Departamentul de Neurologie (Șef - V.N. Shtok) RMAPO, Centrul pentru Boli Extrapiramidale al Ministerului Sănătății al Federației Ruse, Moscova

URL

Boala Parkinson (PD) este o boală neurodegenerativă progresiv progresivă, care se bazează pe moartea treptată (apoptoza) a neuronilor nigrostriatali. În ultimii ani, au fost studiate intens următoarele: tulburări metaboliceîn PD: 1) stresul oxidativ al neuronilor care conțin melanină, cauzat de degradarea dopaminei cu participarea ionilor de fier, ceea ce duce la producerea radicali liberi, scăderea activității proteazelor protectoare, creșterea formării superoxizilor; 2) inhibarea enzimelor lanțului respirator cu pierderea ADN-ului mitocondrial, determinând inhibarea fluxului de electroni și fosforilarea oxidativă; 3) activarea canalelor K+-ATP; 4) perturbarea homeostaziei calciului; 5) activarea fosforilării elementelor citoscheletice cu formarea corpilor Lewy. Acești factori determină pierderea mecanismelor celulare de protecție împotriva influențelor dăunătoare endogene și exogene, ceea ce duce la disfuncții neuronale.
Substratul biochimic al patogenezei PD este un dezechilibru al principalilor neurotransmițători care asigură funcțiile ganglionilor bazali - sistemele dopaminergice și acetilcolinergice. Datorită degenerării progresive a neuronilor dopaminergici nigrostriatali, apare deficitul de dopamină. O scădere a funcției inhibitorii a neuronilor dopaminergici implică dezinhibarea și creșterea activității funcționale a sistemelor colinergice. Acest dezechilibru este exacerbat de influența activatoare crescută a neurotransmițătorului excitator, glutamatul, asupra neuronilor colinergici prin receptorii N-metil-D-aspartat de pe neuronii colinergici.
Principalele direcții de tratament pentru PD sunt:
1. Farmacoterapia:
- terapie neuroprotectoare;
- terapie simptomatică.
2. Reabilitare medicală și socială.
3. Educație fizică terapeutică (PT), kinetoterapie.
4. Tratament neurochirurgical.
5. Terapie auxiliară (corectarea efectelor secundare ale farmacoterapiei, tulburări autonome, cognitive etc.).

Desen. Tratamentul PD

Tabelul 1. Antiacetilcolinergice (anticolinergice)

		Doza zilnică medie, mg
Trihexifenidil
Biperiden
Triperiden
Benztropină
Difenhidramină
Cycrimin
Prociclidina

Farmacoterapia
Terapie neuroprotectoare este promițător pentru reducerea ratei de progresie a PD. Medicamentele cu efecte neuroprotectoare presupuse în PD includ:
- agenţi cu efect antioxidant (inhibitori MAO tip B, tocoferol, acid tioctic, desferoxamină);
- agonişti ai receptorilor dopaminergici (DA);
- inhibitori ai transportului dopaminei;
- antagonişti ai aminoacizilor excitatori (amantadină, budipină, remacemidă, riluzol);
- factori trofici (factor neurotrofic glial, factor de creştere a creierului, factor de creştere a fibroblastelor);
- medicamente antiinflamatoare (inhibitori de oxid nitric sintetazei, imunofiline, talidomidă).
Momentan în practica clinica Cea mai utilizată terapie este cu inhibitori MAO B, agonişti ai receptorilor DA şi amantadină ca agenţi cu un presupus efect neuroprotector.
Terapie simptomatică PD își propune să normalizeze dezechilibrele neurotransmițătorilor. În acest scop, se folosesc medicamente anticolinergice; blocanți ai efectului excitator al glutamatului asupra receptorilor NMDA - amantadine; precursori de dopamină – medicamente care conțin levodopa; agenți care reduc catabolismul dopaminei deja formate în neuronii dopaminergici intacți (inhibitori MAO tip B, inhibitori catecol-O-metiltransferazei - COMT); Agonişti ai receptorilor DA care stimulează direct receptorii postsinaptici.
Tabelul 2. Preparate cu amantadină

Tabelul 3. Medicamente care conțin DOPA

Preparate care conțin levodopa în combinație cu un inhibitor periferic al DOPA decarboxilază (DDC)
Un drog			Raportul levodopa:inhibitor DDC	Doza zilnică maximă, mg
Pastile		Carbidopa
		Benserazidă
Pastile		Benserazidă
Preparate cu acțiune prelungită care conțin levodopa și un inhibitor de DDC
		Carbidopa 50
		Benserazidă 25
Formă de dozare solubilă de levodopa cu inhibitor DDC
Madopar 125 comprimat alb dispersabil				Se prescrie în doză individuală pentru a corecta fluctuațiile motorii

Tabelul 4. Agonişti ai receptorilor dopaminergici

Internaţional nume generic		Doza zilnică, mg
Agonişti ergolinei
Bromocriptina
Pergolidă
Agonişti non-ergoline
Piribedill
Pramipexol	0,125; 0,25; 1; 1,5

Tabelul 5. Inhibitori COMT

Denumire comună internațională		Doză unică, mg	Doza zilnică, mg

Tabelul 6. Inhibitori MAO de tip B (selegilină)

În principiu, medicamentele din oricare dintre grupurile enumerate pot fi prescrise ca medicamente de primă linie pentru tratament stadiul inițial PD, cu toate acestea, alegerea terapiei inițiale este influențată de o serie de factori: vârsta, gradul de tulburări de mișcare, forma clinică a bolii, eficacitatea individuală a medicamentului, prezența efectelor secundare ale terapiei, boli concomitente, tulburări cognitive, precum şi aspecte farmacoeconomice şi subiective iatrogenice.
Principiul tratamentului în etape al PD presupune utilizarea monoterapiei la debutul bolii, iar în cazul scăderii eficacității acesteia pe măsură ce boala progresează, terapia combinată.
Dacă în stadiul incipient al PD nu există deficiențe funcționale și calitatea vieții nu este afectată semnificativ, vă puteți limita la prescrierea de medicamente cu un presupus efect neuroprotector (selegilină), terapie cu exerciții fizice și psihoterapie.
În prezența deficiențelor funcționale și a deteriorării calității vieții într-un stadiu incipient, în funcție de vârstă și de prezența deficienței cognitive, se prescrie monoterapia cu orice medicament antiparkinsonian (vezi figura).
Dacă pacientul are mai puțin de 50 de ani și nu are tulburări cognitive, se poate alege ca terapie inițială fie un agonist al receptorului DA, amantadină, un anticolinergic sau o combinație a ambelor. Dacă vârsta pacientului este mai mare de 50-60 de ani, terapia ar trebui să înceapă cu agonişti ai receptorilor DA sau amantadină. Peste 70 de ani, când durata preconizată Viața pacientului este scurtă și există și tulburări cognitive, terapia poate fi începută imediat cu medicamente care conțin DOPA în doza minimă eficientă, care se ajustează treptat.

Medicamente anticolinergice
Anticolinergicele reduc activitate crescută structurile acetilcolinergice ale ganglionilor bazali. Acest grup include trihexifenidil, biperiden, triperiden, benztropină (Tabelul 1 la p. 239). Anticolinergicele sunt prescrise 1 comprimat de 2-3 ori pe zi. Contraindicațiile pentru prescrierea anticolinergicelor sunt psihotice, tulburări cognitive, glaucom, adenom de prostată, vârstnici și senile. Efectele secundare includ membrane mucoase uscate, constipație, vedere încețoșată, halucinații și agitație.

Preparate cu amantadină
Amantadinele cresc sinteza dopaminei în terminalele presinaptice, accelerează eliberarea dopaminei în fanta sinaptică, inhibă recaptarea dopaminei în terminalul presinaptic, au efect anticolinergic, blochează receptorii NMDA-glicină și slăbesc influențele corticostriatale excitatorii. Sulfatul de amantadină (Tabelul 2 la p. 240) este disponibil sub formă de tablete și în flacoane pentru perfuzie intravenoasă, ceea ce îl face util în tratamentul decompensărilor PD sub formă de crize acinetice cu tulburări de deglutiție și, uneori, de conștiență. Efectele secundare la utilizarea amantadinelor sunt rare și includ uscăciunea gurii, marmurarea pielii, umflarea picioarelor, iluzii vizuale și episoade de agitație.

Medicamente care conțin DOPA
Medicamentele care conțin DOPA (DSP) sunt cele mai eficiente medicamente antiparkinsoniane. Momentul terapiei cu levodopa depinde de rata de progresie a bolii, de tipul de activitate profesională a pacientului și de starea sa de a continua să lucreze, precum și de starea familiei și de viață. În general, este necesar să se prescrie medicamente care conțin DOPA atunci când există tulburări motorii severe care nu sunt ameliorate de alte medicamente antiparkinsoniene.
În prezent, se folosesc medicamente care conțin levodopa cu un inhibitor periferic al DOPA decarboxilazei, printre acestea se numără medicamente cu acțiune prelungită și cu acțiune rapidă (madopar GSS și madopar instant) (Tabelul 3 la p. 240). Cu prescripție adecvată de PAL eficienta stabila tratamentul se menține timp de 7 ani sau mai mult, calitatea și speranța de viață se îmbunătățesc.
Cu toate acestea, cu o evoluție lungă a bolii, apar modificări ale tabloului clinic tipic al PD, apar fluctuații motorii (îngheț, fenomenul uzării unei doze unice și zilnice, fenomenul „on-off”) și dischineziile medicamentoase. Factorii patogenetici ai acestor fenomene sunt degenerarea progresivă a neuronilor nigrostriatali, denervarea striatului, modificările funcției receptorilor DA, capacitatea afectată. neuronii la captarea levodopei, sinteza dopaminei din levodopa, perturbarea stocării dopaminei și eliberarea acesteia în fanta sinaptică.
Pentru a corecta fluctuațiile motorii și dischineziile induse de medicamente, se folosesc medicamente care mențin nivelul de dopamină în neuronii dopaminergici intacți - inhibitori MAO tip B, inhibitori COMT, precum și agonişti ai receptorilor DA. În plus, programul de corectare a fluctuațiilor motorului folosește următoarele tehnici:
1) corectarea unei doze unice și zilnice; 2) corectarea frecvenței medicamentelor luate în timpul zilei; 3) corectarea combinației de medicamente; 4) prescrierea formelor cu acțiune prelungită și cu dizolvare rapidă de produse care conțin DOPA.
Efectele secundare ale DSP se manifestă mai des ca neurologice (dischinezie, agitație, halucinații, disomnie, depresie), mai rar ca tulburări gastroenterologice și cardiovasculare.

agonişti ai receptorilor DA
Acțiunea agoniștilor receptorilor DA ocolește neuronii nigrostriatali degenerați și este determinată de efectul acestora asupra receptorilor postsinaptici. Efectul agoniştilor receptorilor DA depinde de tipul de receptor DA asupra căruia acţionează. Subtipurile de receptori DA se disting prin localizare diferită pe membranele pre- și postsinaptice și sensibilitate diferită la dopamină și agoniştii receptorilor DA. De regulă, efectul terapeutic este asociat cu stimularea receptorilor D2. Agoniștii receptorilor DA determină o stimulare mai stabilă, de lungă durată și fiziologică a receptorilor DA, ceea ce reduce riscul de a dezvolta fluctuații motorii și diskinezii.
Agoniştii receptorilor DA sunt împărţiţi în ergolină şi non-ergolină, iar acestea din urmă sunt mai puţin susceptibile de a provoca reacţii adverse (Tabelul 4). Agoniştii receptorilor DA sunt utilizaţi atât într-un stadiu incipient ca monoterapie, cât şi într-un stadiu tardiv al PD în combinaţie cu medicamentele levodopa, când se dezvoltă fluctuaţii motorii. O serie de studii au arătat că în stadiul incipient al PD, la unii pacienți, aceste medicamente nu sunt inferioare ca eficacitate față de DSP și pot întârzia utilizarea lor cu câteva luni și uneori ani. Efectul neuroprotector presupus al agoniștilor receptorilor DA poate fi asociat cu o scădere a circulației sinaptice a dopaminei, un efect antioxidant direct prin stimularea receptorilor D1 și sinteza proteinelor cu proprietăți antioxidante și stimularea activității autotrofice a neuronilor.
Doza zilnică individuală de agonişti ai receptorilor DA este selectată lent, crescând-o pe parcursul mai multor săptămâni pentru a evita efectele secundare.
Efectele secundare ale agoniștilor receptorilor DA includ greață, vărsături, hipotensiune ortostatică, halucinații, diskinezii induse de medicamente, tulburări de somn și creșterea libidoului.

inhibitori COMT
Una dintre direcțiile promițătoare în tratamentul fluctuațiilor motorii și al diskineziei induse de medicamente în PD este prescrierea unei clase fundamental noi de medicamente - inhibitorii COMT. Nivelurile scăzute de levodopa și dopamină pot fi rezultatul metilării de către enzima COMT. Procesul de metilare are loc în tractul gastrointestinal, sânge și creier. Metilarea poate fi inhibată prin administrarea de inhibitori COMT cu acțiune periferică sau centrală. Inhibitorii COMT cresc biodisponibilitatea levodopei prin reducerea nivelului metaboliților săi inactivi în fluxul sanguin si creierul.
Metilarea poate fi inhibată prin prescrierea de inhibitori COMT cu acţiune periferică sau centrală. Inhibitorii COMT cu acțiune predominant periferică nu traversează bariera hemato-encefalică și interferează cu metilarea levodopei în tractul gastrointestinal și în fluxul sanguin. Astfel de inhibitori includ entacapona (Tabelul 5). Inhibitorii COMT care traversează bariera hemato-encefalică acționează atât la periferie, cât și la nivelul creierului. Acestea includ tolcapona, a cărei utilizare în Europa este foarte limitată din cauza hepatotoxicității.
Entacapona este prescrisă într-o doză de 200 mg cu fiecare doză de DSP, deoarece timpul de înjumătățire al medicamentului este de la 1,5 până la 3 ore. Doza zilnică de entacaponă depinde de frecvența de administrare a levodopei și variază de la 600 la 1400 mg în pacienți diferiți. Utilizarea entacaponei ca terapie adjuvantă reduce tulburările motorii, prelungește efectul unei doze unice de DSP, reduce doza de medicamente care conțin DOPA și severitatea diskineziei induse de medicamente, rezultând o îmbunătățire a calității vieții pacienților. Entacapona produce foarte rar reacții adverse (greață, vărsături) și nu are hepatotoxicitate.

inhibitori MAO de tip B
Medicamentele din acest grup provoacă inhibarea descompunerii oxidative a dopaminei; inhiba recaptarea dopaminei; crește conținutul de dopamină în striat; crește conținutul de feniletilamină în țesutul cerebral, care stimulează eliberarea și inhibă recaptarea dopaminei. În plus, există dovezi ale unui posibil mecanism de acțiune neuroprotector medicament, care este asociat cu activitatea sa antioxidantă. Selegilina poate fi prescrisă ca neuroprotector în stadiul incipient al bolii, dar este mai eficientă ca terapie adjuvantă în tratamentul bolii în stadiu avansat. La unii pacienți, severitatea fluctuațiilor motorii scade și devine posibilă reducerea dozei zilnice de levodopa și reducerea severității diskineziei induse de medicamente. Dozele terapeutice medii de selegilină sunt prezentate în tabel. 6.
Astfel, inițierea tratamentului într-un stadiu incipient al PD se realizează sub formă de monoterapie, urmată de o tranziție la tratamentul combinat. Ca monoterapie, sunt prescrise inhibitori MAO, agonişti ai receptorilor DA, amantadină sau anticolinergice. Dacă monoterapia este insuficient de eficientă, se prescrie o combinație de medicamente antiparkinsoniene și se adaugă medicamente care conțin DOPA. Nu vă grăbiți să selectați o doză individuală eficientă; aceasta este selectată lent, pe parcursul unei luni. Doza individuală trebuie să fie în fereastra farmacoterapeutică. Doza maximă tolerată nu trebuie prescrisă; doza optimă poate fi considerată a fi una care asigură o îmbunătățire suficientă a funcțiilor motorii și îmbunătățește calitatea vieții pacientului. Când apar fluctuații motorii și diskinezii medicamentoase, se ajustează doza unică sau zilnică și frecvența administrării medicamentului, se revizuiește combinația de medicamente antiparkinsoniene, se adaugă medicamente care conțin DOPA cu acțiune prelungită și forme solubile. Pentru crizele akinetice, este prescrisă o formă de perfuzie intravenoasă de amantadină.

Reabilitare medicală și socială
Gradul ridicat de dizabilitate cu progresia constantă a BP și pierderile socio-economice ale societății impun crearea unui sistem de reabilitare medicală și socială, care să includă observarea clinică a pacienților de către un grup de specialiști (neurolog, metodolog terapie exercițială, psihoterapeut, asistent social, asistent medical); crearea de școli pentru pacienți și rudele acestora cu introducerea de programe de formare, desfășurarea de cursuri psihoterapeutice, organizarea de grupuri de sprijin de pacienți activi.
Mare importanță are terapie cu exerciții fizice, care este selectată individual în funcție de severitatea bolii și de severitatea tulburărilor posturale la pacient, precum și de terapie ocupațională și fizioterapie.

Tratament neurochirurgical
Limitarea perspectivelor de farmacoterapie cu scăderea eficacității tratamentului, apariția fluctuațiilor motorii și diskinezii induse de medicamente și alte efecte secundare este o indicație pentru utilizarea metodelor de tratament neurochirurgical. În prezent, sunt utilizate trei tipuri de intervenții pentru PD: metode distructive (talamotomie ventrolaterală, palidotomie, subtalamotomie și combinația lor), metode de stimulare (implantarea electrozilor în structurile subcorticale urmată de stimulare electrică cronică) și transplantul intracerebral de neuroni dopaminergici ai embrionului uman. mezencefal.
Intervențiile stereotactice stimulative și distructive au ca scop întreruperea conexiunilor palidotalamice și talamocorticale funcționale patologic în PD. Stimularea electrică de înaltă frecvență a nucleilor talamici are un efect inhibitor asupra sistemelor cerebelotalamic și cerebelo-spinal, care joacă un rol în generarea tremorului în PD. Cu transplantul intracerebral de țesut mezencefal embrionar, se presupune că neuronii dopaminergici transplantați fie vor produce ei înșiși cantitatea necesară de neurotransmițător, fie vor putea crește sinteza dopaminei din levodopa luată de pacient. Acest tip de intervenție neurochirurgicală este încă de natură clinic experimentală și eficacitatea sa necesită cercetări suplimentare.
În general, toate intervențiile neurochirurgicale pentru PD reduc gradul tulburări motorii, severitatea diskineziei medicamentoase, vă permit să reduceți doza zilnică de medicamente antiparkinsoniane, severitatea reacțiilor adverse, i.e. îmbunătățirea perspectivelor pentru continuarea farmacoterapiei PD.
O sarcină promițătoare în tratamentul PD poate fi dezvoltarea de farmacoterapie pentru a obține mijloace pentru corectarea stresului oxidativ, precum și medicamentele care afectează unele părți ale sintezei dopaminei. Căutarea medicamentelor care pot întârzia progresia bolii continuă.

Pentru cotatie: Shtok V.N., Fedorova N.V. PRINCIPII MODERNE ALE TRATAMENTULUI PARKINSONISMUL // Cancerul de sân. 1998. Nr. 13. S. 4

Parkinsonismul este un sindrom de afectare a sistemului extrapiramidal, a cărui patogeneză este asociată cu degenerarea progresivă a neuronilor nigrostriatali, în urma căreia sinteza dopaminei și activitatea sistemelor dopaminergice sunt reduse, în timp ce activitatea sistemelor colinergice este redusă. crescut relativ sau absolut. Medicamente anticolinergice, derivați de aminoadamantan, medicamente care conțin DOPA, inhibitori de monoaminoxidază de tip B, inhibitori de catecol-O-metiltransferază și agonişti ai receptorilor dopaminergici sunt utilizaţi ca medicamente antiparkinsoniene. Atunci când există o predominanță unilaterală semnificativă a tremorului și rigidității care nu este susceptibilă de farmacoterapie, precum și atunci când există reacții adverse pronunțate pe fondul acestora din urmă, se recurge la operații distructive stereotoxice. Transplantul intracerebral al neuronilor dopaminergici ai mezencefalului unui embrion uman deschide anumite perspective.

Parkinsonismul este un sindrom care implică sistemul extrapiramidal, a cărui patogeneză este asociată cu degenerarea progresivă a neuronilor nigrostriatali, ducând la reduceri ale sintezei dopaminei și ale activității sistemelor dopaminei și la o creștere relativă sau absolută a activității sistemelor colinergice. Medicamentele colinolitice, derivații de aminoadamantan, agenții care conțin DOPA, inhibitorii monoaminooxidazei B, inhibitorii catecol-o-metil-transferazei și agoniștii receptorilor dopaminergici sunt utilizați ca agenți antiparkinsonieni. Se recurge la chirurgia distructivă stereotoxică dacă doar tremor și rigiditate rezistente la medicamente sunt predominante și dacă terapia medicamentoasă provoacă reacții adverse semnificative. Grefarea intracerebrală a neuronilor dopaminergici ai mezencefalului embrionar uman oferă anumite perspective.

V.N. Shtok, N.V. Fedorov
Rusă Academiei medicale educație postuniversitară, Centrul pentru Boli Extrapiramidale ale Sistemului Nervos al Ministerului Sănătății al Federației Ruse, Spitalul Clinic lor. S.P. Botkin
V.N. Shtok, N.V. Fedorova
Academia Medicală Rusă de Formare Postuniversitară, Centrul pentru Boli Exprapiramidale ale Sistemului Nervos, Ministerul Sănătății al Federației Ruse, Spitalul Clinic S.P.Botkin

P Arkinsonismul este un sindrom de afectare a sistemului nervos extrapiramidal, caracterizat printr-o combinație de tremor, rigiditate extrapiramidală a mușchilor cu simptomul „roată dințată” și akinezie. Pe măsură ce boala progresează, apare un al patrulea simptom - instabilitatea posturală.
Există boala Parkinson, parkinsonismul secundar (vascular, indus de medicamente, posttraumatic, postencefalitic etc.) și sindromul parkinsonismului în bolile degenerative și ereditare ale sistemului nervos central (degenerare strionigră, paralizie supranucleară progresivă, atrofie olivopontocerebeloasă, idiopatică). hipotensiune arterială ortostatică, bolile Alzheimer și Pick, degenerarea hepatocerebrală, coreea Huntington, calcificarea familială a ganglionilor bazali etc.). În ciuda etiologiilor diferite ale acestor boli, patogeneza simptomelor clinice este similară și este asociată cu degenerarea progresivă a neuronilor nigrostriatali, în urma căreia sinteza dopaminei și activitatea sistemelor dopaminergice sunt reduse, în timp ce activitatea sistemelor colinergice. este relativ sau absolut crescută. Toate majore abordările de farmacoterapie a parkinsonismului vizează corectarea acestui dezechilibru al neurotransmițătorilor care asigură activitatea sistemului nervos extrapiramidal.

Tabelul 1. Medicamente anticolinergice și derivați de aminoadamantan

Anticolinergice		Derivați de aminoadamantan	Conținut de substanță activă într-o tabletă, g
Trihexifenidil	0,001 - 0,002 - 0,005	Clorhidrat de amantadină	0,1
Biperiden	0,002	Glucuronid midantan	0,2
Triperiden	0,002
Benactizina	0,002
Arpenaium	0,05
Aprofenum	0,025

Medicamente antiparkinsoniene (APD)

Pentru farmacoterapia parkinsonismului se folosesc medicamente anticolinergice, derivați de aminoadamantan, medicamente care conțin DOPA (DCS), inhibitori de monoaminoxidază (MAO) de tip B, inhibitori de catecol-O-metiltransferază (COMT) și agonişti ai receptorilor dopaminergici (DRA).
Sensibilitatea individuală la PPS este variabilă. Pragul pentru efectul PPS este determinat de doza minimă de un PPS care reduce manifestările parkinsonismului. Toate PPP-urile pot avea efecte secundare. Pragul pentru efectele secundare este determinat de doza de medicament care provoacă reacțiile adverse. „Decalajul” dintre aceste praguri determină limitele ferestrei farmacoterapeutice sau doza individuală optimă a fiecărui PPS.

Regula generală la prescrierea oricărui PPS este să începeți tratamentul cu o doză subeficientă și apoi să o creșteți foarte lent (în medie peste 1 - 1,5 luni) pentru a selecta o doză care să ofere efectul minim (doza prag de efect).
Necesitatea acestei abordări se explică prin faptul că, pe măsură ce boala progresează, pragul de doză pentru efect crește, iar doza de prag care provoacă reacții adverse scade, adică se îngustează. limitele ferestrei farmacoterapeutice.

Tabelul 2. Medicamente care conțin DOPA

I. Preparate care conțin numai levodopa
Levodopa			1 comprimat/capsula - 0,25 sau 0,5 g				Doza zilnică maximă - 3,0 g
II. Preparate care conțin levodopa în combinație cu un inhibitor periferic de DDC
Un drog	Conținut de levodopa, mg			Conținut de inhibitor, mg		Levodopa/inhibitor DDC			Doza zilnică maximă, mg (comprimate)
Pastile:
sinemet nakom
capsule:
madopar-125
madopar-250									3 capsule
Pastile:
Tidomet LS
Tidomet Plus
Tidomet Forte
III. Preparate cu acțiune prelungită care conțin levodopa și un inhibitor de DDC
capsule:
Madopar HBS
Pastile:
sinemet CR
com R

Tratament cu medicamente anticolinergice

Medicamentele anticolinergice pentru parkinsonism opresc creșterea relativă sau absolută a activității sistemelor colinergice. În ciuda faptului că diferite medicamente din acest grup sunt analoge (Tabelul 1) , în practică, există adesea o sensibilitate individuală predominantă a pacienților față de unul dintre ei. Pentru a identifica sensibilitatea individuală la începutul tratamentului, la fiecare 3 până la 4 luni un medicament anticolinergic este înlocuit cu altul. Pe viitor, cel mai eficient medicament este prescris pentru utilizare continuă, înlocuindu-l de 1-2 ori pe an pe o perioadă de 1 lună cu un alt medicament anticolinergic pentru a evita o eventuală dependență. Dacă apar îndoieli cu privire la eficacitatea medicamentului anticolinergic, acesta este anulat. Agravarea simptomelor parkinsoniene după întreruperea bruscă indică faptul că tratamentul prescris a fost eficient, iar apoi medicamentele sunt reluate. Medicamentele anticolinergice sunt contraindicate în glaucom și adenom de prostată. Efecte secundare sub formă de gură uscată, vederea încețoșată indică un supradozaj individual și necesită corectarea unei doze unice și zilnice.
Datorită efectului nefavorabil asupra funcțiilor cognitive, tratamentul cu medicamente anticolinergice nu este început la vârstnici și in varsta, precum și la pacienții cu demență.

Tabelul 3. Inhibitori MAO tip B și inhibitori COMT

Tabelul 4. Agonişti ai receptorilor dopaminergici

Tratament cu derivați de aminoadamantan

Medicamentele din această clasă au proprietăți anticolinergice și îmbunătățesc circulația dopaminei în sinapsele dopaminergice. Analogi ai clorhidratului de amantadină (vezi tabelul 1) prescris de 2 - 3 ori pe zi, 1 comprimat (0,1 g). Mai des, aceste medicamente sunt adăugate medicamentelor anticolinergice sau DSS atunci când efectul lor scade, dar pot fi folosite și ca mijloc de terapie inițială. De regulă, o jumătate de doză (0,05 g) este mai întâi prescrisă de 2-3 ori pe zi, apoi treptat, pe parcursul a 3-4 săptămâni, se crește până la doza zilnică medie (0,3 g). Efectele secundare în timpul tratamentului cu amantadină includ anxietate, amețeli non-sistemice, apariția unei colorații „marmorate” a pielii extremităților distale, umflarea picioarelor și iluzii vizuale. Glucuronida midantan - gludantanul (0,2 g) este inferioară ca activitate farmacoterapeutică față de clorhidratul de amantadină, dar produce mai puține efecte secundare.

Doza zilnică de levodopa nu trebuie să depășească 3 g, dar chiar și cu tratament pe termen lung această doză provoacă reacții adverse.
Până la 80% din levodopa ingerată suferă o decarboxilare „prematură”, iar doar 1/5 din doza ingerată ajunge la creier și este metabolizată de DDC cerebral pentru a forma dopamină, precum și norepinefrină și adrenalină. Dacă nivelul catecolaminelor formate în creier depășește pragul reacțiilor adverse, atunci apar reacții adverse neurologice (distonie și diskinezie) și psihice (halucinații, agitație, delir, confuzie). Aceste manifestări necesită reducerea dozei și uneori întreruperea medicamentului.

Tratament cu levodopa în asociere cu inhibitori periferici de DDC

Preparatele care conțin levodopa cu un inhibitor DDC periferic - carbidopa sau benserazidă - sunt prezentate în tabel. 2 . Inhibitorii DDC periferici inhibă decarboxilarea prematură a levodopei în tractul gastrointestinal și în fluxul sanguin(Fig. 1) . Raportul dintre cantitatea de levodopa și inhibitorul DDC din diferite medicamente este diferit(vezi tabelul 2 ). Cu cât este mai mare conținutul de inhibitori, cu atât este mai mic riscul de efecte secundare din tractul gastrointestinal și sistemul cardiovascular.
Când luați medicamente cu levodopa cu un inhibitor DDC, incidența complicațiilor cardiovasculare și gastroenterologice este redusă la 4 - 6%. În același timp, inhibarea decarboxilării „premature” crește de 5 ori livrarea dozei administrate de levodopa prin BBB în creier. Prin urmare, atunci când se înlocuiește levodopa „pură” cu medicamente care conțin un inhibitor DDC, este prescrisă o doză de levodopa de 5 ori mai mică (în termeni de levodopa „pură”. De exemplu, dacă pacientul a luat 3 g pe zi“levodopa pură”, atunci cantitatea de levodopa pe zi în preparate cu un inhibitor periferic de DDC ar trebui să fie de 5 ori mai mică (3000 mg: 5 = 600 mg) și va fi de aproximativ 2,5 comprimate de Nakoma sau Sinemet (625 mg levodopa) sau 6 capsule madopara-12 5sau 3 capsule de madopar-250 (600 mg levodopa).
Dacă preparatele de levodopa cu un inhibitor sunt prescrise ca terapie inițială, atunci tratamentul începe cu doze sub prag (de exemplu, 1/4 comprimat de Sinemet sau Nakoma de 2 ori pe zi) cu o creștere treptată a dozei.în termen de 3-5 săptămâni.
Deoarece inhibitorul periferic DDC nu traversează BHE și nu afectează formarea de dopamină, norepinefrină și adrenalină în creier, riscul de apariție a bolii neurologice și mentale. simptome secundare rămâne la fel ca atunci când luați „pur” Levodopa. Prin urmare, doza zilnică de medicament cu un inhibitor de DDC în majoritatea cazurilor nu trebuie să depășească 750 mg de levodopa.
Utilizarea vitaminei B6 în combinație cu levodopa „pură” este inadecvată, în timp ce, în același timp, atunci când se tratează cu preparate de levodopa care conțin Inhibitor DDC, este posibilă administrarea vitaminei B6.

Patomorfoza clinică a parkinsonismului în cursul pe termen lung a bolii și tratamentul DSS

Cu selecția rațională a dozei individuale optime, efectul farmacoterapeutic pronunțat al DSS fără apariția reacțiilor adverse durează de obicei 4 - 7 ani, după care, chiar și atunci când se ia doza optimă obișnuită, diverse reacții adverse și modificări ale tabloului clinic tipic. de parkinsonism (patomorfoză clinică) cu apariţia unei serii de fenomene.
Fenomenul de uzură a efectului unei singure doze se datorează unei scurtări a duratei de acțiune a medicamentelor. Efectul medicamentelor este redus semnificativ și chiar dispare după perioade scurte de timp după administrarea de levodopa (de exemplu, după 2 - 3 ore), ducând la reluarea simptomelor bolii. Astfel de modificări ale activității motorii sunt de obicei legate în mod clar de momentul administrării medicamentului și sunt definite ca simple fluctuații motorii. Fenomenul „on-off” este că efectul următoarei doze unice de levodopa după anumit timp după administrarea medicamentului (30 - 60 de minute) apare foarte repede - în 5 - 15 minute („on”), durează 1 - 1,5 ore și dispare la fel de repede („off”). Când este pornită rapid, starea se poate schimba de la imobilitate aproape completă la relaxare aproape completă. Fluctuațiile semnificative ale activității fizice pe parcursul zilei nu apar neapărat brusc și nu sunt întotdeauna legate în mod clar de utilizarea medicamentelor. Efectul unei singure doze devine insuficient, întârziat în timp și, uneori, următoarea doză poate să nu dea deloc efect terapeutic. Astfel de fluctuații imprevizibile ale activității motorii sunt numite „fluctuații motorii complexe”.
Fenomenul de „îngheț” se manifestă printr-o stare de akinezie paroxistică bruscă. Există akinezie a debutului mișcării (dificultăți de pornire în mișcare), „akinezie de întoarcere”, „akinezie a pragului”. Akinezia este adesea însoțită de călcarea în picioare sau instabilitate posturală.

Abordări farmacologice pentru corectarea manifestărilor fluctuațiilor motorii

Dacă manifestările de patomorfoză clinică apar la un anumit moment după administrarea DSS, atunci reducerea acestora poate fi realizată prin modificarea frecvenței de administrare, a mărimii oricărei doze unice dimineața, după-amiaza sau seara. Cu toate acestea, posibilitățile acestei abordări sunt limitate.
Corecția farmacologică folosind DSS cu acțiune lungă, inhibitori MAO de tip B și agonişti ai receptorilor dopaminergici s-a dovedit a fi mai eficientă.

DSS cu acțiune lungă (DSPD)

Tehnologia de fabricație DSSPD asigură eliberarea treptată și, în consecință, absorbția levodopei și a inhibitorului DDC dintr-o tabletă administrată oral (sinemet CR, nacom R) sau capsulă (madopar HBS; vezi Tabelul 2) . La administrarea acestor medicamente, un nivel mai stabil al concentrației de droguri în sânge și o sinteză mai uniformă a dopaminei din medicamente din creier face posibilă reducerea severității fluctuațiilor motorii simple și complexe, reduce frecvența și gradul dischineziilor medicamentoase care apar atunci când luați DSS cu eliberare neprelungită.
Biodisponibilitatea sinemet CR și madopar HBS este mai mică decât biodisponibilitatea medicamentelor tradiționale (sinemet și madopar). Prin urmare, în cazul înlocuirii DSS tradiționale cu medicamente cu acțiune prelungită, doza de levodopa pentru a obține același efect antiparkinsonian poate fi crescută cu 20 - 30%. Când luați DSSPD, frecvența administrării în timpul zilei poate fi redusă. Dacă aceste medicamente sunt utilizate la începutul tratamentului pacienților cu parkinsonism (în stadiul inițial), uneori se poate obține un efect farmacoterapeutic uniform prin administrarea medicamentelor de 1-2 ori pe zi.

inhibitori MAO de tip B

Inhibitorii MAO de tip B (Tabelul 3) previn degradarea metabolică a dopaminei disponibile formată în timpul sintezei endogene din medicamentul levodopa. Datorită acestui fapt, se menține un nivel mai ridicat și mai stabil de dopamină disponibilă, manifestările fenomenului de epuizare a dozei, comutarea on-off și alte manifestări ale fluctuațiilor motorii sunt netezite.
În majoritatea cazurilor, pentru a obține efectul indicat, care, totuși, nu este niciodată semnificativ pronunțat, este suficient să luați selegilină 5 mg de 2 - 3 ori pe zi. Unii autori consideră necesară o doză de 40 mg/zi.

inhibitori COMT

COMT metabolizează în mod natural L-DOPA în 3-0-metildopa și dopamina în 3-0-metildopamină. Aceste produse nu sunt implicate în funcția neuronilor dopaminergici. Inhibitorii COMT interferează cu metabolismul dopaminei și al precursorului său. Un inhibitor COMT care nu traversează BBB și, prin urmare, metabolizează levodopa la „periferie” este entacapona, iar un inhibitor care trece BBB, adică, acționând atât „la periferie”, cât și în creier, este tolcapona (Tabelul 3) .
Adăugarea de tolcapone la DSS crește și prelungește nivelurile plasmatice de levodopa la starea de echilibru cu 65%. Adăugarea inhibitorilor COMT mărește eficacitatea farmacoterapeutică și corectează fluctuațiile motorii în 83% din cazuri mai des decât adăugarea de RAM (69% din cazuri).

Agonişti ai receptorilor dopaminergici

Spre deosebire de toate medicamentele ADR menționate mai sus (Tabelul 4) sunt capabili să acționeze direct asupra receptorilor dopaminergici postsinaptici „ocolind” neuronul dopaminergic degenerat.
Efectul corector al ADR asupra manifestărilor patomorfozei clinice se bazează pe o combinație între un efect stimulator asupra receptorilor postsinaptici și un efect modulator asupra funcției neuronului dopaminergic presinaptic.(Fig. 2) .
Piribedil (agonist ca D 1 și D 2 -receptori) s-au dovedit a fi mai eficiente decât bromocriptina (D 2 receptori) când este prescris ca monoterapie și când este adăugat la DSS.

Utilizarea medicamentelor care corectează patomorfoza clinică ca terapie inițială

În ultimii ani, pentru tratamentul inițial al parkinsonismului au fost propuse medicamente care corectează patomorfoza. Tacticile pentru selectarea dozei optime individuale sunt aceleași ca și pentru alte PPP. Experiența arată că numai DSSPD-urile pot fi comparate cu DSS tradiționale în ceea ce privește eficacitatea. Medicamentele selegilina și ADR au un potențial mult mai scăzut de efect antiparkinsonian. Unul dintre motivele utilizării inhibitorilor MAO de tip B ca farmacoterapie inițială este presupunerea că degenerarea neuronilor nigrostriatali în parkinsonism este promovată de creșterea peroxidării lipidelor. Studiul multicentric „Antioxidant Therapy with Deprenyl and Tocopherol in Parkinsonism” (DATATOR), care a folosit selegilină (10 mg pe zi) și tocoferol (2000 UI pe zi), a arătat o încetinire a progresiei parkinsonismului. Cu toate acestea, ipoteza despre eficacitatea antioxidanților în tratamentul parkinsonismului nu poate fi considerată dovedită.

Tratamentul neurochirurgical al parkinsonismului

Una dintre metodele de tratare a parkinsonismului este operațiile neurochirurgicale: metode stereotactice (distrugerea sau stimularea anumitor structuri ale ganglionilor bazali) și transplantul intracerebral de țesut embrionar și mezencefal uman în structuri subcorticale.
Indicațiile pentru operațiile distructive stereotactice (talamotomie ventrolaterală, palidotomie, talamo-subtalamotomie etc.) sunt forme clinice de parkinsonism cu o predominanță unilaterală semnificativă a tremorului și rigidității (hemiparkinsonism), care nu sunt susceptibile de farmacoterapie, precum și prezența. a reacțiilor adverse la prescrierea PPS.
Stimularea stereotactică - stimularea electrică cronică a structurilor subcorticale prin electrozi implantați - se efectuează pentru a inhiba tremorul și rigiditatea. Poate fi combinat cu talamotomia ventrolaterală.
Transplantul intracerebral al neuronilor dopaminergici ai mezencefalului unui embrion uman rămâne până astăzi o operație experimentală clinică, a cărei eficacitate continuă să fie studiată.
Neuronii mezencefal embrionari implantați fie produc ei înșiși dopamină, fie ajută la creșterea sintezei neurotransmițătorului din levodopa luată de pacient. Transplantul intracerebral nu duce la dispariția completă a simptomelor bolii, dar îmbunătățește semnificativ perspectivele pentru farmacoterapie ulterioară: la pacienți, durata de acțiune a unei singure doze de DSS crește, severitatea diskineziei medicamentoase scade și, în unele cazuri este posibil să se reducă doza zilnică de PPS.

Literatură:

1. Hoehn M, Jahr MD. Parkinsonism: debut, progresie și mortalitate. Neurology 1967;17(5):427-42.
2. WC Koller. Clasificarea Parkinsonismului. Manualul bolii Parkinson (Ed. de W.C. Koller). Marcel Dekker. New York-Basel 1987;99-126.
3. Marsden CD, Parkes JD, Quinn N. Fluctuația dizabilității în boala Parkinson; aspecte clinice. Tulburări de mișcare (Ed. C.D. Marsden, S. Fahn). Londra, Butterwoth 1982;96-119.
4. Mouradian MM. Terapia orală cu levodopa cu eliberare controlată pentru boala Parkinson. Revizuirea bolii Parkinsons 1991;1-7.
5. Obeso JA, Granadas F, Vaamonde J, et al. Complicații motorii asociate cu terapia cronică cu levodopa în boala Parkinson. Neurology 1989;39(11;Suppl.2):11-8.
6. Olanow CW. Terapie de protecție pentru boala Parkinson. Baza științifică pentru tratamentul bolii Parkinson (Ed. de C.W. Olanow și A.N. Lieberman). The Parthenon Publishing Group 1992;225-56.

Inhibitorii de catecol-O-metiltransferaza (COMT) pot spori și prelungi efectele levodopei prin blocarea enzimei care metabolizează levodopa în țesuturile periferice sau în sistemul nervos central (conversia levodopei în 3-o-metildopa (3-OMD), care este asociată cu potențiale efecte secundare ale levodopei). În prezent, se produc două medicamente inhibitoare de COMT: tolcapone (Tasmar), care are atât efecte centrale, cât și periferice, și entacapone (Comtan), care acționează doar la periferie. Ambele medicamente reduc severitatea fluctuațiilor motorii în aproximativ aceeași măsură (prin creșterea duratei de acțiune a levodopei și reducerea dozei zilnice). Cu toate acestea, utilizarea tolcaponei este limitată din cauza riscului de hepatită toxică severă.

Tolcapone acționează în principal la periferie, ajungând la sistemul nervos central în cantități minime. La om, s-a demonstrat că tolcapone inhibă COMT în țesuturile diferitelor organe: ficat, intestine, rinichi, plămâni, precum și în eritrocite. În celulele roșii sănătoase, această inhibare este rapidă și reversibilă (mai puțin de două ore), gradul de inhibare depinde de concentrația medicamentului în țesut (inhibarea de peste 80% se realizează cu o doză de 200 mg). Când tolcapona este prescrisă împreună cu levodopa, biodisponibilitatea acesteia din urmă crește de 2 ori. Datorită scăderii clearance-ului levodopei, timpul său de înjumătățire crește de la 2 la 3,5 ore, cu modificări. concentrație maximă levodopa și timpul de realizare practic nu sunt respectate.

Începând să apară atunci când luați prima dată tolcapone, efectul persistă pe toată perioada de administrare a medicamentului. S-a constatat că atunci când se ia tolcapone, concentrația de levodopa în plasmă devine mai constantă, iar concentrația metabolitului său 3-OMD este redusă semnificativ. Se crede că o scădere a concentrației de 3-OMD poate avea un efect antiparkinsonian suplimentar. Astfel, acţionând la periferie. Tolcapone reduce metabolismul levodopei, crescând astfel aportul acesteia din urmă către sistemul nervos central. Acționând în sistemul nervos central și blocând acolo metabolismul levodopei și dopaminei, prelungește activitatea dopaminergică centrală.

O alta proprietate puțin studiată tolcapone - capacitatea de a reduce intensitatea sintezei homocisteinei. O creștere a concentrației de homocisteină este observată la pacienții care iau medicamente cu levodopa. Mulțumită această proprietate, tolcapona poate reduce ipotetic degenerarea neuronală progresivă mediată de homocisteină și poate reduce riscul de a dezvolta demență, boli vasculare și polineuropatii la pacienții care iau levodopa.

Substanțe care inhibă efectele glutamatergice

Midantanum, amantadină. ( Grupe farmacologice: medicamente antivirale (cu excepția HIV), dopaminomimetice, medicamente antiparkinsoniene). Medicamentul a fost propus inițial ca agent antiviral eficient împotriva virusurilor gripale A2. Mai târziu, eficacitatea sa a fost descoperită în parkinsonism. Mecanismul efectului terapeutic al midantanului în parkinsonism se explică prin faptul că stimulează eliberarea dopaminei din depozitele neuronale și crește sensibilitatea receptorilor dopaminergici la mediator (dopamină); astfel, chiar și cu o scădere a formării dopaminei în ganglionii bazali, se creează condiții pentru normalizarea proceselor neurofiziologice care au loc în ei. Există, de asemenea, dovezi că midantanul inhibă generarea de impulsuri în neuronii motori ai sistemului nervos central [Blochează receptorii glutamat NMDA (inclusiv în substanța neagră), reducând astfel efectul excesiv de stimulare al neuronilor corticali glutamat asupra neostriatului, care se dezvoltă împotriva fundal de eliberare insuficientă de dopamină. Prin reducerea fluxului de Ca2+ ionizat în neuroni, se reduce posibilitatea distrugerii acestora. Are un efect mai mare asupra rigidității (rigidității și bradikineziei).

Midantan este utilizat pentru boala Parkinson și parkinsonismul de diverse etiologii. Medicamentul este eficient în principal în forme rigide și akinetice și are un efect mai mic asupra sindromului hiperkinetic (tremor). Informațiile despre eficacitatea midantanului ca corector al sindromului neuroleptic sunt contradictorii. Potrivit unor autori, medicamentul poate fi utilizat în acest scop; conform altora, utilizarea sa este inadecvată, deoarece în doze medii este ineficientă, iar în doze mari poate provoca o exacerbare a simptomelor psihopatologice. Midantanul este un medicament cu acțiune rapidă, efectul apare de obicei în primele zile de tratament. Medicamentul poate fi prescris singur sau în combinație cu alte medicamente antiparkinsoniene: anticolinergice și L-dopa. Midantan este prescris pe cale orală după mese. Luați începând de la 0,05 - 0,1 g, prima dată de 2 ori, apoi de 3 - 4 ori pe zi. Dozele zilnice sunt de 0,2 - 0,4 g. Durata tratamentului este de 2 - 4 luni. Medicamentul este de obicei bine tolerat. În unele cazuri pot exista durere de cap, insomnie, amețeli, slăbiciune generală, dispepsie. Dacă este necesar, reduceți doza. Midantan este contraindicat în bolile acute și cronice ale ficatului și rinichilor, precum și în timpul sarcinii. Datorită posibilei stimulări a sistemului nervos central, medicamentul trebuie prescris cu precauție pacienților cu boli mintale, tireotoxicoză și epilepsie.

Fără îndoială că toți specialiștii care, în practica lor zilnică medicală, se confruntă cu nevoia de a gestiona pacienții cu boala Parkinson, este important să se înțeleagă clar ce legătură în patogeneza acestei suferințe severe este afectată de unul. sau alt medicament prescris. Trebuie subliniat că în neurologia clinică, boala Parkinson este unul dintre exemplele rare și izbitoare care demonstrează legătura inextricabilă dintre realizările neuroștiinței fundamentale și succesele practice ale neurofarmacologiei. În prezent, în arsenalul terapeutic al neurologilor există o serie de medicamente antiparkinsoniene cu diferite profiluri de acțiune, oferind posibilitatea fundamentală de a influența nivelurile cheie ale „cascadei” tulburărilor neurotransmițătorilor care stau la baza dezvoltării bolii Parkinson.

În conformitate cu conceptele moderne, patogeneza bolii Parkinson poate fi prezentată schematic după cum urmează. În prima etapă, o serie de factori „declanșatori” care interacționează (atât de mediu, cât și mediați genetic) inițiază o cascadă de reacții patochimice care conduc la degenerarea progresivă a neuronilor dopaminergici. Pacientul începe să simtă primele simptome ale bolii abia atunci când aproximativ 70% din aceste celule au murit deja (ceea ce corespunde unei scăderi cu 80% a nivelului de dopamină în ganglionii bazali). O scădere a efectului inhibitor al dopaminei asupra neuronilor striatali duce la o predominare relativă a activității sistemelor colinergice ale creierului. O importanță suplimentară este efectul excitotoxic al excesului de neurotransmițător glutamat, cauzat de dezintegrarea conexiunilor striocorticale din cauza degenerării căii mezocorticale dopaminergice.
(!!!) Trebuie remarcat faptul că diagnosticul corect, precum și selectarea terapiei în conformitate cu stadiul bolii Parkinson și caracteristici individuale pacientul specific sunt de o importanță fundamentală; în caz contrar, medicul va fi obligat să lupte nu numai și nu atât de mult cu boala în sine, ci și cu o serie de efecte secundare cauzate de tactici de tratament inadecvate.
Situația este agravată și mai mult de faptul că niciuna dintre metodele de cercetare de laborator și instrumentale disponibile în prezent (cu excepția tomografiei cu emisie de pozitroni) nu sunt informative pentru confirmarea diagnosticului bolii Parkinson, iar utilizarea lor vizează în principal excluderea altor cauze posibile de dezvoltarea sindromului Parkinson.
(!!!) Prin urmare, mulți cercetători consideră că, dacă există îndoieli cu privire la diagnostic, este mai indicat să nu se înceapă imediat tratamentul, ci să se evalueze starea pacientului pe o perioadă de 6 luni.
boala Parkinson poate fi cu probabilitate mare presupune în cazurile unei combinații de hipokinezie, rigiditate, tremor de repaus, instabilitate posturală cu simptome unilaterale la debutul bolii, progresie constantă a tulburărilor motorii; Eficacitatea ridicată a medicamentelor cu levodopa atunci când sunt prescrise pentru prima dată este de o importanță deosebită pentru diagnostic.
Cele mai tipice criterii care exclud boala Parkinson includ: antecedente de accidente vasculare cerebrale repetate sau leziuni cerebrale traumatice cu o progresie treptată a simptomelor parkinsoniene; apariția simptomelor în timpul tratamentului cu antipsihotice, derivați de mangan (inclusiv ca parte a drogurilor narcotice); crize oculogire; prezența tulburărilor cerebeloase, paralizia supranucleară a privirii, afectarea cognitivă severă, scade în stadiile incipiente ale bolii; nici un efect atunci când este prescris doze mari medicamentele levodopa.

Pe baza patogenezei bolii Parkinson, strategia modernă de tratament pentru această boală se bazează pe aderarea la o serie de principii importante:
1. Continuitatea tratamentului;
2. Focalizare preventivă;
3. Alegerea rațională și combinația optimă a medicamentelor antiparkinsoniane;
4. Principiul „suficienței rezonabile” la alegerea dozelor de medicamente cu accent pe calitatea vieții și nivelul de auto-îngrijire.

În prezent, există 6 grupuri principale de medicamente antiparkinsoniane:
medicamente cu levodopa;
agonişti ai receptorilor dopaminergici;
inhibitori ai enzimelor metabolismului dopaminei - COMT și MAO-B;
amantadine;
anticolinergice centrale;
inhibitori ai recaptării dopaminei.

Preparate cu levodopa

Levodopa este un precursor biologic al neurotransmițătorului dopamină, a cărui deficiență stă la baza majorului manifestari clinice Boala Parkinson. Avantajele medicamentelor cu levodopa sunt: ​​eficacitatea lor ridicată împotriva principalelor manifestări ale parkinsonismului; viteza și „vizibilitatea” acțiunii; posibilitatea de titrare a diferitelor doze zilnice. De opinie generală, terapia de substituție cu levodopa este „standardul de aur” general acceptat pentru tratamentul bolii Parkinson (inclusiv datorită faptului că o scădere a simptomelor parkinsonismului în timpul tratamentului cu levodopa este unul dintre criteriile care confirmă diagnosticul bolii Parkinson).

Inițial, levodopa „pură” a fost utilizată în tratamentul bolii Parkinson. Cu toate acestea, particularitățile farmacocineticii sale sunt astfel încât, sub influența DOPA decarboxilazei periferice în tractul gastrointestinal și endoteliul vascular, levodopa este metabolizată cu 80-90%. Aceasta este ceea ce provoacă reacții adverse, cum ar fi greață, vărsături și hipotensiune ortostatică. Doar 10% din levodopa „pură” pătrunde în bariera hemato-encefalică, transformându-se apoi în dopamină. Astfel, pentru a facilita livrarea levodopa în țesutul cerebral, pentru a reduce severitatea efectelor secundare periferice și pentru a reduce doza totală de levodopa administrată, aceasta este de obicei combinată cu un inhibitor periferic al DOPA decarboxilazei (carbidopa sau benserazidă), care previne metabolismul oxidativ. de levodopa în țesuturile periferice. Medicamentele combinate de acest fel, care în ultimii 20 de ani au înlocuit aproape complet levodopa „pură” din practică, includ forme de dozare binecunoscute precum combinația de levodopa + benseradidă și levodopa + carbidopa.

Un nou pas în terapia de substituție pentru boala Parkinson a fost sinteza medicamentelor cu levodopa cu acțiune lungă - Madopar GSS („sistem echilibrat hidrodinamic”), Sinemet-CR (din engleză „Controlled Release”). Eliberare ușoară substanta activaîn tractul gastrointestinal oferă mai mult efect de lungă durată(până la 8 ore), totuși, biodisponibilitatea relativ scăzută a levodopei în aceste forme de dozare necesită o creștere a dozei totale a substanței active cu o medie de 30%. Principala indicație de utilizare este prezența pacientului a akineziei nocturne, dimineții și a altor manifestări care indică o doză insuficientă de seară. forma traditionala levodopa (distonie la nivelul piciorului, dureri și crampe în mușchii picioarelor, simptome vegetative etc.).

Scopuri oarecum diferite au fost urmărite prin introducerea în practica clinică a unei forme rapid solubile de levodopa - Madopar dispersabil. Acest medicament este utilizat pentru akinezia de dimineață, pentru efectul „omiterii unei doze” de levodopa, pentru corectarea atacurilor akinetice și autonome în cazul „închiderii” neașteptate - adică. în cazurile în care este necesară „pornirea” rapidă a pacientului.

Astfel, conceptul modern de terapie antiparkinsoniană permite pe deplin utilizarea combinată atât a formelor tradiționale, cât și a formelor cu acțiune prelungită și cu dizolvare rapidă de levodopa pe tot parcursul zilei.

În ciuda efectului simptomatic excelent, după 2-7 ani de la începerea terapiei cu levodopa, marea majoritate a pacienților dezvoltă reacții adverse centrale sub formă de fluctuații motorii (fenomenul de „uzare” a dozei, fenomenul de „on- off”, congelare) și variate în fenomenologia lor dischineziile medicamentoase (distonie coreiformă cu doză de vârf, distonie cu doză finală, diskinezie bifazică etc.). Mecanismul dezvoltării lor este asociat cu deteriorarea funcției și scăderea numărului de receptori presinaptici de dopamină D2 din substanța nigra, precum și dezvoltarea desensibilizării denervației și hipersensibilității receptorilor dopaminergici postsinaptici în regiunea striatală. Acest „mozaic” al stării funcționale a D2- (și parțial a receptorilor D3) duce la complicații clinic opuse: de la fenomenul de „îngheț” la diferite hiperkineze – coreic, mioclonic, torsiune-distonic. Principiile de bază ale corectării complicațiilor motorii asociate cu levodopa sunt discutate mai jos în secțiunea privind managementul pacienților cu boala Parkinson avansată.

Selectarea unei doze individuale de levodopa trebuie efectuată treptat. De obicei, terapia începe cu 50-100 mg de medicament în termeni de levodopa pură (1/4-1/2 comprimat Madopara-125, Madopara-250) de 3 ori pe zi. Ulterior, dacă nu există niciun efect, doza de levodopa este crescută săptămânal cu 50-150 mg de levodopa. Dacă efectul așteptat nu apare atunci când se iau 1000 mg (conform unor autori, 1500 mg) de medicament pe zi, atunci creșterea în continuare a dozei este inadecvată și medicul ar trebui să se gândească din nou la corectitudinea diagnosticului său.

Când se prescrie preparate combinate de levodopa, trebuie amintit că raportul dintre substanța activă și inhibitorul DOPA decarboxilază, precum și calculul dozei totale de medicament în fiecare formă de dozare, sunt diferite: în Madopar este 4: 1 (adică compoziția comprimatului Madopar-250 include 200 mg levodopa + 50 mg benserazidă, aceeași proporție în Madopar-125), în timp ce în celelalte este de 10:1 (comprimatul conține 250 mg levodopa + 25 mg carbidopa). Aceste diferențe trebuie luate în considerare atunci când înlocuiți un medicament cu altul, efectuând o recalculare adecvată a dozei (de exemplu, la trecerea la Madopar).

Agonişti ai receptorilor dopaminergici (DRA)

Inițial, reacțiile adverse au fost sintetizate ca un tratament suplimentar pentru stadiile avansate ale bolii Parkinson în combinație cu medicamentele levodopa. Cu toate acestea, după cum sa arătat mai târziu, această clasă de medicamente este destul de eficientă atunci când este utilizată ca monoterapie în stadiile incipiente ale bolii. Un nou val de interes în utilizarea ADR a apărut în ultimii ani în legătură cu dovezile experimentale ale efectului neuroprotector al acestui grup de medicamente. Prima confirmare clinică a acestei poziții importante a fost obținută în 2002, când un studiu internațional randomizat a demonstrat o încetinire a ratei de neurodegenerare la pacienții cu boala Parkinson în timpul tratamentului cu ADR, verificată cu ajutorul tomografiei computerizate cu emisie de foton unic a creierului (SPECT).

(!!!) Astfel, în prezent, grupul ADR este considerat de bază în strategia generală de tratament al bolii Parkinson în toate etapele acesteia, în special la pacienți. tineri orientată către o perspectivă mai lungă, multi-anală a terapiei antiparkinsoniene.

ADR acționează „ocolind” neuronii nigrostriatali degenerați, ocolind partea lor presinaptică, direct asupra receptorilor de dopamină (DA) din ganglionii subcorticali.
În prezent, există 2 clase principale de receptori DA: D1 (subgrupele D1 și D5) și D2 (subgrupele D2, D3, D4). Receptorii D2 sunt larg distribuiți în căile nigrostriatale, mezolimbice și mezocorticale. Este asociat cu stimularea receptorilor D2 efectul simptomatic al RAM în legătură cu rigiditate, hipokinezie și tremor.

Avantajele ADR includ:

În mod clar eficient împotriva tremorului (tremurul este dificil de terapie tradițională levodopa);

Lipsa competiției cu aminoacizii din alimente în timpul transferului gastrointestinal și hematoencefalic;

Nu este nevoie de metabolizare suplimentară în sistemul nervos central, inclusiv cu participarea reacțiilor oxidative;

Timp de înjumătățire mai lung (comparativ cu levodopa) și stimulare tonică mai lungă a receptorilor postsinaptici;

Prezența unei „ferestre terapeutice” largi pentru efecte antiparkinsoniane;
risc mai mic de a dezvolta diskinezie;

Efectul antidepresiv al unui număr de medicamente (ceea ce este foarte important având în vedere schimbările naturale din sfera emoțional-volițională în stadiul avansat al bolii Parkinson);

Efect neuroprotector.

Medicamentele din grupa ADR au o serie de reacții adverse: greață, vărsături, aritmii cardiace, hipotensiune posturală, halucinații, tulburări de somn, edem periferic, fenomen Raynaud, fibroză pulmonară și retroperitoneală. Aceste efecte sunt mai pronunțate în ADR care sunt derivați de ergot. Pentru a minimiza aceste evenimente adverse în timpul tratamentului, este necesar să se efectueze o creștere foarte lentă (titrare) a dozei zilnice totale de medicament.

În general, cu o selecție individuală adecvată a medicamentelor și o creștere treptată a dozei, reacțiile adverse prezintă o tolerabilitate bună și o eficiență destul de ridicată. Astfel, în stadiile incipiente ale bolii, la utilizarea ADR ca monoterapie, se observă o îmbunătățire clară a indicatorilor totali ai activității motorii (în medie cu 20%); în plus, 50-60% dintre astfel de pacienți nu necesită levodopa până la sfârșitul celui de-al treilea an de tratament. Pe stadii târzii boală (în combinație cu levodopa), când se utilizează ADR, există o reducere a duratei totale a perioadelor de oprire cu 30-40%, fluctuațiile motorii sunt „atenuate” și este, de asemenea, posibilă reducerea dozei totale zilnice de levodopa. cu 25–30%.

inhibitori MAO-B

Monoaminoxidaza de tip B (MAO-B) este una dintre enzimele cheie care metabolizează dopamina în creier până la produsul său final, acidul homovanilic. Inhibarea acestei enzime face astfel posibilă prelungirea efectelor dopaminei sinaptice, care este baza teoretică pentru utilizarea acestei clase de medicamente în boala Parkinson. Este important de adăugat că inhibitorii MAO-B sunt antioxidanți, al căror efect protector a fost reprodus în mod repetat în diverse modele experimentale parkinsonismul. În acest sens, pentru o lungă perioadă de timp, principala indicație pentru prescrierea inhibitorilor MAO-B a fost posibilul lor efect neuroprotector la pacienții cu boala Parkinson. Totuși, trebuie menționat că până acum nu a fost primit dovezi convingătoare prezența sau absența acestor proprietăți.

Cel mai cunoscut inhibitor MAO-B este medicamentul selegilina. Rolul tradițional al selegilinei în tratamentul bolii Parkinson este tratamentul stadiului inițial al bolii (inclusiv sub formă de monoterapie, doza medie zilnică este de 5-10 mg). Cu toate acestea, din cauza efectului simptomatic destul de slab și a lipsei dovezilor unui efect neuroprotector, inhibitorii MAO-B și-au pierdut rapid din popularitate în ultimii ani, făcând loc altor clase de medicamente antiparkinsoniene (în primul rând medicamente din grupa ADR).

inhibitori COMT

Acest grup de medicamente nu are practic niciun efect antiparkinsonian direct. Inhibitorii COMT au fost sintetizați pentru a combate complicațiile terapiei pe termen lung cu levodopa. Această sarcină este îndeplinită prin inhibarea catecol-O-metiltransferazei, o enzimă care promovează metilarea levodopei în țesuturile periferice; Rezultatul utilizării inhibitorilor COMT este o creștere a cantității de levodopa din creier. Prin urmare, în paralel cu prescrierea medicamentelor inhibitoare de COMT, este necesară și posibilă reducerea dozei de medicamente levodopa luate.
Unii inhibitori COMT au doar efecte periferice (entacaponă). Doza unică eficientă de entacaponă este de 200 mg, doza zilnică medie este de la 600 la 1200 mg. Medicamentul are influență pozitivă la fluctuațiile motorii, mai ales când sfârșitul dozei „se uzează”. Un alt inhibitor COMT, tolcapone, datorită capacității sale de a pătrunde în bariera hemato-encefalică, are atât periferice, cât și acțiune centrală. Tolcapone are, de asemenea, capacitatea de a stabiliza nivelul de S-adenil-L-metionină din creier și, prin urmare, apar proprietățile antidepresive ale medicamentului. În ciuda tuturor acestor avantaje, tolcapone are o hepatotoxicitate destul de pronunțată și, prin urmare, utilizarea sa în Europa a fost interzisă.

Anticolinergice (medicamente anticolinergice)

Cele mai comune medicamente anticolinergice includ trihexifenidil, biperiden și triperiden.
Mecanismul acțiunii lor este asociat cu restabilirea echilibrului între activitatea sistemelor colinergice (relativ predominante) și dopaminergice în neuronii striatului. În prezent, medicamentele din acest grup sunt folosite destul de rar.
(!!!) Prescripția lor este limitată de un număr mare de efecte secundare - atât periferice (acomodare afectată, midriază, gură uscată, constipație, retenție urinară), cât și centrale (halucinații, afectarea funcțiilor cognitive din cauza agravării deficitului colinergic la nivelul cortexului emisferic). pe fondul unui proces atrofic progresiv). Contraindicațiile directe pentru prescrierea anticolinergicelor sunt adenomul de prostată, glaucomul, o serie de forme de aritmii cardiace, tulburările de memorie și modificările atrofice ale creierului conform neuroimagisticii.
(!!!) Avantajele medicamentelor anticolinergice includ costul lor relativ scăzut și eficacitatea destul de ridicată împotriva tremorului de repaus, unul dintre cele mai dificile simptome ale bolii Parkinson.
Doza zilnică medie recomandată pentru majoritatea medicamentelor este de 4-8 mg.

(!!!) În general, anticolinergicele sunt de preferat a fi utilizate în stadiile incipiente ale bolii (în principal în formele predominant tremurătoare ale bolii), la pacienții relativ tineri (sub 65 de ani).
(!!!) În prezent, terapia anticolinergică de lungă durată, precum și administrarea acestor medicamente, nu este recomandată pacienților vârstnici.

Amantadine

Dintre amantadine, se pot distinge două subgrupe principale de medicamente: clorhidrat de amantadină și sulfat de amantadină.
Efectul antiparkinsonian al amantadinelor este complex și se bazează pe următoarele proprietăți: blocarea receptorilor de glutamat NMDA, creșterea sintezei de dopamină în neuronii negri, îmbunătățirea eliberării veziculelor de dopamină în fanta sinaptică și blocarea recaptării dopaminei în terminalele presinaptice, a efect anticolinergic ușor.

În stadiile incipiente și moderate ale bolii, amantadinele au un efect antiparkinsonian moderat; în stadiile avansate, pot reduce, de asemenea, severitatea complicațiilor motorii ale terapiei cu levodopa.
Doza optimă este de a lua 200-300 mg de amandatine pe zi în 3 prize.
Efectele secundare sunt rare și se manifestă sub formă de umflături (de obicei ale picioarelor și picioarelor), gură uscată, marmorare a pielii, tulburări de somn, episoade de agitație și halucinații. Amantadinele sunt în general bine tolerate de către pacienți și în prezent sunt probabil unul dintre cele mai prescrise medicamente adjuvante antiparkinsoniane.

Până în prezent, inhibitorii recaptării dopaminei nu au o semnificație independentă în tratamentul bolii Parkinson și sunt considerați într-o mai mare măsură o nouă clasă promițătoare de medicamente, dintre care un număr sunt în prezent în curs de studii clinice intensive. Parțial, după mecanismul lor de acțiune, amantadinele discutate mai sus pot fi, de asemenea, clasificate în această clasă de medicamente antiparkinsoniene.

În ciuda progreselor semnificative în tratamentul bolii Parkinson și a îmbunătățirii calității vieții pacienților, realizate cu ajutorul tuturor medicamentelor menționate mai sus, în general, opțiunile terapeutice moderne încă nu previn în mod eficient degenerarea ulterioară a neuronilor dopaminergici și progresia. a bolii. În acest sens, în prezent sunt dezvoltate o serie de noi medicamente antiparkinsoniane, concentrându-se nu atât pe efectul simptomatic, cât pe baza patogenetică a bolii. Dintre aceștia, putem aminti dezvoltarea de noi antioxidanți (inclusiv din grupa inhibitorilor MAO-B), antagoniști ai receptorilor de glutamat cu proprietăți antiexcitotoxice (riluzol, remazemid), medicamente neurotrofice (neuropeptide) și agenți antiapoptotici. Fără îndoială, viitorul în tratamentul bolii Parkinson este asociat cu o combinație rațională de medicamente simptomatice cu medicamente care afectează diferite părți ale patogenezei bolii.

Tratamentul bolii Parkinson în stadiu incipient.

Tactica de a trata un pacient în stadiile incipiente ale bolii implică o evaluare preliminară a vârstei pacientului, a severității principalelor simptome ale parkinsonismului și a stării funcțiilor cognitive.
La pacienții tineri, sănătoși, se recomandă de obicei monoterapia cu medicamente din grupa ADR cu adăugarea (dacă este necesar) de amantadine, anticolinergice sau inhibitori MAO-B. Pentru a spori efectul monoterapiei sau terapiei combinate minime (fără participarea levodopei), sunt importante diferite metode non-medicamentoase - kinetoterapie, psihoterapie, aderarea la regimul necesar (somn suficient, excluderea orelor suplimentare, ture de noapte etc. ), participarea pacientului la programe educaționale și traininguri adecvate.

Una dintre întrebările cheie despre care încă nu există un consens este când să începeți terapia cu levodopa.
Majoritatea experților consideră că în practică, pentru a evita apariția timpurie a unui număr de probleme discutate mai sus (dischinezii induse de medicamente, fluctuații ale simptomelor etc.), administrarea de levodopa, în special la pacienții tineri, nu trebuie forțată. - cel puțin până când este posibil cu ajutorul altor medicamente de primă linie (cum ar fi ADR) asigurați un nivel suficient de activitate funcțională și de autoîngrijire a pacientului. Adăugarea medicamentelor levodopa la terapie este necesară în prezența tulburărilor motorii care afectează deja în mod semnificativ capacitatea de a duce un stil de viață independent și nu pot fi ameliorate prin administrarea altor medicamente antiparkinsoniane, dar înainte ca pacientul să ajungă la stadiul 3 al bolii, conform Hoehn. & Yahr scară.

Se rezolva oarecum diferit această întrebare la pacientii cu boala Parkinson, mai mult vârsta târzie. Pacienților cu vârsta peste 70 de ani, care au o speranță de viață mai scurtă și, de regulă, o tulburare cognitivă mai severă, li se recomandă să înceapă terapia direct cu medicamente levodopa, inclusiv. cu formele sale prelungite pentru a preveni fluctuațiile motorii (dacă o astfel de terapie este bine tolerată de pacient și asigură „uniformitatea” efectului pe parcursul zilei). La astfel de pacienți, levodopa trebuie prescrisă la doza minimă eficientă. În vederea mai probabil dezvoltarea halucinațiilor și a altor complicații, prescrierea suplimentară de reacții adverse, amantadine și în special anticolinergice trebuie făcută cu precauție extremă; Ultimul grup de medicamente la bătrânețe trebuie evitat dacă este posibil - mai ales în cazul tratamentului pe termen lung, pe mai mulți ani.

Tratamentul bolii Parkinson în stadiu avansat

Stadiile târzii ale bolii Parkinson datorită severității modificărilor degenerative ale creierului și necesității utilizare pe termen lung Medicamentele levodopa sunt însoțite în mod natural de dezvoltarea diferitelor manifestări suplimentare (fluctuații motorii, diskinezii, fenomenul de „îngheț”, cădere, tulburări de somn, depresie etc.), dintre care unele sunt o consecință directă a terapiei antiparkinsoniene în sine.
Pentru a corecta fluctuațiile motorii și dischineziile, de obicei se recomandă prescrierea suplimentară a medicamentelor care prelungesc acțiunea levodopei (grupa ADR, amantadine) sau stabilizează concentrația acesteia în sânge (inhibitori COMT), crescând frecvența administrarii medicamentelor levodopa cu o redistribuire a doza zilnică totală, o combinație de levodopa obișnuită cu formele sale prelungite și instantanee.
Adesea, în timpul unei astfel de terapii combinate (în special în combinație cu reacții adverse și inhibitori COMT), este posibil să se reducă ușor doza zilnică totală de levodopa cu un control satisfăcător al simptomelor motorii.
Dacă este necesar, pot fi prescriși diverși „corectori” ai diskineziei și distoniei - anticonvulsivante (clonazepam, hexamidină), relaxante musculare etc.
Important într-un mod non-drog care oferă un efect mai „previzibil” al levodopei este să urmezi o dietă cu continut redus proteine.

O problemă foarte serioasă în stadiile ulterioare ale bolii Parkinson este dezvoltarea (sau agravarea) instabilității posturale. Reflexele posturale afectate sunt extrem de simptom dureros pentru pacienți, deoarece provoacă astfel de manifestări invalidante ale bolii, cum ar fi căderi frecvente (în special cu modificări bruște ale poziției corpului), tulburări de mers cu pro-, retro- și lateropulsii pronunțate, „îngheț” la mers, modificări ale posturii corpului. Trebuie remarcat faptul că tulburările de echilibru și căderile în boala Parkinson nu răspund bine la terapia dopaminergică tradițională. Se presupune că acest lucru se poate datora implicării structurilor noradrenergice în procesul patologic. În acest sens, se recomandă adăugarea la regimul de tratament a medicamentelor care sporesc transmiterea dopaminergică (idazoxan, droxidopa, unii agonişti ai receptorilor dopaminergici cu profil neurofarmacologic adecvat). O atenție semnificativă în corectarea tulburărilor posturale este acordată utilizării abordărilor specifice non-medicamentale (folosirea biofeedback-ului folosind o stabilogramă, complexe speciale de kinetoterapie etc.).

În stadiul târziu al bolii Parkinson, trebuie acordată o atenție deosebită tratamentului complicațiilor psihice (în aceste cazuri, este necesar să se întrerupă, secvențial, anticolinergicele, selegilină, amantadină, ADR și, dacă este necesar, se prescrie clozapină, olanzapină. , tiapridă și alte neuroleptice „atipice”, precum și lupta împotriva dezvoltării frecvente a hipotensiunii ortostatice (la astfel de pacienți se prescriu fludrocortizon, midodrina simpatomimetică, se recomandă un aport crescut cu alimente. sare de masă, lichide, cafea, purtarea de ciorapi speciali sau bandaj elastic al tibiei).

În cele din urmă, în absența unui efect suficient al terapiei conservatoare și a dezvoltării complicațiilor motorii insolubile ale bolii, problema tratament chirurgical .
Două abordări neurochirurgicale utilizate în prezent sunt distrugerea stereotactică. anumite grupuri nucleele talamusului, globul pallidus, regiunea subtalamică sau stimularea electrică cronică de înaltă frecvență a structurilor cerebrale profunde folosind electrozi implantați sunt metode de neurochirurgie funcțională și au ca scop întreruperea „circuitelor” neuronale pallido-talamo-corticale funcționale patologic.
Utilizarea acestor operații în multe cazuri este însoțită de o scădere a severității tremorului și a altor manifestări motorii ale bolii Parkinson, inclusiv diskinezii induse de levodopa și fluctuații motorii, ceea ce face posibilă combinarea abordării neurochirurgicale cu farmacoterapia tradițională a bolii. . O altă metodă de tratament neurochirurgical - implantarea intracerebrală a celulelor mezencefalice embrionare producătoare de dopamină - este, fără îndoială, o tehnologie promițătoare, care, totuși, nu depășește încă granițele protocoalelor experimentale extrem de limitate. Este foarte probabil ca viitorul în tratamentul chirurgical al bolii Parkinson să aparțină tehnologiilor intens dezvoltate în prezent ale celulelor stem, care au un potențial ridicat de proliferare și sunt considerate ca o sursă unică de terapie de înlocuire a țesuturilor.

Catad_tema Parkinsonism - articole

Terapia parkinsonismului: posibilități și perspective

S.N.Illarioshkin
Centrul Științific de Neurologie al Academiei Ruse de Științe Medicale, Moscova

Parkinsonismul este unul dintre cele mai frecvente sindroame în neurologia clinică, care este extrem de polietiologic. În practică, aproximativ 75% din toate cazurile de parkinsonism sunt parkinsonism primar (idiopatic), în cadrul căruia există două forme principale - boala Parkinson și mult mai rar parkinsonismul juvenil (adolescent), care are o bază genetică. Parkinsonismul secundar se dezvoltă ca una dintre manifestările sau complicațiile clinice ale bolilor și leziunilor independente ale sistemului nervos central (vasculare, toxice și medicinale, traumatice etc.). Parkinsonismul poate face, de asemenea, parte din structura unui număr de forme de neurodegenerări multisistemice (parkinsonismul „plus” în paralizia supranucleară progresivă, demența cu corpi Lewy etc.), precum și diverse boli Sistemul nervos central de natură ereditară (boli Hallervorden-Spatz, Wilson-Konovalov, distonie dopa-sensibilă, distonie-parkinsonism etc.).

Boala Parkinson, principalul reprezentant al grupului luat în considerare, este a doua cea mai frecventă boală neurodegenerativă umană (după boala Alzheimer) și se găsește aproape peste tot. Cu o prevalență globală de 100-250 la 100.000 de locuitori, numărul cazurilor de boală crește semnificativ la vârstnici. grupe de vârstă. Astfel, în grupul de peste 60 de ani, boala apare la 1% dintre oameni, iar după vârsta de 75 de ani - cu o frecvență de până la 3-5% sau mai mult. Conform datelor disponibile, în 2007 erau peste 6 milioane de oameni în lume cu boala Parkinson. În țara noastră, numărul estimat de pacienți este de 200.000, iar anual se înregistrează cel puțin 20-25 de mii de cazuri noi de boală. Trebuie subliniat faptul că, în ciuda ideilor tradiționale despre natura „dependentă de vârstă” a bolii Parkinson, cazurile tinere au fost mult timp neobișnuite: se crede că aproximativ fiecare al zecelea pacient dezvoltă boala Parkinson înainte de vârsta de 50 de ani și la fiecare douăzeci - înainte de vârsta de 40 de ani. În acest sens, există chiar și un subgrup separat - boala Parkinson cu debut precoce, care se distinge printr-o serie de caracteristici ale mecanismelor de dezvoltare a bolii, precum și prin tabloul clinic și cursul, răspunsul la medicamentele antiparkinsoniene și prognostic. .

Astfel, semnificația medicală și socială ridicată a acestei probleme și atenția excepțională acordată bolii Parkinson în neurofarmacologia modernă sunt destul de evidente.

Conform concept modern Braak și colab. în boala Parkinson are loc un tip ascendent de proces neurodegenerativ patologic - de la părțile caudale ale trunchiului cerebral (modificări subtile ale neuronilor de proiecție și structurilor complexului olfactiv) până la cortexul cerebral. În același timp, stadiile latente și cele mai timpurii „prodromale” (premotorii) ale bolii durează aproximativ 5-8 ani. Este important de remarcat că neurodegenerarea în boala Parkinson este neliniară, cu moartea rapidă și „dramatică” a majorității neuronilor până la momentul manifestării simptomelor; Acesta este motivul pentru care încercările de neuroprotecție într-o etapă ulterioară nu pot avea succes, iar sarcina medicului este de a interveni în cele mai timpurii etape posibile ale procesului patologic.

În general, este acceptat că principalele simptome ale bolii Parkinson (tremor de repaus, bradikinezie, rigiditate musculară, tulburări posturale etc.) sunt rezultatul degenerării progresive a neuronilor pigmentați care conțin dopamină a unui număr de structuri ale trunchiului cerebral (în principal substanța nigra). pars compacta și zona locus coeruleus), care este însoțită de disfuncția cronică a căilor dopaminergice nigrostriatale, mezolimbice și mezocorticale ale sistemului nervos central. O scădere a efectului inhibitor al dopaminei asupra interneuronilor striatului duce la o predominare relativă a activității sistemelor colinergice ale creierului; O importanță suplimentară este efectul excitotoxic al excesului de neurotransmițător glutamat, cauzat de dezintegrarea conexiunilor striocorticale. Astfel, în ciuda limitării aparente a defectului anatomic primar în boala Parkinson, conform conceptelor moderne este o boală progresivă severă a întregului creier.

Diagnosticul adecvat și selectarea terapiei în conformitate cu stadiul bolii Parkinson și cu caracteristicile individuale ale unui anumit pacient sunt de o importanță fundamentală; în caz contrar, medicul va fi forțat să lupte nu numai cu boala în sine, ci și cu o serie de efecte secundare pe fundalul unei tactici de tratament structurate irațional. În plus, practic niciuna dintre metodele de cercetare instrumentale și de laborator disponibile în prezent (cu excepția tomografiei cu emisie de un singur foton și a tomografiei cu emisie de pozitroni) nu sunt informative pentru confirmarea diagnosticului bolii Parkinson, iar utilizarea lor vizează în principal excluderea altor cauze posibile. a dezvoltării sindromului parkinsonism . Date noi despre capacitățile sonografiei transcraniene în identificarea unui marker recent stabilit al bolii Parkinson - hiperecogenitatea substanței negre a trunchiului cerebral - sunt interesante, dar specificitatea și sensibilitatea aceasta metoda nevoie de clarificare. Astfel, nu este o coincidență că mulți medici, în caz de îndoială cu privire la diagnostic, preferă să nu înceapă imediat tratamentul, ci să evalueze starea pacientului pe o perioadă de 6 luni. Boala Parkinson poate fi suspectată cel mai probabil atunci când hipokinezia, rigiditatea, tremorul de repaus, instabilitatea posturală sunt combinate cu simptome unilaterale la debutul bolii și progresia constantă a deficienței motorii; Eficacitatea ridicată a medicamentelor cu levodopa atunci când sunt prescrise pentru prima dată este de o importanță deosebită pentru diagnostic. Cele mai tipice criterii care exclud boala Parkinson includ: antecedente de accidente vasculare cerebrale recurente sau leziuni cerebrale traumatice cu o progresie treptată a simptomelor parkinsoniene; apariția simptomelor în timpul tratamentului cu antipsihotice, derivați de mangan (inclusiv ca parte a medicamentelor surogat); crize oculogire; prezența tulburărilor cerebeloase, paralizia supranucleară a privirii, afectarea cognitivă severă, scade în stadiile incipiente ale bolii; lipsa efectului la prescrierea unor doze mari (până la 1 g pe zi) de medicamente levodopa.

Pe baza patogenezei bolii Parkinson, strategia modernă de tratare a acestei boli se bazează pe aderarea la o serie de principii importante: continuitatea; focalizare preventivă; dorința de a oferi o stimulare dopaminergică constantă; alegerea rationalași combinația optimă de medicamente antiparkinsoniane; principiul „suficienței rezonabile” atunci când alegeți dozele de medicamente cu accent pe calitatea vieții și nivelul de îngrijire personală.

În practică astăzi, sunt utilizate 6 grupuri principale de medicamente antiparkinsoniane:

medicamente cu levodopa;

agonişti ai receptorilor dopaminergici;

inhibitori ai enzimelor metabolismului dopaminei - COMT și MAO-B;

amantadine;

anticolinergice centrale;

antagonişti ai receptorilor 2A-adenozinei.

Levodopa (L-dopa)
Levodopa este un precursor biologic al dopaminei (DA) și principalul medicament în tratamentul bolii Parkinson. Avantajele medicamentelor cu levodopa sunt: ​​eficacitatea lor ridicată împotriva principalelor manifestări ale parkinsonismului; viteza și „vizibilitatea” acțiunii; posibilitatea de titrare a dozelor unice si zilnice. Terapia de substituție cu levodopa rămâne „standardul de aur” general acceptat pentru tratamentul bolii Parkinson (inclusiv datorită faptului că o scădere a simptomelor parkinsonismului în timpul tratamentului cu levodopa este unul dintre criteriile care confirmă diagnosticul bolii Parkinson).

Farmacocinetica levodopei pure este astfel încât, sub influența DOPA decarboxilazei periferice în tractul gastrointestinal (GIT), mușchi și endoteliul vascular, levodopa este metabolizată în proporție de peste 95% pentru a forma DA periferică. Aceasta este ceea ce provoacă reacții adverse, cum ar fi greață, vărsături și hipotensiune ortostatică. Astfel, pentru a facilita administrarea de levodopa în țesutul cerebral, pentru a reduce severitatea efectelor secundare periferice și pentru a reduce doza totală de levodopa administrată, aceasta este de obicei combinată cu un inhibitor periferic al DOPA decarboxilază (carbidopa sau benserazidă). Medicamentele combinate de acest fel au înlocuit aproape complet levodopa pură din practica în ultimii 25 de ani.

În încercarea de a asigura o stimulare mai tonică a receptorilor DA, au fost sintetizate preparate de levodopa cu acțiune lungă - Madopar GSS („sistem echilibrat hidrodinamic”) etc. Eliberarea lentă a substanței active în tractul gastrointestinal asigură un efect mai lung (până la 8 ore), totuși, biodisponibilitatea relativ scăzută a levodopei în Compoziția acestor forme de dozare necesită o creștere a dozei totale a substanței active cu o medie de 30%. Principala indicație pentru prescrierea acestor forme astăzi este prezența pacientului a akineziei nocturne, matinale și a altor manifestări care indică insuficiența dozei de seară a formei tradiționale de levodopa (distonie la nivelul piciorului, dureri și crampe în mușchii picioarelor, simptome vegetative etc. ).

În practica clinică, se utilizează, de asemenea, o formă rapid solubilă, dispersabilă a unei combinații de levodopa și benserazidă. Are efect rapid și se folosește pentru akinezia matinală, efectul „omiterii unei doze” de levodopa, pentru corectarea atacurilor acinetice și vegetative în caz de „închidere” neașteptată, crize akinetice, tulburări de deglutiție (este posibilă și administrarea). printr-o sondă nazogastrică).

La începutul anilor 2000, a fost propusă o formă de levodopa combinată cu carbidopa pentru administrare duodenală continuă (Duodopa) după microgastrostomie. Datorită unei pompe dozatoare portabile, pacienții în stadii severe ale bolii asigură o concentrație constantă de levodopa în intestine și sânge.

În ciuda efectului simptomatic excelent, după 2-5 ani de la începerea terapiei cu levodopa, marea majoritate a pacienților dezvoltă reacții adverse centrale sub formă de fluctuații motorii și non-motorii (fenomenul de „uzură” a dozei, fenomenul de „on-off”, congelare), precum și dischineziile induse de medicamente care sunt diverse în fenomenologia lor (dischinezie coreiformă cu doză de vârf, distonie finală, diskinezie bifazică etc.). Se crede că riscul de a dezvolta fluctuații și diskinezii depinde de durata tratamentului cu levodopa și de doza totală cumulată de levodopa luată de pacient în cursul bolii. Riscul acestor fenomene crește în medie cu 10% anual.

Din punct de vedere fiziopatologic, fluctuațiile și diskineziile sunt asociate în primul rând cu timpul scurt de înjumătățire al levodopei (aproximativ 90 de minute). Și dacă în stadiul inițial al bolii, pe fondul administrării discrete fracționate de levodopa, stimularea tonică, uniformă a receptorilor striatali este încă posibilă datorită proprietăților tampon rămase ale neuronilor dopaminergici, atunci pe măsură ce procesul neurodegenerativ progresează, o reducere crescândă. în numărul terminalelor nigrostriatale este însoțită inevitabil de o scădere a capacității lor de a „ține” DA. Ca rezultat, neurotransmițătorul începe să fie eliberat în fanta sinaptică în fracțiuni pe măsură ce levodopa intră în creier, iar concentrația de DA în striat devine o reflectare a concentrației de levodopa din sânge. Hipersensibilitatea de denervare emergentă a receptorilor striatali (dischinezia „doză de vârf”) joacă, de asemenea, un rol, iar stimularea pulsatorie este însoțită de o denaturare suplimentară a profilului de sensibilitate a receptorului și de „blocuri” periodice ale potențialului membranar. Stimularea pulsatilă nefiziologică a receptorilor DA duce la modificări plastice în expresia unui număr de gene neurotransmițătoare. Trebuie adăugat că factorii farmacocinetici periferici contribuie și ei la dezvoltarea complicațiilor terapiei cronice cu levodopa în boala Parkinson. Astfel, este bine cunoscut faptul că biodisponibilitatea (absorbția) levodopei scade ca urmare a motricității gastrointestinale afectate (care este adesea observată la pacienții vârstnici), precum și a competiției cu aminoacizii din dietă la depășirea barierelor gastrointestinale și hemato-encefalice, etc.

Astfel, în boala Parkinson, o importanță cheie este acum acordată introducerii unor metode de tratament care asigură stimularea dopaminergică continuă (pe termen lung). Posibilitățile moderne de potențare a efectului levodopei și de asigurare a unui regim de stimulare dopaminergică constantă sunt prezentate în tabel. 1.

tabelul 1

Posibilități moderne de potențare a efectului levodopei și de a asigura o stimulare dopaminergică constantă

O abordare	Medicamente, activități
Potențarea efectului levodopei cu ADR	Piribedil (Pronoran), pramipexol, ropinirol (inclusiv formele lor prelungite), bromocriptină, cabergolină, lisuridă, pergolidă etc.
Efectul farmacocineticii levodopei: îmbunătățirea absorbției sale în intestin și transportul ulterior	Normalizarea motilității gastrointestinale, dieta hipoproteică; consumând mese mici, frecvente
Manipulari cu doza, timpul si frecventa de administrare a levodopa	Mai fracționat și utilizare frecventă medicament, luând levodopa pe stomacul gol
Utilizarea formelor de levodopa cu eliberare controlată	Madopar GSS, Sinemet CR etc.
Inhibarea suplimentară a metabolismului periferic	Entacaponă, tolcaponă, combinație de medicamente Stalevo
levodopa și stabilizarea efectului său terapeutic cu inhibitori ai catecol-orto-metiltransferazei (COMT)	(levodopa/carbidopa/entacaponă)
Modificarea căii sistemice de administrare a levodopei și a RAM	Administrare intraduodenală (Duodopa), subcutanată (pompă de apomorfină) și transdermică (plasture de rotigotină) într-un mod continuu non-pulsatil

Selectarea unei doze individuale de levodopa trebuie efectuată treptat. De obicei, terapia începe cu 50-100 mg de medicament în termeni de levodopa pură de 3 ori pe zi. Ulterior, dacă nu există sau nu există efect suficient, doza de levodopa este crescută săptămânal cu 50-150 mg. Dacă efectul așteptat nu apare atunci când luați 1000 mg de medicament pe zi, creșterea în continuare a dozei este inadecvată și medicul ar trebui să se gândească din nou la corectitudinea diagnosticului său.

Conceptul modern de terapie antiparkinsoniană permite pe deplin utilizarea combinată atât a formelor tradiționale, cât și a formelor cu acțiune prelungită și cu dizolvare rapidă de medicamente levodopa pe tot parcursul zilei.

agonişti ai receptorilor DA
Inițial, agoniştii receptorilor DA (DARA) au fost sintetizați ca tratament suplimentar pentru stadiile avansate ale bolii Parkinson în combinație cu medicamentele levodopa. Cu toate acestea, după cum sa arătat mai târziu, această clasă de medicamente este destul de eficientă atunci când este utilizată ca monoterapie în stadiile incipiente ale bolii. Un nou val de interes în utilizarea ADR a apărut în ultimii ani în legătură cu dovezile experimentale ale efectului neuroprotector al acestui grup de medicamente. Confirmarea clinică a acestei poziții importante a fost obținută în anii 2002-2005, când, în urma unor studii internaționale randomizate, s-a demonstrat o încetinire a ratei de neurodegenerescență la pacienții cu boala Parkinson în timpul tratamentului RAM, verificată prin emisie de un singur foton și emisie de pozitroni. tomografia creierului.

Astfel, în prezent, grupul ADR este considerat de bază în strategia generală de tratament al bolii Parkinson în toate etapele acesteia, în special la pacienții tineri axați pe o perspectivă mai lungă, multi-anală a terapiei antiparkinsoniene.

ADR acționează direct asupra receptorilor DA din ganglionii subcorticali, ocolind partea presinaptică a neuronilor nigrostriatali pe moarte. În prezent, există 2 clase principale de receptori DA: D1 (subgrupele D1 și D5) și D2 (subgrupele D2, D3, D4).Receptorii D2 sunt larg distribuiți în căile nigrostriatale, mezolimbice și mezocorticale. Este asociat cu stimularea receptorilor D2 efectul simptomatic al RAM în legătură cu rigiditate, hipokinezie și tremor.

Avantajele ADR includ:

eficacitate împotriva tremorului, care este dificil de răspuns la terapia tradițională cu levodopa (efectul „anti-tremor” este demonstrat în mod convingător pentru piribedil (Pronoran) și pramipexol);

lipsa concurenței cu aminoacizii din alimente;

nu este nevoie de metabolizare suplimentară în sistemul nervos central, inclusiv cu participarea reacțiilor oxidative;

timp de înjumătățire mai lung (comparativ cu levodopa) și stimulare tonică mai lungă a receptorilor postsinaptici;

risc mai mic de a dezvolta diskinezie;

efectul antidepresiv al unui număr de medicamente (ceea ce este foarte important având în vedere schimbările naturale din sfera emoțional-volițională în stadiul avansat al bolii Parkinson);

efect neuroprotector (vezi mai sus).

Cele mai frecvente reacții adverse includ bromocriptina, pergolida, lisurida, cabergolina, piribedilul, ropinirolul, pramipexolul, precum și apomorfina parenterală și medicamentul transdermic (plasture) rotigotina. Introducerea recentă a formelor de lungă durată a unor reprezentanți ai grupului ADR pare interesantă și promițătoare.

Medicamentele din grupa ADR au o serie de reacții adverse, cum ar fi greață, vărsături, aritmii cardiace, fibroza valvelor cardiace, hipotensiune posturală, halucinații, tulburări de somn, edem periferic, fenomen Raynaud etc. Aceste efecte sunt mai pronunțate în ADR. care sunt derivați de ergot (primele 4 medicamente din seria ADR menționată mai sus). Pentru a minimiza aceste evenimente adverse în timpul tratamentului, este necesar să se efectueze o creștere foarte lentă (titrare) a dozei zilnice totale de medicament (Tabelul 2).

masa 2

Scheme de tratament cu principalele medicamente din grupa RAM

Un drog	Doza terapeutică medie în 3 doze, mg	Regimul de tratament
Bromocriptina	10-40	Doza inițială 1,25 mg (noaptea), creșteți doza treptat pe parcursul săptămânilor
Pergolidă	1-4	Doza inițială de 0,05 mg (noaptea) pentru a evita hipotensiunea, creșteți doza încet
Pramipexol	1,5-6	Doza inițială de 0,125 mg (de până la 3 ori pe zi), crește lent cu 0,125-0,25 mg/doză pe săptămână
Ropinirol	3-12	Doza inițială de 0,25 mg (de până la 3 ori pe zi), crește lent cu 0,25 mg/doză pe săptămână
Piribedil	150-250	Doza inițială 50 mg (de 3 ori pe zi); crește lent cu 50 mg pe săptămână la 150 mg în asociere cu levodopa și până la 250 mg în monoterapie

În general, cu selecția individuală adecvată și creșterea treptată a dozei, reacțiile adverse prezintă o tolerabilitate bună și o eficiență destul de ridicată. Astfel, atunci când piribedilul (Pronoran) a fost prescris în stadiile incipiente ale bolii Parkinson ca monoterapie, s-a evidențiat o scădere a severității principalelor simptome ale bolii (bradikinezie, tremor și rigiditate musculară) cu 20-41%, iar la pacienți în stadiile avansate ale bolii, adăugarea de piribedil la levodopa promovează reducerea severității simptomelor cu o medie de 15-18%. În plus, aproximativ 60% dintre pacienții cărora li se administrează ADR ca monoterapie nu necesită levodopa până la sfârșitul celui de-al treilea an de tratament. Studiile comparative active ale agoniștilor și levodopa au arătat că monoterapia inițială cu reacții adverse moderne non-ergoline (cu sau fără adăugare suplimentară de levodopa) este însoțită de o incidență mai scăzută a diskineziei la 3-5 ani după începerea tratamentului și de calitatea vieții. în timpul monoterapia inițială cu levodopa și RAM este aproape aceeași. În etapele ulterioare ale bolii (în combinație cu levodopa), atunci când se utilizează ADR, există o reducere cu până la o treime a duratei totale a perioadelor de oprire, fluctuațiile motorii sunt „atenuate” și este, de asemenea, posibil să se reducă. doza zilnică totală de levodopa cu 25-30%.

Agoniştii AD variază mult în specificitatea receptorului lor. Printre reacțiile adverse în acest sens, un loc aparte îl ocupă medicamentul piribedil (Pronoran), care, pe lângă activitatea sa împotriva receptorilor D2/D3 DA, îmbunătățește transmiterea noradrenergică centrală datorită proprietăților suplimentare α2-noradrenergice (blocarea α2 presinaptică). -receptorii adrenergici, intensificarea reciprocă a eliberării de acetilcolină în cortexul frontal și hipocampul dorsal). Datorită acestui efect, piribedilul s-a dovedit extrem de util în tratamentul acelor manifestări (complicații) bolii Parkinson despre care se crede că se realizează prin mecanisme noradrenergice. Acestea includ în primul rând afectarea cognitivă și instabilitatea posturală. Într-adevăr, atunci când luați piribedil, memoria pe termen scurt și pe termen lung se îmbunătățește, concentrarea și atenția cresc. activitate generală, severitatea depresiei scade, ceea ce a fost confirmat în mod convingător nu numai la pacienții cu boala Parkinson, ci și în tratamentul unei afecțiuni atât de frecvente precum sindromul de afectare cognitivă moderată de diverse origini (degenerative, vasculare, mixte). Eficacitatea Pronoran împotriva instabilității posturale a fost înregistrată clinic și confirmată de rezultatele analizei stabilometrice; acest lucru pare extrem de important datorită faptului că medicamentele cu levodopa nu au un efect semnificativ asupra acest grup simptome.

Este interesant și important de remarcat faptul că în țara noastră, conform unei serii de studii farmacoeconomice, din punct de vedere al raportului preț-calitate, piribedilul (Pronoran) poate fi considerat medicamentul optim din întreaga grupă ADR.

Inhibitori de monoaminoxidază de tip B
Monoaminoxidaza de tip B (MAO-B) este una dintre enzimele cheie care metabolizează DA în creier până la produsul său final, acidul homovanilic. Inhibarea enzimei face posibilă prelungirea efectelor DA sinaptice, care este scopul utilizării acestor medicamente pentru parkinsonism. Este important ca inhibitorii MAO-B să fie antioxidanți, al căror efect protector a fost demonstrat în mod repetat în diferite modele experimentale de parkinsonism.

Cel mai cunoscut inhibitor MAO-B este medicamentul selegelina (Deprenil, Yumex). Rolul tradițional al selegilinei în tratamentul bolii Parkinson este tratamentul stadiului inițial al bolii (inclusiv sub formă de monoterapie, doza medie zilnică este de 5-10 mg în 2 doze). Cu toate acestea, din cauza efectului simptomatic destul de slab și a lipsei de dovezi ale proprietăților neuroprotectoare ale selegilinei, aceasta a fost utilizată relativ rar în ultimii ani.

Un nou interes pentru această clasă de medicamente antiparkinsoniene este asociat cu apariția recentă a medicamentului de generație următoare, rasagilina (Azilect). Rasagilina este un ireversibil inhibitor MAO-B, de câteva ori mai activ decât selegilina. Se folosește o dată dimineața, ceea ce crește semnificativ aderența pacientului la tratament. Mai multe studii randomizate controlate finalizate au arătat că rasagilina, pe lângă efectul simptomatic, poate avea un efect pozitiv asupra evoluției procesului patologic (cel puțin în stadiul inițial al bolii Parkinson). Acest lucru face ca rasagilina să fie unul dintre compușii promițători pentru tratamentul bolii Parkinson, cu toate acestea, nu există o experiență pe termen lung cu utilizarea acestui medicament în lume și în țara noastră.

Inhibitori ai catecol-orto-metiltransferazei
Inhibitorii de catecol-orto-metiltransferaza (COMT) nu au un efect antiparkinsonian direct și au fost sintetizați ca agent aditiv (față de levodopa) pentru a combate complicațiile terapiei pe termen lung cu levodopa. Această sarcină este îndeplinită prin inhibarea activității catecol-O-metiltransferazei, o enzimă care promovează metilarea levodopei în țesuturile periferice; Rezultatul utilizării inhibitorilor COMT este stabilizarea concentrațiilor de levodopa în sânge și creier.

Unii inhibitori COMT au doar efecte periferice (entacaponă). Doza unică eficientă de entacaponă este de 200 mg, doza zilnică medie este de la 600 la 1200 mg. Medicamentul are un efect pozitiv asupra fluctuațiilor motorii, mai ales atunci când sfârșitul dozei „se uzează”. Este cunoscută o formă combinată de levodopa (Stalevo), care conține levodopa, carbidopa și entacaponă, care facilitează lupta împotriva fluctuațiilor induse de levodopa în simptomele clinice ale parkinsonismului. Există dovezi că administrarea precoce a acestei combinații poate preveni sau întârzia debutul complicațiilor terapiei cu levodopa, cu toate acestea, aceste date trebuie confirmate pe baza unor studii pe mai mulți ani. Un alt inhibitor al COMT, tolcapone, datorită capacității sale de a pătrunde în bariera hemato-encefalică, are efecte atât periferice, cât și centrale. Tolcapone are, de asemenea, capacitatea de a stabiliza nivelul de S-adenil-L-metionină din creier, motiv pentru care medicamentul prezintă proprietăți antidepresive. În ciuda tuturor acestor avantaje, tolcapone are o hepatotoxicitate destul de pronunțată și, prin urmare, utilizarea sa în Europa a fost interzisă.

Amantadine
Derivații de amantadină sunt cunoscuți de destul de mult timp. Două subgrupe principale ale acestor medicamente au devenit larg răspândite: clorhidratul de amantadină și sulfatul de amantadină. Efectul terapeutic al amantadinelor este complex și se bazează pe următoarele proprietăți: blocarea receptorilor de glutamat NMDA, creșterea sintezei DA în neuronii nigrali, îmbunătățirea eliberării veziculelor DA în fanta sinaptică și blocarea recaptării DA în terminalele presinaptice, efect anticolinergic ușor. .

În stadiile incipiente și moderate ale bolii, amantadinele au un efect antiparkinsonian moderat; în stadiile avansate, pot reduce, de asemenea, severitatea complicațiilor motorii ale terapiei cu levodopa. Deosebit de valoroasă este proprietatea amantadinelor de a suprima severitatea diskineziei induse de levodopa. Ținând cont de efectul de blocare a glutamatului al amantadinelor, se discută și oportunitatea utilizării lor în scopul corectării deficiențelor cognitive la pacienți. Doza optimă este să luați 200-300 mg de amantadine pe zi în 3 prize.

Anticolinergice (medicamente anticolinergice)
Cele mai comune medicamente anticolinergice includ trihexifenidil, biperiden și triperiden. Mecanismul acțiunii lor este asociat cu restabilirea echilibrului între activitatea sistemelor colinergice (relativ predominante) și dopaminergice din striat. În prezent, aceste medicamente sunt utilizate mult mai rar. Prescripția lor este limitată de un număr mare de efecte secundare - atât periferice (acomodare afectată, midriază, gură uscată, constipație, retenție urinară), cât și centrale (halucinații, tulburări ale funcțiilor cognitive din cauza agravării deficienței colinergice în cortexul emisferic pe fondul unui proces atrofic progresiv) . Contraindicațiile directe pentru prescrierea anticolinergicelor sunt adenomul de prostată, glaucomul, o serie de forme de aritmii cardiace, tulburările de memorie și modificările atrofice ale creierului conform neuroimagisticii. Avantajele anticolinergicelor includ costul lor relativ scăzut și eficacitatea destul de ridicată împotriva tremorului de repaus, unul dintre cele mai dificile simptome ale bolii Parkinson. Doza zilnică medie recomandată pentru majoritatea medicamentelor este de 4-8 mg.

În general, anticolinergicele sunt de preferat a fi utilizate în stadiile incipiente ale bolii (în principal în formele predominant tremuroase ale bolii), la pacienții relativ tineri (sub 65 de ani). În prezent, terapia pe termen lung cu anticolinergice și utilizarea acestor medicamente la pacienții vârstnici nu sunt recomandate.

Antagonişti ai receptorilor 2A-adenozinei (A2A)
Antagoniştii receptorilor A2A reprezintă un grup nou şi foarte promiţător de medicamente cu un mecanism de acţiune nondopaminergic.

Dezvoltarea și implementarea lor în practică sunt asociate cu descoperirea unor relații antagoniste reciproce între receptorii 2A-adenozină și D2-dopamină ai membranelor neuronilor ganglionilor bazali și, în consecință, cu efecte opuse în ceea ce privește activarea adenilat-ciclazei celulare. Datele preliminare susțin îmbunătățiri ale funcției motorii macro și posibilă neuroprotecție a antagoniștilor A2A în boala Parkinson, dar concluziile definitive despre eficacitatea acestor medicamente vor necesita timp și finalizarea studiilor clinice în curs.

Tratamentul chirurgical al bolii Parkinson
În etapele ulterioare ale bolii, dacă nu există un efect suficient de la utilizarea tuturor posibilităților terapiei conservatoare și a dezvoltării complicațiilor motorii insolubile ale bolii, poate fi luată în considerare problema tratamentului chirurgical. Două abordări neurochirurgicale utilizate în prezent - distrugerea stereotactică a anumitor grupuri de nuclee ale talamusului, globus pallidus etc., sau stimularea electrică cronică de înaltă frecvență a structurilor cerebrale profunde cu ajutorul electrozilor implantați - aparțin metodelor de neurochirurgie funcțională și vizează întreruperea „circuite” neuronale palidotalamocorticale care funcționează patologic. Utilizarea acestor operații în multe cazuri este însoțită de o scădere a severității tremorului și a altor manifestări motorii ale bolii Parkinson, inclusiv diskinezii induse de levodopa și fluctuații motorii, ceea ce face posibilă combinarea abordării neurochirurgicale cu farmacoterapia tradițională a bolii. .

Stimularea electrică profundă are avantaje incontestabile față de operațiile distructive, deoarece poate fi efectuată pe ambele părți (în timp ce distrugerea bilaterală a nucleului ventrolateral al talamusului și a altor ținte tipice este plină de dezvoltarea sindromului pseudobulbar), caracterizată mai putine complicaţii şi un efect mai distinct asupra tuturor manifestărilor clinice majore ale parkinsonismului. Experiența stimulării electrice profunde a creierului în boala Parkinson a făcut înconjurul lumii de mai bine de 15 ani și arată persistența îmbunătățirii clinice obținute, menținerea unei calități decente a vieții la pacienții operați și posibilitatea reducerii dozei de levodopa.

Perspective de viitor pentru tratamentul bolii Parkinson
În ciuda progreselor semnificative în tratamentul bolii Parkinson, în general, opțiunile terapeutice actuale nu sunt încă suficient de eficiente în prevenirea degenerării în continuare a neuronilor dopaminergici și a progresiei bolii. În acest sens, în prezent sunt dezvoltate și introduse o serie de noi medicamente antiparkinsoniene, concentrându-se nu atât pe efectul simptomatic, cât pe baza patogenetică a bolii. Printre aceștia putem aminti noi antioxidanți (idebenona etc.), antagonişti ai receptorilor de glutamat cu proprietăţi antiexcitotoxice (riluzol, remazemidă), medicamente neurotrofice (în primul rând neuropeptide de diferite clase - GDNF, neurturină etc.), agenți antiapoptotici.

Se dezvoltă activ un domeniu legat de terapia genică pentru boala Parkinson - introducerea stereotactică în zona striatală a diferitelor nanoparticule pseudovirale care poartă gene pentru factorii de creștere a peptidei, enzime pentru sinteza DA etc. Perspectivele terapiei regenerative celulare pentru boala Parkinson depind de cât de reușite vor fi încercările de a transforma fenotipul celulelor utilizate (celule stem mezenchimale ale măduvei osoase și țesutului adipos, celule parietale ale epiteliului olfactiv etc.) de-a lungul căii specifice. Neuroni producatori de DA. Aceste studii sunt extrem de promițătoare și pot aduce rezultate practice serioase în următorii ani.