A kolinerg szinapszisokat befolyásoló gyógyszerek a következők: Privát farmakológia. az adrenerg szinapszis szerkezete

A gerjesztés átvitele az idegrostok mentén a formában történik ideg impulzusok(az idegrost membrán mentén terjedő akciós potenciálok). Az idegrost végződései és egy másik sejt érintkezési pontjain a gerjesztés átvitelét közvetítő segítségével hajtják végre.

Kapcsolattartás helye idegsejt egy másik sejttel, ahol az idegimpulzusok továbbításra kerülnek, idegszinapszisnak nevezzük.

A gerjesztés átadása a szinapszisban a következőképpen történik. Az idegimpulzus a preszinaptikus membrán depolarizációját okozza. Ennek eredményeként egy mediátor szabadul fel az idegvégződésből a szinaptikus hasadékba, amely kölcsönhatásba lép a posztszinaptikus membrán receptoraival és gerjesztést okoz. A receptorok aktiválása az intracelluláris folyamatok következetes átstrukturálódásához vezet, ami végső soron a sejtfunkciók megváltozásához vezet. Ezeknek a változásoknak a természete a receptorok típusától függ. A gerjesztés átvitele után az adó és a receptor kölcsönhatása megszűnik, az adó valamilyen módon hasznosul, a receptor újraaktiválódik és a szinapszis visszatér eredeti állapotába, és az impulzusátvitel folyamata ismét megismétlődhet. .

Az acetilkolint és a noradrenalint mediátorként használják a perifériás idegrendszer efferens részében.

Az acetilkolint a neuronokban acetil-CoA-ból és kolinból szintetizálják a kolin-acetil-transzferáz részvételével, és speciális vezikulákban tárolják. Az adó felszabadulása akkor következik be, amikor egy akciós potenciál feszültségfüggő Ca 2+ csatornákat nyit meg. Az ebből eredő intracelluláris Ca 2+ tartalom növekedése az acetilkolin exocitózisát okozza. Az acetilkolin közvetítő hatását az acetilkolinészteráz enzim gátolja, amely hidrolízisét okozza.

Az acetilkolint transzmitterként használják a szinapszisokban:

autonóm ganglionok

· a pár posztganglionális idegrostjainak végződéseinek területén rokonszenves felosztásés az autonóm idegrendszer szimpatikus részlegének néhány rostja,

· a mellékvese kromaffin szövetét beidegző preganglionális szimpatikus idegrostok végződései területén,

a központi idegrendszer szinapszisainál.

· A sinocarotis zóna baro- és kemoreceptorai a kolinerg szinapszisok típusának megfelelően épülnek fel.

A noradrenalint tirozinból szintetizálják. Először a dihidroxifenilalanin (DOPA), majd a dopamin, majd a noradrenalin képződik. A noradrenalin, valamint az acetilkolin idegimpulzus hatására felszabadul, amikor a feszültségfüggő Ca 2+ csatornák megnyílnak és az intracelluláris Ca 2+ tartalom megnő. A noradrenalin kölcsönhatása a receptorokkal megszűnik a szinaptikus hasadékban való koncentrációjának csökkenése miatt. A legtöbb A noradrenalin mediátor aktív transzport segítségével visszakerül az idegvégződésbe és hólyagosodik. Részben azonban elpusztulhat a monoamin-oxidáz (MAO) enzim hatására. A fennmaradó részt a végrehajtó szervek sejtjei felfogják, ahol a katekol-orto-metil-transzferáz (COMT) enzim hatására elpusztul.

A noradrenalint transzmitterként használják a szinapszisokban:

a szimpatikus posztganglionális idegrostok végződéseinek területén

Egyes szimpatikus idegrostok (amelyek a vesék ereit beidegzik) dopamint használnak közvetítőként. Az impulzusok továbbításának folyamata dopamin segítségével általános vázlat egybeesik a noradrenalinnal.

A mediátor szintézise, ​​tárolása, felszabadulása, kölcsönhatása a receptorokkal és hasznosítása potenciális célpontok neurotranszmitter folyamatok farmakológiai módosítására.

A szimpatikus és paraszimpatikus idegek stimulációjának hatásai:

Szerv	Szimpatikus idegek		Paraszimpatikus idegek
Szem · írisz (pupilla) ciliáris test vizes humor váladéka		nedvességkiválasztás nedvességkiválasztás		ciklospasmus nedvesség kiáramlása
Szívizom vezetőképes · munkás		automatizmus, ingerlékenység, vezetőképesség kontraktilitás		automatizmus, ingerlékenység, vezetőképesség
Hajók bőr, zsigeri · vázizmok endotélium		szűkület tágulás		NINCS szintézis, dilatáció
Bronchioles	b 2	kikapcsolódás	M 3	csökkentés
Gyomor-bélrendszer · simaizom · záróizmok mirigyek szekréciója		kikapcsolódás csökkentés		csökkentés kikapcsolódás promóció
Genitourináris rendszer · simaizom · záróizmok vese erek férfi nemi szervek		kikapcsolódás csökkentés értágulat ejakuláció		csökkentés kikapcsolódás erekció a NO miatt
Bőr/izzadságmirigyek hőszabályozó apokrin		aktiválás aktiválás
Metabolikus funkciók · zsírszövet b-sejtek		glikogenolízis renin szekréció inzulin szekréció inzulin szekréció
Myometrium	egy 1	csökkentés kikapcsolódás	M 3	csökkentés

Bővebben a témáról Kolinerg és adrenerg transzmisszió: szinapszisok felépítése, mediátorok szintézise és felszabadulása. A szimpatikus és paraszimpatikus idegek stimulációjának hatásai:

1. Kolinerg szinapszisokra ható gyógyszerek (kolinerg gyógyszerek)

A kolinerg szinapszisok a központi idegrendszerben lokalizálódnak (az acetilkolin szabályozza a motoros aktivitást, az ébredést, a memóriát, a tanulást), valamint az autonóm ganglionokban, a mellékvesevelőben, a carotis glomerulusokban, a vázizmokban és a belső szervekben, amelyek posztganglionális paraszimpatikus rostokat kapnak.

A vázizmokban a szinapszisok a membrán egy kis részét foglalják el, és egymástól elszigeteltek. A felső nyaki ganglionban körülbelül 100 000 neuron van 2-3 mm 3 térfogatban.

Az acetilkolint a kolinerg végződések axoplazmájában szintetizálják acetil-koenzimből A(mitokondriális eredetű) és az esszenciális aminoalkohol, a kolin a kolin-acetil-transzferáz enzim (kolin-acetiláz) részvételével. Az enzim meghatározására szolgáló immuncitokémiai módszer lehetővé teszi a kolinerg neuronok lokalizációjának meghatározását.

Az acetilkolin szinaptikus vezikulákban (vezikulákban) rakódik le ATP-vel és neuropeptidekkel (vazoaktív intestinalis peptid, neuropeptid) kapcsolatban Y). A preszinaptikus membrán depolarizációja során kvantumokban szabadul fel, és gerjeszti a kolinerg receptorokat. A végén motoros ideg Körülbelül 300 000 szinaptikus vezikula létezik, mindegyik 1000-50 000 acetilkolin molekulát tartalmaz.

A szinaptikus hasadékban található összes acetilkolint az acetilkolinészteráz enzim (igazi kolinészteráz) hidrolizál, kolint és ecetsavat képezve. Az egyik transzmitter molekula 1 ms-on belül inaktiválódik. Az acetilkolinészteráz axonokban, dendritekben, perikarionokban, preszinaptikus és posztszinaptikus membránokban lokalizálódik.

A kolin 1000-10 000-szer kevésbé aktív, mint az acetilkolin; Molekuláinak 50%-a neuronális felvételen megy keresztül, és ismét részt vesz az acetilkolin szintézisében. Az ecetsav a trikarbonsav ciklusban oxidálódik.

A pszeudokolinészteráz (butiril-kolinészteráz) a vérben, a májban és a neurogliában katalizálja az észterek hidrolízisét növényi eredetűÉs gyógyszerek.

Kolinerg receptorok

A kolinerg receptorok több alegységből álló glikoproteinek. A legtöbb kolinerg receptor tartalék. A neuromuszkuláris szinapszis posztszinaptikus membránján akár 100 millió kolinerg receptor található, amelyek 40-99%-a nem működik. A simaizomzat kolinerg szinapszisában körülbelül 1,8 millió kolinerg receptor található, ezek 90-99%-a tartalék.

1914-ben Henry Dale azt találta, hogy a kolin-észtereknek muszkarin-szerű és nikotinonszerű hatásai is lehetnek. A kémiai érzékenységnek megfelelően a kolinerg receptorokat muszkarinérzékeny (M) és nikotinérzékeny (N) kategóriába sorolják (20. táblázat). Az acetilkolin rugalmas molekulával rendelkezik, amely különböző sztereokonformációkban képes gerjeszteni M- és H-kolinerg receptorokat.

M -kolinerg receptorok serkenti a légyölő galóca méreg muszkarin és blokkolja az atropin. Be vannak lokalizálva idegrendszerés paraszimpatikus beidegzésben részesülő belső szervek (szívdepressziót, simaizom-összehúzódást okoznak, fokozzák az exokrin mirigyek szekréciós funkcióját) (15. táblázat a 9. előadásban). M-kolinerg receptorok kapcsolódnak G-fehérjék, és 7 szegmensük van, amelyek szerpentinként haladnak át a sejtmembránon.

A molekuláris klónozás ötféle M-kolinerg receptor azonosítását tette lehetővé:

1. M 1 -kolinerg receptorok CNS ( limbikus rendszer, bazális ganglionok, reticularis képződés) és autonóm ganglionok;

2. M 2 -kolinerg receptorok szívek (csökkenti a szívfrekvenciát, az atrioventrikuláris vezetést és a szívizom oxigénigényét, gyengíti a pitvari összehúzódásokat);

3. M 3 -kolinerg receptorok:

· simaizom (pupillák összehúzódását, akkomodációs görcsöt, hörgőgörcsöt, epeúti görcsöt, húgyvezetéket, összehúzódást okoz Hólyag, méh, fokozza a bélmozgást, ellazítja a záróizmokat);

· mirigyek (könnyezést, izzadást, bőséges folyadék-, fehérjeszegény nyál-, hörgőtüreget, savas gyomornedv-elválasztást okoznak).

20. táblázat. Kolinerg receptorok

Receptorok	Agonisták	Antagonisták	Lokalizáció	Funkciók	Effektor mechanizmus
Muszkarin érzékeny
m 1	Oxotremorin	Pirenzepin	CNS	Mentális és motoros funkciók irányítása, ébredési reakciók és tanulás	A foszfolipáz C aktiválása G q/11 -fehérje
Autonóm ganglionok	Depolarizáció (késői posztszinaptikus potenciál)
M 2		Metoktramin	Szív: sinuscsomó	A spontán depolarizáció lassulása, hiperpolarizáció	Az adenilát-cikláz gátlása a G i-protein, a K + csatornák aktiválása
pitvarok	Lerövidült akciós potenciál, csökkent kontraktilitás
atrioventricularis csomópont	Csökkent vezetőképesség
kamrák	A kontraktilitás enyhe csökkenése
M 3		Hexahydrosila difenidol	Sima izom	Csökkentés	Hasonló az M1-hez
Exokrin mirigyek	promóció szekréciós funkció
M 4		Tropikamid Himbacin	A tüdő alveolusai	-	Hasonló az M2-hez
M 5	-	-	CNS (a középagy substantia nigra, hippocampus)	-	Hasonló az M1-hez
Nikotin érzékeny
n H	Dimetil-fenil-piperazin Cytizin epibatidin	Arfonad	CNS	Hasonlóan az M függvényeihez,	Csatornák megnyitása Na+, K+, Ca2+ számára
Autonóm ganglionok	A posztganglionális neuronok depolarizációja és gerjesztése
Mellékvese velő	Adrenalin és noradrenalin szekréció
Carotis glomerulusok	A légzőközpont reflex tonizálása
N m	Fenil-trimetil-ammónium	Tubocurarin-klorid a-Bungarotoxin	Vázizmok	A véglemez depolarizációja, összehúzódása

Extraszinaptikus M 3 -kolinerg receptorok a vaszkuláris endotéliumban találhatók, és szabályozzák az értágító faktor - a nitrogén-monoxid (NO) képződését.

4. M 4 - és M 5 -kolinerg receptorok kisebb a funkcionális jelentősége.

M 1 -, M 3 - és M 5 -kolinerg receptorok, keresztül aktiválódnak G q /11- foszfolipáz C fehérje sejt membrán, fokozza a másodlagos hírvivők - diacilglicerin és inozitol-trifoszfát - szintézisét. A diacilglicerin aktiválja a protein kináz C-t, az inozitol-trifoszfát kalciumionokat szabadít fel az endoplazmatikus retikulumból,

M 2 - és M 4 -kolinerg receptorok részvételével GI -És G A 0-fehérjék gátolják az adenilát-ciklázt (gátolják a cAMP szintézist), blokkolják a kalciumcsatornákat és növelik a vezetőképességet kálium csatornák sinus csomópont.

További hatások M-kolinerg receptorok - az arachidonsav mobilizálása és a guanilát-cikláz aktiválása.

N-kolinerg receptorok serkenti a dohányalkaloid nikotin kis dózisban, blokkolja a nikotin nagy dózisban.

A H-kolinerg receptorok biokémiai azonosítása és izolálása szelektív, nagy molekulájú ligandum, a-bungarotoxin - a tajvani vipera mérge - felfedezésének köszönhetően vált lehetővé. Bungarus multicintusés kobrák Naja naja. A H-kolinerg receptorok az ioncsatornákban helyezkednek el, ezredmásodperceken belül növelik a csatornák Na +, K + és Ca 2+ permeabilitását (5 - 10 7 nátriumion 1 s alatt halad át a vázizom membránjának egyik csatornáján).

21. táblázat. A kolinerg szinapszisokat befolyásoló gyógyszerek osztályozása (a fő gyógyszereket feltüntettük)

Kolinomimetikumok
M, N-kolinomimetikumok	acetilkolin-klorid, karbakolin
M-kolinomimetikumok	pilokarpin, aceklidin
N-kolinomimetikumok (gangliostimulánsok)	citizin, lobelin
Az acetilkolin felszabadulását fokozó gyógyszerek
	ciszaprid
Antikolinészteráz gyógyszerek
Reverzibilis blokkolók	fizosztigmin, galantamin, amiridin, proszerin
Irreverzibilis blokkolók	Armin
Antikolinerg szerek
M-antikolinerg szerek	atropin, szkopolamin, platifillin, metacin, pirenzepin, ipratropium-bromid
N-kolinerg blokkolók (ganglionblokkolók)	benzohexónium, pentamin, higronium, arfonád, pachikarpin, pirilén
Izomrelaxánsok
Antidepolarizáló	tubokurarin-klorid, pipekurónium-bromid, atrakurium-bezilát, melliktin
Depolarizáció	ditilin

Az N-kolinerg receptorok széles körben jelen vannak a szervezetben. Ezeket neuronális (N n) és izom (N m) típusú N-kolinerg receptorokra osztják.

Neuronális N n -kolinerg receptorok pentamerek, és a 2 - a 9 és β 2 - β 4 alegységekből állnak (négy transzmembrán hurok). A neuronális N-kolinerg receptorok lokalizációja a következő:

· ugat agyféltekék, csontvelő, Renshaw cellák gerincvelő, neurohypophysis (növeli a vazopresszin szekrécióját);

· autonóm ganglionok (részt vesznek impulzusok vezetésében a preganglionális rostokból a posztganglionális rostokba);

· mellékvese velő (növeli az adrenalin és a noradrenalin szekrécióját);

· carotis glomerulusok (részt vesznek a légzőközpont reflex tónusában).

Izmos N m -kolinerg receptorok vázizmok összehúzódását okozza. Ezek monomer és dimer keverékei. A monomer öt alegységből áll (a 1 - a 2, β, γ, ε, δ) környező ion csatornák. Az ioncsatornák megnyitásához az acetilkolinnak két a-alegységhez kell kötődnie.

A preszinaptikus M-kolinerg receptorok gátolják, a preszinaptikus N-kolinerg receptorok serkentik az acetilkolin felszabadulását.

A kolinerg szinapszisok az a pont, ahol két neuron vagy egy neuron és egy jelet fogadó effektor sejt érintkezik. A szinapszis két membránból áll - preszinaptikus és posztszinaptikus, valamint a szinaptikus hasadékból. Az átvitel közvetítőn, azaz transzmitter anyagon keresztül történik. Ez a receptor és a posztszinaptikus membránon lévő transzmitter kölcsönhatásának eredményeként következik be. Ez a kolinerg szinapszis fő funkciója.

Mediátor és receptorok

A paraszimpatikus idegrendszerben a mediátor az acetilkolin, a receptorok kétféle kolinerg receptor: H (nikotin) és M (muscarin). Az M-kolinomimetikumok, amelyek közvetlen hatásúak, stimulálhatják a posztszinaptikus típusú membrán receptorait.

Az acetilkolin szintézis az idegsejtek kolinerg végződéseinek citoplazmájában megy végbe. Kolinból, valamint a mitokondriális eredetű acetil-koenzim-A-ból képződik. A szintézis a kolin-acetiláz citoplazmatikus enzim hatására megy végbe. Az acetilkolin szinaptikus vezikulákban rakódik le. Ezen vezikulák mindegyike akár több ezer acetilkolin molekulát is tartalmazhat. Az idegimpulzus acetilkolin molekulák felszabadulását idézi elő a szinaptikus hasadékban. Ezt követően kölcsönhatásba lép a kolinerg receptorokkal. A kolinerg szinapszis szerkezete egyedülálló.

Szerkezet

A biokémikusok rendelkezésére álló adatok szerint a neuromuszkuláris szinapszis kolinerg receptora 5 fehérje alegységet tartalmazhat, amelyek az ioncsatornát körülveszik, és a lipidekből álló membrán teljes vastagságán áthaladnak. Egy pár acetilkolin molekula kölcsönhatásba lép egy pár α-alegységgel. Ez az ioncsatorna megnyílását és a posztszinaptikus membrán depolarizálódását okozza.

A kolinerg szinapszisok típusai

A kolinerg receptorok eltérő lokalizációjúak, és eltérően érzékenyek a farmakológiai anyagok hatásaira is. Ennek megfelelően megkülönböztetik:

• A mascarin-érzékeny kolinerg receptorok az úgynevezett M-kolinerg receptorok. A muszkarin egy alkaloid, amely számos mérgező gombában, például a légyölő galócában található.
• A nikotinérzékeny kolinerg receptorok az úgynevezett H-kolinerg receptorok. A nikotin egy alkaloid, amely a dohánylevelekben található.

A helyük

Az előbbiek a sejtek posztszinaptikus membránjában helyezkednek el az effektor szervek részeként. A posztganglionális paraszimpatikus rostok végein helyezkednek el. Ezenkívül megtalálhatók az autonóm ganglionok idegsejtjeiben és az agykéregben is. Megállapítást nyert, hogy az M-kolinerg receptorok különféle lokalizációk heterogén, ami a kolinerg szinapszisok eltérő érzékenységét okozza a farmakológiai természetű anyagokkal szemben.

Típusok helytől függően

A biokémikusok többféle M-kolinerg receptort különböztetnek meg:

• Az autonóm ganglionokban és a központi idegrendszerben található. Az előbbiek sajátossága, hogy a szinapszisokon kívül lokalizálódnak - M1-kolinerg receptorok.
• A szívben található. Néhányuk segít csökkenteni az acetilkolin - M2-kolinerg receptorok felszabadulását.
• A simaizomzatban található és többnyire belső elválasztású mirigyek- M3-kolinerg receptorok.
• A szívben, a falakban található pulmonalis alveolusok, a központi idegrendszerben - M4-kolinerg receptorok.
• A központi idegrendszerben, a szem szivárványhártyájában található nyálmirigyek ah, mononukleáris vérsejtekben - M5-kolinerg receptorok.

A kolinerg receptorokra gyakorolt ​​hatás

Az M-kolinerg receptorokat érintő ismert farmakológiai anyagok által kifejtett hatások többsége ezen anyagok és a posztszinaptikus M2 és M3 kolinerg receptorok kölcsönhatásával függ össze.

Tekintsük az alábbiakban a kolinerg szinapszisokat serkentő gyógyszerek osztályozását.

Az N-kolinerg receptorok a ganglion neuronok posztszinaptikus membránjában találhatók az egyes preganglionális rostok végein (a paraszimpatikus és szimpatikus ganglionokban), a sinocarotis zónában, a mellékvese velőjében, a neurohypophysisben, a Renshaw sejtekben, vázizmok. A különböző H-kolinerg receptorok érzékenysége anyagokra nem azonos. Például a H-kolinerg receptorok szerkezete (semleges típusú receptorok) jelentős eltéréseket mutat a vázizmok H-kolinerg receptoraitól (izom típusú receptorok). Pontosan ez a tulajdonság teszi lehetővé számukra, hogy speciális anyagokkal szelektíven blokkolják a ganglionokat. Például a curaepod anyagok blokkolhatják a neuromuszkuláris átvitelt.

A preszinaptikus kolinerg receptorok és az adrenerg receptorok részt vesznek az acetilkolin felszabadulási folyamatának szabályozásában a neuroeffektor jellegű szinapszisokban. Ezeknek a receptoroknak a stimulálása gátolja az acetilkolin felszabadulását.

Az acetilkolin kölcsönhatásba lép a H-kolinerg receptorokkal és megváltoztatja azok konformációját, növelve a posztszinaptikus membrán permeabilitásának szintjét. Az acetilkolin izgalmas hatással van a nátriumionokra, amelyek aztán behatolnak a sejtbe, és ez a posztszinaptikus membrán depolarizálódásához vezet. Kezdetben lokális szinaptikus potenciál keletkezik, amely elér egy bizonyos értéket, és megkezdi az akciós potenciál létrehozásának folyamatát. Ezt követően a helyi gerjesztés, amely a szinaptikus régióra korlátozódik, elkezd terjedni a sejtmembránon. Ha az M-kolinerg receptort stimuláljuk, akkor a másodlagos hírvivők és a G-fehérjék jelentős szerepet játszanak a jelátvitelben.

Az acetilkolin nagyon rövid ideig hat. Ez annak a ténynek köszönhető, hogy az acetilkolin-észteráz enzim gyorsan hidrolizálja. Az acetilkolin hidrolízise során képződő kolint a térfogat felét a preszinaptikus végződések fogják fel, és a sejt citoplazmájába szállítják az acetilkolin későbbi bioszintéziséhez.

A kolinerg szinapszisokra ható anyagok

A farmakológiai és különféle kémiai anyagok számos olyan folyamatot befolyásolhatnak, amelyek a szinaptikus átvitelhez kapcsolódnak:

• Az acetilkolin szintézis folyamata.
• A közvetítő felszabadításának folyamata. Például a karbakolin fokozhatja az acetilkolin felszabadulásának folyamatát, vagy megzavarhatja a mediátor felszabadulásának folyamatát.
• Az acetilkolin és a kolinerg receptor közötti kölcsönhatás folyamata.
• Az enzimes természetű acetilkolin hidrolízise.
• Az acetilkolin hidrolízise eredményeként képződő kolin preszinaptikus terminálisok általi felvételének folyamata. Például a hemicholinium gátolhatja a kolin neuronális felvételét és transzportját a sejt citoplazmájába.

Osztályozás

A kolinerg szinapszisokat serkentő gyógyszerek nemcsak ezzel, hanem antikolinerg (depresszáns) hatással is bírhatnak. Az ilyen anyagok osztályozásának alapjaként a biokémikusok ezen anyagok különböző kolinerg receptorokra gyakorolt ​​hatásának irányát használják. Ha betartjuk ezt az elvet, akkor a kolinerg receptorokat befolyásoló anyagok a következők szerint osztályozhatók:

Részletesen megvizsgáltuk a kolinerg szinapszisokat befolyásoló szereket.

3. fejezet.

A kolinerg szinapszisokra ható anyagok (gyógyszertan)

A 10. ábra egy szinapszis diagramját mutatja, amelyben a gerjesztés acetilkolin segítségével történik. Az acetilkolint a kolinerg idegvégződések citoplazmájában szintetizálják az acetil-koenzim A-ból és a kolinból; aktív transzporttal behatol a hólyagokba és lerakódik a vezikulákba.

Az idegimpulzusok megérkezésekor az idegvégződés membránja depolarizálódik, feszültségfüggő kalciumcsatornák nyílnak meg, a Ca 2+ -ionok bejutnak az idegvégződés citoplazmájába, és elősegítik a vezikula membránfehérjék kölcsönhatását a preszinaptikus membránfehérjékkel. Ennek eredményeként a vezikulák beágyazódnak a preszinaptikus membránba, a szinaptikus hasadék felé nyílnak és acetilkolint szabadítanak fel.

Rizs. 10.Kolinerg szinapszis.

CHAT - kolin-acetil-transzferáz; AcCoA – acetil-koenzim A; Acch - acetilkolin;

AChE - acetilkolinészteráz.

Az acetilkolin gerjeszti a posztszinaptikus membrán receptorait (kolinerg receptorok), és az acetilkolin-észteráz enzim kolinná, ill. ecetsav. A kolint az idegvégződések újra felveszik (reverz neuronális felvétel), és ismét részt vesz az acetilkolin szintézisében.

Anyagok, amelyekről ismert, hogy hatnak különböző szakaszaiban kolinerg átvitel.

A vesamicol blokkolja az acetilkolin bejutását a hólyagokba.

Mg 2+ ionok az aminoglikozidok pedig megakadályozzák a Ca 2+ bejutását az idegvégződésbe feszültségfüggő kalciumcsatornákon keresztül (az aminoglikozidok ronthatják a neuromuszkuláris átvitelt).

A botulinum toxin a synaptobrevin (a vezikula membránfehérje, amely kölcsönhatásba lép a preszinaptikus membránfehérjékkel) proteolízisét okozza, és ezért megakadályozza a vezikulák beépülését a preszinaptikus membránba. Ez csökkenti az acetilkolin felszabadulását a kolinerg végződésből. Botulizmus esetén a neuromuszkuláris átvitel megszakad; súlyos esetekben a légzőizmok bénulása lehetséges.

A 4-aminopiridin blokkolja a preszinaptikus membrán K + csatornáit. Ez elősegíti a membrán depolarizációját és az acetilkolin felszabadulását. A 4-aminopiridin elősegíti a neuromuszkuláris átvitelt.

Az antikolinészteráz anyagok gátolják az acetilkolinészterázt, és így megakadályozzák az acetilkolin lebomlását; a kolinerg átvitel aktiválódik.

A kolinerg receptorokat stimuláló anyagokat kolinomimetikumoknak nevezik (a görög nyelvből). mimézis - utánzás; ezek az anyagok hatásukban „utánozzák” az acetilkolint).

Azokat az anyagokat, amelyek blokkolják a kolinerg receptorokat, kolinerg blokkolóknak nevezik.

A hemicholinium megakadályozza az acetilkolin neuronális újrafelvételét.

A. Kolinerg szinapszisokat serkentő gyógyszerek

A kolinerg szinapszisokat serkentő gyógyszerektől, hogy orvosi gyakorlat Olyan anyagokat használnak, amelyek stimulálják a kolinerg receptorokat - kolinomimetikumokat, valamint antikolinészteráz gyógyszereket (az acetil-kolinészteráz blokkolását).

3.1. Kolinomimetikumok (gyógyszertan)

A különböző szinapszisok kolinerg receptorai egyenlőtlen érzékenységet mutatnak a farmakológiai anyagokkal szemben. A szervi és szöveti sejtek kolinerg receptorai a paraszimpatikus idegrostok végződéseinek területén mutatkoznak fokozott érzékenység a muszkarin (a légyölő galóca alkaloidja) serkentő hatásához. Ezeket a kolinerg receptorokat ún M-kolinerg receptorok(muszkarin-érzékeny kolinerg receptorok).

A fennmaradó efferens beidegzésű kolinerg receptorok nagy érzékenységet mutatnak a nikotin stimuláló hatásával szemben. Nikotin ; dohányalkaloid), ezért nevezik őketN -kolinerg receptorok (nikotinérzékeny kolinerg receptorok). 2 típusa van N -kolinerg receptorok: N N -kolinerg receptorok és N m -kolinerg receptorok (11. ábra).

Rizs. 11. A chopinoreceptorok lokalizációja.

Adrenalin; NA-norepinefrin; M-M-kolinerg receptorok; N N - N - neuron típusú kolinerg receptorok; N M - N

K N N -kolinerg receptorok közé tartozik a ganglionos N - kolinerg receptorok ( N - a szimpatikus és paraszimpatikus ganglionok neuronjainak kolinerg receptorai, valamint a kromaffin sejtek N-kolinerg receptorai csontvelő mellékvesék, amelyek adrenalint és noradrenalint választanak ki. Ugyanezek a receptorok találhatók a carotis glomerulusokban (a közös nyaki artériák osztódási helyein); stimulálásukkor a medulla oblongata légző- és vazomotoros központja reflexszerűen izgat.

K N M - a kolinerg receptorok közé tartozik N - a vázizmok kolinerg receptorai.

Mind az M-kolinerg receptorok, mind N -kolinerg receptorok a központi idegrendszerben is jelen vannak.

A kolinerg receptorok felosztásának megfelelően M- és N -kolinerg receptorok, a kolinomimetikumok M-kolinomimetikumokra oszthatók, N - kolinomimetikumok és M, N -kolinomimetikumok (stimulálják mind az M-, mind a N -kolinerg receptorok).

3.1.1. M-kolinomimetikumok (gyógyszertan)

Az M-kolinerg receptoroknak vannak altípusai - M 1 -, M 2 - és M 3 -kolinerg receptorok.

A központi idegrendszerben, a gyomor enterokromaffinszerű sejtjeiben lokalizálódik M 1 -kolinerg receptorok; a szívben - M 2 -kolinerg receptorok, a belső szervek, mirigyek simaizomzatában és a vaszkuláris endotéliumban - M 3 -kolinerg receptorok (1. táblázat).

Amikor az M, -kolinerg receptorokat és az M 3 -kolinoreceptorokat gerjesztik G -fehérjék a foszfolipáz C aktiválódik; inozit 1,4,5-trifoszfát képződik, amely elősegíti a Ca 2+ felszabadulását

Asztal 1.Az M-kolinerg receptor altípusok lokalizációja

	M 1,	M 2	M 3
CNS
Cardiomyocyták
Endothel véredény 1
A hörgők, a gyomor-bél traktus sima izmai
Nyál-, hörgő-, verejtékmirigyek
A gyomor enterokromaffinszerű sejtjei

1 Amikor az erek endotéliumának M 3 -kolinerg receptorait stimulálják, az endothel relaxáló faktor - NO felszabadul, amely kitágítja az ereket a szarkoplazmatikus (endoplazmatikus) retikulumból. Növekszik az intracelluláris Ca 2+ szintje, és serkentő hatások alakulnak ki.

A szív M2-kolinerg receptorainak stimulálásakor keresztül G .-fehérjék, az adenilát-cikláz gátlása, a cAMP szint, a protein kináz aktivitás és az intracelluláris Ca 2+ szintje csökken. Ezenkívül az M2-kolinerg receptorok stimulálásakor keresztül G o -fehérjék aktiválják a K + csatornákat, kialakul a sejtmembrán hiperpolarizációja. Mindez gátló hatások kialakulásához vezet.

Az M2-kolinerg receptorok a posztganglionáris paraszimpatikus rostok végein (a preszinaptikus membránon) vannak jelen; ha izgatottak, az acetilkolin felszabadulása csökken.

Muscarinestimulálja az M-kolinerg receptorok összes altípusát.

A muszkarin nem hatol át a vér-agy gáton, ezért nincs jelentős hatása a központi idegrendszerre.

A gyomor enterokromaffinszerű sejtjeinek M1-kolinerg receptorainak stimulálása miatt a muszkarin fokozza a hisztamin felszabadulását, ami serkenti a sósav szekrécióját a parietális sejtekben.

Az M2-kolinerg receptorok stimulálása miatt a muszkarin csökkenti a szívösszehúzódásokat (bradycardiát okoz), és gátolja az atrioventrikuláris vezetést.

Az M3-kolinerg receptorok stimulálása miatt a muszkarin:

1) összehúzza a pupillákat (összehúzódást okoz orbicularis izomíriszek);

2) akkomodációs görcsöt (összehúzódást) okoz ciliáris izom a fahéj szalagjának ellazulásához vezet; a lencse domborúbbá válik, a szem a közeli látópontba kerül);

3) növeli a simaizom tónusát belső szervek(hörgő, gyomor-bél traktusés hólyag), a záróizom kivételével;

4) fokozza a hörgő-, emésztő- és verejtékmirigyek;

5) csökkenti az erek tónusát (a legtöbb ér nem kap paraszimpatikus beidegzést, de nem beidegzett M 3 -kolinerg receptorokat tartalmaz; az ér endotélium M 3 -kolinerg receptorainak stimulálása NO felszabadulásához vezet, ami ellazítja az erek simaságát izmok).

A muszkarint az orvosi gyakorlatban nem használják. A muszkarin farmakológiai hatása légyölő galóca mérgezés esetén jelentkezhet. Megfigyelhető a szempupillák összehúzódása, erős nyálfolyás és izzadás, fulladás érzése (a hörgőmirigyek fokozott szekréciója és fokozott hörgőtónus), bradycardia, csökkent vérnyomás, görcsös hasi fájdalom, hányás és hasmenés.

Más légyölő galóca alkaloidok hatása miatt, amelyek M-antikolinerg tulajdonságokkal rendelkeznek, lehetséges a központi idegrendszer stimulációja: szorongás, delírium, hallucinációk, görcsök.

A légyölő galóca-mérgezés kezelésekor a gyomrot megmossák, és sós hashajtót adnak. A muszkarin hatásának gyengítésére az M-antikolinerg blokkoló atropint adják be. Ha a központi idegrendszeri gerjesztés tünetei dominálnak, az atropint nem alkalmazzák. A központi idegrendszeri gerjesztés csökkentésére benzodiazepin gyógyszereket (diazepam stb.) alkalmaznak.

Az M-kolinomimetikumoktól a gyakorlati orvoslás használjon pilokarpint, aceklidint és betanecolt.

pilokarpin -bennövő növény alkaloidja Dél Amerika. A gyógyszert elsősorban helyileg használják a szemészeti gyakorlatban. A pilokarpin összehúzza a pupillákat, és akkomodációs görcsöt okoz (növeli a lencse görbületét).

A pupillák összehúzódása (miózis) annak a ténynek köszönhető, hogy a pilokarpin a szivárványhártya körkörös izomzatának összehúzódását okozza (ezt paraszimpatikus rostok beidegzik).

A pilokarpin növeli a lencse görbületét. Ez annak a ténynek köszönhető, hogy a pilokarpin a ciliáris izom összehúzódását okozza, amelyhez a Zinn szalagja kapcsolódik, amely megfeszíti a lencsét. Amikor a ciliáris izom összehúzódik, a Zinn szalagja ellazul, és a lencse domborúbb formát vesz fel. A lencse görbületének növekedése miatt megnő a törőereje, a szem a közeli látópontba kerül (az ember jól látja a közeli, a távoli tárgyakat rosszul). Ezt a jelenséget akkomodációs görcsnek nevezik. Ebben az esetben macropsia lép fel (a tárgyak megnagyobbodása).

A szemészetben a pilokarpin formában van szemcsepp, szemkenőcsöt, szemfóliát használnak a glaukóma, a megnövekedett szemnyomás által megnyilvánuló, látásromláshoz vezethető betegség.

Nál nél zárt szögű forma glaukóma, a pilokarpin csökkenti a szemnyomást azáltal, hogy összehúzza a pupillákat és javítja a hozzáférést intraokuláris folyadék a szem elülső kamrájának sarkába (az írisz és a szaruhártya közé), amelyben a pektineális szalag található (12. ábra). A pektineális ínszalag trabekulái közötti kriptákon (szökőkútközök) keresztül az intraokuláris folyadék kiáramlása történik, amely azután belép a sclera vénás szinuszába - a Schlemm-csatornába (trabeculo-canalicularis kiáramlás); a megnövekedett intraokuláris nyomás csökken. A pilocarpin által okozott miózis 4-8 óráig tart. A pilokarpint szemcsepp formájában naponta 1-3 alkalommal használják.

Nál nél nyitott szögű forma glaukóma, a pilokarpin javíthatja az intraokuláris folyadék kiáramlását is, mivel a ciliáris izom összehúzódása során a feszültség átkerül a pektineális szalag trabekuláira; ilyenkor a trabekuláris hálózat megnyúlik, megnőnek a szökőkút terek és javul az intraokuláris folyadék kiáramlása.

Néha a pilokarpint kis dózisokban (5-10 mg) szájon át írják fel a nyálmirigyek szekréciójának serkentésére a fej vagy a nyak daganatainak sugárkezelése által okozott xerostomia (szájszárazság) miatt.

Aceklidin- szintetikus vegyület, kevésbé mérgező, mint a pilokarpin. Az aceklidint a bőr alá fecskendezik be posztoperatív atónia belek vagy hólyag.

Bethanechol- szintetikus M-kolinomimetikum, amelyet a bél vagy a hólyag műtét utáni atóniájára használnak.

Rizs. 12. A szem felépítése.

3.1.2. N-kolinomimetikumok(gyógyszertan)

N A kolinomimetikumok olyan anyagok, amelyek gerjesztenek N-xo -linoreceptorok (nikotinérzékeny receptorok).

N -kolinerg receptorok közvetlenül kapcsolódnak N a sejtmembrán a + csatornái. Amikor izgatott N -kolinerg receptorok Na+ -csatornák nyitva, bejárat Na+ a sejtmembrán depolarizációjához és serkentő hatásokhoz vezet.

N N -kolinerg receptorok a szimpatikus és paraszimpatikus ganglionok neuronjaiban, a mellékvesevelő kromaffin sejtjeiben és a carotis glomerulusokban találhatók. Kívül, N N -kolinerg receptorok találhatók a központi idegrendszerben, különösen a Renshaw sejtekben, amelyek gátló hatást fejtenek ki a gerincvelő motoros neuronjaira.

N m -kolinerg receptorok a neuromuszkuláris szinapszisokban (a vázizmok véglemezeiben) lokalizálódnak; amikor stimulálják őket, a vázizmok összehúzódnak.

Nikotin- dohánylevélből származó alkaloid. Színtelen folyadék, amely a levegőben megszerzi barna szín. Jól felszívódik a szájnyálkahártyán keresztül, légutak, a bőrön keresztül. Könnyen áthatol a vér-agy gáton. A nikotin nagy része (80-90%) a májban metabolizálódik. A nikotin és metabolitjai főként a veséken keresztül választódnak ki. Fél eliminációs időszak ( t l /2 ) 1-1,5 óra. A nikotint az emlőmirigyek választják ki.

A nikotin főleg serkenti N N -kolinerg receptorok és kisebb mértékben M m -kolinerg receptorok. A nikotin hatása a posztszinaptikus membránon lévő szinapszisokra N -kolinerg receptorok, a dózis növekedésével 3 fázist különböztetnek meg:

1) izgalom

2) depolarizációs blokk (a posztszinaptikus membrán tartós depolarizációja)

3) nem-depolarizációs blokk (a deszenzitizációval kapcsolatos). N -kolinerg receptorok).

Dohányzáskor megjelenik a nikotin hatásának 1. fázisa. A nikotin stimulálja a szimpatikus és paraszimpatikus ganglionok neuronjait, a mellékvese kromaffin sejtjeit és a nyaki glomerulusokat.

Tekintettel arra, hogy a nikotin egyidejűleg serkenti a szimpatikus és paraszimpatikus beidegzést ganglionok szintjén, a nikotin egyes hatásai nem következetesek. Így a nikotin általában miózist és tachycardiát okoz, de ennek ellenkezője is lehetséges (mydriasis, bradycardia). A nikotin általában serkenti a gyomor-bélrendszer mozgékonyságát, valamint a nyál- és hörgőmirigyek szekrécióját.

A nikotin tartós hatása az érösszehúzó hatása (a legtöbb ér csak szimpatikus beidegzésben részesül). A nikotin összehúzza az ereket, mert:

1) stimulálja a szimpatikus ganglionokat

2) növeli az adrenalin és a noradrenalin felszabadulását a mellékvese kromaffin sejtjéből

3) stimulálja az N-t -a carotis glomerulusok kolinerg receptorai (a vazomotoros központ reflexszerűen aktiválódik).

Az érszűkület miatt a nikotin növeli a vérnyomást.

Amikor a nikotin hat a központi idegrendszerre, nemcsak serkentő, hanem gátló hatásokat is feljegyeznek. Főleg stimulálással N N - xo A Renshaw-sejtek linoreceptorai, a nikotin gátolhatja a gerincvelő monoszinaptikus reflexeit (például a térdreflexet). A nikotin gátló hatása, amely a gátló sejtek gerjesztésével jár együtt, a központi idegrendszer magasabb részein is lehetséges.

N A központi idegrendszeri szinapszisok -kolinerg receptorai mind posztszinaptikus, mind preszinaptikus membránon lokalizálhatók. Preszinaptikus hatás N -kolinerg receptorok, a nikotin serkenti a központi idegrendszeri mediátorok - dopamin, noradrenalin, acetilkolin, szerotonin, β-endorfin - felszabadulását, valamint bizonyos hormonok (ACTH, antidiuretikus hormon) szekrécióját.

Dohányzókban a nikotin hangulatjavulást, kellemes nyugalmat vagy aktivizálódást okoz (a túlzott láz típusától függően ideges tevékenység). Növeli a tanulási képességet, a koncentrációt, az éberséget, csökkenti a stresszreakciókat, a depresszió megnyilvánulásait. Csökkenti az étvágyat és a testsúlyt.

A nikotin okozta eufória azzal jár, hogy fokozott szekréció dopamin, antidepresszáns hatás és csökkent étvágy - szerotonin és noradrenalin felszabadulásával.

Dohányzó.Egy cigaretta 6-11 mg nikotint tartalmaz ( halálos adag az emberi nikotin körülbelül 60 mg). Egy cigaretta elszívása közben 1-3 mg nikotin kerül a dohányos szervezetébe. Mérgező hatás a nikotint mérsékelte gyors eliminációja. Ezenkívül gyorsan kialakul a nikotinfüggőség (tolerancia).

Több több kárt dohányzáskor más anyagokat (kb. 500) visznek magukkal, amiket tartalmaz dohányfüstés irritáló és rákkeltő tulajdonságokkal rendelkeznek. A legtöbb dohányos szenved gyulladásos betegségek légzőszervek (gégegyulladás, légcsőgyulladás, bronchitis). A tüdőrák sokkal gyakoribb a dohányosoknál, mint a nemdohányzókban. A dohányzás hozzájárul az érelmeszesedés kialakulásához (a nikotin növeli a vérplazmát LDL szintés csökkenti HDL szint), trombózis, csontritkulás előfordulása (különösen 40 év feletti nőknél).

A terhesség alatti dohányzás a magzat súlyának csökkenéséhez, a gyermekek szülés utáni halálozásának növekedéséhez, a gyermekek testi és szellemi fejlődésének visszamaradásához vezet.

nikotintól mentális függőség alakul ki; A dohányzásról való leszokáskor a dohányosok fájdalmas érzéseket tapasztalnak: hangulatromlás, idegesség, szorongás, feszültség, ingerlékenység, agresszivitás, csökkent koncentráció, csökkent kognitív képességek, depresszió, megnövekedett étvágy és testsúly. A legtöbb ilyen tünet a dohányzás abbahagyása után 24-48 órával a legkifejezettebb. Ezután körülbelül 2 hét alatt csökkennek. Sok dohányos, megértve a dohányzás veszélyeit, mégsem tud megszabadulni ettől a rossz szokástól.

Annak érdekében, hogy csökkentsük kényelmetlenség A dohányzás abbahagyásakor ajánlott:

1) rágógumi nikotint tartalmaz (2 vagy 4 mg),

2) transzdermális terápiás rendszer nikotinnal - egy speciális tapasz, amely egyenletesen szabadít fel kis mennyiségű nikotint 24 óra alatt (az egészséges bőrfelületekre ragasztva),

3) egy nikotint és mentolt tartalmazó patront tartalmazó szájrész.

Ezeket a nikotinkészítményeket Alzheimer-kór, Parkinson-kór, colitis ulcerosa, Tourette-szindróma (motoros és vokális tics gyermekeknél) és néhány egyéb kóros állapot.

Akut mérgezés nikotin olyan tünetekkel nyilvánul meg, mint hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, fejfájás, szédülés, izzadás, látás- és halláskárosodás, tájékozódási zavar. BAN BEN súlyos esetek fejlődik kóma, a légzés károsodik, a vérnyomás csökken. Terápiás intézkedésként gyomormosást végeznek, aktív szenet belsőleg írnak fel, és intézkedéseket tesznek a leküzdés érdekében. érösszeomlásés légzési zavarok.

Cytizin(thermopsis alkaloid) és lobélia(lobelia alkaloid) szerkezetében és hatásában hasonlóak a nikotinhoz, de kevésbé aktívak és mérgezőek.

A Tabex tablettákban található citizin és a Lobesil tablettákban található lobelia a dohányzásról való leszokás elősegítésére szolgál.

A Cititont (0,15%-os citizin oldat) és a lobelin oldatot néha intravénásan adják be a légzés reflex stimulálójaként.

3.1.3. M. N-kolinomimetikumok(gyógyszertan)

K M, N - elsősorban a kolinomimetikumokat kell figyelembe venni acetilkolin- egy közvetítő, amelyen keresztül a gerjesztés az összes kolinerg szinapszisban továbbítódik. Az acetilkolin gyógyszert állítják elő. A gyógyszert a klinikán ritkán alkalmazzák rövid hatástartamának köszönhetően (több perc; a gyógyszert gyorsan inaktiválja a plazma kolinészteráz és acetilkolinészteráz). Ugyanakkor az acetilkolin a kísérleti munka kedvelt gyógyszere; a rövid hatástartam lehetővé teszi a gyógyszer többszöri beadását a vizsgálat során.

Az acetilkolin egyidejűleg gerjeszti az M- és N -kolinerg receptorok. Az acetilkolin M-kolinerg receptorokra gyakorolt ​​hatása dominál. Ezért általában megfigyelhető az acetilkolin „muszkarinszerű” hatása. Az acetilkolin kifejezett hatással van a szív-és érrendszer:

1) csökkenti a szívösszehúzódásokat (negatív kronotróp hatás);

2) gyengíti a pitvarok és kisebb mértékben a kamrák összehúzódásait (negatív inotróp hatás);

3) megnehezíti az impulzusok vezetését az atrioventrikuláris csomópontban (negatív dromotrop hatás);

4) kitágítja az ereket.

A legtöbb véredény nem kap gőzt szimpatikus beidegzés, de nem beidegzett M3-kolinerg receptorokat tartalmaz az endotéliumban és a simaizomzatban. Amikor az acetilkolin gerjeszti az endoteliális M3-kolinerg receptorokat, az endoteliális relaxációs faktor NO szabadul fel az endothel sejtekből, ami az erek tágulását okozza (az endotélium eltávolításakor az acetilkolin összehúzza az ereket - stimulálja a vaszkuláris simaizom M3-kolinerg receptorait). Ezenkívül az acetilkolin csökkenti a szimpatikus beidegzés érösszehúzó hatását (stimulálja az M2-kolinerg receptorokat a végekenszimpatikus adrenerg rostokat, és ezáltal csökkenti a noradrenalin felszabadulását).

A bradycardia és az artériák tágulása kapcsán acetilkolin kísérletben a intravénás beadás kifejezés csökkenti a vérnyomást. De ha az M-kolinerg receptorokat atropinnal blokkolják, az acetilkolin nagy dózisai nem csökkentik, hanem növelik a vérnyomást (13. ábra). Az M-kolinerg receptorok blokkolásának hátterében megjelenik az acetilkolin „nikotinszerű” hatása: a szimpatikus ganglionok és a mellékvese kromaffin sejtjeinek stimulálása (az adrenalin és a noradrenalin felszabadulása, amelyek összehúzzák az ereket).

Az acetilkolin növeli a hörgők tónusát, serkenti a bélmozgást, növeli a hólyag detrusor tónusát, fokozza a hörgő-, emésztő- és verejtékmirigyek szekrécióját.

Az acetilkolin szerkezetének kismértékű megváltoztatásával szintetizálták karbakolin, amelyet az acetilkolinészteráz nem pusztít el és tovább hat. A karbakolin oldatokat néha szemcseppként használják glaukóma kezelésére.

3.2. Antikolinészteráz anyagok

Az antikolinészteráz anyagok a kolinészteráz-gátló képességükről kapták a nevüket. Az antikolinészteráz anyagok gátolják az acetilkolinészterázt (az acetilkolint a kolinerg szinapszisokban hidrolizáló enzim) és a butirilkolinészterázt (a vérplazma kolinészteráz; pszeudokolinészteráz). Az acetil-kolinészteráz kolinerg szinapszisokban történő gátlásával az antikolinészteráz anyagok megakadályozzák az acetilkolin hidrolízisét, ezáltal jelentősen fokozzák és meghosszabbítják az acetilkolin hatását. Az antikolinészteráz anyagok vagy nem hatnak közvetlenül a kolinerg receptorokra, vagy hatásuk elenyésző.

Így, amikor antikolinészteráz anyagokat juttatnak be a szervezetbe, az összes ebből eredő hatás az endogén acetilkolin hatásának köszönhető. Ebben az esetben a következők figyelhetők meg: a szempupillák összehúzódása, akkomodációs görcs, bradycardia, a belső szervek (hörgők, gyomor-bél traktus, hólyag) simaizomzatának megnövekedett tónusa, fokozott hörgő-, emésztőrendszeri és verejtékmirigyek. Az antikolinészteráz anyagok neuromuszkuláris szinapszisokra gyakorolt ​​serkentő hatása egyértelműen kifejeződik, ezért ezek az anyagok növelik a vázizmok tónusát. Azok az antikolinészteráz anyagok, amelyek könnyen áthatolnak a vér-agy gáton, serkentően hatnak a központi idegrendszerre.

Vannak reverzibilis és irreverzibilis hatású antikolinészteráz anyagok.

NAK NEK reverzibilis hatású antikolinészteráz anyagok ide tartozik a fizosztigmin, neosztigmin, piridosztigmin, edrofónium, galantamin, rivasztigmin, donepezil. Ezek az anyagok (az edrofónium kivételével) reverzibilisen kötődnek az acetilkolinészteráz anionos és észteráz központjaihoz, és több órán keresztül gátolják az enzim aktivitását. Az edrofónium csak az enzim anionos központjával lép kölcsönhatásba, és körülbelül 10 percig hat.

Az orvosi gyakorlatban használt első antikolinészteráz anyag az volt fizosztigmin- a Calabar bab alkaloidja Nyugat-Afrika. A fizosztigmin oldatokat néha a szemészeti gyakorlatban a glaukóma kezelésére használják a pupillák összehúzódására és az intraokuláris folyadék kiáramlásának javítására.

Neostigmin(prozerin) - szintetikus antikolinészteráz gyógyszer; kvaterner ammóniumvegyület. A neostigmin – más antikolinészteráz anyagokhoz hasonlóan – hatása annak a ténynek köszönhető, hogy gátolja az acetilkolinészterázt, ezáltal fokozza és meghosszabbítja az endogén acetilkolin hatását. Csakúgy, mint az acetilkolin adagolásakor, a paraszimpatikus beidegzés gerjesztésével kapcsolatos hatások dominálnak. Ezenkívül a neuromuszkuláris átvitel megkönnyíti.

A gyógyszert szájon át és parenterálisan (bőr alá, vénába) írják fel. A neostigmin poláris vegyület, és rosszul szívódik fel a gyomor-bél traktusból. Ezért a neostigmin orális adagolása lényegesen magasabb, mint parenterális adagolás esetén (0,015 g orálisan, 0,0005 g parenterálisan). A neostigmin hatásának időtartama körülbelül 4 óra.

Farmakológiai hatások neostigmin:

1)pupillák összehúzódása (miózis) - az orbicularis írisz izom összehúzódása;

2)szállásgörcs - a lencse konvexebbé válik, mivel a ciliáris (ciliáris) izom összehúzódása miatt a Zinn (ciliáris öv) szalagja ellazul; a szem a legközelebbi látópontra van állítva;

3)bradycardia fokozott gátló hatás miatt vagus ideg a sinoatriális csomóponthoz;

4)az atrioventrikuláris vezetés nehézségei a vagus ideg fokozott gátló hatása miatt az atrioventricularis csomópontra;

5)a belső szervek simaizmainak fokozott tónusa(hörgő, gyomor-bél traktus, hólyag, méh);

6)az exokrin mirigyek fokozott szekréciója(nyálmirigyek, hörgőmirigyek, gyomor- és bélmirigyek, verejtékmirigyek);

7)elősegíti a neuromuszkuláris átvitelt - a vázizmok fokozott összehúzódása.

A neostigmin használatára vonatkozó javallatok

1.Myasthenia gravis- autoimmun betegség, amelyben autoantitestek képződnek a N m -a vázizmok kolinerg receptorai, száma N m -kolinerg receptorok és a neuromuszkuláris átvitel megszakad.

A betegség a vázizomzat gyengeségében nyilvánul meg. Először is az extraocularis izmok, az arc, a garat és a gége izomzatának tónusa csökken. Ptosis (lelógó szemhéj), diplopia, rágási zavarok, valamint dysphagia és dysarthria alakul ki. Súlyos esetekben a nyak és a végtagok izomzatának kontraktilitásának gyengülése lehetséges; A myastheniás krízis légzési problémákat okozhat a légzőizmok gyengesége miatt.

A neostigmin tüneti hatást fejt ki myasthenia gravisban, átmenetileg helyreállítja a neuromuszkuláris átvitelt. A gyógyszert szájon át írják fel, és myastheniás krízis esetén (súlyos izomgyengeség, nyelési zavar, légzés) - szubkután vagy intramuszkulárisan.

A neostigmin muszkarinszerű hatásainak kiküszöbölésére először az M-antikolinerg blokkoló atropint kell beadni. Nem javasolt a neosztigmin és az atropin egyidejű alkalmazása, mivel az atropin kezdetben bradycardiát okozhat.

2.Antidepolarizáló kompetitív hatású curare-szerű gyógyszerek antagonistájaként.

3.A belek vagy a hólyag műtét utáni atóniája. A gyógyszert szubkután vagy intramuszkulárisan adják be.

4.Glaukóma; ritkán használt

A neostigmin mellékhatásai: miózis, akkomodációs görcs, fokozott nyál- és hörgőmirigy-szekréció, hörgőgörcs, hányinger, hányás, hasmenés, görcsös hasi fájdalom, artériás hipotenzió, allergiás reakciók. A neostigmin túladagolása esetén kolinerg krízis alakulhat ki, amely tünetekben hasonlít a myastheniás krízishez (neuromuszkuláris transzmisszió károsodása, izomgyengeség).

Piridosztigmin(mesztinon) hatásában hasonló a neostigminhez. Myasthenia gravis kezelésére használják. Hosszabb ideig tart - körülbelül 6 óra; muszkarinszerű hatások kevésbé kifejezettek.

Edrophonium(tensilon) intravénásan beadva 30-60 másodpercen belül hat; A művelet időtartama körülbelül 10 perc. Az Edrophonium a myasthenia gravis diagnosztizálására, valamint a myastheniás és kolinerg krízisek megkülönböztetésére szolgál (a kolinerg krízis összefüggésbe hozható az antikolineszteráz gyógyszerek túladagolásával, és a myastheniás krízishez hasonlóan a vázizomzat gyengeségében nyilvánul meg). A myastheniás krízisben az edrofónium mutatkozik terápiás hatás; A kolinerg krízis során a neuromuszkuláris átvitel romlik, de az edrofónium hatása gyorsan elmúlik.

Központi idegrendszeri rendellenességekkel járó izombénulásra, például gyermekbénulás utáni bénulásra használják galantamin(nivalin), amely jól áthatol a vér-agy gáton.

Ezenkívül a galantamint a belek és a hólyag atóniájára, a myasthenia gravis kezelésére használják a curare-szerű gyógyszerek antagonistájaként, antidepolarizáló kompetitív hatással.

A galantamin volt az egyik első antikolinészteráz gyógyszer, amelyet Alzheimer-kórban alkalmaztak. Erre a betegségre is használják rivasztigmin(exelon).

Jelenleg azonban a legtöbb hatékony gyógyszer Az Alzheimer-kórt tekintik donepezil, amely szelektíven gátolja az acetilkolinészterázt CNS, csekély hatással a perifériás acetilkolinészterázra.

Az antikolinészteráz szerek alkalmazásának ellenjavallata az epilepszia, a Parkinson-kór, a bronchiális asztma, az angina pectoris és a szív vezetési rendszerének rendellenességei.

NAK NEK irreverzibilis antikolinészteráz gyógyszerek közé tartoznak a szerves foszforvegyületek (OPS). A fent említett antikolinészteráz anyagokkal ellentétben a FOS hosszú idő inaktiválja az acetilkolin-észterázt. Ebben az esetben az enzim „öregedése” következik be, és inaktiválása szinte visszafordíthatatlanná válik.

Az FOS erősen mérgező. Ezen anyagok egy részét rovarölő szerként használják. Így a karbofosz, a tiofosz stb. rovarölő szerként használatosak ezeknek az anyagoknak köszönhetően elterjedt használata a mindennapi életben gyakran okozzák a mérgezést (mérgezés akkor is lehetséges, ha ezek az anyagok a bőrrel érintkeznek, mivel a bőrfelületen keresztül könnyen felszívódnak).

Organofoszfát mérgezés olyan tünetekkel nyilvánul meg, mint a miózis, izzadás, nyálfolyás, fulladás (hörgőgörcs és a hörgőmirigyek fokozott szekréciója), bradycardia, majd tachycardia, vérnyomáscsökkenés, majd -emelkedés, pszichomotoros izgatottság, hányás, görcsös hasi fájdalom. Súlyosabb esetekben ez izomrángással és görcsökkel jár együtt; az izgalom átadja helyét a letargiának, leesik a vérnyomás, és kóma alakul ki; a halál a légzőközpont bénulása miatt következik be.

A legtöbb ilyen tünet a paraszimpatikus beidegzés gerjesztésével jár. Ezért szerves foszforvegyületekkel történő mérgezés esetén először olyan anyagokat írnak fel, amelyek blokkolják a paraszimpatikus beidegzést. Általában M-antikolinerg szereket alkalmaznak, leggyakrabban atropint, amelyet ezekben az esetekben nagy dózisban (2-4 ml 0,1%-os oldatban) intravénásan adnak be, és szükség esetén megismételnek. Ezen kívül kineveznek kolinészteráz reaktivátorok, amelyek a mérgezést követő első órákban alkalmazva helyreállítják a gátolt acetilkolinészteráz aktivitását. Ilyen gyógyszerek közé tartozik trimedoxim(dipiroxim) és izonitrozin. Reverzibilis hatású antikolinészteráz szerekkel (fizosztigmin, neostigmin stb.) történő mérgezés esetén ezek az anyagok hatástalanok.

Ha a vérnyomás emelkedik (a szimpatikus beidegzés aktiválásával és a FOS központi hatásával járhat együtt), vérnyomáscsökkentő gyógyszereket alkalmaznak. További intézkedések közé tartozik az oxigén adása, és ha szükséges, mesterséges lélegeztetés. Ha szerves foszforvegyületek érintkeznek a bőrrel, száraz törlőkendővel töröljük le, majd mossuk le 5-6%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és meleg vízzel és szappannal.

B. A kolinerg szinapszisokat gátló gyógyszerek

3.3. Olyan anyagok, amelyek csökkentik az acetilkolin felszabadulását

Botulinum toxin a synaptobrevin (a vezikula membránfehérje, amely kölcsönhatásba lép a preszinaptikus membránfehérjékkel) proteolízisét okozza, és ezért megakadályozza a vezikulák acetilkolinnal történő exocitózisát. A botulinum toxin - Botox gyógyszert blepharospasmus, spastic torticollis kezelésére használják. A gyógyszert a görcsös izmokba fecskendezik, majd ezek hosszú távú ellazulása következik be.

A Botoxot is használják kozmetikai célokra. Amikor a gyógyszert az arcizmokba fecskendezik, azok ellazítják és kisimítják a ráncokat.

Az izom- és mirigysejtek egy speciális szerkezeti képződményen - szinapszison - keresztül továbbítják.

Szinapszis- olyan szerkezet, amely biztosítja a jel egyikről a másikra való továbbítását. A kifejezést C. Sherrington angol fiziológus vezette be 1897-ben.

Szinapszis szerkezet

A szinapszisok három fő elemből állnak: a preszinaptikus membránból, a posztszinaptikus membránból és a szinaptikus hasadékból (1. ábra).

Rizs. 1. A szinapszis szerkezete: 1 - mikrotubulusok; 2 - mitokondriumok; 3 - szinaptikus vezikulák adóval; 4 - preszinaptikus membrán; 5 - posztszinaptikus membrán; 6 - receptorok; 7 - szinaptikus hasadék

A szinapszis egyes elemeinek más neve is lehet. Például a szinaptikus plakk egy szinapszis között, a véglemez egy posztszinaptikus membrán, a motoros plakk egy axon preszinaptikus vége egy izomroston.

Preszinaptikus membrán fedi a kitágult idegvégződést, amely egy neuroszekréciós apparátus. A preszinaptikus rész hólyagokat és mitokondriumokat tartalmaz, amelyek mediátor szintézist biztosítanak. A közvetítők granulátumok (buborékok) formájában helyezkednek el.

posztszinaptikus membrán - a sejtmembrán megvastagodott része, amellyel a preszinaptikus membrán érintkezik. Ioncsatornái vannak, és akciós potenciált képes generálni. Ezenkívül speciális fehérjeszerkezeteket tartalmaz - receptorokat, amelyek érzékelik a közvetítők hatását.

Szinaptikus hasadék a preszinaptikus és posztszinaptikus membrán közötti tér, amelyhez hasonló összetételű folyadékkal van feltöltve.

Rizs. A szinapszis szerkezete és a szinaptikus jelátvitel során lezajló folyamatok

A szinapszisok típusai

A szinapszisokat a hely, a hatás jellege és a jelátvitel módja szerint osztályozzák.

Helyszín szerint Megkülönböztetnek neuromuszkuláris szinapszisokat, neuroglanduláris és neuroneuronális; az utóbbiak pedig axo-axonális, axo-dendrites, axo-szomatikus, dendro-szomatikus, dendro-dendrotikus csoportokra oszlanak.

A cselekvés természeténél fogva Az érzékelési struktúrán lévő szinapszisok lehetnek serkentőek vagy gátlóak.

Jelátviteli módszerrel A szinapszisok elektromos, kémiai és vegyes csoportokra oszthatók.

1. táblázat A szinapszisok osztályozása és típusai

A szinapszisok osztályozása és a gerjesztés átvitelének mechanizmusa

A szinapszisokat a következőképpen osztályozzák:

• hely szerint - periférikus és központi;
• hatásuk természeténél fogva - izgalmas és gátló;
• jelátviteli módszerrel - kémiai, elektromos, vegyes;
• a közvetítő szerint, amelyen keresztül az átvitel történik - kolinerg, adrenerg, szerotonerg stb.

Az izgalom átadódik közvetítők(közvetítők).

Közvetítők- kémiai anyagok molekulái, amelyek biztosítják a gerjesztés átvitelét a szinapszisokban. Más szavakkal, kémiai anyagok, amelyek részt vesznek a gerjesztés vagy gátlás egyik gerjeszthető sejtről a másikra való átvitelében.

A mediátorok tulajdonságai

• Egy neuronban szintetizálódik
• Felhalmozódik a cella végén
• Akkor szabadul fel, amikor a Ca2+ ion megjelenik a preszinaptikus terminálisban
• Specifikus hatással van a posztszinaptikus membránra

A mediátorok kémiai szerkezetük szerint aminokra (norepinefrin, dopamin, szerotonin), aminosavakra (glicin, gamma-amino-vajsav) és polipeptidek (endorfinek, enkefalinok). Az acetilkolin főként serkentő neurotranszmitterként ismert, és a központi idegrendszer különböző részein található. A transzmitter a preszinaptikus megvastagodás (szinaptikus plakk) hólyagjaiban található. A mediátor az idegsejtekben szintetizálódik, és újraszintetizálható a szinaptikus hasadékban történő hasadás metabolitjaiból.

Az axonvégződések gerjesztésekor a szinaptikus plakk membránja depolarizálódik, aminek következtében kalciumionok áramlanak az extracelluláris környezetből az idegvégződésbe kalciumcsatornákon keresztül. A kalciumionok serkentik a szinaptikus vezikuláknak a preszinaptikus membránhoz való mozgását, azzal való összeolvadását, majd az adónak a szinaptikus hasadékba való kibocsátását. A résbe való behatolás után a transzmitter a felületén receptorokat tartalmazó posztszinaptikus membrán felé diffundál. A transzmitter kölcsönhatása a receptorokkal a nátriumcsatornák megnyílását okozza, ami hozzájárul a posztszinaptikus membrán depolarizációjához és az ingerlő posztszinaptikus potenciál megjelenéséhez. A neuromuszkuláris szinapszisnál ezt a potenciált ún véglemez potenciál. A depolarizált posztszinaptikus membrán és ugyanazon membrán szomszédos polarizált szakaszai között lokális áramok keletkeznek, amelyek a membránt kritikus szintre depolarizálják, majd akciós potenciál keletkezik. Az akciós potenciál minden membránra kiterjed, pl. izom rostés összehúzódást okoz.

A szinaptikus hasadékba felszabaduló transzmitter a posztszinaptikus membrán receptoraihoz kötődik, és a megfelelő enzim hasítja. Így a kolinészteráz elpusztítja az acetilkolin neurotranszmittert. Ezt követően bizonyos mennyiségű mediátor bomlástermék kerül a szinaptikus plakkba, ahol ismét acetilkolin szintetizálódik belőlük.

A szervezet nemcsak serkentő, hanem gátló szinapszisokat is tartalmaz. A gerjesztés átvitelének mechanizmusa szerint hasonlóak a serkentő szinapszisokhoz. A gátló szinapszisoknál egy transzmitter (például gamma-amino-vajsav) a posztszinaptikus membrán receptoraihoz kötődik, és elősegíti a kinyílást. Ebben az esetben ezeknek az ionoknak a sejtbe való behatolása aktiválódik, és a posztszinaptikus membrán hiperpolarizációja alakul ki, ami gátló posztszinaptikus potenciál megjelenését okozza.

Mostanra azt találták, hogy egy mediátor több különböző receptorhoz kapcsolódhat, és különböző reakciókat válthat ki.

Kémiai szinapszisok

A kémiai szinapszisok élettani tulajdonságai

A gerjesztés kémiai átvitelével rendelkező szinapszisok bizonyos tulajdonságokkal rendelkeznek:

• a gerjesztést egy irányban hajtják végre, mivel az adó csak a szinaptikus plakkból szabadul fel, és kölcsönhatásba lép a posztszinaptikus membrán receptoraival;
• a gerjesztés szinapszisokon keresztül történő terjedése lassabban megy végbe, mint az idegrost mentén (szinaptikus késleltetés);
• a gerjesztés továbbítása speciális közvetítők segítségével történik;
• a gerjesztés ritmusa megváltozik a szinapszisokban;
• a szinapszisok elfáradhatnak;
• szinapszisok rendelkeznek nagy érzékenység különfélere vegyszerekés hipoxia.

Egyirányú jelátvitel. A jel csak a preszinaptikus membránról jut át ​​a posztszinaptikus membránba. Ez a szinaptikus struktúrák szerkezeti sajátosságaiból és tulajdonságaiból következik.

Lassú jelátvitel. Az egyik cellából a másikba történő jelátvitel szinaptikus késése okozza. A késleltetést a transzmitter felszabadulási folyamataihoz szükséges idő, a posztszinaptikus membránba való diffúzió, a posztszinaptikus membrán receptoraihoz való kötődés, a depolarizáció és a posztszinaptikus potenciál AP-vé (akciós potenciál) való átalakulása okozza. A szinaptikus késleltetés időtartama 0,5 és 2 ms között van.

A szinapszisba érkező jelek hatásának összegzési képessége. Ez az összegzés akkor jelenik meg, ha a következő jel a szinapszison keresztül érkezik egy kis idő(1-10 ms) az előző után. Ilyen esetekben az EPSP amplitúdója megnő, és magasabb AP frekvencia generálható a posztszinaptikus neuronon.

Az izgalom ritmusának átalakítása. A preszinaptikus membránba érkező idegimpulzusok gyakorisága általában nem egyezik meg a posztszinaptikus neuron által generált AP-k gyakoriságával. Kivételt képeznek a szinapszisok, amelyek a gerjesztést az idegrostból a vázizomzatba továbbítják.

A szinapszisok alacsony labilitása és nagy fáradtsága. A szinapszisok másodpercenként 50-100 idegimpulzust képesek vezetni. Ez 5-10-szer kisebb, mint a maximálisan reprodukálható PD frekvencia idegrostok elektromos stimulációjukkal. Ha az idegrostokat gyakorlatilag fáradhatatlannak tekintjük, akkor a szinapszisoknál a fáradtság nagyon gyorsan kialakul. Ez az adótartalékok, az energiaforrások kimerülése, a posztszinaptikus membrán tartós depolarizációja stb. miatt következik be.

A szinapszisok nagy érzékenysége a biológiai hatásokra hatóanyagok, gyógyszerekés mérgek. Például a sztrichnin méreg blokkolja a gátló szinapszisok működését a központi idegrendszerben azáltal, hogy a glicin mediátorra érzékeny receptorokhoz kötődik. A tetanusztoxin blokkolja a gátló szinapszisokat, megzavarja a transzmitter felszabadulását a preszinaptikus terminálból. Mindkét esetben életveszélyes jelenségek alakulnak ki. A biológiailag aktív anyagok és mérgek neuromuszkuláris szinapszisok jelátvitelére gyakorolt ​​hatását a fentiekben tárgyaltuk.

A szinoptikus átvitel facilitációs és depressziós tulajdonságai. A szinaptikus átvitel elősegítése akkor következik be, amikor az idegimpulzusok rövid idő (10-50 ms) után egymás után érkeznek a szinapszisba, i. elég gyakran. Ezen túlmenően egy bizonyos időn belül minden egyes következő, a preszinaptikus membránhoz érkező PD a szinaptikus hasadékban lévő transzmitter tartalmának növekedését, az EPSP-k amplitúdójának növekedését és a szinaptikus átvitel hatékonyságának növekedését okozza.

Az egyik facilitációs mechanizmus a Ca 2 -ionok felhalmozódása a preszinaptikus terminálisban. Több tíz milliszekundum kell ahhoz, hogy a kalciumpumpa eltávolítsa a kalcium azon részét, amely az AP megérkezésekor a szinaptikus terminálba került. Ha ekkor új akciós potenciál érkezik, akkor a kalcium új része belép a terminálba, és a neurotranszmitter felszabadulására gyakorolt ​​hatása hozzáadódik ahhoz a maradék kalciumhoz, amelyet a kalciumpumpának nem volt ideje eltávolítani a neuroplazmából. a terminál.

Vannak más mechanizmusok is a megkönnyebbülés kialakulására. Ezt a jelenséget a klasszikus élettan tankönyvek is nevezik poszttetanikus potencírozás. A szinaptikus átvitel elősegítése fontos a memóriamechanizmusok működésében, a kialakulásában feltételes reflexekés képzés. A jelátvitel elősegítése alapozza meg a szinaptikus plaszticitás fejlesztését és funkcióik javítását gyakori aktiválással.

A szinapszisokban a jelátvitel depressziója (gátlása) akkor alakul ki, amikor nagyon gyakori (neuromuszkuláris szinapszis esetén 100 Hz-nél nagyobb) idegimpulzusok érkeznek a preszinaptikus membránhoz. A depresszió jelenségének kialakulásának mechanizmusaiban a transzmitter tartalékok kimerülése a preszinaptikus terminálisban, a posztszinaptikus membrán receptorainak érzékenységének csökkenése a transzmitterrel és a posztszinaptikus membrán tartós depolarizációjának kialakulása, ami bonyolítja a generálást. A posztszinaptikus sejt membránján lévő AP-k mennyisége fontos.

Elektromos szinapszisok

A kémiai gerjesztést közvetítő szinapszisokon kívül a testnek vannak elektromos átvitelű szinapszisai is. Ezeknek a szinapszisoknak nagyon szűk szinaptikus hasadékuk van, és csökkentett elektromos ellenállásuk van a két membrán között. A membránok közötti keresztirányú csatornák jelenléte és az alacsony ellenállás miatt az elektromos impulzus könnyen áthalad a membránokon. Az elektromos szinapszisok általában az azonos típusú sejtekre jellemzőek.

Az inger hatásának eredményeként a preszinaptikus akciós potenciál gerjeszti a posztszinaptikus membránt, ahol terjedő akciós potenciál lép fel.

Nagyobb gerjesztési sebesség jellemzi, mint a kémiai szinapszisokés alacsony érzékenység a vegyszerekre.

Az elektromos szinapszisok egy- és kétirányú gerjesztéssel rendelkeznek.

Elektromos gátló szinapszisok is találhatók a szervezetben. A gátló hatás a posztszinaptikus membrán hiperpolarizációját okozó áram hatására alakul ki.

Vegyes szinapszisokban a gerjesztés elektromos impulzusok és mediátorok segítségével is továbbítható.