

Powodem badania był mój stan w jakim trafiłam do kliniki. Nagle poczułem się osłabiony i straciłem mowę. W Kazaniu przeszedłem wszystkie możliwe testy i badania. Stwierdzono: Postępującą leukoencefalopatię, prawdopodobnie spowodowaną izolowanym zapaleniem naczyń mózgowych, w postaci umiarkowanych zaburzeń poznawczych, zespołu opuszkowego, niewydolności piramidowej. Hiperhomocysteinemia. Hipercholesterolemia. Profesor zalecił wykonanie diagnostyki molekularnej pod kątem mutacji w genie Notch-3.

Wnioski z laboratorium genetyki molekularnej przesłałem już w poprzednim piśmie.

Doktorze, pomóż mi, proszę! Rozszyfruj tę konkluzję.

Analiza potwierdziła zespół, który podejrzewał lekarz.

Bardzo dziękuję za odpowiedź. Teraz wiem, że jestem chora. Dopóki choroba całkowicie mnie nie opanowała. Najwyraźniej nastąpi to później. Cóż, taki jest mój los.

Nadal chciałbym wiedzieć, czym jest mutacja heterozygotyczna. Oczywiście znajduje to swoje odzwierciedlenie w zasadzie dziedziczenia choroby. Mam dwójkę dzieci, chłopców. Moja siostra ma dwie dziewczynki. Jest młodsza ode mnie, ma 38 lat. Mam 44 lata. Odziedziczyłam tę chorobę po ojcu. Zmarł w wieku 61 lat. Przyczyną śmierci był udar. Jego młodszy brat i starsza siostra żyją i są w miarę zdrowi. Ich dzieci też są zdrowe. Czy naprawdę tylko ja mam mutację?

Jeśli odpowiesz chociaż na kilka z tych pytań, będę Ci bardzo wdzięczny.

Wszystkiego najlepszego.

genetyk3 10:35

Taka sama możliwość istniała w przypadku Ciebie i Twojej siostry. Ponieważ jest młodsza od Ciebie, nie wiadomo jeszcze, czy go odziedziczyła.

Twoja siostra i Twoje dzieci mogą mieć takie same badania genetyczne, jakie zostały wykonane dla Ciebie. Jeśli chcą się teraz dowiedzieć, czy odziedziczyli mutację, czy nie.

Mutacja heterozygotyczna co to znaczy?

Homozygotyczność i heterozygotyczność, dominacja i recesywność.

Homozygotyczność (od greckiego „homo”, „równy”, „zygota” zapłodnione jajo) to diploidalny organizm (lub komórka), który niesie identyczne allele na homologicznych chromosomach.

Gregor Mendel jako pierwszy ustalił fakt wskazujący, że rośliny o podobnym wyglądzie mogą znacznie różnić się właściwościami dziedzicznymi. Osobniki, które nie dzielą się w następnym pokoleniu, nazywane są homozygotami. Osobniki, których potomstwo wykazuje podział cech, nazywane są heterozygotami.

Homozygotyczność to stan aparatu dziedzicznego organizmu, w którym chromosomy homologiczne mają tę samą formę danego genu. Przejście genu do stanu homozygotycznego prowadzi do manifestacji alleli recesywnych w strukturze i funkcji organizmu (fenotyp), których działanie w przypadku heterozygotyczności jest tłumione przez allele dominujące. Testem na homozygotyczność jest brak segregacji podczas niektórych typów krzyżowań. Organizm homozygotyczny wytwarza tylko jeden typ gamet dla danego genu.

Heterozygotyczność to stan nieodłącznie związany z każdym organizmem hybrydowym, w którym jego homologiczne chromosomy noszą różne formy (allele) określonego genu lub różnią się względną pozycją genów. Termin „heterozygotyczność” został po raz pierwszy wprowadzony przez angielskiego genetyka W. Batesona w 1902 r. Heterozygotyczność występuje, gdy gamety o różnym składzie genetycznym lub strukturalnym łączą się w heterozygotę. Heterozygotyczność strukturalna występuje, gdy następuje rearanżacja chromosomowa jednego z homologicznych chromosomów; można ją znaleźć w mejozie lub mitozie. Heterozygotyczność ujawnia się poprzez krzyżowanie testowe. Heterozygotyczność z reguły jest konsekwencją procesu seksualnego, ale może powstać w wyniku mutacji. W przypadku heterozygotyczności wpływ szkodliwych i śmiertelnych alleli recesywnych jest tłumiony przez obecność odpowiedniego dominującego allelu i pojawia się tylko wtedy, gdy gen ten przechodzi do stanu homozygotycznego. Dlatego heterozygotyczność jest szeroko rozpowszechniona w populacjach naturalnych i najwyraźniej jest jedną z przyczyn heterozji. Efekt maskowania alleli dominujących w heterozygotyczności jest przyczyną utrzymywania się i rozprzestrzeniania w populacji szkodliwych alleli recesywnych (tzw. nosicielstwo heterozygotyczne). Ich identyfikacja (np. poprzez badanie buhajów przez potomstwo) przeprowadzana jest podczas wszelkich prac hodowlanych i selekcyjnych, a także przy sporządzaniu prognoz medycznych i genetycznych.

Sami możemy powiedzieć, że w praktyce hodowlanej homozygotyczny stan genów nazywany jest „prawidłowym”. Jeśli oba allele kontrolujące daną cechę są takie same, wówczas zwierzę nazywa się homozygotą i w hodowli odziedziczy tę szczególną cechę. Jeśli jeden allel jest dominujący, a drugi recesywny, wówczas zwierzę nazywa się heterozygotą i na zewnątrz będzie wykazywało cechę dominującą, ale odziedziczy cechę dominującą lub recesywną.

Każdy żywy organizm ma sekcję cząsteczek DNA (kwasu dezoksyrybonukleinowego) zwaną chromosomami. Podczas rozmnażania komórki rozrodcze kopiują informacje dziedziczne od swoich nosicieli (genów), którzy tworzą sekcję chromosomów o kształcie spirali, znajdujących się wewnątrz komórek. Geny zlokalizowane w tych samych loci (ściśle określonych pozycjach w chromosomie) chromosomów homologicznych i determinujące rozwój jakiejkolwiek cechy nazywane są allelicznymi. W zestawie diploidalnym (podwójnym, somatycznym) dwa homologiczne (identyczne) chromosomy i odpowiednio dwa geny niosą rozwój tych różnych cech. Przewaga jednej cechy nad drugą nazywa się dominacją, a geny są dominujące. Cecha, której manifestacja jest tłumiona, nazywana jest recesywną. Homozygotyczność allelu to obecność w nim dwóch identycznych genów (nośników informacji dziedzicznej): dwóch dominujących lub dwóch recesywnych. Heterozygotyczność allelu to obecność w nim dwóch różnych genów, tj. jeden z nich jest dominujący, a drugi recesywny. Allele, które u heterozygoty dają taką samą manifestację jakiejkolwiek cechy dziedzicznej jak u homozygoty, nazywane są dominującymi. Allele, które przejawiają swoje działanie tylko u homozygoty, ale są niewidoczne u heterozygoty lub są tłumione przez działanie innego dominującego allelu, nazywane są recesywnymi.

Zasady homozygotyczności, heterozygotyczności i inne podstawy genetyki zostały po raz pierwszy sformułowane przez twórcę genetyki, opata Gregora Mendla, w formie jego trzech praw dziedziczenia.

Pierwsze prawo Mendla: „Potomstwo powstałe w wyniku skrzyżowania osobników homozygotycznych pod względem różnych ścieżek tego samego genu jest jednakowe pod względem fenotypu i heterozygotyczne pod względem genotypu”.

Drugie prawo Mendla: „Kiedy krzyżują się formy heterozygotyczne, obserwuje się naturalny podział potomstwa w stosunku 3:1 w przypadku fenotypu i 1:2:1 w przypadku genotypu”.

Trzecie prawo Mendla: „Allele każdego genu są dziedziczone niezależnie od budowy ciała zwierzęcia.

Z punktu widzenia współczesnej genetyki jego hipotezy wyglądają następująco:

1. Każda cecha danego organizmu jest kontrolowana przez parę alleli. Osobnik, który otrzymał identyczne allele od obojga rodziców, nazywany jest homozygotą i jest oznaczony dwiema identycznymi literami (na przykład AA lub aa), a jeśli otrzyma różne allele, jest heterozygotą (Aa).

2. Jeżeli w organizmie występują dwa różne allele danej cechy, wówczas jeden z nich (dominujący) może się ujawnić, całkowicie tłumiąc manifestację drugiego (recesywnego). (Zasada dominacji lub jednolitości potomków pierwszego pokolenia). Jako przykład weźmy krzyżowanie monohybrydowe (tylko ze względu na kolor) wśród cockerów. Załóżmy, że oboje rodzice są homozygotami pod względem koloru, więc czarny pies będzie miał genotyp, który będziemy oznaczać na przykład jako AA, a płowy pies będzie miał aa. Obydwa osobniki będą wytwarzać tylko jeden rodzaj gamet: tylko czarną A i płową tylko A. Bez względu na to, ile szczeniąt urodzi się w takim miocie, wszystkie będą czarne, ponieważ kolor czarny jest dominujący. Z drugiej strony wszyscy będą nosicielami genu płowego, ponieważ ich genotyp to Aa. Dla tych, którzy nie są zbyt jasne, zauważcie, że cecha recesywna (w tym przypadku płowy kolor) pojawia się tylko w stanie homozygotycznym!

3. Każda komórka płciowa (gameta) otrzymuje po jednym allelu z każdej pary. (Zasada podziału). Jeżeli skrzyżowamy potomków pierwszego pokolenia lub dowolnych dwóch kogutów o genotypie Aa, u potomstwa drugiego pokolenia nastąpi rozłam: Aa + aa = AA, 2Aa, aa. Zatem podział fenotypowy będzie wyglądał jak 3:1, a podział genotypowy będzie wyglądał jak 1:2:1. Oznacza to, że podczas kojarzenia dwóch czarnych heterozygotycznych kogutów możemy mieć 1/4 szansy na posiadanie czarnych psów homozygotycznych (AA), 2/4 szans na posiadanie czarnych heterozygot (Aa) i 1/4 szans na posiadanie płowych psów (aa) . Wszystko w życiu nie jest takie proste. Czasami dwa czarne heterozygotyczne cockery mogą dać płowe szczenięta lub mogą być całe czarne. Po prostu obliczamy prawdopodobieństwo pojawienia się danej cechy u szczeniąt, a to, czy się ujawni, zależy od tego, które allele znalazły się w zapłodnionym jaju.

4. Podczas tworzenia gamet dowolny allel z jednej pary może wejść do każdej z nich wraz z dowolnym allelem z innej pary. (Zasada niezależnej dystrybucji). Wiele cech dziedziczy się niezależnie, np. kolor oczu może zależeć od ogólnego koloru psa, ale nie ma on praktycznie nic wspólnego z długością uszu. Jeśli weźmiemy krzyżówkę dihybrydową (dla dwóch różnych cech), wówczas zobaczymy następujący stosunek: 9:3:3:1

5. Każdy allel przekazywany jest z pokolenia na pokolenie jako odrębna, niezmienna jednostka.

B. Każdy organizm dziedziczy po jednym allelu (dla każdej cechy) od każdego z rodziców.

W przypadku konkretnego genu, jeśli dwa allele noszone przez osobnika są takie same, który z nich będzie dominował? Ponieważ mutacja alleli często skutkuje utratą funkcji (puste allele), osobnik posiadający tylko jeden taki allel będzie miał również „normalny” (typu dzikiego) allel tego samego genu; pojedyncza normalna kopia często wystarczy do utrzymania normalnego funkcjonowania. Dla analogii wyobraźmy sobie, że budujemy ceglany mur, ale jeden z naszych dwóch stałych wykonawców strajkuje. Dopóki pozostały dostawca będzie w stanie dostarczyć nam wystarczającą ilość cegieł, możemy kontynuować budowę naszego muru. Genetycy nazywają to zjawisko, gdy jeden z dwóch genów może nadal zapewniać normalne funkcjonowanie, dominacją. Ustala się, że allel prawidłowy jest dominujący w stosunku do allelu nieprawidłowego. (Innymi słowy, możemy powiedzieć, że nieprawidłowy allel jest recesywny w stosunku do normalnego.)

Kiedy mówi się o nieprawidłowości genetycznej „przenoszonej” przez jednostkę lub linię, oznacza to, że istnieje zmutowany gen, który jest recesywny. Jeśli nie będziemy dysponować zaawansowanymi testami pozwalającymi bezpośrednio wykryć ten gen, nie będziemy w stanie wizualnie zidentyfikować nosiciela od osobnika posiadającego dwie normalne kopie (allele) genu. Niestety bez takich testów kurier nie zostanie wykryty w odpowiednim czasie i nieuchronnie przekaże allel mutacji części swojego potomstwa. Każdy osobnik może być podobnie „spełniony” i nosić w swoim genetycznym bagażu (genotypie) kilka z tych mrocznych sekretów. Jednakże wszyscy mamy tysiące różnych genów odpowiadających za wiele różnych funkcji i chociaż tego typu nieprawidłowości są rzadkie, prawdopodobieństwo, że dwie niespokrewnione osoby niosące tę samą „nieprawidłowość” spotkają się w celu rozmnażania się, jest bardzo niskie.

Czasami osoby z pojedynczym normalnym allelem mogą mieć „pośredni” fenotyp. Na przykład Basenji, który jest nosicielem jednego allelu odpowiedzialnego za niedobór kinazy pirogronianowej (niedobór enzymu prowadzący do łagodnej anemii), ma średnią długość życia czerwonych krwinek wynoszącą 12 dni. Jest to typ pośredni pomiędzy normalnym cyklem 16-dniowym a cyklem 6,5-dniowym u psa z dwoma nieprawidłowymi allelami. Chociaż często nazywa się to niepełną dominacją, w tym przypadku lepiej byłoby powiedzieć, że dominacja w ogóle nie występuje.

Pójdźmy trochę dalej w naszej analogii ze ścianą z cegieł. A co jeśli pojedynczy zapas cegieł nie wystarczy? Zostanie nam ściana niższa (lub krótsza) niż oczekiwano. Czy to będzie miało znaczenie? To zależy od tego, co chcemy zrobić ze „ścianą” i ewentualnie od czynników genetycznych. Wynik może nie być taki sam w przypadku dwóch osób, które zbudowały mur. (Niski mur może powstrzymać powódź, ale nie powódź!) Jeśli jest możliwe, że osobnik posiadający tylko jedną kopię nieprawidłowego allelu wyrazi go z nieprawidłowym fenotypem, wówczas allel ten należy uznać za dominujący. Jej odmowę, aby zawsze to robić, określa się terminem penetracja.

Trzecia możliwość jest taka, że ​​jeden z wykonawców dostarcza nam cegły na wymiar. Nie rozumiejąc tego, kontynuujemy pracę - w końcu mur upada. Można powiedzieć, że wadliwe cegły są czynnikiem dominującym. Postęp w zrozumieniu kilku dominujących chorób genetycznych u ludzi sugeruje, że jest to rozsądna analogia. Większość dominujących mutacji dotyczy białek wchodzących w skład dużych kompleksów makromolekularnych. Mutacje te prowadzą do zmian w białkach, które nie mogą prawidłowo oddziaływać z innymi składnikami, co prowadzi do zniszczenia całego kompleksu (wadliwe cegły – zawalona ściana). Inne znajdują się w sekwencjach regulatorowych sąsiadujących z genami i powodują transkrypcję genu w nieodpowiednim czasie i miejscu.

Mutacje dominujące mogą utrzymywać się w populacjach, jeśli powodowane przez nie problemy są subtelne i nie zawsze wyraźne lub pojawiają się w późnym okresie życia, po wzięciu udziału w reprodukcji dotkniętego osobnika.

Gen recesywny (czyli cecha, którą określa) może nie pojawić się w ciągu jednego lub wielu pokoleń, dopóki nie zostaną napotkane dwa identyczne geny recesywne od każdego z rodziców (nagłego ujawnienia się takiej cechy u potomstwa nie należy mylić z mutacją).

Psy posiadające tylko jeden gen recesywny – wyznacznik jakiejkolwiek cechy – nie będą wykazywać tej cechy, ponieważ działanie genu recesywnego będzie maskowane przez manifestację wpływu jego sparowanego genu dominującego. Takie psy (nosiciele genu recesywnego) mogą być niebezpieczne dla rasy, jeśli gen ten determinuje pojawienie się niepożądanej cechy, ponieważ przekaże ją swoim potomkom, a oni utrwalą ją w rasie. Jeśli przypadkowo lub bezmyślnie połączysz w parę dwóch nosicieli takiego genu, spłodzą oni potomstwo o niepożądanych cechach.

Obecność dominującego genu jest zawsze wyraźnie i zewnętrznie objawiana odpowiednim znakiem. Zatem geny dominujące, niosące niepożądaną cechę, stanowią dla hodowcy znacznie mniejsze zagrożenie niż geny recesywne, ponieważ ich obecność zawsze daje o sobie znać, nawet jeśli gen dominujący „działa” bez partnera (Aa).

Ale najwyraźniej, żeby skomplikować sprawę, nie wszystkie geny są całkowicie dominujące lub recesywne. Innymi słowy, niektóre z nich są bardziej dominujące niż inne i odwrotnie. Na przykład niektóre czynniki determinujące kolor sierści mogą być dominujące, ale nadal nie mogą być widoczne na zewnątrz, chyba że są wspierane przez inne geny, czasem nawet recesywne.

Krycia nie zawsze dają proporcje dokładnie zgodne z oczekiwanymi średnimi wynikami i aby uzyskać miarodajny wynik z danego krycia, trzeba urodzić duży miot lub dużą liczbę potomstwa w kilku miotach.

Niektóre cechy zewnętrzne mogą być „dominujące” u niektórych ras i „recesywne” u innych. Inne cechy mogą wynikać z wielu genów lub półgenów, które nie są prostymi dominującymi lub recesywnymi mendlowskimi.

Diagnostyka chorób genetycznych

Diagnostyka chorób genetycznych jako doktryna rozpoznawania i oznaczania chorób genetycznych składa się głównie z dwóch części

identyfikacja oznak patologicznych, czyli odchyleń fenotypowych u poszczególnych osobników; dowód dziedziczności wykrytych odchyleń. Termin „ocena zdrowia genetycznego” oznacza badanie fenotypowo normalnego osobnika w celu zidentyfikowania niekorzystnych alleli recesywnych (test heterozygotyczności). Oprócz metod genetycznych stosuje się również metody wykluczające wpływy środowiska. Rutynowe metody badawcze: ocena, diagnostyka laboratoryjna, metody anatomii patologicznej, histologii i patofizjologii. Szczególnymi metodami szczególnego znaczenia są metody cytogenetyczne i immunogenetyczne. Metoda hodowli komórkowej przyczyniła się do znacznego postępu w diagnostyce i analizie genetycznej chorób dziedzicznych. Metoda ta umożliwiła w krótkim czasie zbadanie około 20 defektów genetycznych występujących u człowieka (Rerabek i Rerabek, 1960; New, 1956; Rapoport, 1969), a przy jej pomocy w wielu przypadkach możliwe jest odróżnienie homozygot od homozygot. heterozygoty z recesywnym typem dziedziczenia

Metody immunogenetyczne służą do badania grup krwi, białek surowicy i mleka, białek płynu nasiennego, typów hemoglobiny itp. Odkrycie dużej liczby loci białek z wieloma allelami doprowadziło do „ery renesansu” w genetyce Mendla. Stosowane są loci białek:

w celu ustalenia genotypu poszczególnych zwierząt

przy badaniu określonych specyficznych wad (immunopareza)

do badań powiązań (geny markerowe)

do analizy niezgodności genów

do wykrywania mozaikowatości i chimeryzmu

Obecność wady od chwili urodzenia, wady pojawiające się w niektórych liniach i wylęgarniach, obecność wspólnego przodka w każdym przypadku anomalii nie oznacza dziedziczności danej choroby i charakteru genetycznego. Po zidentyfikowaniu patologii konieczne jest uzyskanie dowodów na jej przyczynę genetyczną i określenie rodzaju dziedziczenia. Niezbędna jest także obróbka statystyczna materiału. Analizie genetycznej i statystycznej poddawane są dwie grupy danych:

Dane populacyjne - częstość występowania wad wrodzonych w populacji ogólnej, częstość występowania wad wrodzonych w subpopulacji

Dane rodzinne – dowody determinacji genetycznej i określenia rodzaju dziedziczenia, współczynników chowu wsobnego i stopnia koncentracji przodków.

Badając uwarunkowania genetyczne i rodzaj dziedziczenia, zaobserwowane stosunki liczbowe fenotypów prawidłowych i wadliwych u potomstwa grupy rodziców o tym samym (teoretycznie) genotypie porównuje się ze współczynnikami segregacji obliczonymi na podstawie prawdopodobieństw dwumianowych według Mendla prawa. Aby uzyskać materiał statystyczny, należy obliczyć częstość występowania osób chorych i zdrowych wśród krewnych probanda w ciągu kilku pokoleń, określić stosunek liczbowy poprzez połączenie danych indywidualnych oraz połączyć dane dotyczące małych rodzin o odpowiednio identycznych genotypach rodziców. Ważna jest również informacja o wielkości miotu i płci szczeniąt (w celu oceny możliwości dziedziczności powiązanej lub ograniczonej płcią).

W takim przypadku konieczne jest zebranie danych selekcyjnych:

Selekcja złożona – losowe dobór rodziców (stosowane przy sprawdzaniu cechy dominującej)

Selekcja celowa – wszystkie psy posiadające „złą” cechę w populacji po jej dokładnym zbadaniu

Dobór indywidualny - prawdopodobieństwo wystąpienia nieprawidłowości jest na tyle niskie, że występuje u jednego szczeniaka z miotu

Selekcja wielokrotna jest etapem pośrednim między ukierunkowanym a indywidualnym, gdy w miocie jest więcej niż jeden chory szczeniak, ale nie wszystkie z nich są probantami.

Wszystkie metody, z wyjątkiem pierwszej, wykluczają krycie psów o genotypie Nn, które nie powodują anomalii w miotach. Istnieją różne sposoby poprawiania danych: N.T.J. Bailey (79), L. L. Kawaii-Sforza i W. F. Bodme i K. Stehr.

Charakterystyka genetyczna populacji rozpoczyna się od oceny częstości występowania badanej choroby lub cechy. Na podstawie tych danych określa się częstość występowania genów i odpowiadających im genotypów w populacji. Metoda populacyjna pozwala na badanie rozmieszczenia poszczególnych genów czy nieprawidłowości chromosomalnych w populacjach. Do analizy struktury genetycznej populacji konieczne jest zbadanie dużej grupy osobników, która musi być reprezentatywna i pozwolić na ocenę populacji jako całości. Ta metoda ma charakter informacyjny podczas badania różnych form dziedzicznej patologii. Główną metodą określenia rodzaju anomalii dziedzicznych jest analiza rodowodów w obrębie spokrewnionych ze sobą grup osobników, u których odnotowano przypadki badanej choroby według następującego algorytmu:

Ustalanie pochodzenia zwierząt anomalnych za pomocą kart hodowlanych;

Zestawianie rodowodów osobników anomalnych w celu poszukiwania wspólnych przodków;

Analiza rodzaju dziedziczenia anomalii;

Przeprowadzanie obliczeń genetycznych i statystycznych dotyczących stopnia losowości wystąpienia anomalii oraz częstotliwości jej występowania w populacji.

Genealogiczna metoda analizy rodowodów zajmuje wiodące miejsce w badaniach genetycznych wolno rozmnażających się zwierząt i ludzi. Badając fenotypy kilku pokoleń krewnych, można ustalić charakter dziedziczenia cechy i genotypy poszczególnych członków rodziny, określić prawdopodobieństwo wystąpienia i stopień ryzyka dla potomstwa dla określonej choroby.

Przy ustalaniu choroby dziedzicznej zwraca się uwagę na typowe oznaki predyspozycji genetycznych. Patologia występuje częściej w grupie spokrewnionych zwierząt niż w całej populacji. Pomaga to odróżnić chorobę wrodzoną od predyspozycji rasy. Analiza rodowodu wskazuje jednak, że zdarzają się przypadki rodzinne choroby, co sugeruje obecność określonego genu lub grupy genów za nią odpowiedzialnych. Po drugie, wada dziedziczna często dotyczy tego samego regionu anatomicznego w grupie spokrewnionych zwierząt. Po trzecie, w przypadku chowu wsobnego występuje więcej przypadków choroby. Po czwarte, choroby dziedziczne często ujawniają się wcześnie i często mają stały wiek początku.

Choroby genetyczne dotykają zwykle kilka zwierząt w miocie, w przeciwieństwie do chorób zatruciowych i zakaźnych, które atakują cały miot. Choroby wrodzone są bardzo zróżnicowane, od stosunkowo łagodnych po niezmiennie śmiertelne. Ich rozpoznanie opiera się zwykle na wywiadzie, objawach klinicznych, historii choroby u spokrewnionych zwierząt, wynikach krzyżówek testowych i niektórych badaniach diagnostycznych.

Znaczna liczba chorób jednogenowych dziedziczy się w sposób recesywny. Oznacza to, że autosomalna lokalizacja odpowiedniego genu dotyczy tylko homozygotycznych nosicieli mutacji. Mutacje są najczęściej recesywne i pojawiają się tylko w stanie homozygotycznym. Heterozygoty są klinicznie zdrowe, ale istnieje równie duże prawdopodobieństwo przekazania zmutowanego lub normalnego wariantu genu swoim dzieciom. Zatem przez długi czas ukryta mutacja może być przekazywana z pokolenia na pokolenie. W przypadku dziedziczenia autosomalnego recesywnego w rodowodach ciężko chorych pacjentów, którzy albo nie dożywają wieku rozrodczego, albo mają znacznie zmniejszony potencjał reprodukcyjny, rzadko można zidentyfikować chorych krewnych, szczególnie w linii wstępnej. Wyjątkiem są rodziny o wysokim poziomie chowu wsobnego.

Psy posiadające tylko jeden gen recesywny – wyznacznik jakiejkolwiek cechy – nie będą wykazywać tej cechy, ponieważ działanie genu recesywnego będzie maskowane przez manifestację wpływu jego sparowanego genu dominującego. Takie psy (nosiciele genu recesywnego) mogą być niebezpieczne dla rasy, jeśli gen ten determinuje pojawienie się niepożądanej cechy, ponieważ przekaże ją swoim potomkom. Jeśli dwaj nosiciele takiego genu zostaną przypadkowo lub celowo połączeni w parę, spłodzą potomstwo o niepożądanych cechach.

Oczekiwany stosunek podziału potomstwa według tej lub innej cechy jest w przybliżeniu uzasadniony przy miocie co najmniej 16 szczeniąt. W przypadku miotu szczeniąt normalnej wielkości można mówić jedynie o większym lub mniejszym prawdopodobieństwie ujawnienia się cechy uwarunkowanej genem recesywnym u potomków określonej pary reproduktorów o znanym genotypie.

Selekcję pod kątem anomalii recesywnych można przeprowadzić na dwa sposoby. Pierwszym z nich jest wykluczenie z hodowli psów z przejawami anomalii, czyli homozygot. Występowanie anomalii przy takiej selekcji w pierwszych pokoleniach gwałtownie maleje, a następnie wolniej, pozostając na stosunkowo niskim poziomie. Przyczyną niepełnej eliminacji niektórych anomalii nawet podczas długotrwałej i uporczywej selekcji jest, po pierwsze, znacznie wolniejsza niż u homozygot redukcja liczby nosicieli genów recesywnych. Po drugie, w przypadku mutacji nieco odbiegających od normy, hodowcy nie zawsze eliminują psy anormalne i nosicieli.

Z autosomalnym recesywnym typem dziedziczenia:

Cecha może być przekazywana z pokolenia na pokolenie nawet przy wystarczającej liczbie potomków

Objaw może pojawić się u dzieci pod warunkiem (pozornego) jego braku u rodziców. Występuje wówczas w 25% przypadków u dzieci

Cecha jest dziedziczona przez wszystkie dzieci, jeśli oboje rodzice są chorzy

Objawy rozwijają się u 50% dzieci, jeśli jedno z rodziców jest chore

Potomstwo płci męskiej i żeńskiej dziedziczy tę cechę w równym stopniu

Zatem całkowicie całkowite wyeliminowanie anomalii jest zasadniczo możliwe pod warunkiem zidentyfikowania wszystkich przewoźników. Schemat takiego wykrywania: heterozygoty pod względem mutacji recesywnych można w niektórych przypadkach wykryć laboratoryjnymi metodami badawczymi. Jednakże w celu identyfikacji genetycznej nosicieli heterozygotycznych konieczne jest przeprowadzenie krzyżówek analitycznych – krycia psa podejrzanego o chorobę z psem homozygotycznym nieprawidłowym (jeśli anomalia nieznacznie wpływa na organizm) lub z wcześniej ustalonym nosicielem. Jeżeli w wyniku takich krzyżówek rodzą się m.in. nieprawidłowe szczenięta, badany reproduktor jest jednoznacznie identyfikowany jako nosiciel. Jeżeli jednak takie szczenięta nie zostaną zidentyfikowane, nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków na podstawie uzyskanej ograniczonej próbki szczeniąt. Prawdopodobieństwo, że taki reproduktor jest nosicielem maleje wraz z powiększaniem się próby – wzrostem liczby normalnych szczeniąt urodzonych w wyniku krycia z nim.

Na Wydziale Akademii Weterynaryjnej w Petersburgu przeprowadzono analizę struktury ładunku genetycznego psów i stwierdzono, że największy odsetek – 46,7% – stanowią anomalie dziedziczone w typie monogenowym autosomalnym recesywnym; anomalie z całkowitą dominacją wyniosły 14,5%; 2,7% anomalii okazało się niepełnymi cechami dominującymi; 6,5% anomalii dziedziczy się w sposób sprzężony z płcią, 11,3% cech dziedzicznych ma charakter wielogenowy, a 18% 3% całego spektrum anomalii dziedzicznych, rodzaj dziedziczenia nie jest ustalony. Ogólna liczba anomalii i chorób o podłożu genetycznym u psów wyniosła 186 pozycji.

Obok tradycyjnych metod selekcji i profilaktyki genetycznej istotne jest wykorzystanie fenotypowych markerów mutacji.

Monitorowanie chorób genetycznych jest bezpośrednią metodą oceny chorób dziedzicznych u potomstwa rodziców zdrowych. Fenotypami „ochronnymi” mogą być: rozszczep podniebienia, rozszczep wargi, przepukliny pachwinowe i pępkowe, wodniak noworodków, drgawki u nowonarodzonych szczeniąt. W przypadku monogenowych chorób utrwalonych możliwa jest identyfikacja rzeczywistego nosiciela na podstawie powiązanego z nim genu markerowego.

Istniejąca różnorodność ras psów stwarza wyjątkową okazję do badania kontroli genetycznej wielu cech morfologicznych, których różne kombinacje wyznaczają standardy rasy. Sytuację tę ilustrują dwie z obecnie istniejących ras psów domowych, które różnią się od siebie przynajmniej takimi cechami morfologicznymi, jak wzrost i masa ciała. Jest to z jednej strony rasa Mastif Angielski, której przedstawiciele osiągają wysokość w kłębie 80 cm i masę ciała przekraczającą 100 kg, oraz rasa Chi Hua Hua 30 cm i 2,5 kg.

Proces udomowienia obejmuje selekcję zwierząt ze względu na ich najbardziej wyróżniające się cechy z ludzkiego punktu widzenia. Z biegiem czasu, gdy psa zaczęto trzymać jako towarzysza i ze względu na jego estetyczny wygląd, kierunek selekcji zmienił się na wytwarzanie ras słabo przystosowanych do przetrwania w naturze, ale dobrze przystosowanych do środowiska człowieka. Istnieje opinia, że ​​kundelki są zdrowsze od psów rasowych. Rzeczywiście, choroby dziedziczne występują prawdopodobnie częściej u zwierząt domowych niż u zwierząt dzikich.

„Jednym z najważniejszych celów jest opracowanie metod łączenia zadań doskonalenia zwierząt według wybranych cech i utrzymania ich sprawności na wymaganym poziomie – w przeciwieństwie do jednostronnej selekcji w celu maksymalnego (czasami przesadnego, nadmiernego) rozwoju określonych cech rasy , co jest niebezpieczne dla dobrostanu biologicznego organizmów udomowionych” – (Lerner, 1958).

Skuteczność selekcji naszym zdaniem powinna polegać na zdiagnozowaniu anomalii u chorych zwierząt i identyfikacji nosicieli o wadliwej dziedziczności, ale o prawidłowym fenotypie. Leczenie chorych zwierząt w celu skorygowania ich fenotypu można uznać nie tylko za zabieg poprawiający estetyczny wygląd zwierząt (oligodoncja), ale także profilaktykę nowotworów (wnętrostwo), utrzymanie biologicznej, pełnej aktywności (dysplazja stawu biodrowego) i stabilizację zdrowia ogólnie. W związku z tym we wspólnych działaniach kynologii i weterynarii konieczna jest selekcja pod kątem anomalii.

Możliwość badania DNA pod kątem różnych chorób psów jest nowością w psiej nauce, a wiedza na ten temat może ostrzec hodowców, na jakie choroby genetyczne należy zwrócić szczególną uwagę przy wyborze par reproduktorów. Dobre zdrowie genetyczne jest bardzo ważne, ponieważ od niego zależy biologicznie satysfakcjonujące życie psa. Książka doktora Padgetta pt. Controlling Inherited Diseases in Dogs pokazuje, jak odczytać rodowód genetyczny pod kątem wszelkich nieprawidłowości. Rodowód genetyczny wykaże, czy choroba jest powiązana z płcią, czy dziedziczenie następuje poprzez prosty gen dominujący, czy przez gen recesywny, czy też choroba ma pochodzenie wielogenowe. Od czasu do czasu mogą wystąpić niezamierzone błędy genetyczne, niezależnie od tego, jak ostrożny jest hodowca. Wykorzystując rodowody genetyczne jako narzędzie dzielenia się wiedzą, możliwe jest rozcieńczenie szkodliwych genów do takiego stopnia, że ​​nie będą mogły się wyrażać do czasu znalezienia markera DNA sprawdzającego ich transmisję. Ponieważ proces selekcji polega na ulepszaniu populacji w następnym pokoleniu, pod uwagę brane są nie cechy fenotypowe bezpośrednich elementów strategii selekcji (osobniki lub pary skrzyżowanych osobników), ale cechy fenotypowe ich potomków. W związku z tą okolicznością powstaje potrzeba opisu dziedziczenia cechy dla zadań hodowlanych. Para krzyżujących się osobników różni się od innych podobnych osobników pochodzeniem i cechami fenotypowymi cechy, zarówno sobą, jak i swoimi krewnymi. Na podstawie tych danych, jeśli istnieje gotowy opis dziedziczenia, możliwe jest uzyskanie oczekiwanych cech potomstwa, a co za tym idzie, oszacowanie wartości selekcyjnych każdego elementu strategii hodowlanej. W przypadku każdej interwencji mającej na celu jakąkolwiek anomalię genetyczną pierwszym krokiem jest określenie względnego znaczenia „złej” cechy w porównaniu z innymi cechami. Jeżeli niepożądana cecha jest dziedziczona z dużą częstotliwością i powoduje u psa poważną krzywdę, należy postępować inaczej niż w przypadku, gdy cecha jest rzadka lub ma mniejsze znaczenie. Pies doskonałej rasy, który nosi wadliwą maść, pozostaje o wiele cenniejszym reproduktorem niż pies przeciętny o prawidłowej maści.

HETEROSYGOTA HETEROSYGOTA

(od hetero... i zygoty), organizm (komórka), w którym chromosomy homologiczne niosą różne. allele (formy alternatywne) określonego genu. Heterozygotyczność z reguły decyduje o wysokiej żywotności organizmów i ich dobrej zdolności adaptacyjnej do zmieniających się warunków środowiskowych, dlatego jest powszechna w populacjach naturalnych. W eksperymentach G. uzyskuje się poprzez krzyżowanie ze sobą homozygot różnych typów. allele. Potomkowie takiej krzyżówki okazują się heterozygotami pod względem tego genu. Analiza cech G. w porównaniu z oryginalnymi homozygotami pozwala wyciągnąć wniosek na temat natury interakcji między różnymi. allele jednego genu (dominacja całkowita lub niepełna, kodowanie, komplementacja międzyalleliczna). Zdefiniowano pewne allele. geny mogą być tylko w stanie heterozygotycznym (mutacje recesywne śmiertelne, mutacje dominujące z recesywnym skutkiem śmiertelnym). Heterozygotyczność pod względem różnych czynników śmiertelnych w różnych. homologiczne chromosomy prowadzą do tego, że potomstwo G. jest reprezentowane przez tego samego G. Zjawisko to nazywa się tzw. zrównoważona śmiertelność może służyć w szczególności jako podstawa do „utrwalenia” efektu heterozji, co ma ogromne znaczenie w rolnictwie. praktyce, ale zostaje „utracona” w ciągu kilku pokoleń z powodu pojawienia się homozygot. Przeciętny człowiek ma ok. 20% genów jest w stanie heterozygotycznym. Określenie heterozygotyczności pod względem alleli recesywnych powodujących choroby dziedziczne (czyli identyfikacja nosicieli tej choroby) jest ważnym problemem medycznym. genetyka. Termin „G.” Są również wykorzystywane do rearanżacji chromosomów (mówią o G. przez inwersję, translokację itp.). W przypadku allelizmu wielokrotnego czasami stosuje się termin „złożony” dla G. (od angielskiego związek - złożony, złożony). Na przykład, w obecności „normalnego” allelu A i mutanta a1 i a2, nazywana jest heterozygota a1/a2. związek, w przeciwieństwie do heterozygot A/a1 lub A/a2. (patrz HOMOZYGOTA).

.(Źródło: „Biological Encyclopedic Dictionary”. Redaktor naczelny M. S. Gilyarov; Redakcja: A. A. Babaev, G. G. Vinberg, G. A. Zavarzin i inni - wyd. 2, poprawione. - M.: Sov. Encyclopedia, 1986.)

heterozygota

Komórka lub osobnik, w którym dwa geny determinujące daną cechę są różne. Oznacza to, że geny alleliczne ( allele) – ojcowski i matczyny – to nie to samo. Na przykład w doświadczeniach G. Mendel do krzyżowania odmian grochu o różnej barwie nasion, jako rodziców wykorzystano osobniki homozygotyczne pod względem genu dominującego koloru żółtego ( A) i osobniki homozygotyczne pod względem recesywnego genu zielonego ( A). Wszystkie uzyskane mieszańce pierwszej generacji miały strukturę dziedziczną Ach, tj. byli heterozygotami. Ich nasiona były żółte, jak homozygoty pod względem genu dominującego.
Porównanie cech osobników heterozygotycznych z cechami rodziców homozygotycznych pozwala badać różne formy interakcji pomiędzy allelami jednego genu (wzór dominacji itp.). Ogólnie rzecz biorąc, heterozygotyczność zapewnia organizmom większą żywotność i zdolności adaptacyjne niż homozygotyczność. Porównywać Homozygota.

.(Źródło: „Biologia. Nowoczesna ilustrowana encyklopedia.” Redaktor naczelny A. P. Gorkin; M.: Rosman, 2006.)

Synonimy:

Zobacz, co oznacza „HETEROSYGOTA” w innych słownikach:

Heterozygota... Słownik ortografii – podręcznik

- (od hetero... i zygoty), komórka lub organizm, w którym homologiczne (sparowane) chromosomy niosą różne formy (allele) określonego genu. Z reguły jest to konsekwencja procesu seksualnego (jeden z alleli jest wprowadzany przez komórkę jajową, a drugi ... ... Nowoczesna encyklopedia

- (od hetero... i zygoty) komórka lub organizm, w którym homologiczne chromosomy niosą różne formy (allele) określonego genu. Poślubić. Homozygota... Wielki słownik encyklopedyczny

HETEROSYGOTA, organizm posiadający dwie kontrastujące formy (ALLELE) GENU w parze CHROMOSOMÓW. W przypadkach, gdy jedna z form jest DOMINUJĄCA, a druga tylko recesywna, forma dominująca wyraża się w FENOTYPIE. zobacz także HOMOZYGOTA... Naukowy i techniczny słownik encyklopedyczny

Mutacja w genie MTHFR jest jedną z najczęstszych mutacji trombofilowych, której występowaniu może towarzyszyć wzrost poziomu homocysteiny we krwi i zwiększone ryzyko powikłań miażdżycy, zakrzepicy i patologii ciąży.

Co to jest MTHFR?

MTHFR lub MTHFR to enzym - reduktaza metylenotetrahydrofolianowa, kluczowy w konwersji aminokwasów. Mutacja w genie MTHFR jest najlepiej zbadaną przyczyną wrodzonej trombofilii.

Kwas foliowy, przechodząc szereg przemian biochemicznych, przekształca się w syntazę metioninową (MTR) za pośrednictwem enzymu reduktazy metylenotetrahydrofolianowej – MTHFR. Synteza metioniny z kolei przekształca homocysteinę w metioninę.

Kwas foliowy czyli witamina B9 wykorzystywana jest w wielu procesach biologicznych:

• metylacja homocysteiny – tj. jego neutralizację
• synteza składników DNA i RNA
• synteza transporterów impulsów nerwowych, białek i fosfolipidów

Zmiana w genie MTHFR prowadzi do wzrostu poziomu homocysteiny we krwi – hiperhomocysteinemii, która może być wywołana także niedoborem witamin z grupy B w pożywieniu (B6, B12, kwas foliowy – B9). Homocysteina charakteryzuje się wysoką aktywnością chemiczną, która po nagromadzeniu może stać się agresywna i toksyczna.

Homocysteina jest aminokwasem niezbędnym, który organizm może syntetyzować z niezbędnego aminokwasu metioniny.

Enzym reduktaza 5,10-metylenotetrahydrofolianu katalizuje konwersję 5,10-metylenotetrahydrofolianu do 5-metylotetrahydrofolianu, głównej formy kwasu foliowego w organizmie. Foliany są donorami monowęglanów w wielu reakcjach metabolicznych, w tym w metylacji homocysteiny.

Mutacje punktowe (mutacja = błąd) w genie MTHFR prowadzą do pojawienia się enzymu o zwiększonej termolabilności i zmniejszonej aktywności, co objawia się wzrostem poziomu homocysteiny we krwi. Homocysteina działa cytotoksycznie na komórki wewnętrznej wyściółki naczyń krwionośnych (śródbłonka), hamuje ich podział, stymuluje pogrubienie warstwy mięśniowej ściany naczyń, stymuluje tworzenie się skrzepów krwi, co powoduje rozwój i postęp miażdżycy z jej powikłaniami i 3-krotnie zwiększa ryzyko zakrzepicy.

Homocysteina na śródbłonku hamuje ekspresję trombomoduliny i tym samym aktywację białka C. Towarzyszy temu wzrost aktywnościVIXII(5 i 12) czynniki krzepnięcia krwi.

Pozytywny wynik mutacji genu MTHFR należy uzupełnić badaniem poziomu homocysteiny we krwi.

Pozytywny wynik w kierunku mutacji genu MTHFR bez wzrostu homocysteiny nie ma znaczenia klinicznego.

Mutacja w genie MTHFR nie daje żadnych objawów, nie da się jej wykryć bez specjalistycznej analizy PCR.

Jak ostrzec?

Mutację MTHFR można „odciąć” przede wszystkim odpowiednim odżywianiem. Zwłaszcza w czasie ciąży musisz zadbać o to, aby Ty i Twój rozwijający się płód otrzymywali wystarczającą ilość witamin.

Na drugim miejscu znajduje się przyjmowanie suplementów kwasu foliowego i witamin z grupy B.

Źródła kwasu foliowego w pożywieniu:

• warzywa liściaste – wszelkiego rodzaju sałatki
• warzywa – kalafior, brokuły, kapusta, kalafior, pomidory, rzodkiewki, melony, ogórki, fasola, groszekzboża – wszelkie ziarna gruboziarniste, zboża, ziarna porośnięte
• owoce – mango, pomarańcze, banany, awokado, wiśnie, wiśnie, truskawki, maliny, agrus
• orzechy – orzechy włoskie, pistacje
• niektóre produkty mleczne - sery miękkie i pleśniowe
• mięso – najwięcej znajduje się w wątrobie

Rodzaje mutacji w genie MTHFR

Opisano ponad 25 typów mutacji MTHFR, ale w praktycznej pracy lekarza istotne są tylko dwie, w których dochodzi do obniżenia aktywności MTHFR:

• A1298C – zastąpienie adeniny (A) cytozyną (C) w nukleotydzie 1298
• C677T - cytozyna (C) zostaje zastąpiona tyminą (T) w pozycji 677, co prowadzi do zmiany syntetyzowanego aminokwasu z alaniny na walinę w pozycji 223 łańcucha białkowego

Mutacja MTHFR C677T jest czynnikiem ryzyka rozszczepienia cewy nerwowej (rozszczep kręgosłupa) i przedniej ściany jamy brzusznej (przepuklina pępowiny, wytrzewienie, przepuklina pępkowa). W przypadku homozygotycznej mutacji MTHFR u matki ryzyko takiego powikłania u płodu jest 2 razy większe. Jednoczesny niedobór kwasu foliowego i folianów zwiększa ryzyko 5-krotnie.

Opcje przewoźnika

• heterozygoty - jeden gen jest zmutowany, drugi jest „zdrowy”
• homozygotyczny – oba geny są zmutowane
• połączona heterozygota - zmutowane są dwa różne geny kodujące syntezę MTHFR

Częstotliwość heterozygotycznych mutacji genu MTHFR wśród populacji Europy, Ameryki Północnej i Australii wynosi 31-39%, homozygotycznych - 9-17%. 15% połączonych heterozygot z jedną mutacją genu MTHFR C677T i A1298C.

Obecność trzech lub więcej mutacji genu MTHFR nie jest zgodna z życiem.

Choroby związane z podwyższonym poziomem homocysteiny i mutacją MTHFR

• choroby serca i naczyń krwionośnych – choroba niedokrwienna serca, miażdżyca mózgu, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, zapalenie wsierdzia naczyń nóg
• wrzód trawienny żołądka i dwunastnicy
• choroby zapalne jelit – wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna
• Choroba Alzheimera
• stwardnienie rozsiane
• depresja
• migrena
• zespół chronicznego zmęczenia

Konsekwencje położnicze i ginekologiczne

Poronienia samoistne w pierwszym trymestrze z mutacją MTHFR wiążą się z upośledzoną implantacją (przyczepieniem zapłodnionego jaja do macicy), w drugim i trzecim trymestrze - z blokadą naczyń krwionośnych w łożysku.

• bezpłodność
• niedozwolone przedwczesne przerwanie ciąży
• stan przedrzucawkowy
• przedwczesny poród
• przedwczesne odklejenie się łożyska
• wrodzone wady rozwojowe płodu
• niska masa urodzeniowa płodu

Wszystkim opisanym powyżej powikłaniom można zapobiec stosując leki zawierające aktywną formę kwasu foliowego, witaminę B12 i witaminę B6 (pirydoksynę).

Niedobór kwasu foliowego i witaminy B6 w żywności wzrasta wraz ze zwiększonym spożyciem tłuszczów, ponieważ witaminy z grupy B są rozpuszczalne w wodzie, a nie w tłuszczu. Wszystko to prowadzi do niewystarczającego wchłaniania w jelitach.

Jak jest dziedziczony?

Rodzaj dziedziczenia genu MTHFR jest autosomalny dominujący i niezależny od płci. Każda komórka zawiera dwie kopie tego genu, odziedziczone od ojca i matki. Ryzyko urodzenia dziecka z taką mutacją wynosi 25%. Aby choroba mogła się ujawnić, oba geny (od matki i od ojca) muszą zostać zmutowane.

Wskazania

• zakrzepica żył kończyn dolnych, udar mózgu lub przemijający udar naczyniowo-mózgowy (mini-udar) w młodym wieku
• wykryto mutację trombofilową u bezpośredniego krewnego (matki, ojca, siostry, brata, syna lub córki)
• zakrzepica u bezpośredniego krewnego w młodym wieku poniżej 50 lat
• zakrzepica żyły o nietypowej lokalizacji (zatoki mózgowe lub wątrobowe)
• powtarzająca się zakrzepica w dowolnej lokalizacji
• zakrzepica podczas stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych lub hormonalnej terapii zastępczej hormonami płciowymi (w okresie menopauzy)
• zakrzepica podczas ciąży, porodu i okresu poporodowego
• niepłodność, nieudane próby zapłodnienia in vitro
• ciąża skomplikowana (obecna lub poprzednia)
• planowana poważna operacja obarczona wysokim ryzykiem zakrzepicy
• przyjmowanie leków przeciwpadaczkowych i leków zaburzających metabolizm kwasu foliowego

Mutacja genu MTHFR A1298C i C677T ostatnia modyfikacja: 8 października 2017 r. przez Marii Bodyan