Patogeneza tumora (mehanizmi karcinogeneze). Teorije patogeneze rasta tumora. Faze karcinogeneze. Mehanizmi nastanka tumorske atipije Faze karcinogeneze

Sada je utvrđeno da rak, ili malignitet je bolest genetskog aparata ćelije, koju karakteriše dugotrajna hronična patoloških procesa, ili, jednostavnije rečeno, karcinogeneza, koja se u organizmu razvija decenijama. Zastarjele ideje o prolaznosti tumorskog procesa ustupile su mjesto modernijim teorijama.

Proces transformacije normalne stanice u tumorsku uzrokovan je nakupljanjem mutacija uzrokovanih oštećenjem genoma. Nastanak ovih šteta nastaje kao posljedica endogenih uzroka, kao što su greške u replikaciji, hemijska nestabilnost DNK baza i njihova modifikacija pod uticajem slobodni radikali, i pod uticajem spoljašnjih uzročni faktori hemijske i fizičke prirode.

Teorije karcinogeneze

Proučavanje mehanizama transformacije tumorskih ćelija ima dugu istoriju. Do sada su predloženi mnogi koncepti koji pokušavaju da objasne karcinogenezu i mehanizme transformacije normalne ćelije u ćeliju raka. Večina ove teorije imaju samo istorijski interes ili su uključene kao komponenta u univerzalnu teoriju kancerogeneze koju trenutno prihvaća većina patologa - teoriju onkogena. Onkogena teorija kancerogeneze omogućila je da se približimo razumijevanju zašto su različiti etiološki faktori izazvati jednu inherentnu bolest. Bila je to prva objedinjena teorija o poreklu tumora, koja je uključivala napredak u oblasti hemijske, radijacijske i virusne kancerogeneze.

Glavne odredbe teorije onkogena formulirane su početkom 1970-ih. R. Huebner i G. Todaro, koji su sugerirali da genetski aparat svake normalne ćelije sadrži gene, koji, ako se nepravovremeno aktiviraju ili oslabe u funkciji, mogu normalnu ćeliju pretvoriti u kancerogenu.

U roku od deset posljednjih godina onkogena teorija karcinogeneze i raka je dobila moderan izgled i može se svesti na nekoliko osnovnih postulata:

• onkogeni - geni koji se aktiviraju u tumorima, uzrokujući povećanu proliferaciju i reprodukciju i suzbijanje stanične smrti; onkogeni pokazuju transformirajuća svojstva u eksperimentima transfekcije;
• nemutirani onkogeni djeluju u ključnim fazama procesa proliferacije, diferencijacije i programirane ćelijske smrti, pod kontrolom sistemi signalizacije tijelo;
• genetska oštećenja (mutacije) u onkogenima dovode do oslobađanja ćelije od vanjskih regulatornih utjecaja, što je u osnovi njezine nekontrolirane diobe;
• mutacija u jednom onkogenu je gotovo uvijek kompenzirana, tako da proces maligne transformacije zahtijeva kombinovane poremećaje u više onkogena.

Karcinogeneza ima i drugu stranu problema, koja se tiče mehanizama obuzdavanja maligne transformacije i povezana je sa funkcijom takozvanih antionkogena (supresorskih gena), koji inače imaju inaktivirajući učinak na proliferaciju i pogoduju indukciji apoptoze. Antionkogeni su sposobni da izazovu reverziju malignog fenotipa u eksperimentima transfekcije. Gotovo svaki tumor sadrži mutacije u antionkogenima, kako u obliku delecija tako i mikromutacija, a inaktivirajuća oštećenja supresorskih gena su mnogo češća od aktiviranja mutacija u onkogenima.

Karcinogeneza ima molekularne genetske promjene koje čine sljedeće tri glavne komponente: aktivirajuće mutacije u onkogenima, inaktivirajuće mutacije u antionkogenima i genetska nestabilnost.

IN uopšteno govoreći Karcinogeneza se na savremenom nivou posmatra kao posledica narušavanja normalne ćelijske homeostaze, koja se izražava u gubitku kontrole nad reprodukcijom i jačanju mehanizama zaštite ćelija od dejstva signala apoptoze, odnosno programirane ćelijske smrti. Kao rezultat aktivacije onkogena i isključivanja funkcije supresorskih gena, stanica raka dobiva neobična svojstva, manifestuje se u imortalizaciji (besmrtnosti) i sposobnosti prevladavanja tzv. replikativnog starenja. Mutacijski poremećaji u ćeliji raka tiču ​​se grupa gena odgovornih za kontrolu proliferacije, apoptoze, angiogeneze, adhezije, transmembranskih signala, popravke DNK i stabilnosti genoma.

Koje su faze karcinogeneze?

Karcinogeneza, odnosno razvoj raka, odvija se u nekoliko faza.

Karcinogeneza prve faze - faza transformacije (inicijacije) - proces transformacije normalne ćelije u tumorsku (kancerogenu). Transformacija je rezultat interakcije normalne ćelije sa transformatorskim agensom (kancerogenom). Tokom stadijuma I kancerogeneze, nepovratno oštećenje genotip normalne ćelije, usled čega ona prelazi u stanje predisponirano za transformaciju (latentna ćelija). Tokom početne faze, kancerogen ili njegov aktivni metabolit komunicira sa nukleinske kiseline(DNK i RNK) i proteini. Oštećenje ćelije može biti genetske ili epigenetske prirode. Genetske promjene se odnose na bilo kakve modifikacije u sekvencama DNK ili broju hromozoma. To uključuje oštećenje ili restrukturiranje primarna struktura DNK (npr. mutacije gena ili hromozomske aberacije), ili promjene u broju kopija gena ili integritetu hromozoma.

Karcinogeneza druge faze je faza aktivacije, odnosno promocije, čija je suština umnožavanje transformirane ćelije, formiranje klona ćelija raka i tumora. Ova faza kancerogeneze, za razliku od faze inicijacije, je reverzibilna, prema najmanje, u ranoj fazi neoplastičnog procesa. Tokom promocije, inicirana ćelija dobija fenotipska svojstva transformisane ćelije kao rezultat izmenjene ekspresije gena (epigenetski mehanizam). Pojava ćelije raka u organizmu ne dovodi neminovno do razvoja tumorske bolesti i smrti organizma. Indukcija tumora zahtijeva dugotrajno i relativno kontinuirano izlaganje promotoru.

Promotori imaju različite efekte na ćelije. Utječu na stanje ćelijskih membrana koje imaju specifične receptore za promotore, posebno aktiviraju membransku protein kinazu, utiču na diferencijaciju ćelija i blokiraju međućelijske komunikacije.

Rastući tumor nije zamrznuta, stacionarna formacija sa nepromijenjenim svojstvima. Tokom procesa rasta, njegova svojstva se stalno mijenjaju: neke karakteristike se gube, druge se pojavljuju. Ova evolucija tumorskih svojstava naziva se "progresija tumora". Progresija je treća faza rast tumora. Konačno, četvrta faza je ishod tumorskog procesa.

Karcinogeneza ne samo da uzrokuje trajne promjene genotipa ćelije, već ima i raznovrstan utjecaj na nivou tkiva, organa i organizma, stvarajući u nekim slučajevima uslove koji pospješuju preživljavanje transformirane stanice, kao i kasniji rast i napredovanje tumora. . Prema nekim naučnicima, ova stanja su rezultat dubokih disfunkcija u neuroendokrinom i imunološkom sistemu. Neki od ovih pomaka mogu varirati ovisno o karakteristikama kancerogenih agenasa, što može biti posljedica, posebno, razlika u njihovim farmakološka svojstva. Većina opšte reakcije na karcinogenezu, bitne za nastanak i razvoj tumora, su promjene u nivou i omjeru biogenih amina u centralnom nervni sistem, posebno u hipotalamusu, utičući, između ostalog, na hormonski posredovano povećanje stanične proliferacije, kao i na poremećaje ugljikohidrata i metabolizam masti, promjene u funkciji različitih dijelova imunološkog sistema.

Predavanje iz patološke fiziologije

tema Karcinogeneza.

Karcinogeneza je proces razvoja tumora bilo koje vrste. Poslednja faza rast tumora, sa vidljivim manifestacijama, manifestacija se naziva malignitet (malignosti). Opšti znaci maligniteta:

1. Ćelija stiče sposobnost nekontrolisane, nesputane reprodukcije i diobe

2. Hiperplazija paralelno s nekontroliranom diobom stanica, uočava se kršenje diferencijacije, ostaje nezrelo, mlado (ovo svojstvo se naziva anaplazija).

3. Autonomija (nezavisna od tela), od nadražaja koji kontrolišu i regulišu vitalne procese. Što tumor brže raste, ćelije su u pravilu manje diferencirane, a autonomija tumora je izraženija.

4. Benigni tumor karakterizira kršenje proliferacije, nema kršenja diferencijacije, sa rastom benigni tumorćelije se jednostavno povećavaju u broju, rastavljaju ili stišću okolno tkivo. A maligne tumore karakteriše takozvani infiltrativni rast, tumorske ćelije klijaju (kao ćelije raka) uništavajući okolna tkiva.

5. Sposobnost metastaziranja. Metastaze su ćelije koje se hematogenim, limfogenim putevima mogu širiti po cijelom tijelu i formirati žarišta tumorskog procesa. Metastaze su znak malignog tumora.

6. Tumorsko tkivo ima negativan učinak na organizam u cjelini: intoksikacija uzrokovana produktima metabolizma tumora i propadanjem tumora. Osim toga, tumor lišava tijelo potrebnih hranjivih tvari, energetskih supstrata i plastičnih komponenti. Kombinacija ovih faktora naziva se kaheksija raka (iscrpljenost svih sistema za održavanje života). Tumorski proces karakterizira patološka proliferacija (nekontrolirana dioba stanica), poremećena diferencijacija ćelija i morfološka, ​​biohemijska i funkcionalna atipija.

Atipija tumorskih ćelija karakteriše se kao povratak u prošlost, odnosno prelazak na stariju, više jednostavne načine metabolizam. Postoje mnoge karakteristike koje razlikuju normalne ćelije od tumorskih:

1. Morfološka atipija. Glavna stvar je promjena u ćelijskoj membrani:

U tumorske ćelije površina kontakta se smanjuje, broj neksusa - kontakata koji osiguravaju adhezivnost staničnih membrana - smanjuje se, mijenja se sastav membranskih glikoproteina - skraćuju se lanci ugljikohidrata. Embrionalni proteini koji su neuobičajeni za zrele stanice počinju se sintetizirati u ćeliji, a količina fosfotirozina se povećava. Sve to dovodi do kršenja svojstava inhibicije kontakta, povećavajući labilnost i fluidnost membrane. Normalno, ćelije koje dođu u kontakt jedna s drugom prestaju da se dijele (dolazi do samoregulacije procesa diobe). U tumorskim ćelijama nedostatak kontaktne inhibicije dovodi do nekontrolirane proliferacije.

Biohemijska atipija. Atipija energetskog metabolizma se očituje u prevladavanju glikolize, starijeg metaboličkog puta. U tumorskim ćelijama uočava se negativan Pasteurov efekat, odnosno intenzivna anaerobna glikoliza pri promjeni anaerobnih u aerobne uvjete ne opada, već ostaje (pojačana glikoliza u tumorskim stanicama određuje njihovu visoku stopu preživljavanja u hipoksičnim uvjetima). Tumor aktivno apsorbira hranjive tvari. Uočen je fenomen supstratnih zamki, koji se sastoji u povećanju afiniteta enzima za supstrat (glukozu), u ćelijama tumora aktivnost heksokinaza se povećava 1000 puta. Tumorske ćelije su takođe proteinske zamke, što takođe dovodi do kaheksije.

Prevladavanje glikolize dovodi do povećanja koncentracije mliječne kiseline u tumorskim stanicama; karakteristična je acidoza koja dovodi do poremećaja vitalnih funkcija same stanice (zona nekroze se obično nalazi u središtu tumora).

Atipija u regulaciji rasta i diferencijacije tumorskih stanica. Procesi rasta i diferencijacije dioba su normalno pod kontrolom centralne endokrine regulacije koju sprovode somatotropni hormoni, hormoni. štitne žlijezde, insulin. Pored ovih opštih faktora, svako tkivo ima svoje faktore rasta i diferencijacije (epidermalni faktor rasta, trombocitni faktor, interleukin). Indukcija rasta i diferencijacija počinje interakcijom faktora rasta sa uključenim receptorom faktora rasta stanične membrane(u tumorskoj ćeliji ova faza može biti poremećena). U sljedećoj fazi formiraju se sekundarni glasnici - ciklički adenozin i gvanozin monofosfat, a normalan rast i diferencijaciju karakterizira dominacija cikličkog adenozin monofosfata (cAMP). Formiranje cikličkog gvanozin monofosfata je kombinovano sa povećanom proliferacijom. U tumorskim ćelijama jeste tipičan znak. U sljedećoj fazi formiraju se aktivne protein kinaze, čija je funkcija fosforilacija ćelijskih proteina. Normalno, protein kinaze fosforiliraju proteine ​​u serin, treonin i histidin. IN tumorsko tkivo Protein kinaze su zavisne od tirozina, odnosno fosforilacija proteina se dešava na tirozinu. Stimulacija proliferacije povezana je sa stvaranjem proteina fosforiliranih u tirozinu.

Regulacija rasta i diferencijacije tumorskih stanica također je povezana s protein kinazom ovisnom o kalciju. Normalno, protein kinaza zavisna od kalcijuma funkcioniše kao modulator i balansira procese rasta i diferencijacije. Tumorska stanica je uvijek karakterizirana hiperreaktivnošću kalcij-zavisne protein kinaze, dok djeluje kao induktor proliferacije, stimulira stvaranje fosfotirozina i pojačava nekontrolisanu ćelijsku proliferaciju.

Teorije razvoja tumorskog procesa.

Engleski naučnici su 1755. objavili studiju “O raku kože skrotuma kod odžačara”. Rak je u ovom radu razmotren kao profesionalna bolest koja pogađa dimnjačare u dobi od 30-35 godina (pitanje lokalizacije tumora u skrotumu i dalje ostaje nejasno) Prilikom čišćenja dimnjaka, dimnjačari su trljali čađ u kožu. a nakon 10-15 godina razvili su rak kože. Objašnjenje mehanizama razvoja ovog oblika raka bio je početak nova era u proučavanju tumorskog procesa. Identificirana su 2 glavna faktora koji uzrokuju razvoj raka - stalna iritacija, oštećenje; efekat određenih supstanci (čađi) koje se nazivaju kancerogenima. Danas su poznate mnoge kancerogene supstance. Ovaj model bolesti reproducirali su japanski naučnici koji su godinu dana trljali čađ u zečje uho i dobili prvo benigni (papilom), a potom i maligni tumor.

Kancerogene supstance koje se nalaze u spoljašnjoj sredini nazivaju se egzogenim kancerogenima: benzpireni, fenantreni, policiklični ugljovodonici, aminoazo jedinjenja, anilinske boje, aromatična jedinjenja, azbest, hemijska bojna sredstva i mnogi drugi. Postoji grupa endogenih karcinogena - to su tvari koje obavljaju određenu korisnu funkciju u tijelu, ali pod određenim uvjetima mogu uzrokovati rak. To su steroidni hormoni (posebno estrogeni), holesterol, vitamin D i proizvodi konverzije triptofana. Rak je čak nastao davanjem supstanci kao što su glukoza i destilovana voda pod određenim uslovima. Tumorski procesi spadaju u grupu polietiloloških bolesti, odnosno ne postoji jedan glavni faktor koji bi doprineo nastanku tumora. Javlja se kombinacijom više stanja i faktora, uključujući nasljednu predispoziciju ili prirodnu otpornost. Uzgajane su linije nuler životinja koje nikada ne obolijevaju od raka.

Djelovanje kancerogenih supstanci se vrlo često kombinuje s djelovanjem fizičkih faktora – mehaničke iritacije, temperaturnih faktora (u Indiji rak kože kod nosača bačvi s toplim ugljem, kod sjevernih naroda je veća učestalost raka jednjaka zbog konzumiranja vrlo topla hrana: topla riba. Kod pušača nastanku karcinoma pluća doprinose sljedeći faktori – visoka temperatura koja se stvara pri pušenju, hronični bronhitis- izaziva aktivnu proliferaciju, a duhan sadrži metilholantrene - jake karcinogene. Kod pomoraca profesionalna bolest je karcinom kože lica (izloženost vjetru, vodi, ultraljubičastom zračenju sunca), a među radiolozima je povećana incidencija leukemije.

Treća etiološka grupa su virusi. Jedna od glavnih potvrda virusne teorije raka je inokulacija nećelijskog filtrata životinje s tumorom u zdravu. Nećelijski filtrat je sadržavao virus i zdrava životinja se razboljela. Leukemija se sa bolesnih pilića prenijela na zdrave kokoške, a bilo je moguće izazvati leukemiju kod skoro 100% pilića. Opisano je preko 20% različitih virusa koji su u stanju da izazovu različite oblike tumorskih procesa kod gotovo svih eksperimentalnih životinja. Otkriven je prijenos virusa koji izazivaju rak putem mlijeka. Potomci miševa sa niskim nivoom raka stavljeni su na ženku sa visokim kancerom (miševi su pripadali linijama sa niskim i visokim nivoom raka. Linije sa niskim kancerom nisu spontano razvile rak; visokokancerozne linije su razvile rak u skoro 100% slučajevima). Tako je otkriven faktor mlijeka virusne prirode, virus je otkriven izazivaju bolesti a kod ljudi - Epstein-Barr virus (uzrokuje limfom).

Dakle, formulirane su 3 glavne teorije karcinogeneze, koje odgovaraju trima glavnim etiološkim grupama:

kancerogeni

fizički faktori

biološki faktori - virusi.

Glavne teorije koje objašnjavaju patogenezu raka su:

mutaciona teorija karcinogeneze, koja objašnjava razvoj tumorskog procesa kao posljedicu mutacije. Kancerogene supstance i zračenje izazivaju proces mutacije – menja se genom, menja se struktura ćelija i dolazi do maligniteta.

Epigenomska teorija karcinogeneze. Nasljedne strukture se ne mijenjaju, funkcija genoma je poremećena. Epigenomski mehanizam se zasniva na derepresiji normalno neaktivnih gena i depresiji aktivnih gena. Osnova tumorskog procesa, prema ovoj teoriji, je derepresija drevnih gena.

Virusna teorija. Virusi mogu dugo opstajati u ćelijama, u latentnom stanju, aktiviraju se pod uticajem karcinogena i fizičkih faktora. Virus se integriše u ćelijski genom, uvodeći Dodatne informacije u ćeliju, uzrokujući poremećaj genoma i poremećaj vitalnih funkcija stanice.

Sve ove teorije činile su osnovu modernog koncepta onkogena. Ovo je teorija ekspresije onkogena. Onkogeni su geni koji doprinose razvoju tumorskog procesa. Onkogeni su otkriveni u virusima - virusni onkogeni, a slični otkriveni u ćelijama - ćelijski onkogeni (src, myc, sis, ha-ras). Onkogeni su strukturni geni koji kodiraju proteine. Obično su neaktivni i potisnuti, zbog čega se nazivaju protonkogeni. Pod određenim uslovima dolazi do aktivacije ili ekspresije onkogena, sintetiziraju se onkoproteini koji provode proces transformacije normalne ćelije u tumorsku (malignizacija). Onkogeni su označeni slovom P, nakon čega slijedi naziv gena, recimo ras, i broj - molekularna težina proteina u mikrodaltonima (na primjer Pras21).

Predavanje iz patološke fiziologije.

Tema predavanja: karcinogeneza (2. dio).

Klasifikacija onkoproteina.

Onkoproteini se po lokalizaciji klasifikuju u sledeće grupe: 1. Nuklearni, 2. Membranski, 3. Citoplazmatski proteini.

Stabilna lokalizacija samo nuklearnih onkoproteina, dok se membranski i citoplazmatski mogu mijenjati: membranski proteini prelaze u citoplazmu i obrnuto. Na osnovu funkcije, postoji 5 grupa onkoproteina:

1. Nuklearni DNK-vezujući proteini - mitogeni. Obavljaju funkciju stimulacije diobe stanica. Ova grupa uključuje produkte onkogena myc, myt.

2. Onkoproteini koji vezuju gvanozin trifosfat. Ova grupa uključuje proizvode ras porodice onkogena. Onkoproteini koji vezuju gvanozin fosfat potiču nakupljanje cikličkog gvanozin monofosfata u ćeliji, što doprinosi orijentaciji ćelije prema rastu tumora.

3. Protein kinaze zavisne od tirozina. Pospješuju tirozinsku fosforilaciju proteina, povećavaju sadržaj fosfotirozina u ćeliji. Mete za onkoproteine ​​su vinkulin i fibrinogen. Kada onkoprotein djeluje na ove mete, sadržaj fosfotirozina u njima se povećava za 6-8 puta. Sa povećanjem fosfotirozina u ovim membranskim proteinima, svojstva ćelijske membrane se mijenjaju. Prije svega, smanjuje se adhezivna svojstva i smanjuje se inhibicija kontakta.

4. Homolozi faktora rasta i receptora faktora rasta. Faktori rasta se formiraju izvan ćelije, prenose se hematogenim putem i stupaju u interakciju sa specifičnim receptorima. Ako se formira onkoprotein koji obavlja funkciju faktora rasta, on se formira u samoj stanici kao rezultat ekspresije onkogena, zatim stupa u interakciju s receptorima, što dovodi do stimulacije rasta (mehanizam autokrine stimulacije rasta). Primjer takvog onkoproteina je proizvod sis onkogena. Onkoprotein P28sis nije ništa drugo do faktor rasta koji potiče od trombocita, odnosno u normalnim tkivima stimulira stvaranje trombocita; njegove mete su stanice prekursora trombocita. U ovom slučaju, gen sis je slabo izražen, ali ako dođe do ekspresije onkogena, faktor rasta koji potiče od trombocita počinje da se formira unutar ćelija i stimuliše rast ćelije.

Onkoproteini mogu funkcionirati kao receptori rasta; oni se također formiraju u ćeliji kao rezultat ekspresije onkogena i lokalizirani su u ćelijskoj membrani, ali za razliku od normalnog receptora. Onkoproteinski receptor počinje da stupa u interakciju sa bilo kojim faktorom rasta, gubi specifičnost i stimuliše proliferaciju ćelija.

5. Modifikovani membranski receptori (pseudoreceptori). Ova grupa sadrži proteine ​​koji pripadaju grupi protein kinaza zavisnih o tirozinu, ali postoje i druge. Pseudoreceptor kombinuje dvije funkcije - funkciju faktora rasta i receptor faktora rasta. Da bi proteini počeli da obavljaju svoju funkciju neophodna je ekspresija protoonkogena u onkogene.

Mehanizam ekspresije protoonkogena.

Ekspresija protoonkogena povezana je s djelovanjem različitih kancerogenih faktora - jonizujućeg zračenja, hemijskih karcinogena, virusa. Postoje 2 vrste uticaja virusa:

1. U strukturi virusa, onkogen obično ne obavlja nikakvu funkciju. Kada se virusni onkogen unese u ćelijski genom, on se aktivira (mehanizam umetanja sam aktivira onkogen) i onkoprotein se sintetiše.

2. Virus može u ćeliju uneti ne onkogen, već promotorski gen. Promotor je faktor koji nema kancerogeno dejstvo, ali pod određenim uslovima može pojačati ovaj proces. U ovom slučaju, promotor mora biti ugrađen blizu ćelijskog protoonkogena.

Hemijski i fizički karcinogeni faktori stimulišu mutacijski mehanizam ekspresije onkogena. Mehanizam mutacije zasniva se na somatskim mutacijama, odnosno mutacijama koje se javljaju u tkivima i organima koji nisu nasljedni. Po svojoj prirodi mogu biti hromozomski ili genetski. Mutacije hromozoma uključuju hromozomske aberacije, delecije, translokacije, inverzije – sve opcije kada dođe do prekida hromozoma, što dovodi do ekspresije onkogena na mestu loma pošto se onkogen oslobađa od kompenzacionog uticaja genoma. U procesu hromozomskih aberacija može se otkriti uticaj promotorskog gena, koji se prenosi sa jednog hromozoma na drugi, na drugi deo hromozoma. Kod kronične mijeloične leukemije, izmijenjeni Philadelphia hromozom 22 nalazi se s velikom postojanošću u leukocitima. Karakterizira ga gubitak dijela ramena. Utvrđeno je da je ova mutacija posljedica međusobne translokacije hromozoma 9 i 22, pri čemu 9. hromozom dobija višak materijala, a 22. gubi dio kraka. Tokom procesa međusobne translokacije sa hromozoma 9 na 22, prenosi se promotor koji se ubacuje pored onkogena. Posljedica je stimulacija onkogena myc, koji proizvodi onkoprotein koji se vezuje za DNK - mitogen.

Tačkaste mutacije takođe mogu dovesti do ekspresije onkogena, a tačkaste mutacije su tipične za neke onkogene (onkogene porodice ras). Može doći do mutacije u samom onkogenu ili u regulatornom genu sa promjenom represora, koji reguliše aktivnost onkogena, i onkogen se aktivira. Sljedeći mehanizam ekspresije onkogena povezan je s djelovanjem transpozona. Transpozoni su geni koji se kreću, lutaju ili skaču. Kreću se duž DNK i mogu se umetnuti na bilo koje mjesto. Njihova fiziološka funkcija je da pojačaju aktivnost određenog gena. Transpozoni mogu funkcionirati i izražavati onkogene služeći kao promotori. Uočeno je da se tokom procesa kancerogeneze aktivnost procesa mutacije i aktivnost transpozona naglo povećava, a mehanizmi popravke naglo smanjuju.

Amplifikacija je takođe fiziološki mehanizam za regulaciju aktivnosti genoma. Ovo je povećanje genskih kopija dobijenih za povećanje aktivnosti gena, do 5, do maksimalno 10 kopija. U kancerogenim uslovima, broj kopija onkogena dostiže stotine (500-700 ili više; ovo je epigenomski mehanizam ekspresije onkogena.

Drugi epigenomski mehanizam je demetilacija DNK. Pod uticajem hemijskih kancerogena i aktivnih radikala dolazi do procesa demetilacije DNK. demetilirano mjesto postaje aktivno.

Da bi se normalna ćelija transformisala u tumorsku, mora se aktivirati grupa onkogena (od 2 do 6-8 ili više onkogena. Trenutno se proučavaju mehanizmi interakcije onkogena. Poznato je da međusobna aktivacija onkogeni je lančana reakcija, odnosno proizvod jednog onkogena aktivira novi onkogen itd.

Faze karcinogeneze:

1. Inicijacija

2. Transformacija

3. Agresija tumora

Pod uticajem kancerogena dolazi do aktivacije u ćeliji određene grupe onkogeni. U fazi inicijacije najčešće se uočava ekspresija onkogena myc i mut (proizvodi ovih onkogena su mitogeni koji se vezuju za DNK), a stimuliše se nekontrolisana proliferacija. diferencijacija ne dolazi, funkcija je očuvana. Ovo je dugo skrivena - latentna faza. Trajanje faze inicijacije je otprilike 5% životnog vijeka vrste (kod ljudi, ovisno o vrsti tumora - 5, 10, 12 godina, ponekad i mnogo kraće). U početnoj fazi, Hayflickova granica je uklonjena. Tipično je za ćeliju koja se normalno razvija da ne izvede više od 30-50 mitoza, zatim se dioba zaustavlja i stanica umire. Ovo ograničenje broja mitoza naziva se Hayflickova granica. To nije slučaj u tumorskoj ćeliji; stanica se dijeli kontinuirano i nekontrolirano. Ćelija u fazi inicijacije naziva se besmrtna (besmrtna) jer se kontinuirano razmnožava; faza inicijacije naziva se faza imortalizacije. Ćelija se u ovoj fazi može vratiti na stazu normalnog razvoja, ili može prijeći u sljedeću fazu razvoja - fazu transformacije.

Transformacija se događa ako na započetu ćeliju nastavi djelovati karcinogeni faktor i dođe do ekspresije nova grupa onkogeni. U ćelijskoj kulturi, ekspresija onkogena porodice ras karakteristična za ovu fazu uočava se s najvećom konstantnošću, proizvodi ovih onkogena vezuju guanozin trifosfat. ekspresija onkogena sis se takođe dešava tokom ove faze. Ekspresija ovih onkogena dovodi do konačnog maligniteta ćelije – diferencijacija i proliferacija su poremećeni. Formiranje pojedinačnih tumorskih ćelija još ne dovodi do tumorskog procesa. Tumorske ćelije imaju svojstvo da budu strane (antigeni) telu. Smatra se da se tumorske ćelije stalno formiraju, ali se uz dovoljnu imunološku kontrolu uništavaju. Prelazak u stadijum progresije tumora zavisi od stanja imunološke reaktivnosti.

Antigena svojstva tumorske ćelije manifestuju se kroz nekoliko mehanizama:

antigensko pojednostavljenje. Posebno je važna kvalitativna promjena glikoproteina – skraćuju se lanci ugljikohidrata.

Antigenska komplikacija - pojava neobičnih komponenti - povećanje fosfotirozina.

Reverzija (povratak u prošlost) je pojava embrionalnih proteina u ćelijskoj membrani tumora. Embrionalni proteini - alfa-ketoprotein, itd.

Divergencija.

Antigene komponente se pojavljuju u tkivima koja su neuobičajena za tkivo. Divergencija je kao razmjena antigenskih fragmenata. Dakle, ne postoji apsolutno strani antigen; svi antigeni su modifikacije sopstvenog tkiva; to su slabi mozaični antigeni.

Postoji nekoliko nivoa zaštite od tumorskog antigena:

funkcija prirodnih ćelija ubica (prirodne ćelije ubice) - one stvaraju glavnu antitumornu odbranu. Prepoznaju tumorsku ćeliju po negativnim informacijama - odsustvu dugih glikoproteina itd. ubica dolazi u kontakt sa tumorskom ćelijom i uništava je.

Senzibilizirane T ćelije ubice također uništavaju strane ćelije. Uloga humoralni imunitet kontroverzno. Vjeruje se da kompleks antitijela na površini tumorskih stanica sprječava ubojiti učinak.

Pokazalo se da se kod imunodeficijencije rizik od razvoja tumora povećava 1000 puta, a ponekad i 10 000 puta, kao i kod dugotrajne primjene imunosupresiva, gliokortikoida.

Fazu progresije tumora već karakteriziraju kliničke manifestacije - povećava se masa tumora, uočava se infiltrativni rast i metastaze, a završava se kaheksijom raka.

Proces vaskularnog razvoja u tumoru kontrolira onkoprotein angiogenin (sada pokušavaju koristiti blokatore ovog proteina za liječenje tumora).

Stalni znak rasta tumora je povećanje broja T-supresora u odnosu na T-pomoćnike (nije jasno da li je to primarni ili sekundarni mehanizam).

Poznato je da su tumori sposobni za ponovni rast. Kod guštera i tritona tumori se često formiraju u zoni aktivne regeneracije (rep), koji se mogu sami riješiti. Opisani su slučajevi resorpcije tumora kod ljudi, ali mehanizam ove pojave još nije proučavan.

Bez obzira konkretan razlog tumorska transformacija ćelije, histološka struktura i lokalizacija tumora, nekoliko se može razlikovati u procesu karcinogeneze opšte faze:

1) U prvoj fazi, interakcija kancerogenih hemijskih, fizičkih ili biološke prirode sa protoonkogenima i antionkogenima (tumorski supresori) genoma normalne ćelije.

Protoonkogeni– specifični geni normalnih ćelija koji vrše pozitivnu kontrolu procesa proliferacije i membranskog transporta.

Pod uticajem mutacija, protoonkogeni prolaze kroz tzv. aktivaciju, što doprinosi njihovoj transformaciji u onkogene, čija ekspresija izaziva nastanak i napredovanje tumora. Protoonkogen se može pretvoriti u onkogen ako se u njemu zamijeni čak i jedan od 5000 nukleotida. Trenutno je poznato oko stotinu protoonkogena. Poremećaj funkcija protoonkogena uzrokuje njihovu transformaciju u onkogene i potiče tumorsku transformaciju ćelije.

2) U drugoj fazi kancerogeneze (kao rezultat djelovanja kancerogena na genom), aktivnost antionkogena je potisnuta i protoonkogeni se transformišu u onkogene. Naknadna ekspresija onkogena je neophodan i dovoljan uslov za transformaciju tumora.

Antioncogenes– geni supresora ćelijske diobe. Poznato ih je oko dvadesetak, djeluju kao inhibitori signala koji reguliraju rast u ćeliji i na taj način sprječavaju mogućnost neregulirane proliferacije. Stoga se vjeruje da antionkogeni negativno reguliraju proliferaciju.

Inaktivacija antionkogena uzrokovana njihovim mutacijama (tačkaste mutacije i delecije) dovodi do nekontroliranog rasta stanica. Da bi se isključio antionkogen, potrebne su dvije mutacije u oba njegova alela (pošto su antionkogeni recesivni), dok je za transformaciju protoonkogena u aktivni onkogen dovoljna samo jedna (dominantna) mutacija.

Prisustvo prve mutacije u jednom od antionkogenih alela predisponira nastanku tumora, a ako je takav mutantni alel naslijeđen, onda je druga mutacija dovoljna da dođe do transformacije tumora.

3) U trećoj fazi karcinogeneze, u vezi sa ekspresijom onkogena, sintetišu se onkoproteini i ostvaruju svoje efekte (direktno ili uz učešće ćelijskih faktora rasta i receptora za njih). Od tog trenutka, genotipski izmijenjena stanica dobiva tumorski fenotip.

4) Četvrtu fazu karcinogeneze karakteriše proliferacija i povećanje broja tumorskih ćelija, što dovodi do stvaranja neoplazme (tumorskog čvora).

Potencijalno kancerogene supstance same po sebi ne uzrokuju rast tumora. U tom smislu, nazivaju se prokancerogenima, ili prekancerogeni. U tijelu prolaze kroz fizičke i kemijske transformacije, uslijed čega postaju pravi, krajnji karcinogeni.

Postoje dva međusobno povezane faze hemijska karcinogeneza: inicijacije i promocije.

U fazi inicijacije konačni kancerogen stupa u interakciju s genima koji kontroliraju diobu i sazrijevanje stanica (protoonkogeni). U tom slučaju dolazi ili do mutacije protoonkogena (genomski mehanizam za promjenu genetskog programa), ili do njegove regulatorne derepresije (epigenomski mehanizam). Protoonkogen se pretvara u onkogen. Ovo osigurava tumorsku transformaciju ćelije. I iako takva stanica još nema tumorski fenotip (naziva se "latentna" tumorska stanica), proces inicijacije je već nepovratan. Inicirana ćelija postaje besmrtna (besmrtna). Lišen je takozvane Hayflickove granice: strogo ograničen broj dioba (obično oko 50 u kulturi stanica sisara).

TEORIJE KOJE OBJAŠNJAVAJU MEHANIZME KARCINOGEZE

1. Teorija mutacija (G. Boveri), Prema tome, transformacija normalne ćelije u tumorsku se zasniva na mutaciji.

2. Epigenomska teorija (K. Heidelberg et al.). U skladu sa ovom teorijom, transformacija normalne ćelije u tumorsku nije povezana sa mutacijama gena, tj. promjene ili oštećenja njihove strukture, ali je uzrokovana istovremenom koegzistirajućom represijom gena koji inhibiraju diobu stanica i derepresijom gena koji stimuliraju njihovu diobu. To dovodi do nekontrolirane diobe stanica i prijenosa njihovih epigenomskih promjena na naslijeđe.

Pored strukturnih gena, postoje i regulatorni geni: geni aktivatori povećavaju broj kopija gena, geni represori smanjuju broj kopija gena.

Prema ovoj hipotezi, aktivirajući gen završava u dijelu DNK koji je odgovoran za ekspresiju određenog gena, na primjer, kod plazmacitoma to se manifestira povećanom sintezom imunoglobulina. U isto vrijeme, aktivirajući gen može biti blizak genu koji kontrolira proliferaciju i diferencijaciju normalne stanice. Tada oba ova procesa mogu izmaći kontroli. Rezultat će biti formiranje tumora. Obično se takva aktivacija događa kada je potrebno vratiti izgubljenu ćelijsku populaciju, ali je kontrolirana.

Tumorski supresivni geni su takođe pronađeni u genima. potiskuju ekspresiju onkogena. na primjer, kod retinoblastoma, tumora retine, utvrđeno je odsustvo gena koji suzbijaju ekspresiju onkogena; ovaj nasljedni tumor se otkriva kod djece najčešće u dobi od dvije godine. Gen za retinoblastom se prenosi preko oca u 90% slučajeva.

3. Virusno-genetička teorija (L.A. Zilber et al.), prema kojem je transformacija tumora povezana sa uvođenjem virusne DNK (ili DNK kopija virusne RNK) u ćelijski genom. Mehanizam transformacije tumora može se predstaviti na sljedeći način: komad virusne DNK postaje dio genoma ćelije domaćina. DNK gen postaje onkogen. RNK virusi, koristeći reverznu transkriptazu na RNK šablonu, sintetiziraju DNK, koja je također ugrađena u genom ćelije domaćina.

4. Teorija endogenih virusa (R. Huebner, G. Todaro). Prema ovoj teoriji, virusni geni, ili onkogeni, ostaju u ćelijskom genomu ljudi i životinja u potisnutom stanju tokom cijelog života organizma i nasljeđuju se kao i obični ćelijski geni. Virusni onkogeni se mogu aktivirati izlaganjem bilo kojem karcinogenu, što može rezultirati transformacijom normalne stanice u tumorsku. Vjeruje se da su ovi endogeni virusi bivši onkornavirusi koji su napali ranim fazama evolucija u ćelijski genom svih višećelijskih organizama. Nakon što je inficirala ćelije, virusna RNK je sintetizirala DNK putem vlastite transkriptaze - kopije koje su završile u genomu i ovdje zauvijek ostale u latentnom stanju.

5. Teorija nastanka tumorskih gena - protovirusa (N. Temin, D. Baltimore). Prema ovoj hipotezi, u normalnim uslovima normalnim uslovima Na RNA predlošcima, uz pomoć ćelijske reversease, sintetiziraju se DNK kopije koje su neophodne za poboljšanje funkcija normalnih gena. Izloženost kancerogenima dovodi do poremećaja i promjena u strukturi RNA šablona, ​​što dovodi do njihove sinteze mutacijskih kopija DNK. Ove mutantne kopije DNK potencijalno mogu postati šablon za formiranje endogenog RNA virusa; potonji su uključeni u ćelijski genom i uzrokuju tumorsku transformaciju stanice.

6. Teorija nedostatka popravke DNK (M.M. Vilenchik). Prema ovoj teoriji, ćelijska DNK je, čak i u normalnim uslovima, stalno izložena agresivnim uticajima egzogenih i endogenih mutagena, uklj. tumorskih gena. U velikoj većini slučajeva tumorska transformacija ćelija ne dolazi zbog funkcionisanja sistema popravke DNK, koji eliminiše oštećene delove nukleotida. Faktori koji smanjuju aktivnost sistema popravke DNK olakšavaju razvoj indukovanih ili spontanih mutacija, uklj. i tumor, koji potiče tumorsku transformaciju ćelija.

7. Teorija nedovoljnog imunološkog nadzora normalnog antigenskog sastava unutrašnje okruženje organizam (F. Burnet). Prema ovoj teoriji, spontane mutacije se stalno javljaju u tijelu, što rezultira stvaranjem mutantnih stanica, uključujući tumorske ćelije, koje sadrže antigene koji nose znakove genetski stranih informacija. Ćelije sa takvim antigenima su podložne uništavanju efektorskih mehanizama imunog sistema. U uslovima imunosupresije, takve spontano nastale tumorske ćelije se ne uništavaju i nastavljaju da se razmnožavaju da bi formirale tumor. Imunosupresija može biti uzrokovana raznim faktorima, uključujući: i kancerogeni.

8. Teorija dvostepene karcinogeneze (I. Berenblum). Prema ovoj teoriji, postoje dvije faze:

1) indukcija (inicijacija) - stanje najvjerovatnije povezano s mutacijom jednog od gena koji reguliraju reprodukciju stanica, što dovodi do stvaranja latentne, uspavane tumorske ćelije. Obrnuta transformacija tumorskih stanica u zdrave je malo vjerojatna. Ali sve to ne znači da nakon pojave tumorskih ćelija u tijelu odmah dolazi do tumorskog procesa. Prethodi mu latentni period koji traje mjesecima, godinama, ponekad i decenijama. One. u ovoj fazi ćelija postaje inicirana, tj. potencijalno sposoban za neograničeno dijeljenje, ali zahtijeva niz dodatnih uslova za ispoljavanje ove sposobnosti.

2) promocije - aktivacija i proliferacija prethodno latentne tumorske ćelije koja rezultira nastankom tumora. One. uticaj dodatnih faktora promotora indukuje tumorske ćelije da se podele, što rezultira stvaranjem kritična masa inicirane ćelije. Ovo zauzvrat doprinosi:

a) prvo, oslobađanje iniciranih ćelija iz kontrole tkiva,

b) drugo, proces mutacije

Jedno izlaganje životinja hemijskim kancerogenima u eksperimentu može normalnu ćeliju pretvoriti u ćeliju tumora, ali tada je potrebno delovanje promotora. Ljudsko tijelo sintetizira djelovanje promotora: steroidne hormone, neke inflamatorne medijatore i faktore rasta. Mnogi od njih se oslobađaju tijekom upale (posebno kronične upale), osiguravajući zamjensku proliferaciju stanica.

U početnoj fazi, farmakokinetika kancerogena, njegov metabolizam, vezivanje za DNK i aktivnost procesa replikacije i popravke DNK igraju važnu ulogu. Dalji razvoj - progresija tumorskih ćelija će biti određena modifikujućim faktorima. Uglavnom imaju promotorski efekat. Modificirajući faktori uključuju spol, godine, hormonalne i imuni faktori, način života, ishrana ljudi.

9. Teorija onkogena virusne i druge prirode (D. Baltimore, M. Bardatsid). Sedamdesetih godina otkriveno je da se genom retrovirusa (na primjer, Rous virus) sastoji od 4 gena (ljudski ćelijski genom uključuje 50-100 hiljada gena). Svaki gen kodira sintezu specifičnih proteina. Pokazalo se da je jedan od ova četiri virusna gena onkogen koji kodira sintezu onkoproteina "sarkoma" koji uzrokuje transformaciju normalne ćelije u tumorsku (src-onkogen). Ako se src onkogen ukloni iz Rous virusa, virus gubi sposobnost induciranja rasta tumora. Do danas je otkriveno oko 30 onkogena u 20 proučavanih onkornavirusa. Svi virusni onkogeni obično se označavaju sa tri slova: na primjer, V-src (V-virus, src-Rouse sarkom).

Utvrđeno je da DNK somatskih ćelija sisara sadrži regije homologne po nukleotidnom sastavu onkogenu src Rous sarkoma virusa. U normalnim ćelijama, analog virusnog onkogena je neaktivan. Nazvan je proto-onkogen, za razliku od tumorske ćelije u kojoj je aktivan - nazvan ćelijski onkogen. Osim toga, u tumorima je otkriven niz ćelijskih onkogena koji se ne nalaze u virusima.

Izvori ćelijskih onkogena su ćelijski protoonkogeni - prekursori onkogena. Vjeruje se da ćelijski onkogeni i njihovi prekursori nisu izvedeni iz virusnih onkogena, već su virusni onkogeni nastali iz ćelijskih onkogena.

Dakle, onkogeni u onkornavirusima nisu izvorno inherentni virusima, već ih oni "ukradu" iz genoma stanica koje su posjetili. Postoji razlog za vjerovanje da su ćelijski protoonkogeni, iz kojih se direktno formiraju ćelijski onkogeni, normalni geni koji programiraju diobu i sazrijevanje ćelija tokom embrionalnog razvoja ljudskog fetusa. Kada se njihova struktura ili aktivnost promijeni pod utjecajem kancerogena, oni se pretvaraju u aktivne stanične onkogene, uzrokujući tumorsku transformaciju stanica.

Savremeni model karcinogeneze (onkogeno-antionkogena teorija) je integralna, kombinujući gore opisane etiološke faktore i mehanizme, odnosno maligne neoplazme se trenutno smatraju polietiološkim. Međutim, sve neoplazme se razvijaju prema općim zakonima.

FAZE KARCINOGEZE

Bez obzira na specifičan uzrok tumorske transformacije ćelije, histološku strukturu i lokalizaciju tumora, u procesu onkogeneze razlikuju se tri faze: inicijacije, promocije i napredovanja(Sl. 2). Karcinogeni faktori, u zavisnosti od toga da li deluju u fazi inicijacije ili promocije, dele se na inicijatore, promotere i pune karcinogene (deluju u obe faze).

Rice. 2 Faze karcinogeneze

Faza inicijacije

U fazi inicijacije, konačni kancerogen stupa u interakciju s DNK lokusima koji sadrže gene koji kontroliraju diobu i sazrijevanje stanica. Onkogeni se aktiviraju, a antionkogeni suprimirani. Onkoproteini ostvaruju svoje efekte. Proces inicijacije se dešava u roku od nekoliko minuta ili sati. I iako inicirana ćelija još nema tumorski fenotip, njen genotip je već transformisan u tumorski. Proces inicijacije je nepovratan. Međutim, transformirane stanice ostaju neaktivne bez dodatnog stimulansa za proliferaciju.

Faza promocije

Pod uticajem niza promotorskih faktora, transformisana ćelija dobija tumorski fenotip i postaje ovekovečena (od engl. immortality, eternity, immortality). Lišen je takozvane Hayflickove granice: strogo ograničen broj dioba (obično oko 50 u kulturi stanica sisara). Formira se primarni tumorski čvor. Međutim, u ovoj fazi tumor još nije sposoban infiltrirati rast i metastaze. Faza promocije je reverzibilna.

Faza progresije

Progresija se sastoji od dodatnih promjena u strukturi genoma koje se konstantno dešavaju zbog stečene genetske nestabilnosti. Kao rezultat, formiraju se subklonovi koji su najprilagođeniji promjenjivim životnim uvjetima i agresivni prema organizmu domaćina. Njihovom selekcijom povećava se malignitet tumora koji dobija sposobnost invazivnog rasta i metastaziranja.Stadij progresije je ireverzibilan.

Genetski aparat ćelija ima složen sistem za kontrolu deobe, rasta i diferencijacije ćelija. Proučavana su dva regulatorna sistema koja imaju dramatičan učinak na proces proliferacije ćelija.

Protoonkogeni

Tako se formira sistem protoonkogena i supresorskih gena složen mehanizam kontroliraju stopu diobe, rasta i diferencijacije stanica. Kršenja ovog mehanizma moguća su i pod uticajem faktora spoljašnje okruženje, a u vezi sa genomskom nestabilnošću - predložena teorija Christophe Lingaur I Bert Vogelstein. Peter Duesberg sa Univerziteta Kalifornija u Berkliju navodi da uzrok tumorske transformacije ćelije može biti aneuploidija (promena broja hromozoma ili gubitak njihovih delova), što je faktor povećane genomske nestabilnosti. Prema nekim naučnicima, drugi uzrok tumora mogao bi biti urođeni ili stečeni defekt u sistemima za popravku ćelijske DNK. IN zdrave ćelije proces replikacije (udvostručavanja) DNK teče sa velikom preciznošću zahvaljujući funkcionisanju posebnog sistema za ispravljanje postreplikacijskih grešaka. U ljudskom genomu je proučavano najmanje 6 gena uključenih u popravku DNK. Oštećenje ovih gena povlači narušavanje funkcije čitavog sistema popravke, a samim tim i značajno povećanje nivoa post-replikacijskih grešaka, odnosno mutacija ( Lawrence A. Loeb).

Karcinogeni faktori

On ovog trenutka poznato veliki broj faktori koji doprinose kancerogenezi:

Hemijski faktori

Fizički faktori

Sunčevo zračenje (prvenstveno ultraljubičasto zračenje) i jonizujuće zračenje također imaju visoku mutagenu aktivnost. Tako je zabilježeno nakon nesreće u nuklearnoj elektrani u Černobilu naglo povećanje učestalost raka štitnjače kod ljudi koji žive u kontaminiranom području. Produžena mehanička ili termička iritacija tkiva je također faktor povećanog rizika od tumora sluzokože i kože (karcinom oralne sluznice, karcinom kože, karcinom jednjaka).

Biološki faktori

Dokazana je kancerogena aktivnost humanog papiloma virusa u nastanku raka grlića materice, virusa hepatitisa B u nastanku raka jetre i HIV-a u nastanku Kaposijevog sarkoma. Jednom kada uđu u ljudsko tijelo, virusi aktivno stupaju u interakciju s njegovom DNK, što u nekim slučajevima uzrokuje transformaciju vlastitih protoonkogena u onkogene. Genom nekih virusa (retrovirusa) sadrži visoko aktivne onkogene koji se aktiviraju nakon ugradnje virusne DNK u DNK ljudskih stanica.

Nasljedna predispozicija

Više od 200 studirao nasledne bolesti, karakteriziran povećan rizik pojava tumora razne lokalizacije. Razvoj nekih vrsta tumora je povezan sa urođena defekt Sistemi za popravku DNK (xeroderma pigmentosum).

Biološki mehanizmi karcinogeneze

Teorija četverostepene karcinogeneze

Materijalni supstrat za transformaciju tumorskih ćelija je razne vrste oštećenje genetskog aparata ćelije (somatske mutacije, hromozomske aberacije, rekombinacije), što uzrokuje transformaciju protoonkogena u onkogene ili naglo povećava nivo njihove ekspresije. Prekomjerna ekspresija ćelijskih onkogena, koja uzrokuje transformaciju tumora, može se pojaviti i u slučaju uporne demetilacije njihove DNK u odsustvu bilo kakvog oštećenja samih onkogena. Posljedica ovih promjena je pojava na nekom nivou intracelularnih signalnih kaskada neovlaštenog proliferativnog signala, uzrokujući nekontrolisanu ćelijsku diobu. Oštećenje genetskog materijala ćelije nastaje pod uticajem spoljašnjih i unutrašnjih kancerogenih faktora o kojima je bilo reči. Primarni efekat kancerogenog faktora na ćeliju naziva se „ iniciranje“i sastoji se u nastanku potencijalno transformirajućih promjena u onkogenima stanica, kao i neovlaštenom isključivanju supresorskih gena ili gena koji uzrokuju apoptozu i aktivaciju gena koji sprječavaju apoptozu. Intracelularne signalne kaskade su osmišljene na način da će prekid samo jedne njihove karike izazvati apoptozu ćelije, a ne njenu nekontrolisanu deobu, stoga su za uspešnu kancerogenezu potrebne promene mnogih karika, maksimalno simulirajući uticaj citokina i eliminišući mogućnost stanične smrt. Ovo je prva faza karcinogeneze.

Međutim, da se izvrši tumorska transformacija ćelije - “ promocije“- potrebno je ponovo izložiti ćeliju ili kancerogenom faktoru (istom koji je izazvao inicijaciju, ili nekom drugom), ili faktoru koji nije kancerogen, ali može izazvati aktivaciju izmijenjenih onkogena – promotoru. Promotori po pravilu izazivaju proliferaciju ćelija kroz aktivaciju proliferativnih signalnih kaskada, prvenstveno protein kinaze C. Promocija je druga faza karcinogeneze. Formiranje tumora pod uticajem onkogenih retrovirusa, koji unose aktivni onkogen u ćeliju, ekvivalentno je sprovođenju prve dve faze kancerogeneze – u ovom slučaju inicijacija se odvija u drugim ćelijama drugog organizma, gde izmijenjeni onkogen je uhvaćen u genomu retrovirusa.

Pojava nedozvoljenih signala je, iako neophodan, ali ne i dovoljan uslov za nastanak tumora. Rast tumora postaje moguć tek nakon implementacije drugog, trećeg, stadijuma karcinogeneze - izbjegavanja transformiranih stanica od daljnje diferencijacije, što je obično uzrokovano neovlaštenom aktivnošću gena određenih ćelijskih mikroRNA. Potonji ometaju funkcioniranje proteina odgovornih za specijalizaciju stanica; Poznato je da je najmanje 50% tumora povezano s određenim oštećenjima u genomskim regijama koje sadrže mikroRNA gene. Prekid diferencijacije je moguć i zbog nedostatka citokina neophodnih za prelazak zrelih ćelija u sljedeću fazu specijalizacije (u ovom slučaju, prisustvo citokina može uzrokovati normalizaciju i nastavak diferencijacije stanica raka - proces suprotan karcinogeneza). Sazrevanje transformisanih ćelija je suspendovano, a one se - kao rezultat kontinuirane proliferacije i supresije apoptoze - akumuliraju, formirajući tumor - klon ćelija koji ima niz karakteristika koje nisu karakteristične za normalne ćelije tijelo. Tako se posebno karakterišu tumorske ćelije visoki nivo aneuploidija i poliploidija, koja je rezultat genomske nestabilnosti. Takođe posmatrano razni poremećaji mitoza Nastaju tumorske ćelije sa najčešćim skupom hromozoma matična linija.

Tokom razvoja tumora, zbog njegove genetske nestabilnosti, česta promena njen ćelijski sastav i promjena matične linije Ova strategija rasta je adaptivna po prirodi, jer opstaju samo najprilagođenije stanice. Tumorske ćelijske membrane nisu u stanju reagirati na podražaje iz mikrookruženja (međućelijska sredina, krv, limfa), što dovodi do poremećaja morfološke karakteristike tkiva (ćelijska i tkivna atipija). Formirani tumorski klon (matična linija) sintetizira vlastite citokine i slijedi put povećanja stope diobe, sprječavajući iscrpljivanje telomera, izbjegavajući imunološki nadzor tijela i osiguravajući intenzivno snabdevanje krvlju. Ovo je četvrti završna faza karcinogeneza - progresija tumora. Njegovo biološko značenje leži u konačnom prevazilaženju prepreka širenju tumora. Progresija tumora je diskontinuirana i zavisi od pojave nove matične linije tumorskih ćelija. Urastanje u krvne sudove i limfnih sudova tumorske ćelije se šire po cijelom tijelu i talože se u kapilarama raznih organa, formiraju sekundarna (metastatska) žarišta tumorskog rasta. .

Imunološke karakteristike onkoloških procesa

Postoji mišljenje da se potencijalne tumorske ćelije stalno formiraju u ljudskom tijelu. Međutim, zbog njihove antigene heterogenosti, ćelije imunog sistema ih brzo prepoznaju i uništavaju. Dakle normalno funkcionisanje Imuni sistem je glavni faktor prirodne odbrane od tumora. Ova činjenica je dokazana klinička zapažanja za pacijente sa oslabljenim imunološki sistem, kod kojih se tumori javljaju desetine puta češće nego kod ljudi s normalno funkcionirajućim imunološkim sistemom. Imuni mehanizam rezistencija tumora je posredovana veliki iznos specifične ćelije (B i T limfociti, NK ćelije, monociti, polimorfonuklearni leukociti) i humoralni mehanizmi. Tokom progresije tumora, tumorske ćelije imaju izražen antiimuni efekat, što dovodi do ubrzanog rasta tumora i pojave metastaza.

Faze nastanka tumora

Prelazak karcinoma in situ u mikrokarcinom. Invazija tumorskih ćelija kroz bazalnu membranu

Rast tumorskih ćelija kroz bazalnu membranu i invazija u osnovno tkivo. Urastanje u krvne i limfne sudove

Razlikuju se sljedeće faze formiranja tumora:

1. Hiperplazija tkiva
2. Invazivni rak

Druga faza (formiranje benignog tumora) može izostati.

Karcinom in situ napada bazalnu membranu. Tumorske ćelije uništavaju i zamjenjuju već postojeći epitel. Dalje ćelije raka prerastu u limfne i krvni sudovi s naknadnim prijenosom tumorskih stanica i stvaranjem metastaza.

Uticaj tumora na organizam

vidi takođe

Bilješke

Linkovi

• Materijali o onkologiji Ruske akademije nauka

Tumori i onkologija
Benigni tumori Prekanciri Rak in situ Maligni tumori Intermedijarni tumori
Topografija
Morfologija
Epitel i žlezde
Mezenhim
Formiranje melanina tekstil
Nervni sistem i membrane mozga	astrocitom astroblastoma hemangioblastom oligodendroglioma oligodendroglioblastom pinealoma ependimoma ependimoblastom tumori horoidnog pleksusa (papiloma horoide, karcinom koroide) ganglioneuroma ganglioneuroblastom neuroblastoma meduloblastom glioblastom meningioma meningealni sarkom simpatoblastoma ganglioneuroblastom hemodektom neuroma (akustični neurom) neurofibromatoza (neurofibromatoza tip I Neurofibromatoza tip II) neurogeni sarkom