Hormony przytarczyc (hormony przytarczyc). Parathormon: funkcje hormonalne, norma, nieprawidłowości. Metabolizm wapnia, hiperkalcemia i hipokalcemia

Za wymianę wapnia i fosforanów w organizmie odpowiadają trzy hormony: kalcytriol, kalcytonina i hormon przytarczyc.

Kalcytriol

Struktura

Reprezentuje pochodna witaminy D i odnosi się do sterydów.

Synteza

Tworzące się w skórze pod wpływem promieniowania ultrafioletowego i dostarczane z pożywieniem cholekalcyferol (witamina D 3) i ergokalcyferol (witamina D 2) ulegają hydroksylacji do hepatocyty w C25 i w nabłonku kanaliki bliższe nerki w C 1. W rezultacie powstaje 1,25-dioksycholekalcyferol ( kalcytriol).

W wielu komórkach występuje aktywność 1α-hydroksylazy, a jej znaczenie polega na aktywacji 25-hydroksycholekalcyferolu na potrzeby własne komórki (działanie autokrynne i parakrynne).

Regulacja syntezy i wydzielania

Aktywuj: Hipokalcemia zwiększa hydroksylację witaminy D w pozycji C1 w nerkach poprzez zwiększenie wydzielania parathormonu, który stymuluje ten proces.

Zmniejszyć: Nadmiar kalcytriolu hamuje hydroksylację C1 w nerkach.

Mechanizm akcji

Cytozolowy.

Cele i efekty

Hormon przytarczyc

Struktura

Jest to peptyd składający się z 84 aminokwasów i masie cząsteczkowej 9,5 kDa.

Synteza

Wchodzi przytarczyc Oh. Reakcje syntezy hormonów są bardzo aktywne.

Regulacja syntezy i wydzielania

Aktywuje powstawanie hormonu hipokalcemii.

Zmniejszyć wysokie stężenia wapń poprzez aktywację proteaza wrażliwa na wapń, hydrolizując jeden z prekursorów hormonów.

Mechanizm akcji

Cyklaza adenylanowa.

Cele i efekty

Działanie hormonu przytarczyc jest zwiększenie stężenia wapnia I spadek stężenia fosforanów we krwi.

Osiąga się to na trzy sposoby:

Kość

• przy wysokim poziomie hormonów dochodzi do aktywacji osteoklastów i zniszczenia tkanki kostnej,
• w niskich stężeniach aktywowana jest przebudowa kości i osteogeneza.

Nerki

• zwiększa się wchłanianie zwrotne wapnia i magnezu,
• zmniejsza się wchłanianie zwrotne fosforanów, aminokwasów, węglanów, sodu, chlorków i siarczanów.
• hormon stymuluje również tworzenie kalcytriolu (hydroksylacja w pozycji C1).

Jelita

• przy udziale kalcytriolu zwiększa się wchłanianie wapnia i fosforanów.

Niedoczynność

Występuje, gdy gruczoł zostaje przypadkowo usunięty podczas operacji Tarczyca lub z autoimmunologicznym zniszczeniem tkanki gruczołowej. Powstała hipokalcemia i hiperfosfatemia objawia się dużą pobudliwością nerwowo-mięśniową, drgawkami i tężyczką. Na Gwałtowny spadek wapń powoduje paraliż dróg oddechowych i skurcz krtani.

Nadczynność

Pierwotna nadczynność przytarczyc występuje w przypadku gruczolaka gruczołowego. Narastająca hiperkalcemia powoduje uszkodzenie nerek i kamicę moczową.

Wtórna nadczynność przytarczyc wynika z niewydolność nerek, w którym następuje zaburzenie tworzenia kalcytriolu, zmniejszenie stężenia wapnia we krwi i kompensacyjny wzrost syntezy parathormonu.

Kalcytonina

Struktura

Jest to peptyd składający się z 32 aminokwasów o masie cząsteczkowej 3,6 kDa.

Synteza

Przeprowadzane w komórkach parafolikularnych Tarczyca.

Regulacja syntezy i wydzielania

Aktywuj: jony wapnia, glukagon.

Mechanizm akcji

Cyklaza adenylanowa

Cele i efekty

Działanie kalcytoniny jest spadek stężenia wapnia I fosforany we krwi:

• w tkance kostnej hamuje aktywność osteoklastów, co usprawnia napływ wapnia i fosforanów do kości,
• w nerkach hamuje wchłanianie zwrotne jonów Ca 2+, fosforanów, Na +, K +, Mg 2+.

Hormon jest syntetyzowany przez przytarczyce. Jest polipeptydem (84 aminokwasy). Krótkoterminową regulację wydzielania parathormonu pełni Ca++, a długotrwale 1,25(OH)2D3 wraz z wapniem.

Parathormon oddziałuje z 7-TMS-(R), co prowadzi do aktywacji cyklazy adenylanowej i wzrostu poziomu cAMP. Ponadto mechanizm działania parathormonu obejmuje Ca++, a także ITP i diacyloglicerol (DAG). Główną funkcją parathormonu jest utrzymanie stałego poziomu Ca++. Pełni tę funkcję poprzez wpływ na kości, nerki i (poprzez witaminę D) jelita. Wpływ parathormonu na osteoklasty tkankowe odbywa się głównie poprzez ITP i DAG, co ostatecznie stymuluje rozpad kości. W kanalikach bliższych nerek parathormon hamuje wchłanianie zwrotne fosforanów, co prowadzi do fosfaturii i hipofosfatemii, a także zwiększa wchłanianie zwrotne wapnia, czyli zmniejsza jego wydalanie. Ponadto hormon przytarczyc zwiększa aktywność 1-hydroksylazy w nerkach. Enzym ten bierze udział w syntezie aktywnych form witaminy D.

Wejście wapnia do komórki jest regulowane przez sygnały neurohormonalne, z których niektóre zwiększają szybkość wnikania Ca + do komórki z przestrzeni międzykomórkowej, inne - jego uwalnianie z magazynów wewnątrzkomórkowych. Z przestrzeni zewnątrzkomórkowej Ca2+ przedostaje się do komórki przez kanał wapniowy (białko składające się z 5 podjednostek). Kanał wapniowy aktywowane przez hormony, których mechanizm działania realizowany jest poprzez cAMP. Uwalnianie Ca2+ z zapasów wewnątrzkomórkowych następuje pod wpływem hormonów aktywujących fosfolipazę C, enzym zdolny do hydrolizy fosfolipidów błona plazmatyczna FIFF (4,5-bisfosforan fosfatydyloinozytolu) na DAG (diacyloglicerol) i ITP (1,4,5-trifosforan inozytolu):

ITP przyłącza się do specyficznego receptora wapniowego (gdzie gromadzi się Ca2+). W tym przypadku zmienia się konformacja receptora, co pociąga za sobą otwarcie bramy, która blokowała kanał przejścia Ca2+ z wapna. Wapń uwolniony z magazynu wiąże się z kinazą białkową C, której aktywność zwiększa DAG. Kinaza białkowa C z kolei fosforyluje różne białka i enzymy, zmieniając w ten sposób ich aktywność.

Jony wapnia działają dwojako: 1) wiążą ujemnie naładowane grupy na powierzchni membran, zmieniając w ten sposób ich polarność; 2) wiążą się z białkiem kalmoduliną, aktywując w ten sposób wiele kluczowych enzymów metabolizmu węglowodanów i lipidów.

Brak wapnia prowadzi do rozwoju osteoporozy (łamliwe kości). Niedobory wapnia w organizmie spowodowane są niedoborami pokarmowymi i hipowitaminozą D.

Dzienne zapotrzebowanie wynosi 0,8–1,0 g/dzień.

W metabolizmie wapnia, obok paratyryny i tyrokalcytoniny, niezwykle ważną rolę odgrywa witamina D.

Stężenie referencyjne (normalne) parathormonu w surowicy krwi u dorosłych wynosi 8-24 ng/l (RIA, N-końcowy PTH); nienaruszona cząsteczka PTH - 10-65 ng/l.

Parathormon jest polipeptydem składającym się z 84 reszt aminokwasowych, tworzonym i wydzielanym przez przytarczyce w postaci prohormonu o dużej masie cząsteczkowej. Po opuszczeniu komórek prohormon ulega proteolizie, tworząc hormon przytarczyc. produkcja, wydzielanie i rozkład hydrolityczny hormon przytarczyc reguluje stężenie wapnia we krwi. Jej zmniejszenie prowadzi do pobudzenia syntezy i uwalniania hormonu, a zmniejszenie powoduje efekt odwrotny. Parathormon zwiększa stężenie wapnia i fosforanów we krwi. Parathormon działa na osteoblasty, powodując zwiększoną demineralizację tkanki kostnej. Aktywny jest nie tylko sam hormon, ale także jego peptyd na końcu aminowym (1-34 aminokwasy). Powstaje podczas hydrolizy parathormonu w hepatocytach i nerkach więcej im niższe stężenie wapnia we krwi. W osteoklastach aktywowane są enzymy niszczące pośrednią substancję kostną, a w komórkach kanalików proksymalnych nerek następuje zahamowanie odwrotnej reabsorpcji fosforanów. Zwiększa się wchłanianie wapnia w jelitach.

Wapń jest jednym z niezbędnych pierwiastków w życiu ssaków. Bierze udział w szeregu ważnych funkcji zewnątrzkomórkowych i wewnątrzkomórkowych.

Stężenie zewnątrzkomórkowego i wewnątrzkomórkowego wapnia jest ściśle regulowane przez ukierunkowany transport przez błonę komórkową i błonę organelli wewnątrzkomórkowych. Ten selektywny transport prowadzi do ogromnej różnicy w stężeniach wapnia zewnątrzkomórkowego i wewnątrzkomórkowego (ponad 1000 razy). Tak znacząca różnica sprawia, że ​​wapń jest wygodnym przekaźnikiem wewnątrzkomórkowym. Więc w mięśnie szkieletowe przejściowy wzrost cytozolowego stężenia wapnia prowadzi do jego interakcji z białkami wiążącymi wapń – troponiną C i kalmoduliną, inicjując skurcz mięśni. Proces pobudzenia i skurczu miokardiocytów i mięśni gładkich jest również zależny od wapnia. Ponadto wewnątrzkomórkowe stężenie wapnia reguluje szereg innych procesy komórkowe poprzez aktywację kinaz białkowych i enzymów fosforylujących. Wapń bierze także udział w działaniu innych przekaźników komórkowych – cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP) i 1,4,5-trifosforanu inozytolu i tym samym pośredniczy w odpowiedzi komórkowej na wiele hormonów, m.in. epinefryę, glukagon, wazonressynę, cholecystokininę.

Ogółem organizm ludzki zawiera około 27 000 mmol (około 1 kg) wapnia w postaci hydroksyapatytu w kościach i tylko 70 mmol w płynie wewnątrzkomórkowym i zewnątrzkomórkowym. Wapń pozakomórkowy występuje w trzech postaciach: niezjonizowanej (lub związanej z białkami, głównie albuminami) – około 45-50%, zjonizowanej (kationy dwuwartościowe) – około 45% i jako część kompleksów wapniowo-anionowych – około 5%. Dlatego na całkowite stężenie wapnia istotny wpływ ma zawartość albumin we krwi (przy oznaczaniu stężenia Całkowity wapń Zawsze zaleca się dostosowanie tego wskaźnika w zależności od zawartości albuminy w surowicy). Fizjologiczne działanie wapnia jest spowodowane wapniem zjonizowanym (Ca++).

Stężenie zjonizowanego wapnia we krwi utrzymuje się w bardzo wąskim zakresie - 1,0-1,3 mmol/l poprzez regulację przepływu Ca++ do i z kośćca, a także przez nabłonek kanaliki nerkowe i jelita. Co więcej, jak widać na wykresie, tak stabilne stężenie Ca++ w płynie zewnątrzkomórkowym można utrzymać pomimo znacznych ilości wapnia dostarczanego z pożywieniem, mobilizowanego z kości i filtrowanego przez nerki (np. z 10 g Ca++ w pierwotnym filtracie nerkowym jest wchłaniane z powrotem do krwi 9,8 g).

Homeostaza wapnia jest bardzo złożonym, zrównoważonym i wieloskładnikowym mechanizmem, którego głównym ogniwem są receptory wapniowe na błonach komórkowych, które rozpoznają minimalne wahania poziomu wapnia i wyzwalają mechanizmy komórkowe kontrolę (na przykład spadek poziomu wapnia prowadzi do wzrostu wydzielania parathormonu i zmniejszenia wydzielania kalcytoniny) oraz narządy i tkanki efektorowe (kości, nerki, jelita), które reagują na hormony wapniowo-tropowe odpowiednio zmiana transportu Ca++.

Metabolizm wapnia jest ściśle powiązany z metabolizmem fosforu (głównie fosforanów – -PO4), a ich stężenia we krwi są odwrotnie proporcjonalne. Zależność ta jest szczególnie istotna w przypadku nieorganicznych związków fosforanu wapnia, które ze względu na swoją nierozpuszczalność we krwi stanowią bezpośrednie zagrożenie dla organizmu. Zatem iloczyn stężeń wapnia całkowitego i całkowitego fosforanu krwi utrzymuje się w bardzo ścisłym zakresie, zwykle nie przekraczającym 4 (mierząc w mmol/l), gdyż gdy wskaźnik ten przekracza 5, rozpoczyna się aktywne wytrącanie soli fosforanu wapnia , powodowania szkód statki (i szybki rozwój miażdżyca), zwapnienie tkanek miękkich i blokada małych tętnic.

Głównymi hormonalnymi mediatorami homeostazy wapnia są hormon przytarczyc, witamina D i kalcytonina.

Hormon przytarczyc wytwarzany przez komórki wydzielnicze przytarczyc, odgrywa kluczową rolę w homeostazie wapnia. Jego skoordynowane działanie na kości, nerki i jelita prowadzi do zwiększenia transportu wapnia do płynu zewnątrzkomórkowego i wzrostu stężenia wapnia we krwi.

Parathormon to 84-aminokwasowe białko o masie 9500 Da, kodowane przez gen zlokalizowany na krótkim ramieniu chromosomu 11. Powstaje jako 115-aminokwasowy hormon prepro-przytarczyc, który po wejściu do siateczki śródplazmatycznej traci region składający się z 25 aminokwasów. Pośredni hormon pro-przytarczyc transportowany jest do aparatu Golgiego, gdzie odszczepia się od niego N-końcowy fragment heksapeptydu i powstaje końcowa cząsteczka hormonu. Parathormon ma niezwykle krótki okres półtrwania w krążącej krwi (2-3 min), w wyniku czego ulega rozszczepieniu na fragmenty C- i N-końcowe. Jedynie fragment N-końcowy (1-34 reszt aminokwasowych) zachowuje aktywność fizjologiczną. Bezpośrednim regulatorem syntezy i wydzielania parathormonu jest stężenie Ca++ we krwi. Parathormon wiąże się ze specyficznymi receptorami komórek docelowych: komórek nerek, kości, fibroblastów. chondrocyty, miocyty naczyniowe, komórki tłuszczowe i trofoblasty łożyskowe.

Wpływ parathormonu na nerki

W nefronie dystalnym zlokalizowane są zarówno receptory hormonu przytarczyc, jak i receptory wapnia, dzięki czemu zewnątrzkomórkowy Ca++ może wywierać nie tylko bezpośredni (poprzez receptory wapniowe), ale także pośredni (poprzez modulację poziomu parathormonu we krwi) wpływ na nerkowy składnik homeostazy wapnia. Wewnątrzkomórkowym mediatorem działania parathormonu jest c-AMP, którego wydalanie z moczem jest biochemicznym markerem aktywności przytarczyc. Wpływ parathormonu na nerki obejmuje:

1. wzrost reabsorpcji Ca++ w kanalikach dystalnych (jednocześnie z nadmierna alokacja zwiększenie wydalania Ca++ z moczem przez przytarczyce w wyniku zwiększonej filtracji wapnia w wyniku hiperkalcemii);
2. zwiększone wydalanie fosforanów (działając na kanaliki bliższe i dalsze, hormon przytarczyc hamuje zależny od Na transport fosforanów);
3. zwiększenie wydalania wodorowęglanów na skutek zahamowania ich wchłaniania zwrotnego w kanalikach bliższych, co prowadzi do alkalizacji moczu (i przy nadmiernym wydzielaniu parathormonu – do pewna forma kwasica kanalikowa spowodowana intensywnym usuwaniem anionu zasadowego z kanalików);
4. zwiększenie klirensu wolnej wody, a tym samym objętości moczu;
5. wzrost aktywności witaminy D-la-hydroksylazy, która syntetyzuje aktywną formę witaminy D3, która katalizuje mechanizm wchłaniania wapnia w jelicie, wpływając w ten sposób na trawienny składnik metabolizmu wapnia.

Zgodnie z powyższym, w pierwotnej nadczynności przytarczyc, na skutek nadmiernego działania parathormonu, jego działanie na nerki objawia się hiperkalciurią, hipofosfatemią, kwasicą hiperchloremiczną, wielomoczem, polidypsją i zwiększonym wydalaniem nefrogennej frakcji cAMP.

Działanie parathormonu na kości

Parathormon ma działanie anaboliczne i kataboliczne tkanka kostna, które można wyróżnić jako wczesna faza działania (mobilizacja Ca++ z kości dla szybka rekonwalescencja równowaga z płynem pozakomórkowym) i późna faza, podczas którego stymulowana jest synteza enzymów kostnych (takich jak enzymy lizosomalne), sprzyjając resorpcji i przebudowie kości. Głównym miejscem stosowania parathormonu w kościach są osteoblasty, ponieważ osteoklasty nie wydają się mieć receptorów parathormonu. Pod wpływem parathormonu osteoblasty wytwarzają różnorodne mediatory, wśród których szczególne miejsce zajmuje cytokina prozapalna interleukina-6 oraz czynnik różnicowania osteoklastów, które wywierają silny wpływ stymulujący na różnicowanie i proliferację osteoklastów. Osteoblasty mogą również hamować funkcję osteoklastów poprzez wytwarzanie osteoprotegeryny. Zatem resorpcja kości przez osteoklasty jest stymulowana pośrednio przez osteoblasty. To zwiększa uwalnianie fosfatazy alkalicznej oraz wydalanie z moczem hydroksyproliny, markera zniszczenia macierzy kostnej.

Unikalne podwójne działanie parathormonu na tkankę kostną odkryto już w latach 30. XX wieku, kiedy udało się ustalić nie tylko jego resorpcyjne, ale także anaboliczne działanie na tkankę kostną. Jednak dopiero 50 lat później, na podstawie badania eksperymentalne w przypadku rekombinowanego hormonu przytarczyc okazało się, że długotrwałe, stałe działanie nadmiaru hormonu przytarczyc ma działanie osteoresorpcyjne, a jego pulsacyjne, przerywane przedostawanie się do krwi stymuluje przebudowę tkanki kostnej. Do chwili obecnej dostępny jest jedynie syntetyczny lek na hormon przytarczyc (teryparatyd). efekt terapeutyczny przeciw osteoporozie (a nie tylko zatrzymuje jej postęp) spośród tych dopuszczonych do stosowania przez amerykańską FDA.

Wpływ parathormonu na jelita

Hormon tarczycy nie zapewnia akcja bezpośrednia na wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego. Efekty te zachodzą poprzez regulację syntezy aktywnej (l,25(OH)2D3) witaminy D w nerkach.

Inne skutki parathormonu

Eksperymenty in vitro wykazały także inne działanie parathormonu, m.in. rola fizjologiczna co nie jest jeszcze w pełni zrozumiałe. Wyjaśniono zatem możliwość zmiany przepływu krwi w naczyniach jelitowych, nasilenia lipolizy w adipocytach oraz nasilenia glukoneogenezy w wątrobie i nerkach.

Wspomniana już witamina D3 jest drugim silnym czynnikiem humoralnym w układzie regulacji homeostazy wapnia. Jego silne jednokierunkowe działanie, powodujące zwiększenie wchłaniania wapnia w jelitach i wzrost stężenia Ca++ we krwi, uzasadnia inną nazwę tego czynnika – hormon D. Biosynteza witaminy D jest złożonym, wieloetapowym procesem. W ludzkiej krwi może jednocześnie znajdować się około 30 metabolitów, pochodnych lub prekursorów najaktywniejszej 1,25(OH)2-dihydroksylowanej formy hormonu. Pierwszym etapem syntezy jest hydroksylacja w pozycji 25 atomu węgla pierścienia styrenowego witaminy D, która jest albo dostarczana z pożywieniem (ergokalcyferol), albo powstaje w skórze pod wpływem promieni ultrafioletowych (cholekalcyferol). W drugim etapie cząsteczka ulega ponownej hydroksylacji w pozycji 1a przez specyficzny enzym proksymalnych kanalików nerkowych – witaminę D-la-hydroksylazę. Spośród wielu pochodnych i izoform witaminy D tylko trzy mają wyraźną aktywność metaboliczną – 24,25(OH)2D3, l,24,25(OH)3D3 i l,25(OH)2D3, przy czym tylko ta ostatnia działa jednokierunkowo i jest 100 razy silniejszy niż inne opcje witaminowe. Działając na specyficzne receptory jądra enterocytów, witamina Dg stymuluje syntezę białko transportowe, który transportuje wapń i fosforany błony komórkowe do krwi. Odwrotna ujemna zależność pomiędzy stężeniem 1,25(OH)2 witaminy Dg a aktywnością la-hydroksylazy zapewnia autoregulację, która zapobiega nadmiarowi aktywnej witaminy D4.

Występuje także umiarkowane działanie osteoresorpcyjne witaminy D, które występuje wyłącznie w obecności parathormonu. Witamina Dg ma także zależny od dawki, odwracalny efekt hamujący syntezę hormonu przytarczyc przez przytarczyce.

Kalcytonina jest trzecim z głównych składników regulacja hormonalna metabolizm wapnia, ale jego działanie jest znacznie słabsze niż dwóch poprzednich środków. Kalcytonina jest białkiem składającym się z 32 aminokwasów, wydzielanym przez przypęcherzykowe komórki C tarczycy w odpowiedzi na zwiększone pozakomórkowe stężenie Ca++. Jego działanie hipokalcemiczne następuje poprzez hamowanie aktywności osteoklastów i zwiększone wydalanie wapnia z moczem. Do tej pory fizjologiczna rola kalcytoniny u człowieka nie została w pełni ustalona, ​​ponieważ jej wpływ na metabolizm wapnia jest nieistotny i pokrywa się z innymi mechanizmami. Kompletna nieobecność kalcytoninie po całkowitej tyreoidektomii nie towarzyszą zaburzenia fizjologiczne i nie jest wymagana Terapia zastępcza. Znaczący nadmiar tego hormonu np. u chorych na raka rdzeniastego tarczycy nie powoduje istotnych zaburzeń homeostazy wapniowej.

Regulacja wydzielania hormonu przytarczyc jest prawidłowa

Głównym regulatorem szybkości wydzielania parathormonu jest zewnątrzkomórkowy wapń. Nawet niewielki spadek stężenia Ca++ we krwi powoduje natychmiastowy wzrost wydzielania parathormonu. Proces ten zależy od ciężkości i czasu trwania hipokalcemii. Początkowy krótkotrwały spadek stężenia Ca++ prowadzi do uwolnienia parathormonu zgromadzonego w ziarnistościach wydzielniczych w ciągu pierwszych kilku sekund. Po 15-30 minutach hipokalcemii wzrasta również prawdziwa synteza hormonu przytarczyc. Jeżeli bodziec nadal działa, to w ciągu pierwszych 3-12 godzin (u szczurów) obserwuje się umiarkowany wzrost stężenia informacyjnego RNA genu hormonu przytarczyc. Długotrwała hipokalcemia stymuluje przerost i proliferację komórek przytarczyc, co jest wykrywane po kilku dniach lub tygodniach.

Wapń działa przytarczyc(i inne narządy efektorowe) poprzez specyficzne receptory wapniowe. Brown po raz pierwszy zasugerował istnienie takich struktur w 1991 roku, a później wyizolowano, sklonowano receptor oraz zbadano jego funkcje i rozmieszczenie. Jest to pierwszy receptor występujący u ludzi, który bezpośrednio rozpoznaje jon, a nie cząsteczkę organiczną.

Ludzki receptor Ca++ jest kodowany przez gen na chromosomie 3ql3-21 i składa się z 1078 aminokwasów. Cząsteczka białka receptorowego składa się z dużego N-końcowego segmentu zewnątrzkomórkowego, centralnego (błonowego) rdzenia i krótkiego C-końcowego ogona wewnątrzcytoplazmatycznego.

Odkrycie receptora pozwoliło wyjaśnić genezę rodzinnej hiperkalcemii hipokalciurycznej (u nosicieli tej choroby odkryto już ponad 30 różnych mutacji genu receptora). Niedawno zidentyfikowano także mutacje aktywujące receptor Ca++ prowadzące do rodzinnej niedoczynności przytarczyc.

Receptor Ca++ ulega szerokiej ekspresji w organizmie, nie tylko w narządach biorących udział w metabolizmie wapnia (przytarczyce, nerki, komórki C tarczycy, komórki kości), ale także w innych narządach (przysadka mózgowa, łożysko, keratynocyty, gruczoł sutkowy). gruczoły, komórki wydzielające gastrynę).

Niedawno odkryto inny błonowy receptor wapniowy, zlokalizowany na komórkach przytarczyc, łożysku, proksymalnie kanaliki nerkowe, którego rola nadal wymaga dalszych badań receptora wapniowego.

Wśród innych modulatorów wydzielania parathormonu należy wymienić magnez. Zjonizowany magnez działa na wydzielanie parathormonu podobnie jak wapń, ale znacznie mniej wyraźnie. Wysoki poziom Mg++ we krwi (może wystąpić w niewydolności nerek) prowadzi do zahamowania wydzielania hormonu przytarczyc. Jednocześnie hipomagnezemia nie powoduje wzrostu wydzielania hormonu przytarczyc, jak można by się spodziewać, ale paradoksalny spadek, co w oczywisty sposób wiąże się z wewnątrzkomórkowym hamowaniem syntezy hormonu przytarczyc przy braku jonów magnezu.

Witamina D, jak już wspomniano, wpływa także bezpośrednio na syntezę parathormonu poprzez genetyczne mechanizmy transkrypcyjne. Ponadto 1,25-(OH)D hamuje wydzielanie parathormonu przy niskim poziomie wapnia w surowicy i nasila wewnątrzkomórkową degradację jego cząsteczki.

Inne hormony ludzkie mają pewien modulujący wpływ na syntezę i wydzielanie hormonu przytarczyc. Zatem katecholaminy, działając głównie poprzez receptory 6-adrenergiczne, zwiększają wydzielanie parathormonu. Jest to szczególnie widoczne w przypadku hipokalcemii. Antagoniści receptora 6-adrenergicznego zwykle zmniejszają stężenie parathormonu we krwi, ale w nadczynności przytarczyc efekt ten jest minimalny ze względu na zmiany wrażliwości komórek przytarczyc.

Glikokortykoidy, estrogeny i progesteron stymulują wydzielanie parathormonu. Ponadto estrogeny mogą modulować wrażliwość komórek przytarczyc na Ca++ oraz stymulować transkrypcję genu hormonu przytarczyc i jego syntezę.

Wydzielanie parathormonu regulowane jest także rytmem jego uwalniania do krwi. Zatem oprócz stabilnego wydzielania tonicznego ustalono jego uwalnianie pulsacyjne, zajmujące łącznie 25% całkowitej objętości. W ostrej hipokalcemii lub hiperkalcemii jako pierwsza reaguje pulsacyjna część wydzielania, a następnie, po pierwszych 30 minutach, reaguje również wydzielanie toniczne.

Parathormon wpływa na tkankę kostną, nerki i przewód pokarmowy. Działając na te tkanki, hormon zwiększa stężenie Ca2+ i zmniejsza stężenie nieorganicznych fosforanów we krwi.

W osoczu krwi wapń występuje w trzech postaciach: w połączeniu z organiczną i kwasy nieorganiczne w postaci związanej z białkami i zjonizowanej. Biologicznie aktywną formą jest zjonizowany wapń(Ca2+). Reguluje szereg ważnych procesów biochemicznych i procesy fizjologiczne, o których była mowa wcześniej. Ponadto do mineralizacji kości konieczne jest utrzymanie określonych stężeń Ca2 + i fosforanów (PO43-) w płynie zewnątrzkomórkowym i okostnej. Jeśli w pożywieniu jest wystarczająca ilość Ca2+, hormon przytarczyc ją utrzymuje wymagany poziom w płynie zewnątrzkomórkowym, regulując wchłanianie Ca2+ w jelicie poprzez stymulację jego tworzenia w nerkach aktywna forma witamina D – 1,25-dihydroksykalcyferol lub kalcytriol. W przypadku niedostatecznego spożycia Ca2 + w organizmie normalny poziom w surowicy przywraca złożony układ regulacyjny: poprzez bezpośrednie działanie parathormonu na nerki i kości oraz pośrednio (poprzez stymulację syntezy kalcytriolu) na błonę śluzową jelit.

Wpływ parathormonu na nerki objawia się jego bezpośrednim wpływem na transport jonów, a także poprzez regulację syntezy kalcytriolu.

Hormon zwiększa kanalikowe wchłanianie zwrotne Ca2 + i Mgf + oraz gwałtownie hamuje wchłanianie zwrotne fosforanów, zwiększając ich wydalanie z moczem (fosfaturia), ponadto zwiększa wydalanie jonów K +, Na + i wodorowęglanów.

Innym ważnym działaniem parathormonu na nerki jest stymulacja syntezy kalcytriolu w tym narządzie, który reguluje również metabolizm Ca2+: zwiększa wchłanianie Ca2+ i fosforanów w jelitach, mobilizuje Ca2+ z tkanki kostnej i zwiększa jego wchłanianie zwrotne w kanaliki nerkowe. Wszystkie te procesy przyczyniają się do wzrostu poziomu Ca2 + i obniżenia poziomu fosforanów w surowicy krwi.

Uczenie się mechanizmy molekularne Działanie hormonu przytarczyc na nerki wykazało, że aktywuje on cyklazę adenylanową stymulującą hormon przytarczyc, która zlokalizowana jest na przeciwświatłowej (podstawno-bocznej, tj. powierzchni kanalików powracających do krwi) błonie komórek kanalików nerkowych. Ponieważ kinazy białkowe znajdują się na błonie światła kanalika, wytworzony cAMP przechodzi przez komórkę i aktywuje kinazy białkowe błony światła zwróconej w stronę światła kanalika, co powoduje fosforylację jednego lub większej liczby białek biorących udział w transporcie jonów.

Parathormon działa szybciej na nerki, ale najsilniej na tkankę kostną. Wpływ hormonu na tkankę kostną objawia się zwiększeniem uwalniania macierzy kostnej Ca2+, fosforanów, proteoglikanów i hydroksyproliny – najważniejszego składnika kolagenu macierzy kostnej, który jest wskaźnikiem jego rozkładu. Ogólny efekt działania parathormonu objawia się destrukcją kości, jednak w małych stężeniach parathormon wykazuje działanie anaboliczne. Zwiększa poziom cAMP i (o początkowe etapy jego działanie) wchłanianie Ca2+. Receptory hormonu przytarczyc zlokalizowane są na osteoblastach, które pod wpływem hormonu zaczynają wytwarzać aktywator osteoklastów, który zmienia morfologię i biochemię tych ostatnich w taki sposób, że nabywają one zdolność niszczenia kości. Z kości uwalniane są enzymy proteolityczne i kwasy organiczne (mleczan, cytrynian). Zatem przed resorpcją kości Ca2+ przedostaje się do komórki resorpcyjnej kości.

Wpływ parathormonu na tkankę kostną zależy także od kalcytriolu.

W jelicie parathormon wzmaga transport przez błonę śluzową i wejście do krwi Ca2 + i fosforanów. Efekt ten związany jest z powstawaniem aktywnej formy witaminy D.