A daganatok patogenezise (a karcinogenezis mechanizmusai). A daganatnövekedés patogenezisének elméletei. A karcinogenezis szakaszai. A tumor atípia kialakulásának mechanizmusai A karcinogenezis szakaszai

Mára megállapították, hogy a rák, ill rosszindulatú daganat a sejt genetikai apparátusának betegsége, amelyre jellemző a hosszú távú krónikus kóros folyamatok, vagy leegyszerűsítve karcinogenezis, amelyek évtizedekig fejlődnek a szervezetben. A daganatos folyamat átmenetiségére vonatkozó elavult elképzelések átadták a helyét a modernebb elméleteknek.

A normál sejt tumorsejtté való átalakulásának folyamatát a genomban bekövetkezett károsodás okozta mutációk felhalmozódása okozza. Ezeknek a károknak az előfordulása annak eredményeként következik be endogén okok, mint például a replikációs hibák, a DNS-bázisok kémiai instabilitása és azok hatása alatti módosulása szabad radikálisok, és külső hatása alatt ok-okozati tényezők kémiai és fizikai természet.

A karcinogenezis elméletei

A tumorsejt-transzformációs mechanizmusok tanulmányozása hosszú múltra tekint vissza. Mostanáig számos olyan koncepciót javasoltak, amelyek megpróbálják megmagyarázni a karcinogenezist és a normál sejt rákos sejtté való átalakulásának mechanizmusait. A legtöbb ezeknek az elméleteknek csak történeti érdekük van, vagy úgy szerepelnek összetevő a legtöbb patológus által jelenleg elfogadott univerzális karcinogenezis elméletbe - az onkogének elméletébe. A karcinogenezis onkogén elmélete lehetővé tette annak megértését, hogy miért különböznek egymástól etiológiai tényezők eredendően betegséget okoz. Ez volt a daganatok eredetének első egységes elmélete, amely magában foglalta a kémiai, a sugárzási és a víruskarcinogenezis terén elért előrelépéseket.

Az onkogénelmélet főbb rendelkezései az 1970-es évek elején fogalmazódtak meg. R. Huebner és G. Todaro, akik azt sugalmazták, hogy minden normális sejt genetikai apparátusa tartalmaz olyan géneket, amelyek idő előtti aktiválódása vagy működési zavara esetén a normál sejtből rákos sejt alakulhat ki.

Tízen belül utóbbi években a karcinogenezis és a rák onkogén elmélete nyert modern megjelenésés számos alapvető posztulátumra redukálható:

• onkogének - tumorokban aktiválódó gének, amelyek fokozott proliferációt és szaporodást, valamint a sejthalál elnyomását okozzák; az onkogének transzformáló tulajdonságokat mutatnak a transzfekciós kísérletekben;
• a nem mutált onkogének a szaporodási, differenciálódási és programozott sejthalál folyamatának kulcsfontosságú szakaszaiban hatnak, ellenőrzés alatt jelzőrendszerek test;
• az onkogének genetikai károsodása (mutációk) a sejt felszabadulásához vezet a külső szabályozó hatásoktól, ami az ellenőrizetlen osztódás hátterében áll;
• az egyik onkogén mutációja szinte mindig kompenzált, így a rosszindulatú átalakulás folyamata több onkogén kombinált rendellenességeit követeli meg.

A karcinogenezisnek van egy másik oldala is a problémának, amely a rosszindulatú transzformáció visszaszorításának mechanizmusait érinti, és az úgynevezett antionkogének (szuppresszor gének) működéséhez kapcsolódik, amelyek általában inaktiváló hatással vannak a proliferációra és kedveznek az apoptózis kiváltásának. Az antionkogének képesek a rosszindulatú fenotípus reverzióját előidézni a transzfekciós kísérletekben. Szinte minden daganat tartalmaz mutációkat az antionkogénekben, deléciók és mikromutációk formájában is, és a szupresszor gének inaktiváló károsodása sokkal gyakoribb, mint az onkogének mutációinak aktiválása.

A karcinogenezisnek molekuláris genetikai változásai vannak, amelyek a következő három fő összetevőt alkotják: aktiváló mutációk az onkogénekben, inaktiváló mutációk az antionkogénekben és genetikai instabilitás.

BAN BEN általánosságban A karcinogenezist modern szinten a normál sejthomeosztázis megsértésének következményeként tekintik, amely a szaporodás feletti kontroll elvesztésében és a sejtvédelmi mechanizmusok megerősödésében nyilvánul meg az apoptózis jelek hatására, vagyis a programozott sejthalálban. Az onkogének aktiválódása és a szupresszor gének működésének kikapcsolása következtében a rákos sejt szokatlan tulajdonságok, amely a halhatatlanságban (halhatatlanságban) és az úgynevezett replikatív öregedés leküzdésére való képességben nyilvánul meg. A rákos sejt mutációs rendellenességei a proliferáció, az apoptózis, az angiogenezis, az adhézió, a transzmembrán jelek, a DNS-javítás és a genom stabilitás szabályozásáért felelős gének csoportjaira vonatkoznak.

Melyek a karcinogenezis szakaszai?

A karcinogenezis, vagyis a rák kialakulása több szakaszban megy végbe.

Az első szakasz karcinogenezise - az átalakulás (kezdeményezés) szakasza - a normál sejt daganatos (rákos) átalakulásának folyamata. Az átalakulás egy normál sejt és egy transzformáló szer (karcinogén) kölcsönhatásának eredménye. A karcinogenezis I. szakaszában visszafordíthatatlan károsodás normál sejt genotípusa, melynek eredményeként transzformációra hajlamos állapotba (látens sejt) kerül. A beindulási szakaszban a rákkeltő ill aktív metabolit interakcióba lép nukleinsavak(DNS és RNS) és fehérjék. A sejt károsodása lehet genetikai vagy epigenetikai jellegű. A genetikai változások a DNS-szekvenciák vagy a kromoszómaszámok bármilyen módosítására utalnak. Ezek közé tartozik a kár vagy a szerkezetátalakítás elsődleges szerkezete DNS (pl. génmutációk vagy kromoszóma-rendellenességek), vagy a génkópiaszámban vagy a kromoszóma integritásában bekövetkezett változások.

A második szakasz karcinogenezise az aktiválás, vagy promóció szakasza, melynek lényege a transzformált sejt felszaporodása, a rákos sejtek klónjának és a daganatnak a kialakulása. A karcinogenezisnek ez a fázisa, a beindulási szakasztól eltérően, visszafordítható legalább, a daganatos folyamat korai szakaszában. A promóció során a beavatott sejt a megváltozott génexpresszió eredményeként (epigenetikai mechanizmus) sajátítja el a transzformált sejt fenotípusos tulajdonságait. A rákos sejt megjelenése a szervezetben nem vezet elkerülhetetlenül daganatos betegség kialakulásához és a szervezet halálához. A tumor indukciója hosszú távú és viszonylag folyamatos expozíciót igényel a promoterrel.

A promóterek sokféle hatással vannak a sejtekre. Befolyásolják a sejtmembránok állapotát, amelyek specifikus receptorokkal rendelkeznek a promoterekhez, különösen aktiválják a membrán protein kinázt, befolyásolják a sejtek differenciálódását és blokkolják az intercelluláris kommunikációt.

A növekvő daganat nem fagyott, állóképződés változatlan tulajdonságokkal. A növekedési folyamat során tulajdonságai folyamatosan változnak: egyes jellemzők elvesznek, mások megjelennek. A tumor tulajdonságainak ezt az evolúcióját „tumor progressziónak” nevezik. A progresszió a harmadik szakasz daganat növekedése. Végül a negyedik szakasz a daganatos folyamat eredménye.

A karcinogenezis nemcsak a sejt genotípusának tartós változásait okozza, hanem szöveti, szervi és szervezeti szinten is sokrétű hatással van, esetenként olyan feltételeket teremtve, amelyek elősegítik a transzformált sejt túlélését, valamint a daganatok későbbi növekedését és progresszióját. . Egyes tudósok szerint ezek az állapotok a neuroendokrin és az immunrendszer mélyreható működési zavaraiból erednek. Ezen eltolódások némelyike ​​a rákkeltő anyagok jellemzőitől függően változhat, ami elsősorban a rákkeltő anyagok eltérő tulajdonságaiból adódhat. farmakológiai tulajdonságai. A legtöbb általános reakciók A karcinogenezisre, a daganatok kialakulásához és kialakulásához elengedhetetlen, a biogén aminok szintjének és arányának változása a központi idegrendszerben. idegrendszer, különösen a hipotalamuszban, ami többek között befolyásolja a sejtburjánzás hormonális közvetített fokozódását, valamint a szénhidrát- és zsíranyagcsere, az immunrendszer különböző részeinek működésében bekövetkező változások.

Előadás a kórélettanról

téma Karcinogenezis.

A karcinogenezis bármely típusú daganat kialakulásának folyamata. Utolsó szakasz tumornövekedés, látható megnyilvánulásokkal, a megnyilvánulást rosszindulatúnak (rosszindulatúnak) nevezik. A rosszindulatú daganatok általános jelei:

1. A sejt megszerzi a kontrollálatlan, féktelen szaporodás és osztódás képességét

2. Hiperplázia az ellenőrizetlen sejtosztódással párhuzamosan, a differenciálódás megsértése figyelhető meg, éretlen, fiatal marad (ezt a tulajdonságot anaplasiának nevezik).

3. Autonómia (a testtől független), az életfolyamatokat irányító és szabályozó ingerektől. Minél gyorsabban növekszik a daganat, annál kevésbé differenciálódnak a sejtek, és annál kifejezettebb a daganat autonómiája.

4. A jóindulatú daganatot a proliferáció megsértése jellemzi, nincs differenciálódás megsértése, növekedéssel jóindulatú daganat a sejtek száma egyszerűen megnövekszik, szétnyomva vagy összenyomva a környező szöveteket. A rosszindulatú daganatokra pedig az úgynevezett infiltratív növekedés jellemző, a daganatsejtek kicsíráznak (mint a rákos sejtek), tönkreteszik a környező szöveteket.

5. Áttétképző képesség. A metasztázisok olyan sejtek, amelyek hematogén, limfogén úton terjedhetnek az egész testben, és a daganatos folyamat gócait képezhetik. A metasztázisok rosszindulatú daganatok jelei.

6. A daganatszövet negatív hatással van a szervezet egészére: a daganatok anyagcseréjének és a daganat bomlásának termékei által okozott mérgezés. Ezenkívül a daganat megfosztja a szervezetet a szükséges tápanyagoktól, energiahordozóktól és műanyag alkatrészektől. E tényezők kombinációját rákos cachexiának (az összes életfenntartó rendszer kimerülése) nevezik. A daganatos folyamatot kóros proliferáció (kontrollálatlan sejtosztódás), károsodott sejtdifferenciálódás és morfológiai, biokémiai és funkcionális atípia jellemzi.

A daganatsejtek atípiáját a múltba való visszatérésként jellemzik, vagyis átmenetet az ősibbre, többre egyszerű módokon anyagcsere. Számos jellemző különbözteti meg a normál sejteket a tumorsejtektől:

1. Morfológiai atípia. A legfontosabb dolog a sejtmembrán változása:

U tumorsejtek csökken az érintkezési felület, csökken a nexusok - a sejtmembránok tapadóképességét biztosító érintkezők - száma, megváltozik a membrán glikoproteinek összetétele - a szénhidrátláncok lerövidülnek. Az érett sejtek számára szokatlan embrionális fehérjék szintetizálódnak a sejtben, és megnő a foszfotirozinek mennyisége. Mindez az érintkezésgátlás tulajdonságainak megsértéséhez vezet, növelve a membrán labilitását és folyékonyságát. Normális esetben az egymással érintkező sejtek abbahagyják az osztódást (megtörténik az osztódási folyamat önszabályozása). A daganatsejtekben a kontaktgátlás hiánya ellenőrizetlen proliferációhoz vezet.

Biokémiai atípia. Az energia-anyagcsere atípiája a glikolízis túlsúlyában nyilvánul meg, amely egy ősibb anyagcsereút. A daganatsejtekben negatív Pasteur-effektus figyelhető meg, vagyis az intenzív anaerob glikolízis az anaerob körülményekre aerob körülményekre váltáskor nem csökken, hanem megmarad (a daganatsejtekben a megnövekedett glikolízis meghatározza azok magas túlélési arányát hipoxiás körülmények között). A daganat aktívan felszívja a tápanyagokat. Megfigyelhető a szubsztrátcsapdák jelensége, amely az enzim szubsztráthoz (glükózhoz) való affinitásának növelésében áll, a tumorsejtekben a hexokinázok aktivitása 1000-szeresére nő. A daganatsejtek fehérjecsapdák is, ami szintén cachexiához vezet.

A glikolízis túlsúlya a tejsav koncentrációjának növekedéséhez vezet a tumorsejtekben, jellemző az acidózis, ami a sejt létfontosságú funkcióinak megzavarásához vezet (a nekrózis zóna általában a daganat közepén található).

Atypia a tumorsejtek növekedésének és differenciálódásának szabályozásában. A növekedési és osztódási differenciálódási folyamatok általában a központi endokrin szabályozás irányítása alatt állnak, amelyet a szomatotrop hormon, a hormonok hajtanak végre. pajzsmirigy, inzulin. Ezeken az általános tényezőkön kívül minden szövetnek megvannak a saját növekedési és differenciálódási faktorai (epidermális növekedési faktor, vérlemezke faktor, interleukin). A növekedés és a differenciálódás indukálása egy növekedési faktor és egy növekedési faktor receptor kölcsönhatásával kezdődik sejt membrán(tumorsejtben ez a szakasz megszakadhat). A következő szakaszban másodlagos hírvivők képződnek - ciklikus adenozin és guanozin-monofoszfát, és a normál növekedést és differenciálódást a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) túlsúlya jellemzi. A ciklikus guanozin-monofoszfát képződése fokozott proliferációval párosul. A daganatsejtekben az tipikus jel. A következő szakaszban aktív protein kinázok képződnek, amelyek funkciója a sejtfehérjék foszforilációja. Normális esetben a protein kinázok foszforilezik a fehérjéket szerin, treonin és hisztidin formájában. BAN BEN daganatszövet A protein kinázok tirozinfüggőek, azaz a fehérje foszforilációja a tirozinon megy végbe. A proliferáció stimulálása a tirozinnál foszforilált fehérjék képződésével kapcsolatos.

A tumorsejtek növekedésének és differenciálódásának szabályozása a kalcium-dependens protein-kinázzal is összefügg. Normális esetben a kalcium-függő protein kináz modulátorként működik, és kiegyensúlyozza a növekedési és differenciálódási folyamatokat. A daganatsejteket mindig a kalcium-dependens protein kináz hiperreaktivitása jellemzi, miközben proliferációt indukál, serkenti a foszfotirozin képződését és fokozza a kontrollálatlan sejtproliferációt.

A daganatos folyamat kialakulásának elméletei.

1755-ben angol tudósok publikáltak egy tanulmányt „A herezacskó bőrrákjáról kéményseprőknél”. A rák ebben a munkában olyan foglalkozási megbetegedésnek számított, amely 30-35 éves korban érintette a kéményseprőket (a herezacskóban lévő daganat lokalizációjának kérdése továbbra is tisztázatlan). és 10-15 év múlva bőrrák alakult ki náluk . A rák e formájának fejlődési mechanizmusainak magyarázata volt a kezdet új kor a daganatos folyamat vizsgálatában. 2 fő rák kialakulását okozó tényezőt azonosítottak - állandó irritáció, károsodás; bizonyos anyagok (korom) hatása, amelyeket rákkeltőnek neveztek. Ma már számos rákkeltő anyag ismert. A betegségnek ezt a modelljét japán tudósok reprodukálták, akik egy évig kormot dörzsöltek be egy nyúl fülébe, és először jóindulatú (papillóma), majd rosszindulatú daganatot kaptak.

A külső környezetben található rákkeltő anyagokat exogén rákkeltő anyagoknak nevezzük: benzpirének, fenantrének, policiklusos szénhidrogének, aminoazovegyületek, anilinfestékek, aromás vegyületek, azbeszt, vegyi harci anyagok és még sok más olyan anyagok, amelyek bizonyos hasznos funkciót látnak el a szervezetben, de bizonyos körülmények között rákot okozhatnak. Ezek a szteroid hormonok (főleg az ösztrogének), a koleszterin, a D-vitamin és a triptofán konverziós termékek. A rákot még úgy is sikerült elérni, hogy bizonyos körülmények között glükózt és desztillált vizet adnak be. A daganatos folyamatok a polietilológiai betegségek csoportjába tartoznak, vagyis nincs egyetlen fő tényező, amely hozzájárulna a daganat kialakulásához. Több körülmény és tényező kombinációja következtében fordul elő, beleértve az örökletes hajlamot vagy a természetes ellenállást. Olyan nuller állatokat tenyésztettek ki, amelyek soha nem lesznek rákosak.

A rákkeltő anyagok hatása nagyon gyakran párosul fizikai tényezők – mechanikai irritáció, hőmérsékleti tényezők – hatásával (Indiában a bőrrák a forró széntartályok hordárjai között, az északi népeknél nagyobb a nyelőcsőrák előfordulási gyakorisága a szénhidrát fogyasztása miatt. nagyon meleg étel: forró hal. Dohányzókban a következő tényezők járulnak hozzá a tüdőrák kialakulásához - magas hőmérséklet, amely a dohányzás során keletkezik, krónikus hörghurut- aktív proliferációt okoz, a dohány pedig metilkolantréneket tartalmaz - erős rákkeltő anyagokat. A tengerészek körében foglalkozási megbetegedés az arcbőrrák (a szél, a víz, a nap ultraibolya sugárzásának kitettsége a radiológusok körében gyakoribb a leukémia).

A harmadik etiológiai csoport a vírusok. A rák víruselméletének egyik fő megerősítése egy daganatos állat nem sejtes szűrletének egészségesbe történő beoltása. A nem sejtes szűrlet tartalmazta a vírust, és az egészséges állat megbetegedett. A leukémia beteg csirkékről egészséges csirkékre került át, és a csirkék majdnem 100%-ában sikerült leukémiát kiváltani. A különböző vírusok több mint 20%-át leírták, amelyek szinte minden kísérleti állatban képesek a daganatos folyamat különböző formáit kiváltani. Felfedezték a rákot okozó vírusok tejen keresztüli terjedését. Az alacsony rákos egerek utódait egy magas rákos nősténybe helyezték (az egerek az alacsony rákos és magas rákos vonalakba tartoztak. Az alacsony rákos vonalakból nem alakult ki spontán rák, míg a magas rákos vonalakban közel 100%-ban alakult ki rák esetek). Így fedezték fel a tejfaktort vírusos természet, felfedezték a vírust betegséget okozóés emberben - Epstein-Barr vírus (limfómát okoz).

Tehát a karcinogenezis 3 fő elméletét fogalmazták meg, amelyek három fő etiológiai csoportnak felelnek meg:

rákkeltő anyagok

fizikai tényezők

biológiai tényezők - vírusok.

A rák patogenezisét magyarázó fő elméletek a következők:

karcinogenezis mutációelmélete, amely a daganatos folyamat kialakulását a mutáció következményeként magyarázza. A rákkeltő anyagok és a sugárzás mutációs folyamatot okoznak - megváltozik a genom, megváltozik a sejtek szerkezete, rosszindulatú daganatok lépnek fel.

A karcinogenezis epigenomikus elmélete. Az örökletes struktúrák nem változnak, a genom működése megzavarodik. Az epigenomikus mechanizmus a normálisan inaktív gének derepresszióján és az aktív gének depresszióján alapul. A daganatos folyamat alapja ezen elmélet szerint az ősi gének derepressziója.

Víruselmélet. A vírusok hosszú ideig fennmaradhatnak a sejtekben, látens állapotban, rákkeltő anyagok és fizikai tényezők hatására aktiválódnak. A vírus beépül a sejtgenomba, bejutva További információ a sejtbe, ami a genom megzavarását és a sejt létfontosságú funkcióinak megzavarását okozza.

Mindezek az elméletek képezték az onkogének modern koncepciójának alapját. Ez az onkogén expressziós elmélete. Az onkogének olyan gének, amelyek hozzájárulnak a daganatos folyamat kialakulásához. Onkogéneket fedeztek fel vírusokban - vírus onkogének, és hasonlókat sejtekben - sejtes onkogénekben (src, myc, sis, ha-ras). Az onkogének olyan szerkezeti gének, amelyek fehérjéket kódolnak. Általában inaktívak és elnyomottak, ezért protokogéneknek nevezik őket. Bizonyos körülmények között megtörténik az onkogének aktiválódása vagy expressziója, onkoproteinek szintetizálódnak, amelyek végrehajtják a normál sejt tumorsejtté történő átalakítását (rosszindulatú daganat). Az onkogéneket P betű jelöli, amelyet a gén neve követ, mondjuk ras, és egy szám - a fehérje molekulatömege mikrodaltonokban (például Pras21).

Előadás a kórélettanról.

Előadás témája: karcinogenezis (2. rész).

Az onkoproteinek osztályozása.

Az onkoproteineket lokalizáció szerint a következő csoportokba soroljuk: 1. Nukleáris, 2. Membrán, 3. Citoplazmatikus fehérjék.

Csak a nukleáris onkoproteinek stabilan lokalizálódnak, míg a membrán és citoplazmatikusok változni képesek: a membránok a citoplazmába költöznek és fordítva. Funkciójuk alapján az onkoproteineknek 5 csoportja van:

1. Nukleáris DNS-kötő fehérjék - mitogének. A sejtosztódás serkentő funkcióját látják el. Ebbe a csoportba tartoznak a myc, myt onkogének termékei.

2. Guanozin-trifoszfát-kötő onkoproteinek. Ebbe a csoportba tartoznak az onkogének ras családjának termékei. A guanozin-foszfát-kötő onkoproteinek elősegítik a ciklikus guanozin-monofoszfát felhalmozódását a sejtben, ami hozzájárul a sejt tumornövekedés felé orientálásához.

3. Tirozin-függő protein kinázok. Elősegíti a fehérjék foszforilációját a tirozinon, növeli a foszfotirozin tartalmát a sejtben. Az onkoproteinek célpontjai a vinculin és a fibrinogén. Amikor az onkoprotein ezekre a célpontokra hat, a foszfotirozin tartalma 6-8-szorosára nő. A foszfotirozinok növekedésével ezekben a membránfehérjékben a sejtmembrán tulajdonságai megváltoznak. Mindenekelőtt a tapadóképesség csökken, az érintkezésgátlás megszakad.

4. Növekedési faktorok és növekedési faktor receptorok homológjai. A növekedési faktorok a sejten kívül képződnek, hematogén módon továbbítják őket, és kölcsönhatásba lépnek specifikus receptorokkal. Ha olyan onkoprotein képződik, amely a növekedési faktor funkcióját látja el, akkor az onkogén expressziója következtében magában a sejtben képződik, majd kölcsönhatásba lép a receptorokkal, ami növekedési stimulációhoz vezet (az autokrin növekedési stimuláció mechanizmusa). Ilyen onkoprotein például a sis onkogén terméke. A P28sis onkoprotein nem más, mint egy thrombocyta eredetű növekedési faktor, vagyis a normál szövetekben serkenti a vérlemezkék képződését, célpontjai a vérlemezke prekurzor sejtek. Ebben az esetben a sis gén gyengén expresszálódik, de ha az onkogén expressziója megtörténik, a sejtek belsejében vérlemezkékből származó növekedési faktor kezd kialakulni, és serkenti a sejtnövekedést.

Az onkoproteinek növekedési receptorként is funkcionálhatnak az onkogén expressziójának eredményeként, és a sejtmembránban lokalizálódnak, de a normál receptoroktól eltérően. Az onkoprotein receptor kölcsönhatásba lép bármely növekedési faktorral, elveszíti specifitását, és serkenti a sejtproliferációt.

5. Módosított membránreceptorok (pszeudoreceptorok). Ez a csoport a tirozin-függő protein kinázok csoportjába tartozó fehérjéket tartalmaz, de vannak mások is. A pszeudoreceptor két funkciót kombinál - a növekedési faktor és a növekedési faktor receptor funkcióját. Ahhoz, hogy a fehérjék elkezdjék ellátni funkciójukat, szükséges a proto-onkogén expressziója onkogénekké.

A proto-onkogén expressziójának mechanizmusa.

A proto-onkogén expressziója különféle rákkeltő tényezők - ionizáló sugárzás, kémiai rákkeltő anyagok, vírusok - hatásával függ össze. A vírusok hatásának két típusa van:

1. A vírus szerkezetében az onkogén általában nem lát el semmilyen funkciót. Amikor egy vírus onkogént bejuttatnak a sejtgenomba, az aktiválódik (maga az inszerciós mechanizmus aktiválja az onkogént), és az onkoprotein szintetizálódik.

2. A vírus nem egy onkogént, hanem egy promoter gént vihet be a sejtbe. A promóter egy olyan tényező, amely nem rendelkezik rákkeltő hatással, de bizonyos feltételek mellett képes fokozni ezt a folyamatot. Ebben az esetben a promotert a sejt proto-onkogén közelében kell beágyazni.

Kémiai és fizikai karcinogén tényezők serkentik az onkogén expressziójának mutációs mechanizmusát. A mutációs mechanizmus szomatikus mutációkon alapul, vagyis olyan szövetekben és szervekben előforduló mutációkon, amelyek nem öröklődnek. Természetüknél fogva lehetnek kromoszómálisak vagy genetikai eredetűek. A kromoszómamutációk közé tartoznak a kromoszóma-rendellenességek, deléciók, transzlokációk, inverziók – minden lehetőség kromoszómatörés esetén, ami az onkogének expressziójához vezet a törés helyén, mivel az onkogén felszabadul a genom kompenzáló hatásából. A kromoszóma-rendellenességek folyamatában feltárulhat egy promóter gén hatása, amely egyik kromoszómáról a másikra, a kromoszóma másik részére átvihető. Krónikus mieloid leukémiában a megváltozott Philadelphia 22-es kromoszóma nagy állandósággal található a leukocitákban. A váll egy részének elvesztése jellemzi. Megállapítást nyert, hogy ez a mutáció a 9. és 22. kromoszóma kölcsönös transzlokációjának következménye, a 9. kromoszóma többletanyagot kap, a 22. kromoszóma pedig elveszíti a kar egy részét. A 9-es kromoszómáról a 22-re történő kölcsönös transzlokáció folyamata során egy promoter kerül átvitelre, amelyet az onkogén mellé inszertálnak. A következmény az onkogén myc stimulálása, amely DNS-kötő onkoproteint - mitogént - termel.

A pontmutációk onkogének expressziójához is vezethetnek, egyes onkogénekre (a ras család onkogénjeire) pedig a pontmutációk jellemzőek. Előfordulhat, hogy magában az onkogénben vagy a szabályozó génben a represszor megváltozásával mutáció következik be, amely szabályozza az onkogén aktivitását, és az onkogén aktiválódik. Az onkogén expresszió következő mechanizmusa a transzpozonok működéséhez kapcsolódik. A transzpozonok mozgó, vándorló vagy ugráló gének. A DNS mentén mozognak, és bármely helyre beilleszthetők. Fiziológiai funkciójuk egy adott gén aktivitásának fokozása. A transzpozonok úgy működhetnek és expresszálhatnak onkogéneket, hogy promoterként szolgálnak. Megállapították, hogy a karcinogenezis során a mutációs folyamat aktivitása, a transzpozonok aktivitása meredeken növekszik, és a javítási mechanizmusok meredeken csökkennek.

Az amplifikáció a genomaktivitás szabályozásának fiziológiai mechanizmusa is. Ez a génaktivitás fokozása érdekében nyert génmásolatok számának 5-ig, maximum 10-ig terjedő növekedése. Karcinogén körülmények között az onkogének kópiáinak száma eléri a százat (500-700 vagy több; ez az onkogén expressziójának epigenomikus mechanizmusa).

Egy másik epigenomikus mechanizmus a DNS-demetiláció. Kémiai rákkeltő anyagok és aktív gyökök hatására a DNS demetilációs folyamata megy végbe. a demetilált hely aktívvá válik.

Ahhoz, hogy egy normális sejt tumorsejtté alakuljon át, aktiválni kell az onkogének egy csoportját (2-6-8 vagy több onkogén. Az onkogének kölcsönhatásának mechanizmusait jelenleg vizsgálják. Ismeretes, hogy a az onkogének az láncreakció, vagyis egy onkogén terméke egy új onkogént aktivál stb.

A karcinogenezis szakaszai:

1. Beavatás

2. Átalakulás

3. Tumor agresszió

A rákkeltő anyagok hatására aktiválódás történik a sejtben bizonyos csoport onkogének. A kezdeti szakaszban leggyakrabban a myc és mut onkogének expressziója figyelhető meg (e onkogének termékei DNS-kötő mitogének), és az ellenőrizetlen proliferációt stimulálják. differenciálódás nem következik be, a funkció megmarad. Ez egy hosszú rejtett – látens fázis. A kezdeti szakasz időtartama a faj élettartamának körülbelül 5%-a (emberben a daganat típusától függően - 5, 10, 12 év, esetenként sokkal rövidebb). Az indítási szakaszban a Hayflick-korlát eltávolításra kerül. Egy normálisan fejlődő sejtre jellemző, hogy legfeljebb 30-50 mitózist hajt végre, majd az osztódás leáll és a sejt elpusztul. A mitózisok számának ezt a korlátozását Hayflick-határnak nevezik. Nem ez a helyzet a daganatos sejtben, a sejt folyamatosan és ellenőrizetlenül osztódik. A beavatási fázisban lévő sejtet halhatatlannak (halhatatlannak) nevezik, mivel folyamatosan reprodukálja önmagát, a beavatási fázist halhatatlansági fázisnak nevezik. Egy sejt ebben a fázisban visszatérhet a normális fejlődés útjára, vagy átléphet a következő fejlődési fázisba - az átalakulási fázisba.

Az átalakulás akkor következik be, ha a beindított sejtre továbbra is hatással van a karcinogén faktor, és expresszió történik új csoport onkogének. Sejttenyészetben az erre a fázisra jellemző ras család onkogének expressziója figyelhető meg a legnagyobb állandósággal ezen onkogének termékei megkötik a guanozin-trifoszfátot. a sis onkogén expressziója is megtörténik ebben a fázisban. Ezen onkogének expressziója a sejt végső rosszindulatú daganatához vezet - a differenciálódás és a proliferáció károsodik. Az egyes daganatsejtek kialakulása még nem vezet daganatos folyamathoz. A daganatsejtek olyan tulajdonsággal rendelkeznek, hogy idegenek (antigének) a szervezet számára. Úgy tartják, hogy a daganatsejtek folyamatosan képződnek, de megfelelő immunkontroll mellett elpusztulnak. A tumor progressziójának szakaszába való átmenet az immunológiai reaktivitás állapotától függ.

A tumorsejt antigén tulajdonságai több mechanizmusban nyilvánulnak meg:

antigén egyszerűsítés. Különösen fontos a glikoproteinek minőségi változása - a szénhidrátláncok lerövidülnek.

Antigén szövődmény - szokatlan komponensek megjelenése - a foszfotirozinok növekedése.

A reverzió (visszatérés a múltba) az embrionális fehérjék megjelenése a tumorsejt membránjában. Embrionális fehérjék - alfa-ketoprotein stb.

Eltérés.

Az antigén komponensek olyan szövetekben jelennek meg, amelyek szokatlanok a szövet számára. Az eltérés olyan, mint az antigén fragmentumok cseréje. Így nincs abszolút idegen antigén, minden antigén a test saját szövetének módosítása;

A tumorantigén elleni védelemnek több szintje van:

természetes ölősejtek (természetes gyilkos sejtek) funkciója – ezek alkotják a fő daganatellenes védekezést. Negatív információk alapján ismerik fel a tumorsejtet - hosszú glikoproteinek hiánya stb. a gyilkos kapcsolatba lép a daganatsejttel és elpusztítja azt.

Az érzékenyített gyilkos T-sejtek az idegen sejteket is elpusztítják. Szerep humorális immunitás vitatott. Úgy gondolják, hogy a daganatsejtek felszínén lévő antitestek komplexe megakadályozza a gyilkos hatást.

Kimutatták, hogy immunhiány esetén a daganatok kialakulásának kockázata 1000-szeresére, esetenként 10 000-szeresére nő, valamint immunszuppresszánsok, gliokortikoidok hosszú távú alkalmazása esetén.

A tumor progressziójának stádiumát már klinikai megnyilvánulások jellemzik - a daganat tömege növekszik, infiltratív növekedés és metasztázis figyelhető meg, és rákos cachexiával végződik.

A daganatban az érrendszeri fejlődés folyamatát az angiogenin onkoprotein szabályozza (most ennek a fehérjének blokkolóit próbálják használni a daganat kezelésére).

A tumornövekedés állandó jele a T-szuppresszorok számának növekedése a T-helperekhez képest (nem világos, hogy ez elsődleges vagy másodlagos mechanizmus).

Ismeretes, hogy a daganatok képesek újranövekedni. A gyíkokban és a gőtékben az aktív regeneráció (farok) zónájában gyakran képződnek daganatok, amelyek képesek maguktól feloldódni. Emberben leírtak daganatreszorpciós eseteket, de ennek a jelenségnek a mechanizmusát még nem vizsgálták.

Tekintet nélkül konkrét ok a sejt tumortranszformációja, a daganat szövettani szerkezete és lokalizációja, több is megkülönböztethető a karcinogenezis folyamatában általános szakaszok:

1) Az első szakaszban a rákkeltő anyagok kölcsönhatása, kémiai, fizikai ill biológiai természet a normál sejtgenom proto-onkogénjeivel és antionkogénjeivel (tumorszuppresszorokkal).

Proto-onkogének– normál sejtek specifikus génjei, amelyek pozitívan szabályozzák a proliferációs és membrántranszport folyamatokat.

A mutációk hatására a proto-onkogének úgynevezett aktiváción mennek keresztül, ami hozzájárul azok onkogénné való átalakulásához, amelyek expressziója daganatok kialakulását és progresszióját okozza. Egy proto-onkogén akkor válhat onkogénné, ha 5000 nukleotidból akár egyet is kicserélünk benne. Jelenleg mintegy száz proto-onkogén ismeretes. A proto-onkogének funkcióinak megzavarása onkogénné alakítja át, és elősegíti a sejt tumoros átalakulását.

2) A karcinogenezis második szakaszában (a karcinogén genomra gyakorolt ​​hatásának eredményeként) az antionkogén aktivitása elnyomódik, és a proto-onkogének onkogénekké alakulnak át. Az onkogén utólagos expressziója szükséges és elégséges feltétele a tumortranszformációnak.

Antionkogének– sejtosztódást gátló gének. Közülük körülbelül két tucat ismert, hogy gátolják a növekedést szabályozó jeleket a sejtben, és ezáltal megakadályozzák a szabályozatlan proliferáció lehetőségét. Ezért úgy gondolják, hogy az antionkogének negatívan szabályozzák a proliferációt.

Az antionkogének mutációik (pontmutációk és deléciók) által okozott inaktiválása kontrollálatlan sejtnövekedéshez vezet. Egy antionkogén kikapcsolásához két mutációra van szükség mindkét alléljában (mivel az antionkogén recesszív), míg a proto-onkogén aktív onkogénné alakításához csak egy (domináns) mutáció elegendő.

Az egyik antionkogén allélban az első mutáció jelenléte hajlamosít daganat kialakulására, és ha egy ilyen mutáns allél öröklődik, akkor a második mutáció is elegendő a tumortranszformációhoz.

3) A karcinogenezis harmadik szakaszában, az onkogének expressziójával összefüggésben, az onkoproteinek szintetizálódnak és kifejtik hatásukat (közvetlenül vagy a sejtnövekedési faktorok és receptorok közreműködésével). Ettől a pillanattól kezdve a genotípusosan megváltozott sejt tumor fenotípust kap.

4) A karcinogenezis negyedik szakaszát a proliferáció és a daganatsejtek számának növekedése jellemzi, ami neoplazma (tumor csomópont) kialakulásához vezet.

A potenciálisan rákkeltő anyagok önmagukban nem okoznak daganatnövekedést. Ebben a tekintetben prokarcinogénnek vagy prekarcinogénnek nevezik őket. A szervezetben fizikai és kémiai átalakuláson mennek keresztül, melynek eredményeként valódi, végső rákkeltő anyagokká válnak.

Van két egymással összefüggő szakaszok kémiai karcinogenezis: beavatása és előléptetése.

A kezdeti szakaszban a végső karcinogén kölcsönhatásba lép a sejtosztódást és -érést szabályozó génekkel (proto-onkogénekkel). Ebben az esetben vagy a proto-onkogén mutációja következik be (genomikus mechanizmus a genetikai program megváltoztatására), vagy szabályozó derepressziója (epigenomikus mechanizmus). A proto-onkogén onkogénné alakul. Ez biztosítja a sejt tumoros átalakulását. És bár egy ilyen sejtnek még nincs daganatfenotípusa (ezt „látens” daganatsejtnek nevezik), a beindulási folyamat már visszafordíthatatlan. A beavatott sejt halhatatlanná (halhatatlanná) válik. Megfosztják az úgynevezett Hayflick-határtól: szigorúan korlátozott számú osztódás (emlős sejtkultúrában általában körülbelül 50).

A karcinogenezis MECHANIZMUSIT MAGYARÁZÓ ELMÉLETEK

1. Mutációelmélet (G. Boveri), Eszerint a normál sejt tumorsejtté való átalakulása mutáción alapul.

2. Epigenomikai elmélet (K. Heidelberg et al.). Ennek az elméletnek megfelelően a normál sejt tumorsejtté történő átalakulása nem jár génmutációkkal, pl. szerkezetük megváltozása vagy károsodása, de a sejtosztódást gátló gének egyidejűleg fennálló elnyomása és az osztódásukat serkentő gének derepressziója okozza. Ez ellenőrizetlen sejtosztódáshoz és epigenomikus változásaik átörökítéséhez vezet.

A szerkezeti gének mellett léteznek szabályozó gének is: az aktivátor gének növelik a génmásolatok számát, a represszor gének csökkentik a génmásolatok számát.

E hipotézis szerint az aktiváló gén a DNS azon szakaszába kerül, amely egy bizonyos gén expressziójáért felelős, például plazmacitómában ez az immunglobulinok fokozott szintézisében nyilvánul meg. Ugyanakkor az aktiváló gén közel állhat ahhoz a génhez, amely a normál sejt proliferációját és differenciálódását szabályozza. Ekkor mindkét folyamat kikerülhet az irányítás alól. Az eredmény egy daganat kialakulása lesz. Általában az ilyen aktiválás akkor következik be, amikor az elveszett sejtpopuláció helyreállítására van szükség, de ez kontrollált.

A génekben tumorszuppresszív géneket is találtak. elnyomják az onkogének expresszióját. például a retina daganata, a retinoblasztóma esetében az onkogének expresszióját elnyomó gének hiányát mutatták ki, ezt az örökletes daganatot leggyakrabban két éves korban észlelik. A retinoblasztóma gén az esetek 90%-ában az apán keresztül továbbadódik.

3. Vírusgenetikai elmélet (L.A. Zilber et al.), amely szerint a tumortranszformáció a vírus DNS-ének (vagy a vírus RNS DNS-másolatainak) sejtgenomba való bejuttatásával jár. A tumortranszformáció mechanizmusa a következőképpen ábrázolható: a vírus DNS egy darabja a gazdasejt genomjának részévé válik. A DNS-gén onkogénné válik. Az RNS-vírusok reverz transzkriptáz segítségével RNS-templáton DNS-t szintetizálnak, amely szintén beépül a gazdasejt genomjába.

4. Az endogén vírusok elmélete (R. Huebner, G. Todaro). Ezen elmélet szerint a vírusgének vagy onkogének az emberek és állatok sejtgenomjában elnyomott állapotban maradnak a szervezet élete során, és öröklődnek, mint a közönséges sejtgének. A vírus onkogének aktiválódhatnak bármilyen rákkeltő hatás hatására, ami a normál sejt tumorsejtté való átalakulását eredményezheti. Úgy gondolják, hogy ezek az endogén vírusok korábbi oncornavírusok, amelyek megtámadták korai szakaszaiban minden többsejtű élőlény sejtgenomjába való evolúció. A sejtek megfertőzése után a vírus RNS a saját transzkriptáza révén szintetizált DNS-t – olyan másolatokat, amelyek a genomba kerültek, és örökre itt maradtak látens állapotban.

5. A tumorgének - protovírusok kialakulásának elmélete (N. Temin, D. Baltimore). E hipotézis szerint normál körülmények között normál körülmények között Az RNS-templátokon a celluláris reversease segítségével DNS-másolatok szintetizálódnak, ami a normál gének funkcióinak fokozásához szükséges. A rákkeltő anyagoknak való kitettség az RNS-templátok szerkezetének megzavarásához és megváltozásához vezet, ami mutációs DNS-másolatok szintéziséhez vezet. Ezek a mutáns DNS-kópiák potenciálisan egy endogén RNS-vírus képződésének templátjává válhatnak, amely a sejt genomjába kerül, és a sejt tumortranszformációját idézi elő.

6. A DNS-javítási hiány elmélete (M.M. Vilenchik). Ezen elmélet szerint a sejt DNS még normál körülmények között is állandóan ki van téve exogén és endogén mutagének agresszív behatásainak, beleértve a sejtes DNS-t. tumor gének. A sejtek tumoros transzformációja az esetek túlnyomó többségében nem következik be a DNS-javító rendszer működése miatt, amely megszünteti a sérült nukleotid szakaszokat. A DNS-javító rendszer aktivitását csökkentő tényezők elősegítik az indukált vagy spontán mutációk kialakulását, pl. és daganat, amely elősegíti a sejtek tumoros átalakulását.

7. A normál antigén összetétel elégtelen immunológiai felügyeletének elmélete belső környezet szervezet (F. Burnet). Ezen elmélet szerint a szervezetben folyamatosan spontán mutációk lépnek fel, aminek következtében mutáns sejtek, köztük daganatsejtek képződnek, amelyek genetikailag idegen információ jeleit hordozó antigéneket tartalmaznak. Az ilyen antigénekkel rendelkező sejteket az immunrendszer effektor mechanizmusai pusztítják el. Az immunszuppresszió körülményei között az ilyen spontán előforduló daganatsejtek nem pusztulnak el, és tovább szaporodnak, és daganatot képeznek. Az immunszuppressziót számos tényező okozhatja, többek között: és rákkeltő anyagok.

8. A kétlépcsős karcinogenezis elmélete (I. Berenblum). Ezen elmélet szerint két szakasz van:

1) indukció (beavatás) - olyan állapot, amely nagy valószínűséggel a sejtszaporodást szabályozó gének egyikében bekövetkező mutációval jár, ami látens, alvó daganatsejt kialakulásához vezet. A daganatsejtek egészséges sejtekké való fordított átalakulása nem valószínű. De mindez nem jelenti azt, hogy a daganatos sejtek megjelenése után a szervezetben azonnal daganatos folyamat következik be. Előzi meg egy látens időszak, amely hónapokig, évekig, néha évtizedekig tart. Azok. ebben a szakaszban a sejt beavatottá válik, azaz. potenciálisan korlátlan felosztásra képes, de számos további feltételt igényel e képesség megnyilvánulásához.

2) promóciók - korábban látens tumorsejt aktivációja és proliferációja, ami daganatképződést eredményez. Azok. további promóter faktorok hatása a tumorsejtek osztódását idézi elő, ami létrejön kritikus tömeg beavatott sejtek. Ez pedig hozzájárul:

a) először is a beindított sejtek felszabadítása a szöveti kontrollból,

b) másodsorban a mutációs folyamat

Az állatok egyszeri kémiai rákkeltő hatásának való kitétele egy kísérlet során egy normál sejtből daganatsejtet lehet alakítani, de ekkor promóterek működésére van szükség. Az emberi test promótereket szintetizál: szteroid hormonokat, egyes gyulladásos mediátorokat és növekedési faktorokat. Sok közülük gyulladás (különösen krónikus gyulladás) során szabadul fel, biztosítva a pótló sejtburjánzást.

A kezdeti szakaszban fontos szerepet játszik a karcinogén farmakokinetikája, metabolizmusa, DNS-hez való kötődése, valamint a DNS-replikáció és -javító folyamatok aktivitása. További fejlesztés - a tumorsejtek progresszióját módosító tényezők határozzák meg. A legtöbb esetben promóter hatásuk van. Módosító tényezők a nem, az életkor, a hormonális és immunfaktorok, életmód, emberi táplálkozás.

9. Vírusos és egyéb természetű onkogének elmélete (D. Baltimore, M. Bardatsid). A hetvenes években kiderült, hogy egy retrovírus (például a Rous vírus) genomja 4 génből áll (az emberi sejtgenom 50-100 ezer gént tartalmaz). Mindegyik gén specifikus fehérjék szintézisét kódolja. A négy vírusgén közül az egyik olyan onkogénnek bizonyult, amely egy „szarkóma” onkoprotein szintézisét kódolja, amely egy normál sejt tumorsejtté (src-onkogén) történő átalakulását okozza. Ha az src onkogént eltávolítják a Rous vírusból, a vírus elveszíti a tumornövekedést indukáló képességét. Eddig mintegy 30 onkogént fedeztek fel 20 vizsgált oncornavírusban. Az összes vírus onkogént általában három betűvel jelölik: például V-src (V-vírus, src-Rouse szarkóma).

Megállapítást nyert, hogy az emlős szomatikus sejtek DNS-e olyan régiókat tartalmaz, amelyek nukleotid-összetételében homológok a Rous-sarcoma vírus onkogén src-vel. Normál sejtekben a vírus onkogén analógja inaktív. Proto-onkogénnek nevezték, ellentétben a tumorsejttel, ahol aktív – sejt onkogénnek nevezik. Ezenkívül számos sejtes onkogént fedeztek fel olyan daganatokban, amelyek nem találhatók meg a vírusokban.

A sejtes onkogének forrásai a sejtes proto-onkogének – az onkogének előfutárai. Úgy gondolják, hogy a sejtes onkogének és prekurzoraik nem vírus onkogénekből származnak, hanem a vírus onkogének a sejtes onkogénekből származnak.

Így az onkogének az onkogénekben eredetileg nem a vírusokban rejlenek, hanem azok „ellopják” azokat a meglátogatott sejtek genomjából. Okkal feltételezhető, hogy a sejtes proto-onkogének, amelyekből közvetlenül a sejtes onkogének képződnek, normális gének, amelyek az emberi magzat embrionális fejlődése során sejtosztódást és érést programoznak. Amikor szerkezetük vagy aktivitásuk megváltozik a rákkeltő anyagok hatására, akkor aktív sejt onkogénekké alakulnak, ami a sejtek tumoros átalakulását okozza.

A karcinogenezis modern modellje (onkogén-antikogén elmélet) integráns, egyesíti a fent leírt etiológiai tényezőket és mechanizmusokat, vagyis a rosszindulatú daganatokat jelenleg polietiológiásnak tekintik. Azonban minden neoplazma az általános törvények szerint alakul ki.

A karcinogenezis szakaszai

Függetlenül a sejt tumortranszformációjának konkrét okától, a daganat szövettani szerkezetétől és lokalizációjától, az onkogenezis folyamatában három szakaszt különböztetnek meg: kezdeményezés, előléptetés és előrehaladás(2. ábra). A karcinogén faktorokat attól függően, hogy a beindítási vagy a promóciós szakaszban fejtik-e ki, iniciátorokra, promóterekre és teljes karcinogénekre (mindkét szakaszban hatnak) osztják fel.

Rizs. A karcinogenezis 2 szakasza

Beavatási szakasz

A kezdeti szakaszban a végső karcinogén kölcsönhatásba lép a sejtosztódást és -érést szabályozó géneket tartalmazó DNS-lókuszokkal. Az onkogének aktiválódnak és az anti-onkogének elnyomódnak. Az onkoproteinek felismerik hatásukat. A beindítási folyamat perceken vagy órákon belül megtörténik. És bár a beavatott sejtnek még nincs tumor fenotípusa, genotípusa már átalakult tumorossá. A beindítási folyamat visszafordíthatatlan. A transzformált sejtek azonban inaktívak maradnak további szaporodási stimulus nélkül.

Promóciós szakasz

Számos promoter faktor hatására a transzformált sejt tumor fenotípust kap, és halhatatlanná válik (az angol immortality, eternity, immortality szóból). Megfosztják az úgynevezett Hayflick-határtól: szigorúan korlátozott számú osztódás (emlős sejtkultúrában általában körülbelül 50). Primer tumor csomópont képződik. Azonban ebben a stádiumban a daganat még nem képes beszivárogni a növekedésbe és az áttétbe. Az előléptetési szakasz visszafordítható.

Progressziós szakasz

A progresszió a genomszerkezet további változásaiból áll, amelyek a szerzett genetikai instabilitás miatt folyamatosan következnek be. Ennek eredményeként olyan szubklónok képződnek, amelyek leginkább alkalmazkodnak a változó életkörülményekhez, és agresszívek a gazdaszervezettel szemben. Kiválasztásuk következtében megnő a daganat rosszindulatú daganata, amely képessé válik az invazív növekedésre és a metasztázisra. A progresszió stádiuma visszafordíthatatlan.

A sejtek genetikai apparátusa összetett rendszerrel rendelkezik a sejtosztódás, növekedés és differenciálódás szabályozására. Két olyan szabályozási rendszert vizsgáltak, amelyek drámai hatással vannak a sejtszaporodás folyamatára.

Proto-onkogének

Így kialakul a proto-onkogén és a szupresszor gének rendszere összetett mechanizmus szabályozzák a sejtosztódás, növekedés és differenciálódás sebességét. Ennek a mechanizmusnak a megsértése lehetséges mind a tényezők hatására külső környezet, és a genomi instabilitással kapcsolatban - javasolt elmélet Christophe LingaurÉs Bert Vogelstein. Duesberg Péter A kaliforniai Berkeley-i Egyetem kutatója azt állítja, hogy egy sejt daganatos átalakulásának oka lehet az aneuploidia (a kromoszómák számának változása vagy szakaszaik elvesztése), ami a megnövekedett genomiális instabilitás egyik tényezője. Egyes tudósok szerint a daganatok másik oka a sejtes DNS-javító rendszerek veleszületett vagy szerzett hibája lehet. BAN BEN egészséges sejteket a DNS-replikáció (duplázódás) folyamata nagy pontossággal megy végbe a replikáció utáni hibák kijavítására szolgáló speciális rendszer működésének köszönhetően. Az emberi genomban legalább 6, a DNS-javításban részt vevő gént vizsgáltak. Ezeknek a géneknek a károsodása a teljes javítórendszer működésének megzavarását, következésképpen a replikáció utáni hibák, azaz a mutációk szintjének jelentős növekedését vonja maga után. Lawrence A. Loeb).

Rákkeltő tényezők

Tovább Ebben a pillanatban ismert nagyszámú A karcinogenezishez hozzájáruló tényezők:

Kémiai tényezők

Fizikai tényezők

A napsugárzásnak (elsősorban az ultraibolya sugárzásnak) és az ionizáló sugárzásnak is nagy a mutagén aktivitása. Így a csernobili atomerőmű-baleset után feljegyezték éles növekedés a pajzsmirigyrák előfordulása a szennyezett területen élők körében. A szövetek hosszan tartó mechanikai vagy termikus irritációja szintén hozzájárul a nyálkahártya- és bőrdaganatok (szájnyálkahártyarák, bőrrák, nyelőcsőrák) fokozott kockázatához.

Biológiai tényezők

A humán papilloma vírus rákkeltő hatása a méhnyakrák, a hepatitis B vírus a májrák kialakulásában, a HIV pedig a Kaposi-szarkóma kialakulásában bizonyított. Az emberi szervezetbe jutva a vírusok aktívan kölcsönhatásba lépnek a DNS-ével, ami bizonyos esetekben az ember saját proto-onkogénjeinek onkogénné történő átalakulását okozza. Egyes vírusok (retrovírusok) genomja rendkívül aktív onkogéneket tartalmaz, amelyek a vírus DNS-ének az emberi sejtek DNS-ébe történő beépülése után aktiválódnak.

Örökletes hajlam

Több mint 200 tanult örökletes betegségek, jellemzett megnövekedett kockázat daganatok előfordulása különféle lokalizációk. Bizonyos típusú daganatok kialakulása összefügg születési rendellenesség DNS-javító rendszerek (xeroderma pigmentosum).

A karcinogenezis biológiai mechanizmusai

A négylépcsős karcinogenezis elmélete

A daganatsejt transzformáció anyagi szubsztrátja az különféle típusok a sejt genetikai apparátusának károsodása (szomatikus mutációk, kromoszóma-rendellenességek, rekombinációk), ami a protoonkogének onkogénné való átalakulását okozza, vagy expressziós szintjét jelentősen megnöveli. A sejtes onkogének tumortranszformációt okozó túlzott expressziója akkor is előfordulhat, ha DNS-ük tartós demetilációja történik, maguk az onkogének károsodása nélkül. Ezeknek a változásoknak a következménye, hogy bizonyos szinten intracelluláris jelátviteli kaszkádok lépnek fel egy nem engedélyezett proliferatív szignál, ami ellenőrizetlen sejtosztódást okoz. A sejt genetikai anyagának károsodása a fent tárgyalt külső és belső rákkeltő tényezők hatására következik be. Egy rákkeltő faktor sejtre gyakorolt ​​elsődleges hatását az ún. megindítás, inicializálás„és abban áll, hogy potenciálisan transzformáló változások következnek be a sejt onkogénekben, valamint a szupresszor gének vagy az apoptózist okozó gének jogosulatlan kikapcsolása és az apoptózist megakadályozó gének aktiválása. Az intracelluláris jelátviteli kaszkádok úgy vannak kialakítva, hogy csak az egyik kapcsolatuk megszakadása okozza a sejt apoptózisát, és nem annak ellenőrizetlen osztódása, ezért a sikeres karcinogenezishez sok kapcsolat megváltoztatására van szükség, maximálisan szimulálva a citokinek hatását és kiküszöbölve a sejt kialakulásának lehetőségét. halál. Ez a karcinogenezis első szakasza.

Azonban a sejt tumortranszformációjának végrehajtása - " promóciók„- újra ki kell tenni a sejtet egy rákkeltő faktornak (ugyanaz, ami a beindulást okozta, vagy más), vagy olyan faktornak, amely nem karcinogén, de megváltozott onkogének aktiválódását okozhatja - a promóter. A promóterek általában sejtproliferációt okoznak a proliferatív jelátviteli kaszkádok, elsősorban a protein kináz C aktiválásával. A promóció a karcinogenezis második szakasza. A daganatok kialakulása az onkogén retrovírusok hatására, amelyek aktív onkogént juttatnak a sejtbe, egyenértékű a karcinogenezis első két szakaszának megvalósulásával – ebben az esetben a beindulás egy másik szervezet más sejtjeiben történt, ahol a a megváltozott onkogént befogták a retrovírus genomjában.

Az illetéktelen jelek megjelenése ugyan szükséges, de nem elégséges feltétele a daganat kialakulásának. A daganat növekedése csak a karcinogenezis egy másik, harmadik szakaszának végrehajtása után válik lehetővé - a transzformált sejtek elkerülése a további differenciálódástól, amelyet általában bizonyos sejtes mikroRNS-ek génjeinek engedély nélküli aktivitása okoz. Ez utóbbiak zavarják a sejtspecializációért felelős fehérjék működését; Ismeretes, hogy a daganatok legalább 50%-a bizonyos károsodásokhoz kapcsolódik a mikroRNS-géneket tartalmazó genomi régiókban. A differenciálódás megszakítása az érő sejtek specializáció következő szakaszába való átmenetéhez szükséges citokinek hiánya miatt is lehetséges (ebben az esetben egy citokin jelenléte a rákos sejtek normalizálódását és differenciálódásának folytatódását okozhatja - ez a folyamat ellentétes karcinogenezis). A transzformált sejtek érése leáll, és a folyamatos proliferáció és az apoptózis visszaszorítása következtében felhalmozódnak, daganatot képeznek, egy olyan sejtklónt, amely számos, a szervezetre nem jellemző tulajdonsággal rendelkezik. normál sejtek test. Így különösen a tumorsejteket jellemezzük magas szint aneuploidia és poliploidia, amely a genom instabilitásából ered. Szintén megfigyelhető különféle rendellenességek mitózis A leggyakoribb kromoszómakészlettel rendelkező daganatsejtek alakulnak ki szárvonal.

A daganat kialakulása során, annak genetikai instabilitása miatt, gyakori változás sejtösszetétele és a törzsvonal változása Ez a növekedési stratégia adaptív jellegű, mivel csak a leginkább alkalmazkodó sejtek maradnak életben. A daganatsejtek membránja nem képes reagálni a mikrokörnyezeti ingerekre (intercelluláris környezet, vér, nyirok), ami zavarokhoz vezet. morfológiai jellemzői szövet (sejtes és szöveti atípia). A kialakult tumorklón (szárvonal) saját citokinjeit szintetizálja, és követi az osztódási sebesség növelésének, a telomerek kimerülésének megelőzésének, a szervezet immunrendszerének felügyeletének elkerülésének és biztosításának útját. intenzív vérellátás. Ez a negyedik végső szakasz karcinogenezis - daganat progressziója. Biológiai jelentése a tumor terjeszkedése előtti akadályok végső leküzdésében rejlik. A tumor progressziója nem folyamatos, és a tumorsejtek új ősvonalának megjelenésétől függ. Az erekbe nőve és nyirokerek a daganatsejtek szétterjednek az egész testben, és megtelepednek a kapillárisokban különféle szervek, a tumornövekedés másodlagos (metasztatikus) gócait képezik. .

Az onkológiai folyamatok immunológiai jellemzői

Van egy vélemény, hogy az emberi szervezetben folyamatosan képződnek potenciális daganatsejtek. Antigén heterogenitásuk miatt azonban az immunrendszer sejtjei gyorsan felismerik és elpusztítják őket. És így normál működés Az immunrendszer a fő tényező a daganatok elleni természetes védekezésben. Ez a tény bebizonyosodott klinikai megfigyelések legyengült betegek számára immunrendszer, akiknél a daganatok tízszer gyakrabban fordulnak elő, mint a normálisan működő immunrendszerű embereknél. Immun mechanizmus tumor rezisztencia közvetített nagy mennyiség specifikus sejtek (B- és T-limfociták, NK-sejtek, monociták, polimorfonukleáris leukociták) és humorális mechanizmusok. A daganat progressziója során a daganatsejtek kifejezett immunellenes hatást fejtenek ki, ami felgyorsítja a tumornövekedést és áttétek megjelenését.

A daganatképződés szakaszai

A carcinoma in situ átmenete mikrokarcinómává. Tumorsejtek inváziója az alapmembránon keresztül

A daganatsejtek növekedése az alapmembránon keresztül, és behatolás az alatta lévő szövetekbe. Növekedés a vér- és nyirokerekbe

A tumorképződés következő szakaszait különböztetjük meg:

1. Szöveti hiperplázia
2. Invazív rák

A második szakasz (jóindulatú daganat kialakulása) hiányozhat.

A carcinoma in situ behatol az alapmembránba. A daganatsejtek elpusztítják és helyettesítik a már meglévő hámot. További rákos sejtek nőnek nyirok- és véredény a tumorsejtek későbbi átvitelével és metasztázisok képződésével.

A daganat hatása a szervezetre

Lásd még

Megjegyzések

Linkek

• Anyagok az Orosz Tudományos Akadémia onkológiájáról

Daganatok és onkológia
Jóindulatú daganatok Precancers Rák in situ Rosszindulatú daganatok Köztes daganatok
Topográfia
Morfológia
Hámszövet és mirigyek
Mesenchyma
Melaninképző textil
Idegrendszer és az agy membránjai	asztrocitóma asztroblasztóma hemangioblasztóma oligodendroglioma oligodendroglioblasztóma pinealoma ependimoma ependimoblasztóma érhártya plexus daganatok (choroid papilloma, choroid carcinoma) ganglioneuroma ganglioneuroblasztóma neuroblasztóma medulloblasztóma glioblasztóma meningioma meningealis szarkóma sympathoblastoma ganglioneuroblasztóma kemodektóma neuroma (akusztikus neuroma) neurofibromatosis (I. típusú neurofibromatózis II. típusú neurofibromatózis) neurogén szarkóma