Zvanični izvori gena za ljudsko starenje. Manipulacija genima je preokrenula starenje tijela. Naučnici su identifikovali gene koji određuju starenje ljudi

03. decembar 2015

Naučnici su identifikovali gene koji određuju starenje ljudi

Proučavajući oko 40 hiljada gena tri različita organizma, naučnici sa ETH Zuricha otkrili su gene uključene u proces fizičkog starenja (Peter Rüegg, Pronađeni geni za duži, zdraviji život). Štaviše, pokazalo se da ako utičete na samo jedan od ovih gena, trajanje se povećava. zdrav život laboratorijske životinje. Vjerovatno bi sličan pristup bio efikasan ako bi se primijenio na ljude, zaključuju istraživači.

Tražim vječna mladost Vekovima čovečanstvo pokušava da pronađe odgovor na pitanje kako i zašto starimo. Napredak poslednjih decenija, posebno u oblasti molekularne genetike, značajno je ubrzao potragu za genetskom osnovom procesa starenja.

Do sada su eksperimenti bili ograničeni na pojedinačne modele organizama, kao što je nematoda C. elegans. Istraživanja su pokazala da na životni vijek ovog stvorenja utiče oko 1% njegovih gena. Međutim, istraživači su dugo pretpostavljali da su takvi geni nastali tokom evolucije u svim živim bićima - od kvasca do ljudi.

Naučnici iz Ciriha, zajedno sa konzorcijumom JenAge iz Jene (Njemačka), sistematizirali su genome tri različita organizma u potrazi za genima povezanim s procesom starenja koji su prisutni kod sve tri vrste i tako identifikovali zajednički gen pretka.

Iako se takvi geni (koji se nazivaju ortološki) nalaze u različitim organizmima, oni su usko povezani jedni s drugima. Takođe se nalaze u ljudskom tijelu.

Da bi otkrili ove gene, naučnici su morali da prouče podatke o 40 hiljada nematoda, zebrica i miševa. Na ekranu su naučnici pokušali da utvrde koji su geni regulisani na isti način u sva tri organizma tokom svake životne faze mladosti, zrelosti i starosti (odnosno, ili se aktiviraju ili potiskuju tokom procesa starenja).

Kao mjeru genske aktivnosti, istraživači su izmjerili broj mRNA molekula pronađenih u ćelijama ovih životinja. mRNA transkribuje gen i proizvodi odgovarajući protein.

“Ako u tijelu postoji mnogo kopija mRNA određenog gena, to ukazuje na njegovu visoku aktivnost. Naprotiv, ako postoji malo kopija mRNA, onda je aktivnost gena niska, objašnjava profesor Michael Ristow sa ETH u Cirihu. “Koristili smo statističke modele za identifikaciju gena koji se preklapaju i koji su regulirani na isti način kod crva, riba i miševa.” Kako se pokazalo, ove tri vrste živih bića imaju samo 30 zajedničkih gena koji značajno utiču na proces starenja.”

Provodeći eksperimente u kojima su selektivno blokirane mRNA odgovarajućih gena, naučnici su precizno utvrdili njihov uticaj na proces starenja nematoda. Blokiranje desetak gena produžilo je život crva za najmanje 5%.

„Jedan od ovih gena se pokazao posebno uticajnim: gen bcat-1. Njegovo gašenje se povećalo prosječno trajanježivot nematoda do 25%”, kaže Ristow (vidi grafikon iz članka u Nature Communications - VM).

Istraživači su pronašli i objašnjenje za ovaj fenomen: gen bcat-1 kodira istoimeni enzim, koji smanjuje količinu takozvanih aminokiselina razgranatog lanca (L-leucin, L-izoleucin i L-valin).

Kada su istraživači umanjili aktivnost gena bcat-1, aminokiseline razgranatog lanca počele su da se akumuliraju u tkivima. Ovaj proces je produžio ne samo životni vijek crva, već i dužinu vremena tokom kojeg stvorenje ostaje zdravo (naučnici su mjerili nakupljanje pigmenata starenja, brzinu kretanja nematode, kao i uspješnu reprodukciju).

Istraživači su takođe postigli efekat produženja života dodavanjem tri aminokiseline razgranatog lanca u ishranu nematoda, ali je efekat bio manje izražen jer je gen još uvek bio aktivan.

Ristow je uvjeren da je isti mehanizam karakterističan za ljudsko tijelo.

"Gledali smo samo one gene koji su sačuvani tokom evolucije, tako da postoje u svim živim organizmima", napominje naučnik.

Trenutno takve studije nisu provedene na ljudima (iako su planirane). Međutim, naučnici vjeruju da će mjerenje utjecaja ovakvih manipulacija na životni vijek ljudi biti problematično iz mnogo očiglednih razloga.

Umjesto toga, Ristow i njegove kolege planiraju da se usredsrede na efekte uređivanja gena na različite zdravstvene parametre, uključujući holesterol i nivo šećera u krvi.

Naučnici su također primijetili da se već koristi nekoliko aminokiselina razgranatog lanca medicinske svrhe(na primjer, za liječenje oštećenja jetre) i uključeni su u proizvode sportsku ishranu. Međutim, za čovjeka nije najvažnije da živi duže, već da duže održava zdravlje i kasnije dostigne godine koje karakteriziraju kronične bolesti. Ovakva istraživanja će u budućnosti pomoći svima, pa i državi, da smanje troškove zdravstvene zaštite.

Naučni članak švicarskih naučnika (Mansfeld et al., Branched-chain amino acid catabolism is a conserved regulator fiziološkog starenja) objavio je časopis Nature Communications.

“Program” može biti za 50, 60, 70 ili 100 godina. Dostizanje roka moguće je samo pod idealnim uslovima, koje sami sebi, naravno, nikada nećemo stvoriti. Živimo u izduvnim gasovima, buci, stalnom kontaktu jedni s drugima. A najjači iritirajući faktor za čovjeka je druga osoba: ukućani, suputnici u autobusu...

Ako 40-godišnja žena izgleda kao 25 ​​ili 25-godišnjakinja 40, da li su za to krivi i “dobri” ili “loši” geni?

I geni, i kako se brine o sebi. Žena izgleda mnogo mlađe (ili starije) od svojih godina uglavnom zbog svoje kože. Ali njeno stanje ne ukazuje na njenu opću biološku starost, a očekivani životni vijek ne ovisi o tome. Možda žena od 40 godina izgleda kao 25 ​​godina, ali njeno srce, izvinite, ima 60 godina. Ili jetra odbija da radi normalno. Osoba može umrijeti 10 godina prije vremena, uprkos činjenici da svi njegovi organi, osim jednog, rade normalno. Ljudsko tijelo je sistem i zavisimo od njegove najslabije karike.

Ali kažu da su otkrili gen za starenje. Da li će naučnici moći da utiču na njega i da promene program koji se daje pri rođenju?

Otkriće "gena za starenje" je samo želja. Svih 30 hiljada gena našeg genoma uključeno je u proces starenja. Telomera, regija hromozoma odgovorna za životni vijek ćelije, zapravo je otkrivena. Sa svakom diobom ćelije telomera se smanjuje, a kada se smanji do granice, stanica prestaje da se dijeli i umire. Ali to ne znači da samo telomera određuje životni vek ćelije; drugi delovi hromozoma su takođe odgovorni u jednoj ili drugoj meri za ovaj proces. Teoretski, već možemo, miješanjem u genetski program, umjetno produžiti životni vijek. Istina, kao rezultat takvih intervencija, osoba će se preobraziti u neko drugo stvorenje. Takve intervencije su stvar budućnosti i moraju se provoditi s velikim oprezom, jer možete završiti s čudovištem. Na ovaj ili onaj način, čovjek mora na kraju napustiti evolucijsku scenu. Ali kao vrsta izrodiće novu granu živih bića višeg stepena razvoja. Agresivno uplitanje intelekta u ovaj proces može dati suprotan rezultat. Ali moguće je, potrebno i stvarno boriti se protiv preranog starenja.

Što punije, to...?

KAKO ne “dobiti” svoje godine prije vremena?

Najvažnije je da ne budeš nevaljao kad si mlad. Mnogi misle: do 30-40 godina radimo šta hoćemo, a onda ćemo se smiriti, samo će izmisliti neke tablete, pa ćemo se oporaviti. Ništa ovako! Paradoks je da je intenzitet starenja mnogo veći u mladosti nego u starijoj dobi, jer se metabolički procesi odvijaju brže. Samo što za sada mlado tijelo nadoknađuje sve loše promjene. Kako ne bismo duže ostarjeli, moramo slijediti osnovne zakone života koje su razvili naši daleki preci: održavajte dušu i tijelo čistima, više se krećite, ne prejedajte se.

Zašto prekomjerna težina ubrzava proces starenja?

U full man mast se ne taloži samo na stomaku, već i na srcu i drugim organima i onemogućava im normalan rad. Mozak također pati jer su krvni sudovi sklerotični, a hrana koju prima je nekvalitetna i kontaminirana. A mozak je "gospodar" koji određuje sve životne procese, uključujući starenje.

Sa godinama se broj bolesti povećava. Ali, kažu, najštetnija stvar za stariju osobu je još jedan ljekar konsultant, jer će mu sigurno prepisati nešto drugo...

Prema statistikama, do 60-70 godina osoba razvije do 3-5 hroničnih bolesti. I još više. Ide kod doktora. A jedan specijalista nema pojma o bolesti koju drugi nadgleda. Prepisao tabletu, što znači da je pružio značajnu pomoć. Stariji ljudi su primorani da uzimaju do 10-12 različite lekove. Svi lekovi imaju nuspojave, koji se može povećati sa dijeljenje. Stoga, jednostavan savjet: pokušajte se posavjetovati o svakom novom pregledu s jednim liječnikom kojem vjerujete ili koji liječi osnovno stanje.

Ne vozi!

SADA mnogi govore o demografskom pritisku: broj starih i starih raste mnogo brže od mladih i djece.

Vjeruje se da će nas do sredine 21. vijeka biti 10-12 milijardi, a od toga će 30-50% biti starije osobe. Ali nema demografskog opterećenja. Samo treba dati starijoj osobi mogućnost da se sama izdržava. Imamo li višak nastavnika, konsultanata, kompetentnih inženjera ili istih službenika? Ali u isto vrijeme, kod nas je jasno vidljiva starosna diskriminacija. Tako, na primjer, rad u vladina agencija on javna služba Prijaviti se možete samo do 60 godina starosti, a kompanije obično pozivaju zaposlene mlađe od 35 godina. Ovo je glupost! Ne postoji ništa slično nigdje u svijetu. Štaviše, u Engleskoj i SAD-u je čak i zakonom usvojeno da ako se osobi uskrati posao na osnovu godina, to je krivično djelo. Ako je osoba sa 70 godina potpuno produktivna i želi da radi, zašto ga izbaciti iz državne službe? 60-70 godina je doba mudrosti. Uostalom, ne dolazi kada se umnjaci pojave, već kada ispadnu.

Dakle, vi ste pristalica povećanja starosne granice za odlazak u penziju?

Ne bi trebalo postojati starosna granica za odlazak u penziju. Ovo je osnovno kršenje ljudskih prava. Koncept "dob za odlazak u penziju" mora biti uklonjen iz našeg rječnika. Osoba treba da ima pravo da se penzioniše kad god želi, po sopstvenom nahođenju. Radio je 10 godina, zaradio u neku vrstu penzionog fonda i ne želi više da radi. Ovaj novac mu je dovoljan. Ali mislim da je malo ljudi koji žele da odu u penziju sa 30 godina. Pogotovo kada nadnica i odbici od toga do Penzioni fond nepravedno niska. Osim toga, svaki najmanje, većina) želi da bude društveno aktivan, da finansijski obezbedi sebe i svoju porodicu na pristojnom nivou. Osim toga, kada se ženi sa 55 godina u penzijsku knjižicu upiše „starosna penzija“, to je težak psihološki udarac koji naglo ubrzava proces starenja. Pogledajte koje bobice imamo na 55!

Pravila dugovečnosti

Izbacite ljutnju, mržnju, neprijateljstvo iz svoje duše. Zli ljudi ne žive dugo.

Ujutro se istuširajte hladnim ili kontrastnim tušem. Ovo trenira imuni sistem, uči ga da se zaštiti od prehlade i drugih infekcija.

Odvojite vrijeme za šetnje. Istraživanja pokazuju da mozak onih koji hodaju i 30 minuta dnevno radi 15-20% bolje od onih koji ograničavaju vježbanje. fizička aktivnost samo laganim gimnastičkim pokretima.

Nakon 50 godina ograničite u ishrani meso i visoko kaloričnu hranu, preterano začinjenu, slanu i slatku. Jedite jednostavnu hranu: voće, povrće, žitarice.

Vježbajte svoj mozak. Mozak je najlenjiji organ. Štaviše, za one koji naglo odustanu od intelektualne aktivnosti, ona mnogo brže propada. Čitajte, rješavajte ukrštene riječi, pišite memoare, napravite svoje porodično stablo. Konačno savladajte računar, ako ste ga se do sada plašili, otvorite prozor u globalna prostranstva informacionog prostora. Još uvijek ima toliko neriješenih problema u životu – pronađite među njima one koji su sami izvodljivi. Treba da živimo, a ne da se prerano teramo u sferu nepostojanja!

Vaša teorija je i čvrsta i genijalna.
Međutim, sve teorije vrijede jedna druge.

Woland (M.A. Bulgakov. Majstor i Margarita)

Postoji stotinjak hipoteza koje objašnjavaju prirodu starenja, međutim, naučnoj zajednici Od sve te raznolikosti, ne prepoznaje se više od desetak koncepata.

Većina stručnjaka se slaže da je starenje fenomen koji uključuje čitav kompleks međusobno zavisnih procesa. Stabilizacija jedne komponente kompleksa će dovesti do relativno neznatnog napretka ka rješavanju glavnog problema.

To jest, najvjerovatnije, ne postoji jedan jedini razlog zašto starimo (na primjer, trošenje ili samoubistvo ćelija), ali postoji cela linija razlozi, čiji ukupni efekat izaziva destruktivne posledice, koji su skovali opšti pojam – starenje. Štaviše, takve destruktivne promjene se dešavaju na ćelijskom, organizmu i molekularni nivoi. Vjerovatno je da su mnoge konkurentske teorije starenja tačne na svoj način, a svaka od njih daje samo dio ukupne slike.

Unatoč činjenici da još uvijek nema potpune jasnoće (optimističke izjave pojedinih gerontologa se ne uzimaju u obzir), posljednjih decenija zapravo je napravljen značajan napredak u razumijevanju niza mehanizama starenja.

Postoje ozbiljni razlozi da se očekuje prelazak na scenu u narednim decenijama praktična primjena akumulirano znanje. Možemo očekivati ​​da ćemo dostići nivo nauke i tehnologije neophodan za višestruko povećanje životnog veka bliže sredini 21. veka.

Za to je potreban zajednički rad velikih timova naučnika, analiza tjelesnih sistema povezanih sa starenjem, a možda i modeliranje takvih sistema korištenjem kompjutera visokih performansi. Dekodiranje ljudskog genoma i izračunavanje savijanja proteina su mali koraci ka konačnom cilju.

Slobodni radikali

...Ako bakar, granit, kopno i more
Neće stajati kad im dođe vrijeme,
Kako može preživjeti, svađajući se sa smrću,
Je li tvoja ljepota bespomoćan cvijet?

V. Shakespeare.

Kiseonik uzrokuje rđanje željeza i užeglo ulje.

U procesu života u našem tijelu nastaju agresivni oblici kisika (slobodni radikali, poznati i kao oksidanti) i izazivaju procese slične rđenju ili truljenju; ta nas razgradnja doslovno izjeda iznutra.

Agresivni oblici kisika ili oksidanata neophodni su tijelu, uključeni su u mnoge fiziološke procese. Međutim, često se broj slobodnih radikala povećava preko svake mjere i tada oni uništavaju sve što im dođe pod ruku: molekule, stanice, usitnjavaju DNK, uzrokujući ćelijske mutacije.

Slobodni radikali su molekule sa nesparenim elektronom.
Vrlo su nestabilni i vrlo lako ulaze u hemijske reakcije. Takva nestabilna čestica, sudarajući se s drugim molekulima, "krade" im elektron, što značajno mijenja strukturu ovih molekula.

Pogođeni molekuli imaju tendenciju da oduzmu elektron drugim "punim" molekulima, zbog čega se razvija destruktivna lančana reakcija, koja ima štetan učinak na živu ćeliju. Lančane reakcije uz učešće slobodnih radikala može izazvati mnoge opasne bolesti. Negativno djelovanje slobodni radikali se manifestuju ubrzavanjem starenja organizma, izazivanjem upalnih procesa u mišićnom, vezivnom i drugim tkivima.
Utvrđeno je da nam oduzimaju više od deset godina života!

Naučno je dokazano da su slobodni radikali odgovorni za nastanak bolesti kao što su rak, ateroskleroza, srčani udar, moždani udar, ishemija, ateroskleroza, bolesti nervnog i imunološkog sistema i kožne bolesti.

Pročitajte više o ovim malim ubicama

Oksidanti se u našem tijelu formiraju na četiri načina.“Fabrike” slobodnih radikala su mala izdužena tijela unutar ćelije – mitohondrije, njene energetske stanice.

Nastali u ćeliji, radikali oštećuju njene unutrašnje strukture, kao i same membrane mitohondrija, što povećava curenje.

Kao rezultat toga, sve je više reaktivnih vrsta kisika i one uništavaju ćeliju. Slobodni radikali, poput „molekularnih terorista“, „šunjaju“ kroz žive ćelije tela, uranjajući sve u haos.

Moram reći da je priroda stavila u tijelo sopstvenih sredstava zaštita od viška slobodnih radikala.

Sistem radi, ali pojedinačni radikali i dalje neprestano provlače kroz njega, koji nisu imali vremena da stupe u interakciju sa antioksidativnim enzimima.

Kada se nivoi slobodnih radikala povećaju (posebno kada zarazne bolesti a kod dužeg izlaganja suncu, u opasnim industrijama i sl.), povećava se i potreba organizma za dodatnim antioksidansima (oni djeluju kao zamke za slobodne radikale).

Na primjer, pušačima je potrebno tri puta više vitamina C nego nepušači za održavanje istog nivoa antioksidansa u krvi.

Borba protiv slobodnih radikala odvija se na nekoliko načina: uz pomoć lijekova – „zamki“ koje neutraliziraju postojeće slobodne radikale, te lijekovima koji sprječavaju nastanak slobodnih radikala.

Na primjer, bioflavonoidi koje je otkrio Albert St. George imaju sposobnost da vežu slobodne radikale.

Davne 1990. godine, Ames i njegove kolege sa Univerziteta u Kaliforniji, Berkeley, prvi su objavili da je tkivo dvogodišnjih pacova pokazalo dvostruko više oštećenja slobodnih radikala od tkiva dvomjesečnih štenaca.

Grupa Ames otkrila je kritičnu vezu između oksidacije DNK, mutacije i starosti, tj. S godinama, mutacije se akumuliraju, ili alternativno, starost (starenje) su stanične mutacije koje se akumuliraju tokom vremena.

Također je bilo moguće objasniti neobičan fenomen koji su istraživači otkrili prilično davno: promjene u tijelu tokom prirodnog starenja slične su djelovanju jonizujuće zračenje, kada je izložena takvom zračenju, voda se razgrađuje uz stvaranje reaktivnih vrsta kisika, koje počinju oštećivati ​​stanice.

Hayflick limit

Kao što znate iz početnog kursa biologije, ćelije imaju sposobnost dijeljenja. I neko vrijeme to rade voljno.

Međutim, s vremenom, stanice gube sposobnost da se same reproduciraju. Ovaj fenomen se naziva "Hayflickova granica". Ljudska ćelija može podijeliti samo 50-70 puta.

Razlozi za to pronađeni su u samim ćelijama. Kada molekul DNK reproducira svoju vrstu, to nije bez gubitaka - vrh molekule telomera postaje manji. To se događa sa svakom uzastopnom diobom, sve dok se konačno potpuno ne iscrpi i molekula DNK više ne može obavljati svoju funkciju, pa se stanica, shodno tome, više ne može dijeliti.

Unatoč činjenici da je "Hayflickova granica" limiter koji ne dozvoljava čovjeku da živi neograničeno, postoji mišljenje da se ovaj resurs ne razvija tokom života. savremeni čovek. Tako Aleksej Olovnikov (prvi koji je sugerisao postojanje telomera) kaže: efekat telomera je dokazan, ali to nema direktnu vezu sa starenjem danas. Svaki pušač će na kraju umrijeti od raka – ali ne žive svi da to vide, a vjerovatno je isto i sa telomerima.

Još nije poznato koje će mjesto dalja istraživanja pridaju ulozi telomera u kompleksu međusobno zavisnih procesa koji dovode do starenja. S obzirom da je ovaj koncept dobio širok publicitet, reći ćemo vam više o njemu.

Kao što je rečeno, ljudske ćelije se ne mogu dijeliti beskonačno, sa izuzetkom embriona, reproduktivnih ćelija i ćelija raka.

Ćelije sa vrlo kratkim telomerima često ne uspevaju da se podele jer njihovi „skraćeni“ hromozomi postaju nestabilni.

Hromozomi su manje zaštićeni od raznih štetnih faktora, jer ih telomera, poput vrha, štiti.

Enzim telomeraza igra važnu ulogu u sintezi telomera na kraju molekule DNK.

U eksperimentima, naučnici su uspjeli promijeniti tok procesa starenja u stanicama uvođenjem u DNK gena odgovornih za formiranje enzima telomeraze.

Ćelije raka mogu se dijeliti beskonačno, sadrže gen za telomerazu, tj. maligna ćelija postaje sličan spolnom ili embrionalnom, samo u tim stanicama gen je prisutan i obnavlja se normalna dužina telomere.

Grupa istraživača iz Geron Corporation uvela je gen za enzim telomerazu u ćelije.

Odnosno, enzim koji produžuje telomere počeo se sintetizirati, stanice su stekle sposobnost dijeljenja 2 puta više, tj. njihov životni vek se produžio.

Ljudske ćelije imaju sposobnost dijeljenja 50-60 puta. U eksperimentima grupe "Heron", nakon uvođenja telomeraze, ćelija proizvodi preko 100 podjela. Ne dolazi do kancerogene degeneracije ćelija.

Kako je objavljeno u jednoj publikaciji korporacije Heron, istraživači koji provode laboratorijske eksperimente s telomerazom već su pokazali da je moguće promijeniti obične ljudske stanice tako da se one dijele i razmnožavaju neograničeno.

U januaru 1998. mediji širom svijeta bukvalno su eksplodirali izvještajima da je grupa američkih naučnika uspjela natjerati normalne ljudske ćelije da prevladaju “Hajflikovu granicu”.

Umjesto da stare i umru, ćelije su nastavile da se dijele.

Međutim, do njihove transformacije u ćelije raka (tj. maligne transformacije) nije došlo. Po svim pokazateljima ćelije su bile normalne. U novinama su se odmah pojavili članci sa naslovima poput „Genetičari imaju oko na besmrtnosti“, „Lijekovi protiv starenja će biti dostupni poput aspirina“, „Tilule protiv starenja postaju stvarnost“ itd.

Zapravo, naučnici koji rade pod patronatom korporacije Geron, koristeći genetsku manipulaciju, prisilili su enzim telomerazu, čija je aktivnost ranije bila nula, da radi u normalnim ljudskim ćelijama.

Tako je telomeraza postala razlog za spašavanje JEDNE ćelije od dotrajalosti.

Naravno, ne treba doslovno smatrati gene koji kodiraju proteinske podjedinice telomeraze „genima besmrtnosti“.

Osim toga, održavanje dužine telomerne DNK na određenom nivou ne zavisi samo od interakcije telomeraze i proteina koji vežu telomere sa njom, već i od drugih, za sada nepoznatih faktora koji regulišu formiranje komponenti telomera koji formiraju telomere. sami sebe kompleksiraju.

Ali činjenica da uvođenje lijekova koji blokiraju RNK komponentu telomeraze u ćelije raka HeLa dovodi do skraćivanja telomera i naknadne ćelijske smrti daje nadu za pojavu novih sredstava za borbu protiv raka.

Apoptoza i starenje

Apoptoza je biološka septička jama. Uključuje smrt (samouništenje) abnormalno razvijajuće, potencijalno opasne ili jednostavno nepotrebne ćelije za okolna tkiva; apoptoza štiti tijelo.

Na primjer, zaštita od bolesti raka- susjedi ćelije raka se ubijaju, formirajući „mrtvu zonu“, a samo neuspjeh u programu masovnog samoubistva dovodi do raka.

Svjetska nauka je posvetila apoptozu jedne ćelije. Nobelova nagrada za fiziologiju dodijeljena je 2002. godine za otkriće gena čiji je zadatak kodiranje proteina koji izazivaju samoubistvo stanica. Kada postoji sumnja da nešto nije u redu, dobije se naredba da se „umre“, prenosi se kroz lanac proteina, ovaj ćeliji saopštava naredbu koju treba izvršiti i ona počinje da se raspada.

Prednosti i štete apoptoze

Ako nema naredbe za umiranje, onda ćelije mogu živjeti jako dugo, čak i ako zapravo počnu da nanose štetu tijelu. Prenosač naredbi "izvršiti, ne može se pomilovati" radi bez advokata i porote , a uz one istinski „štetne“, uništavaju se jednostavno „osumnjičeni““, na osnovu zakona koji djeluju u tijelu.

Ako apoptoza izmakne kontroli, stanična smrt postaje patološka. Povećana, nekontrolirana apoptoza uzrokuje masivnu smrt stanica.

Jedna ćelija, odlučivši se na samoubistvo, može poslati smrtonosni signal svojim susjedima, kao rezultat toga, ne samo ona, već i cijeli sloj ćelije umire.

Odavno je zapaženo da kada su izložene zračenju, većina ćelija ne umire od oštećenja, već, da tako kažemo, "svojom slobodnom voljom". Upravo je fenomen kolektivnog samoubistva ćelija prvenstveno odgovoran za posljedice srčanog i moždanog udara.

Apoptoza i ćelijsko starenje

Grupa kanadskih biologa neutralisala je dva gena odgovorna za apoptozu kod crva, koji u svom telu imaju samo hiljadu ćelija. Ovi crvi su počeli da žive šest puta duže. Ljudska struktura je mnogo složenija, apoptoza obavlja funkciju neophodnu organizmu, uklanja oštećene ćelije i ćelije sa oštećenom funkcijom, pa ako jednostavno isključite apoptozu, to će skratiti život osobe.

Iako je apoptoza svakako korisna za mlado telo, može dovesti do štetnih učinaka na zdravlje u više kasno doba, doprinoseći starenju organizma.

Starenjem se oštećenja nakupljaju u ćelijama (poseban članak na sajtu), zbog čega se povećava i apoptotički gubitak ćelija.

Neke stare ćelije koje su izgubile sposobnost dijeljenja postaju otporne (nisu osjetljive) na apoptozu, takve stare ćelije se akumuliraju, određeni prag se dostiže kada se izgubi prethodno zdravlje tkiva.

Očigledno je da mnogi aspekti razmatranog problema zahtijevaju pojašnjenje, što je svakako neophodno za izradu racionalne strategije za intervenciju u procesu.

Hipoteza o samoubistvu tijela

akademik V.P. Skulachev Iznesena je zanimljiva pretpostavka o postojanju određenog genetskog programa samouništenja, koji postepeno uništava tijelo.

Već je dokazano da je, barem za neka živa bića, smrt rezultat uključivanja samoubilačkog programa, vrlo sličnog apoptozi u principu implementacije.

Pitanje je samo da li je takav program svojstven ljudima. Iako ćemo, možda, uklanjanjem ovog programa pokrenuti još jedan.

Danas se mnogi stručnjaci slažu da je starenje i smrt pojedinca koji je dao potomstvo svrsishodno sa evolucijske tačke gledišta. Starenje pomaže ubrzanju poboljšanja bioloških vrsta, a također povećava opstanak vrste u cjelini. Ali čovječanstvo je odavno prestalo da se oslanja na prirodni tempo evolucije.

Geni starenja

Kada bi postojali geni koji su u potpunosti odgovorni samo za starenje, a starenje je određivalo (u velikoj mjeri) samo oni, onda bi to u budućnosti postalo moguća korekcija genoma i rađanje (kao rezultat vještačke oplodnje) djece koja ne stare, a ni njihova djeca ne bi starila. U bliskoj budućnosti biće moguće promijeniti gene već žive osobe pomoću nanotehnologije

Ključno je pitanje da li geni određuju razlike u životnom vijeku. Čini se da je nedvosmisleno pozitivno riješena razlikama u životnom vijeku životinja na zemlji, koje variraju i do milion puta, a od 10 do 50 puta unutar grupa sa istim nivoom organizacije. Istovremeno, nema čvrstih pravila, poput – velike životinje žive duže od malih, a čak i unutar jedne vrste, na primjer glodara ili ptica, postoji vrlo velika varijabilnost. Neke vrste kornjača žive oko 300 godina; obična štuka može živjeti 250 godina.

Iako ne postoje uvjerljivi dokazi koji ukazuju na utjecaj nasljeđa na očekivani životni vijek ljudi, brojne statističke studije sugeriraju da takva veza postoji.

Nedavno, izbacivanjem gena protozoa, istraživači su postigli šestostruko produženje njegovog životnog vijeka. Ovi crvi, dužine manje od jednog milimetra, sastoje se od samo hiljadu ćelija. Ni crvi ni vinske mušice (na kojima su rađeni slični eksperimenti) u starosti ne boluju od dijabetesa, raka ili Alchajmerove bolesti, nemaju kosti. Za razliku od ljudi, ovo su vrlo jednostavni organizmi. Do sada je ova metoda mogla utjecati samo na starenje pojedinačnih primitivnih organizama.

Starenje čovjeka nije uzrokovano jednim, već mnogim složenim procesima koji se odvijaju u tijelu. Stoga je malo vjerovatno da će biti moguće pronaći jedan kontrolni gen - na primjer, gen za starenje ili gen smrti o kojem sve ovisi; radije će postojati nekoliko gena.

Možda ne dva ili tri, ali svi (ili skoro svi) postojeći ljudski geni učestvuju u procesu starenja. I svaki gen na svoj način određuje broj godina dodijeljenih tijelu. Istovremeno, traženje najvažnijeg gena odgovornog za starenje (ili nekoliko takvih gena) je kao tražiti u mravinjaku glavnog mrava koji svojim rođacima naređuje kontrolu :)

Postoji mišljenje da genetski faktori starenja postoje, a proces starenja je regulisan naslijeđem za obicna osoba u rasponu od oko 25%.

Geni koji određuju INTER-VRSTE razlike u očekivanom životnom vijeku zaista su geni dugovječnosti. Još nije moguće bilo koji gen definitivno svrstati u ovu kategoriju, ali se pretpostavlja da ti geni moraju regulirati tok mnogih procesa razvoja i degeneracije.

Trijada mehanizama

Sve što može poći loše će ići po zlu.
Pokvariće se i sve što ne može da se pokvari.

Chihzolm efekti

S godinama dolazi do razornih promjena na ćelijskom, organizmu i molekularnom nivou. Vjerovatno je da su mnoge konkurentske teorije starenja tačne na svoj način, a svaka od njih daje samo dio ukupne slike.

Mehanizmi ćelijskog starenja
Fiziološki mehanizmi starenja
Molekularni mehanizmi starenja

Mehanizmi ćelijskog starenja

Ćelijsko starenje određuju tri procesa: nemogućnost dijeljenja, smanjenje “efikasnosti” stanica koje se ne bi trebale dijeliti (većina živčanih i mišićne ćelije), ili smanjenje “performanse” ćelija koje su izgubile sposobnost dijeljenja, kao i starenje stanica kao rezultat različitih genetskih mutacija.

Ograničen broj odjeljenja

Ćelije u ljudskom tijelu mogu se podijeliti ograničen broj puta. Ovaj fenomen se zove Hayflickova granica.

Nakon 50-70 podjela, ćelije ulaze u nedjeljivo stanje. Ponekad postaju neosjetljivi na apoptotičke signale>>> koji uzrokuju samouništenje stare nepotrebne ćelije. Takve stare ćelije se akumuliraju, a određeni prag dostiže se kada se prethodno zdravlje tkiva izgubi.

Akumulacija intracelularnog debrisa

Postoji mnogo razloga zašto ćelije razgrađuju velike molekule i strukture na sastavne komponente koristeći mnogo različitih metoda.

Ponekad takvi rezultirajući spojevi imaju tako neobičnu strukturu da se nijedan od mehanizama samočišćenja ćelije ne može nositi s njima. Takve promjene su vrlo rijetke, ali se vremenom akumuliraju. Ovo nije značajno ako ćelije nastave da se redovno dele, jer deoba smanjuje koncentraciju otpadnih produkata, ali ćelije koje se ne dele postepeno se pune otpadnim proizvodima raznih vrsta u razne vrstećelije. Dakle, biološki ostaci ometaju normalno funkcioniranje stanica.

Genetske mutacije

Tokom vremena, kao rezultat različitih štetnih faktora, geni se akumuliraju veliki broj oštećenje ili mutacija. Akumulacija takvih mutacija s godinama u raznih organa i tkiva u velikoj mjeri određuje razvoj patologija povezanih sa starenjem, uključujući rak. Rak nas može ubiti čak i ako se relevantne mutacije jave u jednoj ćeliji, dok je svaki gubitak funkcionalnosti u genima koji nemaju nikakve veze s rakom relativno bezopasan sve dok ne zahvati mnoge ćelije u datom tkivu. Oštećenje DNK i mutacije mogu uzrokovati dva problema: ćelije ili "počine samoubistvo" ili prestanu da se dijele kao odgovor na oštećenje DNK (čime se sprječava razvoj raka).

Fiziološki mehanizmi starenja

Čak i da pojedinačne ćelije tela ne stare i da se mogu beskonačno deliti (na primer, kao ćelije raka), to ne bi značilo da će samo telo ostati mlado.

Svaki organ i svaka ljudska struktura sastoji se od različitosti različite ćelije. Ako su sve ćelije nekog organa zdrave, to ne znači da je i sam organ zdrav, jer sve zavisi koje ćelije, na kom mestu i u kakvom odnosu sa drugima se nalaze.

S godinama se u tijelu javljaju brojne fiziološke promjene, a evo nekih od njih:

Smanjenje težine mozga i udjela vode u njemu, značajan gubitak broja neurona i promjene u vaskularnoj cirkulaciji. Do 20. godine, polovina funkcionalnog tkiva timusa zamjenjuje se masnim tkivom. U dobi od 50-60 godina, involucija timusa je završena, što rezultira iscrpljivanjem imuni sistem. Dolazi do smanjenja osjetljivosti hipotalamusa na homeostatske signale (Dilmanova teorija elevacije), to je uzrok hormonske neravnoteže.

Uz svu raznolikost međuzavisnih promjena, nije uvijek moguće jasno navesti šta je uzrok, a šta posljedica (kao rezultat toga se pojavljuju mnoge hipoteze).

Dakle, smanjenje nivoa određenog hormona u krvi može biti uzrok procesa starenja, ali je moguće i da je to samo nuspojava drugi degenerativni procesi (tj. posljedica), ili čak zaštitna reakcija organizma na neke negativne promjene. Shodno tome, ako se razina takvog hormona umjetno poveća, u prvom slučaju će se povećati očekivani životni vijek, u drugom će ostati nepromijenjen, au trećem će se smanjiti.

Proteklih decenija detaljno je proučavano nekoliko fizioloških mehanizama starenja, a već postoje brojni načini za racionalnu intervenciju u procesima održavanja unutrašnje ravnoteže organizma.

Molekularni mehanizmi starenja

Pogoršanje funkcionisanja kao rezultat transformacije molekula unutar ćelija je starenje na molekularnom nivou.

Jedan od glavnih faktora koji izazivaju molekularna oštećenja u živim ćelijama su slobodni radikali>>>

Drugi značajan razlog za takvo starenje je pojava molekularnih poprečnih veza u ćelijama. Pod uticajem glukoze, proteinski molekuli se prianjaju ili lepe zajedno (unakrsno povezivanje) i gube sposobnost obavljanja svojih funkcija. Dokazano je da se takve veze povećavaju s godinama.

Negativan učinak u ovom slučaju nastaje ne samo zbog modifikacije proteina, već i od nastalog oštećenja slobodnim radikalima, kao i zbog direktnog oštećenja DNK, što dovodi do mutacija koje se također akumuliraju. Trenutno se proučavaju pristupi prevenciji efekta glikozilacije na proteine farmakoloških agenasa(grupa antidijabetičkih bigvanida). Mjere protiv umrežavanja ili kohezije molekula: niskokalorična dijeta, što dovodi do smanjenja šećera u krvi; upotreba zaslađivača.

Većina molekula pronađenih u vodeni rastvori, mijenjaju se tokom vremena - uglavnom kao rezultat interakcije s drugim molekulima i atomima (toplinsko kretanje, kemijske reakcije, alfa zračenje) i pod utjecajem elektromagnetnog zračenja (ultraljubičasto, gama zračenje). Molekuli se mogu raspasti na atome, transformirati u druge molekule, proći strukturne promjene. Ovo posljednje podrazumijeva da molekul ostaje funkcionalno isti, iako efikasnost funkcije može varirati.

To, pak, dovodi do postepenog uništavanja strukture i pogoršanja funkcioniranja stanice: narušava se integritet i propusnost membrana, smanjuje se enzimska aktivnost, stanica se začepljuje produktima metabolizma, sinteza proteina i regulacija ćelijskih procesa su poremećen. Štoviše, ove procese karakterizira pozitivna povratna sprega – neispravno ili pogoršano funkcioniranje molekula dovodi do povećanja protoka štetnih učinaka.

Postoji li tajna mladosti?

Intervju dao Oleg Glotov, 30 godina. Kandidat bioloških nauka, viši naučni saradnik Laboratorije za prenatalnu dijagnostiku nasljednih bolesti ljudi, Istraživački institut za akušerstvo i ginekologiju im. PRIJE. Otta SZO RAMS (Sankt Peterburg).

— Recite nam: koje teorije starenja danas postoje?

— Sada postoji dosta teorija o starenju. Jedno je svojevremeno predložio Aleksej Olovnikov - zove se teorija telomera. Zasnovala se na činjenici da se određeni dijelovi ljudskih hromozoma - telomeri - skraćuju tokom života. Ali nakon otkrića matičnih ćelija postalo je jasno da to nije uzrok starenja. Zaista, postoje telomeri i oni su skraćeni, ali to nije povezano sa procesom starenja.

Druga teorija su slobodni radikali. Leži u činjenici da slobodni radikali - aktivni oblici molekule kiseonika – mogu oštetiti ćelije. S godinama dolazi do sve više ovih oštećenja, ona se nakupljaju, stanica stari, a tijelo zajedno s njom.

Postoji mitohondrijska teorija. Zasniva se na činjenici da u ljudskom genomu, pored genomske DNK - one koja se nalazi u ćelijskom jezgru - postoji i takozvana mitohondrijska DNK. Ne nalazi se u jezgru, ali se nalazi u slobodnom obliku u ćeliji. Mitohondrije su odgovorne za proizvodnju energije. Tu se dešava mnogo istih reakcija slobodnih radikala, koje, između ostalog, doprinose oštećenju ćelije i njenom prevremenom starenju. I vjeruje se da se s godinama mutacije u mitohondrijima sve više akumuliraju, jer se one beskonačno dijele (ili kao rezultat diobe), a na kraju je akumulacija ovih mutacija kritična za ćeliju, stanica umire, a tijelo stari. zajedno sa tim.

Hipoteza na kojoj je napisana moja disertacija je takozvana hipoteza slabe karike. Ukratko, to je zbog genetske predispozicije. Recimo da osoba ima određeni genetski marker koji je predisponira kardiovaskularne patologije. Ako osoba vodi neprikladan način života, ranije će razviti ovu patologiju. A ako bude redovno na pregledima i sl., moći će još malo da se "ispruži" sa određenim genotipom.

— Godine 2007. dobili ste nagradu Gerontološkog društva Ruske akademije nauka za najbolji rad iz gerontologije među mladim naučnicima. Kakav je ovo bio posao?

— Nagrada je dodeljena meni i mojoj koleginici iz Ufe. Oba rada su se bavila genetikom predispozicije, proučavali smo genetske markere u različitim starosne grupe. I, općenito, došli su do gotovo istog mišljenja, iako su geni bili različiti. Došli smo do zaključka: teorija slabe karike zaista funkcionira.

— Koja je praktična korist od ovog istraživanja?

— Činjenica je da osoba, znajući karakteristike svog genoma, može živjeti u skladu sa svojim genima. On to znanje ne stavlja negdje na policu, već svoj genom čita kao knjigu. Recimo da osoba ima 40 godina. On gleda: genetska predispozicija ne kardiovaskularnoj patologiji. To znači da se sa 40 godina možda neće smanjiti fizičke vežbe, provjerite ne češće nego inače. A druga osoba glasi: Imam 40 godina, postoji rizik od infarkta - treba da razmisli o svom zdravlju, uradi EKG, proveri lipidni spektar, homocistein i neki drugi markeri koji mogu biti znaci predstojećeg srčanog udara.

— Da li je danas u Rusiji lako uraditi takvu studiju genoma?

— Sada postoje mnoge organizacije koje nude takva istraživanja. Istraživanja najvećeg broja genetskih markera vrše se na našem institutu u Sankt Peterburgu.

- Je li skupo?

— Od 300 rubalja do 30 hiljada. Zavisi koliko markera učiš. Grubo govoreći, jedan marker košta 300 rubalja, 100 markera košta 30 hiljada. Ali što više markera proučavate, više razumete odnos između ovih markera. Osoba se pregleda na razne markere - biohemijske, genetske, pogledaće nešto drugo, uradiće EKG - i tek u zbiru, kada kompetentan doktor obradi informaciju, može tačno da kaže sa čime se osoba suočava u smislu starenje. Ali, nažalost, takvih specijalista u našoj zemlji ima vrlo malo. Ima doktora koji razumeju „protiv starenja“ – u Sankt Peterburgu, u Moskvi... iu drugim gradovima, za takve specijaliste nikada nisam ni čuo.

— Zašto neki ljudi stare ranije, drugi kasnije? Šta je tajna mladosti?

— Znate, pokušali su da pronađu „gen prerano starenje“, ali nikada nisu pronađeni. Vjerovatno ne bi trebalo postojati - da nedvosmisleno kažemo: ova osoba će stariti ranije, a ova kasnije. Možemo samo reći da rizik od bolesti ove osobe može dovesti do toga i toga, tada će stariti ranije od druge osobe.

Ovdje, vidite, mnogo toga ovisi o pismenosti istraživanja. Sva ova istraživanja prvenstveno bi se trebala provoditi na blizancima. Blizanci su jedinstveni model koji pomaže odvojiti nasljedne od nenasljednih komponenti. Ali ljudski genom je dešifrovan sasvim nedavno, a takve studije - koje će se provoditi i posmatrati tokom čitavog života osobe - neće se pojaviti vrlo brzo. Ali imam brata blizanca, takođe genetičara, i sve ovo posmatramo jedno drugom u očima...

— Eksperimentišete li na sebi?!

— Sav život je eksperiment (smijeh).

— Možete li popularno objasniti zašto ste ga dali? nobelova nagrada u medicini ove godine?

“Ovi momci su izolovali enzim telomerazu na osnovu Olovnikovih predviđanja i pokazali da telomeraza funkcioniše. Ovi skraćeni dijelovi hromozoma su završeni i hromozom ponovo počinje da funkcioniše. Sadrži određene gene koji potiskuju nastanak tumora. A ako uzmemo u obzir ovu opciju: kromosom je bio normalan, telomere pune veličine - tumor se nije razvio. Zatim se telomeri skraćuju sa svakim ciklusom - a ako enzim telomeraze ne radi, tada se geni koji omogućavaju rast tumora počinju aktivirati (ne blokirati).

Inače, moje kolege su mi ovde objasnile zašto nagrada nije dodeljena Olovnikovu - jer se daje za praktične rezultate, a ne za teorije...

— Britanski gerontolog Obri de Grej veruje da će za 20 godina, uz dovoljno finansiranja istraživanja, naučnici moći da produže ljudski život na 1000 godina. Šta mislite o tome?

- I ja sam čuo ovu glupost. Kod ljudi biološka starost određuje 120-125 godina. Neko će iskočiti iz ove norme, ali u principu je ovo doba ugrađeno, i ostariti ga je jednostavno nerealno.

— Ispostavilo se da postoje naučnici koji veruju da je starenje program koji se može otkazati i da je besmrtnost moguća, ali vi mislite da je to nemoguće, zar ne?

- Da. U svakom slučaju, u ovako velikim razmerama - 10 puta... Razumete šta jednostavnije telo, lakše mu je produžiti život. Nematode mogu produžiti život 10 puta. Kod miša - samo nekoliko puta, u još složenijim organizmima - maksimalno 10-30%. Ako uzmete prosečne starosti osoba ima 70 godina, onda se na ovih 70 godina može dodati 30%. Šta dobijamo? Dobijamo čak i manje od 120 godina... http://starenie.ru/prichini/geni.php
6) http://starenie.ru/prichini/triada.php
7) http://starenie.ru/prichini/secret_molodost.php

Najvažniji rezultat Međunarodnog projekta humanog genoma bila je identifikacija gotovo svih ljudskih gena, od kojih su mnogi, kako su dalja istraživanja pokazala, direktno ili indirektno uključeni u proces starenja.

Ljudsko starenje, kao i njegov genom, vrlo je individualno.

U vrlo pojednostavljenoj verziji, svi geni koji određuju starenje i očekivani životni vijek ljudi prilično su konvencionalno podijeljeni u dvije velike grupe: geni biološki sat(1) i geni “slabe karike” (takođe poznati kao geni predispozicije) (2).

7.Z.1.1. Geni biološkog sata

Trenutno je poznata veoma velika grupa gena čije je učešće u procesu starenja dokazano eksperimentima, a njihovi homolozi (tzv. ortologni geni) su već identifikovani kod ljudi i proučavaju se u gerontologiji. Detaljan pregled gena

Tabela 7.3.1 Eksperimentalno utvrđeni i potvrđeni geni "biološkog sata". № Simbol gena Naziv gena/funkcije 1 FOXO 1-4 Inzulin i receptor faktora rasta inzulina IGF-1 2 KLOTHO Metabolizam insulina, IGF1, vitamina D 3 PROP1 Modulacija nivoa hormona hipofize 4 HGF Ljudski hormon rasta 5 CLOCK Sinteza koenzima Q-ubiquitin 6 SAT Katalaza (neutralizacija peroksidnih jedinjenja) 7 P66She Neutralizacija slobodnih radikala 8 MTP Mikrosomalni transportni protein 9 SETR Protein za transport holesterola 10 TOR Rast i ishrana ćelija 11 PPARA Regulator razmjene masne kiseline i vrsta glikolize 12 SIRT1 Pretpostavlja se glavni regulator proces starenja

biološki sat dat je u monografiji A. A. Moskalev (2008). Neki takvi geni su predstavljeni u tabeli 7.3.1.

Posebno su detaljno proučavani geni takozvane inzulinske kaskade, koja osigurava metabolizam glukoze. Predstavljaju ga geni za hormon rasta (HGF), tirozin kinazu, faktor rasta insulina i njegov regulator (IGF-1 i Klotho), IGF receptor i njegov regulator (rIGF, FOXO1-4). U mnogim biološkim objektima, kao i za pojedinačne gene kod ljudi, pokazalo se da alelne varijante ovih gena koje inhibiraju ili djelimično blokiraju metabolizam glukoze imaju vrlo povoljan učinak na očekivani životni vijek.

Dakle, mutacije i polimorfizam u IGF genu (varijacija u broju ponavljanja u promotorskoj regiji gena, G/A polimorfizam), koji smanjuju aktivnost ekspresije ovog gena, povezani su sa dugovječnošću. Alelne varijante i mutacije gena daf-2 i FoxO (ortolozi ljudskih IGF-1 i FOX1-4 gena) mogu skoro udvostručiti životni vijek Drosophile i miševa. Očekivano trajanje života miševa sa KL-VS, alelom gena Klotho, čiji je proizvod uključen u regulaciju proizvodnje inzulina preko IGF-1 gena i u prometu koštanog tkiva preko gena za vitamin D receptor - VDR , povećava se za 30%.

Značajno produženje životnog vijeka (do 150% prosječne veličine) je uočeno kod miševa i pacova koji nose mutacije patuljastog tipa u genu hormona rasta GF, koji otvara inzulinsku kaskadu, kao i u genima koji moduliraju nivoe hormona i hormonsku aktivnost hipofize (PROP1). Važno je napomenuti da je u gotovo svim slučajevima očekivani životni vijek obrnuto povezan s unosom i potrošnjom kalorija. Metabolički efekti u tijelu, povezane s mutacijama i alelnim varijantama gena inzulinske kaskade, vrlo su slične onima tijekom gladovanja ili ograničenja kalorija - najpoznatijih i dobro dokazanih metoda produženja života u eksperimentima i na klinici.

Poznato je i da je životni vijek obrnuto proporcionalan intenzitetu disanja i metaboličkim procesima, koji rezultiraju stvaranjem peroksida i slobodnih radikala opasnih za organizam (ROS – Reactive Oxygene Substances). Nije slučajno da su među genima koji utiču na očekivani životni vek (videti tabelu 7.3.1) gen katalaze (CAT), koji neutrališe peroksidna jedinjenja, gen P66She, čiji proizvod uništava slobodne radikale, i porodica gena Clock, koji reguliše sintezu i aktivnost koenzima Q-ubikvitina, koji neutrališe sve metaboličke toksine ćelije. Pozitivno na očekivani životni vijek ima i gen CETP (cholersterol ester transfer protein), čija mutacija u kodonu 405 dovodi do povećanja veličine čestica lipoproteina (holesterola) u krvi, što onemogućava njihovo prodiranje u zidove krvnih sudova i formacija aterosklerotski plakovi.

Regulatorni gen PPARA, koji kontrolira ekspresiju mnogih gena uključenih u metabolizam masnih kiselina i glukoze, također zaslužuje pažnju. Polimorfizam ovog gena (zamjena G sa C u kodonu 372) dovodi do prelaska sa aerobne glikolize (genotip G/G) na anaerobnu (genotipovi G/C ili C/C).

Posebna pažnja Istraživače problema genetike starenja danas privlače geni porodice Sirtuin (SIRTUIN - regulatori tih informacija). Ispostavilo se da je jedan od gena ove porodice, SIRT2, koji je 2001. otkrio Lenny Gairente u kvascu, direktno uključen u regulaciju procesa starenja u različitih organizama(kvasac, okrugli crv, voćna mušica i miš). Kao što su dalje studije pokazale, geni ovoga

porodice se aktiviraju pod uticajem kalorijskog deficita, kao i kao posledica drugih faktora stresa. Ispostavilo se da je njegov direktni induktor nikotinamid dinukleotid (NAD), proizvod oksidacije NAD-H (vidjeti dio 7.1). SIRT genski proteini stimuliraju proizvodnju različitih signalnih molekula, kao što je inzulin, povećavaju stabilnost DNK uvijanjem dvostruke spirale, aktiviraju popravne i zaštitne mehanizme ćelije, povećavaju brzinu izmjene energije, inhibiraju funkcije apoptotičkih gena, koordiniraju odgovor na stres ćelije i tela u celini (slika 7.3. 1).

Kao globalni regulator aktivnosti gena, SIRT1 gen je najbolji kandidat za objašnjenje korisnih efekata ograničenja kalorija na zdravlje i dugovječnost. Koordinacioni efekti gena ove porodice se realizuju kroz proteinske proizvode drugih regulatornih gena: P53, FOXO, Ku70, MYOD, NCoR, preko histona H3, H4 i H1 i gena koji regulišu acetilaciju histona P300. Rezultat rada SIRT gena je produženje životnog vijeka ćelija i organizma u cjelini. Efekat dugovječnosti takvih gena već se pokazao kod kvasca, drozofile, crva i miševa, kod kojih je višak proizvoda ovih gena produžio životni vijek za 30-49%.

Čini se da je povećanje aktivnosti gena porodice Sirtuin ono što može objasniti blagotvoran uticaj post za životni vijek osobe.

Indukcija aktivnosti ovih gena može se postići i korištenjem egzogenih faktora, na primjer lijeka resveratrola, koji se nalazi u crnim vinima. Već je poznato oko 18 drugih supstanci biljnog porijekla koje mogu aktivirati SIRT gene. Neki od ovih modulatora su već podvrgnuti kliničkim ispitivanjima(vidi odjeljak 7.1).

Sva ova zapažanja omogućavaju nekim istraživačima da razmatraju gene porodice Sirtuin kao glavne regulatorne gene koji kontrolišu proces starenja kod ljudi, obavljajući koordinacionu (nadzornu) funkciju ne samo nad strukturnim genima (slave geni), već čak i nad mnogim regulatornim genima. - faktori transkripcije (geni - gospodo). Dalja istraživanja ove zanimljive porodice otkrit će da li oni zaista igraju veliku ulogu u starenju ili su svakako važni, ali nikako jedinstveni geni koji kontroliraju ovaj složeni višeslojni proces. Konkretno, postoje neki dokazi koji ukazuju na moguću onkogenost gena SIRT1. Iznenađujuće, veza između onkogenosti i očekivanog životnog vijeka zabilježena je za niz drugih gena, kao što su tumor supresori P53 i lgl (Drosophila), kao i prethodno spomenuti FOXO gen. Heterozigotnost za ove gene blokira razvoj tumora, dok homozigotnost ubrzava proces starenja, očigledno zbog apoptoze i brzog iscrpljivanja matičnih ćelija.

Što se tiče problema dugovječnosti, posebno je zanimljiv gen Nanog, čija aktivacija dovodi do naglog pomlađivanja stanica sisara i ljudi, pa čak i pospješuje njihovu transformaciju u matične (predak) stanice, što otvara široke izglede za ciljanu restauraciju. oštećenih organa i tkiva.

7.Z.1.2. Geni "slabe karike"

Druga velika grupa gena povezanih s procesom starenja, tačnije sa trajanjem perioda aktivne dugovječnosti, tiče se gena “slabe karike”, koji su, zapravo, identični genima predispozicije, od kojih su mnogi već u više navrata. pomenuti i opisani u poglavlju 5, kao i rasprava o relevantnim bolestima u poglavlju 6. Funkcionalno oslabljeni

Geni za dugovečnost – starenje. Populacione studije

Tabela 7.3.2 Gene geni (proteini) mutacija/ Trajanje Mitohondrijalna DNK S150N, 517VA > BCL-2 Gen protiv apoptoze Mitohondrijski protein > GH-IGF-rIGF Inzulinska kaskada: hormon rasta - faktor rasta insulina - receptor faktora rasta insulina > APOE (apolipoprotein) E4/E4 APOA1 P alel (genski paradoks) >stariji ALOX (lipoksigenaza) Alel 5 (ALOX-5) MTHFR (metilentetrahidrofolat reduktaza) S677T ACE (enzim koji konvertuje angiotenzin) I/D Alu-repeat > PAI1 (inhibitor aktivacije plazminogena) 675 4G/5G PON (paroksonaza) Gln192Arg GSTM1; GSTT1 (glutation transferaze M1 i T1) Null aleli 0/0 >stariji NAT2, MYCL1, CYP17A1, CYP19A1, AR Razne mutacije sa + efektom IFNG (interferon-y) +874-A-alel > žene IL10 (interleukin-10) 1082 GG >muškarci TNFA (faktor nekroze tumora) -308G >muškarci

polimorfne varijante ovih gena i njihove kombinacije čine osnovu svih multifaktorskih ljudskih bolesti.

Tabela 7.3.2 daje skraćenu listu ljudskih gena čije su mutacije u brojnim populacionim studijama pokazale da su povezane (povezane) sa dugovječnošću.

Kako pokazuju populacione studije analize frekvencija alela odgovarajućih gena u različitim starosnim grupama populacije, takvi geni su veoma brojni i pripadaju različitim metaboličkim sistemima organizma. Dakle, neke mutacije mitohondrijskih gena (C150H, 517BA), koje usporavaju procese, pozitivno utiču na životni vek čoveka. ćelijskog disanja, kao i anti-apoptotički gen BCL2, proteinski proizvodšto čini mitohondrijalnu membranu otpornijom na destrukciju (tabela 7.3.2). Tu spadaju i geni sistema za detoksikaciju (GSTM1, GSTT1, NAT2, CYP2D6, CYP17A1), odgovorni za metabolizam svih ksenobiotika, geni metabolizma lipida (APOE, APOA1, APOB, ALOX-5), koji određuju stanje krvnih sudova, ugljeni hidrati geni metabolizma (IGF, rIGF), geni koji reguliraju vaskularni tonus i zgrušavanje krvi (ACE, PAI1, PON, MTHFR), neki geni imunološkog odgovora (IFNG, IL10), faktori rasta (TNFA, TGFB), brojni onkogeni, kao i geni koji kontrolišu nivo i metabolizam hormona (PIT1, PROP1, GHR/BP, CYP19A1). Dodatne informacije o ovim i drugim genima osjetljivosti i njihovim odgovarajućim alelima mogu se dobiti u radovima. Spomenimo samo nekoliko „genetskih paradoksa“ uočenih tokom populacijskih studija nekih od navedenih gena. Konkretno, polimorfne varijante gena IFNG, IL10 i TNF4 pokazuju pozitivnu povezanost s dugovječnošću kod osoba samo jednog spola. Jedan od alela gena APOA1 (P) ima nisku učestalost kod mladih i ljudi srednjih godina, ali je prilično čest kod starijih osoba. Slično, "nulti" aleli gena GSTM1 i GSTT1 su očigledno nedovoljno zastupljeni kod osoba srednjih godina, ali su znatno češći kod starijih, pa čak i stogodišnjih osoba.

Alelne varijante ovih gena su identificirane kako u populacijskim studijama tako i u komparativna analiza njihove frekvencije kod pacijenata sa odgovarajućim hronične bolesti i kod zdravih osoba. Vratit ćemo se na detaljniju raspravu o genima osjetljivosti i njihovim alelima u sljedećem poglavlju (vidi Poglavlje 8).

Da sumiramo, može se primijetiti da je zahvaljujući dostignućima nauke, a prije svega genetike, postala očigledna odlučujuća uloga genoma u procesu starenja. Njegovu nasljednu osnovu čine posebni regulatorni geni koji se nazivaju geni starenja. Neki od ovih gena kandidata su već identificirani. Proučavanje mehanizama njihovog djelovanja i potraga za drugim genima starenja aktivno su u tijeku.

Genetika starenja i očekivanog životnog vijeka jedna je od temeljnih disciplina u proučavanju procesa starenja. Zapravo, ovdje je počeo napredak u biologiji starenja, budući da je početkom 1990-ih Cynthia Kenyon sa Univerziteta Južne Kalifornije (SAD) pokazala da je mutacija u samo jednom genu u modelnoj životinji—okrugla nematoda C. elegans— dovodi do povećanja njegovog životnog vijeka za 2 puta. Ova činjenica je omogućila mnogim istraživačima da vjeruju da se starenje zaista može značajno usporiti i da se to može učiniti ovdje i sada.

Od tada su istraživanja nastavljena, a nematodama su dodane i druge modelne životinje: voćne mušice Drosophila (omiljeni i dobro proučavani objekt od strane genetičara) i miševi. Zahvaljujući korištenju metoda transgeneze, sve su one postale i aktivno korištene u proučavanju genetike starenja. Ako je u eksperimentu Cynthie Kenyon došlo do mutacije koja je isključila aktivnost određenog genskog proizvoda, onda nam transgeneza omogućava da proučimo kako, naprotiv, aktivacija dodatnih kopija određenih gena može utjecati na očekivani životni vijek i brzinu starenja.

I ovdje se pokazalo da je najpogodniji sistem modela voćne mušice Drosophila, jer je njihov životni vijek vrlo kratak.

Eksperimenti s njima omogućili su otkrivanje desetina gena za očekivani životni vijek.

Pokazalo se da su geni povezani sa starenjem uglavnom povezani sa regulacijom metabolizma i odgovorom ćelije na nedostatak nutrijenata. Nutrijenti su nutrijenti, poput aminokiselina, koji su potrebni za izgradnju ćelijskih proteina koji nas održavaju u životu. Geni povezani sa detekcijom nutrijenata primarno kodiraju različite kinaze ( vrsta enzima. —Forbes ), koji aktiviraju procese rasta i diobe stanica, ali se istovremeno, zbog intenziviranja metabolizma, povećava broj grešaka, stanica brže stari, a time i tijelo u cjelini. Stoga, mutacije gena uključenih u regulaciju metabolizma i njegovo ubrzanje dovode do usporavanja starenja i produženja životnog vijeka.

As poznati primjer možemo navesti mTOR kinazu. On je u središtu metaboličkih puteva koji, kao odgovor na prisustvo aminokiselina u ćeliji, pokreću procese sinteze proteina, a na kraju i rasta i diobe stanice. Ali u isto vrijeme, ova kinaza isključuje mehanizme za čišćenje stanice od intracelularnih ostataka kao nepotrebnih. Autofagija je fenomen kada ćelija počinje da se vari, prvenstveno uništavajući oštećene mitohondrije i proteinske agregate. Ovo usporava starenje. I kada hranljive materijeĆelija ima dovoljno, ne mora uključiti proces samoprobave koji troši energiju. Zbog toga se proces starenja ubrzava.

Isključivanje mTOR kinaze kroz mutaciju ili farmakološku inhibiciju (usporavanje) dovodi do aktivacije autofagije i usporavanja starenja. Inhibicijski efekat znači potiskivanje funkcija specifičnog gena ili proteina koji je kodiran tim genom. Možemo farmakološki isključiti aktivnost datog genskog proizvoda, kada se supstanca veže za neki enzim, blokira njegovu aktivnost ili je naglo smanjuje. A ako je ovaj genski proizvod bio uključen u proces starenja, onda dolazi do usporavanja starenja.

Geni koji se mogu klasificirati kao geni dugovječnosti, naprotiv, uključeni su u reparativne (restorativne) procese u ćeliji, na primjer, geni proteina toplotnog šoka. Kada je ćelija pod stresom, proteini u njoj se skupljaju u agregate, što ih sprečava da obavljaju bilo kakvu funkciju. Kao rezultat toga, vitalna aktivnost ćelije se usporava (ovo je loše za ćeliju i dovodi do ubrzano starenje), i aktiviraju se proteini toplotnog šoka, koji te agregate rastavljaju ili šalju na odlaganje (autofagija).

Ako se transgeneza ranije aktivno koristila u jednostavnim modelnim životinjama, kao što su Drosophila i nematode, sada se sve više provode skuplje i dugotrajnije studije kada se transgeneza provodi na miševima. Miševi su već sisari, evolucijski su bliski ljudima, pa su takva istraživanja posebno vrijedna. Ali eksperimenti s miševima traju godinama. Ali rezultati takvih studija, u stvari, su pretklinički testovi, čiji se rezultati mogu koristiti u medicinskoj praksi.

Ako znamo ciljni gen, možemo pokušati regulisati njegovu aktivnost tokom normalnog starenja, uključujući i ljudsko tijelo.

To može biti ili farmakološka regulacija, kada se biraju supstance koje inhibiraju funkciju proizvoda, recimo, gena povezanog sa starenjem ili, obrnuto, isključuju inhibitor gena za dugovječnost. Ovo je farmakološki put koji u konačnici dovodi do stvaranja geroprotektora - farmakoloških lijekova koji usporavaju starenje.

Međutim, genska terapija je već na putu, kada ćemo moći kontrolisati funkciju gena u ljudskom tijelu, uvodeći, na primjer, dodatnu kopiju i aktivirajući je u nekom ciljnom tkivu. Koristeći pristup genske terapije, moći ćemo da usporimo proces starenja krvnih sudova kako bismo prevladali aterosklerozu, usporili zatajenje srca i borili se protiv Alchajmerove ili Parkinsonove bolesti. Kardiovaskularne, metaboličke i neurodegenerativne bolesti povezane sa starenjem danas su glavni uzroci smrtnosti.

U posljednjih nekoliko decenija, genetika starenja i životnog vijeka omogućili su identifikaciju više od hiljadu ciljnih gena povezanih sa starenjem i dugovječnošću. I jedan broj ovih ciljnih gena kodira proteine ​​za koje su poznati farmakološki regulatori. Na primjer, već spomenuta mTOR kinaza ima supstancu zvanu rapamicin kao inhibitor. I pokazalo se da dodatak rapamicina može dovesti do povećanja očekivanog životnog vijeka kod miševa do 25%. Osim toga, eksperimenti Cynthie Kenyon su jednom pokazali da mutacije gena P3K kinaze mogu dovesti do udvostručenja životnog vijeka. A naši eksperimenti već na Drosophili otkrili su da farmakološki inhibitori P3K kinaze dovode do 20% produženja životnog vijeka. To, naravno, nije višestruko povećanje, ali, ipak, naše farmakoloških efekata reprodukuju genetski pristup, što daje nadu za njihovu upotrebu u budućim lijekovima.

Inhibitori ciklooksigenaza (enzimi koji su uključeni u upalu), kao što su aspirin, ibuprofen, također su, po svemu sudeći, potencijalni geroprotektori i usporavanjem procesa starenja produžavaju životni vijek u modelskim eksperimentima. Geroprotektivni efekat ibuprofena identifikovao je međunarodni tim istraživača sa Univerziteta u Vašingtonu, Buck instituta za starenje i naše grupe istovremeno u tri modelna organizma, što daje nadu u univerzalnost ovog efekta i njegovu primenu u medicini. Asortiman takvih lijekova sada se značajno širi.

Nažalost, nisu sve mete farmakološki dostupne, nisu sve regulirane određenim supstancama, ali genska terapija tu može pomoći. Već postoje dvije studije na miševima u kojima se uz pomoć genske terapije životni vijek produžio za 22%. I još jedan eksperiment je pokazao da je uvođenje gena za telomerazu (dodatna kopija gena za enzim koji završava krajeve hromozoma) takođe veoma značajno produžilo život miševa. Odnosno, one mete koje su farmakološki nedostupne, mi ćemo u budućnosti moći regulisati pomoću genske terapije.