A karcinogenezis szakaszai. A daganatnövekedés patogenezisének elméletei. A karcinogenezis szakaszai. A daganat atípia kialakulásának mechanizmusai A karcinogenezis típusai

Előadás a kórélettanról

téma Karcinogenezis.

A karcinogenezis bármely típusú daganat kialakulásának folyamata. Utolsó szakasz daganat növekedése, látható megnyilvánulásokkal, a megnyilvánulást rosszindulatú daganatnak (malignitásnak) nevezik. A rosszindulatú daganatok általános jelei:

1. A sejt megszerzi a kontrollálatlan, féktelen szaporodás és osztódás képességét

2. Hiperplázia az ellenőrizetlen sejtosztódással párhuzamosan, a differenciálódás megsértése figyelhető meg, éretlen, fiatal marad (ezt a tulajdonságot anaplasiának nevezik).

3. Autonómia (a testtől független), az életfolyamatokat irányító és szabályozó ingerektől. Minél gyorsabban növekszik a daganat, annál kevésbé differenciálódnak a sejtek, és annál kifejezettebb a daganat autonómiája.

4. A jóindulatú daganatot a proliferáció megsértése jellemzi, a jóindulatú daganat növekedésével a differenciálódás nem sérül, a sejtek egyszerűen megnövekednek, szétnyomják vagy összenyomják a környező szöveteket. És azért rosszindulatú daganatok Az úgynevezett infiltratív növekedés jellemzi, a daganatsejtek kicsíráznak (mint a rákos sejtek), és elpusztítják a környező szöveteket.

5. Áttétképző képesség. A metasztázisok olyan sejtek, amelyek hematogén, limfogén úton terjedhetnek az egész testben, és a daganatos folyamat gócait képezhetik. A metasztázisok rosszindulatú daganatok jelei.

6. A daganatszövet negatív hatással van a szervezet egészére: a daganatok anyagcseréjének és a daganat bomlásának termékei által okozott mérgezés. Ezenkívül a daganat megfosztja a szervezetet a szükséges tápanyagoktól, energiahordozóktól és műanyag alkatrészektől. E tényezők kombinációját rákos cachexiának (az összes életfenntartó rendszer kimerülése) nevezik. A daganatos folyamatot kóros proliferáció (kontrollálatlan sejtosztódás), károsodott sejtdifferenciálódás és morfológiai, biokémiai és funkcionális atípia jellemzi.

Atipizmus tumorsejtek a múltba való visszatérésként jellemzik, vagyis átmenet az ősibbre, többre egyszerű módokon anyagcsere. Számos jellemző különbözteti meg a normál sejteket a tumorsejtektől:

1. Morfológiai atípia. A legfontosabb dolog a sejtmembrán változása:

A daganatsejtekben csökken az érintkezési felület, csökken a nexusok - a sejtmembránok tapadóképességét biztosító kontaktusok - száma, megváltozik a membrán glikoproteinek összetétele - a szénhidrátláncok lerövidülnek. Az érett sejtek számára szokatlan embrionális fehérjék szintetizálódnak a sejtben, és megnő a foszfotirozinek mennyisége. Mindez az érintkezésgátlás tulajdonságainak megsértéséhez vezet, növelve a membrán labilitását és folyékonyságát. Normális esetben az egymással érintkező sejtek abbahagyják az osztódást (megtörténik az osztódási folyamat önszabályozása). A daganatsejtekben a kontaktgátlás hiánya ellenőrizetlen proliferációhoz vezet.

Biokémiai atípia. Az energia-anyagcsere atípiája a glikolízis túlsúlyában nyilvánul meg, amely egy ősibb anyagcsereút. A daganatsejtekben megfigyelhető negatív hatás Pasteur, vagyis az intenzív anaerob glikolízis anaerobról aerob állapotra váltva nem csökken, hanem megmarad (a daganatsejtekben a megnövekedett glikolízis meghatározza azok magas túlélési arányát hipoxiás körülmények között). A daganat aktívan felszívja a tápanyagokat. Megfigyelhető a szubsztrátcsapdák jelensége, amely az enzim szubsztráthoz (glükózhoz) való affinitásának növelésében áll, a tumorsejtekben a hexokinázok aktivitása 1000-szeresére nő. A daganatsejtek fehérjecsapdák is, ami szintén cachexiához vezet.

A glikolízis túlsúlya a tejsav koncentrációjának növekedéséhez vezet a tumorsejtekben, jellemző az acidózis, ami a sejt létfontosságú funkcióinak megzavarásához vezet (a nekrózis zóna általában a daganat közepén található).

Atypia a tumorsejtek növekedésének és differenciálódásának szabályozásában. A növekedési és osztódási differenciálódási folyamatok általában a központi endokrin szabályozás irányítása alatt állnak, amelyet a szomatotrop hormon, a hormonok hajtanak végre. pajzsmirigy, inzulin. Ezeken az általános tényezőkön kívül minden szövetnek megvannak a saját növekedési és differenciálódási faktorai (epidermális növekedési faktor, vérlemezke faktor, interleukin). A növekedés és a differenciálódás indukálása a növekedési faktornak a sejtmembránon lévő növekedési faktor receptorral való kölcsönhatásával kezdődik (ez a szakasz megszakadhat egy tumorsejtben). A következő szakaszban másodlagos hírvivők képződnek - ciklikus adenozin és guanozin-monofoszfát, és a normál növekedést és differenciálódást a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) túlsúlya jellemzi. A ciklikus guanozin-monofoszfát képződése fokozott proliferációval párosul. A daganatsejtekben az tipikus jel. A következő szakaszban aktív protein kinázok képződnek, amelyek funkciója a sejtfehérjék foszforilációja. Normális esetben a protein kinázok foszforilezik a fehérjéket szerin, treonin és hisztidin formájában. A tumorszövetben a protein kinázok tirozinfüggőek, azaz a fehérje foszforilációja a tirozinon megy végbe. A proliferáció stimulálása a tirozinnál foszforilált fehérjék képződésével kapcsolatos.

A tumorsejtek növekedésének és differenciálódásának szabályozása a kalcium-dependens protein-kinázzal is összefügg. Normális esetben a kalcium-függő protein kináz modulátorként működik, és kiegyensúlyozza a növekedési és differenciálódási folyamatokat. A daganatsejteket mindig a kalcium-dependens protein kináz hiperreaktivitása jellemzi, miközben proliferációt indukál, serkenti a foszfotirozin képződését és fokozza a kontrollálatlan sejtproliferációt.

A daganatos folyamat kialakulásának elméletei.

1755-ben angol tudósok publikáltak egy tanulmányt „A herezacskó bőrrákjáról kéményseprőknél”. A rák ebben a munkában olyan foglalkozási megbetegedésnek számított, amely 30-35 éves korban érintette a kéményseprőket (a herezacskóban lévő daganat lokalizációjának kérdése továbbra is tisztázatlan). és 10-15 év múlva bőrrák alakult ki náluk . A rák e formájának fejlődési mechanizmusainak magyarázata volt a kezdet új kor a daganatos folyamat vizsgálatában. 2 fő tényezőt azonosítottak fejlődést okozva rák - állandó irritáció, károsodás; bizonyos anyagok (korom) hatása, amelyeket rákkeltőnek neveztek. Ma már számos rákkeltő anyag ismert. A betegségnek ezt a modelljét japán tudósok reprodukálták, akik egy évig kormot dörzsöltek be egy nyúl fülébe, és először jóindulatú (papillóma), majd rosszindulatú daganatot kaptak.

A külső környezetben található rákkeltő anyagokat exogén rákkeltő anyagoknak nevezzük: benzpirének, fenantrének, policiklusos szénhidrogének, aminoazovegyületek, anilinfestékek, aromás vegyületek, azbeszt, vegyi harci anyagok és még sok más olyan anyagok, amelyek bizonyos hasznos funkciót látnak el a szervezetben, de bizonyos körülmények között rákot okozhatnak. Ez szteroid hormonok(főleg ösztrogének), koleszterin, D-vitamin, triptofán konverziós termékek. A rákot még úgy is sikerült elérni, hogy bizonyos körülmények között glükózt és desztillált vizet adnak be. A daganatos folyamatok a polietilológiai betegségek csoportjába tartoznak, vagyis nincs egyetlen fő tényező, amely hozzájárulna a daganat kialakulásához. Több körülmény és tényező kombinációja következtében fordul elő, beleértve az örökletes hajlamot vagy a természetes ellenállást. Olyan nuller állatokat tenyésztettek ki, amelyek soha nem lesznek rákosak.

A rákkeltő anyagok hatása nagyon gyakran párosul fizikai tényezők – mechanikai irritáció, hőmérsékleti tényezők – hatásával (Indiában a bőrrák a forró széntartályok hordárjai között, az északi népeknél nagyobb a nyelőcsőrák előfordulási gyakorisága a szénhidrát fogyasztása miatt. nagyon meleg étel: forró hal. Dohányzókban a következő tényezők járulnak hozzá a tüdőrák kialakulásához - magas hőmérséklet, amely a dohányzás során keletkezik, krónikus hörghurut- aktív proliferációt okoz, a dohány pedig metilkolantréneket tartalmaz - erős rákkeltő anyagokat. A tengerészek körében foglalkozási megbetegedés az arcbőrrák (a szél, a víz, a nap ultraibolya sugárzásának kitettsége a radiológusok körében gyakoribb a leukémia).

A harmadik etiológiai csoport a vírusok. A rák víruselméletének egyik fő megerősítése egy daganatos állat nem sejtes szűrletének egészségesbe történő beoltása. A nem sejtes szűrlet tartalmazta a vírust, és az egészséges állat megbetegedett. A leukémia beteg csirkékről egészséges csirkékre került át, és a csirkék majdnem 100%-ában sikerült leukémiát kiváltani. A különféle vírusok több mint 20%-át leírták, amelyek szinte minden kísérleti állatban képesek okozni különféle formák daganatos folyamat. Felfedezték a rákot okozó vírusok tejen keresztüli terjedését. Az alacsony rákos egerek utódait egy magas rákos nősténybe helyezték (az egerek az alacsony rákos és magas rákos vonalakba tartoztak. Az alacsony rákos vonalakból nem alakult ki spontán rák, míg a magas rákos vonalakban közel 100%-ban alakult ki rák esetek). Így fedezték fel a tejfaktort vírusos természet, felfedezték a vírust betegséget okozóés emberben - Epstein-Barr vírus (limfómát okoz).

Tehát a karcinogenezis 3 fő elméletét fogalmazták meg, amelyek három fő etiológiai csoportnak felelnek meg:

1. rákkeltő anyagok

2. fizikai tényezők

3. biológiai tényezők - vírusok.

A rák patogenezisét magyarázó fő elméletek a következők:

· a karcinogenezis mutációelmélete, amely a daganatos folyamat kialakulását a mutáció következményeként magyarázza. A rákkeltő anyagok és a sugárzás mutációs folyamatot okoznak - megváltozik a genom, megváltozik a sejtek szerkezete, rosszindulatú daganatok lépnek fel.

· A karcinogenezis epigenomikus elmélete. Az örökletes struktúrák nem változnak, a genom működése megzavarodik. Az epigenomikus mechanizmus a normálisan inaktív gének derepresszióján és az aktív gének depresszióján alapul. A daganatos folyamat alapja ezen elmélet szerint az ősi gének derepressziója.

· Víruselmélet. A vírusok hosszú ideig fennmaradhatnak a sejtekben, látens állapotban, rákkeltő anyagok és fizikai tényezők hatására aktiválódnak. A vírus beépül a sejtgenomba, bejutva További információ a sejtbe, ami a genom megzavarását és a sejt létfontosságú funkcióinak megzavarását okozza.

Mindezek az elméletek képezték az onkogének modern koncepciójának alapját. Ez az onkogén expressziós elmélete. Az onkogének olyan gének, amelyek hozzájárulnak a daganatos folyamat kialakulásához. Onkogéneket fedeztek fel vírusokban - vírus onkogének, és hasonlókat sejtekben - sejtes onkogénekben (src, myc, sis, ha-ras). Az onkogének olyan szerkezeti gének, amelyek fehérjéket kódolnak. Általában inaktívak és elnyomottak, ezért protokogéneknek nevezik őket. Bizonyos körülmények között megtörténik az onkogének aktiválódása vagy expressziója, onkoproteinek szintetizálódnak, amelyek végrehajtják a normál sejt tumorsejtté történő átalakítását (rosszindulatú daganat). Az onkogéneket P betű jelöli, amelyet a gén neve követ, mondjuk ras, és egy szám - a fehérje molekulatömege mikrodaltonokban (például Pras21).

Előadás a kórélettanról.

Előadás témája: karcinogenezis (2. rész).

Az onkoproteinek osztályozása.

Az onkoproteineket lokalizáció szerint a következő csoportokba soroljuk: 1. Nukleáris, 2. Membrán, 3. Citoplazmatikus fehérjék.

Csak a nukleáris onkoproteinek stabilan lokalizálódnak, míg a membrán és citoplazmatikusok változni képesek: a membránok a citoplazmába költöznek és fordítva. Funkciójuk alapján az onkoproteineknek 5 csoportja van:

1. Nukleáris DNS-kötő fehérjék - mitogének. A sejtosztódás serkentő funkcióját látják el. Ebbe a csoportba tartoznak a myc, myt onkogének termékei.

2. Guanozin-trifoszfát-kötő onkoproteinek. Ebbe a csoportba tartoznak az onkogének ras családjának termékei. A guanozin-foszfát-kötő onkoproteinek elősegítik a ciklikus guanozin-monofoszfát felhalmozódását a sejtben, ami hozzájárul a sejt tumornövekedés felé orientálásához.

3. Tirozin-függő protein kinázok. Elősegíti a fehérjék foszforilációját a tirozinon, növeli a foszfotirozin tartalmát a sejtben. Az onkoproteinek célpontjai a vinculin és a fibrinogén. Amikor az onkoprotein ezekre a célpontokra hat, a foszfotirozin tartalma 6-8-szorosára nő. A foszfotirozinok növekedésével ezekben a membránfehérjékben a sejtmembrán tulajdonságai megváltoznak. Mindenekelőtt a tapadóképesség csökken, az érintkezésgátlás megszakad.

4. Növekedési faktorok és növekedési faktor receptorok homológjai. A növekedési faktorok a sejten kívül képződnek, hematogén módon továbbítják őket, és kölcsönhatásba lépnek specifikus receptorokkal. Ha olyan onkoprotein képződik, amely a növekedési faktor funkcióját látja el, akkor az onkogén expressziója következtében magában a sejtben képződik, majd kölcsönhatásba lép a receptorokkal, ami növekedési stimulációhoz vezet (az autokrin növekedési stimuláció mechanizmusa). Ilyen onkoprotein például a sis onkogén terméke. A P28sis onkoprotein nem más, mint egy thrombocyta eredetű növekedési faktor, vagyis a normál szövetekben serkenti a vérlemezkék képződését, célpontjai a vérlemezke prekurzor sejtek. Ebben az esetben a sis gén gyengén expresszálódik, de ha az onkogén expressziója megtörténik, a sejtek belsejében vérlemezkékből származó növekedési faktor kezd kialakulni, és serkenti a sejtnövekedést.

Az onkoproteinek növekedési receptorként is funkcionálhatnak az onkogén expressziójának eredményeként, és a sejtmembránban lokalizálódnak, de a normál receptoroktól eltérően. Az onkoprotein receptor kölcsönhatásba lép bármely növekedési faktorral, elveszíti specifitását, és serkenti a sejtproliferációt.

5. Módosított membránreceptorok (pszeudoreceptorok). Ez a csoport a tirozin-függő protein kinázok csoportjába tartozó fehérjéket tartalmaz, de vannak mások is. A pszeudoreceptor két funkciót kombinál - a növekedési faktor és a növekedési faktor receptor funkcióját. Ahhoz, hogy a fehérjék elkezdjék ellátni funkciójukat, szükséges a proto-onkogén expressziója onkogénekké.

A proto-onkogén expressziójának mechanizmusa.

A proto-onkogén expressziója különféle rákkeltő tényezők - ionizáló sugárzás, kémiai rákkeltő anyagok, vírusok - hatásával függ össze. A vírusok hatásának két típusa van:

1. A vírus szerkezetében az onkogén általában nem lát el semmilyen funkciót. Amikor egy vírus onkogént bejuttatnak a sejtgenomba, az aktiválódik (maga az inszerciós mechanizmus aktiválja az onkogént), és az onkoprotein szintetizálódik.

2. A vírus nem egy onkogént, hanem egy promoter gént vihet be a sejtbe. A promóter egy olyan tényező, amely nem rendelkezik rákkeltő hatással, de bizonyos feltételek mellett képes fokozni ezt a folyamatot. Ebben az esetben a promotert a sejt proto-onkogén közelében kell beágyazni.

Kémiai és fizikai karcinogén tényezők serkentik az onkogén expressziójának mutációs mechanizmusát. A mutációs mechanizmus szomatikus mutációkon alapul, vagyis olyan szövetekben és szervekben előforduló mutációkon, amelyek nem öröklődnek. Természetüknél fogva lehetnek kromoszómálisak vagy genetikai eredetűek. A kromoszómamutációk közé tartoznak a kromoszóma-rendellenességek, deléciók, transzlokációk, inverziók – minden lehetőség kromoszómatörés esetén, ami az onkogének expressziójához vezet a törés helyén, mivel az onkogén felszabadul a genom kompenzáló hatásából. A kromoszóma-rendellenességek folyamatában feltárulhat egy promóter gén hatása, amely egyik kromoszómáról a másikra, a kromoszóma másik részére átvihető. Krónikus mieloid leukémiában a megváltozott Philadelphia 22-es kromoszóma nagy állandósággal található a leukocitákban. A váll egy részének elvesztése jellemzi. Megállapítást nyert, hogy ez a mutáció a 9. és 22. kromoszóma kölcsönös transzlokációjának következménye, a 9. kromoszóma többletanyagot kap, a 22. kromoszóma pedig elveszíti a kar egy részét. A 9-es kromoszómáról a 22-re történő kölcsönös transzlokáció folyamata során egy promoter kerül átvitelre, amelyet az onkogén mellé inszertálnak. A következmény az onkogén myc stimulálása, amely DNS-kötő onkoproteint - mitogént - termel.

A pontmutációk onkogének expressziójához is vezethetnek, egyes onkogénekre (a ras család onkogénjeire) pedig a pontmutációk jellemzőek. Előfordulhat, hogy magában az onkogénben vagy a szabályozó génben a represszor megváltozásával mutáció következik be, amely szabályozza az onkogén aktivitását, és az onkogén aktiválódik. Az onkogén expresszió következő mechanizmusa a transzpozonok működéséhez kapcsolódik. A transzpozonok mozgó, vándorló vagy ugráló gének. A DNS mentén mozognak, és bármely helyre beilleszthetők. Fiziológiai funkciójuk egy adott gén aktivitásának fokozása. A transzpozonok úgy működhetnek és expresszálhatnak onkogéneket, hogy promoterként szolgálnak. Megállapították, hogy a karcinogenezis során a mutációs folyamat aktivitása, a transzpozonok aktivitása meredeken növekszik, és a javítási mechanizmusok meredeken csökkennek.

Az amplifikáció a genomaktivitás szabályozásának fiziológiai mechanizmusa is. Ez a génaktivitás fokozása érdekében nyert génmásolatok számának 5-ig, maximum 10-ig terjedő növekedése. Karcinogén körülmények között az onkogének kópiáinak száma eléri a százat (500-700 vagy több; ez az onkogén expressziójának epigenomikus mechanizmusa).

Egy másik epigenomikus mechanizmus a DNS-demetiláció. Kémiai rákkeltő anyagok és aktív gyökök hatására a DNS demetilációs folyamata megy végbe. a demetilált hely aktívvá válik.

Ahhoz, hogy egy normális sejt tumorsejtté alakuljon át, aktiválni kell az onkogének egy csoportját (2-6-8 vagy több onkogén. Az onkogének kölcsönhatásának mechanizmusait jelenleg vizsgálják. Ismeretes, hogy a onkogén egy láncreakció, vagyis egy onkogén terméke aktivál egy új onkogént stb.

A karcinogenezis szakaszai:

1. Beavatás

2. Átalakulás

3. Tumor agresszió

A rákkeltő anyagok hatására aktiválódás történik a sejtben bizonyos csoport onkogének. A kezdeti szakaszban leggyakrabban a myc és mut onkogének expressziója figyelhető meg (e onkogének termékei DNS-kötő mitogének), és az ellenőrizetlen proliferációt stimulálják. differenciálódás nem következik be, a funkció megmarad. Ez egy hosszú rejtett – látens fázis. A kezdeti szakasz időtartama a faj élettartamának körülbelül 5%-a (emberben a daganat típusától függően - 5, 10, 12 év, esetenként sokkal rövidebb). Az indítási szakaszban a Hayflick-korlát eltávolításra kerül. Egy normálisan fejlődő sejtre jellemző, hogy legfeljebb 30-50 mitózist hajt végre, majd az osztódás leáll és a sejt elpusztul. A mitózisok számának ezt a korlátozását Hayflick-határnak nevezik. Nem ez a helyzet a daganatos sejtben, a sejt folyamatosan és ellenőrizetlenül osztódik. A beavatási fázisban lévő sejtet halhatatlannak (halhatatlannak) nevezik, mivel folyamatosan reprodukálja önmagát, a beavatási fázist halhatatlansági fázisnak nevezik. Egy sejt ebben a fázisban visszatérhet az útjába normális fejlődés, vagy átléphet a fejlődés következő szakaszába - az átalakulás fázisába.

Az átalakulás akkor következik be, ha a beindított sejtet továbbra is karcinogén faktor befolyásolja, és egy új onkogének csoport expressziója következik be. Sejttenyészetben az erre a fázisra jellemző ras család onkogének expressziója figyelhető meg a legnagyobb állandósággal ezen onkogének termékei megkötik a guanozin-trifoszfátot. a sis onkogén expressziója is megtörténik ebben a fázisban. Ezen onkogének expressziója a sejt végső rosszindulatú daganatához vezet - a differenciálódás és a proliferáció károsodik. Az egyes daganatsejtek kialakulása még nem vezet daganatos folyamathoz. A daganatsejtek olyan tulajdonsággal rendelkeznek, hogy idegenek (antigének) a szervezet számára. Úgy tartják, hogy a daganatsejtek folyamatosan képződnek, de megfelelő immunkontroll mellett elpusztulnak. A tumor progressziójának szakaszába való átmenet az immunológiai reaktivitás állapotától függ.

A tumorsejt antigén tulajdonságai több mechanizmusban nyilvánulnak meg:

1. antigén egyszerűsítés. Különösen fontos a glikoproteinek minőségi változása - a szénhidrátláncok lerövidülnek.

2. Antigén szövődmény - szokatlan komponensek megjelenése - foszfotirozinok növekedése.

3. Visszatérés (visszatérés a múltba) - az embrionális fehérjék megjelenése a daganatsejt membránjában. Embrionális fehérjék - alfa-ketoprotein stb.

4. Divergencia.

Az antigén komponensek olyan szövetekben jelennek meg, amelyek szokatlanok a szövet számára. Az eltérés olyan, mint az antigén fragmentumok cseréje. Szóval abszolút nem idegen antigén, minden antigén a szervezet saját szövetének módosítása ezek gyenge mozaik antigének.

A tumorantigén elleni védelemnek több szintje van:

1. természetes ölősejtek (természetes ölősejtek) funkciója - ezek alkotják a fő daganatellenes védelmet. Negatív információk alapján ismerik fel a tumorsejtet - hosszú glikoproteinek hiánya stb. a gyilkos kapcsolatba lép a daganatsejttel és elpusztítja azt.

2. Az érzékenyített gyilkos T-sejtek az idegen sejteket is elpusztítják. Szerep humorális immunitás vitatott. Úgy gondolják, hogy a daganatsejtek felszínén lévő antitestek komplexe megakadályozza a gyilkos hatást.

Kimutatták, hogy immunhiány esetén a daganatok kialakulásának kockázata 1000-szeresére, esetenként 10 000-szeresére nő, valamint immunszuppresszánsok, gliokortikoidok hosszú távú alkalmazása esetén.

A tumor progressziójának stádiumát már klinikai megnyilvánulások jellemzik - a daganat tömege növekszik, infiltratív növekedés és metasztázis figyelhető meg, és rákos cachexiával végződik.

A daganatban az érrendszeri fejlődés folyamatát az angiogenin onkoprotein szabályozza (most ennek a fehérjének blokkolóit próbálják használni a daganat kezelésére).

A tumornövekedés állandó jele a T-szuppresszorok számának növekedése a T-helperekhez képest (nem világos, hogy ez elsődleges vagy másodlagos mechanizmus).

Ismeretes, hogy a daganatok képesek újranövekedni. A gyíkokban és a gőtékben az aktív regeneráció (farok) zónájában gyakran képződnek daganatok, amelyek képesek maguktól feloldódni. Emberben leírtak daganatreszorpciós eseteket, de ennek a jelenségnek a mechanizmusát még nem vizsgálták.

Karcinogenezis- a daganatok kialakulásának és fejlődésének komplex patofiziológiai folyamata.

A karcinogenezis többlépcsős és gyakran visszafordítható folyamat, ezért a karcinogenezis egyik szakaszából a másikba való átmenet (mind előre, mind hátra) számos külső és belső tényezőtől is függ, amelyek elősegíthetik és ellensúlyozhatják ezt a folyamatot.

A karcinogenezis folyamata a következőképpen ábrázolható.

A szervezetben a fizikai tényezőknek, kémiai tényezőknek való kitettség következtében, pszichológiai stressz, hormonális hatások, a vírusok megzavarják a sejt működését. Túlfeszültség lép fel sejtrendszerek, részleges megsemmisülésük és károsodásuk. A bekövetkező változások eredményeként sejthelyreállító mechanizmusok vagy önpusztító rendszer lép működésbe, ha a károsodás olyan súlyos, hogy már nem lehet helyreállítani. Bármely tényező túlzott mértékű fellépése vagy e mechanizmusok egyéb megsértése esetén azonban zavarok halmozódnak fel a sejt szerkezetében, elsősorban a genetikai anyagban. Ez a sejt kóros működéséhez vezet, új rendellenességek halmozódnak fel és így ördögi kör alakul ki, amely végső soron rosszindulatú sejt kialakulásához vezet, így a karcinogenezis folyamata lezárul.

Minden tumorsejtet különböző szintű rendellenességek - gén, kromoszómális, sejtes, genomiális - jellemeznek.

A karcinogenezis folyamatának tanulmányozása kulcsfontosságú mind a daganatok természetének megértésében, mind az új és hatékony módszerek onkológiai betegségek kezelése.

A karcinogenezis egy összetett, többlépcsős folyamat, amely a tumorok mély átrendeződéséhez vezet normál sejtek test.

A rák és más daganatok kialakulása

A karcinogenezis alapja, beleértve a rák kialakulását is, a DNS-szerkezet károsodása.

Egy erőteljes kárjavító rendszer ellenáll a rákkeltő hatásnak. Következésképpen a tumornövekedés beindításának lehetősége mind a rákkeltő anyag mennyiségétől és tulajdonságaitól, mind a helyreállítási rendszerek minőségétől függ. Éppen ezért a rákkeltő anyagok bevitelének csökkentése jelentős megelőző hatást fejt ki, és „ rossz öröklődés» a betegek gondosabb megfigyelését igényli.

A karcinogenezis folyamatának tanulmányozása kulcsfontosságú mind a daganatok természetének megértéséhez, mind a rák kezelésének új és hatékony módszereinek megtalálásához.

Karcinogenezis- Ez egy összetett, többlépcsős folyamat, amely a szervezet normál sejtjeinek mély daganatos átrendeződéséhez vezet. A karcinogenezisről eddig javasolt összes elmélet közül a mutációelmélet érdemli a legnagyobb figyelmet. Ezen elmélet szerint a daganatok genetikai betegségek, melynek patogenetikai szubsztrátja a sejt genetikai anyagának károsodása (különböző mutációk). A DNS meghatározott szakaszainak károsodása a sejtproliferációt és -differenciálódást szabályozó mechanizmusok megzavarásához, és végső soron daganat kialakulásához vezet. Pontosan ezt teszik a rákkeltő anyagok.

A rákkeltő anyag az Egészségügyi Világszervezet szakértői meghatározása szerint olyan ágens, amely hatásmechanizmusától vagy a hatás specifitásának mértékétől függetlenül képes rosszindulatú daganat kialakulását előidézni vagy felgyorsítani.

Számos tényező lehet rákkeltő anyag. Eredetük szerint kémiai, biológiai és fizikai csoportokra osztják őket.

Vegyi rákkeltő anyagok

A természetben több millió természetes és ember által szintetizált vegyi anyagokés kapcsolatokat. Egy személy több tízezer emberrel lép fel aktívan. A sok vegyi anyag közül több tucat kétségtelenül rákkeltőnek minősül. Benne vannak környezet ipari termelés során szabadulnak fel, vagy élő szervezetek hulladékai.

A kémiai rákkeltő anyagok önmagukban is kifejthetik hatásukat (közvetlen rákkeltő anyagok), vagy ehhez aktiválást igényelnek (ez az emberi szervezetben az anyagcsere folyamatában megy végbe).

Fizikai rákkeltő anyagok

Ezek ügynökök fizikai természet. A legszélesebb csoportjukba tartozik különféle típusok ionizáló sugárzás: röntgen, gamma-sugárzás, különféle elemi részecskék atom - protonok, neutronok, alfa és béta részecskék. A fizikai rákkeltő anyagok a természetes környezet összetevői vagy emberi tevékenység termékei.

Egyes esetekben az emberi szövet állandó mechanikai traumája hozzájárulhat egy rosszindulatú daganat kialakulásához.

Biológiai rákkeltő anyagok

A 20. század elején aktívan fejlesztették és népszerűsítették a rosszindulatú daganatok kialakulásának fertőző elméletét, amelyet akkoriban elutasítottak.

A 20. század második felében az orvosi és mikrobiológiai tudomány fejlődésével ismét visszatértek ehhez a problémához. A kutatás eredményeként több olyan vírust fedeztek fel, amelyek közvetlenül vagy közvetve rosszindulatú daganatok előfordulását okozhatják állatokban és emberekben egyaránt.

Nem minden rákot okoznak vírusok. De a daganatok bizonyos formáival való kapcsolatuk kétségtelen. A méhnyakrák a 16-os és 18-as típusú humán papillomavírus (HPV) fertőzéssel jár, és az Epstien-Barr vírus hozzájárulhat a limfómák kialakulásához. A hepatitis B és C vírusok krónikus fertőzése (különösen!) nagyon gyakran provokálja a májcirrózis kialakulását, ami májrákot eredményez.

A rosszindulatú daganatok kialakulását kiváltó szerek csoportja eredetét tekintve igen változatos és számos. Az emberi szervezetre gyakorolt ​​hatásuk korlátozásáért folytatott küzdelem az elsődleges rákmegelőzés fő feladata. Ez mind magának a személynek az erőfeszítésével érhető el (elutasítás rossz szokások, megfelelő táplálkozás), valamint a kormányzati szociális és higiéniai intézkedések.

Vigyázz az egészségedre, légy óvatos.

(495) 50-253-50 - ingyenes konzultáció a klinikákon és a szakorvosokon

• Karcinogenezis – A karcinogenezis folyamata

Mára megállapították, hogy a rák, ill rosszindulatú daganat a sejt genetikai apparátusának betegsége, amelyre jellemző a hosszú távú krónikus kóros folyamatok, vagy leegyszerűsítve karcinogenezis, amelyek évtizedekig fejlődnek a szervezetben. A daganatos folyamat átmenetiségére vonatkozó elavult elképzelések átadták a helyét a modernebb elméleteknek.

A normál sejt tumorsejtté való átalakulásának folyamatát a genomban bekövetkezett károsodás okozta mutációk felhalmozódása okozza. Ezeknek a károknak az előfordulása annak eredményeként következik be endogén okok, mint például a replikációs hibák, a DNS-bázisok kémiai instabilitása és azok hatása alatti módosulása szabad radikálisok, valamint kémiai és fizikai természetű külső ok-okozati tényezők hatására.

A karcinogenezis elméletei

A tumorsejt-transzformációs mechanizmusok tanulmányozása hosszú múltra tekint vissza. Mostanáig számos olyan koncepciót javasoltak, amelyek megpróbálják megmagyarázni a karcinogenezist és a normál sejt rákos sejtté való átalakulásának mechanizmusait. A legtöbb ezeknek az elméleteknek csak történeti érdekük van, vagy úgy szerepelnek összetevő a legtöbb patológus által jelenleg elfogadott univerzális karcinogenezis elméletbe - az onkogének elméletébe. A karcinogenezis onkogén elmélete lehetővé tette annak megértését, hogy miért különböznek egymástól etiológiai tényezők eredendően betegséget okoz. Ez volt a daganatok eredetének első egységes elmélete, amely magában foglalta a kémiai, a sugárzási és a víruskarcinogenezis terén elért előrelépéseket.

Az onkogénelmélet főbb rendelkezései az 1970-es évek elején fogalmazódtak meg. R. Huebner és G. Todaro, akik azt sugalmazták, hogy minden normális sejt genetikai apparátusa tartalmaz olyan géneket, amelyek idő előtti aktiválódása vagy működési zavara esetén a normál sejtből rákos sejt alakulhat ki.

Tízen belül utóbbi években a karcinogenezis és a rák onkogén elmélete nyert modern megjelenésés számos alapvető posztulátumra redukálható:

• onkogének - tumorokban aktiválódó gének, amelyek fokozott proliferációt és szaporodást, valamint a sejthalál elnyomását okozzák; az onkogének transzformáló tulajdonságokat mutatnak a transzfekciós kísérletekben;
• a nem mutált onkogének a szaporodási, differenciálódási és programozott sejthalál folyamatának kulcsfontosságú szakaszaiban hatnak, ellenőrzés alatt jelzőrendszerek test;
• az onkogének genetikai károsodása (mutációk) a sejt felszabadulásához vezet a külső szabályozó hatásoktól, ami az ellenőrizetlen osztódás hátterében áll;
• az egyik onkogén mutációja szinte mindig kompenzált, így a rosszindulatú átalakulás folyamata több onkogén kombinált rendellenességeit követeli meg.

A karcinogenezisnek van egy másik oldala is a problémának, amely a rosszindulatú transzformáció visszaszorításának mechanizmusait érinti, és az úgynevezett antionkogének (szuppresszor gének) működéséhez kapcsolódik, amelyek általában inaktiváló hatással vannak a proliferációra és kedveznek az apoptózis kiváltásának. Az antionkogének képesek a rosszindulatú fenotípus reverzióját előidézni a transzfekciós kísérletekben. Szinte minden daganat tartalmaz mutációkat az antionkogénekben, deléciók és mikromutációk formájában is, és a szupresszor gének inaktiváló károsodása sokkal gyakoribb, mint az onkogének mutációinak aktiválása.

A karcinogenezisnek molekuláris genetikai változásai vannak, amelyek a következő három fő összetevőt alkotják: aktiváló mutációk az onkogénekben, inaktiváló mutációk az antionkogénekben és genetikai instabilitás.

BAN BEN általánosságban A karcinogenezist modern szinten a normál sejthomeosztázis megsértésének következményeként tekintik, amely a szaporodás feletti kontroll elvesztésében és a sejtvédelmi mechanizmusok megerősödésében nyilvánul meg az apoptózis jelek hatására, vagyis a programozott sejthalálban. Az onkogének aktiválódása és a szupresszor gének működésének kikapcsolása következtében a rákos sejt szokatlan tulajdonságok, amely a halhatatlanságban (halhatatlanságban) és az úgynevezett replikatív öregedés leküzdésére való képességben nyilvánul meg. A rákos sejt mutációs rendellenességei a proliferáció, az apoptózis, az angiogenezis, az adhézió, a transzmembrán jelek, a DNS-javítás és a genom stabilitás szabályozásáért felelős gének csoportjaira vonatkoznak.

Melyek a karcinogenezis szakaszai?

A karcinogenezis, vagyis a rák kialakulása több szakaszban megy végbe.

Az első szakasz karcinogenezise - az átalakulás (kezdeményezés) szakasza - a normál sejt daganatos (rákos) átalakulásának folyamata. Az átalakulás egy normál sejt és egy transzformáló szer (karcinogén) kölcsönhatásának eredménye. A karcinogenezis I. szakaszában visszafordíthatatlan károsodás normál sejt genotípusa, melynek eredményeként transzformációra hajlamos állapotba (látens sejt) kerül. A beindulási szakaszban a karcinogén vagy aktív metabolitja kölcsönhatásba lép nukleinsavakkal (DNS és RNS) és fehérjékkel. A sejt károsodása lehet genetikai vagy epigenetikai jellegű. A genetikai változások a DNS-szekvenciák vagy a kromoszómaszámok bármilyen módosítására utalnak. Ezek közé tartozik a kár vagy a szerkezetátalakítás elsődleges szerkezete DNS (például génmutációk vagy kromoszóma-rendellenességek), vagy a génkópiaszámban vagy a kromoszóma integritásában bekövetkezett változások.

A második szakasz karcinogenezise az aktiválás, vagy promóció szakasza, melynek lényege a transzformált sejt szaporodása, klón képződése. rákos sejtekés daganatok. A karcinogenezisnek ez a fázisa, a beindulási szakasztól eltérően, visszafordítható legalább, tovább korai fázis neoplasztikus folyamat. A promóció során a beavatott sejt a megváltozott génexpresszió eredményeként (epigenetikai mechanizmus) sajátítja el a transzformált sejt fenotípusos tulajdonságait. A rákos sejt megjelenése a szervezetben nem vezet elkerülhetetlenül daganatos betegség kialakulásához és a szervezet halálához. A tumor indukciója hosszú távú és viszonylag folyamatos expozíciót igényel a promoterrel.

A promóterek sokféle hatással vannak a sejtekre. Befolyásolják a sejtmembránok állapotát, amelyek specifikus receptorokkal rendelkeznek a promoterekhez, különösen aktiválják a membrán protein kinázt, befolyásolják a sejtek differenciálódását és blokkolják az intercelluláris kommunikációt.

A növekvő daganat nem fagyott, állóképződés változatlan tulajdonságokkal. A növekedési folyamat során tulajdonságai folyamatosan változnak: egyes jellemzők elvesznek, mások megjelennek. A tumor tulajdonságainak ezt az evolúcióját „tumor progressziónak” nevezik. A progresszió a tumor növekedésének harmadik szakasza. Végül a negyedik szakasz a daganatos folyamat eredménye.

A karcinogenezis nemcsak a sejt genotípusának tartós változásait okozza, hanem szöveti, szervi és szervezeti szinten is sokrétű hatással van, esetenként olyan feltételeket teremtve, amelyek elősegítik a transzformált sejt túlélését, valamint a daganatok későbbi növekedését és progresszióját. . Egyes tudósok szerint ezek az állapotok a neuroendokrin mélyreható működési zavarokból és immunrendszerek. Ezen eltolódások némelyike ​​a rákkeltő szerek jellemzőitől függően változhat, ami különösen a farmakológiai tulajdonságaikban mutatkozó különbségeknek köszönhető. A daganat kialakulásához és kialakulásához elengedhetetlen karcinogenezisre adott leggyakoribb reakciók a biogén aminok szintjének és arányának megváltozása a központi idegrendszerben. idegrendszer, különösen a hipotalamuszban, ami többek között befolyásolja a sejtburjánzás hormonális közvetített fokozódását, valamint a szénhidrát- és zsíranyagcsere, az immunrendszer különböző részeinek működésében bekövetkező változások.

INDÍTÁSI SZAKASZ

A kezdeti szakaszban egy normális sejt genotípusának (mutációinak) visszafordíthatatlan, örökletes zavarai lépnek fel, ha illegális dózisú rákkeltő (iniciátor) hatásnak vannak kitéve. A rákkeltő anyag nem specifikus mutagén, pl. kölcsönhatásba lép különböző gének DNS-ével, de csak az onkogének aktiválása és/vagy a szupresszor gének inaktiválása indíthatja el a későbbi

normál sejt átalakulása tumorsejtté. A rákkeltő anyagok által okozott mutációk azonban nem mindig vezetnek iniciációhoz, mivel a DNS-károsodás helyrehozható. Ugyanakkor az iniciátor egyetlen expozíciója is karcinogenezishez vezethet. Végső soron a rákkeltő anyagok hatására egy normális sejt genotípusában visszafordíthatatlan károsodás következik be, és megjelenik egy pre-tumor (transzformált) sejt, amelynek örökletesen rögzített tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek számos módon megkülönböztetik a normálistól. Így a transzformált sejtek abban különböznek a normál sejtektől társadalmi viselkedésés biokémiai tulajdonságai. Végül utódok

a transzformált sejt képes a promócióra, melynek során megfelelő szelekción megy keresztül, hogy képes legyen felülkerekedni a daganatellenes védekezésben, és olyan új tulajdonságokat (például áttétet) szerezzen, amely nem feltétlenül függ az eredeti daganatsejt megjelenését okozó rákkeltő anyagtól.

PROMÓCIÓS SZAKASZ

Az iniciált (transzformált) sejtekben a helyre nem állított DNS-mutációk jelentik a karcinogenezis első fontos lépéseit, de ez nem elég a befejezéséhez. Szükséges, hogy a létrejövő mutáció rögzüljön, pl. szaporodnia (másolnia) a leszármazott sejtekben és szaporodnia: Ezért a beindulás megszilárdításához egy rákkeltő anyaggal módosított sejtnek legalább egy szaporodási ciklust be kell fejeznie. Az elindított sejtek szaporodásának serkentése és a meglévő és élesen növekvő új mutációk megszilárdítása az osztódási folyamatban a következő generációkban, ami a promóciós szakasz lényege. Dromotoroknak nevezzük azokat a tényezőket és anyagokat, amelyek meghatározzák a promóciós szakaszba való átmenetet, és serkentik a beindult sejtek szaporodását. Mivel a promóterek funkciója az elindított sejtek osztódásának serkentése, mitogénnek is nevezik őket. A legtöbb promóter gyenge karcinogén tulajdonságokkal rendelkezik, vagy egyáltalán nem mutat ilyen tulajdonságokat. Az exo- és endogén természetű kémiai vegyületek promóterként működhetnek. A promóterek kezdeményezők is lehetnek, ha használják őket nagy dózisokés meglehetősen hosszú ideig, és a legtöbb erős rákkeltő anyagnak mind iniciáló, mind pedig promoter tulajdonsága van. A karcinogének-mutagének hatását néha indítónak, a promótereket pedig aktiválónak nevezik. A beindító hatás visszafordíthatatlan, és DNS-mutációval jár. A promóter hatás reverzibilis. Az iniciációval ellentétben, amikor a promoter működése véget ér, a karcinogenezis megfordulhat, legalábbis korai stádiumában, és tumorregresszió következhet be. Megfigyelték a promóterek bizonyos tropizmusát. A promóció késői időszakában a promótereken kívül más mechanizmusok is létezhetnek a sejtburjánzás szabályozására, mint aktív ágensek, mint például az immunrendszer felügyelete, a progressziót stimuláló szerek stb. Tehát, ha egy iniciátornak való kitettség egy onkogén mutációs aktiválását okozza és/vagy egy antionkogén inaktiválása, akkor a promóterek ezt követő hatása az ilyen mutáns sejtek fokozott proliferációjához és szaporodásához vezet. Ez a beavatott sejtek kritikus tömegének kialakulásához, a szöveti kontroll alóli felszabaduláshoz és az életképes sejtek klonális szelekciójához vezet, ami nagyszerű lehetőségeket teremt a beavatott sejtek számára a rosszindulatú sejtek lehetőségeinek megvalósítására. Ehhez azonban hosszú távú és viszonylag folyamatos érintkezés szükséges a promóterekkel, és csak szigorúan egymás után.

kombinációja – először kiváltó, majd elősegítő tényezők. Abban az esetben, ha promótert használunk az iniciációkor, vagy ha az iniciátor és a promoter befolyása között túl hosszú a szünet, a daganat nem alakul ki. A promóciós szakasz végeredménye a minőségi átalakulás (malignizáció) folyamatának befejezése, a rosszindulatú fenotípus főbb jellemzőinek sejt általi elsajátítása és egy felismerhető daganat kialakulása.

PROGRESSZIÓS SZAKASZ

A tumor átalakulásának harmadik szakasza a progresszió. Ha az első két szakasz pre-pinikálisnak tekinthető. a daganat növekedésének megnyilvánulásai, akkor a tumor progressziója már kialakult daganatban nyilvánul meg. Ahhoz, hogy a neoplasztikus folyamat a progressziós fázisba lépjen, több ismételt mutációra van szükség. A neoplazmák evolúciója során hirtelen minőségi változások komplexe figyelhető meg, amelyeket általában progressziójukkal jellemeznek. Kimutatták, hogy a növekedés során a neoplasztikus sejtek egyrészt autonómmá válnak a szervezettől, másrészt állandó nyomás alatt állnak. különféle tényezők szelekció, vagyis egysejtű szervezetként fejlődnek. A klónok evolúciója, amely sokféleségükhöz és megnövekedett alkalmazkodóképességükhöz vezet, és nem csak a növekedés és a szétszóródás, amely a „tumor progressziója” fogalmának lényegét jelenti.

ez egy minőségi változás egy lényegében új, változatos tulajdonságokkal rendelkező daganat megjelenésével, annak ellenére, hogy monoklonális eredete. Jelenleg progresszió alatt a daganat jellemzőinek összességében (kario-, geno- és fenotípus, sejtdifferenciálódás) bekövetkező változást értjük a rosszindulatú daganatok egyre következetesebb növekedése irányába. A progresszió azt jelenti, hogy különböző hatások következtében a daganatsejtek elsődleges klónja számos olyan szubklónt eredményez, amelyek morfofunkcionális szempontból jelentősen eltérnek tőle. Ezeknek a különbségeknek az általános iránya a változó életkörülményekhez való elképesztő alkalmazkodóképességben fejeződik ki, és abban, hogy a daganat előnyöket biztosít a szervezettel a túlélésért folytatott versenyben. A progresszió a tumorsejtekben felhalmozódó többszörös mutációk következménye. Így a sokéves szakma eredményeként a neoplasztikus folyamat az eredetileg monoklonális stádiumból a késői, poliklonális stádiumba megy át, és a daganatsejtek klinikai kimutatásuk idejére kifejezett heterogenitással, pl. geno- és fenotípusos heterogenitás. A progresszió hátterében heterogenitás áll, amely a daganat rosszindulatú tulajdonságainak „rosszról rosszabbra” növelésére irányul. Így. a sejtpopulációk szelekciójával és folyamatos fejlesztésével az autonómia növelése felé olyan szubklónok képződnek, amelyek képesek kikerülni az immunválaszt, jobban alkalmazkodnak a kedvezőtlen körülményekhez (oxigénhiány stb.), képesek beszivárogni a növekedésbe és az áttétekbe,

ellenáll a sugár- és gyógyszeres terápiának. Fő morfológiai jellemzői A progresszió a tumor organo- és hisztotípusos szerkezetének elvesztése, differenciálódás csökkenése (anappazia), citogenetikai változások, enzimspektrumának egyszerűsödése. Molekuláris szinten a progresszió a sejtekben több független mutációban nyilvánul meg. Ennek eredményeként a daganat klinikai kimutatásáig a sejtjeit kifejezett heterogenitás jellemzi, ami komoly nehézségeket okoz a klinikai és patomorfológiai diagnózisban.

Popkov V. M., Chesnokova N. P., Ledvanov M. Yu.,

5.1. Karcinogenezis: a rosszindulatú sejtek fejlődési szakaszainak és atipizmusának általános jellemzői

A karcinogenezis a sejtek genomjában bekövetkező változások felhalmozódásának többlépcsős folyamata, amely „aszociális sejtek” megjelenéséhez vezet, amelyet morfológiai, funkcionális, biokémiai atípia, autonóm növekedés, valamint a sejtek humorális és idegi hatások elől való „menekülése” jellemez. .

A karcinogenezis stádiumait illetően meg kell jegyezni a neoplázia kialakulásának számos egymást követő szakaszát, különösen a kezdeti szakaszt, a tumorsejtek proliferációjának vagy promóciójának szakaszát és a tumor progressziójának szakaszát.

Az iniciációs szakaszt a sejtek onkogén átalakulása jellemzi exogén vagy endogén tényezők hatására. Ugyanakkor a karcinogének epigenomikus hatásmechanizmusa is lehetséges.

Mint ismeretes, számos kémiai rákkeltő anyag, valamint a fizikai és biológiai tényezők szervezetre gyakorolt ​​hatása olyan DNS-mutációkat okozhat, amelyek proto-onkogén expresszióját vagy az antionkogének depresszióját (vesztését) provokálják.

A karcinogének hatásának epigenomikus jellege miatt az onkogének expressziója a sejtnövekedés szabályozásának megzavarása miatt következik be, magának a genetikai anyagnak a károsodása nélkül. A patogén faktorok epigenetikus kokarcinogén hatásával a fehérjék - az antionkogén termékek - inaktiválódnak vagy a receptor utáni növekedési faktorok aktiválódnak. Az ilyen expozíció általában nem okoz daganat kialakulását, hanem fokozza más tényezők növekedési hatásait, elősegítve a mutáns sejtek proliferációját és a neoplázia kialakulását.

A karcinogének-mutagok hatását kezdeményezőnek, a kokarcinogénekét pedig aktiválónak nevezzük.

A karcinogének közvetlen genotoxikus hatása a gének alkilezése, deléciója, transzlokációja és amplifikációja során jelentkezik. Ha egy mutáció a sejtszaporodást szabályozó géneket érinti, a sejt beavatottá válik, azaz potenciálisan korlátlan osztódásra képes, de ennek a tulajdonságnak a fenotípusos megnyilvánulásához további hatásokra van szükség.

Sokan vannak kémiai vegyületek, az úgynevezett promóterek, amelyeknek a beindított sejtekre gyakorolt ​​krónikus hatása a karcinogenezis második szakaszának - a promóciónak - kialakulásához vezet, vagyis a rosszindulatú sejtek intenzív szaporodásához és daganatképződéséhez.

A promóciófejlődés mechanizmusaiban fontos szerepet játszanak az onkogének és az antionkogének kölcsönhatásának zavarai, amelyek az onkoproteinek megnövekedett mennyiségben történő szintéziséhez vagy minőségileg megváltozott összetételéhez vezetnek. A proto-onkogén aktiválódása magában a proto-onkogénben bekövetkező pontmutációk, a proto-onkogén transzlokációja vagy amplifikációja eredményeként következhet be.

A neoplázia patogenezisében, különösen a promóciós stádiumban, fontos szerepet játszik a proliferációt elnyomó fehérjék szintézisének korlátozása, a p53, pRb gének, apoptózis induktorok, DNS javító enzimek, pl. valamint Myc, Ras túlzott kifejeződése.

A karcinogenezis végső fázisa a tumor progressziójának szakasza. A tumor progresszió fogalmát L. Foulds (1948) vezette be. Ez utóbbira nemcsak a daganatsejtek mennyiségi növekedése jellemző, hanem a neoplasztikus sejtek tulajdonságainak visszafordíthatatlan minőségi változásai is.

A tumor progressziója során az onkogén transzformált sejtek kezdetben domináns szubklónja genetikailag rezisztens klónokká alakul át humorális klónokra, idegi hatás, immun- és gyógyszerhatások.

A rosszindulatú sejtek autonómiája több folyamaton keresztül biztosított:

1) a rosszindulatú sejt mitogének szekréciója, amelyek a sejtproliferáció autokrin stimulációját okozzák, különösen az α-tumor növekedési faktort, a vérlemezke faktort és a β-tumor növekedési faktort;

2) a növekedési faktorok receptorainak mennyiségi és minőségi változásai, amelyek a tumorsejtek érzékenységének csökkenéséhez vagy növekedéséhez vezetnek a sejtnövekedés fiziológiai szabályozóinak hatására;

3) zavarok a jelátvitelben a sejtnövekedéshez a receptor utáni szinten;

4) transzkripciós faktorok expressziója onkogének által.

A daganat „menekülését” az immunválasz elől a blokkoló antitestek szintézisének indukálása és az immunszuppresszív citokinek felszabadulása biztosítja.

A karcinogenezis többlépcsős jellege magában foglalja az egymást követő mutációk előfordulását jelentős számú domináns vagy recesszív onkogénben, vagy kokarcinogén (szinkarcinogén) hatás kialakulását különböző indító tényezők - fizikai, kémiai, biológiai természetű rákkeltő anyagok - hatására.

A daganatsejt atípia általános jellemzői

A többlépcsős karcinogenezis folyamata során a daganatsejtek a morfológiai, funkcionális és metabolikus atípia jeleit szerzik fel. Ez utóbbit számos mű részletesen ismerteti.

A daganatsejtek szöveti atípiája adhéziós képességeik csökkenésében nyilvánul meg a citoszkeletális fehérjék irreverzibilis foszforilációja miatt; ilyenkor megszakad a sejtek rögzítése az intercelluláris anyaghoz. A neoplasztikus hámsejtek nem képeznek bazális membránokat, és nem tapadnak hozzájuk, így elveszítik integumentum funkciójukat. A tumorsejtek leválása a szöveti mátrixról nem okoz apoptózisukat, ellentétben a normál sejtekkel. A rosszindulatú sejtek sok citokint szabadítanak fel, amelyek abnormális vaszkularizációt okoznak. Ugyanakkor a rosszindulatú sejteket megfosztják a megfelelő beidegzéstől.

A szövettenyészetben az atípia a növekedés kontaktgátlásának hiányában, a tapadóképesség gyengülésében és a félig folyékony közegben való szaporodásban nyilvánul meg.

A tumorsejtek morfológiai jellemzői közé tartozik a citoplazmatikus, mitokondriális, lizoszóma membránok szerkezetének és működésének megzavarása, a sejtek magasabb zéta-potenciáljának kialakulása, a membránreceptorok számának csökkenése és szerkezetük megváltozása, új receptorok megjelenése. , ami a transzformált sejtek idegi és humorális hatásainak gyengülését, erősödését vagy eltorzulását eredményezi.

Jellemző tulajdonságok celluláris atypia genomikus és kromoszómamutációk poliploidia, anueploidia, deléció, duplikáció, transzlokáció, inverzió formájában. Génmutációk a karcinogenezis során ugyanolyan sztereotip jellegűek, és lehetnek lágy és kemény mutációk.

A celluláris atípia jól ismert jelei a sejtmag-citoplazma arány növekedése, a sejtek alakjának és méretének általános eltérései, az endoplazmatikus retikulummal nem összefüggő szabad riboszómák számának növekedése, a mitokondriumok szerkezetének megváltozása, ill. lizoszómák.

A rákos sejtek biokémiai atípiája az antioxidáns potenciál csökkenésében és a kóros körkörös vagy egyszálú DNS jelenlétében nyilvánul meg a mitokondriumokban.

A biokémiai atípia egyik megnyilvánulása a fordított Pasteur-effektus, amelyet az anaerob glikolízis túlsúlya jellemez az aerobokkal szemben, optimális oxigén- és glükózszállítási körülmények között a rosszindulatú sejtekbe. A daganatsejteket a glükóz oxidáció pentóz ciklusának túlzott aktiválása jellemzi - a szintézishez szükséges ribóz-5-foszfát fő szállítója nukleinsavak. A daganatsejtek intenzíven szívják fel a glükózt a véráramból, zsírsav, koleszterin, lipoproteinek, intracelluláris anyagcsere-reakciók folyamatában alkalmazva ezeket, és ezáltal számos betegnél „rákos” cachexia kialakulását idézik elő.

A daganatsejtek potenciálisan halhatatlanok (immortalizációs jelenség) miatt magas aktivitás telomeráz - egy enzim, amely visszaállítja a telomerek eredeti hosszát a DNS megkettőződése után, valamint a rosszindulatú sejtek apoptózisának gátlásával kapcsolatban.

Molekuláris-sejtes mechanizmusok biológiai jellemzők A daganatsejteket és atípiájuk kialakulását az alábbiakban mutatjuk be.

Figyelmébe ajánljuk a Természettudományi Akadémia kiadója által kiadott folyóiratokat