Geny supresorowe nowotworu. Podstawowe informacje o genach supresorowych i genach mutacyjnych nowotworów. Zaburzenia genetyczne związane z niektórymi postaciami nowotworu

Jeśli do rozwoju przyczyniają się białka kodowane przez onkogeny, to mutacje w geny supresorowe nowotworu promują złośliwość poprzez inny mechanizm i utratę funkcji obu alleli genu.

Geny supresorowe nowotworu bardzo niejednorodne. Niektóre z nich faktycznie hamują nowotwory, regulując cykl komórkowy lub powodując hamowanie wzrostu poprzez kontakt komórka-komórka; Geny supresorowe nowotworu tego typu to CCC, ponieważ bezpośrednio regulują wzrost komórek.

Inny geny supresorowe nowotworu, geny „dozorcy”, biorą udział w naprawie pęknięć DNA i utrzymaniu integralności genomu. Utrata obu alleli genów biorących udział w naprawie DNA lub pęknięciu chromosomów prowadzi pośrednio do nowotworu, umożliwiając akumulację kolejnych mutacji wtórnych, zarówno w protoonkogenach, jak i innych genach supresorowych nowotworów.

Większość produktów geny supresorowe nowotworu wyróżnione i opisane. Ponieważ geny supresorowe nowotworów i ich produkty chronią przed rakiem, można mieć nadzieję, że ich zrozumienie ostatecznie doprowadzi do ulepszonych terapii przeciwnowotworowych.

Geny supresorowe nowotworu:
1. Gen supresorowy nowotworu RB1: funkcje genów: synteza p110, regulacja cyklu komórkowego. Nowotwory z patologią genową: siatkówczak, rak drobnokomórkowy płuc, rak piersi.

2.: funkcje genów: synteza p53, regulacja cyklu komórkowego. Choroby wynikające z patologii genów: zespół Li-Fraumeni, rak płuc, rak piersi i wiele innych.

3. Gen supresorowy nowotworu DCC: funkcje genu: receptor Dcc, zmniejszone przeżycie komórek w przypadku braku sygnału przeżycia ze strony ligandu neutrinowego. Choroby spowodowane patologią genetyczną: rak jelita grubego.

4. Gen supresorowy nowotworu VHL: funkcje genu: synteza Vhl, wchodzącej w skład kompleksu niszczenia cytoplazmy z APC, który normalnie w obecności tlenu hamuje indukcję wzrostu naczyń krwionośnych. Choroby o podłożu genetycznym: zespół Hippla-Lindaua, rak jasnokomórkowy nerki.

5. Geny supresorowe nowotworu BRCA1, BRCA2: funkcje genów: synteza Brcal, Brca2, naprawa chromosomów w odpowiedzi na podwójne pęknięcia DNA. Choroby wynikające z patologii genów: rak piersi, rak jajnika.

6. Geny supresorowe nowotworu MLH1, MSH2: funkcje genów: synteza Mlhl, Msh2, naprawa niedopasowań nukleotydowych pomiędzy niciami DNA. Choroby spowodowane patologią genetyczną: rak jelita grubego.

Wstęp.

Kancerogeneza to wieloetapowy proces kumulacji mutacji i innych zmian genetycznych prowadzący do zaburzeń kluczowych funkcji komórkowych, takich jak regulacja proliferacji i różnicowania, naturalna śmierć komórki (apoptoza), reakcje morfogenetyczne komórki, a także prawdopodobnie nieefektywne działanie swoistych i nieswoistych czynników odporności przeciwnowotworowej. Tylko połączenie takich zmian, nabytych z reguły w wyniku dość długiej ewolucji klonów nowotworowych, podczas której następuje selekcja komórek o niezbędnych cechach, może zapewnić rozwój nowotworu złośliwego. Prawdopodobieństwo wystąpienia kilku zmian genetycznych w jednej komórce gwałtownie wzrasta, gdy systemy kontrolujące integralność genomu ulegną zakłóceniu. Zatem mutacje prowadzące do niestabilności genetycznej są również integralnym etapem progresji nowotworu. Co więcej, niektóre wrodzone anomalie systemów kontroli genetycznej są czynnikiem determinującym nieuniknione wystąpienie nowotworu: zwiększają w ten sposób prawdopodobieństwo pojawienia się różnych mutacji onkogennych w każdej komórce organizmu, że jednostka prędzej czy później w niektórych komórki proliferującego klonu pod presją selekcyjną z konieczności zgromadzą niezbędną kombinację zmian i powstanie guz.

Znaczący postęp w zrozumieniu mechanizmów karcynogenezy wiąże się z odkryciem najpierw onkogenów i protonkogenów, a następnie - supresory nowotworów I geny mutacyjne. Onkogeny to geny komórkowe lub wirusowe (wprowadzane przez wirusa do komórki), których ekspresja może prowadzić do rozwoju nowotworu. Protoonkogeny to normalne geny komórkowe, których wzmocnienie lub modyfikacja powoduje przekształcenie ich w onkogeny. Supresory nowotworów (antykogeny, recesywne geny nowotworowe) to geny komórkowe, których inaktywacja gwałtownie zwiększa prawdopodobieństwo nowotworów, a przywrócenie funkcji, wręcz przeciwnie, może hamować wzrost komórek nowotworowych. Należy zaznaczyć, że geny tzw. „mutatorowe” zaliczane do supresorów nowotworów, czyli tzw. geny, których dysfunkcja w taki czy inny sposób zwiększa częstość występowania mutacji i/lub innych zmian genetycznych, mogą nie wpływać na wzrost komórek nowotworowych. Jednak ich inaktywacja tak bardzo zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia różnych mutacji onkogennych, że powstanie nowotworu staje się tylko kwestią czasu.

O przynależności do onkogenów lub supresorów nowotworów decyduje kilka kryteriów: a) naturalny charakter zmian w strukturze i/lub ekspresji danego genu w komórkach niektórych lub różnych nowotworów; b) występowanie w młodym lub młodym wieku określonych postaci nowotworów u osób z dziedzicznymi mutacjami germinalnymi (tj. występującymi w komórkach rozrodczych) danego genu; c) gwałtowny wzrost częstości występowania nowotworów u zwierząt transgenicznych, albo wyrażających aktywowaną formę danego genu – w przypadku onkogenów, albo niosących mutacje inaktywujące („knockouts”) danego genu – w przypadku supresorów nowotworów ; d) zdolność do wywoływania transformacji morfologicznej i/lub nieograniczonego wzrostu (onkogeny) w komórkach hodowanych in vitro lub supresji wzrostu komórek i/lub nasilenia objawów transformacji (supresory nowotworu).

Ostatnie dwie dekady charakteryzowały się szybkim odkrywaniem coraz większej liczby nowych onkogenów i supresorów nowotworów. Do chwili obecnej znanych jest około stu potencjalnych onkogenów (komórkowych i wirusowych) oraz około dwudziestu supresorów nowotworów. Opisano zdarzenia genetyczne prowadzące do aktywacji protoonkogenów lub inaktywacji supresorów nowotworów. Odkryto, że mechanizm działania onkogenów wirusowych jest związany z aktywacją komórkowych protoonkogenów (retrowirusów) lub inaktywacją supresorów nowotworów ( Wirusy DNA) . Zidentyfikowano zmiany w onkogenach i supresorach nowotworów, charakterystyczne dla niektórych postaci nowotworów ludzkich, w tym wysoce specyficzne anomalie wykorzystywane do diagnostyki (tab. 1, 2).

Tabela 1.
Niektóre zmiany w protoonkogenach charakterystycznych dla ludzkich nowotworów

Protoonkogen	Funkcja białka	Zmiany	Nowotwory*
ERBB1 (EGF-R)	receptorowa kinaza tyrozynowa	amplifikacja i nadekspresja genów	glejaki wielopostaciowe i inne nowotwory neurogenne
ERBB2 (HER2)	receptorowa kinaza tyrozynowa		rak sutka
PDGF-Rb	receptorowa kinaza tyrozynowa	translokacje chromosomowe tworzące chimeryczne geny TEL/PDGF-Rb, CVE6/PDGF-Rb, kodujące trwale aktywowane receptory	przewlekła białaczka mielomonocytowa, ostra białaczka szpikowa
SRC	niereceptorowa kinaza tyrozynowa	mutacje w kodonie 531 znoszące negatywną regulację aktywności kinazy	część nowotworów jelita grubego w późnych stadiach
K-RAS, N-RAS, H-RAS	uczestniczy w przekazywaniu sygnałów mitogennych i regulacji reakcji morfogenetycznych	mutacje w kodonach 12,13,61 powodujące utworzenie trwale aktywowanej formy Ras związanej z GTP	60-80% przypadków raka trzustki; 25-30% różnych guzów litych i białaczek
PRAD1/cyklinaD1	reguluje cykl komórkowy	amplifikacja i/lub nadekspresja genu	raka piersi i gruczołów ślinowych
C-MYC	czynnik transkrypcyjny, reguluje cykl komórkowy i aktywność telomerazy	a) translokacje chromosomowe, które przemieszczają gen pod kontrolą elementów regulatorowych genów immunoglobulin; b) amplifikacja i/lub nadekspresja genu; mutacje stabilizujące białko	a) Chłoniak Burkitta b) wiele postaci nowotworów
CTNNB1 (beta-katenina)	a) czynnik transkrypcyjny regulujący c-MYC i cyklinę D1; b) wiążąc się z kadheryną, bierze udział w tworzeniu kontaktów adhezyjnych	mutacje zwiększające ilość beta-kateniny niezwiązanej z E-kadheryną, która pełni funkcję czynnika transkrypcyjnego	dziedziczna polipowatość gruczolakowata okrężnicy;
BCL2	hamuje apoptozę poprzez regulację przepuszczalności błon mitochondrialnych i jądrowych	translokacje chromosomowe, które przesuwają gen pod kontrolą elementów regulatorowych genów immunoglobulin	chłoniak grudkowy
ABL	reguluje cykl komórkowy i apoptozę	translokacje chromosomowe prowadzące do powstania chimerycznych genów BCR/ABL, których produkty stymulują proliferację komórek i hamują apoptozę	wszystkie przewlekłe białaczki szpikowe, niektóre ostre białaczki limfoblastyczne
MDM2	inaktywuje p53 i pRb	amplifikacja i/lub nadekspresja genu	niektóre kostniakomięsaki i mięsaki tkanek miękkich

* Kursywa oznacza dziedziczne formy chorób, które wynikają z mutacji w komórkach rozrodczych. W innych przypadkach mutacje występują w komórkach somatycznych, które tworzą nowotwory

Tabela 2.
Formy nowotworów ludzkich powstające w wyniku inaktywacji niektórych genów supresorowych nowotworów i mutatorów

Gen	Funkcja białka	Nowotwory*
str. 53	czynnik transkrypcyjny; reguluje cykl komórkowy i apoptozę, kontroluje integralność genomu	Zespół Li-Fraumeni i większość form sporadycznych nowotworów
INK4a-ARF	hamowanie Cdk4**, aktywacja p53**	dziedziczne czerniaki I
Rb	kontroluje wejście w fazę S poprzez regulację aktywności czynnika transkrypcyjnego E2F	dziedzicznysiatkówczak
TbR-II	receptor typu 2 dla cytokiny TGF-b	dziedziczny i sporadyczne nowotwory jelita grubego
SMAD2, SMAD3	przekazują sygnał z aktywowanych receptorów TGF-b do Smad4	rak jelita grubego, płuc, trzustki
SMAD4/DPC4	czynnik transkrypcyjny; pośredniczy w działaniu cytokiny TGF-b, prowadząc do aktywacji inhibitorów Cdk - p21WAF1, p27KIP1, p15INK4b	młodzieńcza polipowatość hamartomatyczna żołądka i jelit; różne formy sporadycznych nowotworów
E-kadheryna	uczestniczy w interakcjach międzykomórkowych; inicjuje sygnalizację aktywującą p53, p27KIP1	dziedziczne nowotwory żołądka oraz wiele form sporadycznych nowotworów
APC	wiąże i niszczy cytoplazmatyczną beta-kateninę, zapobiega tworzeniu się kompleksów transkrypcyjnych beta-katenina/Tcf	dziedziczna polipowatość gruczolakowata i sporadyczne nowotwory jelita grubego
VHL	hamuje ekspresję genu VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego) i innych genów aktywowanych podczas niedotlenienia	zespół von Hippela-Lindaua (naczyniaki mnogie); raki jasnokomórkowe nerek
WT1	czynnik transkrypcyjny; wiążąc się z p53, moduluje ekspresję genów reagujących na p53	nerczaki dziedziczne (guz Wilmsa)
PTEN/MMAC1	fosfataza; stymuluje apoptozę poprzez tłumienie aktywności szlaku sygnałowego PI3K-PKB/Akt	choroba Cowdena (liczne hamartoma); wiele sporadycznych nowotworów
NF1 (neurofibromina)	białko z rodziny GAP, przekształca onkogen ras z formy aktywnej w nieaktywną	neurofibromatoza typu 1
NF2 (merlin)	uczestniczy w oddziaływaniach pomiędzy błoną a cytoszkieletem	nerwiakowłókniakowatość typu 2; sporadyczne oponiaki, międzybłoniaki i inne nowotwory
BRCA1	zwiększa aktywność p53 i innych czynników transkrypcyjnych poprzez wiązanie się z RAD51 bierze udział w rozpoznawaniu i/lub naprawie uszkodzeń DNA	różne formy sporadycznych nowotworów
BRCA2	czynnik transkrypcyjny o aktywności acetylotransferazy histonowej; wiązanie z RAD51 uczestniczy w naprawie DNA	dziedziczne nowotwory piersi i jajników; różne formy sporadycznych nowotworów
MSH2, MLH1, PMS1, PMS2	naprawa niesparowanych odcinków DNA (naprawa niedopasowań)	rak okrężnicy i jajników niezwiązany z polipowatością; wiele sporadycznych nowotworów

* Kursywa oznacza dziedziczne formy chorób, które wynikają z mutacji w komórkach rozrodczych.
** Locus INK4a/ARF koduje dwa białka: p16 INK4a – inhibitor kinaz zależnych od cyklin Cdk4/6 oraz p19 ARF (Alternative Reading Frame) – produkt alternatywnej ramki odczytu, który wiążąc p53 i Mdm2 blokuje ich interakcję i zapobiega degradacji p53. Delecje i wiele mutacji punktowych w locus INK4a/ARF jednocześnie inaktywują aktywność supresorową obu tych białek.

Jednakże przez długi czas wiedza na temat każdego z onkogenów lub supresorów nowotworów wydawała się odrębna i w dużej mierze niepowiązana. Dopiero w ostatnich latach zaczął się wyłaniać ogólny obraz pokazujący, że zdecydowana większość znanych protoonkogenów i supresorów nowotworów jest składnikami kilku powszechnych szlaków sygnałowych kontrolujących cykl komórkowy, apoptozę, integralność genomu, reakcje morfogenetyczne i różnicowanie komórek. Oczywiście zmiany w tych szlakach sygnałowych ostatecznie prowadzą do rozwoju nowotworów złośliwych. dostarcza informacji o głównych celach onkogenów i supresorów nowotworów.

10157 0

Chociaż regulacja proliferacji komórek jest złożona i jeszcze niewystarczająco zbadana, jest już oczywista: zwykle oprócz systemu stymulującego proliferację istnieje system, który ją zatrzymuje.

Geny supresorowe

Wkrótce po odkryciu pierwszych onkogenów pojawiły się doniesienia o istnieniu innej klasy genów związanych z onkologią, których utrata lub zahamowanie aktywności prowadzi również do rozwoju nowotworów.

Geny te nazywane są genami supresorowymi (inne nazwy to antykogeny, recesywne geny nowotworowe, supresory nowotworów).

W niezmienionych komórkach geny supresorowe hamują podział komórek i stymulują ich różnicowanie. Innymi słowy, jeśli protoonkogeny kodują białka stymulujące proliferację komórek, wówczas białka genów supresorowych normalnie hamują proliferację i/lub promują apoptozę.

Mutacje w takich genach prowadzą do zahamowania ich aktywności, utraty kontroli nad procesami proliferacyjnymi, a w konsekwencji do rozwoju nowotworu. Należy jednak pamiętać, że fizjologiczną funkcją antykogenów jest regulacja proliferacji komórek, a nie zapobieganie rozwojowi nowotworu.

W przeciwieństwie do onkogenów, które działają dominująco, zmiany w antykogenach mają charakter recesywny, a do transformacji nowotworu konieczna jest inaktywacja obu alleli genów (kopii).

Dlatego geny tej grupy półmilowej nazywane są także „genami nowotworowymi recesywnymi”.

Identyfikację antykogenów rozpoczęto od odkrycia genu Rb (genu siatkówczaka), którego wrodzone mutacje powodują rozwój siatkówczaka. Na początku lat 70. XX wieku E. A. Knudson (1981) ustalił, że około 40% siatkówczaków pojawia się w okresie niemowlęcym (średnio 14 miesięcy), a guzy te są zwykle obustronne (w siatkówce obu oczu).

Jeśli tacy pacjenci zostali wyleczeni z siatkówczaka, u wielu z nich w okresie dojrzewania rozwinął się kostniakomięsak, a w wieku dorosłym czerniak skóry. W większości przypadków charakter choroby był dziedziczny.

Próbując wyjaśnić, dlaczego fenotypowo identyczne guzy mają charakter sporadyczny lub dziedziczny, A. Knudson sformułował hipotezę „dwóch trafień” (mutacji). Autorka zasugerowała, że ​​w przypadku dziedzicznej postaci nowotworu mutacja (pierwszy cios) w retinoblastach przekazywana jest dziecku od jednego z rodziców.

Jeśli w jednej z tych komórek pojawi się druga mutacja (drugie trafienie), to w siatkówce (czyli już posiadającej mutację) bardzo często (u 95% pacjentów) rozwija się nowotwór. W przypadku guza sporadycznego dzieci nie dziedziczą zmutowanego allelu genu, ale mają dwie niezależne mutacje w obu allelach (kopiach) jednego z retinoblastów, co również prowadzi do rozwoju nowotworu.

Zatem zgodnie z hipotezą A. Knudsona u pacjentów z pierwszej grupy występuje jedna mutacja wrodzona i jedna nabyta, natomiast u pacjentów z grupy drugiej obie mutacje są nabyte.

Ze względu na to, że w dziedzicznych siatkówczakach wykryto zmiany w regionie chromosomu 13 (13ql4). zasugerowano, że gen podatności na siatkówczaka (Rb) jest zlokalizowany w tym miejscu genomu. Następnie wyizolowano ten gen.

Oba jego allele okazały się inaktywowane w komórkach zarówno dziedzicznych, jak i sporadycznych siatkówczaków, ale w postaciach dziedzicznych wszystkie komórki organizmu miały wrodzone mutacje tego genu.

Tym samym stało się jasne, że postulowane przez A. Knudsona mutacje niezbędne do rozwoju siatkówczaka występują w różnych allelach tego samego genu Rb. W przypadku dziedziczenia dzieci rodzą się z jednym prawidłowym i jednym wadliwym allelem Rb.

Dziecko, będące nosicielem odziedziczonego allelu zmutowanego genu Rb, ma go we wszystkich komórkach somatycznych i jest całkowicie normalne. Jednakże, gdy nastąpi nabyta mutacja, druga (normalna) kopia (alele) genu w retinoblastach zostaje utracona i obie kopie genu stają się wadliwe.

W przypadku sporadycznego występowania nowotworu dochodzi do mutacji w jednym z retinoblastów i następuje utrata obu prawidłowych alleli w Rb.Efekt końcowy jest taki sam: komórka siatkówki, która utraciła obie normalne kopie genu Rb. a te, które utraciły pozostałe normalne, powodują siatkówczaka.

Wzorce zidentyfikowane podczas badania genu Rb. w szczególności związek z dziedzicznymi postaciami nowotworów i konieczność oddziaływania na oba allele (recesywny charakter manifestacji mutacji) zaczęto stosować jako kryteria w poszukiwaniu i identyfikacji innych supresorów nowotworów.

Do grupy dobrze poznanych klasycznych supresorów nowotworów inaktywowanych poprzez mechanizm dwóch uderzeń zalicza się gen WT1 (guz Wilmsa 1), którego inaktywacja predysponuje w 10-15% do rozwoju nerczaka zarodkowego (guz Wilmsa), geny nerwiakowłókniakowatości (NF1 i NF2) oraz antyonkogen DCC (usunięty w raku okrężnicy) to gen, który jest inaktywowany w raku okrężnicy.

Jednak głównym przedstawicielem antykogenów jest gen supresorowy p53, który normalnie zapewnia stałą kontrolę DNA w każdej pojedynczej komórce, zapobiegając pojawianiu się szkodliwych mutacji, w tym także nowotworowych. U ludzi umiejscowiony jest na chromosomie 17.

Fizjologiczne funkcje p53 polegają na rozpoznawaniu i korygowaniu błędów, które niezmiennie występują podczas replikacji DNA pod wpływem różnorodnych naprężeń i zaburzeń wewnątrzkomórkowych: promieniowanie jonizujące, nadekspresja onkogenów, infekcja wirusowa, niedotlenienie, hipo- i hipertermia, różne zaburzenia architektury komórkowej ( zwiększona liczba jąder, zmiany w cytoszkielecie) itp.

Powyższe czynniki aktywują p53, którego produkt – białko p53 – ściśle kontroluje aktywność protoonkogenów w regulacji cyklu komórkowego i powoduje albo zatrzymanie reprodukcji nieprawidłowych komórek (tymczasowe, w celu usunięcia uszkodzeń, albo nieodwracalne), lub ich śmierć, uruchamiając program śmierci komórki – apoptozę, która eliminuje możliwość gromadzenia się w organizmie komórek genetycznie zmodyfikowanych (ryc. 3.4). Zatem normalna postać genu p53 pełni ważną rolę ochronną, będąc „policjantem molekularnym” lub „strażnikiem genomu” (D. Lane).

Mutacje mogą prowadzić do inaktywacji genu supresorowego53 i pojawienia się zmienionej formy białka, którego celem jest ponad 100 genów. Do najważniejszych należą geny, których produkty powodują zatrzymanie cyklu komórkowego w różnych jego fazach; geny indukujące apoptozę; geny regulujące morfologię i/lub migrację komórek oraz geny kontrolujące angiogenezę i długość telomerów itp.

Zatem konsekwencje całkowitej inaktywacji takiego wielofunkcyjnego genu powodują jednoczesne pojawienie się całego zestawu charakterystycznych właściwości komórki nowotworowej. Należą do nich zmniejszona wrażliwość na sygnały hamujące wzrost, unieśmiertelnienie, zwiększona zdolność do przeżycia w niesprzyjających warunkach, niestabilność genetyczna, stymulacja neoangiogenezy, blokowanie różnicowania komórek itp. (ryc. 3.4).

Ryż. 3.4. Funkcje zabezpieczające genu supresorowego p53 [Zaridze D.G. 2004].

To oczywiście wyjaśnia dużą częstotliwość występowania mutacji p53 w nowotworach – pozwalają one w jednym etapie pokonać kilka etapów rozwoju nowotworu.

Mutacja genu p53 jest najczęstszą chorobą genetyczną związaną ze wzrostem złośliwym i jest wykrywana w 60% nowotworów ponad 50 różnych typów. Końcowe (występujące w komórce zarodkowej i dziedziczne) mutacje w jednym z alleli genu p53 mogą inicjować początkowe stadia karcynogenezy różnych, często pierwotnych nowotworów mnogich (zespół Li-Fraumeni) lub mogą powstać i zostać wyselekcjonowane w trakcie nowotworu wzrostu, zapewniając jego heterogeniczność.

Obecność zmutowanego genu p53 w guzie determinuje gorsze rokowanie u pacjentów w porównaniu z tymi, u których nie wykryto zmutowanego białka, gdyż komórki nowotworowe, w których p53 jest inaktywowany, są bardziej odporne na promieniowanie i chemioterapię.

Geny mutatorów

Zahamowanie aktywności genów supresorowych kontrolujących apoptozę i/lub cykl komórkowy znosi zakaz proliferacji komórek z różnymi zmianami genetycznymi, co zwiększa prawdopodobieństwo pojawienia się onkogennych klonów komórek. Tę grupę genów nazywa się zwykle „strażnikami”.

Jednocześnie zidentyfikowano szereg genów wyspecjalizowanych w rozpoznawaniu i naprawie (naprawie) uszkodzeń DNA, które mogą powodować niestabilność genetyczną i rozwój raka. Takie geny nazywane są „opiekunami” lub genami mutatorów.

Nie indukują bezpośrednio złośliwej transformacji komórki, ale przyczyniają się do rozwoju nowotworu, gdyż inaktywacja funkcji genów tiutatorowych zwiększa w ten sposób częstość i prawdopodobieństwo wystąpienia różnych mutacji onkogennych i/lub innych zmian genetycznych, które uniemożliwiają powstanie guza staje się tylko kwestią czasu.

Fizjologiczną funkcją genów mutatorów jest wykrywanie uszkodzeń DNA i utrzymywanie integralności genomu poprzez aktywację systemów naprawczych w celu przywrócenia pierwotnej normalnej struktury DNA.

Dlatego nazywane są również genami naprawy DNA. Ustalono, że inaktywacja takich genów prowadzi do zakłócenia naprawy DNA, w komórce gromadzi się duża liczba mutacji i gwałtownie wzrasta prawdopodobieństwo reprodukcji wariantów komórkowych z różnymi zaburzeniami genetycznymi.

W związku z tym w komórkach z wadliwymi genami mutatorów występuje wysoki poziom niestabilności genetycznej i odpowiednio wzrasta częstotliwość spontanicznych lub indukowanych zmian genetycznych (mutacje genów, translokacje chromosomalne itp.), Przeciwko czemu powstaje rak.

Opisano dziedziczne formy nowotworów związane z wrodzonymi mutacjami genów, których produkty nie zapewniają funkcjonowania układów naprawczych. Z tej grupy najczęściej badanymi genami są BRCA1 i BRCA2, MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 oraz XPA, HRB itp.

Geny BRCA1 i BRCA2 (rak piersi 1 i 2) zostały po raz pierwszy zidentyfikowane jako geny, których odziedziczone mutacje są powiązane z dziedzicznymi postaciami raka piersi.

U kobiet z terminalnymi mutacjami jednego z alleli genu BRCA1 ryzyko zachorowania na raka piersi w ciągu życia wynosi około 85%, raka jajnika – około 50%, wyższe jest także ryzyko rozwoju nowotworów jelita grubego i prostaty.

W przypadku terminalnych mutacji genu BRCA2 ryzyko zachorowania na nowotwory piersi jest nieco niższe, jednak jego występowanie jest częstsze u mężczyzn. Geny BRCA1 i BRCA2 zachowują się jak klasyczne supresory nowotworów: do zainicjowania wzrostu guza, oprócz wrodzonej mutacji w jednym z alleli, konieczna jest także inaktywacja drugiego allelu, która zachodzi już w komórce somatycznej.

W przypadku wrodzonych heterozygotycznych mutacji genów MSH2, MLH1, MSH6 i PMS2 rozwija się zespół Lyncha. Jej główną cechą jest występowanie w młodym wieku raka jelita grubego (tzw. dziedzicznego raka jelita grubego niezwiązanego z polipowatością) i/lub nowotworów jajnika.

Przeważająca lokalizacja nowotworów w jelicie wiąże się z największym potencjałem proliferacyjnym komórek znajdujących się na dnie krypt jelitowych i możliwością częstszego występowania mutacji, które zwykle są korygowane przez systemy naprawcze.

Dlatego też, gdy te geny są inaktywowane, szybko rozmnażające się komórki nabłonka jelitowego nie regenerują się, ale kumulują zestaw mutacji w protoonkogenach i antykogenach kluczowych dla rozwoju nowotworu, szybciej niż komórki wolno się rozmnażające.

Terminalne heterozygotyczne mutacje w genach rodziny XPA prowadzą do pojawienia się xeroderma pigmentosum, choroby dziedzicznej charakteryzującej się zwiększoną wrażliwością na promieniowanie ultrafioletowe i rozwojem licznych nowotworów skóry w obszarach nasłonecznienia.

Genom ludzki zawiera co najmniej kilkadziesiąt genów supresorowych i mutacyjnych nowotworów, których inaktywacja prowadzi do rozwoju nowotworów. Zidentyfikowano już ich ponad 30, dla wielu znane są funkcje pełnione w komórce (tabela 3.2).

Tabela 3.2. Podstawowa charakterystyka niektórych genów supresorowych i mutacyjnych nowotworów.

Większość z nich regulując cykl komórkowy, apoptozę czy naprawę DNA, zapobiega gromadzeniu się w organizmie komórek z nieprawidłowościami genetycznymi. Zidentyfikowano także supresory nowotworów pełniące inne funkcje, w szczególności kontrolujące reakcje morfogenetyczne komórki i angiogenezę.

Odkryte geny nie wyczerpują listy istniejących supresorów nowotworów. Przyjmuje się, że liczba antykogenów odpowiada liczbie onkogenów.

Jednakże badanie ich struktury i funkcji w pierwotnych nowotworach ludzkich wiąże się z dużymi trudnościami technicznymi. Badania takie okazują się przekraczać możliwości nawet wiodących laboratoriów na świecie. Jednocześnie klasyfikacja niektórych genów do kategorii onkogenów lub antykogenów jest raczej warunkowa.

Podsumowując, należy stwierdzić, że koncepcja onkogenu i antykogenu po raz pierwszy w historii onkologii umożliwiła połączenie głównych kierunków badań nad kancerogenezą.

Uważa się, że niemal wszystkie znane czynniki rakotwórcze prowadzą do uszkodzenia protoonkogenów, genów supresorowych i ich funkcji, co ostatecznie prowadzi do rozwoju nowotworu złośliwego. Proces ten pokazano schematycznie na rysunku 3.5.

Ryż. 3.5. Schemat głównych etapów karcynogenezy [Moiseenko V.I. i in., 2004].

Należy również podkreślić, że normalnie zróżnicowana komórka jakiejkolwiek tkanki nie może zostać poddana transformacji nowotworowej, ponieważ nie uczestniczy już w podziale komórkowym, ale pełni wyspecjalizowaną funkcję i ostatecznie umiera apoptotycznie.

Zaburzenia w strukturze genów mogą wystąpić bez widocznych skutków. Co sekundę w ludzkim ciele, które składa się ze 100 bilionów komórek, dzieli się około 25 milionów komórek.

Proces ten odbywa się pod ścisłą kontrolą zespołu układów molekularnych, których mechanizmy działania niestety nie zostały jeszcze w pełni poznane. Szacuje się, że każdy z około 50 tysięcy genów znajdujących się w komórce człowieka ulega samoistnym zakłóceniom około 1 milion razy w ciągu życia organizmu.

Onkogeny i antyonkogeny stanowią mniej niż 1% zidentyfikowanych mutacji, natomiast pozostałe zaburzenia genetyczne to „szum”. W tym przypadku prawie wszystkie naruszenia są rejestrowane i eliminowane przez systemy naprawy genomu.

W najrzadszych przypadkach nie zostaje przywrócona prawidłowa struktura zmienionego genu, zmienia się kodowany przez niego produkt białkowy i jego właściwości, a jeśli anomalia ta ma charakter fundamentalny i wpływa na kluczowe potencjalne onkogeny i/lub antykogeny, możliwa staje się transformacja komórki.

W tym przypadku część zmutowanych komórek może przeżyć, jednak pojedynczy wpływ czynnika rakotwórczego na strukturę DNA nie wystarczy, aby nastąpiła w nich transformacja nowotworowa. Należy założyć, że z nielicznymi wyjątkami (np. w przypadku karcynogenezy indukowanej wirusami), aby doszło do nowotworu, konieczna jest zbieżność 4-5 niezależnych od siebie mutacji w jednej komórce.

Za najbardziej niebezpieczną kombinację uważa się aktywację onkogenów i inaktywację antyonkogenów, gdy autonomizacja sygnału proliferacyjnego łączy się z załamaniem mechanizmów kontroli cyklu komórkowego.

Dlatego większość nowotworów złośliwych charakteryzuje się tym, że rozwijają się wraz z wiekiem, a nieprawidłowości w genomie kumulują się i mogą prowadzić do indukcji procesu nowotworowego. Potwierdzeniem tego może być także stopniowy rozwój niektórych nowotworów złośliwych: przedrakowych, dysplazji, nowotworów in situ i nowotworów, a także badania eksperymentalne.

Zaprezentowaliśmy główne geny, których produkty białkowe pomagają normalnej komórce przekształcić się w komórkę nowotworową, oraz geny, których produkty białkowe temu zapobiegają.

Oczywiście oprócz wymienionych odkryto wiele innych onkogenów i genów supresorowych, które w taki czy inny sposób są powiązane z kontrolą wzrostu i rozmnażania komórek lub wpływają na inne cechy komórkowe.

Oczywiście w nadchodzących latach będziemy spodziewać się kolejnych ważnych odkryć dotyczących mechanizmów wzrostu nowotworu oraz roli supresorów i nowotworów.

Wspólnym ogniwem w występowaniu nowotworów jest onkogen wprowadzony do komórki przez wirusa, powstający z protoonkogenu w wyniku mutacji lub usunięty spod kontroli genów ograniczających poprzez translokację chromosomową [Alberts B., Bray D. i in., 1994]. Jednak w ostatnich latach odkryto inne, najwyraźniej najczęstsze ogniwo w karcynogenezie – geny supresorowe nowotworów, które hamują aktywność onkogenów [Sci. Amera. Spec. Is. ]

Genom wirusów nowotworowych zawierających DNA, a dokładniej poszczególne geny zawarte w genomie i produkty tych genów, takie jak antygen LT (duży antygen T) onkogennego wirusa papowa, łączące się z białkiem komórkowym, które hamuje komórki proliferację i bierze udział w regulacji proliferacji, inaktywuje ją i w ten sposób tworzy autonomiczną, nieregulowaną proliferację. Geny docelowe, które determinują syntezę odpowiednich białek, nazywane są genami supresorowymi nowotworów i zostały odkryte podczas badań onkogennej aktywności wirusów DNA [Weinberg, 2006d, Altstein, 2004]. Taki mechanizm ustalono dla papowawirusów (brodawczaków, polioma, SV40) i adenowirusów. Oczywiście jest zupełnie inny niż w przypadku oncornawirusów.

Obecnie poglądy na temat genetycznego charakteru rozwoju nowotworów opierają się na założeniu o istnieniu genów, których prawidłowe funkcjonowanie wiąże się z hamowaniem wzrostu nowotworu. Takie geny nazwano genami supresorowymi nowotworów. Defekty w tych genach prowadzą do progresji, a przywrócenie funkcji prowadzi do znacznego spowolnienia proliferacji, a nawet odwrócenia rozwoju nowotworu.

Głównym przedstawicielem tych genów jest gen p53, który kontroluje syntezę białka p53 (p53 - z białka, białka o masie cząsteczkowej wynoszącej 53 000 daltonów). Gen ten, a raczej jego produkt p53, ściśle kontroluje aktywność protoonkogenów, pozwalając na to jedynie w ściśle określonych okresach życia komórki, kiedy np. komórka musi rozpocząć proces podziału. p53 kontroluje także apoptozę, programowaną śmierć komórki, kierując komórkę do samobójstwa, jeśli jej aparat genetyczny – jej DNA – zostanie uszkodzony. Tym samym p53 stabilizuje strukturę genetyczną komórki, zapobiegając pojawianiu się szkodliwych mutacji, w tym także nowotworowych. Onkogeny niektórych wirusów wiążą p53 i inaktywują go, co prowadzi do uwolnienia komórkowych protoonkogenów, zniesienia apoptozy, a tym samym akumulacji żywotnych mutacji w komórce.

Komórki takie stanowią korzystny materiał do selekcji pod kątem autonomii, czyli wejścia na ścieżkę prowadzącą do powstawania nowotworów. Wiele, jeśli nie większość, ludzkich nowotworów powstaje w wyniku stopniowej ewolucji, która rozpoczyna się od inaktywacji genu p53 poprzez jego przypadkową lub indukowaną mutację lub inaktywację przez onkogen wirusowy. Rodzaje onkogenów i antykogenów przedstawiono na ryc. 1 i w tabeli. 1.

Gen supresorowy to gen, którego brak produktu stymuluje powstawanie nowotworu. W przeciwieństwie do onkogenów, zmutowane allele genów supresorowych są recesywne. Brak jednego z nich, pod warunkiem, że drugi jest prawidłowy, nie prowadzi do usunięcia zahamowania powstawania nowotworu.

W latach 80-90 odkryto geny komórkowe, które sprawują negatywną kontrolę proliferacji komórek, tj. zapobieganie wejściu komórek w podział i wyjściu ze stanu zróżnicowanego. Ze względu na ich odwrotny cel funkcjonalny do onkogenów, nazwano je antyonkogenami lub genami supresorowymi nowotworu (Rayter S.I. i in., 1989).

Zatem protoonkogeny i geny supresorowe tworzą złożony system dodatnio-negatywnej kontroli proliferacji i różnicowania komórek, a transformacja złośliwa realizowana jest poprzez zakłócenie tego układu.

Prawidłowa reprodukcja komórek jest kontrolowana przez złożoną interakcję genów stymulujących proliferację (protoonkogeny) i genów, które ją hamują (geny supresorowe, czyli antykogeny). Naruszenie tej równowagi prowadzi do rozwoju nowotworu złośliwego, którego determinacją jest aktywacja protoonkogenów i ich przemiana w onkogeny oraz inaktywacja genów supresorowych, które uwalniają komórki od mechanizmów ograniczających ich proliferację.

Supresję nowotworu wykazano metodami genetyki komórek somatycznych, w wyniku analizy dziedziczenia niektórych postaci nowotworów oraz w doświadczeniach nad transfekcją komórek nowotworowych antyonklgenami.

Odkrycie genów hamujących rozmnażanie się komórek i rozwój nowotworu to jedno z najważniejszych odkryć ostatnich lat w dziedzinie biologii. Z pewnością ma wnieść znaczący wkład w rozwiązanie wielu problemów stojących przed medycyną i naukami podstawowymi. W medycynie pojawia się możliwość wykorzystania genów supresorowych w terapii genowej nowotworów.

Geny hamujące proliferację komórek nazywane są genami supresorowymi nowotworów (używa się również terminu „antionkogeny”, choć jest to niepożądane). Utrata funkcji tych genów powoduje niekontrolowaną proliferację komórek.

Czasami w chorobach dominujących charakteryzujących się powstawaniem nowotworu różnice w ekspresji są spowodowane dodatkowymi mutacjami w genach supresorowych nowotworu.

Przykładami genów supresorowych są: gen odpowiedzialny za rozwój siatkówczaka – gen Rb1; dwa geny odpowiedzialne za rozwój raka piersi – gen BRCA2 i gen BRCA1; Do genów supresorowych zalicza się także gen WT1, którego uszkodzenie prowadzi do nerczaka zarodkowego; Gen CDKN2A i gen CDKN2B, odpowiedzialne odpowiednio za rozwój czerniaka i nowotworów hematologicznych. Istnieją inne geny, które można sklasyfikować jako geny supresorowe. Inaktywacja genu hMLH1 powoduje raka żołądka i raka okrężnicy.

Geny – „strażnicy cyklu komórkowego” biorą bezpośredni udział w jego regulacji. Ich produkty białkowe są w stanie powstrzymać rozwój nowotworu poprzez hamowanie procesów związanych z podziałem komórek. Defekty w „genach ogólnej kontroli” prowadzą do zwiększonej niestabilności genomu, wzrostu częstotliwości mutacji, a w konsekwencji do zwiększonego prawdopodobieństwa uszkodzenia genów, w tym „strażników cyklu komórkowego”. Do grupy „strażników cyklu komórkowego” (CCC) zaliczają się geny takie jak RB1 (siatkówczak), WT1 (guz Wilmsa), NF1 (neurofibromatoza typu I), a także geny sprzyjające tworzeniu kontaktów komórkowych i inne. Jeśli odziedziczona zostanie uszkodzona kopia genu CCC, powstawanie nowotworu może zostać zainicjowane przez mutację somatyczną w nienaruszonym allelu. Dlatego w przypadku dziedzicznych postaci nowotworów, gdy występuje mutacja w linii zarodkowej, do wystąpienia choroby potrzebne jest tylko jedno zdarzenie mutacyjne somatyczne - uszkodzenie jedynego funkcjonalnego allelu. Sporadyczne przypadki tego samego typu nowotworu wymagają dwóch niezależnych zdarzeń mutacyjnych w obu allelach. W rezultacie u nosicieli zmutowanego allelu prawdopodobieństwo rozwoju tego typu nowotworu jest znacznie wyższe niż średnia w populacji.

Inaktywacja genów „wspólnej kontroli” (GC) prowadzi do destabilizacji genomu – wzrasta prawdopodobieństwo mutacji genów CCC. Wada tego ostatniego prowadzi do pojawienia się guza. Na tle uszkodzonego genu OK trwa akumulacja mutacji, inaktywując inne supresory pierwszej lub drugiej grupy, co prowadzi do szybkiego wzrostu guza. W rodzinnych przypadkach rozwoju niektórych typów nowotworów mutację w jednym z alleli odpowiedniego genu OK można odziedziczyć od rodziców. Do zainicjowania procesu nowotworowego wymagana jest mutacja somatyczna drugiego allelu, a także inaktywacja obu alleli dowolnego genu CCC.

Zatem do rozwoju nowotworu w przypadku rodzinnym wymagane są trzy niezależne zdarzenia mutacyjne. Zatem ryzyko rozwoju nowotworu u nosicieli dziedzicznej mutacji genu OK jest o rząd wielkości mniejsze niż ryzyko u nosiciela uszkodzonego allelu genu CCC. Sporadyczne nowotwory są spowodowane mutacjami somatycznymi genów OK. Są rzadkie i do swojego wystąpienia i rozwoju wymagają czterech niezależnych mutacji. Przykładami genów OK są geny odpowiedzialne za rozwój dziedzicznego raka jelita grubego niezwiązanego z polipowatością – gen MSH-2 i gen MLH-1. Do tej grupy zalicza się również dobrze znany gen supresorowy p53, którego mutacje lub delecje obserwuje się w około 50% wszystkich chorób nowotworowych.

Antyonkogeny (czyli geny supresorowe nowotworów) to geny kodujące kluczowe białka regulatorowe, których utrata prowadzi do zakłócenia kontroli proliferacji komórek. Większość zidentyfikowanych antykogenów w normalnych komórkach to regulatory (czynniki) procesu transkrypcji genów komórkowych, prawdopodobnie działające w celu wzmocnienia programów różnicowania komórek, w przeciwieństwie do programów proliferacji.

Białka kodowane przez grupę genów supresorowych (p53, KB, C-LR! (p21), p15, p16 itd.) biorą bezpośredni udział w procesie podziału komórek, kontrolując ich wejście w tę lub inną fazę cyklu komórkowego Strata Aktywność takich genów ostatecznie wywołuje nieuregulowaną proliferację komórek.

Tym samym, wraz z aktywacją onkogenów, zaburzenia w funkcjonowaniu genów supresorowych nowotworów decydują o inicjacji procesów nowotworotwórczych, wpływając na przebieg cyklu komórkowego, regulując różnicowanie i programowaną śmierć komórki, tj. naturalny proces ich śmierci, tzw. apoptoza. Jeśli większość zmienionych protoonkogenów działa jako czynniki dominujące z genetycznego punktu widzenia, geny supresorowe nowotworu zwykle działają recesywnie.

Zmiany strukturalne i funkcjonalne w supresorach nowotworów, podobnie jak w onkogenach, mogą być wynikiem mutacji punktowych w obszarach kodujących i regulatorowych genu, insercji lub delecji powodujących zaburzenia w procesie odczytu białek, zmian w ich konfiguracji lub modulacji ekspresji białek (tworzenie produktu podczas syntezy komórkowej). Utrata funkcji antygenów w komórkach nowotworowych następuje w postaci:

zwykle w wyniku inaktywacji obu alleli. Przyjmuje się, że utrata jednego allelu w wyniku delecji stwarza możliwość wystąpienia śmiertelnych mutacji recesywnych w pozostałym (teoria Knudsena). Istnieją jednak wyjątki od tej reguły: np. dla p53 wykazano istnienie mutacji o dominujących właściwościach. Germinalne (dziedziczne) recesywne mutacje jednego z dwóch alleli antykogenu mogą być podstawą dziedzicznej predyspozycji do raka.

Badania eksperymentalne wykazały, że inaktywację antykogenu w wyniku równoczesnych zaburzeń w odpowiednich loci sparowanych chromosomów (mutacje w jednym i delecje w drugim) można wyeliminować poprzez wprowadzenie allelu typu dzikiego (tj. strukturalnie niezmiennego, nienaruszonego). , co stanowi podstawę rozwoju nauki w dziedzinie nowotworów genowych _terall_n_.

Oprócz utraty funkcji genu w wyniku mutacji lub delecji, może nastąpić inaktywacja genu supresora α w wyniku hipermetylacji sekwencji DNA kodującej gen. Jest to charakterystyczna metoda inaktywacji niektórych genów należących do grupy inhibitorów kinaz regulujących kolejność i tempo faz cyklu komórkowego, np. p/6 i p15.

Obecnie poszukiwania genów supresorowych nowotworów są niezwykle powszechne.

W różnych typach nowotworów zidentyfikowano specyficzne delecje pewnych regionów chromosomowych. Związek takich delecji z rozwojem nowotworu często określa się jako „funkcjonalną utratę genu supresorowego nowotworu”.

W celu identyfikacji regionów chromosomowych, które podają się za potencjalne antyonkogeny, powszechnie stosuje się badania przesiewowe pod kątem delecji heterozygotycznych.Delecję jednego z alleli heterozygotycznych można wykryć podczas analizy porównawczej produktów RSC (po!utegave

cNat geasTtp) lub KET.P (gea^psIop Gga^tep! 1en§Y ro1utogPet) normalnego i nowotworowego DNA podczas rozdziału elektroforetycznego. Utratę heterozygotyczności (1oz8 o!” be1er21205Yu - bOH) uważa się za utratę jednego z dwóch alleli w DNA nowotworu w porównaniu z DNA normalnej komórki somatycznej.

Obecnie znanych jest nieco ponad dziesięć antykosenów. Zaburzenia w antykogenach występują w około 90% ludzkich nowotworów. Dla każdego konkretnego nowotworu spektrum zmian genetycznych ma charakter indywidualny, niemniej jednak obserwuje się pewne wzorce w naruszeniach poszczególnych genów lub ich skupisk, co daje powód do powiązania ich z rozwojem lub charakterem postępu określonej patologii. Jednym z warunków wzrostu nowotworu jest zaburzenie regulacji podziału komórek. Należy podkreślić, że zmiany w złożonym łańcuchu kontroli cyklu komórkowego, w których pośredniczy udział tego czy innego supresora nowotworu, mogą zachodzić na różnych etapach cyklu i wiązać się z rozwojem różnych typów histologicznych nowotworów.

W tym rozdziale omówiono obecnie najbardziej znane geny supresorowe nowotworów, możliwe mechanizmy ich działania i udział w procesach proliferacyjnych.

Gen p53 jest jednym z najlepiej zbadanych przedstawicieli grupy genów supresorowych, które obecnie odgrywają ważną rolę w indukcji i progresji wzrostu nowotworu. Multipotencjalny gen p53 bierze udział w szeregu ważnych procesów w życiu komórkowym. Jest zlokalizowany na chromosomie 17 (17p13) i koduje czynnik transkrypcyjny zapewniający produkcję i funkcjonowanie białek kontrolujących podział komórek. W białku p53 można wyróżnić trzy regiony: region I-końcowy zawierający domenę aktywacji transkrypcji, region centralny zawierający specyficzną domenę wiążącą DNA i region C-końcowy zawierający domenę wielofunkcyjną [19].

Podczas wzrostu i podziału prawidłowych komórek następuje ciągła kumulacja naruszeń pierwotnej struktury DNA w wyniku naturalnej mutagenezy lub błędów w procesie jego podwojenia (replikacja DNA). W określonych fazach cyklu komórkowego działa specjalny system ich eliminacji, obejmujący łańcuch białek naprawczych. Indukcja p53 powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego, po którym następuje naprawa uszkodzeń lub naturalna śmierć komórki, zapobiegając w ten sposób zakłóceniu integralności genomu i nabyciu fenotypu nowotworu.

Białko p53 kontroluje prawidłowy przebieg cyklu komórkowego w wielu punktach kontrolnych (ryc. 3.1). Bardziej zbadana została ścieżka prowadząca do opóźnienia cyklu komórkowego w fazie 01, gdzie jedna z głównych ról przypada na gen IUAP1 (p21). Gen p53 aktywuje transkrypcję białka p21, które jest jednym z inhibitorów kompleksów kinazy cyklinazy (CKA) – regulatorów cyklu komórkowego. W tym przypadku p53 bierze udział nie tylko w regulacji fazy 01, ale także bierze udział w regulacji fazy 02 i samej mitozy. W odpowiedzi na zaburzenia w procesie duplikacji DNA w punkcie kontrolnym wejścia w fazę 02 lub w odpowiedzi na zaburzenia w tworzeniu wrzeciona mitotycznego w punkcie kontroli mitotycznej następuje indukcja p53.

Ponadto sam p53 reguluje naprawę i replikację DNA poprzez bezpośrednie wiązanie się z wieloma białkami biorącymi udział w procesach DNA. Dokładny szlak łączący uszkodzenie DNA i aktywację p53 jest nieznany. Przyjmuje się, że znajdują się w nim produkty genu supresorowego BKCA1 (Lgeas! kanser azoaaGec! §epe I), a także białka ATM (a(ax1a 1e1an§]ec:a5]a &epe), które „rozpoznaje” uszkodzenia w DNA i aktywuje p53 (ryc. 3.2).

Inną konsekwencją aktywacji p53 jest naturalna, zaprogramowana śmierć komórki, czyli aptoza. Gen p53 może powodować apoptozę, związaną lub niezwiązaną z aktywacją transkrypcji genów docelowych. W pierwszym przypadku p53 aktywuje transkrypcję genu BAX i podobnych genów, które hamują białka o działaniu antyapoptotycznym (na przykład onkogen BCL-2). Dodatkowo p53 aktywuje transkrypcję genu MBM2, którego produkt wiążąc się z białkiem p53 hamuje jego zdolność do aktywacji transkrypcji innych genów docelowych, zapewniając tym samym negatywną samoregulację. Wykazano, że indukcja p53 powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego w godzinie 01 lub apoptozę w zależności od szeregu czynników, z których najważniejszymi są rodzaj komórki, stężenie czynników wzrostu, poziom ekspresji genów supresorowych KB, AIR i (lub) czynnik transkrypcyjny E2P, ekspresja szeregu białek wirusowych itp. .

Inaktywacja p53 daje komórkom większą selektywną przewagę w proliferacji. Upośledzona funkcja p53 w wyniku mutacji punktowych, delecji, tworzenia kompleksu z innym regulatorem komórkowym lub zmian w lokalizacji wewnątrzkomórkowej prowadzi do utraty właściwości supresyjnych i stymuluje proces nowotworowy. Badając nowotwory o różnej histogenezie, stwierdzono, że w dużym odsetku przypadków oba allele p53 są inaktywowane – jeden w wyniku mutacji punktowych, drugi w wyniku delecji.

Mutacje p53 są najczęstszą chorobą genetyczną stwierdzaną w różnych nowotworach

VKSA1

bankomat

р27К!Р1

Ts1SH1IN [>-Ss1K4/6 Cyklina E-S