Az everolimusz egy új generációs daganatellenes gyógyszer. Az Everolimus egy új generációs daganatellenes gyógyszer Everolimus: mellékhatások

FOGADÓ: Everolimus

Gyártó: Novartis Pharma Stein AG

Anatómiai-terápiás-kémiai osztályozás: Everolimus

Regisztrációs szám a Kazah Köztársaságban: RK-LS-5 019539 sz

Regisztrációs időszak: 10.10.2017 - 10.10.2022

Utasítás

Kereskedelmi név

Afinitor ®

Nem védett nemzetközi név

Everolimus

Dózisforma

5 mg-os és 10 mg-os tabletták

Összetett

Egy tabletta tartalmaz

hatóanyag - everolimusz 5 mg vagy 10 mg,

Segédanyagok: vízmentes laktóz, kroszpovidon, hidroxipropil-metil-cellulóz, laktóz-monohidrát, magnézium-sztearát, butilezett hidroxitoluol (BHT).

Leírás

A tabletták fehér vagy enyhén sárgás színűek, hosszúkás alakúak, metszett élűek, bemetszéssel, egyik oldalán „NVR” bevéséssel és „5” (5 mg-os adag esetén) vagy „UHE” (egy adag adagolása esetén) felirattal. 10 mg) a másik oldalon.

Farmakoterápiás csoport

Daganatellenes gyógyszerek. A daganatellenes gyógyszerek eltérőek. Protein kináz inhibitorok. Everolimus.

ATX kód: L01XE10

Farmakológiai tulajdonságok

Farmakokinetika

Szívás

Ha az Afinitor®-t előrehaladott szolid tumorokban szenvedő betegeknél szedik, az everolimusz koncentrációja 1-2 órával éri el a csúcsértéket 5-70 mg-os adagok orális beadása után éhgyomorra vagy kis mennyiségű zsírszegény étellel.

A Cmax az adaggal arányosan változik, 5-10 mg között, a gyógyszer napi szedése esetén. Az everolimusz egyszeri, 20 mg-os vagy nagyobb adagjának bevétele esetén a Cmax emelkedése kisebb, mint az adaggal arányosan, azonban a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) az adaggal arányosan növekszik, ha 5 mg-os dózistartományban veszik be. 70 mg gyógyszerig.

Élelmiszer hatása

Egészséges alanyokban egy magas zsírtartalmú étkezés 22%-kal csökkentette a 10 mg everolimusz szisztémás expozícióját (AUC alapján mérve), a legmagasabb plazmakoncentráció Cmax értékét pedig 54%-kal. Az alacsony zsírtartalmú étkezés 32%-kal csökkentette az AUC-t és 42%-kal a Cmax-ot. A táplálékfelvétel azonban nem volt szignifikáns hatással a felszívódás utáni fázis koncentrációs idejére.

terjesztés

Az everolimusz vér/plazma aránya az 5-5000 ng/ml tartományban lévő koncentrációtól függően 17% és 73% között van. A plazmában található everolimusz mennyisége a teljes vérkoncentráció körülbelül 20%-a, amit a 10 mg/nap Afinitor®-t szedő rákos betegeknél figyeltek meg. A plazmafehérjékhez való kötődés körülbelül 74%-os egészséges önkénteseknél és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Állatkísérletek során kimutatták, hogy intravénás beadást követően az everolimusz vér-agy gáton (BBB) ​​való permeabilitása nemlineárisan függ a dózistól, ami a vér-agy gát pumpa telítettségére utal, ami biztosítja, hogy A gyógyszer a vérből az agyszövetbe jut. Az everolimusz BBB-n keresztül történő behatolását állatokon is kimutatták, amikor a gyógyszert orálisan adják be.

Anyagcsere

Az everolimusz a CYP3A4 és a P-glikoprotein (PgP) szubsztrátja. Orális alkalmazás után az everolimusz a fő keringő komponens az emberi vérben. Az everolimusz hat fő metabolitját mutatták ki az emberi vérben, köztük három monohidroxilált metabolitot, két nyitott gyűrűs hidroxilezett terméket és egy everolimusz-foszfatidil-kolin konjugátumot. Ezeket a metabolitokat állatokon végzett toxicitási vizsgálatokban is kimutatták. Ezeknek a metabolitoknak az aktivitása csaknem 100-szor kisebb volt, mint az everolimuszáé. Így az everolimusz fő szerepet játszik az általános farmakológiai aktivitásban.

Felszámolás

Nem végeztek specifikus gyógyszerkiürülési vizsgálatokat rákos betegeken, de vannak adatok a transzplantált betegeken végzett vizsgálatokból. A radioaktívan jelölt everolimusz egyszeri adagja ciklosporinnal együtt a radioaktivitás 80%-a a széklettel és 5%-a a vizelettel ürült. A kiindulási anyagot nem mutatták ki a székletben vagy a vizeletben.

Az everolimusz átlagos eliminációs felezési ideje körülbelül 30 óra.

steady-state farmakokinetika

Az Afinitor® előrehaladott szolid tumoros betegeknek történő beadása után az egyensúlyi AUC0-τ érték dózisarányos volt az 5-10 mg-os napi dózistartományban. Az egyensúlyi állapot 2 héten belül beállt. A Cmax érték arányos a dózissal 5 és 10 mg között. A tmax érték az adag bevétele után 1-2 órával figyelhető meg. Az AUC0-τ érték és az adagolás előtti minimális koncentráció szignifikánsan korrelált a napi everolimusz adagolással.

Speciális betegcsoportok

Májműködési zavar

Az everolimusz átlagos AUC értéke 8 közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B osztály) szenvedő alanynál kétszerese volt a normál májfunkciójú 8 alanynál megfigyeltnek.

34 különböző májműködési zavarban szenvedő embernél a szisztémás gyógyszerexpozíció (AUC(0-inf)) 1,6-szeresére, 3,3-szorosára és 3,6-szorosára nőtt kisebb (Child-Pugh A osztály), közepes (Child-Pugh B osztály) és súlyos tünetek jelenlétében. (C osztály a Child-Pugh skálán) májműködési zavarok, ill.

Veseműködési zavar

Előrehaladott szolid tumoros betegeknél a kreatinin-clearance (25-178 ml/perc) nem befolyásolta szignifikánsan az everolimusz CL/F értékét. A transzplantációt követő veseműködési zavar (kreatinin-clearance tartomány 11-107 ml/perc) nem befolyásolta az everolimusz farmakokinetikáját transzplantált betegekben.

Idős betegek

A rákos betegek farmakokinetikai értékelése során az életkornak (27-85 év) nem találtak jelentős hatást az everolimusz orális clearance-ére.

Etnikai hovatartozás

Az everolimusz orális clearance (CL/F) hasonló a rákos betegeknél a hasonló májfunkciójú japán és kaukázusi betegek között. A populációs farmakokinetikai elemzések alapján az everolimusz orális clearance-e (CL/F) fekete bőrű betegekben átlagosan 20%-kal magasabb, mint a kaukázusi transzplantált betegekben.

Farmakodinamika

A cselekvés mechanizmusa

Az everolimusz egy szelektív mTOR (rapamicin emlős célpontja) inhibitora. Az mTOR egy fő szerin-treonin kináz, amelynek aktivitása sokféle humán rák kialakulása során fokozódik.

Az everolimusz az FKBP-12 intracelluláris fehérjéhez kötődik, és olyan komplexet képez, amely gátolja az 1mTOR komplex (mTORC1) aktivitását. Az mTORC1 jelátviteli útvonal gátlása megzavarja a transzlációt és a fehérjeszintézist azáltal, hogy csökkenti a riboszomális proteinkináz S6 (S6K1) és az eukarióta iniciációs faktor 4E-kötő fehérje (4EBP-1) aktivitását, amelyek szabályozzák a sejtciklusban részt vevő fehérjék működését. angiogenezis és glikolízis, ami tovább gátolja a tumor növekedését és csökkenti a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) expresszióját, ami fokozza a tumor angiogenezis folyamatait. Az everolimusz hatékonyan gátolja a tumorsejtek, endoteliális sejtek, fibroblasztok és vaszkuláris simaizomsejtek növekedését és proliferációját, és csökkenti a glikolízist szolid tumorokban ban ben vitro És ban ben vivo.

Használati javallatok

hormonreceptor-pozitív előrehaladott emlőrák aromatáz-gátlóval kombinálva, korábbi hormonkezelést követően posztmenopauzás nőknél

a hasnyálmirigy gyakori neuroendokrin daganatai

előrehaladott vesesejtes karcinóma

azonnali sebészeti beavatkozást nem igénylő tuberkulózisos sclerosis komplexben (TSC) és vese angiomyolipomában szenvedő betegek kezelése

CTS-ben és szubependimális óriássejtes asztrocitómában (SEGA) szenvedő betegek kezelése, amely nem igényel azonnali sebészeti beavatkozást

Használati utasítás és adagolás

Az Afinitor® kezelést szigorúan olyan orvosnak kell előírnia, aki jártas a daganatellenes terápia alkalmazásában és a TSC-ben szenvedő betegek kezelésében.

Ha kihagyott egy adagot, ne vegyen be további adagot, hanem vegye be a szokásos következő adagot.

Az Afinitor®-t naponta egyszer szájon át kell bevenni, minden nap ugyanabban az időben, étkezéstől függetlenül.

A tablettákat egy pohár vízzel kell lenyelni. A tablettákat nem szabad szétrágni vagy összetörni. Ha a beteg nem tudja lenyelni a tablettát, a gyógyszert teljesen fel kell oldani egy pohár vízben (kb. 30 ml), óvatosan kevergetve, amíg a tabletta(k) teljesen fel nem oldódnak (kb. 7 perc), közvetlenül a gyógyszer bevétele előtt. Ezután a poharat ugyanannyi vízzel le kell öblíteni, és a tartalmát teljesen meg kell itatni, hogy a gyógyszer teljes adagját be lehessen venni.

Adagolás at hormonreceptor-pozitív előrehaladott emlőrák, előrehaladott a hasnyálmirigy neuroendokrin daganatai, veserák, CTS vese angiomyolipomával : Az Afinitor® ajánlott adagja 10 mg, naponta egyszer bevéve.

Adagolás a CTS-hez szubependimális óriássejtes asztrocitóma (SEGA):

Az optimális terápiás hatás elérése érdekében gondos dózistitrálásra lehet szükség. A tolerálható hatásos dózisokat a betegek egyénileg választják ki. Az egyidejű antiepileptikus kezelés befolyásolhatja az everolimusz metabolizmusát, és hozzájárulhat az egyes betegek kimenetelének változékonyságához. Az adagolás módja a testfelület (BSA, m2-ben) alapján személyre szabott, a Dubois-képlet segítségével, ahol a súlyt (W) kilogrammban, a magasságot (H) centiméterben mérik:

PPT = (W0,425 x H0,725) x 0,007184

Az Afinitor® ajánlott kezdő napi adagja a SEGA-t tapasztaló TTS-ben szenvedő betegek kezelésére 4,5 mg/m2, felfelé kerekítve az Afinitor® tabletta legközelebbi adagjára. A farmakokinetikai modellezés alapján magasabb, 7 mg/m2 kezdő adag javasolt 1 és 3 év közötti betegek számára. A kívánt adag eléréséhez különböző erősségű tablettákat kombinálhat.

Idős betegeknél az everolimusz teljes vér mélyponti koncentrációját legalább 1 héttel a kezelés megkezdése után meg kell határozni.< 3 лет и приблизительно через 2 недели после начала лечения пациентов в возрасте ≥ 3 лет. Дозу необходимо титровать так, чтобы получить минимальные концентрации от 5 до 15 нг/мл. Для достижения оптимальной эффективности дозу можно увеличивать с учетом переносимости так, чтобы получить более высокую минимальную концентрацию в пределах целевого диапазона.

A SEGA-ban szenvedő gyermekgyógyászati ​​betegekre vonatkozó adagolási ajánlások hasonlóak a SEGA-ban szenvedő felnőtt betegek adagjaihoz, kivéve az 1–3 éves kor közötti betegeket, valamint a májkárosodásban szenvedő betegek adagjaival.

A SEGA mennyiségét körülbelül 3 hónappal az Afinitor®-kezelés megkezdése után kell meghatározni, majd az adagot módosítani kell, figyelembe véve a SEGA térfogatának a minimális koncentrációnak és tolerálhatóságnak megfelelő változásait.

Az adag stabilizálása után a minimális koncentráció monitorozását 3-6 havonta kell elvégezni azoknál a betegeknél, akiknél a testfelület megváltozik, és 6-12 havonta azoknál a betegeknél, akiknek a testfelülete stabil a kezelés időtartama alatt.

A kezelést addig kell folytatni, amíg el nem éri a klinikai előnyt, vagy amíg az elfogadhatatlan toxicitás jelei meg nem jelennek.

Ha egy adag kimarad, a beteg ne vegyen be további adagot, hanem vegye be a rendszeresen tervezett következő adagot.

Dózismódosítás a mellékhatások miatt

A súlyos vagy elviselhetetlen mellékhatások kezelése a kezelés átmeneti megszakítását (dóziscsökkentéssel vagy anélkül) vagy az Afinitor®-terápia leállítását teheti szükségessé. 1. fokozatú mellékhatások esetén általában nincs szükség dózismódosításra. Ha dóziscsökkentésre van szükség, a javasolt adagnak körülbelül 50%-kal alacsonyabbnak kell lennie (5 mg naponta), mint a korábban alkalmazott napi adag. Ha az adagokat a minimális koncentráció alá csökkentik, meg kell fontolni a másnapi adagolást.

Asztal 1

Az Afinitor adagjának módosítása ® valamint ajánlások a gyógyszermellékhatások kezelésére

Nemkívánatos gyógyszerreakció	Nehézség1
Nem fertőző tüdőgyulladás	2. fokozat (olyan tünetek jelenléte, amelyek nem befolyásolják a mindennapi tevékenységet) 3. fokozat (a mindennapi tevékenységet befolyásoló tünetek jelenléte, oxigénterápia szükséges) 4. fokozat (életveszélyes tünetek jelentkeznek, kiegészítő lélegeztetés javasolt)	Fontolja meg a terápia megszakítását, zárja ki a fertőzést, és fontolja meg a kortikoszteroid kezelést, amíg a tünetek bizonyos mértékű javulnak< 1. Возобновить прием препарата, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50% (5 мг). Hagyja abba a használatát, ha a tünetek 4 héten belül nem enyhülnek. Hagyja abba az Afinitor szedését, amíg a tünetek bizonyos mértékig enyhülnek<1. Рассмотреть возможность возобновления приема препарата Афинитор®, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50 % (5 мг). Если симптомы Степени 3 не проходят, следует отменить данный препарат.
Szájgyulladás	2. fokozat (a szájgyulladás kifejezett tünetei, de a nyelési és rágási funkciók megmaradnak, normál étrend) 3. fokozat (a szájgyulladás súlyos tünetei, a nyelési és rágási funkciók károsodnak) 4. fokozat (életveszélyes következményekkel járó tünetek)	Folytassa az Afinitor® szedését ugyanabban az adagban. Ha a 2. fokozatú szájgyulladás kiújul, hagyja abba a gyógyszer szedését, amíg az állapot valamelyest javul.< 1. A használat átmeneti megszakítása, amíg az állapot bizonyos mértékű javul< 1. Folytassa a gyógyszer szedését, legalább 50%-kal csökkentve a korábban alkalmazott napi adagot. Hagyja abba az Afinitor® szedését.
Egyéb nem hematológiai toxicitás (kivéve a metabolikus állapotokat)	2. fokozat 3. fokozat 4. fokozat	Ha a toxicitás tolerálható, Ha a toxicitás elviselhetetlenné válik, az adagolást átmenetileg meg kell szakítani, amíg az állapot bizonyos mértékig javul<1. Восстановите прием препарата Афинитор® в той же дозе. Ha a 2. fokozatú toxicitás kiújul, hagyja abba az Afinitor alkalmazását, amíg az állapot nem javul<1. Возобновить прием препарата, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50%. Átmenetileg szakítsa meg az adagolást, amíg az állapot bizonyos fokig javul<1. Folytassa a gyógyszer szedését, legalább 50%-kal csökkentve a korábban alkalmazott napi adagot. Ha a 3. fokozatú toxicitás kiújul, az Afinitor alkalmazását abba kell hagyni. Hagyja abba az Afinitor® szedését, és kezdje meg a megfelelő orvosi kezelést.
Metabolikus események (pl. hiperglikémia, dyslipidaemia)	2. fokozat 3. fokozat 4. fokozat	Nincs szükség dózismódosításra. Az adagolás átmeneti megszakítása. Folytassa a gyógyszer szedését, legalább 50%-kal csökkentve a korábban alkalmazott napi adagot. Hagyja abba az Afinitor® szedését
Thrombocytopenia	2. fokozat (<75, ≥ 50 x 109/л) 3. és 4. fokozat (<50 x 109/л)	Az adagolás átmeneti megszakítása, amíg az állapot bizonyos mértékű javulásig 1. Folytassa az Afinitor® szedését ugyanabban az adagban. Az adagolás átmeneti megszakítása, amíg az állapot bizonyos mértékű javulásig 1. Folytassa a gyógyszer szedését, legalább 50%-kal csökkentve a korábban alkalmazott napi adagot.
Neutropénia	2. fokozat 3. fokozat (<1, ≥0,5 x 109/л) 4. fokozat (<0,5 x 109/л)	Nincs szükség dózismódosításra. Átmenetileg meg kell szakítani az adagolást, amíg az állapot 2-es fokozatra nem javul (≥1 x 109/l). Folytassa a gyógyszer szedését, legalább 50%-kal csökkentve a korábban alkalmazott napi adagot.
Lázas neutropenia	3. fokozat 4. fokozat	Átmenetileg szakítsa meg az adagolást, amíg az állapot 2-es fokozatra (≥1,25 x 109/l) nem javul, és láz nem jelentkezik. Folytassa a gyógyszer szedését, legalább 50%-kal csökkentve a korábban alkalmazott napi adagot. Hagyja abba az Afinitor® szedését.

A fokozatok besorolása a National Cancer Institute mellékhatáskritériumainak 3.0-s verziójában használt általános terminológián alapul.

Terápiás gyógyszerfigyelés

A SEGA-val kezelt betegek everolimusz vérkoncentrációjának terápiás gyógyszerellenőrzése szükséges validált teszt segítségével. A minimális koncentrációt körülbelül 2 héttel a kezdeti adag beadása után, a gyógyszer dózisának vagy adagolási formájának megváltoztatása után, a CYP3A4 induktorok vagy gátlók egyidejű alkalmazásának megkezdése vagy megváltoztatása után kell értékelni (lásd a "Gyógyszerkölcsönhatások" és a "Különleges utasítások" fejezeteket). , vagy a májfunkciós állapot változása után (Child-Pugh skála). Idősebb betegek számára<3 лет минимальные концентрации должны контролироваться как минимум через 1 неделю после начала лечения или после любого изменения дозы или лекарственной формы препарата.

Lehetőség van az everolimusz vérkoncentrációjának terápiás monitorozására validált assay segítségével. Ezt a lehetőséget fontolóra veszik olyan betegeknél, akik TSC-vel összefüggő vese angiomyolipoma kezelésben részesülnek CYP3A4 induktorok vagy gátlók egyidejű alkalmazása vagy alkalmazásának megváltoztatása után (lásd a "Gyógyszerkölcsönhatások" és " Különleges utasítások”) vagy a májfunkciós állapot változása után (Child-Pugh skála).

Ha lehetséges, ugyanazt a vizsgálatot kell elvégezni ugyanabban a laboratóriumban a terápiás gyógyszer monitorozása céljából a kezelési időszak alatt.

Adagolás speciális populációk számára:

≤ éves betegek 18 év

Nincsenek adatok az Afinitor® 1 évesnél fiatalabb, SEGA-val fertőzött TSC-ben szenvedő gyermekeknél történő alkalmazására vonatkozóan.

A klinikai vizsgálatok eredményei nem mutatták ki az Afinitor® pubertás alatti növekedésre és fejlődésre gyakorolt ​​hatását.

Idős betegek (≥65 év)

Nincs szükség dózismódosításra.

Károsodott vesefunkciójú betegek

Nincs szükség dózismódosításra.

Májműködési zavarban szenvedő betegek

Hormonreceptor-pozitív előrehaladott emlőrák, előrehaladott hasnyálmirigy neuroendokrin daganatok, előrehaladott vesesejtes karcinóma és TSC vese angiomyolipomával:

Kisebb májelégtelenség (A osztály a Child-Pugh skála szerint) - az ajánlott napi adag 7,5 mg.

Mérsékelt májelégtelenség (B osztály a Child-Pugh skála szerint) - az ajánlott napi adag 5 mg.

Súlyos májelégtelenség (C osztály a Child-Pugh skála szerint) - nem ajánlott. Ha a várható előny meghaladja a kockázatot, a napi adag nem haladhatja meg a 2,5 mg-ot.

Az adag módosítása szükséges, ha a kezelés során a beteg májelégtelenségi osztálya (Child-Pugh skála) megváltozik.

KTS SEGA-val:

Idősebb betegek< 18 лет:

18 év feletti betegek:

Enyhe májkárosodás (Child-Pugh A osztály) - a BSA alapján számított dózis 75%-a (a legközelebbi adagra kerekítve)

Közepes fokú májkárosodás (Child-Pugh B osztály) - a BSA alapján számított dózis 25%-a (a legközelebbi adagra kerekítve)

Súlyos májelégtelenség (Child-Pugh C osztály) - nem ajánlott

Az everolimusz teljes vérkoncentrációját körülbelül 2 héttel a kezelés megkezdése után, vagy a Child-Pugh osztályba tartozó májelégtelenség változása után kell értékelni.

Mellékhatások

Biztonsági profil áttekintése

A biztonságossági profil 10 klinikai vizsgálatban, köztük 5 randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos III. fázisú vizsgálatban és 5 nyílt elrendezésű I. és II. fázisú vizsgálatban, 2672, Afinitor®-mal kezelt beteg adatain alapul. jelzések.

Az összefoglaló adatok alapján a leggyakoribb mellékhatások (incidencia ≥ 1/10) a következők voltak (gyakoriság csökkenésének sorrendjében): szájgyulladás, bőrkiütés, fáradtság, hasmenés, fertőzés, hányinger, étvágycsökkenés, vérszegénység, dysgeusia, pneumonitis, perifériás ödéma, hiperglikémia, asthenia, viszketés, fogyás, hiperkoleszterinémia, orrvérzés, köhögés és fejfájás.

A leggyakoribb mellékhatások a 3-4. fokozatúak voltak (incidencia ≥ 1/100 -< 1/10) были стоматит, анемия, гипергликемия, инфекции, повышенная утомляемость, диарея, пневмонит, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, протеинурия, лимфопения, кровотечения, гипофосфатемия, кожная сыпь, гипертензия, пневмония, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и сахарный диабет.

Mellékhatások az onkológiai vizsgálatok eredményei alapján:

Nagyon gyakori (≥ 1/10)

fertőzések a, *

• csökkent étvágy, hiperglikémia, hiperkoleszterinémia

  dysgeusia, fejfájás

  tüdőgyulladás c, orrvérzés, köhögés

  szájgyulladás d, hasmenés, hányinger

  bőrkiütés, viszketés

  fáradtság, asthenia, perifériás ödéma

  fogyás

Gyakran (tól ≥ 1/100 to< 1/10)

thrombocytopenia, neutropenia, leukopenia, lymphopenia

hipertrigliceridémia, hypophosphataemia, diabetes mellitus, hyperlipidaemia, hypokalaemia, kiszáradás, hypocalcaemia

álmatlanság, szemhéjduzzanat, vérzés b, magas vérnyomás

• hányás, szájszárazság, hasi fájdalom, szájfájdalom, nyálkahártya-gyulladás, dyspepsia, dysphagia

  száraz bőr, törékeny körmök, enyhe alopecia, akne, bőrpír, onychoclasia, palmoplantar erythrodysesthesia szindróma, bőr hámlás, bőrelváltozások

  ízületi fájdalom

  proteinuria * , veseelégtelenség *

  menstruációs rendellenességek e

  láz, emelkedett AST, ALT, kreatinin szint a vérben

Nem gyakori (tól ≥ 1/1000 to< 1/100 )

pancitopénia

túlérzékenység

ízérzés elvesztése

kötőhártya-gyulladás

pangásos szívelégtelenség

hiperémia, mélyvénás trombózis

hemoptysis, tüdőembólia

fokozott vizeletürítés a nap folyamán, akut veseelégtelenség *

amenorrhoea

nem szív eredetű mellkasi fájdalom, sebgyógyulási zavar

Ritkán (≥1/10 000-től<1/1000)

valódi vörösvértest aplázia

felnőttkori légzési distressz szindróma

angioödéma

* Lásd még „A kiválasztott mellékhatások leírása” alfejezetet.

a Tartalmazza a fertőzések és fertőzések szervrendszeri osztályába tartozó összes eseményt, beleértve a (gyakori) tüdőgyulladást, húgyúti fertőzéseket, (nem gyakori) bronchitist, herpes zoster-t, szepszist, tályogot és az opportunista fertőzések izolált eseteit [pl. aspergillosis, candidiasis, tüdőgyulladás, pneumocystis jirovecii (carinii) (pneumonia PJP, PCP), hepatitis B (lásd a „Különleges utasítások” részt is)] és (ritkán) vírusos szívizomgyulladás által okozott.

b Tartalmazza a vérzéses epizódokat különböző, név szerint nem felsorolt ​​helyekről.

c Magában foglalja a (általában) tüdőgyulladást, intersticiális tüdőbetegséget, tüdőinfiltrációt és (ritkán) tüdőalveoláris vérzést, tüdőtoxicitást és alveolitist

d Ide tartozik (nagyon gyakori) stomatitis, (gyakori) aftás szájgyulladás, a nyelv és a szájüreg fekélyesedése és (nem gyakori) glossodynia, glossitis.

e A gyakoriságok az összevont adatokban szereplő 10 és 55 év közötti nők számán alapulnak.

A kiválasztott mellékhatások leírása

A klinikai vizsgálatok eredményei és a forgalomba hozatalt követő spontán jelentések alapján az everolimusz szedése a hepatitis B vírus súlyos reaktivációjához vezetett, beleértve a haláleseteket is. Az immunszuppresszió időszakában a fertőzés újraaktiválódása várható.

A klinikai vizsgálatok eredményei és a forgalomba hozatalt követő spontán jelentések alapján az everolimusz veseelégtelenség (beleértve a haláleseteket is) és proteinuria előfordulásával járt. Javasolt a vesefunkció gondos monitorozása (lásd a „Különleges utasítások” részt).

Klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő spontán jelentések alapján az everolimusz amenorrhoeás esetekkel (másodlagos amenorrhoea és egyéb menstruációs rendellenességek) társult.

A klinikai vizsgálatok eredményei és a forgalomba hozatalt követő spontán jelentések alapján az everolimusz a pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP tüdőgyulladás) által okozott tüdőgyulladásos esetekkel járt együtt, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt (lásd a „Különleges utasítások” című részt ").

A klinikai vizsgálatok eredményei és a regisztrációt követő spontán jelentések alapján angioödéma eseteit jelentettek ACE-gátlók egyidejű alkalmazásával vagy anélkül (lásd a „Különleges utasítások” című részt).

Idős betegek

Az összefoglaló biztonságossági adatok szerint az Afinitor-t kapó betegek 37%-a 65 év feletti volt. Azon betegek száma, akiknél a gyógyszer abbahagyásához vezető mellékhatások jelentkeztek, magasabb volt a 65 évesnél idősebb betegek körében (20% versus 13%). A gyógyszer abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatások a pneumonitis (beleértve az intersticiális tüdőbetegséget is), a szájgyulladás, a fáradtság és a légszomj voltak.

Tuberus sclerosis komplex (TSC) kezelésére

Biztonsági profil egy pillantással

Az Afinitor® biztonságossági profilja két randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos pivotális III. fázisú vizsgálaton és egy II. fázisú vizsgálaton alapul.

Az EXIST-2 (CRAD001M2302) egy randomizált, kettős-vak, kontrollált III. fázisú vizsgálat volt, amelyben az everolimuszt (n=79) placebóval (n=39) hasonlították össze TSC plusz vese angiomyolipoma (n=113) vagy sporadikus lymphangioleiomyomatosis plusz vese esetén. angiomyolipoma (n=5). A vizsgálat vak fázisának átlagos időtartama 48,1 hét (2-115 tartomány) volt az Afinitor®-t kapó betegeknél és 45,0 hét (9-115 tartomány) a placebót kapó betegeknél. Nem volt különbség a két csoport között a kezelést mellékhatások (ADR-ek) miatt abbahagyó betegek százalékos arányában (2,5% everolimusszal és 2,6% placebóval). Az Afinitor® kumulatív expozíciója (112 beteg, akik legalább egy adag everolimuszot kaptak) legfeljebb 204,1 hétig (2-278 tartomány) a mellékhatásokkal összefüggő 7,1%-os abbahagyási arányhoz társultak (n= 8/112).

Az EXIST-1 (CRAD001M2301) randomizált, kettős-vak, kontrollált fázis III vizsgálat volt everolimusszal (n=78) placebóval (n=39) szemben SEGA-ban szenvedő TSC-ben szenvedő betegeknél, életkortól függetlenül. A vizsgálat vak fázisának átlagos időtartama 52,2 hét (24-89 tartomány) volt az Afinitor®-t kapó betegeknél és 46,6 hét (14-88 tartomány) a placebót kapó betegeknél. A vizsgálat vak szakaszában egyetlen beteg sem hagyta abba a vizsgált gyógyszer használatát mellékhatások miatt. Az Afinitor® kumulatív expozíciója (111 beteg, akik legalább egy adag everolimuszot kaptak) legfeljebb 204,9 hétig (8,1 és 253,7 közötti tartomány) a mellékhatások 7,2%-os megszakítási arányával (n=8/) 111).

A CRAD001C2485 egy prospektív, nyílt, egykarú, fázis II-es everolimusz vizsgálat volt SEGA-ban szenvedő betegeken (n=28). Az expozíció átlagos időtartama 67,8 hónap volt (4,7 és 83,2 közötti tartomány). Egyik beteg sem hagyta abba a vizsgálati gyógyszer alkalmazását mellékhatások miatt.

A leggyakoribb mellékhatások (incidencia ≥1/10 és feltételezhetően kezeléssel kapcsolatos) az összevont biztonsági adatokban (csökkenő sorrendben): szájgyulladás, felső légúti fertőzések, amenorrhoea, hypercholesterinaemia, nasopharyngitis, akne, menstruációs cikluszavarok, sinusitis , középfülgyulladás és tüdőgyulladás.

A leggyakoribb 3-4. fokozatú mellékhatások (incidencia ≥1%) a szájgyulladás, amenorrhoea, tüdőgyulladás, neutropenia, láz, vírusos gastroenteritis és cellulitisz voltak. Az osztályzatok megfelelnek a Nemkívánatos események kritériumainak 3.0-s verziójában használt általános terminológiának.

Nagyon gyakori (≥ 1/10)

felső légúti fertőzések, nasopharyngitis, arcüreggyulladás, középfülgyulladás, tüdőgyulladás a

hiperkoleszterinémia

szájgyulladás b

amenorrhoea d, menstruációs rendellenességek d

Gyakran (tól ≥ 1/100 to< 1/10)

húgyúti fertőzések, pharyngitis, cellulitisz, streptococcus pharyngitis, vírusos gastroenteritis, ínygyulladás, herpes zoster

neutropenia, vérszegénység, leukopenia, limfopenia, thrombocytopenia

hiperlipidémia, étvágytalanság, hipertrigliceridémia, hipofoszfatémia, hiperglikémia

fejfájás, dysgeusia

magas vérnyomás, limfosztázis

köhögés, orrvérzés, tüdőgyulladás

hasmenés, hányinger, hányás, hasi fájdalom, szájfájdalom, puffadás, székrekedés, gyomorhurut

kiütés c, pattanásos dermatitis, száraz bőr, viszketés, alopecia

proteinuria

hüvelyi vérzés, menorrhagia, petefészekciszta, késleltetett menstruáció d

fáradtság, láz, ingerlékenység, agresszió

megnövekedett vér laktát-dehidrogenáz szintje, emelkedett vér luteinizáló hormon szintje, csökkent testtömeg

Ritkán (tól től ≥ 1/1000 to< 1/100)

vírusos hörghurut

túlérzékenység

álmatlanság

angioödéma

rabdomiolízis

megnövekedett tüszőstimuláló hormon szintje a vérben

a Ide tartozik a pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) által okozott tüdőgyulladás

b Magában foglalja a (nagyon gyakori) szájgyulladást, szájfekélyeket, aftás szájgyulladást és (nem gyakori) ínyfájdalmat, glossitist, ajakfekélyeket, nyelvfekélyeket

c Magában foglalja a (gyakori) kiütést, erythemás bőrkiütést, erythemát és (nem gyakori) maculosa kiütést, makulopapuláris kiütést, generalizált bőrkiütést

d A gyakoriság a kezelésben részesülő 10 és 55 év közötti nők összesített számán alapul

A kiválasztott mellékhatások leírása

A klinikai vizsgálatok során az everolimusz súlyos hepatitis B-reaktiválódással járt, beleértve a halált is. A fertőzés újraaktiválása a várt válasz az immunszuppresszió időszakában.

Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő spontán jelentések során az everolimusz veseelégtelenség (beleértve a halált), proteinuria és megnövekedett szérum kreatinin előfordulása is előfordult. A vesefunkció monitorozása javasolt (lásd a „Különleges utasítások” részt).

Klinikai vizsgálatokban az everolimusz vérzéses eseményekkel járt. Ritka esetekben onkológiai eredetű haláleseteket figyeltek meg (lásd a „Különleges utasítások” részt). A CTS során nem jelentettek súlyos vesevérzéses eseteket.

A klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő spontán jelentések során az everolimusz pneumocystis jirovecii (carinii) által okozott tüdőgyulladás (PJP pneumonia, PCP) előfordulásával járt, amelyek közül néhány halálos kimenetelű (lásd 4.4 pont).

Ezenkívül az onkológiai klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő spontán jelentésekben megfigyelt jelentős mellékhatások közé tartozik a szívelégtelenség, a tüdőembólia, a mélyvénás trombózis, a sebgyógyulás károsodása és a hiperglikémia.

Angioödémát jelentettek klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő spontán jelentésekben, angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók egyidejű alkalmazásával vagy anélkül (lásd a „Különleges utasítások” részt).

Gyermekekés tinédzserek

A II. fázisú pivotális vizsgálatban a SEGA-ban szenvedő 28 vizsgálati beteg közül 22 volt 18 évesnél fiatalabb, a pivotális fázis III vizsgálatban pedig 117 SEGA-ban szenvedő beteg közül 101 volt 18 év alatti. Mindkét vizsgálatban a gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt mellékhatások előfordulási gyakorisága, típusa és súlyossága általában megegyezett a felnőtteknél megfigyeltekkel, kivéve a fertőzéseket, amelyeket gyakrabban jelentettek, különösen 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél.

Ellenjavallatok

túlérzékenység a hatóanyaggal, valamint más rapamicin-származékokkal vagy a gyógyszer bármely segédanyagával szemben

Gyógyszerkölcsönhatások

Az everolimusz a CYP3A4 szubsztrátja, valamint a PgP szubsztrátja és mérsékelt inhibitora. Ezért az everolimusz felszívódását és ezt követő eliminációját befolyásolhatják a CYP3A4-et és/vagy a PgP-t befolyásoló gyógyszerek. In vitro Az everolimusz a CYP3A4 kompetitív inhibitora és a CYP2D6 vegyes inhibitora.

A CYP3A4 és PgP szelektív inhibitoraival és induktoraival fennálló megállapított kölcsönhatásokat, beleértve az elméletieket is, a 2. táblázat sorolja fel.

CYP3A4 és PgP inhibitorok, amelyek növelik az everolimusz koncentrációját

A CYP3A4-et vagy PgP-t gátló anyagok növelhetik az everolimusz vérkoncentrációját azáltal, hogy lassítják az everolimusz metabolizmusát vagy felszabadulását a bélsejtekből.

CYP3A4 és PgP induktorok, csökkentve az everolimusz koncentrációját

Azok az anyagok, amelyek CYP3A4 vagy PgP induktorok, csökkenthetik az everolimusz vérkoncentrációját azáltal, hogy lassítják a metabolizmust vagy felszabadítják a bélsejtekből.

2. táblázat: Egyéb hatóanyagok hatása az everolimuszra

Hatóanyag kölcsönhatás útján	Kölcsönhatás. Változás az AUC/Cmaxeverolimusz Geometriai középértékek aránya(megfigyelt tartomány)
Erős inhibitorok CYP3A4/PgP
Ketokonazol	AUC 15,3-szor (11,2-22,5 tartomány) Cmax 4,1-szer (2,6-7,0 tartomány)		Az Afinitor® és erős inhibitorok egyidejű kezelése nem javasolt.
Itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol	Nem tanulmányozták. Az everolimusz koncentrációjának jelentős növekedése várható.
Telitromicin, klaritromicin
Nefazodon
Ritonavir, atazanavir, szakinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir
Mérsékelt gátlók CYP3A4/PgP
Eritromicin	AUC 4,4-szer (2,0-12,6 tartomány). Cmax 2,0-szer (0,9-3,5 tartomány).		Legyen óvatos, ha a mérsékelt CYP3A4-gátlók vagy PgP-gátlók egyidejű alkalmazása nem kerülhető el. Ha a betegnek mérsékelt CYP3A4- vagy PgP-gátló egyidejű alkalmazására van szüksége, megfontolandó a dózis napi 5 mg-ra vagy 2,5 mg-ra történő csökkentése. Az ilyen dózismódosításokkal kapcsolatban azonban nincsenek klinikai adatok. Az alanyok közötti variabilitás miatt előfordulhat, hogy a javasolt dózismódosítás nem minden beteg számára megfelelő, ezért javasolt a beteg szoros monitorozása a mellékhatások előfordulása szempontjából. A mérsékelt gátlók szedésének abbahagyásakor vegye figyelembe, hogy legalább 2-3 napos kiürülési időszak szükséges (a leggyakrabban használt mérsékelt gátlók átlagos kiürülési ideje), mielőtt visszaállítaná az Afinitor adagját az egyidejű használat megkezdése előtt használt adagra. . Ha a betegeknek mérsékelt CYP3A4- vagy PgP-inhibitor egyidejű alkalmazására van szükség, megfontolandó a dózis napi 5 mg-ra vagy 2,5 mg-ra történő csökkentése. Az ilyen dózismódosításokkal kapcsolatban azonban nincsenek klinikai adatok. Az alanyok közötti variabilitás miatt előfordulhat, hogy a javasolt dózismódosítás nem minden beteg számára megfelelő, ezért javasolt a beteg szoros monitorozása a mellékhatások előfordulása szempontjából. Egy mérsékelt gátló adag leállításakor figyelembe kell venni, hogy legalább 2-3 napos kiürülési idő szükséges (a legtöbb leggyakrabban használt mérsékelt gátlószer átlagos kimosódási ideje), mielőtt az Afinitor® adagját visszaállítaná a megfelelő dózisra. az egyidejű használat megkezdése előtt használták. Ha a betegeknek mérsékelt CYP3A4- vagy PgP-gátló egyidejű alkalmazására van szükség, a napi adagot körülbelül 50%-kal kell csökkenteni. A nemkívánatos reakciók kiküszöbölése érdekében további dóziscsökkentésre lehet szükség (lásd „Az alkalmazás módja és adagolása”, „Különleges utasítások”). Az everolimusz minimális koncentrációját körülbelül 2 héttel a mérsékelt CYP3A4- vagy PgP-inhibitor kezelésbe vétele után kell értékelni. Ha a mérsékelt inhibitor alkalmazását abbahagyják, fontolja meg legalább 2-3 napos kiürülési időszak (a legtöbb gyakori mérsékelt inhibitor esetén átlagos kiürülési idő) megállapítását, mielőtt az Afinitor adagját visszaállítaná a korábban alkalmazott dózisszintre, mielőtt az egyidejű alkalmazást megkezdené. Az everolimusz minimális koncentrációját körülbelül 2 héttel az adag módosítása után kell értékelni (lásd Adagolás és alkalmazás, Óvintézkedések).
Imatinib	AUC 3,7-szer. Cmax 2,2-szer.
Verapamil	AUC 3,5-szer (2,2-6,3 tartomány). Cmax 2,3-szor (1,3-3,8 tartomány).
Orális ciklosporin	AUC 2,7-szer (1,5-4,7 tartomány). Cmax 1,8-szor (1,3-2,6 tartomány).
Flukonazol
Diltiazem
Dronedarone	Nem tanulmányozták. Fokozott expozíció várható.
Amprenavir, fozamprenavir	Nem tanulmányozták. Fokozott expozíció várható.
Grapefruitlé vagy más élelmiszerek, amelyek befolyásolják a CYP3A4/PgP-t	Nem tanulmányozták. Fokozott expozíció várható.		Ezt a kombinációt kerülni kell.
Erős és közepes induktorok CYP3A4
Rifampicin		(0-80%). (10-70%).	Kerülje az erős CYP3A4 induktorokkal való egyidejű alkalmazását. TSC-vel összefüggő vese angiomyolipomában szenvedő betegek esetében: Ha a betegeknek erős CYP3A4-inhibitor egyidejű alkalmazására van szükség, fontolja meg az Afinitor® adagjának napi 10 mg-ról napi 20 mg-ra történő emelését 5 mg-os vagy annál kisebb lépésekkel az induktor kezelés megkezdése utáni 4. és 8. napon. Az Afinitor® ezen adagja várhatóan az AUC-t az induktorok nélkül megfigyelt tartományhoz igazítja. Ennek a dózismódosításnak a klinikai adatai azonban hiányoznak. Ha az induktorral végzett kezelést abbahagyják, fontolja meg legalább 3-5 napos kiürülési periódus létrehozását (a szignifikáns enzimdeindukció megállapított időszaka), mielőtt az Afinitor adagját visszaállítaná a korábban alkalmazott dózisszintre az egyidejű alkalmazás megkezdése előtt (lásd még: Terápiás gyógyszermonitoring " az "Alkalmazás módja és adagolása" részben). TSC-vel összefüggő SEGA-ban szenvedő betegek esetében: Azok a betegek, akik egyidejűleg erős CYP3A4-induktorokat kapnak, megnövelt Afinitor®-dózist igényelhetnek, hogy ugyanazt a hatást érjék el, mint az erős CYP3A4 induktorokat nem szedő betegeknél. Az adagot úgy kell titrálni, hogy a minimális koncentráció 5 és 15 ng/ml között legyen. Ha a koncentráció 5 ng/ml alatt van, a napi adag 2 hetente 2,5 mg-mal emelhető, figyelemmel kísérve a legalacsonyabb szinteket és értékelve a tolerálhatóságot az adag emelése előtt. Ha egy erős induktor alkalmazását abbahagyja, fontolja meg egy legalább 3-5 napos kiürülési periódus létrehozását (a szignifikáns enzimdeindukció megállapított periódusa), mielőtt az Afinitor® adagját visszaállítaná a korábban használt dózisszintre az egyidejű alkalmazás megkezdése előtt. Az everolimusz minimális koncentrációját körülbelül 2 héttel minden dózismódosítás után meg kell határozni (lásd az „Adagolás és alkalmazás” és „Különleges utasítások” című részt).
Dexametazon
Antiepileptikumok (pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin)		Nem tanulmányozták. Hatáscsökkenés várható.
Efavirenz, nevirapin		Nem tanulmányozták. Hatáscsökkenés várható.
Orbáncfű(Hypericum perforatum )		Nem tanulmányozták. Az expozíció jelentős csökkenése várható.	Az everolimusz-kezelés alatt orbáncfüvet tartalmazó készítmények nem használhatók.

Olyan gyógyszerek, amelyek plazmakoncentrációját az everolimusz megváltoztathatja

Az eredmények alapján in vitro Nem valószínű, hogy a PgP, CYP3A4 és CYP2D6 gátlók hatással vannak a napi 10 mg-os orális adagok után elért szisztémás koncentrációkra. Nem zárható ki azonban a CYP3A4 és a PgP gátlása a bélben. Egy egészséges önkénteseken végzett interakciós vizsgálat kimutatta, hogy a midazolám, a CYP3A szubsztrát érzékeny markere orális dózisának everolimusszal történő egyidejű alkalmazása a midazolám Cmax értékének 25%-os, a midazolám AUC(0-∞) értékének 30%-os növekedését eredményezte. Ez a hatás valószínűleg annak a ténynek köszönhető, hogy az everolimusz gátolja a CYP3A4-et a bélben. Ezért az everolimusz befolyásolhatja az egyidejűleg alkalmazott orális CYP3A4 szubsztrátok biohasznosulását. Mindazonáltal, szisztémás alkalmazás esetén nincs klinikailag jelentős hatás a CYP3A4 szubsztrátok expozíciójára (lásd Óvintézkedések).

Az everolimusz és az Octreotide depot egyidejű alkalmazása az utóbbi Cmin-jét 1,47-es geometriai átlagértékekkel (everolimusz/placebo) növelte. Előrehaladott neuroendokrin daganatokban szenvedő betegeknél nem lehetséges klinikailag jelentős választ megállapítani az everolimuszra.

Az everolimusz és az exemesztán egyidejű alkalmazása 45%-kal, illetve 64%-kal növelte az exemesztán Cmin és C2h értékét. Mindazonáltal nem volt különbség a megfelelő ösztradiolszintek között egyensúlyi állapotban (4 hét) a két kezelési csoportban. Nem emelkedett az exemesztánnal kapcsolatos mellékhatások száma a hormonreceptor-pozitív előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek körében, akik ezt a gyógyszerkombinációt kapták. Az exemesztán szintjének növelése valószínűleg nem befolyásolja a hatékonyságot vagy a biztonságosságot.

Az angiotenzin-konvertáló enzim-gátlókkal (pl. ramipril) egyidejűleg kezelt betegeknél fokozott az angioödéma kockázata (lásd a "Különleges utasítások" részt).

Oltás

Az oltásra adott immunválasz megváltozhat, ezért az oltás kevésbé lehet hatékony az Afinitor®-kezelés során. Az Afinitor®-kezelés alatt kerülni kell az élő vakcinákat. Példák élő vakcinákra: intranazális influenza elleni vakcina, kanyaró, mumpsz, rubeola vakcina, orális gyermekbénulás elleni vakcina, BCG (Bacillus Calmette-Guerin), sárgaláz, varicella és tífusz elleni oltóanyag TY21a.

Különleges utasítások

Nem fertőző tüdőgyulladás

A nem fertőző tüdőgyulladás a rapamicin-származékok, köztük az everolimus jellemző hatása. Nem fertőző tüdőgyulladásról (beleértve az intersticiális tüdőbetegséget is) nagyon gyakran számoltak be olyan betegeknél, akik előrehaladott vesesejtes karcinóma kezelésére everolimuszt szedtek (lásd a Mellékhatások című részt). Egyes esetek súlyosak voltak, és ritka esetekben haláleset is történt. A nem fertőző tüdőgyulladás diagnózisát meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akiknél nem specifikus légúti tünetek és tünetek, mint például hipoxia, pleurális folyadékgyülem, köhögés és nehézlégzés, valamint olyan betegeknél, akiknél a fertőző, daganatos vagy egyéb, nem gyógyszeres okokat megfelelő vizsgálatokkal kizárták. A nem specifikus tüdőgyulladás differenciáldiagnózisának felállításakor az opportunista fertőzéseket, például a pneumocystis jirovecii (carinii) által okozott tüdőgyulladást (PJP, PCP tüdőgyulladás) ki kell zárni (lásd alább a „Fertőzések” részt). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy azonnal jelentsenek minden új vagy súlyosbodó légúti tünetet.

Azok a betegek, akiknél radiográfiai elváltozások mutatkoznak, azok, akiknél gyaníthatóan nem specifikus tüdőgyulladás, valamint olyan betegek, akiknek csak kevés tünetet vagy tünetet nem mutatnak, dózismódosítás nélkül folytathatják az Afinitor®-kezelést. Ha a tünetek enyhék, mérlegelni kell a kezelés megszakítását, amíg a tünetek enyhülnek. A klinikai tünetek megszűnéséig kortikoszteroidok alkalmazása javasolt. Megengedett az Afinitor® gyógyszer használatának újrakezdése, legalább 50% -kal csökkentve a korábban alkalmazott napi adagot.

Ha a nem specifikus tüdőgyulladás tünetei súlyosak, az Afinitor-kezelést abba kell hagyni, és a klinikai tünetek megszűnéséig kortikoszteroidok adhatók. Az Afinitor® alkalmazása a korábban alkalmazott napi adagnál körülbelül 50%-kal kisebb napi adaggal folytatható, az egyéni klinikai képtől függően.

Ha a nem fertőző tüdőgyulladás kezelése kortikoszteroidok alkalmazását igényli, akkor az ilyen betegeknél megfontolandó a pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP pneumonia) okozta tüdőgyulladás profilaxisa.

Fertőzések

Az everolimusz immunszuppresszív tulajdonságokkal rendelkezik, és hajlamosíthatja a betegeket bakteriális, gombás, vírusos vagy protozoon fertőzésekre, beleértve az opportunista kórokozók által okozott fertőzéseket (lásd Mellékhatások). Helyi szisztémás fertőzésekről, köztük tüdőgyulladásról, egyéb bakteriális fertőzésekről, invazív gombás fertőzésekről, például aspergillosisról, candidiasisról vagy pneumocystis jirovecii (carinii) tüdőgyulladásról (PJP, PCP pneumónia) és vírusfertőzésről, beleértve a vírus reaktivációt is beszámoltak az everolimusszal kezelt betegeknél. hepatitis B. Ezen fertőzések némelyike ​​súlyos volt (pl. szepszishez, légzési elégtelenséghez vagy májelégtelenséghez vezetett), és ritka esetekben halált is okozott.

Az orvosoknak és a betegeknek tudatában kell lenniük a fertőzések fokozott kockázatának az Afinitor® alkalmazása során. A már meglévő fertőzéseket megfelelő terápiával kell kezelni, és az ilyen fertőzéseket teljesen vissza kell vezetni az Afinitor®-kezelés megkezdése előtt. Az Afinitor® szedése közben gondosan figyelnie kell a fertőzés tüneteit és jeleit. Fertőző betegség diagnosztizálása során azonnal megfelelő kezelést kell előírni, és mérlegelni kell az Afinitor® gyógyszer alkalmazásának ideiglenes leállításának vagy teljes visszavonásának lehetőségét is.

Ha invazív szisztémás gombás fertőzést diagnosztizálnak, az Afinitor® alkalmazását azonnal le kell állítani, és a betegnek megfelelő gombaellenes terápiát kell előírni.

Everolimusszal kezelt betegeknél pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP tüdőgyulladás) okozta tüdőgyulladásos eseteket jelentettek, beleértve a halálos kimenetelű eseteket is. PJP/PCP tüdőgyulladás társulhat kortikoszteroidok vagy más immunszuppresszív gyógyszerek egyidejű alkalmazásával. Ha kortikoszteroidok vagy más immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazása szükséges, fontolóra kell venni a PJP/PCP tüdőgyulladás profilaxisát.

Túlérzékenységi reakciók

Az everolimusz alkalmazása során túlérzékenységi reakciókat figyeltek meg, amelyek anafilaxiás reakciókban, légszomjban, kipirulásban, mellkasi fájdalomban vagy angioödémában nyilvánultak meg (például a légutak és a nyelv duzzanata légzési nehézséggel vagy anélkül) stb. (lásd az „Ellenjavallatok” részt). .

Angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók egyidejű alkalmazása

Az angioödéma (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata légzési elégtelenséggel vagy anélkül) kockázata nő az angiotenzin-konvertáló enzim-gátlókkal (pl. ramipril) egyidejűleg kezelt betegeknél (lásd a Gyógyszerkölcsönhatások című részt).

Szájfekélyek

Az Afinitor®-val kezelt betegeknél szájfekélyt, szájgyulladást és szájnyálkahártya-gyulladást figyeltek meg (lásd a "Mellékhatások" részt). Ezekben az esetekben helyi kezelés javasolt, és tilos alkoholt, hidrogén-peroxidot, jódot és kakukkfű származékokat tartalmazó szájvizeket használni, mert súlyosbíthatják az állapotot. Ne használjon gombaellenes szereket, kivéve, ha gombás fertőzést észlel (lásd a „Gyógyszerkölcsönhatások” részt).

Vérzés

Súlyos vérzéses eseményekről, köztük halálesetekről számoltak be az everolimusszal daganatos betegségek miatt kezelt betegeknél. Nem jelentettek súlyos vesevérzéses eseteket CTS-betegségekben.

Óvatosság javasolt az Afinitor-t szedő betegeknek történő felíráskor, különösen olyan hatóanyagokkal történő együttadás esetén, amelyekről ismert, hogy befolyásolják a vérlemezkeműködést vagy növelhetik a vérzés kockázatát, valamint olyan betegeknél, akiknek anamnézisében vérzési rendellenesség szerepel. A kezelés során az egészségügyi szakembereknek és a betegeknek különös figyelmet kell fordítaniuk a vérzés jeleire és tüneteire, különösen akkor, ha a vérzés több kockázati tényezője is fennáll.

Veseelégtelenség

Veseelégtelenség (beleértve az akut veseelégtelenséget), beleértve a halált is, eseteket figyeltek meg az Afinitor®-kezelésben részesülő betegeknél (lásd "Mellékhatások"). A vesefunkció monitorozása szükséges, különösen azoknál a betegeknél, akiknél további kockázati tényezők állnak fenn, amelyek vesekárosodáshoz vezethetnek.

Laboratóriumi vizsgálatok és monitorozás

A vese működése

A szérum kreatininszint emelkedéséről, általában enyhe emelkedésről és proteinuriáról számoltak be az Afinitor®-kezelésben részesülő betegeknél (lásd a "Mellékhatások" című részt). A vesefunkció monitorozása, beleértve a vér karbamid-nitrogénszintjét, a vizeletfehérje és a szérum kreatinin szintjét, ajánlott az Afinitor®-kezelés megkezdése előtt és azt követően időszakosan.

Vércukorszint

Az Afinitor®-t szedő betegeknél hiperglikémia kialakulásáról számoltak be (lásd a "Mellékhatások" részt). Az Afinitor®-kezelés megkezdése előtt és azt követően rendszeresen ellenőrizni kell az éhgyomri szérum glükózszintet. Gyakoribb ellenőrzés javasolt, ha az Afinitor-t más, hiperglikémiát okozó gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazzák. Ha lehetséges, az Afinitor® kezelés megkezdése előtt optimális glikémiás kontrollt kell elérni.

A vér lipidjei

Dislipidémiáról (beleértve a hiperkoleszterinémiát és a hipertrigliceridémiát) számoltak be az Afinitor®-t használó betegeknél. Az Afinitor®-kezelés megkezdése előtt és azt követően időszakosan javasolt a vér koleszterin- és trigliceridvizsgálata, valamint megfelelő gyógyszeres kezelés.

Hematológiai paraméterek

A hemoglobin, limfociták, neutrofilek és vérlemezkék szintjének csökkenéséről számoltak be az Afinitor®-t alkalmazó betegeknél (lásd a "Mellékhatások" című részt). Az Afinitor®-kezelés megkezdése előtt és azt követően rendszeresen ajánlott teljes vérképet készíteni.

Interakciók

A CYP3A4 inhibitoraival és induktoraival és/vagy multirezisztens P-glikoprotein (PgP) efflux pumpával való egyidejű alkalmazás kerülendő. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el mérsékelt CYP3A4 és/vagy PgP inhibitora vagy induktora, előfordulhat, hogy az Afinitor® adagját módosítani kell a várható AUC-érték alapján (lásd „Gyógyszerkölcsönhatások”).

Egyidejű kezelés erős CYP3A4 inhibitorok alkalmazása az everolimusz koncentrációjának jelentős növekedéséhez vezet a vérben (lásd a „Gyógyszerkölcsönhatások” részt). A jelenleg rendelkezésre álló adatok nem elegendőek ahhoz, hogy ebben a helyzetben adagolási javaslatokat tegyenek. Ezért nem javasolt az Afinitor® és erős CYP3A4 inhibitorok.

Óvatosság szükséges, ha az Afinitort szűk terápiás indexű orális CYP3A4 szubsztrátokkal együtt alkalmazzák, a lehetséges gyógyszerkölcsönhatások miatt. Ha az Afinitor®-t szűk terápiás indexű orális CYP3A4 szubsztrátokkal (pl. pimozid, terfenadin, asztemizol, ciszaprid, kinidin vagy ergot-alkaloid származékok) alkalmazzák, a betegeket szorosan ellenőrizni kell az orális gyógyszerkészítmények információiban felsorolt ​​mellékhatások miatt. szubsztrátot (lásd a „Kábítószer-kölcsönhatások” című részt).

Májműködési zavar

Onkológiai indikációk esetén:

Az everolimusz expozíció megnövekedett enyhe (Child-Pugh A osztály), közepes (Child-Pugh B osztály) és súlyos (Child-Pugh C osztály) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd a "Farmakokinetika" részt).

Az Afinitor alkalmazása súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C osztály) csak akkor javasolt, ha a várható előny meghaladja a kockázatot (lásd a „Farmakokinetika” és „Adagolás és alkalmazás” című részt).

Jelenleg nem állnak rendelkezésre olyan klinikai adatok a biztonságosságról és hatásosságról, amely alátámasztaná a gyógyszer adagjának módosítására vonatkozó ajánlásokat, ha károsodott májfunkciójú betegeknél mellékhatások lépnek fel.

Val vel vese angiomyolipoma, CTS-hez társuló és egyidejű súlyos májműködési zavar (C osztály a Child-Pugh skála szerint), kivéve azokat az eseteket, amikor a lehetséges előny meghaladja a kockázatot (lásd a „Farmakokinetika” és „Adagolás és alkalmazás”).

≥ 18 évesek SEGA-valés egyidejűleg súlyos májműködési zavar (C osztály a Child-Pugh skála szerint) (lásd „Farmakokinetika” és „Adagolás és alkalmazás”).

idős< 18 лет с СЭГА és egyidejű májműködési zavar (A, B vagy C osztály a Child-Pugh skála szerint) (lásd „Farmakokinetika” és „Adagolás és alkalmazás”).

Oltás

Az Afinitor®-kezelés alatt kerülni kell az élő vakcinák használatát (lásd a „Gyógyszerkölcsönhatások” című részt). A sürgősségi kezelést nem igénylő SEGA-ban szenvedő gyermekgyógyászati ​​betegek számára javasolt, hogy a terápia megkezdése előtt a helyi kezelési irányelveknek megfelelően végezzék el a javasolt gyermekkori élő vírus elleni oltássorozatot.

Komplikációk a sebgyógyulás során

A sebgyógyulás romlása jellemző egy olyan gyógyszercsoportra, mint a rapamicin-származékok, beleértve az Afinitor® gyógyszert is. Ezért az Afinitor® perioperatív időszakban történő alkalmazásakor óvatosan kell eljárni.

Laktóz

Ez a gyógyszer nem alkalmazható olyan ritka örökletes betegségekben, mint a galaktóz intolerancia, Lapp laktáz hiány vagy glükóz-galaktóz malabszorpciós szindróma.

Fogamzóképes korú nők/fogamzásgátlás férfiaknak és nőknek

Az everolimusz alkalmazása során és a kezelés befejezése után 8 hétig a fogamzóképes korú nőknek rendkívül hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk (pl. orális, injekciós vagy hormonális fogamzásgátló módszert nem ösztrogén implantátummal, progeszteron alapú fogamzásgátlókat, méheltávolítást). , petevezeték lekötés , teljes absztinencia, barrier módszerek, méhen belüli eszköz [IUD] és/vagy női/férfi sterilizálás).

A férfi betegeknek nem tilos gyermeket vállalniuk.

Termékenység

Az everolimusz meddőséget okozó képessége férfi és női betegeknél nem ismert, azonban a preklinikai megfigyelések során nőbetegeknél másodlagos amenorrhoeát és gyógyszerrel összefüggő luteinizáló hormon/tüszőstimuláló hormon egyensúlyhiányt figyeltek meg férfi és női reproduktív rendszerben. A preklinikai vizsgálatokból származó adatok alapján az everolimusz-kezelés során férfiaknál és nőknél egyaránt károsodhat a termékenység.

Használata terhesség és szoptatás alatt

Az everolimusz terhes nőkön történő alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok, vagy csak korlátozottak. Az állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak ki, beleértve az embriotoxicitást és a magzati toxicitást. Az emberre gyakorolt ​​lehetséges kockázat nem ismert.

Az everolimusz nem alkalmazható terhesség alatt vagy olyan fogamzóképes korú nőknél, akik nem alkalmaznak fogamzásgátló módszert.

Nem ismert, hogy az everolimusz kiválasztódik-e az anyatejbe. Patkányokban azonban az everolimusz és/vagy metabolitjai könnyen kiválasztódnak az anyatejbe. Ezért az everolimuszt szedő anyáknak kerülniük kell a szoptatást.

A gyógyszer hatásának jellemzői a járművezetési képességre vagy a potenciálisan veszélyes mechanizmusokra

Nem tanulmányozták.

Túladagolás

Az emberi túladagolásról szóló esetek korlátozottak. A 70 mg-ig terjedő egyszeri adagok elfogadható toleranciát eredményeztek. Túladagolás esetén általános támogató intézkedéseket kell alkalmazni.

Kiadási forma és csomagolás

1 tablettában everolimusz 5 vagy 10 mg. Segédanyagként kroszpovidon, laktóz, hipromellóz, laktóz-monohidrát, butilezett hidroxitoluol, magnézium-sztearát.

Kiadási űrlap

2,5 tabletta; 5 és 10 mg.

2,3 és 5 mg-os oldható tabletták.

farmakológiai hatás

Daganatellenes.

Farmakodinamika és farmakokinetika

Farmakodinamika

Daganatellenes gyógyszer, gátló hatású mTOR kinázok és kifejezetten a komplexumra hat mTORC1 , amely a fehérjeszintézis szabályozója, szabályozza a sejtek növekedését és proliferációját. Tevékenységének gátlását a jelátviteli képesség elvesztése és a sejtciklus leállása kíséri. Ez nemcsak a daganatsejtek, hanem az erek elszaporodását is gátolja. Ennek eredményeként a daganat növekedése leáll. Progresszív betegeknél vesesejtes karcinóma a gyógyszer 67%-kal csökkentette a progresszió kockázatát és növelte a várható élettartamot. 36%-uk nem tapasztalt betegség progresszióját hat hónapon belül. Alkalmazás everolimusz jelentősen javítja a betegek életminőségét.

Farmakokinetika

Szájon át történő bevétel esetén Cmax a vérben 1-2 óra múlva határozzák meg.Zsíros ételekkel együtt fogyasztva csökken Cmax 54%-kal. Fehérjekötés 74%. Az egyensúlyi állapot a napi használat után 2 héten belül kialakul. T1/2 30 óra. Változatlanul kering a vérben, 6 fő metabolit formájában, amelyek 100-szor kevésbé aktívak. A metabolitok elsősorban a széklettel és a vizelettel ürülnek ki. Enyhe májműködési zavarban szenvedő betegeknél az érték AUC 2-szer több, mint normál májműködés esetén. A betegek életkorának nem volt jelentős hatása a hatóanyag clearance-ére.

Használati javallatok

• neuroendokrin daganatok tüdő, Gasztrointesztinális traktus és hasnyálmirigy;
• vesesejtes karcinóma (Eredménytelenség esetén antiangiogén terápia );
• hormonfüggő posztmenopauzás nőknél (kombinált terápia inhibitorral aromatáz );
• szubependimális asztrocitómák 3 évesnél idősebb gyermekeknél;
• És gumós szklerózis .

Ellenjavallatok

• fokozott érzékenység;
• szoptatás;
• 18 év alatti életkor;
• egyidejű használat mellett CYP3A4 induktorok .

A sebészeti beavatkozások előtt óvatosan írják fel, mivel a sebgyógyulás lelassul. És az örökletes intoleranciában szenvedő betegek számára is galaktóz És laktáz hiány . A kezelés alatt és a kezelés befejezése után 2 hónapig fogamzásgátlót kell alkalmazni.

Mellékhatások

Gyakori mellékhatások:

• limfocitopénia , thrombocytopenia , anémia ;
• kötőhártya-gyulladás , a szemhéjak duzzanata;
• , köhögés, hemoptysis, orrvérzés;
• étvágytalanság, hányás, hasi fájdalom, szájszárazság;
• kiütés, viszketés, ;
• exacerbáció;
• a vér növekedése trigliceridek , kreatinin ;
• kiszáradás, fogyás;
• anafilaxiás reakciók , nehéz légzés;
• asthenia , fokozott fáradtság;
• duzzanat , másodlagos fertőzések súlyosbodása.

Afinitor, használati utasítás (Módszer és adagolás)

A tablettákat naponta egyszer szájon át kell bevenni, lehetőleg reggel, éhgyomorra. A tablettákat egészben, összetörés nélkül, bő folyadékkal kell lenyelni. A kezelés addig tart, amíg a klinikai hatás fennáll. Az Afinitort általában 10 mg-ban írják fel, súlyos mellékhatások esetén az adagot 5 mg-ra csökkentik.

Amikor együtt használják CYP3A4 induktorok az adagot fokozatosan 20 mg-ra emelik, és a terápia leállításakor visszatérnek a kezdeti dózishoz. Idős emberek esetében nincs szükség dózismódosításra. Szintén nem hajtják végre, ha a veseműködés károsodott. Károsodott májfunkciójú betegeknél az adagot 5 mg-ra csökkentik.

Túladagolás

Túladagolás esetei nem ismertek. A tolerálhatóság még 70 mg-ig terjedő egyszeri adag esetén is kielégítő. Túladagolás esetén tüneti kezelést írnak elő.

Kölcsönhatás

A hatóanyag felszívódását és kiválasztását befolyásolják a kölcsönhatásba lépő gyógyszerek CYP3A4 És P-glikoprotein . Koncentráció everolimusz inhibitorokkal együtt alkalmazva nő CYP3A4 izoenzim vagy P-glikoprotein . Ezért kerülni kell az erős izoenzim-gátlók egyidejű alkalmazását: pozakonazol , klaritromicin , ritonavir , nefazodon , szakinavir , atazanavir , indinavir .

Biohasznosulás everolimusz együtt használva nőtt. Óvatosan alkalmazza mérsékelt inhibitorokkal izoenzim : ,

Használati útmutató:

CEPTIKAH®

Regisztrációs szám: LS-002281, 2012.07.02.

Kereskedelmi név: Certican®.

Nemzetközi nem védett név (INN): everolimusz.

Dózisforma. Diszpergálható tabletták.

Összetett.

1 diszpergálódó tabletta tartalma: hatóanyag- everolimusz 0,1 mg vagy 0,25 mg; Segédanyagok: butilezett hidroxitoluol 0,01 mg vagy 0,025 mg, laktóz-monohidrát 0,89 mg vagy 2,225 mg, hipromellóz 4,00 mg vagy 10,00 mg, magnézium-sztearát 0,50 mg vagy 1,25 mg, kolloid szilícium-dioxid 0,01 mg vagy 0,025 mg, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, 0,0 mg, 0,0 mg vagy 2,0 mg 0,5 mg vízmentes. 0,00 mg, vízmentes laktóz 71,50 mg vagy 178,75 mg.

Leírás.

Diszpergálódó tabletta 0,1 mg: kerek, lapos hengeres, fehér vagy sárgás tabletta metszett élekkel; A márványozás megengedett. Az egyik oldalon „I”, a másikon „NVR” van gravírozva.

Diszpergálódó tabletta 0,25 mg: kerek, lapos, fehér vagy sárgás tabletta metszett élekkel; A márványozás megengedett. Az egyik oldalon „JO”, a másikon „NVR” van gravírozva.

Farmakoterápiás csoport. Immunszuppresszív gyógyszer.

ATX kód: L04AA18.

Farmakológiai tulajdonságok.

Farmakodinamika.

A Certican gyógyszer hatóanyaga - everolimusz - a proliferatív jel gátlója. Az everolimusz immunszuppresszív hatását úgy fejti ki, hogy gátolja az antigén által aktivált T-sejtek proliferációját, és ennek következtében a specifikus T-sejt-interleukinek, például az interleukin-2 és az interleukin-15 által okozott klonális expanziót. Az everolimusz gátolja az intracelluláris jelátviteli útvonalat, amely általában sejtproliferációhoz vezet, amelyet ezeknek a T-sejt-növekedési faktoroknak a megfelelő receptoraikhoz való kötődése vált ki. Ennek a jelnek az everolimusz általi blokkolása leállítja a sejtosztódást a sejtciklus G1 szakaszában. Molekuláris szinten az everolimusz komplexet képez az FKBP-12 citoplazmatikus fehérjével. Everolimusz jelenlétében a növekedési faktor által stimulált p70 S6 kináz foszforilációja gátolt. Mivel a p70 S6 kináz foszforilációja a FRAP (m-TOR) irányítása alatt áll, ezek az adatok arra utalnak, hogy az everolimusz-PKBP-12 komplex kötődik a FRAP-hoz. A FRAP egy kulcsfontosságú szabályozó fehérje, amely szabályozza a sejtek anyagcseréjét, növekedését és proliferációját; így a FRAP funkció megzavarása magyarázza az everolimusz által kiváltott sejtciklus leállást. Az everolimusz tehát a ciklosporintól eltérő hatásmechanizmussal rendelkezik. A preklinikai allotranszplantációs modellekben az everolimusz és ciklosporin kombinációja hatékonyabbnak bizonyult, mint bármelyik önmagában.

Az everolimusz hatása nem korlátozódik a T-sejtekre gyakorolt ​​hatására. Gátolja a növekedési faktor által stimulált. hematopoetikus és nem vérképző sejtek (pl. simaizomsejtek) proliferációja. A krónikus kilökődés patogenezisében kulcsszerepet játszik a vaszkuláris simaizomsejtek növekedési faktor által stimulált proliferációja, amelyet az endothelsejtek károsodása vált ki, és neointima kialakulásához vezet. Kísérleti vizsgálatok kimutatták a neointimális képződés gátlását aorta allografttal rendelkező patkányokban.

Farmakokinetika.

Szívás. Szájon át történő alkalmazás után a maximális koncentráció (Cmax) 1-2 órán belül érhető el. Transzplantált betegeknél az everolimusz koncentrációja a vérben arányos a bevett adaggal, a dózis 0,25 mg és 15 mg között van. A görbe alatti terület (AUC) alapján a diszpergálható tabletta relatív biohasznosulása a hagyományos tablettához képest 0,90 (90% CI0,76-1,07). A táplálék hatása: Az everolimusz Cmax és AUC 60%-kal, illetve 16%-kal csökkent, ha a tabletta adagolási formáját zsíros étellel együtt adták be. A változatosság minimalizálása érdekében a Certicant étkezés közben vagy attól függetlenül kell bevenni.

Terjesztés. Az everolimusz vérkoncentrációjának és plazmakoncentrációjának aránya 17% és 73% között van, és az 5 és 5000 ng/ml közötti koncentrációértékektől függ. Egészséges önkénteseknél és közepesen súlyos májműködési zavarban szenvedő betegeknél

A plazmafehérjékhez való kötődés körülbelül 74%. A megoszlási térfogat a végső fázisban (Vz/F) vesetranszplantáció után, fenntartó terápiában részesülő betegeknél 342 ± 107 l.

Anyagcsere. Az everolimusz a CYP3A4 és a P-glikoprotein szubsztrátja. Az emberekben azonosított fő metabolikus útvonalak a monohidroxiláció és az O-dealkiláció voltak. Két fő metabolit képződik a ciklikus lakton hidrolízisével. Egyikük sem rendelkezik jelentős immunszuppresszív hatással. Az everolimusz főként a szisztémás keringésben található.

Kiválasztás. Ciklosporint kapó transzplantált betegeknek egyetlen adag radioaktívan jelölt everolimusz beadását követően a radioaktivitás nagy részét (80%) a székletben mutatták ki, kis mennyiségben (5%) pedig a vizelettel ürült ki. A változatlan anyagot sem a vizeletben, sem a székletben nem mutatták ki.

Farmakokinetika egyensúlyi állapotban.

A farmakokinetikája hasonló volt azoknál a vese- és szívtranszplantált betegeknél, akik naponta kétszer everolimuszt kaptak egyidejűleg ciklosporinnal mikroemulzió formájában. Az egyensúlyi állapotot a 4. napon érték el, amikor a vérben olyan koncentrációk halmozódtak fel, amelyek 2-3-szor magasabbak voltak, mint az első adag utáni vérkoncentráció. A gyógyszer bevétele után a Tmax 1-2 óra. Naponta kétszer 0,75 mg és 1,5 mg dózisok esetén az átlagos C max értékek 11,1 ± 4,6 és 20,3 ± 8,0 ng/ml, az átlagos AUC értékek 75 ± 31 és 131 ± 59 ngch/ml, illetőleg. Napi kétszeri 0,75 mg-os és 1,5 mg-os dózisok esetén a CO everolimusz átlagos értéke a vérben 4,1 ± 2,1 és 7,1 ± 4,6 ng/ml (a C o a következő adag bevétele előtt reggel meghatározott alapkoncentráció). Az everolimusz expozíció stabil marad a transzplantációt követő első évben. A C o erősen korrelált az AUC-vel, a korrelációs együtthatók 0,86 és 0,94 között voltak. A transzplantált betegek farmakokinetikai elemzése alapján a teljes clearance (CL/F) 8,8 l/óra (27%-os tartomány), a központi eloszlási térfogat (Vc/F) pedig 110 l (36%-os tartomány). A felezési idő 28 ± 7 óra.

Farmakokinetika bizonyos betegcsoportokban.

Májműködési zavar.

8 közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B osztály) szenvedő betegnél az everolimusz AUC-értéke körülbelül kétszeresére nőtt, 8 egészséges önkénteshez képest. Az AUC pozitívan korrelált a szérum bilirubin koncentrációjával és a protrombin idő növekedésével, és negatívan korrelált a szérum albumin koncentrációval. Ha a bilirubin koncentrációja > 34 µmol/L, akkor a protrombin idő > 1,3 INR (megnyúlás > 4 másodperc) és/vagy az albumin koncentrációja< 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Воздействие тяжелой печеночной недостаточности (класс С Чайлд-Пью) на AUC не изучено, но, вероятно, оно такое же или более выраженное, чем воздействие умеренной печеночной недостаточности.

Veseműködési zavar.

A transzplantációt követő veseelégtelenség (kreatinin-clearance 11-107 ml/perc) nem befolyásolta az everolimusz farmakokinetikai paramétereit.

Gyermekgyógyászat.

Az everolimusz-clearance lineárisan nőtt a beteg életkorával (1-16 év), testfelületével (0,49-1,92 m2) és testtömegével (11-77 kg). Egyensúlyi állapotban a clearance 10,2 ± 3,0 l/h/m2, a felezési idő 0,30 ± 11 óra Tizenkilenc de novo vesetranszplantált beteg kapott 1-16 éves korig diszpergálódó tabletta formájában a Certicant. 0,8 mg/m2 (maximum - 1,5 mg) naponta kétszer ciklosporinnal mikroemulzió formájában. Ezeknél a betegeknél az everolimusz AUC értéke 87 ± 27 ng*óra/ml volt, ami hasonló volt a naponta kétszer 0,75 mg-ot kapó felnőttekéhez. Egyensúlyi állapotban az alapkoncentráció 4,4 ± 1,7 ng/ml volt.

Felnőtt betegek.

16 és 70 év közötti felnőtt betegeknél az everolimusz clearance-ének évi 0,33%-os csökkenését figyelték meg. Nincs szükség dózismódosításra.

Negroid betegek.

A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a teljes clearance átlagosan 20%-kal magasabb volt fekete bőrű betegeknél.

Az expozíció hatása a teljesítményre.

Vese- és szívrecipienseknél a transzplantációt követő 6 hónapon belül összefüggést találtak az everolimusz bazális koncentrációja és a biopsziával igazolt akut kilökődés és thrombocytopenia előfordulása között.

Veseátültetés
C o (ng/ml)
Nincs elutasítás
Thrombocytopenia (<100х10 9 /л)
Szívátültetés
C o (ng/ml)
Nincs elutasítás
Thrombocytopenia (<75х10 9 /л)

Használati javallatok.

A transzplantátum kilökődésének megelőzése alacsony és közepes immunológiai kockázatú felnőtt vese- és szívrecipienseknél, akik alapvető immunszuppresszív terápiát kapnak ciklosporinnal mikroemulzió és glükokortikoszteroidok formájában.

Ellenjavallatok.

Everolimusszal, szirolimusszal vagy a gyógyszer egyéb összetevőivel szembeni túlérzékenység.

Ritka, örökletes betegségek galaktóz intoleranciával, súlyos laktázhiánnyal vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarral.

Gyermekek és 18 év alatti serdülők.

Gondosan.

Súlyos májelégtelenség.

Az everolimusz alkalmazását súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Károsodott májfunkciójú betegeknél javasolt az everolimusz plazmakoncentrációjának gondos monitorozása.

A Certican teljes adag ciklosporinnal együtt történő alkalmazása növeli a veseműködési zavar kialakulásának kockázatát.

Az ilyen diszfunkció kialakulásának elkerülése érdekében a gyógyszert csökkentett dózisú ciklosporinnal kell alkalmazni. A vesefunkció rendszeres ellenőrzése minden beteg számára javasolt. Ha a szérum kreatinin koncentrációja emelkedik, meg kell fontolni az immunszuppresszív kezelési rend módosítását, különösen a ciklosporin adagjának csökkentését.

Óvatosan kell eljárni, ha más, a vesefunkciót negatívan befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor.

A klinikai vizsgálatok során a Certicant ciklosporin mikroemulzióval, baziliximabbal és glükokortikoszteroidokkal kombinálva alkalmazták. Nincsenek megfelelő vizsgálatok a Certican és a fent jelzett gyógyszerekkel való kombinációjáról.

Óvatosan kell eljárni a timoglobulinnal (nyúl antitimocita globulin) végzett indukciós terápia és a Certican/ciklosporin/kortikoszteroidokat tartalmazó immunszuppresszív terápia alkalmazásakor. Szívtranszplantált betegeken végzett klinikai vizsgálatok szerint a timoglobulinnal végzett indukciós terápia és a Certican/ciklosporin/kortikoszteroid terápia egyidejű alkalmazása (a szívtranszplantációhoz javasolt koncentrációkban) a súlyos fertőző betegségek előfordulásának növekedéséhez vezetett a transzplantációt követő első három hónapban. Ezek az epizódok magasabb mortalitást mutattak a kórházi kezelésre szoruló és a hiperimmunszuppresszió kialakulásának kockázatával járó betegek körében.

Használata terhesség és szoptatás alatt.

Nincsenek adatok a Certican terhes nőkön történő alkalmazására vonatkozóan. A kísérleti vizsgálatok toxikus hatásokat mutattak ki a reprodukcióra, beleértve az embriotoxicitást és a magzati toxicitást. Nem ismert, hogy fennáll-e potenciális kockázat az emberre.

A gyógyszert nem szabad terhes nőknél alkalmazni, kivéve, ha a terápia várható előnye az anya számára meghaladja a magzatra gyakorolt ​​​​potenciális kockázatot. A fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk a Certican-kezelés alatt és a kezelés befejezése után 8 hétig.

Nem ismert, hogy az everolimusz kiválasztódik-e az anyatejbe emberben. Kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy az everolimusz és/vagy metabolitjai gyorsan kiválasztódnak a szoptató patkányok tejébe. Ezért a Certican-t kapó nők nem szoptathatnak.

Használata gyermekeknél.

A Certican gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazására vonatkozó adatok nem elegendőek ahhoz, hogy javasolják a gyógyszer alkalmazását ebben a betegcsoportban." A Certican gyermekkori vesetranszplantációban történő alkalmazásáról azonban korlátozott számú tanulmány áll rendelkezésre.

Az alkalmazás módja és adagolása.

A gyógyszert diszperzió formájában használják (kis szilárd részecskék vízben).

A Certican napi adagja mindig 2 adagra oszlik; A gyógyszert vagy mindig étkezés közben, vagy mindig étkezés nélkül kell bevenni. A Certican-t ciklosporinnal egyidejűleg kell bevenni mikroemulzió formájában. Szükség lehet a Certican adagolási rendjének módosítására, figyelembe véve az elért plazmakoncentrációkat, a tolerálhatóságot, a kezelésre adott egyéni választ, az egyidejű gyógyszeres kezelés változásait és a klinikai helyzetet. Az adagolás 4-5 napos időközönként módosítható (az everolimusz alapkoncentrációja alapján).

A Negroid faj képviselői.

A biopsziával igazolt akut kilökődés incidenciája magasabb volt a feketéknél, mint másoknál. A rendelkezésre álló korlátozott információk alapján a feketéknek nagyobb adag Certicanra lehet szükségük ahhoz, hogy ugyanazt a hatást érjék el, mint más betegeknél, akik a gyógyszert az ajánlott felnőtt adagokban kapják. A jelenleg rendelkezésre álló hatásossági és biztonságossági adatok nem elegendőek ahhoz, hogy konkrét ajánlásokat lehessen megfogalmazni az everolimusz feketékben történő alkalmazására vonatkozóan.

Idős betegek (65 év felett).

A Certican 65 év feletti betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatos klinikai tapasztalat korlátozott. Azonban nem volt egyértelmű különbség az everolimusz farmakokinetikájában a 65-70 év feletti betegeknél a fiatalabb felnőtt betegekhez képest.

Károsodott vesefunkciójú betegek.

Károsodott vesefunkciójú betegeknél nincs szükség dózismódosításra.

Károsodott májfunkciójú betegek.

Májkárosodásban szenvedő betegeknél az everolimusz alap teljes vérkoncentrációját gondosan ellenőrizni kell. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh A vagy B osztály) szenvedő betegeknél a Certican adagját az átlagos adaghoz képest körülbelül kétszeresére kell csökkenteni, ha az alábbiak közül kettő kombinációja áll fenn: bilirubin > 34 µmol/l (> 2 mg/dl), albumin< 35 г/л (< 3,5 г/дл), международное нормализованное отношение, MHO (INR, International Normalized Ratio) >1,3 (a protrombin idő megnyúlása > 4 másodperc). A további dózistitrálás a terápiás monitorozási adatok alapján történik. Az everolimusz alkalmazását súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C osztály) szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Terápiás monitorozás

Az everolimusz terápiás koncentrációjának rendszeres ellenőrzése javasolt a teljes vérben. Az expozíció-hatékonyság és az expozíció-biztonság elemzése alapján azt találták, hogy a 3,0 ng/ml Co-t meghaladó betegeknél ritkábban fordult elő biopsziával igazolt akut kilökődés mind a vesében, mind a szívben, mint a Co-ban szenvedő betegeknél.< 3,0 нг/мл. Рекомендуемый верхний предел диапазона терапевтической концентрации эверолимуса составляет 8 нг/мл. Концентрации выше" 12 нг/мл не изучались. Рекомендуемые терапевтические уровни эверолимуса основаны на применении метода хроматографии. Особенно важно контролировать концентрации эверолимуса в крови у пациентов с печеночной недостаточностью в период одновременного применения сильных индукторов и ингибиторов изофермента CYP3A4, при переходе на другую лекарственную форму и/или если доза циклоспорина значительно снижена.

Az everolimusz vérkoncentrációja valamivel alacsonyabb lehet diszpergálódó tabletták használatakor, mint hagyományos tabletták használatakor.

Célszerű a Certican adagolási rendjét az előző dózismódosítás után több mint 4-5 nappal megállapított everolimusz Co-értékek alapján módosítani. Mivel a ciklosporin kölcsönhatásba lép az everolimusszal, ez utóbbi koncentrációjának csökkenése lehetséges, ha a ciklosporin koncentrációja jelentősen csökken (Co.< 50 нг/мл).

A Certican gyógyszert nem szabad hosszú ideig használni a ciklosporinnal teljes dózisban. A ciklosporin dózisának csökkentése vesetranszplantáció után, Certican gyógyszert kapó betegeknél a vesefunkció javulásához vezetett. A ciklosporin adagjának csökkentését azonnal el kell kezdeni a transzplantáció után. Ebben az esetben a ciklosporin maradék koncentrációjának ajánlott értékei a vérplazmában 12 órával a gyógyszer bevétele után (Co-monitoring) a következők: legfeljebb 1 hónapig - 100-200 ng/ml; 2-3 hónap -75-150 ng/ml; 4-5 hónap - 50-100 ng / ml; 6-12 hónap - 25-50 ng/ml. A ciklosporin adagjának csökkentése előtt meg kell győződni arról, hogy az everolimusz (Co) bazális vérkoncentrációja 3 ng/ml vagy annál nagyobb.

Szívtranszplantáció után a ciklosporin adagját a fenntartó fázisban egy hónappal a transzplantáció után csökkenteni kell a vesefunkció javítása érdekében. Ha a vesekárosodás előrehalad, vagy ha a becsült kreatinin-clearance az< 60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии. На основании данных, полученных в клинических исследованиях, установлено, что при назначении эверолимуса у данной категории больных целевые концентрации циклоспорина в плазме по данным Со мониторинга должны быть следующими: 200-300 нг/мл к 1 месяцу после трансплантации, 150-250 нг/мл через 2 месяца, 100-200 нг/мл через 3-4 месяца, 75-150 нг/мл через 5-6 месяцев, 50-100 нг/мл через 7-12 месяцев. Перед снижением дозы циклоспорина необходимо удостовериться, что базальная концентрация эверолимуса в крови (Со) равна или выше 3 нг/мл.

10 ml-es szájfecskendővel adják be.

Helyezze a diszpergálódó tablettákat a fecskendőbe. A Certican maximális mennyisége, amelyből 10 ml-es vízzel (10 ml-es fecskendővel) diszperzió készíthető, 1,25 mg. Adjon hozzá vizet az 5 ml-es jelig. Várjon 90 másodpercet, miközben enyhén rázza a fecskendőt. A diszperzió kialakulása után fecskendezze be a fecskendő tartalmát közvetlenül a szájába. Öblítse ki a fecskendőt 5 ml vízzel, és fecskendezze be a tartalmát a szájába. Ezt követően 10-100 ml vizet kell inni. Fogadás műanyag pohárból

Helyezze a Certican diszpergálható tablettáját körülbelül 25 ml vizet tartalmazó műanyag pohárba. A Certican maximális mennyisége, amelyből 25 ml vízzel diszperzió készíthető, 1,5 mg. Hagyja a csészét körülbelül 2 percig, hogy a diszperzió kialakuljon; Használat előtt rázza fel a csésze tartalmát, hogy a tabletták feloldódjanak. Azonnal öblítse le a csészét 25 ml vízzel, és igya meg teljesen a tartalmát.

Beadás nazogasztrikus szondán keresztül.

Helyezze a Certican diszpergálható tablettáját egy 10 ml vizet tartalmazó kis műanyag pohárba. Várjon 90 másodpercet, óvatosan forgatva az üveget. Szívja fel a diszperziót egy fecskendőbe, és lassan (40 másodperc alatt) fecskendezze be az orr-gyomorszondán keresztül. Öblítse le háromszor az üveget (és a fecskendőt), szívjon fel 5 ml vizet, és fecskendezze be a szondán keresztül. Ezt követően öblítse le a szondát 10 ml vízzel. A Certican gyógyszer beadása után a nazogasztrikus szondát legalább 30 percig be kell szorítani.

Ha a ciklosporint mikroemulzió formájában nasogastricus szondán keresztül is beadják, ezt a Certican mennyiségének beadása előtt meg kell tenni. Ezt a két gyógyszert nem szabad összekeverni.

Mellékhatás.

A mellékhatások előfordulási gyakoriságára vonatkozó adatokat klinikai vizsgálatok során szerezték be, amelyek közül 5 de novo vesetranszplantáción átesett betegeket vont be (2497 beteg összesített adatai), 2 de novo szívátültetésen átesett betegek (1531 beteg összesített adatai). Ezekben a randomizált, kettős vak, kontrollált, többközpontú klinikai vizsgálatokban a Certicant ciklosporinnal kombinálva alkalmazták mikroemulzió és glükokortikoszteroidok formájában.

A mellékhatások gyakoriságának meghatározásához a következő kritériumokat alkalmazták: nagyon gyakran (> 1/10); gyakran (>1/100,<1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Az alábbiakban felsoroljuk azokat a mellékhatásokat, amelyek valószínűleg vagy valószínűleg a Certican alkalmazásával kapcsolatosak, és amelyeket a III. fázisú klinikai vizsgálatok során jelentettek (vese- vagy szívátültetés).

Endokrin rendszer rendellenességei: ritkán - hipogonadizmus férfiaknál (csökkent tesztoszteronszint, megnövekedett tüszőstimuláló és luteinizáló hormonok szintje).

Anyagcsere- és táplálkozási rendellenességek: nagyon gyakran - hiperkoleszterinémia,

hiperlipidémia; gyakran - hipertrigliceridémia, újonnan diagnosztizált diabetes mellitus.

Szívbetegségek: nagyon gyakran - perikardiális folyadékgyülem 2.

Érrendszeri rendellenességek: gyakran - emelkedett vérnyomás, lymphocele 3,

vénás trombózis, átültetett szerv trombózisa, ritkán - leukocitoklasztikus

vasculitis 5.

A légzőrendszer, a mellkas és a mediastinalis szervek rendellenességei: nagyon gyakran - pleurális folyadékgyülem 2; nem gyakori - intersticiális tüdőbetegség, tüdőalveoláris proteinózis.

Emésztőrendszeri rendellenességek: gyakran - hasi fájdalom, hasmenés, hányinger, hasnyálmirigy-gyulladás, hányás, szájgyulladás / szájnyálkahártya fekélyesedése. A máj és az epeutak rendellenességei: ritkán - hepatitis, károsodott májműködés, sárgaság, az alanin-aminotranszferáz, aszpartát-aminotranszferáz, gamma-glutamil-transzferáz fokozott aktivitása.

A bőr és a bőr alatti szövetek rendellenességei: gyakran - angioödéma, akne, műtéti seb szövődményei; ritkán - kiütés.

A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei: ritkán - myalgia. Vese- és húgyúti betegségek: gyakran - proteinuria 3; nem gyakori - vesetubuláris nekrózis, pyelonephritis.

A nemi szervek és az emlő rendellenességei: gyakran - merevedési zavar.

Általános rendellenességek és rendellenességek az injekció beadásának helyén: gyakran - duzzanat, fájdalom, a reparatív folyamatok lelassulása.

1 - Dózisfüggő hatást állapítottak meg, vagy ezt a jelenséget szignifikánsan gyakrabban figyelték meg azoknál a betegeknél, akik 3 mg/nap dózisban kapták a gyógyszert;

2 - Szívátültetéshez;

3 - Veseátültetéshez;

4 - főleg olyan betegeknél, akik egyidejűleg angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlókat szednek;

5 - posztmarketing kutatási adatok.

Kontrollált klinikai vizsgálatokban, amelyekben 2781 beteg vett részt, akik Certican-t (1,5 mg vagy 3,0 mg/nap) kaptak más immunszuppresszánsokkal kombinációban és legalább egy évig követtek, rosszindulatú daganatos eseteket 2,9%, 1,0%-ban figyeltek meg - bőr rosszindulatú daganatok, limfóma ill. limfoproliferatív betegségek a betegek 0,40%-ánál alakultak ki. Ezeknek a nemkívánatos eseményeknek az előfordulása az immunszuppresszív kezelés mértékétől és időtartamától függhet. A kulcsfontosságú vizsgálatok során a szérum kreatinin-koncentráció növekedését gyakrabban figyelték meg a Certican-t teljes dózisú ciklosporin mikroemulzióval kombinációban kapó betegeknél, mint a kontroll betegeknél. A nemkívánatos események általános előfordulása alacsonyabb volt a ciklosporin mikroemulzió csökkentett dózisával. A gyógyszer biztonságossági profilja a gyógyszert csökkentett ciklosporin dózissal együtt alkalmazó vizsgálatokban ugyanaz volt, mint a 3 fő vizsgálatban, ahol standard adag ciklosporint írtak fel. Ha azonban a Certicant csökkentett dózisú ciklosporinnal együtt alkalmazták, a plazma kreatininkoncentrációjának növekedését ritkábban figyelték meg, és az átlagos és medián plazma kreatininkoncentráció alacsonyabb volt, mint más III. fázisú vizsgálatokban. Alacsony szintű vírusfertőzést, elsősorban citomegalovírust (CMV) szív- és vesetranszplantáció után, valamint BK vírust (1-es típusú poliomavírus) vesetranszplantációt követően, amikor Certican-nal immunszuppresszív terápiát írtak elő vesetranszplantált betegeknél.

Az m-TOR-gátlók, köztük az everolimusz alkalmazásakor ritkán észlelték a tüdő parenchyma károsodását, mint például a tüdőparenchyma gyulladását (pneumonitisz) és/vagy nem fertőző eredetű tüdőfibrózist, egyedi esetekben halálos kimenetelű. A legtöbb esetben a Certican-kezelés abbahagyása és/vagy glükokortikoszteroidok alkalmazása után ezek a mellékhatások megszűntek. Ha az utasításokban jelzett mellékhatások bármelyike ​​súlyosbodik, vagy olyan egyéb mellékhatást észlel, amely nem szerepel az utasításokban, tájékoztassa kezelőorvosát.

Túladagolás.

Kísérleti vizsgálatokban az everolimuszról kimutatták, hogy alacsony az akut toxicitási potenciálja. Nem figyeltek meg elhullást vagy súlyos toxicitást egerekben vagy patkányokban (kontrolltartomány) egyszeri 2000 mg/kg PO adagolás után. Az emberi túladagolásról szóló jelentések nagyon korlátozottak. Csak egy esetben fordult elő, hogy egy 2 éves gyermek véletlenül lenyelt 1,5 mg everolimusszt, mellékhatásokat nem figyeltek meg. Egyszeri, legfeljebb 25 mg-os orális adag esetén a transzplantáció után a betegek a gyógyszer elfogadható tolerálhatóságát mutatták. Minden túladagolás esetén általános szupportív intézkedéseket kell kezdeni.

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel és más típusú kölcsönhatások.

Az everolimusz főként a májban és bizonyos mértékig a bélfalban metabolizálódik a CYP3A4 izoenzim részvételével. Az everolimusz a P-glikoprotein transzportfehérje szubsztrátja is. Ezért a szisztémásan felszívódó everolimusz felszívódását és ezt követő eliminációját befolyásolhatják azok a gyógyszerek, amelyek kölcsönhatásba lépnek a CYP3A4-vel és/vagy a P-glikoproteinnel.

A Certican és a CYP3A4 izoenzim erős inhibitorai vagy induktorai együttes alkalmazása nem javasolt.

A P-glikoprotein inhibitorok csökkenthetik az everolimusz bélsejtekből való felszabadulását, és növelhetik az everolimusz szérumkoncentrációját. In vitro az everolimusz a CYP3A4 és a CYP2D6 kompetitív inhibitora volt, ami potenciálisan növelte az ezen enzimek által eliminált gyógyszerek plazmakoncentrációját. Ezért óvatosan kell eljárni a Certican és a szűk terápiás indexű CYP3A4 és CYP2D6 szubsztrátok egyidejű alkalmazásakor. Minden in vivo interakciós vizsgálatot ciklosporin egyidejű alkalmazása nélkül végeztek.

Ciklosporin (CYP3A4/P-glikoprotein inhibitor).

Az everolimusz biohasznosulását jelentősen megnövelte a ciklosporin egyidejű alkalmazása. Egy egészséges önkénteseken végzett egyszeri dózisú vizsgálatban a ciklosporin mikroemulzió (Sandimmune® Neoral®) 168%-kal (46-365%) növelte az everolimusz AUC-értékét és 82%-kal (25-158%) a Cmax-ot, összehasonlítva egyetlen everolimusszal. Ha a ciklosporin adagját megváltoztatják, szükség lehet az everolimusz adagolási rendjének módosítására. A Certican ciklosporin farmakokinetikájára gyakorolt ​​hatásának klinikai jelentősége minimális azoknál a vese- és szívtranszplantált betegeknél, akik ciklosporint mikroemulzió formájában kapnak.

Rifampicin (CYP3A4 izoenzim induktor).

Egészséges önkénteseknél, akik korábban többszöri adag rifampicint kaptak, a gyógyszer ezt követő egyszeri adagolása az everolimusz-clearance majdnem háromszoros növekedését, valamint a Cmax 58%-os és az AUC 58%-os csökkenését eredményezte.

63%. A Certican és rifampicin együttes alkalmazása nem javasolt.

Atorvasztatin (CYP3A4 szubsztrát) és pravasztatj (P-glikoprotein szubsztrát) A gyógyszer atorvasztatinnal vagy pravasztatinnal együtt történő egyszeri adagolása egészséges önkénteseknek nem volt klinikailag jelentős hatással sem az atorvasztatin, pravasztatin és everolimusz farmakokinetikájára, sem a HMG általános bioreaktivitására. -CoA reduktáz a plazmában. Ezek az eredmények azonban nem extrapolálhatók más HMG-CoA reduktáz inhibitorokra. A HMG-CoA reduktáz gátlót kapó betegeket a fenti gyógyszerek használati utasításának megfelelően ellenőrizni kell a rhabdomyolysis és egyéb mellékhatások kialakulására.

Egyéb lehetséges interakciók.

A CYP3A4 és a P-glikoprotein mérsékelt inhibitorai növelhetik az everolimusz koncentrációját a vérben (például gombaellenes szerek - flukonazol, antibiotikumok - makrolidok, eritromicin, "lassú" kalciumcsatornák blokkolók - verapamil, nikardipin, diltiazem; vírusellenes szerek, beleértve a HIV-fertőzések kezelése: nelfinavir, indinavir, amprenavir, nevirapin, efavirenz). A CYP3A4 izoenzim induktorai fokozhatják az everolimusz metabolizmusát és csökkenthetik az everolimusz koncentrációját a vérben (például orbáncfű), görcsoldók: karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin.

A grapefruit és a grapefruitlé befolyásolja a citokróm P450 és a P-glikoprotein aktivitását, ezért használatukat kerülni kell a Certican gyógyszer alkalmazása során.

Oltás.

Az immunszuppresszánsok befolyásolhatják a vakcinázási választ; A gyógyszeres kezelés során a vakcinázás kevésbé hatékony lehet. Az élő vakcinák használatát kerülni kell.

Különleges utasítások.

A Certican-kezelést csak olyan orvos kezdheti meg és alkalmazhatja, aki jártas a szervátültetés utáni immunszuppresszív terápiában, és aki képes ellenőrizni az everolimusz koncentrációját a teljes vérben. A Certican alkalmazását magas immunológiai kockázatú betegeknél nem vizsgálták kellőképpen.

A gyógyszer erős CYP3A4 izoenzim-gátlókkal (például ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir) és induktorokkal (például rifampicin, rifabutin) nem javasolt, kivéve, ha az ilyen kezelés várható előnyei meghaladják a lehetséges kockázatot. Javasolt az everolimusz teljes vérkoncentrációjának monitorozása a CYP3A4 izoenzim induktoraival vagy gátlóival való egyidejű alkalmazás során, valamint ezek alkalmazásának abbahagyása után.

Az immunszuppresszív gyógyszerekkel, köztük a Certicannal kezelt betegeknél fokozott a limfómák és más rosszindulatú betegségek, különösen a bőrön kialakuló kockázata. Az abszolút kockázat inkább az immunszuppresszió időtartamához és intenzitásához kapcsolódik, semmint egy specifikus gyógyszer alkalmazásához. A betegeket rendszeresen ellenőrizni kell a bőrdaganatok azonosítása érdekében. A betegeket fel kell hívni arra, hogy minimálisra csökkentsék az ultraibolya sugárzásnak és a napfénynek való kitettséget, és használjanak megfelelő fényvédőt.

A Certican alkalmazása összefüggésbe hozható az angioödéma kialakulásával. Az esetek túlnyomó többségében a betegek egyidejűleg ACE-gátlókat is kaptak egyidejű terápiaként.

Ha a Certican gyógyszert ciklosporinnal együtt alkalmazzák de-novo átültetett vesebetegeknél, proteinuria alakulhat ki. A proteinuria kialakulásának kockázata arányos az everolimusz szérumkoncentrációjával. Azoknál a vese-recipienseknél, akiknek már volt mérsékelt proteinuriája, és fenntartó immunszuppressziót kaptak calcineurin-gátlókkal (CNI), a proteinuria növekedését figyelték meg, amikor a CNI-ket teljesen Certicannal helyettesítették. Ez a romlás visszafordítható volt a Certican-terápia abbahagyásával és a CNI-alapú terápiára való visszatéréssel. A CNI-ről Certicanra való átállás biztonságosságát és hatékonyságát ebben a betegcsoportban nem igazolták. A Certican-nal kezelt betegek proteinuria szintjét ellenőrizni kell.

A Certican és a CNI gyógyszerek együttes alkalmazása növelheti a CNI által kiváltott hemolitikus urémiás szindróma, a thrombocytopeniás purpura és a thromboticus microangiopathia kockázatát.

Amikor a gyógyszert a transzplantációt követő első 30 napban alkalmazták, megnőtt a veseartéria vagy véna trombózisának kockázata, ami graftkilökődéshez vezetett.

A Certican a többi m-TOR-gátlóhoz hasonlóan ronthatja a sebgyógyulási folyamatot, és műtéti beavatkozást igénylő transzplantációs szövődményekhez vezethet: sebkifejlődés, váladék felhalmozódás, sebfertőzés. A túlsúlyos vese-recipiensek hajlamosak limfoceles kialakulására. A szívtranszplantációt követően szívburok- és pleurális folyadékgyülem alakulhat ki.

A Certican gyógyszer alkalmazásakor megnő az újonnan diagnosztizált diabetes mellitus kockázata, ezért a vérszérum glükózszintjének gondos ellenőrzése szükséges.

Reverzibilis azoospermia és oligospermia előfordulásáról számoltak be m-TOR-gátlókkal kezelt betegeknél. A preklinikai toxikológiai vizsgálatok kimutatták, hogy az everolimusz csökkentheti a spermatogenezist. A férfi meddőség kialakulásának kockázata a hosszú távú Certican-kezelés lehetséges káros hatása lehet.

Az immunszuppresszív gyógyszereket, köztük a Certicant kapó betegeknél fennáll a fertőzések kialakulásának veszélye, különösen azok, amelyeket opportunista kórokozók (baktériumok, gombák, vírusok, protozoonok) okoznak. A gyógyszer alkalmazása során halálos kimenetelű fertőzések és szepszis kialakulásáról számoltak be. Az immunszuppresszív terápiában részesülő betegeknél előforduló opportunista fertőzések közé tartozik a BK vírussal összefüggő nefropátia kialakulása, amely vesetranszplantátum kilökődéshez vezet, valamint a potenciálisan végzetes JC vírussal összefüggő progresszív többszörös leukoencephalopathia (PML). Ezeket a fertőzéseket az immunszuppresszió általános komplexuma okozza, és figyelembe kell venni a differenciáldiagnózis során az átültetett vese működésének csökkenése és neurológiai tünetek kialakulása esetén.

A klinikai vizsgálatok során a gyógyszert a Pneumocystis jiroveci (carini) által okozott tüdőgyulladás kialakulásának megelőzésére használták a transzplantáció után 12 hónapig.

„Azoknál a betegeknél, akiknél a tüdőgyulladás tartós klinikai képe antibiotikum terápia hiányában, valamint a fertőző, daganatos és egyéb, a gyógyszerhasználattal nem összefüggő folyamatok kizárása mellett intersticiális tüdőbetegségre kell gyanakodni. A citomegalovírus fertőzés kialakulásának megelőzése javasolt 3 hónapig a transzplantáció után, különösen azoknál a betegeknél, akiknél fokozott a fertőzés kialakulásának kockázata.

A Certican és ciklosporin kombinált alkalmazása mikroemulzió formájában transzplantált betegeknél a szérum koleszterin- és trigliceridszintjének emelkedésével járt, ami megfelelő kezelést igényelhet. A Certican-t kapó betegeket monitorozni kell a hiperlipidémia szempontjából; szükség esetén lipidcsökkentő gyógyszerekkel kezelje és megfelelő korrekciós diétát írjon elő. Az immunszuppresszív gyógyszerekkel, köztük a Certican-nal végzett kezelés megkezdése előtt fel kell mérni az előny/kockázat arányt a hiperlipidémiában szenvedő betegeknél. Súlyos, refrakter hiperlipidémiában szenvedő betegeknél a Certican-kezelés folytatásának kockázat/haszon arányát is értékelni kell. A HMG-CoA-reduktáz inhibitorokat és/vagy fibrátokat kapó betegeknél figyelni kell a rhabdomyolysis és a fenti gyógyszerek által okozott egyéb mellékhatások kialakulását.

Hatás a potenciálisan veszélyes tevékenységek végzésének képességére, amelyek fokozott koncentrációt és a pszichomotoros reakciók sebességét igénylik (gépkocsi vezetése, mozgó mechanizmusokkal végzett munka stb.) A Certican gyógyszer vezetési és munkavégzési képességre gyakorolt ​​hatását nem vizsgálták. végeztek.

Kiadási űrlap.

Diszpergálható tabletta 0,1 mg: 10 tabletta PA/Alumínium/PVC buborékcsomagolásban. 5, 6, 10 és 25 buborékcsomagolás, használati utasítással kartondobozban. Diszpergálható tabletta 0,25 mg: 10 tabletta PA/Alumínium/PVC buborékcsomagolásban. 5, 6, 10 és 25 buborékcsomagolás, használati utasítással kartondobozban.

Tárolási feltételek.

Száraz helyen, fénytől védve, 25 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten. A gyógyszert gyermekektől elzárva kell tárolni.

Legjobb megadás dátuma.

3 év. Ne használja a gyógyszert a csomagoláson feltüntetett lejárati idő után.

A gyógyszertári kiadás feltételei.

Receptre kiadva.

Gyártó. " Novartis Pharma AG, Svájc.

Az everolimusz egy kémiai szer, amelyet a rosszindulatú daganatok kialakulásának leküzdésére használnak.

Kiadási formák, összetétel és csomagolás

Az everolimusz tabletta formájában kapható, a hatóanyag különböző mennyiségi összetételével: 2,5 mg, 5 mg és 10 mg.

A gyógyszer "Afinitor" márkanéven ismert everolimusz hatóanyaggal.

A tablettákat kartondobozba csomagolják, 3, 6 vagy 9 buborékcsomagolásban, amelyek 10 fehér vagy sárgás (krémes) árnyalatú tablettát tartalmaznak.

Az Afinitor tabletták hosszúkásak, laposak. A tabletta egyik oldalán „NBR” vésés található.

A második oldal az everolimusz mennyiségi tartalmának azonosító jele:

• A 2,5 mg-os tablettákon „LCL” gravírozás látható;
• Az 5 mg-os tablettákon „5” van bevésve;
• A 10 mg-os tablettákon „UHE” vésés látható.

Az everolimusz mellett a különböző hatóanyag-tartalmú tabletták segédanyagokat is tartalmaznak:

• szárított laktóz – 71,875 mg-ról (1 rész) 287,5 mg-ra (4 rész);
• kroszpovidon - 25 mg-tól 100 mg-ig (az 1:4 arányokat fenntartjuk);
• magnézium-sztearin - 0,625 mg-tól 2,5 mg-ig (ugyanolyan arányban);
• hipromellóz (arányos) - 22,5 mg - 90 mg;
• toluolszármazék, amely a benzolgyűrű két hidrogénatomját butilcsoporttal és hidroxocsoporttal helyettesíti – 0,055 mg – 0,22 mg;
• laktóz kristályos monohidrát formában – 2,45 mg – 9,8 mg.

Gyártó

Az everolimust tartalmazó gyógyszerek (Afinitor és Certican) gyártója a svájci Novartis Pharma AG gyógyszergyár.

Használati javallatok

Abban az esetben, ha a terápiás szerek alacsony hatékonyságúak a rosszindulatú daganatok számos formájának kezelésében, amelyek más szervekben metasztázisok vagy ezek hiánya, everolimusszal rendelkező gyógyszereket írnak fel.

A gyakorlat azt mutatja, hogy a gyógyszer hatásos a neuroendokrin természetű rosszindulatú daganatok kezelésében az emésztőrendszerben és szervekben.

Hormonális hatóanyagoknak való kitettség után az everolimusz aromatáz inhibitorral kombinálva hatékonyan befolyásolhatja a rosszindulatú sejteket. A gyógyszer a legjobban a hormonfüggő formára alkalmazható posztmenopauzás betegeknél.

Ha nincs sürgős javallat a vese angiomyolipoma sebészi eltávolítására, akkor az everolimusz szerepel a kezelési rendben, feltéve, hogy a vese angiomyolipoma gumós szklerózissal jár. A gumós szklerózis az everolimusz alkalmazására is utal a szubependimális óriássejtes asztrocitómák diagnosztizálására.

Az everolimusz alkalmazásának kötelező feltétele az utóbbi esetben a legalább 3 éves életkor és a daganat sebészeti eltávolításának lehetőségének hiánya.

Ellenjavallatok

A Child-Pugh besorolás szerint 5-15 pontos (Child-Pugh) besorolás szerint (A, B és C) 3-18 éves betegeknél everolimusszal együtt nem alkalmazhatók szubependimális óriássejtes asztrocitóma esetén.

18 év feletti betegeknél az everolimusz készítmények nem alkalmazhatók a Child-Pugh besorolás szerint 10-15 pontos májkárosodás esetén. Az everolimusz alkalmazásának korhatára az óvodáskor (óvoda) az óriássejtes asztrocitómák szubependimális természetével.

Szubependimális óriássejtes asztrocitómák hiányában 18 év alatti betegeknek everolimusz tartalmú gyógyszereket nem szabad felírni.

Az everolimusz terhesség és szoptatás ideje alatt nem írható fel. Ha nemcsak az everolimusszal, hanem bármely rapamicin-származékkal szemben is egyéni intoleranciát észlelnek. Univerzális ellenjavallat a betegnek a gyógyszer segédanyagaival szembeni túlérzékenysége az everolimusz jobb felszívódása érdekében.

Az everolimusz hatásmechanizmusa

Az everolimusz egy protein tirozin kináz inhibitor, amely immunszuppresszív hatást fejt ki a rosszindulatú sejtek proliferációjára.

A proliferáció közvetett gátlása a T-limfocita-kötő antigénre gyakorolt ​​kezdeti hatáshoz kapcsolódik. Ezenkívül a specifikus T-limfociták (interleukin-2 és interleukin-15) a proliferáció gátlását mutatják, ami megállítja a klonális expanziót.

A reakciók gátlása a proliferációs mechanizmus jelátvitelének intracelluláris módszerével is összefügg, blokkolva a megfelelő receptorokat. A proliferáció leáll az interfázisban, a G1 preszintetikus periódus alatt.

Az everolimusz hatásmechanizmusának molekuláris szintje az everolimusz-protein FKBP-12 komplex kialakulásához kapcsolódik. Az említett fehérje a sejtek citoplazmájában lokalizálódik. Az everolimusz hatása a p70 S6 kináz enzim ATP-termelési reakciójának gátlásával függ össze.

A p70 S6 kináz viszont az m-TOR fehérje részvételével zajló enzimatikus reakció következtében képződik. Emiatt a proliferációs reakciók kezdeti gátlása az m-TOR fehérje aktivitásának blokkolásával jár.

Bár az everolimusz hatásmechanizmusa hasonló hatékonysággal eltér a ciklosporin farmakodinámiájától, a két gyógyszer együttes alkalmazása megbízhatóbb hatással van az érintett sejtek proliferációjára, amit allotranszplantációs modellekben is kimutattak.

A T-limfocita proliferációs útvonalon kívül feltárták az everolimusznak a vérképzéssel nem kapcsolatos sejtekre (a belső szervek simaizomsejtjeire) gyakorolt ​​hatását. A neointima lézió területén található egykori endothel sejtek krónikus kilökődésének patogenezisét szintén proliferatív változások magyarázzák.

A fibroblasztok, az endoteliális sejtek, a véredények myocytái és a tumorsejtek érzékenyek az everolimusznak a növekedési faktorra gyakorolt ​​hatására a proliferáció során.

Az everolimusszal m-TOR fehérje gátláson átesett veserákos betegeknél 100 esetből 67-ben sikerült megelőzni a halált, amit a Student-féle t-táblázat segítségével megerősített a szignifikancia foka.

Az everolimusz 5 hónapos alkalmazása után a rák ezen formáinál nem volt progresszió. A betegek több mint egyharmada az everolimusz bevétele után 6 hónapig megállta a rák progresszióját.

Használati útmutató

Az everolimuszt naponta 1 tablettát kell bevenni, előnyösen reggel (éhgyomorra vagy lipidmentes étkezés után).

A tabletta bevételét hideg tisztított víz megivásával kell befejezni. A tablettát rágással, zúzással vagy egyéb módon a sértetlenség megsértésével bevenni tilos.

Ha a beteg fizikailag nem tudja bevenni a tablettát, tegye egy pohár hideg vízbe, oldja fel alaposan és igya meg. Az everolimusz oldat bevétele után öntsön vizet egy pohárba, és igya meg úgy, hogy magával vigye a maradék hatóanyagot és biztosítsa a gyomorban való felszívódásra alkalmas oldat kívánt koncentrációját.

Az everolimusz kezelési rendje egyéni: a gyógyszert abba kell hagyni, ha a klinikai tünetek eltűnnek, vagy a toxicitással szembeni rossz tolerancia jelei megjelennek.

A legtöbb rák esetében a szokásos napi adag 10 mg, egyszeri adagban bevéve. Ha súlyos toxikus reakciók alakulnak ki, az everolimusz adagját kétszeresére csökkentik, vagy a gyógyszer további alkalmazását leállítják.

A szubependimális óriássejtes asztrocitómában szenvedő betegeknél a dózis kiszámítása 4,5 mg/m2-től kezdődik. A testfelületet a Dubois-képlet alapján számítják ki.

Toxikus reakciók hiányában az everolimusz koncentrációját a vérben az első adag után 2 héttel határozzák meg. A koncentráció nem haladhatja meg a 15 ng/ml-t, de nem lehet kevesebb 3 ng/ml-nél. Ha az everolimusz koncentrációja 3 ng/ml alatt van, a gyógyszer adagját meg kell emelni.

Mellékhatások

A gyógyszernek mellékhatásai vannak a szervezet szinte minden funkcionális rendszerére. A mellékhatás megnyilvánulásának mértékét a kezelőorvosnak kell értékelnie, és a kezelési rendet időben módosítani kell.

Túladagolás

Bár túladagolásról nem számoltak be, az everolimusz túladagolását követő kezelésnek a túladagolás tüneteinek megszüntetésére kell irányulnia. A napi 70 mg-ot meg nem haladó everolimusz adagot a szervezet jól tolerálja.

Különleges utasítások

A kezelés időtartama alatt a vesefunkciót folyamatosan ellenőrizzük. Ha a beteg vizeletében magas napi kreatininkoncentrációt észlelnek, a kezelési rendet a ciklosporin adagjának csökkentésével módosítják.

A vizelet analízis napi ellenőrzése során a rapamicin-származék bevételének stabilitását ellenőrizzük.

Kompatibilitás

Meg kell jegyezni, hogy az everolimusz szedése közben a vakcinázás nem kívánatos az eljárás hatékonyságának csökkenése miatt.

Az AIDS kezelésére szolgáló gyógyszerek (nevirapin, efavirenz) nem kompatibilisek az everolimusz egyidejű alkalmazásával. Egyes fitoterápiás szerek (orbáncfű) csökkenthetik a hatóanyag koncentrációját.

Ellentétes hatás figyelhető meg a kalciumcsatorna-blokkolók (nikardipin), gombaellenes szerek (flukonazol), makrolid antibiotikumok (azitromicin) és proteázgátlók (amprenavir) alkalmazásakor.

Szerkezeti képlet

Orosz név

Az anyag latin neve Everolimus

Everolimusum ( nemzetség. Everolimusi)

Kémiai név

Dihidroxi-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metoxi-ciklohexil]propán-2-il]-19,30-dimetoxi-15,17,21 ,23,29,35-hexametil-11,36-dioxa-4-azatriciklohexatriakonta-16,24,26,28-tetraén-2,3,10,14,20-penton

Bruttó képlet

C 53 H 83 NO 14

Az Everolimus anyag farmakológiai csoportja

CAS kód

159351-69-6

Használata terhesség és szoptatás alatt

Tipikus klinikai és farmakológiai cikk 1

Gyógyszerészeti hatás. Immunszuppresszív szer, proliferatív jel gátló. Immunszuppresszív hatást fejt ki azáltal, hogy gátolja az antigén által aktivált T-sejt proliferációt, a T-sejt-interleukinek (interleukin-2, interleukin-15) által okozott klonális expanziót. Gátolja az intracelluláris jelátviteli útvonalat, amely normális esetben a T-sejt növekedési faktoroknak a megfelelő receptorokhoz való kötődése által kiváltott sejtproliferációhoz vezet. A jel blokkolása a sejtosztódás leállásához vezet a sejtciklus G1 szakaszában. Molekuláris szinten komplexet képez az FKBP-12 citoplazmatikus fehérjével. A növekedési faktor által stimulált p70 S6 kináz foszforilációja gátolt. A p70 S6 kináz foszforilációja a FRAP szabályozása alatt történik, azaz. az everolimusz-FCBP-12 komplex kötődik a FRAP-hoz. A FRAP egy kulcsfontosságú szabályozó fehérje, amely szabályozza a sejtek anyagcseréjét, növekedését és proliferációját; funkcióinak megzavarása magyarázza az everolimusz által okozott sejtciklus leállást. Az everolimusz hatásmechanizmusa eltér a ciklosporintól. Az everolimusz és a ciklosporin kombinációja hatékonyabb, mintha mindegyiket önmagában alkalmaznák. Az everolimusz gátolja a hematopoietikus és nem vérképző sejtek (simaizomsejtek) proliferációját. A vaszkuláris simaizomsejtek proliferációja, amelyet az endothelsejtek károsodása vált ki, neointima kialakulásához vezet, amely kulcsszerepet játszik a krónikus kilökődés patogenezisében.

Farmakokinetika. A diszpergálható tabletták biohasznosulása (a normál tablettához képest) 0,9. TC max - 1-2 óra TC ss - a 4. napon. Napi kétszeri 0,75 mg-os és 1,5 mg-os adagokban a Cmax 6,5-15,7 és 12,3-28,3 ng/ml; AUC - 44-106, illetve 72-160 ng x h/ml. Napi kétszeri 0,5 mg-os és 1,5 mg-os adagokban történő alkalmazás esetén a vér alapkoncentrációja (a következő adag bevétele előtt reggel meghatározva) 2,0-6,2 és 2,5-11,7 ng/ml. Az alapkoncentráció korrelált az AUC-vel (korrelációs együttható 0,86-0,94). A vér koncentrációja arányos a bevett adaggal (0,5-15 mg dózistartományban). A vérben és a plazmában lévő koncentráció aránya 17-73% (az 5-5000 ng/ml tartományban lévő koncentrációértékektől függően). Ha a tablettákat nagyon zsíros étkezés mellett veszik be, a Cmax és az AUC 60%-kal, illetve 16%-kal csökken. Fehérjekötés - 74%. Elosztási térfogat - 235-449 l; eloszlási térfogat (egyensúlyi állapotban) - 110 l (eltérés 36%). Az everolimusz a CYP3A4 és a P-glikoprotein szubsztrátja. A fő metabolikus útvonalak a monohidroxiláció és az O-dealkilezés. A két fő metabolit a ciklikus lakton hidrolízisével képződik, és nincs jelentős immunszuppresszív aktivitásuk. Általános hézag - 8, l/h (eltérés - 27%). T1/2 - 21-35 óra A belekkel (80%) és a vesékkel (5%) választódik ki. Májelégtelenségben szenvedő betegeknél (B osztály a Child-Pug skála szerint) az AUC kétszeresére nő. Az AUC pozitívan korrelál a bilirubin-koncentrációkkal és a megnövekedett protrombin-idővel, negatívan pedig a szérumalbumin-koncentrációkkal. 1 éves és 16 év közötti gyermekeknél a clearance lineárisan növekszik az életkortól, a testfelülettől (0,49-1,92 négyzetméter), a testtömegtől (11-77 kg) függően; egyensúlyban a hézag 7,2-12,2 l/h/nm; T1/2 - 19-41 óra 1-16 éves gyermekeknél, akik everolimuszt kapnak diszpergálható tabletta formájában 0,8 mg/m (maximum 1,5 mg) dózisban naponta kétszer ciklosporinnal (mikroemulzió), AUC - 60 -114 ng x h/ml, ami megfelel azoknak a felnőtteknek, akik napi kétszer 0,75 mg-os adagban kapják a gyógyszert. Az alapkoncentráció egyensúlyi állapotban 2,7-6,1 ng/ml. A 16-70 éves betegeknél a clearance évi 0,3%-os csökkenését figyelték meg. A Negroid fajba tartozó betegek teljes clearance-e 20%-kal magasabb. Az everolimusz alapkoncentrációja, az akut kilökődés és a thrombocytopenia gyakorisága összefügg egymással (vese- és szívtranszplantált betegeknél a transzplantációt követő 6 hónapon belül). Az everolimusz expozíció stabil marad a transzplantációt követő első évben. A farmakokinetikája a vese- és szívátültetett betegeknél, akik naponta kétszer kapnak everolimusszt ciklosporinnal (mikroemulzió formájában) egyidejűleg, hasonlóak.

Javallatok. A graft kilökődésének megelőzése alacsony és közepes immunológiai kockázatú felnőtt vese- és szívtranszplantált recipienseknél, akik alapvető immunszuppresszív terápiát kapnak ciklosporinnal (mikroemulzió formájában) és kortikoszteroidokkal.

Ellenjavallatok. Túlérzékenység, gyermekkor.

Gondosan. Májelégtelenség, krónikus veseelégtelenség, terhesség. Laktózt tartalmazó adagolási formákhoz (továbbá): örökletes galaktóz intolerancia, laktázhiány, glükóz-galaktóz felszívódási zavar.

Adagolás. Szájon át, csak étellel vagy anélkül (minimális változékonyság érdekében), közvetlenül a transzplantáció után, egyidejűleg ciklosporinnal (mikroemulzió); A tablettákat egészben kell lenyelni egy pohár vízzel (vagy diszpergálódó tabletta formájában) naponta kétszer 0,5 mg-ot. 4-5 nap elteltével az adagolási rendet módosítják (az everolimusz alapkoncentrációja alapján).

Májelégtelenség esetén (A vagy B osztály a Child-Pug skála szerint) az adag kétszeresére csökken (az átlagos dózishoz képest), ha két indikátor kombinációja van: bilirubin több mint 34 µmol /l, albumin kevesebb, mint 35 g/l, protrombin idő több mint 1,3 INR szerint (több mint 4 s növekedés). Az adagot a terápiás monitorozás alapján titrálják.

A feketéknek (korlátozott információk alapján) magasabb adagra lehet szükségük ahhoz, hogy ugyanazt a hatást érjék el, mint más betegeknél, akik a gyógyszert az ajánlott felnőtt adagokban kapják.

Mellékhatás. Gyakoriság: nagyon gyakori (több mint 1/10), gyakori (több mint 1/100 és kevesebb, mint 1/10), nem gyakori (több mint 1/1000 és kevesebb, mint 1/100), ritka (több mint 1/10 000 és kevesebb, mint 1/1000), nagyon ritka (kevesebb, mint 1/10000).

A vérképző szervekből: nagyon gyakran - leukopenia (dózisfüggő, gyakrabban 3 mg/nap dózisban); gyakran - thrombocytopenia (dózisfüggő, gyakrabban 3 mg/nap dózisban), vérszegénység (dózisfüggő, gyakrabban 3 mg/nap dózisban), koagulopátia, trombotikus thrombocytopeniás purpura/hemolitikus urémiás szindróma; ritkán - hemolízis.

Az anyagcsere oldaláról: nagyon gyakran - hiperkoleszterinémia, hiperlipidémia; gyakran - hipertrigliceridémia.

A szív- és érrendszerből: gyakran - megnövekedett vérnyomás, limfocele (vesetranszplantáció során), phlebothrombosis.

A légzőrendszerből: gyakran - tüdőgyulladás; ritkán - tüdőgyulladás.

Az emésztőrendszerből: gyakran - hasi fájdalom, hasmenés, hányinger, hányás.

A bőrből: gyakran - angioödéma (ACE-gátlók egyidejű alkalmazásával), akne, műtéti seb szövődményei; ritkán - kiütés.

A mozgásszervi rendszerből: ritkán - myalgia.

A húgyúti rendszerből: gyakran - húgyúti fertőzések; ritkán - a vesetubulusok nekrózisa, pyelonephritis, hipogonadizmus férfiaknál (csökkent tesztoszteron-koncentráció, megnövekedett LH-koncentráció).

Egyéb: gyakran - vírusos, bakteriális, gombás fertőzések, szepszis, duzzanat, fájdalom; nem gyakori - sebfertőzés, hepatitis, májműködési zavar, sárgaság, megnövekedett ALT, AST, GGT.

Lehetséges (legalább 1 éve megfigyelt betegeknél) limfómák vagy limfoproliferatív betegségek előfordulása (a betegek 1,4%-ánál, akik napi 1,5 mg vagy 3 mg everolimuszt kaptak más immunszuppresszánsokkal kombinálva); rosszindulatú bőrdaganatok (a betegek 1,3%-ában), egyéb rosszindulatú daganatok (a betegek 1,2%-ában).

Túladagolás. Kezelés: tüneti.

Kölcsönhatás. A CYP3A4 izoenzim közreműködésével metabolizálódik, a P-glikoprotein hordozó fehérje szubsztrátja, ezért a CYP3A4 erős inhibitoraival vagy induktoraival együtt történő alkalmazása nem javasolt.

A P-glikoprotein-gátlók csökkenthetik az everolimusz felszabadulását a bélsejtekből, és növelhetik szérumkoncentrációját.

Az everolimusz a CYP3A4 kompetitív inhibitora volt és CYP2D6, ami potenciálisan növeli az ezen enzimek részvételével metabolizálódó gyógyszerek koncentrációját. Óvatosság szükséges, ha az everolimusszt CYP3A4 szubsztrátokkal és CYP3A4 szubsztrátokkal együtt alkalmazzák CYP2D6, amelynek szűk terápiás indexe van.

Az everolimusz biohasznosulását jelentősen megnöveli a ciklosporin (CYP3A4/P-glikoprotein inhibitor) egyidejű alkalmazása.

A ciklosporin mikroemulzió formájában 168%-kal (46-365%) növeli az everolimusz AUC-értékét és 82%-kal (25-158%) a Cmax-ot az everolimusz önmagában történő alkalmazásához képest. Ha a ciklosporin adagját megváltoztatják, szükség lehet az everolimusz adagjának módosítására.

Az everolimusz ciklosporin farmakokinetikájára gyakorolt ​​hatásának klinikai jelentősége minimális azoknál a vese- és szívtranszplantált betegeknél, akik mikroemulziós ciklosporint kapnak.

Az everolimusz többszöri adag rifampicin (CYP3A4 induktor) alkalmazása után háromszorosára növeli az everolimusz clearance-ét, 58%-kal csökkenti a Cmax-ot és 63%-kal az AUC-t.

Az everolimusz és a rifampicin együttes alkalmazása nem javasolt.

Az everolimusz egyszeri adagjának atorvasztatinnal (CYP3A4 szubsztrát) vagy pravasztatinnal (P-glikoprotein szubsztrát) történő együttes bevétele nincs klinikai hatással az atorvasztatin, pravasztatin, everolimusz farmakokinetikájára és a plazma HMG-CoA reduktáz általános bioreaktivitására. Ezek az eredmények azonban nem veszik figyelembe más HMG-CoA reduktáz inhibitorok hatását. A HMG-CoA-reduktáz gátlót kapó betegeknél figyelni kell a rhabdomyolysis és egyéb nemkívánatos események kialakulását.

A CYP3A4 és a P-glikoprotein mérsékelt inhibitorai (flukonazol, eritromicin, verapamil, nikardipin, diltiazem, nelfinavir, indinavir, amprenavir) növelhetik az everolimusz koncentrációját a vérben.

A CYP3A4 induktorai (orbáncfű, karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, efavirenz, nevirapin) fokozhatják az everolimusz metabolizmusát és csökkenthetik koncentrációját a vérben.

A grapefruitlé befolyásolja a citokróm P450 és a P-glikoprotein aktivitását, ezért az everolimusszal történő egyidejű alkalmazása kerülendő.

A vakcinázás kevésbé lehet hatékony az everolimusz-kezelés során. Az élő vakcinák használatát kerülni kell.

Különleges utasítások. A kezelést csak olyan orvos végezheti, aki jártas a szervátültetés utáni immunszuppresszív terápiában, és képes ellenőrizni az everolimusz teljes vérkoncentrációját.

Azoknál a betegeknél, akiknél az alapkoncentráció 3 ng/ml vagy több, alacsonyabb az akut kilökődés (vese- és szív-) előfordulása, mint azoknál a betegeknél, akiknél az alapkoncentráció kisebb, mint 3 ng/ml.

Májelégtelenségben szenvedő betegeknél, erős CYP3A4 induktorok és inhibitorok alkalmazásakor, más gyógyszerre való áttéréskor és/vagy ha a ciklosporin adagja jelentősen csökken, ellenőrizni kell az everolimusz koncentrációját a vérben.

Az everolimusz koncentrációja diszpergálódó tabletták esetén valamivel alacsonyabb, mint a hagyományos tabletták esetében.

Mivel a ciklosporin kölcsönhatásba lép az everolimusszal, az utóbbi koncentrációjának csökkenése lehetséges, ha a ciklosporin koncentrációja jelentősen csökken (az alapkoncentráció kevesebb, mint 50 ng/ml).

Az everolimusz nem alkalmazható hosszú ideig teljes dózisú ciklosporin mellett. A ciklosporin adagjának csökkentése 1 hónappal a vesetranszplantáció után kezdődik, ami a vesefunkció javulásához vezet.

A ciklosporin ajánlott koncentrációja (2 órával a beadás után): 0-4 hét - 1000-1400 ng/ml; 5-8 hét - 700-900 ng / ml; 9-12 hét - 550-650 ng / ml; 13-52 hét - 350-450 ng/ml. Ebben az esetben a ciklosporin alapkoncentrációjának (ng/ml) kell lennie: 1. hónap - 125-353; 3. hónap - 46-216; 6. hónap - 22-142; 12. hónap - 33-89.

Nagyon fontos (a transzplantáció utáni korai időszakban), hogy az everolimusz és a ciklosporin koncentrációja ne csökkenjen a terápiás tartomány alá a sikertelenség kockázatának minimalizálása érdekében. A ciklosporin adagjának csökkentése előtt tisztázni kell, hogy az everolimusz egyensúlyi koncentrációja 3 ng/ml vagy több.

Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az everolimusz alkalmazásáról, ha a ciklosporin alapkoncentrációja kisebb, mint 50 ng/ml, vagy a fenntartó ciklosporinkoncentráció kisebb, mint 350 ng/ml.

Ha a beteg nem tolerálja a ciklosporin adagjának csökkentését, az everolimusz ezt követő alkalmazását át kell gondolni.

Szívátültetés után a ciklosporin adagját csökkenteni kell a fenntartó fázisban a vesefunkció javítása érdekében.

Ha a vesefunkció romlik, vagy ha a CC kisebb, mint 60 ml/perc, a kezelési rend módosítása szükséges. A ciklosporin dózisát az alapkoncentrációja alapján határozzák meg.

Szívtranszplantáció esetén korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az everolimusz alkalmazásáról, amikor a ciklosporin alapkoncentrációja kisebb, mint 175 ng/ml az első 3 hónapban; kevesebb, mint 135 ng/ml - a 6. hónapban; kevesebb, mint 100 ng/ml - 6 hónap elteltével.

Az everolimuszt ciklosporinnal egyidejűleg alkalmazzák mikroemulzió, baziliximab és GCS formájában.

Erős CYP3A4-inhibitorokkal (ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir) és induktorokkal (rifampicin, rifabutin) történő együttes alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha a kezelés várható előnye meghaladja a lehetséges kockázatot.

Az everolimusz vérkoncentrációját ellenőrizni kell, ha CYP3A4 induktorokkal vagy gátlókkal egyidejűleg alkalmazzák, illetve ezek abbahagyása után.

A kezelés során a betegeket monitorozni kell a bőrdaganatok azonosítása érdekében; Szükséges minimálisra csökkenteni az UV-sugárzásnak, napfénynek való kitettséget, és megfelelő fényvédőt kell használni. A bőrdaganatok kockázata inkább az immunszuppresszió időtartamával és intenzitásával függ össze, semmint egy adott gyógyszer alkalmazásával. A túlzott immunszuppresszió hajlamosít fertőzések, különösen opportunista fertőzések kialakulására. Halálos fertőzésekről és szepszisről számoltak be.

Az everolimusz és a ciklosporin (mikroemulzió) egyidejű alkalmazása növeli a szérum koleszterin- és TG-szintet, ami megfelelő kezelést igényelhet. A betegeket monitorozni kell a hiperlipidémia azonosítása érdekében, szükség esetén lipidcsökkentő gyógyszerekkel kell kezelni, és megfelelő diétát kell előírni.

Ha az immunszuppresszív gyógyszerek felírásakor hyperlipidaemiát észlelnek, fel kell mérni a kockázat/haszon arányt.

Súlyos, refrakter hyperlipidaemiában szenvedő betegeknél értékelni kell az everolimusz-kezelés folytatásának kockázat/haszon arányát. A HMG-CoA-reduktáz-gátlókat és/vagy fibrátokat kapó betegeknél monitorozni kell a fenti gyógyszerek által okozott nemkívánatos események kialakulását.

Óvatosan kell eljárni, ha más, a vesefunkciót negatívan befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az everolimusz gyermekkori vesetranszplantált betegeknél történő alkalmazásáról.

Májkárosodásban szenvedő betegeknél az everolimusz alap teljes vérkoncentrációját gondosan ellenőrizni kell.

Állami gyógyszernyilvántartás. Hivatalos megjelenés: 2 kötetben - M.: Orvosi Tanács, 2009. - 2. kötet, 1. rész - 568 pp.; 2. rész – 560 s.