Šta znači da je otkrivena heterozigotna mutacija? Važne mutacije gena. Uzroci otpornosti na APC kod mutacije u Leidenu

Da li je moguće roditi zdravo dijete ako majka ima mutaciju MTHFR gena? i dobio najbolji odgovor

Odgovor od Nightbird[gurua]
Mutacija kod majke u MTHFR genu NIJE PRESUDA.
Usput, može postojati mutacija na različitim mjestima.
Kada se mutantni MTHFR gen otkrije u heterozigotnom stanju*, nema uvjerljivog razloga za strah. Za prevenciju hiperkoagulabilnih stanja preporučuje se tokom trudnoće dnevno uzimati folnu kiselinu 0,4 mg/dan u dvije doze, dobro jesti i jednom svaka tri mjeseca (ili prema indikacijama) pregledati hemostaziogram.
Najčešći defekt enzima koji je povezan sa umerenim povećanjem nivoa HC (homocisteina) je mutacija gena koji kodira MTHFR. MTHFR katalizira konverziju folne kiseline u njen aktivni oblik. Do danas je opisano 9 mutacija MTHFR gena koji se nalazi u lokusu 1p36.3. Najčešća od njih je supstitucija C677T (u proteinu MTHFR - supstitucija alanina za valin), koja se manifestuje termolabilnošću i smanjenjem aktivnosti enzima MTHFR. Uočeno je da povećanje sadržaja folata u hrani može spriječiti povećanje koncentracije GC u plazmi.
Povećanje nivoa homocisteina u krvnoj plazmi direktno je u korelaciji sa inhibicijom sinteze trombomodulina, smanjenjem aktivnosti AT-III i endogenog heparina, kao i sa aktivacijom proizvodnje tromboksana A2. U budućnosti takve promjene uzrokuju mikrotrombozu i poremećaje mikrocirkulacije, što zauzvrat igra značajnu ulogu u patologiji spiralnih arterija i razvoju opstetričkih komplikacija povezanih s promjenama uteroplacentalne cirkulacije.
Uzrok povišenog nivoa homocisteina u krvi: Varijanta C677T u MTHFR genu - mutacija u genu za enzim metilentetrahidrofolat reduktazu.
Zamjena citozina timinom na poziciji 677 dovodi do smanjenja funkcionalne aktivnosti enzima na 35% prosječne vrijednosti.
Podaci o polimorfizmu:
*učestalost pojave homozigota u populaciji je 10-12%
*učestalost pojavljivanja heterozigota u populaciji – 40%
....
Nosioci T varijante doživljavaju nedostatak folne kiseline tokom trudnoće, što dovodi do poremećaja u razvoju neuralne cijevi kod fetusa.
Pušenje pogoršava efekte varijante 677T....
Primjena folne kiseline može značajno smanjiti rizik od posljedica ovog polimorfizma.
više detalja ovdje --
Generalno, ko će gde biti odveden... Nemoguće je sa sigurnošću reći. Zavisi i od oca - šta je u njegovom genomu!!!
Pokušajte da postavite svoje pitanje detaljnije ovdje --
Ili još bolje ovdje -
SRETNO!

Hvala unapred!

Takođe, ne zaboravite da se zahvalite svojim lekarima.

geneticist7 22:07

morate znati šta je izazvalo ispitivanje, ko ga je uputio i vidjeti zaključak.

Razlog za pregled je moje stanje u kojem sam stigla na kliniku. Odjednom sam oslabio i osjetio gubitak govora. U Kazanju sam prošao sve moguće testove i preglede. Utvrđeno: Progresivna leukoencefalopatija, vjerovatno uzrokovana izolovanim cerebralnim vaskulitisom, u obliku umjerenog kognitivnog oštećenja, bulbarnog sindroma, piramidalne insuficijencije. Hiperhomocisteinemija. Hiperholesterolemija. Profesor je preporučio da se podvrgne molekularnoj genetičkoj dijagnostici mutacije gena Notch-3.

Već sam u prethodnom pismu poslao zaključak molekularno-genetičke laboratorije.

Doktore, pomozite mi molim vas! Dešifrujte ovaj zaključak.

genetičar0 20:31

Analiza je potvrdila sindrom na koji je doktor sumnjao.

Hvala vam puno na odgovoru. Sada znam da sam bolestan. Sve dok me bolest nije potpuno obuzela. Očigledno će ovo doći kasnije. Pa, takva je moja sudbina.

I dalje bih voleo da znam šta je heterozigotna mutacija. Očigledno, to se nekako odražava u principu nasljeđivanja bolesti. Imam dvoje djece, dječake. Moja sestra ima dvije djevojčice. Ona je mlađa od mene, ima 38 godina. Imam 44 godine. Bolest sam naslijedio od oca. Umro je u 61. Uzrok smrti je moždani udar. Njegov mlađi brat i starija sestra su mu živi i relativno zdravi. I njihova djeca su zdrava. Jesam li ja stvarno jedini koji je dobio mutaciju?

Ako odgovorite na barem nekoliko od ovih pitanja, bit ću vam veoma zahvalan.

Sve najbolje.

geneticist3 10:35

Ista mogućnost je postojala za tebe i tvoju sestru. Pošto je mlađa od vas, još se ne zna da li ga je nasledila.

Vaša sestra i vaša djeca mogu imati isti genetski test koji je rađen za vas. Ako sada žele da saznaju da li su nasledili mutaciju ili ne.

heterozigotna mutacija šta je to

Mthfr

U rubrici Dobrodošli na pitanje: da li je moguće roditi zdravo dijete ako majka ima mutaciju u genu MTHFR? Na pitanje autorke Lyubov Zamkovenko, najbolji odgovor je mutacija majke u genu MTHFR - NIJE PRESUDA.

Usput, može postojati mutacija na različitim mjestima.

Kada se mutantni MTHFR gen otkrije u heterozigotnom stanju*, nema uvjerljivog razloga za strah. Za prevenciju hiperkoagulabilnih stanja preporučuje se tokom trudnoće dnevno uzimati folnu kiselinu 0,4 mg/dan u dvije doze, dobro jesti i jednom svaka tri mjeseca (ili prema indikacijama) pregledati hemostaziogram.

Najčešći defekt enzima koji je povezan sa umerenim povećanjem nivoa HC (homocisteina) je mutacija gena koji kodira MTHFR. MTHFR katalizira konverziju folne kiseline u njen aktivni oblik. Do danas je opisano 9 mutacija MTHFR gena koji se nalazi u lokusu 1p36.3. Najčešća od njih je supstitucija C677T (u proteinu MTHFR - supstitucija alanina za valin), koja se manifestuje termolabilnošću i smanjenjem aktivnosti enzima MTHFR. Uočeno je da povećanje sadržaja folata u hrani može spriječiti povećanje koncentracije GC u plazmi.

Povećanje nivoa homocisteina u krvnoj plazmi direktno je u korelaciji sa inhibicijom sinteze trombomodulina, smanjenjem aktivnosti AT-III i endogenog heparina, kao i sa aktivacijom proizvodnje tromboksana A2. U budućnosti takve promjene uzrokuju mikrotrombozu i poremećaje mikrocirkulacije, što zauzvrat igra značajnu ulogu u patologiji spiralnih arterija i razvoju opstetričkih komplikacija povezanih s promjenama uteroplacentalne cirkulacije. veza

Uzrok povišenog nivoa homocisteina u krvi: Varijanta C677T u MTHFR genu - mutacija u genu za enzim metilentetrahidrofolat reduktazu.

Zamjena citozina timinom na poziciji 677 dovodi do smanjenja funkcionalne aktivnosti enzima na 35% prosječne vrijednosti.

Podaci o polimorfizmu:

*učestalost pojave homozigota u populaciji je 10-12%

*učestalost pojavljivanja heterozigota u populaciji – 40%

Nosioci T varijante doživljavaju nedostatak folne kiseline tokom trudnoće, što dovodi do poremećaja u razvoju neuralne cijevi kod fetusa.

Pušenje povećava uticaj varijante 677T.

Primjena folne kiseline može značajno smanjiti rizik od posljedica ovog polimorfizma.

Generalno, ko će gde biti odveden... Nemoguće je sa sigurnošću reći. Od oca zavisi i šta je u njegovom genomu.

Pokušajte detaljnije postaviti svoje pitanje ovdje - link

Sve je u Božjoj moći. Ovdje je statistika nemoćna.

heterozigotna mutacija

Univerzalni rusko-engleski rječnik. Akademik.ru. 2011.

Pogledajte šta je "heterozigotna mutacija" u drugim rječnicima:

mašina za sintezu gena - * mašina koja sintetiše gene * genska mašina je automatski DNK sintetizator za proizvodnju kratkih (obično bp dugih) DNK lanaca za upotrebu u lančanoj reakciji polimeraze. Geni su složeni * geni su složeni * složeni geni geni ... Genetika. enciklopedijski rječnik

heterodupleks analiza d hibridizacija a - heterodupleksna analiza d hibridizacija a. * heteradupleksna analiza, g. gibridyzatsyina a. * heterodupleks analiza ili h. hibridizacija a. metoda za otkrivanje genskih mutacija miješanjem mutantne DNK molekule amplificirane PCR-om sa DNK... ...Genetika. enciklopedijski rječnik

NASLJEĐIVANJE AUTOSOMSKIH KARAKTERISTIKA - Razmotrimo takvu osobinu kao krvnu grupu. Postoji nekoliko tipova ili sistema krvnih grupa. Najpoznatiji je sistem AB0, koji razlikuje četiri glavne grupe: I, II, III i IV; ove grupe su takođe označene kao 0, A, B i AB, pošto ... ... Collier's Encyclopedia

MIŠOVI - MIŠOVI su mali glodari koji zajedno sa pacovima čine potporodicu Murinae. Mus musculus, kućni miš, je kosmopolitska vrsta koja se sa ljudima proširila po cijelom svijetu. Živi u kućama i uslugama; može živjeti u baštama i žbunju,... ...Velika medicinska enciklopedija

NASLJEDNOST - NASLJEDNOST, pojava prenošenja na potomstvo materijalnih faktora koji određuju razvoj osobina organizma u specifičnim uslovima sredine. Zadatak proučavanja N. je uspostavljanje obrazaca u nastanku, svojstvima, prenošenju i... ... Velika medicinska enciklopedija

DUMPS ili nedostatak uridin monofosfat sintetaze je bolest uzrokovana mutacijom recesivnog gena kao posljedica uzgoja “super pasmina” c. X. životinje Bolest je nastala u SAD-u i proširila se svijetom zbog prodaje rasplodnih životinja, embriona i sjemena holštajn goveda.... ...Genetika. enciklopedijski rječnik

Koristimo kolačiće kako bismo vam pružili najbolje iskustvo na našoj web stranici. Nastavkom korištenja ove stranice, slažete se s ovim. U redu

Mutacije

F5: Faktor V Leiden (G1691A; Arg506Gln)

Nisam testirao druge mutacije koje imate, izgledaju kao mutacije ciklusa folata. Testirao sam za druge mutacije.

Morate se testirati na homocistein.

Žive teme na forumu

Zašto su otkriveni slabi embrioni?

Već jedem ananas, u prvoj fazi, nakon ovulacije nastaviću, malo. Dragi, drago mi je.

Gladis, Kristinka je napisala da joj je prepisan Intralipid prije ukrcaja u to vrijeme. Koliko se sjećam.

Popularni blog postovi

Situacija je ovakva, test pozitivan, dinamika po meni nije baš dobra, juče sam bila na ultrazvuku da pogledam žuti.

Priča je sledeća: danas je 11. dan kašnjenja, testovi su prugasti, sa dinamikom, dala sam krv 5. marta 3870 hCG.

Danas je 12 dpo, vidi šta? Test za mamu ili za damu, ukratko najjeftinije

period je tačno 12 nedelja. Specijalista ultrazvuka nije ništa rekao (((iako je tuberkul vidljiv.

Najbolji članci u biblioteci

Reprodukcija materijala stranice je moguća samo uz aktivnu direktnu vezu na www.babyplan.ru

©17, BabyPlan®. Sva prava zadržana.

Šta je heterozigotna mutacija?

Imam 41 godinu, ovo mi je druga trudnoća, prva je bila 2010. godine i završena rođenjem zdravog djeteta 2011. godine, obje trudnoće su bile vantjelesna oplodnja (cijevi uklonjene).

Tokom gestacije prve trudnoće urađena je analiza faktora koagulacije (pored ostalih testova), utvrđene su mutacije kod 3 faktora (Leiden i još dva), sve mutacije su heterozigotne. Liječnici su više puta pokušavali prikupiti anamnezu od mene - ispostavilo se da nemam nikakvih manifestacija problema s koagulacijom. Clexane 0,2 dnevno se koristio oko mjesec dana nakon transfera embriona i više nije korišten. Tokom prve trudnoće beskonačno su se mjerili d-dimer i koagulogrami, sve je bilo u granicama normi za trudnice. Postavilo se pitanje da li porođaj popratiti fraksiparinom, mišljenja lekara su bila različita, odlučila sam da verujem onima koji se ne slažu sa prepisivanjem fraksiparina (razlog je bio što se očekivalo moguće krvarenje zbog niske placentacije), porođaj je počeo prirodnim putem, ali je urađen hitan carski rez. Sve je prošlo dobro. Jedina preventivna mjera bilo je nošenje posebnih čarapa nekoliko dana nakon porođaja. Tromboza i vene se nisu pojavile.

Prije druge vantjelesne oplodnje konsultovala sam se sa hematologom (odabrala sam ga na osnovu preporuka klinike za vantelesnu oplodnju i pregleda pacijenata; generalno u našem gradu, koliko sam shvatio, postoje samo 3 hematologa sa sličnim problemima, a doktor kod kojeg sam išla smatra se prilično mjerodavnim). Hematolog mi je rekao da imam vrlo visok rizik od komplikacija, te da bih u svakom slučaju morao uzimati jedan od fraksiparina tokom cijele trudnoće, samo bih trebao prilagoditi dozu. To što je s prvom trudnoćom sve u redu, po njegovom mišljenju, ne znači ništa. I rekao je da moramo češće mjeriti d-dimer. Ali njegove preporuke se razlikuju od preporuka reproduktivnog specijaliste, jer... Hematolog mi je rekao da uzimam aspirin-kardio i fraksiparin tokom cijelog ciklusa pripreme za transplantaciju, ali mi je reproduktivista rekla da to ne radim (Clexane je prepisan tek nakon transplantacije). Stoga jednostavno ne znam kome da vjerujem i gdje da tražim "istinu"...

Pročitao sam FAQ na forumu.

1. Ipak, da li je neophodno uzimati Clexane (ili neki drugi fraksiparin) profilaktički tokom cijele trudnoće? Ili je dovoljno samo u prvom trimestru biti na sigurnoj strani?

2. Kakva treba da bude moja taktika (šta i koliko često da proveravam, na šta da obratim pažnju) da ne bih propustio kada ti je pomoć zaista potrebna?

3. A opet, sumnjam da li uopšte postoji mutacija... jer sam imala povrede i, doduše male, abdominalne operacije (uklanjanje ciste na jajniku, carski rez), kao i bezbroj laparoskopskih operacija (svakakvih) obnavljanja prohodnosti jajovoda, zatim vađenja cijevi) - je li stvarno moguće da uopće neće biti ničega? Koja je najefikasnija metoda laboratorijske dijagnostike mutacije? (naše laboratorije rade, koliko sam ja shvatio, koristeći različite metode) - razmišljam o ponovnoj provjeri..

Genotip Leidena (faktor koagulacije) - heterozigot

Mutacija reduktata metilentetrahidrofolata. - heterozigot

Protrombinska mutacija (faktor koagulacije) - heterozigot

Laboratorija koja je pokazala heterozigotne mutacije kod nas se smatra normalnom i pouzdanom, a bolnice sa njom sarađuju.

Ponovo sam uradio test i čekam rezultat.

(iako sumnjam da je ponovo polagala test).

"19.13 Faktori trombocita

GP1BA trombocitni glikoprotein 1B T-5C, rs) TT Pyromark24

GP1BA glikoprotein trombocita 1B (T145M, C>T, rs6065) CC Pyromark24

ITGB3 receptor fibrinogena trombocita (L33P, A1/A2, rs5918) TT Pyromark24

JAK2 Janus kinaza 2 (V617F, G>T, rs) GG Pyromark24

SELPLG P-selektin glikoproteinski ligand (M62I,G>A, rs) GG Pyromark24

Napomena o rezultatu: Varijanta norme."

Prema ovoj analizi (od 21. novembra 2013. godine) utvrđeno je sljedeće:

„19.11 Faktori koagulacije plazme

plazminogen (-675 5G>4G,rs) 4G\4G Pyromark24

(ukupno: tri različite analize sa različitim rezultatima..)

Komentari na objavu:

Hteo bih da se konsultujem o još jednom pitanju vezanom za trudnoću i koagulaciju.

O svojim problemima sa koagulacijom pisao sam gore. Ništa novo loše se nije pojavilo, nalazi su uredni, fetus i posteljica prema ultrazvuku, sada je period između 19. i 20. nedelje. Imam blagu anemiju zbog nedostatka gvožđa (hemoglobin 103), planiram da uzmem malo aktiferina u profilaktičkoj dozi. Prestao sam koristiti Fraxiparine čak i nakon što sam postavio pitanje iznad u ovoj temi. Nisam primetio nikakvu promenu u svom zdravstvenom stanju.

Gdje mogu ići sa svojom bolešću?

Centar za imunologiju i reprodukciju

CIR je teritorija zdravlja!

Nova genetika (genomika) u prevenciji komplikacija u trudnoći

Posebnost mnogih varijanti gena je u tome što se oni možda neće dugo manifestirati na bilo koji način. Patološki simptomi se mogu javiti pod dodatnim uvjetima (navike u ishrani, trudnoća, uzimanje lijekova, način života itd.). Pojašnjenje ovih dodatnih stanja pomaže u efikasnom sprečavanju razvoja bolesti i njihovih komplikacija kod nosilaca varijantnih gena.

Trombofilija kao faktor rizika za komplikacije u trudnoći

Trombofilija je sklonost stvaranju krvnih ugrušaka (krvnih ugrušaka). Trombofilija može biti stanje opasno po život ako ugrušak blokira protok krvi. Trombofilija može biti nasljedni poremećaj, ali također može biti povezana s vanjskim uzrocima kao što su operacije, gojaznost, trudnoća, upotreba hormonskih kontraceptiva, antifosfolipidni sindrom, povišeni nivoi homocisteina ili dugi periodi nepokretnosti. Doktori sumnjaju na prisustvo trombofilije kod pacijenata koji su u prošlosti imali trombozu, ili čiji su srodnici imali slučajeve tromboze, moždanog udara ili srčanog udara u mladoj dobi (do 40 - 50 godina). Međutim, mnogi ljudi s trombofilijom nemaju simptome ili simptomi prolaze neprimijećeni jer sklonost ka trombofiliji nije dovoljno jaka. Istraživanja posljednjih godina su pokazala da je prisutnost trombofilije povezana s povećanim rizikom od razvoja komplikacija trudnoće (ponavljajući pobačaji, placentna insuficijencija, ograničenje rasta fetusa, kasna toksikoza (preeklampsija)). Genski markeri nasljednih trombofilija uključuju mutaciju metilentetrahidrofolat reduktaze, mutaciju Leiden i mutaciju gena za protrombin G20210A.

Istraživanja posljednjih godina pokazala su da pacijentice s rekurentnim pobačajem često imaju jedan ili više genetskih markera trombofilije. Na primjer, jedna studija je otkrila prisustvo Leiden mutacije kod 19% pacijentica sa pobačajem, dok je u kontrolnoj grupi Leiden mutacija pronađena kod samo 4% žena.

Mutacija metilentetrahidrofolat reduktaze

enzim s poremećajima metabolizma homocisteina. Otprilike iste godine pokazalo se da je povećani nivo homocisteina nezavisan faktor rizika za razvoj vaskularnih komplikacija. Počeli su napori da se razjasni genetska priroda nedostatka MTHFR. Kloniranje gena MTHFR 1993. dalo je osnovu za identifikaciju mutacija povezanih sa različitim stepenom nedostatka ovog enzima.

Folatni ciklus

Enzim 5,10-metilentetrahidrofolat reduktaza pripada grupi flavoproteina i sastoji se od dvije identične podjedinice molekulske težine oko 70 kDa. MTHFR je ključni enzim u ciklusu folata. Folat i folna kiselina (sintetički vitamin koji se ne nalazi u prirodnoj hrani) su dva oblika porodice supstanci pteroilglutaminske kiseline (PteGlu). Ova kiselina je složeni molekul koji se sastoji od pteroidne kiseline i jednog (monoglutamati) ili nekoliko (do 9, poliglutamati) ostataka glutaminske kiseline (vidi sliku 1). Namirnice, posebno svježe povrće, jetra, kvasac i neko voće prvenstveno sadrže reducirane poliglutamate, koje enzim pteroilpoliglutamat hidrolaza mora hidrolizirati u monoglutamat kako bi se mogli apsorbirati u proksimalnom tankom crijevu. Nakon što se apsorbira, folat monoglutamat se brzo reducira u tetrahidrofolat, jer su samo reducirani oblici folata biološki aktivni. Nakon metilacije, folat ulazi u krv u obliku 5-metiltetrahidrofolata. Osim hrane, stalnu opskrbu 5-metiltetrahidrofolatom osigurava enterohepatički ciklus: pteril monoglutamat se apsorbira iz crijeva i ulazi u jetru, gdje se reducira i metilira u 5-metiltetrahidrofolat. Nastali 5-metiltetrahidrofolat se izlučuje žuči u crijeva, gdje se zatim apsorbira i distribuira u krvi po cijelom tijelu.

U tkivu se ulazak 5-metiltetrahidrofolata u ćeliju odvija endocitozom uz učešće specifičnih folatnih receptora. Opisane su tri izoforme folatnih receptora. Unutar ćelije, 5-metiltetrahidrofolat služi kao donor metilne grupe i glavni izvor tetrahidrofolata. Potonji djeluje kao akceptor velikog broja monokarbonskih grupa, pretvarajući se u različite vrste folata, koji zauzvrat služe kao specifični koenzimi u nizu unutarćelijskih reakcija. To uključuje 5-formiltetrahidrofolat (folinska kiselina, leukovorin), 10-formiltetrahidrofolat i 5,10-metilentetrahidrofolat.

Jedna od reakcija koja zahtijeva prisustvo 5,10-metilentetrahidrofolata i 5-metiltetrahidrofolata je sinteza metionina iz homocisteina (put remetilacije u metabolizmu homocisteina). U ovoj reakciji, MTHFR igra ključnu ulogu redukcijom 5,10-metilentetrahidrofolata u 5-metiltetrahidrofolat, čime katalizuje jedinu unutarćelijsku reakciju za stvaranje 5-metiltetrahidrofolata. Iako se različiti oblici folata nalaze u serumu i drugim tkivnim tečnostima, glavni oblik folata u plazmi je 5-metiltetrahidrofolat, koji nosi metilnu grupu neophodnu za konverziju homocisteina u metionin. U ovoj reakciji, metil grupa se prvo prenosi na cob(I)alamin (oblik vitamina B 12), pretvarajući ga u metilkobalamin, koji zatim donira metil grupu homocisteinu, formirajući metionin pomoću enzima metionin sintaze. Međutim, u nekim slučajevima, cob(I)alamin može biti oksidiran u cob(II)alamin, što rezultira inhibicijom metionin sintaze. Da bi se održala aktivnost enzima, neophodna je reduktivna metilacija enzimom metionin sintaza reduktazom.

Budući da kobalamin (vitamin B 12) služi kao akceptor za metilnu grupu 5-metiltetrahidrofolata, nedostatak ovog vitamina dovodi do "folatne zamke". Ovo je metabolički ćorsokak jer se metiltetrahidrofolat ne može reducirati u tetrahidrofolat i vratiti u zbir folata. Neuspjeh u regeneraciji metionina dovodi do iscrpljivanja metionina i oslobađanja viška homocisteina u krv.

MTHFR gen

MTHFR gen kod ljudi nalazi se na kratkom kraku hromozoma 1 (1p36.3). Dužina čitavog regiona kodiranja je oko 1980 bp. sa izračunatom molekulskom masom proizvoda od 74,6 kDa. Aminokiselinska sekvenca je evolucijski očuvana, jer postoji 90% homologije sa mišjim MTHFR polipeptidom. Dešifrovana je i genomska organizacija gena. Sastoji se od 11 egzona u rasponu dužine od 102 do 432 bp. i introni u rasponu dužine od 250 do 1500 bp, sa izuzetkom jednog introna dužine od 4200 bp.

Polimorfizam MTHFR gena

Opisane su dvije varijante gena MTHFR. Najviše proučavana je varijanta u kojoj je nukleotid citozin (C) na poziciji 677, koji pripada 4. egzonu, zamijenjen timidinom (T), što dovodi do zamjene aminokiselinskog ostatka alanina ostatkom valina u folatu. mesto vezivanja. Ovaj MTHR polimorfizam označen je kao C677T mutacija. Individue homozigotne za ovu mutaciju pokazuju MTHFR termolabilnost i smanjenje aktivnosti enzima na približno 35% prosječne vrijednosti. Osim toga, kod osoba homozigotnih za ovu mutaciju, postoji poremećena distribucija folata u eritrocitima, izražena u akumulaciji formil poliglutamata tetraglutamata i metiliranih derivata tetrahidrofolata. Prisustvo ove mutacije je praćeno povećanjem nivoa homocisteina u krvi.

Druga varijanta polimorfizma MTHFR gena je zamjena nukleotida adenina (A) sa citozinom (C) na poziciji 1298. Ovo dovodi do zamjene ostatka glutamina ostatkom alanina u regulatornom domenu enzima, što je praćeno blagim smanjenjem aktivnosti. Kod pojedinaca homozigotnih za mutaciju A1298C, postoji smanjenje aktivnosti MTHFR na približno 60% normalne. Pretpostavlja se da je smanjenje aktivnosti enzima posljedica promjena u regulaciji enzima njegovim inhibitorom S-adenozilmetioninom.

Za razliku od polimorfizma C677T, heterozigotnost i homozigotnost za mutaciju A1298C nisu praćeni ni povećanjem koncentracije ukupnog homocisteina niti smanjenjem nivoa folata u plazmi. Međutim, kombinacija heterozigotnosti alela 677T i 1298C praćena je ne samo smanjenjem aktivnosti enzima, već i povećanjem koncentracije homocisteina u plazmi i smanjenjem nivoa folata, kao što je slučaj s homozigotnošću 677T.

Dijagnoza homo- i heterozigotnosti za alele 677T i 1298C vrši se metodom lančane reakcije polimeraze (PCR).

Prevalencija alela 677T

Alel 677T je široko rasprostranjen u populaciji. Učestalost homozigotnosti je oko 10-12%, a heterozigotnosti oko 40% kod evropske rase. Postoje značajne međurasne i međuetničke razlike. Najčešće se gen nalazi kod Evropljana, najmanje kod crnih Afrikanaca i starosjedilaca Australije i Šri Lanke.

U Europi, najniža učestalost alela 677T nalazi se kod Skandinavaca, a najveća kod južnjaka (stanovnika Mediterana). Bez obzira na regiju, prisutnost alela 677T povezana je s povećanjem nivoa homocisteina u plazmi; kod homozigota ovo povećanje je mnogo izraženije nego kod heterozigota.

Visoka frekvencija alela 677T sugerira da su nosioci ove mutacije možda imali određene prednosti u prirodnoj selekciji. Pretpostavlja se da tokom gladovanja smanjena aktivnost MTHFR dovodi do smanjene remetilacije homocisteina, čime se poštede monokarbonski radikali iz metabolizma tetrahidrofolata za vitalnu sintezu DNK i RNK. Prema drugoj hipotezi, nosioci mutiranog alela imaju manje šanse da razviju rak debelog crijeva, zbog čega se učestalost mutacije u populaciji može postepeno povećavati.

677T mutacija i defekti neuralne cijevi u fetusu

Mutacija 677T predisponira za razvoj umjerene hiperhomocisteinemije, posebno u uvjetima smanjenog statusa folata. Ova interakcija genetske predispozicije i nutritivnih karakteristika dovodi do povećanog rizika od razvoja defekata neuralne cijevi kod fetusa. Studije su otkrile povećanu učestalost otkrivanja alela 677T među majkama, očevima i djecom kada se u fetusu otkrije defekt neuralne cijevi. Utvrđena je korelacija između učestalosti alela 677T u populaciji i učestalosti defekata neuralne cijevi.

Trenutno se smatra dokazanom povezanost između defekata neuralne cijevi fetusa i homozigotnosti majke za alel 677T. Međutim, razvoj defekta neuralne cijevi uzrokovan niskim folatnim statusom kod trudnica nije uvijek povezan sa alelom 677T, što ukazuje na važnost adekvatnog unosa folne kiseline u organizam tokom trudnoće. Kombinacija alela 677T sa niskim statusom folata nosi veći rizik od razvoja defekata neuralne cijevi nego prisustvo bilo kojeg od ova dva faktora sam.

Mutacija 677T i druge komplikacije trudnoće

Žene sa genotipom 677TT sklone su razvoju nedostatka vitamina folne kiseline. Kod netrudnica homozigotnih za ovaj alel, nedostatak folata može se otkriti samo u crvenim krvnim zrncima, a na nivoe folata u plazmi možda neće utjecati. Međutim, tijekom trudnoće, homozigotne žene doživljavaju smanjenje koncentracije folata ne samo u crvenim krvnim stanicama, već iu krvnoj plazmi.

Istraživanja su pokazala povećan rizik od razvoja nefropatije kod trudnica sa vaskularnim oboljenjima. Ovo se dobro slaže sa podacima o uticaju visokih koncentracija homocisteina u krvi na rizik od razvoja nefropatije kod trudnica. Osim toga, pokazalo se da je koncentracija homocisteina u krvi u korelaciji s koncentracijom fibronektina u stanicama, što ukazuje na važnu ulogu homocisteina u razvoju endotelne disfunkcije tijekom trudnoće. Povećanje učestalosti alela 677T zabilježeno je ne samo kod kasne toksikoze (preeklampsije), već i kod drugih komplikacija trudnoće (arupcija posteljice, ograničenje rasta fetusa, antenatalna smrt fetusa). Kombinacija alela 677T sa drugim faktorima rizika dovodi do povećanog rizika od ranog pobačaja. Dodavanje folne kiseline vašoj ishrani značajno smanjuje rizik od komplikacija u trudnoći. Preventivna vrijednost dodavanja folne kiseline u ishranu posebno je izražena u prisustvu hiperhomocisteinemije.

677T mutacija i mentalni poremećaji

Osobe s teškim nedostatkom MTHFR često pokazuju psihijatrijske poremećaje koji odgovaraju na terapiju folnom kiselinom. Stoga postoji hipoteza da je alel 677T povezan s povećanim rizikom od razvoja šizofrenije, teških depresivnih poremećaja i drugih psihoza. Međutim, još uvijek nisu dobiveni uvjerljivi dokazi da alel 677T povećava rizik od razvoja mentalnih bolesti. Međutim, ne može se isključiti učešće alela 677T u nastanku mentalnih poremećaja u kombinaciji sa drugim faktorima rizika.

Leidenska mutacija

Leidenska mutacija gena faktora koagulacije V karakterizirana je zamjenom nukleotida gvanina adenin nukleotidom na poziciji 1691. Ovo rezultira zamjenom amino kiseline arginina aminokiselinom glutaminom na poziciji 506 u proteinskom lancu koji je proizvod ovog gena. Podsjetimo da je svaka aminokiselina kodirana sa tri DNK nukleotida, koja se nazivaju kodon. Stoga se Leidenska mutacija može nazvati G1691A (guanin u adenin); Arg506Gln (arginin u glutamin) ili R506Q (R je jednoslovna oznaka za arginin, Q je jednoslovna oznaka za glutamin). Sve tri oznake su sinonimi za istu mutaciju.

Gen faktora koagulacije V nalazi se na hromozomu 1. Mutacija se nasljeđuje na autosomno dominantan način. To znači da se povećana osjetljivost na trombozu koja se javlja pri zamjeni R506Q manifestira u prisustvu izmijenjenog gena samo na jednom prvom hromozomu (na drugom prvom hromozomu gen faktora V nije izmijenjen). Ovo stanje se naziva heterozigotnost. Leidenska mutacija je prilično raširena u populaciji. U prosjeku, 4-6% evropske populacije su heterozigotni nosioci. Slučajevi homozigotnog prijenosa Leiden mutacije (promijenjen gen na oba prva hromozoma) su izuzetno rijetki u populaciji.

Mutacija je nazvana Leiden zbog činjenice da je grupa za istraživanje trombofilije u Leidenu bila prva koja je dešifrirala genetsku prirodu poremećaja zgrušavanja krvi koji se javljaju s ovom mutacijom. To se dogodilo 1993. godine.

Uloga faktora V u kaskadi koagulacije krvi.

Faktor koagulacije krvi V je protein visoke molekularne težine koji je dio kompleksa protrombinaze. Kompleks protrombinaze nastaje kada se koagulacija krvi aktivira ekstrinzičnim ili intrinzičnim putem i sastoji se od aktiviranog faktora X (označeno Xa), aktiviranog faktora V (označeno Va) i jona kalcija povezanih s fosfolipidnim (PL) membranama (obično membranama trombocita). Funkcija kompleksa protrombinaze je da cijepa peptidne fragmente iz molekule protrombina, pretvarajući protrombin u trombin (enzim koji polimerizira fibrin iz fibrinogena). Fibrin je krajnji proizvod zgrušavanja krvi. Enzim koji razgrađuje protrombin u kompleksu protrombinaze je faktor Xa, ali bez učešća faktora V ova reakcija se odvija vrlo sporo. Aktivirani faktor V, u kombinaciji sa Xa na fosfolipidnoj površini, ubrzava reakciju stvaranja trombina desetine hiljada puta. (vidi sliku 3).

Ograničavanje zgrušavanja krvi inaktivirajući faktor Va

Karakteristika sistema koagulacije krvi je prisustvo velikog broja pozitivnih i negativnih povratnih reakcija. Harmonična kombinacija čitavog kompleksa reakcija omogućava tijelu da se efikasno nosi sa krvarenjem i spriječi trombozu krvnih sudova tamo gdje nema krvarenja. Važan dio kaskade antikoagulansa je ograničenje stvaranja tromba aktiviranim proteinom C (latinsko slovo C).

Glavni enzim koagulacije, trombin, jedan je od najmisterioznijih i najzanimljivijih proteina u tijelu. Obavlja enzimsku funkciju, ali može igrati i ulogu signalne molekule, sudjelujući u brojnim tjelesnim reakcijama povezanim ne samo s stvaranjem tromba. Kao enzim, trombin obavlja dvije direktno suprotne funkcije: stvaranje fibrina i zaustavljanje stvaranja fibrina. Trombin dobija svoja antikoagulantna svojstva kombinovanjem sa trombomodulinom, membranskim proteinom endotela (ćelije koje oblažu krvne sudove). Istovremeno, molekula trombina mijenja svoju konfiguraciju na način da postaje nesposobna da sudjeluje u reakciji koagulacije, već stiče svojstvo razgradnje proteina C, jednog od proteina zavisnih o vitaminu K koji se sintetizira u jetri i stalno prisutan u krvotoku. [Sedamdesetih godina, istraživači koji su proučavali proteine ​​jetre zavisne od vitamina K označili su ih slovima latinske abecede. Još jedan vitamin K zavisan protein antikoagulacione kaskade je kofaktor aktiviranog proteina C proteina S. Nedavno je objavljeno nekoliko studija o drugim proteinima ove serije (protein Z i protein M).]

Aktivirani protein C jedan je od glavnih fizioloških antikoagulanata koji razgrađuje aktivirane faktore koagulacije V i VIII. Jedan od važnih uzroka trombofilije je otpornost ovih faktora na destruktivno djelovanje APC. Ovo stanje se naziva APC otpor. Glavni razlog za ovu rezistenciju je Leidenska mutacija.

Uzroci otpornosti na APC kod mutacije u Leidenu

U normalnim uslovima, APC inaktivira faktor V, čime se sprečava njegovo uključivanje u kompleks protrombinaze. Inaktivacija faktora Va aktiviranim proteinom C zahtijeva prisustvo arginina na poziciji 506. Zamjena arginina glutaminom dovodi do toga da faktor V postaje otporan na APC cijepanje. Osim toga, inaktivirani faktor V je neophodan za inaktivaciju faktora koagulacije VIII kompleksom proteina C/protein S. Dakle, nedovoljno formiranje inaktiviranog faktora V dovodi do toga da se formira aktivirani faktor X, koji je dio protrombinaze. kompleksa, takođe prestaje da se blokira aktiviranim proteinom C. Tako se u organizmu javljaju stanja koja promovišu hiperaktivaciju protrombinaznog kompleksa, što može dovesti do razvoja tromboze.

U normalnim uslovima, nosilac Leidenske mutacije možda neće imati trombozu. Tromboza se razvija u prisustvu dodatnih faktora rizika: trudnoća, uzimanje hormonskih kontraceptiva, povišeni nivoi homocisteina, mutacije gena MTHFR i protrombina, antifosfolipidna antitijela. Važno je napomenuti da sama homocisteinemija dovodi do razvoja otpornosti na APC, što ovu kombinaciju čini posebno opasnom. Osim toga, kombinacija mutacije Leiden sa mutacijom gena protrombina G20210A je češća nego što bi se očekivalo od nasumične dodjele. Sve ovo ukazuje na važnost dovoljno kompletnog pregleda pacijenta ako se sumnja na trombofilno stanje.

Leidenska mutacija i trudnoća

Prisutnost Leiden mutacije povećava vjerojatnost razvoja niza komplikacija trudnoće: rani gubitak trudnoće (rizik se povećava 3 puta), zaostajanje u razvoju fetusa, kasna toksikoza (preeklampsija), fetoplacentarna insuficijencija. Najčešće žene s Leiden mutacijom imaju trombozu u posteljici, što je razlog povećanog rizika od razvoja svih navedenih komplikacija. Prevencija razvoja ovih komplikacija je davanje niskih doza aspirina, započeto još prije trudnoće, i potkožne injekcije niskih doza preparata heparina (nefrakcionirani heparin i niskomolekularni heparin). Ovaj tretman je siguran za fetus i može dramatično smanjiti šanse za nepovoljan ishod trudnoće.

Leidenska mutacija i hormonski kontraceptivi

Jedna od najopasnijih komplikacija hormonskih kontraceptiva su tromboza i tromboembolija. Pokazalo se da su mnoge žene s takvim komplikacijama heterozigotne nositeljice Leidenske mutacije. Prilikom uzimanja hormonskih kontraceptiva, rizik od tromboze se povećava 6-9 puta. Ako pacijent ima Leiden mutaciju, rizik od razvoja tromboze tijekom uzimanja kontraceptiva povećava se 30-50 puta. Stoga neki autori predlažu da sve žene koje uzimaju hormonske kontraceptive ili planiraju da ih uzimaju treba da budu pregledane na prisustvo Leidenske mutacije.

Leidenska mutacija i operacija

Tromboza je jedna od najozbiljnijih komplikacija postoperativnog perioda. Zagovornici nove genetike (genomike) predlažu da se ispitaju prisutnost Leidenske mutacije kod svih pacijenata koji se spremaju za velike operacije (miomi maternice, carski rez, ciste na jajnicima itd.).

Leidenska mutacija i plodnost

Nedavna studija (Lancet 2001 Oct 13;358(9289):1238-9) pokazala je da nosioci Leiden mutacije imaju stopu uspješnosti IVF transfera embriona otprilike 2 puta veću nego među pacijentima koji nisu nosioci ove mutacije. Ovi zanimljivi nalazi ukazuju na to da, uprkos povećanoj vjerovatnoći komplikacija, pacijenti s Leiden mutacijom mogu imati veću stopu plodnosti (vjerovatnost trudnoće u svakom ciklusu). Ovo može biti jedno od objašnjenja zašto je ova mutacija postala toliko raširena u populaciji nakon što se pojavila prije oko 20 hiljada godina. Efikasna tromboza krvnih sudova na mestu implantacije može biti važan uslov za uspeh prvih faza interakcije između embriona i sluznice materice. Inače, zbog toga se pretjerana hipokoagulacija ne preporučuje na dane transfera embrija i na očekivane dane implantacije kod liječenja reproduktivnih poremećaja povezanih s trombofilijom.

Mutacija protrombinskog gena G20210A

Mutaciju gena za protrombin G20210A karakterizira zamjena nukleotida gvanina adenin nukleotidom na poziciji 20210. Mutaciju je otkrila Leiden Thrombophilia Research Group 1996. Posebnost ove mutacije je da se promjena nalazi u 3 nukleotima. '-netranslirani region (region koji se nalazi na kraju DNK sekvence gena koji nije preveden). To znači da nukleotidna sekvenca izmijenjene regije nije uključena u kodiranje aminokiselinske sekvence protrombinskog gena. Stoga se u prisustvu ove mutacije ne dešavaju hemijske promene u samom protrombinu. U prisustvu ove mutacije, detektuju se povećane količine hemijski normalnog protrombina. Nivo protrombina može biti jedan i po do dva puta veći od normalnog.

Gen za protrombin se nalazi na jedanaestom hromozomu. 2-3% predstavnika evropske rase su heterozigotni nosioci gena. Homozigotna varijanta mutacije je vrlo rijedak nalaz. Među Afrikancima i predstavnicima mongoloidne rase ova mutacija je vrlo rijetka. Mutacija se nasljeđuje na autosomno dominantan način. To znači da se trombofilija javlja čak i kod heterozigotnog nosioca izmijenjenog gena.

Kada se pojavi tromboza, mutacija G20210A se često javlja u kombinaciji s mutacijom Leiden. Ova mutacija je faktor rizika za sve komplikacije povezane s mutacijom Leiden (pobačaj, feto-placentalna insuficijencija, intrauterina smrt fetusa, preeklampsija, zastoj u rastu fetusa, abrupcija placente).

Trombofilna stanja (antifosfolipidni sindrom, hiperhomocisteinemija, mutacije gena MTHFR, faktora V i protrombina) su jedan od važnih uzroka pobačaja i feto-placentalne insuficijencije. Izvan trudnoće, ova stanja mogu uzrokovati trombotičke komplikacije hormonskih kontraceptiva i hirurških operacija. Preporučujemo molekularno genetičko testiranje u sljedećim slučajevima:

• ako je u prošlosti bilo dva ili više zastoja rasta fetusa u ranoj trudnoći;
• ako su u prošlosti postojale teške komplikacije trudnoće (teški oblici kasne toksikoze, intrauterina smrt fetusa, zastoj u rastu fetusa);
• ako imate rođake sa trombotičkim komplikacijama mlađim od 50 godina (duboka venska tromboza, plućna embolija, moždani udar, infarkt miokarda, iznenadna smrt);
• sa nekoliko neuspješnih pokušaja vantjelesne oplodnje;
• ako se otkrije povećanje razine antifosfolipidnih antitijela i/ili povećanje razine homocisteina;
• prilikom planiranja ginekoloških operacija;
• kada planirate hormonsku kontracepciju.

Usput, može postojati mutacija na različitim mjestima.

Kada se mutantni MTHFR gen otkrije u heterozigotnom stanju*, nema uvjerljivog razloga za strah. Za prevenciju hiperkoagulabilnih stanja preporučuje se tokom trudnoće dnevno uzimati folnu kiselinu 0,4 mg/dan u dvije doze, dobro jesti i jednom svaka tri mjeseca (ili prema indikacijama) pregledati hemostaziogram.

Najčešći defekt enzima koji je povezan sa umerenim povećanjem nivoa HC (homocisteina) je mutacija gena koji kodira MTHFR. MTHFR katalizira konverziju folne kiseline u njen aktivni oblik. Do danas je opisano 9 mutacija MTHFR gena koji se nalazi u lokusu 1p36.3. Najčešća od njih je supstitucija C677T (u proteinu MTHFR - supstitucija alanina za valin), koja se manifestuje termolabilnošću i smanjenjem aktivnosti enzima MTHFR. Uočeno je da povećanje sadržaja folata u hrani može spriječiti povećanje koncentracije GC u plazmi.

Povećanje nivoa homocisteina u krvnoj plazmi direktno je u korelaciji sa inhibicijom sinteze trombomodulina, smanjenjem aktivnosti AT-III i endogenog heparina, kao i sa aktivacijom proizvodnje tromboksana A2. U budućnosti takve promjene uzrokuju mikrotrombozu i poremećaje mikrocirkulacije, što zauzvrat igra značajnu ulogu u patologiji spiralnih arterija i razvoju opstetričkih komplikacija povezanih s promjenama uteroplacentalne cirkulacije. veza

Uzrok povišenog nivoa homocisteina u krvi: Varijanta C677T u MTHFR genu - mutacija u genu za enzim metilentetrahidrofolat reduktazu.

Zamjena citozina timinom na poziciji 677 dovodi do smanjenja funkcionalne aktivnosti enzima na 35% prosječne vrijednosti.

Podaci o polimorfizmu:

*učestalost pojave homozigota u populaciji je 10-12%

*učestalost pojavljivanja heterozigota u populaciji – 40%

Nosioci T varijante doživljavaju nedostatak folne kiseline tokom trudnoće, što dovodi do poremećaja u razvoju neuralne cijevi kod fetusa.

Pušenje povećava uticaj varijante 677T.

Primjena folne kiseline može značajno smanjiti rizik od posljedica ovog polimorfizma.

Generalno, ko će gde biti odveden... Nemoguće je sa sigurnošću reći. Od oca zavisi i šta je u njegovom genomu.

Pokušajte detaljnije postaviti svoje pitanje ovdje - link

Sve je u Božjoj moći. Ovdje je statistika nemoćna.

Heterozigotno mutacijsko stanje

Pomozi mi molim te.

Direktno automatsko sekvenciranje korišteno je za analizu mutacija u Notch 3 genu (Cadasil sindrom)

Otkrivena je mutacija c.268C T, Arg90Cys u heterozigotnom stanju, opisana u bazi podataka o mutacijama HGMD.

Hvala unapred!

Takođe, ne zaboravite da se zahvalite svojim lekarima.

geneticist7 22:07

morate znati šta je izazvalo ispitivanje, ko ga je uputio i vidjeti zaključak.

Razlog za pregled je moje stanje u kojem sam stigla na kliniku. Odjednom sam oslabio i osjetio gubitak govora. U Kazanju sam prošao sve moguće testove i preglede. Utvrđeno: Progresivna leukoencefalopatija, vjerovatno uzrokovana izolovanim cerebralnim vaskulitisom, u obliku umjerenog kognitivnog oštećenja, bulbarnog sindroma, piramidalne insuficijencije. Hiperhomocisteinemija. Hiperholesterolemija. Profesor je preporučio da se podvrgne molekularnoj genetičkoj dijagnostici mutacije gena Notch-3.

Već sam u prethodnom pismu poslao zaključak molekularno-genetičke laboratorije.

Doktore, pomozite mi molim vas! Dešifrujte ovaj zaključak.

Analiza je potvrdila sindrom na koji je doktor sumnjao.

Hvala vam puno na odgovoru. Sada znam da sam bolestan. Sve dok me bolest nije potpuno obuzela. Očigledno će ovo doći kasnije. Pa, takva je moja sudbina.

I dalje bih voleo da znam šta je heterozigotna mutacija. Očigledno, to se nekako odražava u principu nasljeđivanja bolesti. Imam dvoje djece, dječake. Moja sestra ima dvije djevojčice. Ona je mlađa od mene, ima 38 godina. Imam 44 godine. Bolest sam naslijedio od oca. Umro je u 61. Uzrok smrti je moždani udar. Njegov mlađi brat i starija sestra su mu živi i relativno zdravi. I njihova djeca su zdrava. Jesam li ja stvarno jedini koji je dobio mutaciju?

Ako odgovorite na barem nekoliko od ovih pitanja, bit ću vam veoma zahvalan.

Sve najbolje.

geneticist3 10:35

Ista mogućnost je postojala za tebe i tvoju sestru. Pošto je mlađa od vas, još se ne zna da li ga je nasledila.

Vaša sestra i vaša djeca mogu imati isti genetski test koji je rađen za vas. Ako sada žele da saznaju da li su nasledili mutaciju ili ne.

Heterozigotna mutacija šta to znači?

Homozigotnost i heterozigotnost, dominacija i recesivnost.

Homozigotnost (od grčkog "homo" jednak, "zigota" oplođeno jaje) je diploidni organizam (ili ćelija) koji nosi identične alele na homolognim hromozomima.

Gregor Mendel je prvi utvrdio činjenicu da se biljke koje su slične po izgledu mogu oštro razlikovati u nasljednim svojstvima. Pojedinci koji se ne razdvoje u sljedećoj generaciji nazivaju se homozigoti. Pojedinci čiji potomci pokazuju cijepanje karaktera nazivaju se heterozigoti.

Homozigotnost je stanje nasljednog aparata organizma u kojem homologni hromozomi imaju isti oblik datog gena. Prijelaz gena u homozigotno stanje dovodi do ispoljavanja recesivnih alela u strukturi i funkciji tijela (fenotip), čije djelovanje, u heterozigotnosti, potiskuju dominantni aleli. Test za homozigotnost je odsustvo segregacije tokom određenih vrsta ukrštanja. Homozigotni organizam proizvodi samo jednu vrstu gameta za dati gen.

Heterozigotnost je stanje svojstveno svakom hibridnom organizmu, u kojem njegovi homologni hromozomi nose različite oblike (alele) određenog gena ili se razlikuju u relativnom položaju gena. Termin “heterozigotnost” prvi je uveo engleski genetičar W. Bateson 1902. Heterozigotnost se javlja kada se gamete različitog genetskog ili strukturnog sastava spoje u heterozigot. Strukturna heterozigotnost nastaje kada dođe do hromozomskog preuređivanja jednog od homolognih hromozoma; može se naći u mejozi ili mitozi. Heterozigotnost se otkriva testnim ukrštanjem. Heterozigotnost je, u pravilu, posljedica seksualnog procesa, ali može nastati i kao rezultat mutacije. Kod heterozigotnosti, efekat štetnih i smrtonosnih recesivnih alela je potisnut prisustvom odgovarajućeg dominantnog alela i pojavljuje se tek kada ovaj gen pređe u homozigotno stanje. Stoga je heterozigotnost široko rasprostranjena u prirodnim populacijama i, po svemu sudeći, jedan je od uzroka heterozisa. Efekt maskiranja dominantnih alela u heterozigotnosti razlog je perzistentnosti i širenja štetnih recesivnih alela u populaciji (tzv. heterozigotni karijer). Njihova identifikacija (na primjer, testiranjem bića po potomstvu) provodi se tijekom bilo kakvog uzgojnog i selekcijskog rada, kao i prilikom izrade medicinskih i genetičkih prognoza.

Svojim riječima možemo reći da se u oplemenjivačkoj praksi homozigotno stanje gena naziva „ispravno“. Ako su oba alela koja kontroliraju neku karakteristiku ista, tada se životinja naziva homozigotnom, a u uzgoju će naslijediti ovu osobinu. Ako je jedan alel dominantan, a drugi recesivan, tada se životinja naziva heterozigotnom i spolja će pokazati dominantnu karakteristiku, ali će naslijediti ili dominantnu ili recesivnu karakteristiku.

Svaki živi organizam ima dio molekula DNK (deoksiribonukleinske kiseline) koji se naziva hromozomi. Tokom reprodukcije, zametne stanice kopiraju nasljedne informacije svojim nosiocima (genima), koji čine dio hromozoma koji ima oblik spirale i nalazi se unutar ćelija. Geni koji se nalaze na istim lokusima (strogo definisanim pozicijama u hromozomu) homolognih hromozoma i određuju razvoj bilo koje osobine nazivaju se alelni. U diploidnom (dvostrukom, somatskom) skupu, dva homologna (identična) hromozoma i, shodno tome, dva gena nose razvoj ovih različitih karakteristika. Prevlast jedne osobine nad drugom naziva se dominacija, a geni su dominantni. Osobina čije je ispoljavanje potisnuto naziva se recesivno. Homozigotnost alela je prisustvo u njemu dva identična gena (nosioci nasljedne informacije): ili dva dominantna ili dva recesivna. Heterozigotnost alela je prisustvo dva različita gena u njemu, tj. jedan od njih je dominantan, a drugi recesivan. Aleli koji u heterozigotu daju istu manifestaciju bilo koje nasljedne osobine kao kod homozigota nazivaju se dominantnim. Aleli koji svoj učinak manifestiraju samo u homozigotu, ali su nevidljivi u heterozigotu, ili su potisnuti djelovanjem drugog dominantnog alela, nazivaju se recesivni.

Principe homozigotnosti, heterozigotnosti i druge osnove genetike prvi je formulirao osnivač genetike, opat Gregor Mendel, u obliku svoja tri zakona o nasljeđivanju.

Mendelov prvi zakon: “Potomci od ukrštanja jedinki homozigotnih za različite aleje istog gena su ujednačeni po fenotipu i heterozigotni po genotipu.”

Mendelov drugi zakon: „Kada se ukrste heterozigotni oblici, uočava se prirodna podjela u potomstvu u omjeru od 3:1 u fenotipu i 1:2:1 u genotipu.

Mendelov treći zakon: „Aleli svakog gena se nasljeđuju bez obzira na telesni sastav životinje.

Sa stanovišta moderne genetike, njegove hipoteze izgledaju ovako:

1. Svaku osobinu datog organizma kontroliše par alela. Pojedinac koji je dobio identične alele od oba roditelja naziva se homozigotnim i označava se sa dva identična slova (na primjer, AA ili aa), a ako dobije različite, heterozigot je (Aa).

2. Ako organizam sadrži dva različita alela date osobine, onda se jedan od njih (dominantni) može manifestirati, potpuno potiskujući ispoljavanje drugog (recesivnog). (Princip dominacije ili uniformnosti potomaka prve generacije). Kao primjer, uzmimo monohibridno (samo na osnovu boje) križanje kokera. Pretpostavimo da su oba roditelja homozigotna po boji, pa će crni pas imati genotip, koji ćemo na primjer označiti kao AA, a lađi pas će imati aa. Obje individue će proizvesti samo jednu vrstu gameta: crna samo A, a žuta samo a. Bez obzira koliko se štenaca rodi u takvom leglu, svi će biti crni, jer je crna dominantna boja. S druge strane, svi će oni biti nosioci gena fawn, budući da im je genotip Aa. Za one kojima nije previše jasno, imajte na umu da se recesivna osobina (u ovom slučaju, žućkasta boja) pojavljuje samo u homozigotnom stanju!

3. Svaka polna ćelija (gameta) prima jedan od svakog para alela. (Princip cijepanja). Ako potomke prve generacije ili bilo koja dva kokera ukrstimo sa genotipom Aa, kod potomaka druge generacije uočava se rascjep: Aa + aa = AA, 2Aa, aa. Dakle, fenotipski podjel će izgledati kao 3:1, a genotipski podjel će izgledati kao 1:2:1. Odnosno, kada se pare dva crna heterozigotna kokera, možemo imati 1/4 šanse da imamo crne homozigotne pse (AA), 2/4 šanse da imamo crne heterozigote (Aa) i 1/4 šanse da imamo lane pse (aa) . Život nije tako jednostavan. Ponekad dva crna heterozigotna kokera mogu proizvesti žute štenad, ili mogu biti svi crni. Jednostavno izračunamo vjerovatnoću da će se određena osobina pojaviti kod štenaca, a da li će se manifestirati ovisi o tome koji su aleli završili u oplođenim jajima.

4. Tokom formiranja gameta, bilo koji alel iz jednog para može ući u svaku od njih zajedno sa bilo kojim drugim iz drugog para. (Princip nezavisne distribucije). Mnoge osobine se nasljeđuju neovisno, na primjer, dok boja očiju može ovisiti o ukupnoj boji psa, ona nema praktički nikakve veze s dužinom ušiju. Ako uzmemo dihibridno ukrštanje (za dvije različite osobine), onda možemo vidjeti sljedeći omjer: 9: 3: 3: 1

5. Svaki alel se prenosi s generacije na generaciju kao diskretna, nepromjenjiva jedinica.

b. Svaki organizam nasljeđuje po jedan alel (za svaku osobinu) od svakog roditelja.

Za određeni gen, ako su dva alela koje nosi pojedinac ista, koji će prevladavati? Budući da mutacija alela često rezultira gubitkom funkcije (prazni aleli), pojedinac koji nosi samo jedan takav alel će također imati "normalan" (divlji tip) alel za isti gen; jedna normalna kopija će često biti dovoljna za održavanje normalne funkcije. Kao analogiju, zamislimo da gradimo zid od cigle, ali jedan od naša dva redovna izvođača štrajkuje. Sve dok nam preostali dobavljač može snabdjeti dovoljno cigli, možemo nastaviti graditi naš zid. Genetičari ovu pojavu, kada jedan od dva gena još uvijek može osigurati normalnu funkciju, nazivaju dominacijom. Utvrđeno je da je normalni alel dominantan u odnosu na abnormalni alel. (Drugim riječima, možemo reći da je netačan alel recesivan u odnosu na normalan.)

Kada se govori o genetskoj abnormalnosti koju "nosi" pojedinac ili loza, implikacija je da postoji mutirani gen koji je recesivan. Osim ako nemamo sofisticirano testiranje za direktno otkrivanje ovog gena, nećemo moći vizualno identificirati nosioca od pojedinca s dvije normalne kopije (alela) gena. Nažalost, bez takvog testiranja, kurir neće biti otkriven na vrijeme i neizbježno će prenijeti alel mutacije na neke od svojih potomaka. Svaki pojedinac može biti na sličan način “dovršen” i nositi nekoliko ovih mračnih tajni u svom genetskom prtljagu (genotipu). Međutim, svi imamo hiljade različitih gena za mnoge različite funkcije, i dok su ove abnormalnosti rijetke, vjerovatnoća da će se dvije nepovezane osobe koje nose istu "abnormalnost" sresti da se razmnože vrlo je mala.

Ponekad osobe s jednim normalnim alelom mogu imati "srednji" fenotip. Na primjer, Basenji, koji nosi jedan alel za nedostatak piruvat kinaze (nedostatak enzima koji dovodi do blage anemije), ima prosječan životni vijek crvenih krvnih zrnaca od 12 dana. Ovo je srednji tip između normalnog ciklusa od 16 dana i ciklusa od 6,5 dana kod psa sa dva pogrešna alela. Iako se to često naziva nepotpunom dominacijom, u ovom slučaju bi bilo bolje reći da dominacije uopće nema.

Idemo malo dalje od naše analogije sa zidom od cigle. Šta ako jedna zaliha cigle nije dovoljna? Ostaće nam zid koji je niži (ili kraći) od očekivanog. Hoće li biti važno? Zavisi šta želimo da uradimo sa "zidom" i eventualno genetskim faktorima. Rezultat možda neće biti isti za dvoje ljudi koji su izgradili zid. (Nizak zid može spriječiti poplavu, ali ne i poplavu!) Ako je moguće da pojedinac koji nosi samo jednu kopiju pogrešnog alela to izrazi netačnim fenotipom, onda se taj alel treba smatrati dominantnim. Njegovo odbijanje da to uvijek učini definirano je pojmom penetracija.

Treća mogućnost je da nam neko od izvođača nabavi cigle po narudžbi. Ne shvatajući ovo, nastavljamo da radimo - na kraju zid pada. Mogli bismo reći da su defektne cigle preovlađujući faktor. Napredak u razumijevanju nekoliko dominantnih genetskih bolesti kod ljudi sugerira da je ovo razumna analogija. Većina dominantnih mutacija utiče na proteine ​​koji su komponente velikih makromolekularnih kompleksa. Ove mutacije dovode do promjena u proteinima koji ne mogu pravilno komunicirati s drugim komponentama, što dovodi do kvara cijelog kompleksa (defektne cigle - pali zid). Drugi se nalaze u regulatornim sekvencama u blizini gena i uzrokuju da se gen prepiše u neodgovarajuće vrijeme i na neodgovarajućem mjestu.

Dominantne mutacije mogu opstati u populacijama ako su problemi koje uzrokuju suptilni i nisu uvijek izraženi, ili se pojavljuju kasno u životu, nakon što je pogođena jedinka sudjelovala u reprodukciji.

Recesivni gen (tj. osobina koju on određuje) se možda neće pojaviti u jednoj ili više generacija sve dok se ne sretnu dva identična recesivna gena od svakog roditelja (iznenadna manifestacija takve osobine kod potomstva ne treba se brkati s mutacijom).

Psi koji imaju samo jedan recesivni gen - determinantu bilo koje osobine - neće pokazivati ​​ovu osobinu, jer će učinak recesivnog gena biti maskiran manifestacijom utjecaja njegovog uparenog dominantnog gena. Takvi psi (nosioci recesivnog gena) mogu biti opasni za rasu ako taj gen odredi pojavu nepoželjne osobine, jer će je prenijeti na svoje potomke, a oni će je potom sačuvati u rasi. Ako slučajno ili nepromišljeno uparite dva nosioca takvog gena, oni će proizvesti neko potomstvo s nepoželjnim osobinama.

Prisutnost dominantnog gena uvijek se jasno i eksterno manifestuje odgovarajućim znakom. Dakle, dominantni geni koji nose nepoželjnu osobinu predstavljaju mnogo manju opasnost za uzgajivača od recesivnih, jer se njihovo prisustvo uvijek manifestira, čak i ako dominantni gen „radi“ bez partnera (Aa).

Ali očigledno, da stvar zakomplikuje, nisu svi geni potpuno dominantni ili recesivni. Drugim riječima, neki su dominantniji od drugih i obrnuto. Na primjer, neki faktori koji određuju boju dlake mogu biti dominantni, ali se još uvijek ne pojavljuju izvana osim ako ih podržavaju drugi geni, ponekad čak i recesivni.

Parenje ne daje uvijek omjere točno u skladu s očekivanim prosječnim rezultatima i da bi se dobio pouzdan rezultat iz datog parenja, mora se proizvesti veliko leglo ili veliki broj potomaka u nekoliko legla.

Neke vanjske karakteristike mogu biti "dominantne" u nekim pasminama i "recesivne" kod drugih. Druge osobine mogu biti uzrokovane višestrukim genima ili polugenima koji nisu jednostavni Mendelovski dominantni ili recesivni.

Dijagnoza genetskih poremećaja

Dijagnoza genetskih poremećaja kao doktrina prepoznavanja i označavanja genetskih bolesti sastoji se uglavnom od dva dijela

identifikaciju patoloških znakova, odnosno fenotipskih odstupanja kod pojedinih osoba; dokaz o nasljednosti otkrivenih odstupanja. Izraz “genetska zdravstvena procjena” znači testiranje fenotipski normalne individue kako bi se identificirali nepovoljni recesivni aleli (test heterozigotnosti). Uz genetske metode koriste se i metode koje isključuju utjecaje iz okoline. Rutinske metode istraživanja: procjena, laboratorijska dijagnostika, metode patološke anatomije, histologije i patofiziologije. Posebne metode od velikog značaja su citogenetske i imunogenetičke metode. Metoda ćelijske kulture je doprinijela velikom napretku u dijagnostici i genetskoj analizi nasljednih bolesti. Ova metoda je u kratkom vremenskom periodu omogućila proučavanje oko 20 genetskih defekata pronađenih kod ljudi (Rerabek i Rerabek, 1960; New, 1956; Rapoport, 1969) uz pomoć nje, u mnogim slučajevima moguće je razlikovati homozigote od heterozigoti sa recesivnim tipom nasljeđivanja

Imunogenetičke metode se koriste za proučavanje krvnih grupa, proteina seruma i mlijeka, proteina sjemene tekućine, tipova hemoglobina itd. Otkriće velikog broja proteinskih lokusa sa više alela dovelo je do „renesanse“ u mendelskoj genetici. Proteinski lokusi se koriste:

utvrditi genotip pojedinih životinja

pri pregledu određenih specifičnih defekata (imunopareza)

za studije veza (marker geni)

za analizu inkompatibilnosti gena

za otkrivanje mozaicizma i himerizma

Prisutnost defekta od trenutka rođenja, defekta koji se javlja u određenim linijama i rasadnicima, prisustvo zajedničkog pretka u svakom anomalnom slučaju ne znači nasljednost datog stanja i genetske prirode. Kada se identifikuje patologija, potrebno je pribaviti dokaz o njenom genetskom uzroku i odrediti vrstu nasljeđivanja. Neophodna je i statistička obrada materijala. Dve grupe podataka su podvrgnute genetskoj i statističkoj analizi:

Podaci o populaciji - učestalost kongenitalnih anomalija u ukupnoj populaciji, učestalost kongenitalnih anomalija u subpopulaciji

Porodični podaci – dokaz genetske determinacije i određivanje vrste nasljeđa, koeficijenata inbreedinga i stepena koncentracije predaka.

Prilikom proučavanja genetske uslovljenosti i vrste nasljeđivanja, uočeni numerički omjeri normalnih i defektnih fenotipova kod potomaka grupe roditelja istog (teorijski) genotipa upoređuju se sa omjerima segregacije izračunatim na osnovu binomnih vjerovatnoća prema Mendelovoj zakoni. Za dobivanje statističkog materijala potrebno je izračunati učestalost oboljelih i zdravih jedinki među krvnim srodnicima probanda u nekoliko generacija, odrediti brojčani omjer kombinovanjem pojedinačnih podataka i kombinovati podatke o malim porodicama sa odgovarajućim identičnim roditeljskim genotipovima. Informacije o veličini legla i spolu štenaca su također važne (za procjenu mogućnosti vezanog ili spolno ograničenog naslijeđa).

U tom slučaju potrebno je prikupiti podatke o odabiru:

Složena selekcija - nasumično uzorkovanje roditelja (koristi se prilikom provjere dominantne osobine)

Ciljana selekcija - svi psi sa "lošom" osobinom u populaciji nakon detaljnog pregleda

Individualna selekcija - vjerovatnoća pojave anomalije je toliko mala da se javlja kod jednog šteneta iz legla

Višestruka selekcija je srednja između ciljane i pojedinačne, kada u leglu ima više od jednog zaraženog šteneta, ali nisu svi probandi.

Sve metode osim prve isključuju parenje pasa sa genotipom Nn, koji ne proizvode anomalije u leglima. Postoje različiti načini za ispravljanje podataka: N.T.J. Bailey (79), L. L. Kawaii-Sforza i W. F. Bodme i K. Stehr.

Genetska karakterizacija populacije počinje procjenom prevalencije bolesti ili osobine koja se proučava. Na osnovu ovih podataka određuju se učestalosti gena i odgovarajućih genotipova u populaciji. Metoda populacije vam omogućava da proučavate distribuciju pojedinačnih gena ili hromozomskih abnormalnosti u populacijama. Za analizu genetske strukture populacije potrebno je ispitati veliku grupu jedinki, koja mora biti reprezentativna, omogućavajući suditi o populaciji kao cjelini. Ova metoda je informativna kada se proučavaju različiti oblici nasljedne patologije. Glavna metoda za određivanje vrste nasljednih anomalija je analiza rodovnika unutar srodnih grupa jedinki kod kojih su zabilježeni slučajevi proučavane bolesti prema sljedećem algoritmu:

Utvrđivanje porijekla anomalnih životinja pomoću uzgojnih kartica;

Sastavljanje pedigrea za anomalne jedinke u cilju traženja zajedničkih predaka;

Analiza vrste nasljeđivanja anomalije;

Izvođenje genetskih i statističkih proračuna o stepenu slučajnosti pojave anomalije i učestalosti pojavljivanja u populaciji.

Genealoška metoda analize pedigrea zauzima vodeće mjesto u genetskim studijama životinja i ljudi koji se sporo razmnožavaju. Proučavanjem fenotipova nekoliko generacija srodnika moguće je utvrditi prirodu nasljeđivanja osobine i genotipove pojedinih članova porodice, utvrditi vjerovatnoću ispoljavanja i stepen rizika za potomstvo za određenu bolest.

Prilikom utvrđivanja nasljedne bolesti pažnja se obraća na tipične znakove genetske predispozicije. Patologija se češće javlja u grupi srodnih životinja nego u cijeloj populaciji. Ovo pomaže u razlikovanju urođene bolesti od predispozicije pasmine. Međutim, analiza pedigrea pokazuje da postoje porodični slučajevi bolesti, što ukazuje na prisustvo specifičnog gena ili grupe gena odgovornih za to. Drugo, nasljedni defekt često pogađa istu anatomsku regiju u grupi srodnih životinja. Treće, kod inbreedinga je više slučajeva bolesti. Četvrto, nasljedne bolesti se često manifestiraju rano i često imaju konstantnu dob početka.

Genetske bolesti obično pogađaju više životinja u leglu, za razliku od intoksikacije i zaraznih bolesti koje pogađaju cijelo leglo. Kongenitalne bolesti variraju u velikoj mjeri, od relativno benignih do uvijek fatalnih. Njihova dijagnoza se obično zasniva na anamnezi, kliničkim znacima, istoriji bolesti kod srodnih životinja, rezultatima testnih ukrštanja i određenim dijagnostičkim testovima.

Značajan broj monogenih bolesti se nasljeđuje na recesivan način. To znači da su autosomnom lokalizacijom odgovarajućeg gena zahvaćeni samo homozigotni nosioci mutacije. Mutacije su najčešće recesivne i pojavljuju se samo u homozigotnom stanju. Heterozigoti su klinički zdravi, ali jednako je vjerovatno da će prenijeti mutantnu ili normalnu varijantu gena na svoju djecu. Dakle, tokom dugog vremenskog perioda, latentna mutacija se može prenositi s generacije na generaciju. Uz autosomno recesivnu vrstu nasljeđivanja u pedigreima teško bolesnih pacijenata koji ili ne prežive reproduktivnu dob ili imaju naglo smanjen potencijal za reprodukciju, rijetko je moguće identificirati bolesne srodnike, posebno u uzlaznoj liniji. Izuzetak su porodice sa visokim stepenom inbreedinga.

Psi koji imaju samo jedan recesivni gen - determinantu bilo koje osobine - neće pokazivati ​​ovu osobinu, jer će učinak recesivnog gena biti maskiran manifestacijom utjecaja njegovog uparenog dominantnog gena. Takvi psi (nosioci recesivnog gena) mogu biti opasni za rasu ako taj gen odredi pojavu nepoželjne osobine, jer će je prenijeti na svoje potomke. Ako se dva nosioca takvog gena slučajno ili namjerno upare zajedno, proizvest će neko potomstvo s nepoželjnim osobinama.

Očekivani omjer cijepanja potomstva prema jednoj ili drugoj osobini približno je opravdan s leglom od najmanje 16 štenaca. Za leglo štenaca pravilne veličine možemo govoriti samo o većoj ili manjoj vjerojatnosti ispoljavanja osobine određene recesivnim genom za potomke određenog para bića sa poznatim genotipom.

Selekcija za recesivne anomalije može se izvršiti na dva načina. Prvi od njih je isključiti iz uzgoja pse s manifestacijama anomalija, odnosno homozigote. Pojava anomalije sa takvom selekcijom u prvim generacijama naglo se smanjuje, a potom i sporije, ostajući na relativno niskom nivou. Razlog nepotpunog otklanjanja nekih anomalija čak i tokom duge i uporne selekcije je, prvo, znatno sporije smanjenje broja nosilaca recesivnih gena nego kod homozigota. Drugo, u slučaju mutacija koje neznatno odstupaju od norme, uzgajivači ne uklanjaju uvijek abnormalne pse i nosioce.

Sa autosomno recesivnim tipom nasljeđivanja:

Osobina se može prenositi kroz generacije čak i sa dovoljnim brojem potomaka

Simptom se može pojaviti kod djece u (očiglednom) odsustvu kod roditelja. Tada se nalazi u 25% slučajeva kod djece

Ovu osobinu nasljeđuju sva djeca ako su oba roditelja bolesna

Simptom se javlja kod 50% djece ako je jedan od roditelja bolestan

Muški i ženski potomci jednako nasljeđuju ovu osobinu

Dakle, apsolutno je potpuno otklanjanje anomalije u osnovi moguće pod uslovom da se identifikuju svi nosioci. Shema za takvu detekciju: heterozigoti za recesivne mutacije mogu se u nekim slučajevima otkriti laboratorijskim istraživačkim metodama. Međutim, za genetsku identifikaciju heterozigotnih nosilaca potrebno je izvršiti analitička ukrštanja - parenje sumnjivog psa nosioca sa homozigotnim abnormalnim (ako anomalija blago zahvata organizam) ili sa prethodno utvrđenim nosiocem. Ako se kao rezultat takvih ukrštanja, između ostalog rode abnormalni štenci, testirani otac je jasno identificiran kao nosilac. Međutim, ako takvi štenci nisu identificirani, ne može se izvući nedvosmislen zaključak iz ograničenog uzorka dobivenih štenaca. Vjerojatnost da je takav otac nosilac opada sa širenjem uzorka - povećanjem broja normalnih štenaca rođenih iz parenja s njim.

Na Katedri Veterinarske akademije Sankt Peterburga izvršena je analiza strukture genetskog opterećenja kod pasa i utvrđeno je da najveći udio - 46,7% - čine anomalije naslijeđene po monogenom autosomno recesivnom tipu; anomalije sa potpunom dominacijom iznosile su 14,5%; 2,7% anomalija se pojavilo kao nepotpune dominantne osobine; 6,5% anomalija se nasljeđuje kao spolno vezano, 11,3% nasljednih osobina sa poligenskim tipom nasljeđivanja i 18% 3% cjelokupnog spektra nasljednih anomalija, tip nasljeđivanja nije utvrđen. Ukupan broj anomalija i bolesti koje imaju nasljednu osnovu kod pasa iznosio je 186 jedinica.

Uz tradicionalne metode selekcije i genetske prevencije, relevantna je upotreba fenotipskih markera mutacija.

Praćenje genetskih bolesti je direktna metoda za procjenu nasljednih bolesti kod potomaka neoboljelih roditelja. Fenotipovi “čuvara” mogu biti: rascjep nepca, rascjep usne, ingvinalne i pupčane kile, hidrokela novorođenčadi, konvulzije kod novorođenih štenaca. Kod monogenih fiksiranih bolesti moguće je identificirati stvarnog nosioca putem markerskog gena koji je s njim povezan.

Postojeća rasna raznolikost pasa pruža jedinstvenu priliku za proučavanje genetske kontrole brojnih morfoloških osobina, čije različite kombinacije određuju standarde pasmine. Ovu situaciju mogu ilustrirati dvije trenutno postojeće rase domaćih pasa, koje se međusobno razlikuju barem po morfološkim karakteristikama kao što su visina i težina. Ovo je s jedne strane engleski mastif, čiji predstavnici dostižu visinu u grebenu od 80 cm i tjelesnu težinu veću od 100 kg, te rasa Chi Hua Hua, 30 cm i 2,5 kg.

Proces pripitomljavanja uključuje selekciju životinja po njihovim najistaknutijim karakteristikama, sa ljudske tačke gledišta. Vremenom, kada je pas počeo da se drži kao pratilac i zbog njegovog estetskog izgleda, pravac selekcije se promenio na proizvodnju rasa koje su bile slabo prilagođene za opstanak u prirodi, ali dobro prilagođene čovekovom okruženju. Postoji mišljenje da su mješanci zdraviji od rasnih pasa. Zaista, nasljedne bolesti su vjerovatno češće kod domaćih nego kod divljih životinja.

“Jedan od najvažnijih ciljeva je razvoj metoda za kombinovanje zadataka poboljšanja životinja prema odabranim osobinama i očuvanja njihove kondicije na potrebnom nivou – za razliku od jednostranog odabira za maksimalan (ponekad pretjeran, pretjeran) razvoj određenih osobina pasmine. , što je opasno za biološku dobrobit pripitomljenih organizama” - (Lerner, 1958).

Učinkovitost selekcije, po našem mišljenju, treba se sastojati u dijagnosticiranju anomalija kod oboljelih životinja i identifikaciji nosilaca s defektnim naslijeđem, ali sa normalnim fenotipom. Liječenje oboljelih životinja u cilju korekcije fenotipa može se smatrati ne samo događajem za poboljšanje estetskog izgleda životinja (oligodontia), već i za prevenciju raka (kriptorhizam), održavanje biološke, pune aktivnosti (displazija kukova) i stabilizaciju zdravlja. Uglavnom. S tim u vezi, selekcija protiv anomalija neophodna je u zajedničkim aktivnostima kinologije i veterine.

Mogućnost testiranja DNK za različite bolesti pasa je vrlo nova stvar u kinološkoj nauci, znanje o tome može upozoriti uzgajivače na koje genetske bolesti treba obratiti posebnu pažnju pri odabiru parova oca. Dobro genetsko zdravlje je vrlo važno jer određuje biološki ispunjen život psa. Knjiga dr. Padgetta, Kontrola nasljednih bolesti kod pasa, pokazuje kako pročitati genetski pedigre za bilo koju abnormalnost. Genetski pedigre će pokazati da li je bolest rodno vezana, da li je nasljeđe putem jednostavnog dominantnog gena, ili preko recesivnog, ili je bolest poligenskog porijekla. Nenamjerne genetske greške će se pojaviti s vremena na vrijeme, bez obzira na to koliko je uzgajivač oprezan. Koristeći genetske pedigree kao alat za razmjenu znanja, moguće je razrijediti štetne gene do te mjere da se onemoguće da se eksprimiraju dok se ne pronađe DNK marker za testiranje njihovog prijenosa. Budući da proces selekcije podrazumijeva poboljšanje populacije u sljedećoj generaciji, ne uzimaju se u obzir fenotipske karakteristike direktnih elemenata strategije selekcije (pojedinaca ili parova ukrštenih jedinki), već fenotipske karakteristike njihovih potomaka. Upravo u vezi s ovom okolnošću javlja se potreba da se opiše nasljeđivanje osobine za uzgojne zadatke. Par jedinki koje se ukrštaju razlikuju se od drugih sličnih jedinki po svom porijeklu i fenotipskim karakteristikama osobine, kako njih samih tako i svojih rođaka. Na osnovu ovih podataka, ako postoji gotov opis nasljeđivanja, moguće je dobiti očekivane karakteristike potomstva, a samim tim i procjene vrijednosti selekcije svakog elementa strategije uzgoja. U bilo kojoj intervenciji usmjerenoj na bilo koju genetsku abnormalnost, prvi korak je utvrđivanje relativne važnosti „loše“ osobine u odnosu na druge osobine. Ako nepoželjna osobina ima visoku učestalost nasljednosti i uzrokuje ozbiljnu štetu psu, trebali biste postupiti drugačije nego ako je osobina rijetka ili manjeg značaja. Pas odličnog rasnog tipa koji ima pogrešnu boju ostaje mnogo vredniji otac od osrednjeg psa sa pravilnom bojom.

HETEROSYGOTE HETEROSYGOTE

(od hetero... i zigota), organizam (ćelija) u kojem homologni hromozomi nose različite. alela (alternativne forme) određenog gena. Heterozigotnost, po pravilu, određuje visoku vitalnost organizama i njihovu dobru prilagodljivost na promjenjive uvjete okoline i stoga je široko rasprostranjena u prirodnim populacijama. U eksperimentima, G. se dobija ukrštanjem homozigota za različite tipove međusobno. alela. Ispostavilo se da su potomci takvog križanja heterozigotni za ovaj gen. Analiza karakteristika G. u poređenju sa originalnim homozigotima omogućava nam da izvučemo zaključak o prirodi interakcije između različitih. aleli jednog gena (potpuna ili nepotpuna dominacija, kodiranje, interalelna komplementacija). Definirani su određeni aleli. geni mogu biti samo u heterozigotnom stanju (recesivne letalne mutacije, dominantne mutacije sa recesivnim letalnim efektom). Heterozigotnost za razne smrtonosne faktore u raznim. homolognih hromozoma dovodi do činjenice da G. potomke predstavljaju isti G. Ovaj fenomen je tzv. uravnotežena smrtnost može poslužiti, posebno, kao osnova za „konsolidaciju“ efekta heterozisa, koji je od velikog značaja u poljoprivredi. praksi, ali se „izgubi“ u nizu generacija zbog pojave homozigota. Prosječna osoba ima cca. 20% gena je u heterozigotnom stanju. Određivanje heterozigotnosti za recesivne alele koji uzrokuju nasljedne bolesti (tj. identifikacija nositelja ove bolesti) važan je medicinski problem. genetika. Izraz "G." Koriste se i za hromozomska preuređivanja (o G. govore inverzijom, translokacijom itd.). U slučaju višestrukog alelizma, termin "složenica" se ponekad koristi za G. (od engleskog složenog - složen, složen). Na primjer, u prisustvu “normalnog” alela A i mutanta a1 i a2, naziva se a1/a2 heterozigot. spoj, za razliku od heterozigota A/a1 ili A/a2. (vidi HOMOZIGOT).

.(Izvor: “Biološki enciklopedijski rečnik.” Glavni urednik M. S. Giljarov; Uredništvo: A. A. Babaev, G. G. Vinberg, G. A. Zavarzin i drugi - 2. izd., ispravljeno - M.: Sov. enciklopedija, 1986.)

heterozigota

Ćelija ili jedinka u kojoj su dva gena koja određuju osobinu različita. Odnosno, alelni geni ( alela) – očinsko i majčino – nisu isto. Na primjer, u eksperimentima G. Mendel za ukrštanje sorti graška sa različitim bojama semena, kao roditelji su korišćene homozigotne jedinke za gen za dominantnu žutu boju ( A) i homozigotne osobe za recesivni zeleni gen ( A). Svi dobijeni hibridi prve generacije imali su nasljednu strukturu Ahh, tj. bili heterozigoti. Njihovo sjeme je bilo žuto, poput homozigota za dominantni gen.
Poređenje karakteristika heterozigotnih pojedinaca sa karakteristikama homozigotnih roditelja omogućava nam proučavanje različitih oblika interakcije između alela jednog gena (obrazac dominacije, itd.). Općenito, heterozigotnost daje organizmima veću održivost i prilagodljivost od homozigotnosti. Uporedite Homozigot.

.(Izvor: “Biologija. Moderna ilustrovana enciklopedija.” Glavni urednik A. P. Gorkin; M.: Rosman, 2006.)

Sinonimi:

Pogledajte šta je "HETEROSYGOTE" u drugim rječnicima:

Heterozigot... Pravopisni rječnik-priručnik

- (od hetero... i zigota), ćelija ili organizam u kojem homologni (upareni) hromozomi nose različite oblike (alele) određenog gena. U pravilu je posljedica seksualnog procesa (jedan od alela unosi jaje, a drugi ... ... Moderna enciklopedija

- (od hetero... i zigota) ćelija ili organizam u kojem homologni hromozomi nose različite oblike (alele) određenog gena. sri homozigot... Veliki enciklopedijski rječnik

HETEROSIGOT, organizam koji ima dva kontrastna oblika (ALELE) gena u paru HROMOSOMA. U slučajevima kada je jedan od oblika DOMINANTAN, a drugi samo recesivan, dominantni oblik je izražen u FENOTIP. vidi i HOMOZIGOTA... Naučno-tehnički enciklopedijski rečnik

Mutacija gena MTHFR jedna je od najčešćih trombofilnih mutacija, čije prisustvo može biti praćeno povećanjem nivoa homocisteina u krvi i povećanim rizikom od komplikacija ateroskleroze, tromboze i patologija trudnoće.

Šta je MTHFR?

MTHFR ili MTHFR je enzim - metilentetrahidrofolat reduktaza, ključan u konverziji aminokiselina. Mutacija gena MTHFR je najviše proučavan uzrok kongenitalne trombofilije.

Folna kiselina, koja prolazi kroz nekoliko biohemijskih transformacija, pretvara se u metionin sintazu (MTR) putem enzima metilentetrahidrofolat reduktaze - MTHFR. Sinteza metionina, zauzvrat, pretvara homocistein u metionin.

Folat ili vitamin B9 koristi se u mnogim biološkim procesima:

• metilacija homocisteina – tj. njegova neutralizacija
• sinteza komponenti za DNK i RNK
• sinteza transportera nervnih impulsa, proteina i fosfolipida

Promjena gena MTHFR dovodi do povećanja nivoa homocisteina u krvi - hiperhomocisteinemije, što može biti izazvano i nedostatkom vitamina B u hrani (B6, B12, folna kiselina - B9). Homocistein ima visoku hemijsku aktivnost, koja, kada se akumulira, može postati agresivna i otrovna.

Homocistein je neesencijalna aminokiselina koju tijelo može samo sintetizirati iz esencijalne aminokiseline metionina.

Enzim 5,10-metilentetrahidrofolat reduktaza katalizira konverziju 5,10-metilentetrahidrofolata u 5-metiltetrahidrofolat, glavni oblik folata u tijelu. Folati su donori monokarbonata u mnogim metaboličkim reakcijama, uključujući metilaciju homocisteina.

Tačkaste mutacije (mutacija = greška) u genu MTHFR dovode do pojave enzima sa povećanom termolabilnošću i smanjenom aktivnošću, što se manifestuje povećanjem nivoa homocisteina u krvi. Homocistein ima citotoksični učinak na ćelije unutrašnje obloge krvnih žila (endotel), inhibira njihovu diobu, stimulira zadebljanje mišićnog sloja vaskularnog zida, stimulira stvaranje krvnih ugrušaka, što dovodi do razvoja i progresijom ateroskleroze sa njenim komplikacijama i povećava rizik od tromboze za 3 puta.

Homocistein na endotelu inhibira ekspresiju trombomodulina, a time i aktivaciju proteina C. Prati ga povećanje aktivnostiVIXII(5 i 12) faktori zgrušavanja krvi.

Pozitivan rezultat mutacije gena MTHFR mora biti dopunjen ispitivanjem nivoa homocisteina u krvi.

Pozitivan rezultat za mutaciju gena MTHFR bez povećanja homocisteina nema klinički značaj.

Mutacija gena MTHFR nema nikakve simptome, ne može se otkriti bez posebne PCR analize.

Kako upozoriti?

Mutaciju MTHFR-a možete "obeglaviti" prije svega pravilnom ishranom. Posebno tokom trudnoće, morate osigurati da vi i fetus u razvoju imate dovoljno vitamina.

Na drugom mjestu je uzimanje suplemenata folne kiseline i B vitamina.

Izvori folne kiseline u hrani:

• lisnato povrće – sve vrste salata
• povrće – karfiol, brokula, kupus, karfiol, paradajz, rotkvice, dinje, krastavci, pasulj, grašakžitarice – sve krupne žitarice, žitarice, proklijala zrna
• voće – mango, pomorandže, banane, avokado, trešnje, trešnje, jagode, maline, agrus
• orasi – orasi, pistacije
• neki mliječni proizvodi - meki sirevi i sirevi s plijesni
• meso – najveća količina se nalazi u jetri

Vrste mutacija u MTHFR genu

Opisano je više od 25 tipova MTHFR mutacija, ali su samo dvije važne u praktičnom radu ljekara, kod kojih je aktivnost MTHFR smanjena:

• A1298C – zamjena adenina (A) citozinom (C) u nukleotidu 1298
• C677T - citozin (C) je zamijenjen timinom (T) na poziciji 677, što dovodi do promjene sintetizirane amino kiseline iz alanina u valin na poziciji 223 proteinskog lanca

MTHFR C677T mutacija je faktor rizika za cijepanje neuralne cijevi (spina bifida) i prednjeg trbušnog zida (kila pupčane vrpce, gastrošiza, omfalokela). Uz homozigotnu mutaciju MTHFR kod majke, rizik od takve komplikacije kod fetusa je 2 puta veći. Istovremeni nedostatak folne kiseline i folata povećava rizik za 5 puta.

Opcije prevoza

• heterozigoti - jedan gen je mutiran, drugi je "zdrav"
• homozigoti - oba gena su mutirana
• kombinovani heterozigot - dva različita gena koja kodiraju sintezu MTHFR su mutirana

Učestalost heterozigotnih mutacija MTHFR gena među populacijom Evrope, Sjeverne Amerike i Australije je 31-39%, homozigotnih - 9-17%. 15% kombinovanih heterozigota sa jednom mutacijom MTHFR gena C677T i A1298C.

Prisustvo tri ili više mutacija MTHFR gena nije kompatibilno sa životom.

Bolesti povezane s povišenim razinama homocisteina i mutacijom MTHFR

• bolesti srca i krvnih sudova - koronarna bolest srca, cerebralna ateroskleroza, infarkt miokarda, moždani udar, endarteritis sudova nogu
• peptički čir na želucu i dvanaestopalačnom crijevu
• upalne bolesti crijeva - ulcerozni kolitis i Crohnova bolest
• Alchajmerova bolest
• multipla skleroza
• depresija
• migrena
• sindrom hroničnog umora

Akušerske i ginekološke posljedice

Spontani pobačaji u prvom tromjesečju s mutacijom MTHFR povezani su s poremećenom implantacijom (pričvršćivanje oplođene jajne stanice za maternicu), u drugom i trećem tromjesečju - sa začepljenjem krvnih žila u posteljici.

• neplodnost
• neovlašteni prijevremeni prekid trudnoće
• preeklampsija
• prevremeni porod
• preuranjena abrupcija placente
• kongenitalne malformacije fetusa
• niska porođajna težina fetusa

Sve gore opisane komplikacije mogu se spriječiti uzimanjem lijekova koji sadrže aktivni oblik folne kiseline, vitamin B12 i vitamin B6 (piridoksin).

Nedostatak folne kiseline i vitamina B6 u hrani pogoršava se povećanom konzumacijom masti, jer su vitamini B rastvorljivi u vodi, a ne u mastima. Sve to dovodi do nedovoljne apsorpcije u crijevima.

Kako se nasljeđuje?

Tip nasljeđivanja MTHFR gena je autosomno dominantan i ne ovisi o spolu. Svaka ćelija sadrži dvije kopije ovog gena, naslijeđenog od oca i majke. Rizik od rođenja djeteta sa takvom mutacijom je 25%. Da bi se bolest manifestirala, oba gena (od majke i od oca) moraju biti mutirana.

Indikacije

• tromboza vena donjih ekstremiteta, moždani udar ili prolazni cerebrovaskularni infarkt (mini moždani udar) u mladoj dobi
• otkrivena je trombofilna mutacija kod direktnog krvnog srodnika (majka, otac, sestra, brat, sin ili ćerka)
• tromboza kod direktnog krvnog srodnika u mlađoj dobi ispod 50 godina
• tromboza vene neobične lokacije (sinusi mozga ili jetre)
• ponovljena tromboza bilo koje lokacije
• tromboza dok uzimate hormonske kontraceptive ili hormonsku nadomjesnu terapiju polnim hormonima (u menopauzi)
• tromboza tokom trudnoće, porođaja i postporođajnog perioda
• neplodnost, neuspješni pokušaji vantjelesne oplodnje
• komplikovana trudnoća (trenutna ili prethodna)
• planirana velika operacija sa visokim rizikom od tromboze
• uzimanje antiepileptika i lijekova koji ometaju metabolizam folne kiseline

MTHFR genska mutacija A1298C i C677T posljednja izmjena: 8. oktobra 2017. od strane Maria Bodyan