Fehérjéken és oligonukleotidokon alapuló gyógyszerek. Antiszensz oligonukleotidok. Módszerek antiszensz olignukleotidokon alapuló gyógyszerek védelmére az intracelluláris nukleázok általi megsemmisítéstől. Az ASO parenterális beadási módja

A probléma relevanciája. A rák kemoterápiás kezelésének hatékonyságának hiányának fő okai a daganatellenes szerek alacsony biológiai hozzáférhetősége, a nagy dózisú gyógyszerek alkalmazásának szükségessége és e gyógyszerek nem szelektív jellege. A gyógyszerek korlátozott behatolása a biológiailag heterogén daganatokba egyes daganatsejtek túléléséhez vezet, még hosszan tartó citotoxikus szerekkel végzett kezelés után is. Kezelés nagy dózisok, amely a teljes remisszióhoz szükséges, súlyos szisztémás mellékhatásokat okoz, amelyek gyakran a kezelés abbahagyására kényszerítik a betegeket. Kívül, hosszú távú használat A kemoterápiás szerek tele vannak multidrog rezisztencia kialakulásával, ami hatástalanná teszi az alkalmazott gyógyszereket. A gyógyszerrezisztencia jelensége különböző természetű intracelluláris mechanizmusokon alapul, mint például a gyógyszerek plazmamembránon keresztüli transzportjának csökkenése, az onkogének expressziós szintjének megzavarása, a jelátviteli rendszerek károsodása stb. A daganatok hatékonyságának növelése terápia esetén növelni kell a gyógyszerek hatásának szelektivitását. Itt két irány különböztethető meg: új, erősen szelektív gyógyszerek kifejlesztése és új rendszerek létrehozása a jól ismert daganatellenes vegyületek célsejtekbe történő szabályozott szállítására.

Egy gyógyszer hatásának szelektivitása növelhető, ha célzott ágenseket alkalmazunk a bejuttató rendszerekben – olyan molekulák, amelyek képesek kötődni a sejtek felszínén lévő specifikus determinánsokhoz. Így a célzott komponens alkalmazása meghatározza a szelektív szállítórendszer kölcsönhatását szigorúan meghatározott sejtekkel és szövetekkel, különösen a tumorsejtekkel. A növekedési faktor receptorok vagy onkofetális fehérjék fiziológiás ligandumai célzott ágensként vagy vektorként működhetnek, pl. maguk a növekedési faktorok és az onkofetális fehérjék. A tumorellenes gyógyszert kovalensen kombinálhatjuk a vektorral, hogy konjugátumot hozzunk létre, vagy nem kovalensen, hogy stabil komplexet képezzünk. Egy célmolekula kötődése a sejtfelszínen lévő specifikus receptorhoz receptor által közvetített endocitózis folyamatát indukálja, amely biztosítja, hogy a tumorsejtek felhalmozódjanak egy olyan gyógyszerrel, amelynek molekuláris célpontja a sejten belül helyezkedik el.

Meg kell jegyezni, hogy bizonyos esetekben a szelektív adagolórendszerek használata az egyetlen módja egyes erősen toxikus daganatellenes antibiotikumok, például az enediin antibiotikumok terápiás potenciáljának kihasználásának. Példa erre a Mylotarg gyógyszer, amely a kalichemycin Xi és a CD33 elleni humanizált antitestek konjugátuma. Ezen túlmenően a rendkívül hatékony szállítórendszerek alkalmazása jelentősen növelheti az antiszensz oligonukleotidok terápiás hatását, amelyek sajnos még nem találtak alkalmazásra a klinikai gyakorlatban.

A receptor-mediált endocitózison alapuló célzott gyógyszertranszport problémájának sikeres megoldását elsősorban a vektormolekula megválasztása határozza meg. A fehérjevektoroknak számos alapvető követelménynek kell megfelelniük, amelyek közé tartozik a vektorok nagy affinitása a céltumorsejtek felszínén lévő megfelelő receptorokhoz, nagy stabilitás, kémiai módosításuk lehetősége kemoterápiával konjugálva a biológiai tulajdonságok elvesztése nélkül, és a fehérjék rendelkezésre állása preparatív mennyiségben. Ezeknek a követelményeknek leginkább az onkofetális alfa-fetoprotein felel meg. A szelektív bejuttatási rendszerek tervezésénél fontos szempont a gyógyszer (citosztatikus szer, fényérzékenyítő, antiszensz oligonukleotid) és a megcélzott és citosztatikus komponenseket összekötő linker megválasztása is. Az elkészült konstrukciók in vitro rendszerben történő szűrése és intracelluláris viselkedésük vizsgálata lehetővé teszi számunkra, hogy azonosítsuk a legoptimálisabb szállítási rendszereket.

E munka célja az volt, hogy elveket dolgozzanak ki tumorellenes gyógyszerek és terápiás oligonukleotidok tumorsejtekbe történő szelektív bejuttatására szolgáló rendszerek létrehozására, amelyek természetes és rekombináns fehérjéken és peptideken alapulnak, és azonosítsák a hatékonyságukat meghatározó mintákat. Kutatási célok:

Fehérje és peptid vektor molekulák kiválasztása daganatellenes gyógyszerek és antiszensz oligonukleotidok szelektív bejuttatásához;

Konstrukciók létrehozása tumorellenes gyógyszereknek a célsejtekbe történő szelektív bejuttatására alfa-fetoprotein és peptidfragmensei alapján,

A gyógyszerek internalizációjának és intracelluláris eloszlásának tanulmányozása a tervezés típusától függően a bejuttatási rendszerek optimalizálása érdekében;

Megközelítések kidolgozása a multidrog rezisztencia leküzdésére célzott bejuttatási rendszerek alkalmazásával; Alfa-fetoprotein és epidermális növekedési faktor alapú konstrukciók fejlesztése antiszensz oligonukleotidok szelektív szállítására és hatékonyságuk értékelésére.

Tudományos újdonság és gyakorlati jelentősége.

Az AFP receptorok jelenléte humán tumorsejtvonalak felszínén és humán rosszindulatú daganatok szövettani metszetein (petefészek, emlő, máj, gyomor, belek) egyaránt bizonyított. Az AFP receptort nem mutatták ki jóindulatú daganatok és normál szövetek metszetein, valamint egészséges önkéntesek véréből izolált nyugvó limfociták felszínén. Így az AFP-receptor mint tumormarker rosszindulatú daganatok széles körére, és a receptor elleni antitestekre - daganatok diagnosztizálására.

Kidolgozásra és kidolgozásra került egy olyan rendszer koncepciója, amely a biológiailag aktív vegyületek célzott sejtekbe juttatását szolgálja, célzó motívumként AFP-t és peptidfragmenseit használva.

Olyan módszereket dolgoztak ki, amelyek lehetővé teszik a szelektív gyógyszerek hatékonyságának előrejelzését sejttenyészetekben végzett in vitro kísérletekben.

Először fedezték fel, hogy az AFP rekombináns C-terminális fragmense (357-től 590-ig) specifikusan kötődik az AFP receptorhoz, a tumorsejtek, például az AFP endocitizálják, és az AFP-hez hasonlóan gátolja a hormonok ösztradiol által kiváltott növekedését. függő daganatsejtek. Így ez a rekombináns fehérje vektormolekulaként használható célzott szállítórendszerekben.

Génkonstrukciókat hoztak létre az AFP C-terminális fragmenseinek indukált bioszintézisére E. coliban. Nagyon hatékony módszereket fejlesztettek ki rekombináns AFP-fragmensek izolálására.

Első alkalommal mutatták ki az AFP-oktapeptid GIP8 biológiailag aktív fragmensének (aa 472-479) azon képességét, hogy szelektíven kötődjön a tumorsejtek felszínéhez és azok által nagy hatékonysággal internalizálódjon, ami megnyitja a a GIP8 vektorként való felhasználásának lehetősége a célzott szállítási rendszerekben.

Az AFP, AFP-ZVS és GIP8 konjugátumok tumorellenes hatásának hatékonysága és szelektivitása in vitro humán daganatok széles körének sejtvonalaival szemben bizonyított. Vizsgáltuk intracelluláris transzlokációjuk mintázatát, és igazoltuk a konjugátumok hatékonyságának a fehérje és a citosztatikus szer közötti kémiai kötés labilitásától való függését.

Az AFP-n alapuló célzott bejuttatási rendszerek segítségével felfedezték, hogy a tumorsejtek Pgpl70 aktivitása által okozott multidrog rezisztenciája leküzdhető.

Első alkalommal mutatták ki az AFP esperamicin Aib-vel konjugátum magas daganatellenes hatékonyságát in vivo.

Terápiás oligonukleotidok szelektív bejuttatására szolgáló rendszereket fejlesztettek ki, és bebizonyították a fehérjevektorok (AFP és epidermális növekedési faktor) alkalmazásának alapvető lehetőségét és ígéretét a tumorsejtekbe történő célzott bejuttatásukra.

A védekezésre benyújtott főbb rendelkezések:

1. Az alfa-fetoprotein receptor egy egyedülálló tumorspecifikus antigén, amely a tumorsejtek felszínén található, és a legtöbb normál sejtből hiányzik.

2. Az alfa-fetoprotein receptor célpontként szolgálhat a szelektív daganatellenes terápia során. A receptorához specifikusan kötődő alfa-fetoproteint a tumorsejtek a hozzá kovalensen kötődő gyógyszervegyületek molekuláival együtt internalizálják, így biztosítva a gyógyszerek szelektív eljuttatását a tumorsejtekbe.

3. Az alfa-fetoprotein alapú célzott bejuttató rendszerek alkalmazása lehetővé teszi a tumorsejtek plazmamembrán ABC transzporterei által okozott multidrog rezisztenciájának leküzdését.

4. Az alfa-fetoprotein receptorkötő motívumot tartalmazó rekombináns fragmensei a teljes hosszúságú természetes fehérje helyett szelektív szállítórendszerekben alkalmazhatók.

5. A fehérjevektorok (AFP és epidermális növekedési faktor) alkalmazása jelentősen növelheti az antiszensz oligonukleotidok intracelluláris bejuttatásának hatékonyságát.

A szerző személyes közreműködése az ötlet kidolgozása, szervezése és lebonyolítása kísérleti kutatás, a kapott eredmények elemzése, általánosítása és értelmezése. A sejttenyészetekkel végzett összes kísérletet közvetlenül a szerző végezte. A munka jóváhagyása.

A munka főbb eredményeiről az V. Nemzetközi Szimpóziumon számoltak be a Biológiai és a Tumormarkerek Klinikai Hasznosságáról (1995, Barcelona, ​​​​Spanyolország), XVI Intern.

Congress of Clinical Chemistry, (1996, London), A tumorbiológia és a klinikai onkológia kölcsönös függése (1996, Coronado, USA), p. 121. Az Oncodevelopmental Biology and Medicine Nemzetközi Társaságának (ISOBM) ülése (1996, 1997, 1998, 1999, 2000, 2001, 2005), ECCO Európai Rákkonferencia (1997, Franciaország), Orosz Nemzeti Kongresszus "Ember és Orvostudomány" (2000, 2005, Moszkva), az Európai Klinikai Vizsgálatok Társaságának 37. éves tudományos ülése (2003, Verona, Olaszország), 1. EUFEPS konferencia a gyógyszerbeadás és -formuláció optimalizálása: új kihívások a gyógyszerszállítás terén (2003, Versailles, Franciaország), Az ISTC/Korea 5. biotechnológiai munkaértekezlete (2004, Chungbuk, Korea), World Conference on Magic Bullets (2004, Nürnberg, Németország), nemzetközi konferencia Molecular Medicine and biosafety (2005, Moszkva), III. Moszkvai nemzetközi kongresszus „Biotechnológia: állam és fejlődési kilátások" (2005, Moszkva), moszkvai nemzetközi konferencia "Biotechnológia és gyógyászat" (2006, Moszkva), 19. Európai Rákkutató Szövetség (EACR) találkozója, Budapest, Magyarország, 2006. július 1-4., konferencia "Új technológiai platform az orvosbiológiai kutatásokhoz (biológia, egészségügy, gyógyszerészet)" (2006, Rostov-on-Don), I. nemzetközi tudományos és gyakorlati konferencia "Posztgenomikus elemzési módszerek a biológiában, laboratóriumi és klinikai gyógyászatban" (2010, Moszkva).

Az értekezés felépítése és terjedelme. A munka 256 oldalas, gépelt szövegben jelenik meg, és egy bevezetőből, szakirodalmi áttekintésből, a kutatási módszerek ismertetéséből, az eredmények bemutatásából és megvitatásából, következtetésekből, következtetésekből és irodalomjegyzékből áll, amely 406 forrást tartalmaz. A dolgozat 94 ábrát és 14 táblázatot tartalmaz.

1. Koncepciót dolgoztak ki a biológiailag aktív vegyületek daganatsejtekbe történő célzott bejuttatására szolgáló rendszerhez, amelyben az alfa-fetoproteint (AFP) és fragmenseit célzó motívumként alkalmazzák.

2. Az AFP receptorok jelenlétét mind a humán tumorvonalak sejtjeinek felszínén, mind a humán rosszindulatú daganatok (petefészek, emlő, máj, gyomor, belek) sejtjein megállapították. Jóindulatú daganatok és normál szövetek metszetein, valamint egészséges önkéntesekből származó limfociták felszínén nem mutatták ki az AFP receptort.

3. Kimutatták, hogy nemcsak az AFP, hanem annak rekombináns C-terminális fragmentumai is specifikusan kötődnek az AFP receptorhoz, és a tumorsejtek endocitizálják.

4. Felfedeztük, hogy az AFP biológiailag aktív fragmense, a GIP8 oktapeptid szelektíven kötődik egy ismeretlen receptorhoz a tumorsejtek felszínén, nagy hatékonysággal internalizálódik, és vektorként használható célzott bejuttató rendszerekben.

5. Megállapítást nyert, hogy a daganatellenes gyógyszerek AFP-vel alkotott konjugátumait a célsejtek szelektíven halmozzák fel, kifejezett citosztatikus hatást fejtenek ki a tumorsejtekre, és alacsony toxicitásúak a normál emberi sejtekre; Ezenkívül a konjugátumok hatékonyságát a fehérje és a citotoxikus szer közötti kémiai kötés labilitása határozza meg.

6. Az AFP-n alapuló célzott bejuttatási rendszerek alkalmazása lehetővé teszi a tumorsejtek Pgpl70 aktivitása által okozott multidrog rezisztenciájának leküzdését.

7. A doxorubicin tumorsejtekbe történő transzportjának hatékonysága AFP-vel konjugátumok részeként jelentősen meghaladja a transzferrin és szérumalbumin konjugátumok részeként történő transzportjának hatékonyságát.

8. Az AFP esperamycin Aib-vel konjugátum magas daganatellenes aktivitását in vivo egér transzplantálható tumormodell segítségével mutattuk ki (gyógyulás -30%, élettartam növekedés -163%).

9. A GIP8 AFP fragmentum doxorubicinnel alkotott konjugátuma szelektíven felhalmozódik érzékeny és rezisztens tumorsejtvonalakban, kifejezett citosztatikus hatással rendelkezik a tumorsejtekre, és alacsony toxikus a humán mononukleáris leukocitákra.

Bebizonyosodott, hogy az AFP-n és az epidermális növekedési faktoron alapuló fehérjevektorok alkalmazásának ígéretét az antiszensz oligonukleotidok célzott sejtekbe juttatására használják.

Következtetés.

Ezt a munkát a fehérjevektorokon alapuló, célzott gyógyszerbejuttató rendszerek tervezési mintáinak tanulmányozásával foglalkozik. A vizsgált gyógyszerek intracelluláris transzlokációjának jellemzőinek tanulmányozása és összehasonlítása a daganatos és normál sejtek elleni biológiai aktivitással in vitro segít előre jelezni egy adott stratégia sikerét, és ezáltal optimalizálni a hatékony, szelektív hatású daganatellenes gyógyszerek előállításának folyamatát.

A célzott komponens alkalmazása meghatározza az SAD kölcsönhatását szigorúan meghatározott sejtekkel és szövetekkel, így biztosítva a gyógyszerek hatásának szelektivitását. A receptor által közvetített endocitózis mechanizmusa elősegíti egy olyan gyógyszer felhalmozódását, amelynek molekuláris célpontja a sejten belül található.

A konjugátumok (vektor fehérje)-linker (gyógyszer) SAD-ek összehasonlítása, ahol szérumalbumint, transzferrint és alfa-fetoproteint használtak vektorfehérjeként, megmutatta az utóbbi előnyét mind a tumorsejtekben való felhalmozódásban, mind a ezen sejtek citotoxikus aktivitásában. Ezek a konjugátumok 3-maleimido-benzoesav-hidrazidot használtak linkerként és doxorubicint gyógyszerként. Ez a linker savra labilis, és sejtes kompartmentekben, például endoszómákban és lizoszómákban hidrolizálható, felszabadítva a gyógyszert az SAD-ből. A doxorubicin, egy antraciklin antibiotikum, hatékony és széles körben alkalmazott terápiás szer. A gyógyszer okozta két fő mechanizmus létezik sejthalál: interkaláció a DNS-ben, melynek eredményeként a DOX két szomszédos nukleotid közé inszertálódik, erős kölcsönhatást biztosítva a DNS-sel és megzavarva a replikációt és transzkripciót; topoizomeráz kötődése és gátlása II. A szerkezetben a kinoncsoport jelenléte miatt a DOX részt vesz a redox folyamatokban, ami szabad gyökök képződéséhez vezet, amelyek DNS károsodást és lipid peroxidációt indukálnak. A DOX terápia hatékonysága az intracelluláris felhalmozódásától függ.

A szabad DOX hidrofób jellegének köszönhetően gyorsan behatol a sejtekbe és sejtmagokba. A sejtek DOX-felvételének sebességét a konjugátumban a célsejtek felszínén lévő specifikus receptorok száma és a receptor által közvetített endocitózis intenzitása határozza meg.

Vektorfehérjeként (célzó komponensként) az AFP mellett a jól ismert HSA és Trf transzportfehérjéket használtuk, amelyeket a tumorsejtek aktívan endocitizálnak, és változó sikerrel alkalmaznak intratumorális gyógyszerbejuttatásra (lásd Irodalmi áttekintés, fejezet). 1.5). Azonban az AFP és a DOX konjugátuma szignifikánsan jobb volt, mint a hasonló DOX konjugátumok HSA-val és Trf-vel, mind a tumorsejtekben való felhalmozódás hatékonysága, mind az ezekkel a sejtekkel szembeni citotoxikus aktivitás tekintetében.

Az AFP receptor expressziójának humán tumorsejtvonalak és normál perifériás vér limfociták felszínén, valamint rákos, jóindulatú és normál szövetek szövettani metszetein AFP elleni monoklonális antitestek felhasználásával végzett vizsgálata kimutatta, hogy ez a receptor túlnyomórészt jelen van rosszindulatú daganatok sejtjei. Eredményeinket később R. Moro kutatásai is megerősítették. Így az AFP egyedülálló célpontként szolgálhat a tumorsejtek felszínén, és a természetes ligandumán, az AFP-n alapuló szállítórendszerek szelektíven szállíthatják a gyógyszereket ezekhez a sejtekhez. A fluoreszcensen jelölt AFP kötődésének és endocitózisának elemzése az AFP felhalmozódásának nagy hatékonyságára és specifitására utal az aktívan proliferáló tumorsejtekben, valamint arra, hogy ez a fehérje nem halmozódik fel a nem proliferáló limfocitákban.

Számos AFP-alapú konjugátum daganatellenes hatásosságának in vitro vizsgálata, amelyben különböző citosztatikumok, daganatellenes antibiotikumok, antimetabolitok, fényérzékenyítők (doxorubicin, daunomicin, kalicheamicin, bleomicin, eszperamicin, ciszplatin, vinblasztalinozin, karboxilin, karboxidinát) citotoxikus komponensként alkalmazzák.nagy szelektív daganatellenes aktivitás. Az esperamicin Aib-vel készített AFP konjugátum jelentős hatékonyságot mutatott in vivo modellkísérletekben kísérleti daganatos egerek kezelésében, megelőzve a daganatok kialakulását és többszörösen növelve az állatok várható élettartamát. Meg kell jegyezni, hogy ez az enediinekkel rokon antibiotikum rendkívül mérgező vegyület. Az enediin antibiotikumok kémiai szerkezetének van egy közös eleme, amelyet gyakran "harcfejnek" neveznek, amely egy 10 tagú enediin gyűrű, amely két acetilénkötést tartalmaz a kettős kötés vagy oxirángyűrű a-helyzetében. Fiziológiás körülmények között és bizonyos aktiválás mellett egy ilyen „robbanófej” átrendeződik reaktív diradikálissá. Az esperamicin citotoxikus hatása az egy- és kétszálú DNS-törések indukciójának köszönhető. Ennek a gyógyszernek a klinikai vizsgálatai kudarcot vallottak magas szisztémás toxicitása miatt. Talán az egyetlen módja annak, hogy kihasználjuk az antibiotikumban rejlő lehetőségeket, ha növeljük szelektivitását a vektormolekulákhoz kémiai úton történő kapcsolással, biztosítva a célzott eljuttatást a daganatba, amit mi meg is tettünk.

Meg kell jegyezni, hogy az SAD megalkotásakor különösen fontos a vektorfehérjét a citotoxikus szerhez kötő linker megválasztása. Egy citosztatikus szer sikeresen eljuttatható a célsejtbe, de ha nem biztosított a vektorról való időben történő lehasítása, akkor a biológiai hatás vagy nem valósul meg, vagy gyengén fejeződik ki. Az AFP és DOX konjugátumok hatékonyságának elemzése, amelyben a labilitásukban eltérő linkereket alkalmaztak, azt mutatta, hogy a legaktívabb konjugátumok a glutáraldehiddel és 3-maleimidobenzoesav-hidraziddal szintetizált konjugátumok voltak. Az AFP DOX-szal konjugátumok citotoxikus aktivitása korrelált a DOX sejtmagokban való felhalmozódásával: minél gyorsabban történt ez, annál aktívabb volt a konjugátum. Amikor 3-(2-ditiopiridil)-propionsav N-hidroxi-szukcinimid-észterét használták linkerként, a DOX lokalizációja a sejtekben túlnyomórészt citoplazmatikus volt, még 24 órával a konjugátum alkalmazása után is. Ez a konjugátum azonban nagyon alacsony aktivitást mutatott (25-ször alacsonyabb, mint a szabad DOX). Úgy tűnik, az erős diszulfid kötés megakadályozza a DOX gyors hasadását az endoszómákban. A sejtekben a diszulfidkötések redukálására képes enzimek (tiol-protein diszulfid-reduktáz, tioredoxin, glutaredoxin, gamma-interferonnal indukálható lizoszómális tiolreduktáz - GILT) a mikroszómák üregében, a Gollgi-komplexum szerkezetében lokalizálódnak; A tioredoxin és a glutaredoxin katalizálja a diszulfidkötések redukcióját a sejtmagban és a citoplazmában; GILT - késői endoszómákban/lizoszómákban (optimális pH 4-5). A fehérjékben a diszulfidkötések redukciója a késői endoszómákban/lizoszómákban következik be, miután a katepsinek korlátozott proteolízist végeznek. A diszulfidkötés tiol-protein-diszulfid-reduktáz általi redukciója jelentősen lelassul a pH csökkenésével. Úgy tűnik, hogy a DOX felszabadulása olyan konjugátumokból, amelyekben az antibiotikum diszulfidkötésen keresztül kapcsolódik a fehérjéhez, meglehetősen lassan megy végbe, ami megmagyarázza az ilyen konjugátumok alacsony citotoxikus aktivitását. A második tényező, amely befolyásolhatja a tárgyalt konjugátum hatékonyságát, a DOX cukormaradékának aminocsoportjának módosítása egy tiolcsoport SPDP-vel történő bevezetésekor. Bár számos tanulmány kimutatta a DOX aktív konjugátumainak előállítását antitestekkel ezzel a szintézisstratégiával, más tanulmányok kimutatták, hogy a DOX aminocukor módosítása csökkenti ennek az antibiotikumnak a citotoxikus aktivitását, és a szervezet citotoxikus aktivitásának elvesztéséhez vezet. a konjugátumban lévő antraciklin.

Ennek ellenére az SPDP alkalmazása az AFP-EsA konjugátumok szintézisében nagyon hatékonynak bizonyult. Valójában a konjugátum citotoxicitása in vitro teszteléskor többnyire alacsonyabb volt, mint a szabad EsA toxicitása. Azonban a konjugátumban az EsA hatásának szelektivitásának növelése eredményeként jelentős sikereket értek el a konjugátum in vivo tesztelése során.

A kapott eredmények lehetővé teszik a célzott gyógyszerek hatékonysági szintjének előrejelzését fehérjevektor molekulák alapján. Az ilyen gyógyszerek hatékonysága nemcsak a vektorfehérjétől függ, hanem nagymértékben a fehérje és a daganatellenes antibiotikum közötti kémiai kötés típusától is. Ez a kapcsolat nem lehet túl erős, hiszen a célzott bejuttatás előnyei elvesznek: az antibiotikum magas intracelluláris koncentrációja ellenére előfordulhat, hogy az utóbbinak nincs farmakológiai hatása, ha nem éri el célját. De a kapcsolat nem lehet túl labilis, mivel a gyógyszernek meg kell őriznie integritását, mielőtt kölcsönhatásba lépne a célsejtekkel. Ugyanakkor a célzott konstrukció létrehozásakor figyelembe kell venni, hogy egy gyógyszer (antibiotikum, citosztatikum stb.) fehérjemolekuláról való lehasadása nagy valószínűséggel az endoszómákban 5,5-es pH-érték mellett történik. 6, vagyis az AFP molekulát a gyógyszerrel összekötő linkernek ideális esetben hidrolizálódnia kell a feltüntetett pH-értékeken, vagy endoszomális enzimek szubsztrátjának kell lennie.

A szintetizált AFP-alapú konjugátumok legfontosabb tulajdonsága az ABC transzporterek aktivitása által okozott multidrog rezisztencia visszafordítása volt.

A kapott eredmények arra engednek következtetni, hogy az AFP hatékonyan alkalmazható célzott szerként daganatellenes gyógyszerek különböző eredetű daganatsejtekbe juttatására.

A természetes emberi AFP talán egyetlen jelentős hátránya az izoláció forrása: az AFP preparatív mennyiségben csak abortív anyagból izolálható. A köldökzsinórvérben, az általunk használt bioanyagban az AFP-tartalom sokkal alacsonyabb, és szigorúan véve ez sem a legjobb biológiai forrás. Ezért azt a feladatot tűztük ki célul, hogy előállítsunk egy rekombináns fehérjevektort – egy olyan AFP-fragmenst, amely a természetes molekulában lévővel azonos receptorkötő helyet tartalmaz. A kapott AFP rekombináns C-terminális fragmense (rAFP27) specifikusan kötődött a tumorsejtek AFP receptorához, és a teljes hosszúságú humán AFP-hez hasonlóan endocitizálták. A gAFP27 a teljes hosszúságú fehérje néhány más biológiai tulajdonságát is megőrizte. A gAFP27 vektorként való használata az SAD-ban megnyitja a lehetőséget gyakorlati használat a fehérje potenciálja az APPR ligandumaként.

A transzformált sejteket a sejtproliferáció és az apoptózis szabályozásával összefüggő gének megváltozása jellemzi. A tumorsejtek új szelektív ágenseinek kifejlesztésével foglalkozó számos tanulmány között különleges helyet foglalnak el az antiszensz oligonukleotidok. Az ASON-ok azon új szerek egyik osztályát képezik, amelyek gátolhatják a specifikus daganathoz kapcsolódó fehérjék szintézisét azáltal, hogy kötődnek az ezeket a fehérjéket kódoló mRNS-hez, és ezáltal blokkolják a fehérjeszintézist. Számos módosított (különösen tiofoszfát) ASON bizonyítottan meggyőző csökkenést mutatott a célgén expressziójában in vitro, és azt feltételezték, hogy sikeresek a daganatok széles körében. Az ASON szelektivitását csökkentő akadály, hogy ezeknek a vegyületeknek a célsejtekben jelenleg nincs megfelelő és hatékony SAD-ja, amely szükséges az ASON terápiás potenciáljának megvalósításához.

A transzformált sejteket a sejtproliferáció és az apoptózis szabályozásával összefüggő gének megváltozása jellemzi. A tumorsejtek új szelektív ágenseinek kifejlesztésével foglalkozó számos tanulmány között különleges helyet foglalnak el az antiszensz oligonukleotidok. Az antiszensz oligonukleotidok az új ágensek egyik ilyen osztálya, amelyek gátolhatják a specifikus tumorhoz kapcsolódó fehérjék szintézisét azáltal, hogy kötődnek az ezeket a fehérjéket kódoló mRNS-hez, ezáltal blokkolva a fehérjeszintézist. Az elmúlt évtizedekben számos antiszensz került kifejlesztésre és tesztelésre preklinikai és klinikai vizsgálatok során. Sokuk meggyőző csökkenést mutatott a célgén-expresszióban in vitro rendszerekben, és azt feltételezték, hogy sikeresek a daganatok széles körében. A daganatok genetikai heterogenitása miatt azonban az antiszenszek egyetlen gyógyszerként történő alkalmazása nem tűnik hatékonynak a betegség kezelésében. A sejtproliferációban és az apoptózisban részt vevő jelátviteli útvonalak megzavarását célzó antiszensz terápiák különösen ígéretesek, ha hagyományos daganatellenes kezelésekkel kombinálják őket.

A tiofoszfát A8(G) tumorsejtekbe történő eljuttatása AFP-vel konjugátumok formájában rendkívül hatékonynak bizonyult, mivel lehetővé tette a citoplazmatikus membrán gátjának leküzdését, amely korlátozza az ABOI bejutását a sejtekbe. akár direkt citosztatikus hatás formájában, akár a célsejtek más daganatellenes szerek hatására való szenzitizálása formájában Megállapítást nyert, hogy egyes szekvenciák nem specifikus toxicitása (G) nem akadályozta ezek alkalmazását (G), mivel egy vektormolekula alkalmazása SAD-ben korlátozta azok toxicitását a tumorsejtekre.A konjugátumok szintézise azonban nagyon munkaigényes folyamatnak bizonyult, amely jelentős fehérje- és ABOM-veszteséggel járt.Alternatív kialakítások, amelyek nem kovalensek A fehérjék ABOM-mal alkotott komplexei technológiailag fejlettebbek lehetnek. Az AO-k, különösen tiofoszfát analógjaik, nagy negatív töltéssel rendelkeznek, és képesek erős komplexeket képezni polikationos molekulákkal. Az ilyen komplexek képződésének hatékonyságának növelése érdekében a rekombináns fehérjék (gAFP27 és EvP) molekuláiba pozitív töltésű szekvenciát vittek be, biztosítva azok erős kölcsönhatását az LBOM-mal. Az így létrejött konstrukciók sikeres SAD-nek bizonyultak, nemcsak nagymértékben növelték az ABOA felhalmozódásának hatékonyságát az említett fehérjék megnövekedett receptortartalmával jellemezhető sejtekben, hanem megvédték a természetes foszfodiészter OA-kat a lebomlástól. A mitogén, azaz az EOP alkalmazása azonban az SAD célzott összetevőjeként korlátozza a felhasznált ABO-k körét, és bizonyos esetekben megakadályozza a biológiai hatás érvényesülését. Lehetséges, hogy az EUR molekula receptorkötő régiójának módosítása segíthet a probléma megoldásában, aminek következtében a receptor aktiválódási képessége (autofoszforilációs képessége) elvész, de nem befolyásolja a képességet. a ligandumához való kötődés után internalizálandó receptor.

A jelen munkában bemutatott kísérleti vizsgálatok eredményei az alfa-fetoprotein, fragmensei és módosított epidermális növekedési faktor alapú célzott bejuttatási rendszerek nagy hatékonyságát és szelektivitását jelzik.

A betegségek patogenezisének molekuláris mechanizmusainak vizsgálatában elért előrehaladás, a molekuláris biológia és biotechnológia területén új módszerek megjelenése lehetőséget teremt olyan új gyógyszerek kifejlesztésére, amelyek szelektíven befolyásolják a tumorsejtekre jellemző különféle jelátviteli utakat, és ezáltal lehetőséget adnak. célzott egyéni kezelés, amely a páciens daganata által termelt egyedi molekuláris célpontok komplexén alapul. A gyógyszerek önmagukban is elérhetik a célpontokat (például terápiás antitesteket), vagy a tumor által érintett specifikus szerveket célzó szállítórendszerek részeként, vagy közvetlenül a rákos sejtek felszínére vagy belsejébe. A daganat sejtbiológiájának megértése és a daganatsejtek mikrokörnyezetének tanulmányozása lehetővé teszi számunkra, hogy hatékony lehetőségeket fejlesszünk ki célzott gyógyszerekre.

1. Jain R.K. Molekuláris és sejtes gyógyszer szállítása szolid daganatokba. // Adv Drug Deliv Rev. 2001. V. 46. 1-3. P. 149-168.

2. Jang S.H., Wientjes M.G., Lu D., Au J.L. Gyógyszerszállítás és szállítás szolid daganatokba. //Pharm Res. 2003. V. 20. 9. sz. P. 1337-1350.

3. Grillo-Lopez A.J., White C.A., Varns C., Shen D., Wei A., McClure A., Dallaire B.K. A rituximab klinikai fejlődésének áttekintése: az első limfóma kezelésére jóváhagyott monoklonális antitest. // Semin Oncol. 1999. V. 26. No. 5 Suppl 14. P. 66-73.

4. Huhn D., von Schilling C„ Wilhelm M„ Ho A.D., Hallek M., Kuse R, Knauf W„ Riedel U., Hinke A., Srock S., Serke S., Peschel C., Emmerich B. Rituximab B-sejtes krónikus limfocitás leukémiában szenvedő betegek kezelése. // Vér. 2001. V. 98. 5. sz. P. 1326-1331.

5. Gribben J.G., Hallek M. Az alemtuzumab újrafelfedezése: jelenlegi és kialakulóban lévő terápiás szerepek. //Br J Haematol. 2009. V. 144. 6. sz. P. 818-831.

6. Ravandi F., O"Brien S. Alemtuzumab CLL-ben és más limfoid neoplazmákban. // Cancer Invest. 2006. V. 24. No. 7. P. 718-725.

7. Alinari L., Lapalombella R., Andritsos L., Baiocchi R.A., Lin T.S., Byrd J.C. Alemtuzumab (Campath-IH) a krónikus limfocitás leukémia kezelésében. //Onkogén. 2007. V. 26. 25. sz. P. 3644-3653.

8. Baselga J. Az EGFR célzott terápia áttekintése. // Clin Adv Hematol Oncol. 2003. V. 1. 4. sz. P. 218-219.

9. Fischgrabe J., Wulfing P. Célzott terápiák mellrákban: bevált gyógyszerek és legújabb fejlesztések. // Curr Clin Pharmacol. 2008. V. 3. 2. sz. P. 85-98.

10. Goldenberg M.M. A trastuzumab, egy rekombináns DNS-eredetű humanizált monoklonális antitest, egy új szer az áttétes emlőrák kezelésére. // Clin Ther. 1999. V. 21. 2. sz. P. 309-318.

11. Slamon D.J., Clark G.M., Wong S.G., Levin W.J., Ullrich A., McGuire W.L. Humán emlőrák: a visszaesés és a túlélés összefüggése a HER-2/neu onkogén amplifikációjával. // Tudomány. 1987. V. 235. 4785. sz. P. 177-182.

12. Azim H., Azim H.A., Jr. A Her-2/neu megcélzása mellrákban: ilyen egyszerű! // Onkológia. 2008. V. 74. 3-4. P. 150-157.

13. Albanell J., Codony J., Rovira A., Mellado V., Gascon P. Az anti-HER2 monoklonális antitestek hatásmechanizmusa: tudományos frissítés a trastuzumabról és a 2C4-ről. // Adv Exp Med Biol. 2003. V. 532. P.253-268.

14. Stern M., Herrmann R. A monoklonális antitestek áttekintése a rákterápiában: jelen és ígéret. // Crit Rev Oncol Hematol. 2005. V. 54. 1. sz. P. 11-29.

15. Gutheil J. A monoklonális antitestek ígérete a rák terápiájában. // Crit Rev Oncol Hematol. 2001. V. 38. 1. sz. P. 1-2.

16. Moiseenko B.M. Monoklonális antitestek a rosszindulatú daganatok kezelésében. // Gyakorlati onkológia. 2003. V. 4. 3. sz. R. 148-156.

17. Guillemard V., Uri Saragovi N. A prodrug kemoterápiás szerek megkerülik a p-glikoprotein rezisztenciát és elpusztítják a daganatokat in vivo nagy hatékonysággal és célfüggő szelektivitással. //Onkogén. 2004. V. 23. 20. sz. P. 3613-3621.

18. Ricart A.D., Tolcher A.W. Technology Insight: citotoxikus gyógyszeres immunkonjugátumok rákterápiához. // Nat Clin Prac Oncol. 2007. V. 4. 4. sz. P. 245-255.

19. Younes A., Bartlett N.L., Leonard J.P., Kennedy D.A., Lynch C.M., Sievers E.L., Forero-Torres A. Brentuximab Vedotin (SGN-35) visszaeső CD30-pozitív limfómák esetén. // New England Journal of Medicine. V. 363. 19. sz. P. 1812-1821.

20. Krop I.E., Beeram M., Modi S., Jones S.F., Holden S.N., Yu W., Girish S., Tibbitts J., Yi J.-H., Sliwkowski M.X., Jacobson F., Lutzker S.G., Burris H.A. A trastuzumab I. fázisú vizsgálata

21. DM1, egy HER2 antitest-gyógyszer konjugátum, 3 hetente adják HER2-pozitív áttétes emlőrákos betegeknek. // Journal of Clinical Oncology. V. 28. 16. sz. P. 2698-2704.

22. Stasi R. Gemtuzumab ozogamicin: anti-CD33 immunkonjugátum az akut mieloid leukémia kezelésére. // Expert Opin Biol Ther. 2008. V. 8. 4. sz. P. 527-540.

23. Tsimberidou A.M., Giles F.J., Estey E., O"Brien S., Keating M.J., Kantarjian H.M. A gemtuzumab ozogamicin szerepe az akut leukémia kezelésében. // Br J Haematol. 2006. V. 132. 4. sz. 398-409.

24. Gao Z., McAlister V.C., Williams G.M. A máj endotéliumának újratelepítése csontvelőből származó sejtek által. // Lancet. 2001. V. 357. 9260. sz. P. 932-933.

25. Zein N., Sinha A.M., McGahren W.J., Ellestad G.A. Calicheamicin gamma II: daganatellenes antibiotikum, amely specifikusan hasítja a kettős szálú DNS-helyet. // Tudomány. 1988. V. 240. 4856. sz. P. 1198-1201.

26. Reiter Y. Rekombináns immuntoxinok a rákos sejt célzott terápiájában. // Adv Cancer Res. 2001. V. 81. P. 93-124.

27. Goyal A., Batra J.K. Furin-érzékeny spacer beépítése fokozza a ribotoxin restriktocint tartalmazó rekombináns egyláncú immunotoxinok citotoxicitását. // Biochem J. 2000. V. 345 Pt 2. P. 247-254.

28. Kreitman R.J. Csonka bakteriális toxinokat tartalmazó rekombináns immuntoxinok hematológiai rosszindulatú daganatok kezelésére. // BioDrugs. 2009. V. 23. 1. sz. P. 1-13.

29. Jain R.K., Baxter L.T. A monoklonális antitestek és egyéb makromolekulák heterogén eloszlásának mechanizmusai daganatokban: a megemelkedett intersticiális nyomás jelentősége. // Cancer Res. 1988. V. 48. 24. szám Pt 1. P. 7022-7032.

30. Green M.C., Murray J.L., Hortobágyi G.N. Monoklonális antitestterápia szolid daganatok kezelésére. // Cancer Treat Rev. 2000. V. 26. 4. sz. P. 269-286.

31. Brada M. BCL2 gén: jelenlegi jelentősége a klinikai onkológiában. // Eur J Rák. 1992. V. 28. 1. sz. P. 270-272.

32. Yip K.W., Reed J.C. A Bcl-2 család fehérjéi és a rák. //Onkogén. 2008. V. 27. 50. sz. P. 6398-6406.

33. Reed J.C. Bcl-2 család fehérjék: stratégiák a kemoterápia leküzdésére rák esetén. Adv Pharmacol. 1997. V. 41. P. 501-532.

34. Reed J.C. A Bel-2 család fehérjéi: a kemorezisztencia szabályozói a rákban. Toxicol Lett. 1995. V. 82-83. P. 155-158.

35. Tarhini A.A., Kirkwood J.M. Oblimersen a metasztatikus melanoma kezelésében. // Future Oncol. 2007. V. 3. 3. sz. P. 263-271.

36. Oblimersen: Augmerosen, BCL-2 antiszensz oligonukleotid Genta, G 3139, GC 3139, oblimersen nátrium. // Drugs R D. 2007. V. 8. 5. sz. P. 321-334.

37. Manoharan M. Oligonukleotid konjugátumok, mint potenciális antiszensz gyógyszerek, jobb felvétellel, biológiai eloszlással, célzott szállítással és hatásmechanizmussal. /"/ Antisense Nucieic Acid Drug Dev. 2002. V. 12. No. 2. P. 103-128.

38. Abels C. Solid tumorok érrendszerének megcélzása fotodinamikus terápiával (PDT). Photochem Photobiol Sci. 2004. V. 3. 8. sz. P. 765-771.

39. Nowis D., Makowski M., Stoklosa T., Legat M., Issat T., Golab J. A fotodinamikus terápia közvetlen tumorkárosodásának mechanizmusai. Acta Biochim Pol. 2005. V. 52. 2. sz. P. 339-352.

40. Robertson C.A., Evans D.H., Abrahamse H. Fotodinamikus terápia (PDT): rövid áttekintés a PDT sejtmechanizmusairól és rákkutatási alkalmazásairól. // J Photochem Photobiol B. 2009. V. 96. 1. sz. P. 1-8.

41. Aveline B.M., Redmond R.W. A celluláris fotoszenzitizáció exkluzív szabad gyökös mechanizmusai. // Fotokémia és fotobiológia. 1998. V. 68. 3. sz. P. 266-275.

42. Henderson B.W., Dougherty T.J. Hogyan működik a fotodinamikus terápia? // Photochem Photobiol. 1992. V. 55. 1. sz. P. 145-157.

43. Cahill M.T., Smith B.T., Fekrat S. Mellkasi fájdalommal, légszomjjal és verteporfinnal (visudyne) kapcsolatos syncope jellemezhető mellékhatás. // Am J Ophthalmol. 2002. V. 134. 2. sz. P. 281-282.

44. Cheng Y., A C.S., Meyers J.D., Panagopoulos I., Fei B., Burda C. Nagyon hatékony gyógyszerszállítás arany nanorészecskék vektorokkal a rák in vivo fotodinamikus terápiájában. J Am Chem Soc. 2008. V. 130. 32. sz. P. 10643-10647.

45. Sharman W.M., van Lier J.E., Allen C.M. Célzott fotodinamikus terápia receptor közvetített szállítórendszereken keresztül. // Adv Drug Deliv Rev. 2004. V. 56. 1. sz. P. 53-76.

46. ​​Oleinick N.L., Evans H.H. A fotodinamikus terápia fotobiológiája: celluláris célpontok és mechanizmusok. //Radiat Res. 1998. V. 150. 5. sz. melléklet. P. S146-156.

47. Rosenkranz A.A., Jans D.A., Sobolev A.S. Fényérzékenyítők célzott intracelluláris bejuttatása a fotodinamikus hatékonyság fokozása érdekében. Immunol Cell Biol. 2000. V. 78. 4. sz. P. 452-464.

48. Rozanova Torshina N., Zhang J.Z., Heck D.E. A rák katalitikus terápiája porfirinekkel és aszkorbáttal. // Cancer Lett. 2007. V. 252. 2. sz. P. 216-224.

49. Khorosheva E.V., Gerasimova G.K., Kalia O.J1. A teraftál tumorsejtekbe történő transzportjának mechanizmusának tanulmányozása

50. Russian Biotherapeutic Journal 2007. V. 6. 1. sz. R. 8.

51. Kulbachevskaya N.Yu., Manzyuk L.V., Mikhailova JI.M. A „teraftál + ​​aszkorbinsav” („TF + AK”) daganatellenes katalitikus rendszer toxicitásának klinikai és kísérleti vizsgálata. // Orosz bioterápiás folyóirat. 2004. V. 3. 2. sz. R. 70.

52. Ravi Kumar M.N. Nano- és mikrorészecskék, mint szabályozott gyógyszeradagoló eszközök. J Pharm Pharm Sci. 2000. V. 3. 2. sz. P. 234-258.

53. Brannon-Peppas L., Blanchette J.O. Nanorészecskés és célzott rendszerek a rákterápiához. // Adv Drug Deliv Rev. 2012. V.P.

54. Fu Q., Sun J., Zhang W., Sui X., Yan Z., He Z. Nanoparticle Albumin bound (nab) Technology is a Promiting Method for Cancer Drug Delivery. // Legutóbbi Pat Anticancer Drim Dkrnv 9PP9 V P

55. Karmali P.P., Kotamraju V.R., Kastantin M., Black M., Missirlis D., Tirrell M., Ruoslahti E. Targeting of albumin-embedded paclitaxel nanoparticles to tumors. //Nanomedicina. 2009. V, 5. 1. sz. P. 73-82.

56. Henderson I.C., Bhatia V. Nab-paclitaxel emlőrák kezelésére: új készítmény jobb biztonsági profillal és nagyobb hatékonysággal. // Expert Rev Anticancer Ther. 2007. V. 7. 7. sz. P. 919-943.

57. Moreno-Aspitia A., Perez E.A. Nanopartikulum albuminhoz kötött paklitaxel (ABI-007): újabb taxán alternatíva emlőrákban. // Future Oncol. 2005. V. 1. 6. sz. P. 755-762.

58. Bareford L.M., Swaan P.W. Endocita mechanizmusok a célzott gyógyszerszállításhoz. // Speciális gyógyszerszállítási vélemények. 2007. V. 59. 8. sz. P. 748-758.

59. Mousavi S.A., Malerod L., Berg T., Kjeken R. Clathrin-dependent endocytosis. // Biochem J. 2004. V. 377. No. Pt l.P. 1-16.

60. Rodemer C., Haucke V. Clathrin/AP-2-függő endocitózis: új játszótér a farmakológiai eszköztár számára? // Handb Exp Pharmacol. 2008. V. 186. sz. P. 105-122.

61. Mousavi S.A., Malerod L., Berg T., Kjeken R. Clathrin-dependent endocytosis. // A Biokémiai folyóirat. 2004. V. 377. szám Pt 1. P. 1-16.

62. Slepnev Y.I., De Camilli P. Kiegészítő faktorok klatrin-függő szinaptikus vezikula endocitózisban. //Nat Rev Neurosci. 2000. V. 1. 3. sz. P. 161-172.

63. Marsh M., McMahon H.T. Az endocitózis szerkezeti korszaka. // Tudomány. 1999. V. 285. 5425. sz. P. 215-220.

64. Bareford L.M., Swaan P.W. Endocita mechanizmusok a célzott gyógyszerszállításhoz. // Adv Drug Deliv Rev. 2007. V. 59. 8. sz. P. 748-758.

65. Hinshaw J.E., Schmid S.L. A Dynamin gyűrűkké áll össze, ami a bevont hólyagok kialakulásának mechanizmusát sugallja. //Természet. 1995. V. 374. 6518. sz. P. 190-192.

66. Ferguson S.M., De Camilli P. Dynamin, a membrán-remodeling GTPase. // Nat Rev Mol Cell Biol. 2012. V. 13. 2. sz. P. 75-88.

67. Aniento F., Emans N., Griffiths G., Gruenberg J. Citoplazmatikus dynein-dependens vezikuláris transzport a korai endoszómáktól a későiig. // A sejtbiológia folyóirata. 1993. V. 123. 6. szám Pt 1. P. 1373-1387.

68. Stahl P.D., Barbieri M.A. Multivezikuláris testek és multivezikuláris endoszómák: az endoszómális forgalom "csínja-bínja". // Science's STKE: jelátviteli tudáskörnyezet 2002. V. 2002. No. 141. P. pe32.

69. Piper R.C., Luzio J.P. Késői endoszómák: válogatás és felosztás multivezikuláris testekben. // Forgalom. 2001. V. 2. 9. sz. P. 612-621.

70. Pillay C.S., Elliott E., Dennison C. Endolysosomal proteolízis és szabályozása. // A Biokémiai folyóirat. 2002. V. 363. szám Pt 3. P. 417-429.

71. Eskelinen E.-L. A LAMP-1 és LAMP-2 szerepe a lizoszóma biogenezisében és az autofágiában. // Az orvostudomány molekuláris vonatkozásai. 2006. V. 27. No. 5-6. P. 495-502.

72. Smart E.J., Graf G.A., McNiven M.A., Sessa W.C., Engelman J.A., Scherer P.E., Okamoto T., Lisanti M.P. Caveolinok, folyadék-rendezett domének és jelátvitel. Mol Cell Biol. 1999. V. 19. 11. sz. P. 7289-7304.

73. Khalil I. A., Kogure K., Akita H., Harashima H. ​​· Felvételi útvonalak és ezt követő intracelluláris kereskedelem a nem vírusos génszállításban. Pharmacol Rev. 2006. V. 58. 1. sz. P. 32-45.

74. Lajoie P., Nabi I.R. 3. fejezet Lipid tutajok, caveolák és endocitózisuk. In: Kwang WJ, szerkesztő. International Review of Cell and Molecular Biology: Academic Press; 2010. p. 135163.

75. Damm E.M., Pelkmans L., Kartenbeck J., Mezzacasa A., Kurzchalia T., Helenius A. Klatrin- és caveolin-1-független endocitózis: majomvírus 40 bejutása caveoláktól mentes sejtekbe. J Cell Biol. 2005. V. 168. 3. sz. P. 477-488.

76. Rawat A., Vaidya B., Khatri K., Goyal A.K., Gupta P.N., Mahor S., Paliwal R., Rai S., Vyas S.P. A terápiák célzott intracelluláris bejuttatása: áttekintés. // Die Pharmazie. 2007. V. 62. 9. sz. P. 643-658.

77. Fenton C., Perry C.M. Gemtuzumab ozogamicin: az akut mieloid leukémiában való alkalmazásának áttekintése. // Kábítószerek. 2005. V. 65. 16. sz. P. 2405-2427.

78. Cang S., Mukhi N., Wang K., Liu D. Új CD20 monoklonális antitestek limfóma terápiához. // Journal of Hematology & Oncology. 2012. V. 5. 1. sz. 64. o.

79. Chari R.V.J. Célzott rákterápia: Specificitás biztosítása a citotoxikus gyógyszereknek. // Beszámolók a kémiai kutatásokról. 2007. V. 41. 1. sz. P. 98-107.

80. Casi G., Neri D. Antitest-drug konjugátumok: alapfogalmak, példák és jövőbeli perspektívák. // A szabályozott kibocsátás folyóirata: a Controlled Release Society hivatalos lapja. 2012. V. 161. 2. sz. P. 422-428.

81. Uckun F.M., Narla R.K., Jun X., Zeren T., Venkatachalam T., Waddick K.G., Rostostev A., Myers D.E. Az epidermális növekedési faktor-genistein citotoxikus aktivitása az emlőráksejtekkel szemben. // Clin Cancer Res. 1998. V. 4. 4. sz. P. 901-912.

82. Rihova B. A kábítószerek sejtfelszíni receptorokra történő célzása. // Kritikai áttekintések a biotechnológiában. 1997. V. 17. 2. sz. P. 149-169.

83. Jaracz S., Chen J., Kuznetsova L.V., Ojima I. Recent progress in tumor-targeting anticancer drug conjugates. // Bioorganic és gyógyászati ​​kémia. 2005. V. 13. 17. sz. P. 50435054.

84. Bildstein L., Dubernet C., Couvreur P. Rákellenes szerek prodrug-alapú intracelluláris bejuttatása. // Speciális gyógyszerszállítási vélemények. 2011. V. 63. 1-2. P. 3-23.

85. Singh Y., Palombo M., Sinko P.J. A célzott rákellenes gyógyszerek és konjugátumok tervezésének legújabb trendjei. // Jelenlegi orvosi kémia. 2008. V. 15. 18. sz. P. 1802-1826.

86. Sanderson R.J., Hering M.A., James S.F., Sun M.M., Doronina S.O., Siadak A.W., Senter P.D., Wahl A.F. Anti-CD30 dipeptiddel kötött aurisztatin immunkonjugátum in vivo gyógyszer-linker stabilitása. // Clin Cancer Res. 2005. V. 11. 2. szám Pt 1. P. 843-852.

87. Krippendorff B.F., Kuester K., Kloft C., Huisinga W. Receptor-mediált endocitózisból eredő terápiás fehérjék nemlineáris farmakokinetikája. // J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2009. V. 36. 3. sz. P. 239-260.

88. Malyankar U.M. Tumor-asszociált antigének és biomarkerek a rákban és az immunterápiában. Int Rev Immunol. 2007. V. 26. 3-4. P. 223-247.

89. Tyuryaeva I.I. Tumor antigének. // Citológia. 2008. V. 50. 3. sz. R. 189-209.

90. Duffour M.T., Chaux P., Lurquin C., Cornells G., Boon T., van der Bruggen P. A HLA-A2 által bemutatott MAGE-A4 peptidet a citolitikus T-limfociták felismerik. Eur J Immunol. 1999. V. 29. 10. sz. P. 3329-3337.

91. Houghton A.N. Rák antigének: az én és a megváltozott én immunrendszeri felismerése. // J Exp Med. 1994. V. 180. 1. sz. P. 1-4.

92. Carubia J.M., Yu R.K., Macala L.J., Kirkwood J.M., Varga J.M. Normál és neoplasztikus humán melanociták gangliozidjai. // Biochem Biophys Res Commun. 1984. V. 120. 2. sz. P. 500-504.

93. Tang C.K., Katsara M., Apostolopoulos V. A MUC1 immunterápiához használt stratégiák: humán klinikai vizsgálatok. // Expert Rev Vaccines. 2008. V. 7. 7. sz. P. 963-975.

94. Casalini P., Iorio M.V., Galmozzi E., Menard S. Role of HER receptors family in development and differentiation. //J Cell Physiol. 2004. V. 200. 3. sz. P. 343-350.

95. Olayioye M.A., Neve R.M., Lane H.A., Hynes N.E. Az ErbB jelátviteli hálózat: receptor heterodimerizáció a fejlődésben és a rákban. // EMBO J. 2000. V. 19. 13. sz. P. 3159-3167.

96. Barysnyikov A.Yu. A daganat és a szervezet immunrendszerének kapcsolata. // Gyakorlati onkológia. 2003. V. 4. 3. sz. R. 127-130.

97. Wang D., Rayani S., Marshall J.L. Karcinoembrionális antigén, mint vakcina célpontja. // Expert Rev Vaccines. 2008. V. 7. 7. sz. P. 987-993.

98. Singer J.W., De Vries P., Bhatt R., Tulinsky J., Klein P., Li C., Milas L., Lewis R.A., Wallace S. Conjugation of camptothecins to poly-(L-glutamic acid). Ann N Y Acad Sci. 2000. V. 922. P.136-150.

99. Nicolay K., Fok J.J., Voorhout W. Post LA, de Kruijff B. Adriamicin-mitokondrium kölcsönhatások citofluoreszcens kimutatása izolált, perfundált patkányszívben. // Biochim Biophys Acta. 1986. V. 887. 1. sz. P. 35-41.

100. Evdokimova V.N., Butterfield L.H. Alfa-fetoprotein és más tumorhoz kapcsolódó antigének a hepatocelluláris rák immunterápiájához. // Expert Opin Biol Ther. 2008. V. 8. 3. sz. P. 325336.

101. Abelev G.I., Radír T.L. Az alfa-fetoprotein reexpressziójának sejtes vonatkozásai daganatokban. // Semin Cancer Biol. 1999. V. 9. 2. sz. P. 95-107.

102. Mizejewski G.J. Alfa-fetoprotein szerkezete és funkciója: jelentősége az izoformák, epitópok és konformációs változatok szempontjából. // Exp Biol Med (Maywood). 2001. V. 226. 5. sz. P. 377-408.

103. Castelli C., Rivoltini L., Andreola G., Carrabba M., Renkvist N., Parmiani G. Melanoma-asszociált antigének T-sejt felismerése. // J Cell Physiol. 2000. V. 182. 3. sz. P. 323-331.

104. Van den Eynde B., Peeters O., De Backer O., Gaugier B., Lucas S., Boon T. Az autológ citolitikus T limfociták által felismert antigén kódoló gének új családja humán melanomán. // J Exp Med. 1995. V. 182. 3. sz. P. 689-698.

105. Lewis J.J., Houghton A.N. Vakcinakészítésre alkalmas tumorantigének meghatározása. // Semin Cancer Biol. 1995. V. 6. 6. sz. P. 321-327.

106. Deprez-de Campeneere D., Masquelier M., Baurain R., Trouet A. Drug targeting in cancer treatment: active daunorubicin-protein conjugates. // Prog Clin Biol Res. 1982. V. 102 pt A. P. 291-298.

107. Maeda H., Wu J., Sawa T., Matsumura Y., Hori K. A tumor vaszkuláris permeabilitása és az EPR hatása makromolekuláris terápiában: áttekintés. // J Control Release. 2000. V. 65. 1-2. P. 271-284.

108. Noguchi Y., Wu J., Duncan R., Strohalm J., Ulbrich K., Akaike T., Maeda H. Makromolekulák korai fázisú daganatos felhalmozódása: nagy különbség a tumor és a normál szövetek kiürülési sebességében. // Jpn J Cancer Res. 1998. V. 89. 3. sz. P. 307-314.

109. Kratz F., Beyer U. A szérumfehérjék mint rákellenes szerek gyógyszerhordozói: áttekintés. // Drug Deliv. 1998. V. 5. 4. sz. P. 281-299.

110. Kratz F., Beyer U., Collery P., Lechenault F., Cazabat A., Schumacher P., Falken U., Unger C. A doxorubicin albuminkonjugátumainak előállítása, jellemzése és in vitro hatékonysága. Biol Pharm Bull. 1998. V. 21. 1. sz. P. 56-61.

111. Kratz F., Beyer U, Roth T., Schutte M.T., Unold A., Fiebig H.H., Unger C. A rákellenes klórambucil albumin konjugátumai: szintézis, jellemzés és in vitro hatékonyság. // Arch Pharm (Weinheim). 1998. V. 331. 2. sz. P. 47-53.

112. A Német Rákszövetség Orvosi Onkológiai Egyesülete. // Clin Cancer Res. 1999. V. 5. 4. sz. P. 753-759.

113. Warnecke A., Fichtner I., Sass G., Kratz F. A metotrexát albuminkötő prodrugjának szintézise, ​​hasítási profilja és daganatellenes hatékonysága, amelyet plazmin és katepszin B hasít. // Arch Pharm (Weinheim). 2007. V. 340. 8. sz. P. 389-395.

114. Kratz F., Drevs J., Bing G., Stockmar C., Scheuermann K., Lazar P., Unger C. Új MMP2 és MMP9 specifikus doxorubicin albumin konjugátumok fejlesztése és in vitro hatékonysága. Bioorg Med Chem Lett. 2001. V. 11. 15. sz. P. 2001-2006.

115. Kratz F., Beyer U., Schutte M.T. Savval hasítható kötéseket tartalmazó gyógyszer-polimer konjugátumok. // Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 1999. V. 16. 3. sz. P. 245-288.

116. Kratz F., Warnecke A., Schmid B., Chung D.E., Gitzel M. Anthracyclines prodrugs in chemotherapy cancer. // Curr Med Chem. 2006. V. 13. 5. sz. P. 477-523.

117. Unger C., Haring B., Medinger M., Drevs J., Steinbild S., Kratz F., Mross K. A doxorubicin (6-maleimidokaproil)-hidrazon származékának I. fázisa és farmakokinetikai vizsgálata. // Clin Cancer Res. 2007. V. 13. 16. sz. P. 4858-4866.

118. Kratz F., Mansour A., ​​​​Soltau J., Warnecke A., Fichtner I., Unger C., Drevs J. Prosztata-specifikus antigén által hasított albuminkötő doxorubicin prodrugok fejlesztése. // Arch Pharm (Weinheim). 2005. V. 338. 10. sz. P. 462-472.

119. Abu Ajaj K., Graeser R., Fichtner I., Kratz F. A katepszin B által hasított doxorubicin albuminkötő gyógyszerének in vitro és in vivo vizsgálata. // Cancer Chemother Pharmacol. 2009. V. 64. 2. sz. P. 413-418.

120. Ajaj K.A., Biniossek M.L., Kratz F. Fehérjekötő bifunkciós linkerek fejlesztése kettős hatású gyógyszerek új generációjához. Bioconjug Chem. 2009. V. 20. 2. sz. P. 390-396.

121. Abu Ajaj K., Kratz F. Kettős hatású prodrugok fejlesztése a multidrog rezisztencia megkerülésére. Bioorg Med Chem Lett. 2009. V. 19. 3. sz. P. 995-1000.

122. Dautry-Varsat A. Receptor-mediált endocitózis: a transzferrin és receptora intracelluláris utazása. // Biochimie. 1986. V. 68. 3. sz. P. 375-381.

123. Daniels T.R., Delgado T., Rodriguez J.A., Helguera G., Penichet M.L. A transzferrin receptor I. rész: Biológia és célzás citotoxikus antitestekkel a rák kezelésére. Clin Immunol. 2006. V. 121. 2. sz. P. 144-158.

124. Gomme P.T., McCann K.B., Bertolini J. Transferrin: szerkezet, funkció és lehetséges terápiás hatások. // Drug Discov Today. 2005. V. 10. 4. sz. P. 267-273.

125. Singh M., Atwal H., Micetich R. Az adriamicin transzferrin által irányított szállítása emberi sejtekbe. // Anticancer Res. 1998. V. 18. 3A. sz. P. 1423-1427.

126. Berczi A., Barabas K., Sizensky J.A., Faulk W.P. A humán transzferrin adriamicin konjugátumai megkötik a transzferrin receptorokat és elpusztítják a K562 és HL60 sejteket. // Arch Biochem Biophys. 1993. V. 300. 1. sz. P. 356-363.

127. Sun I.L., Sun E.E., Crane F.L., Morre D.J., Faulk W.P. A transzplazma membrán elektrontranszport gátlása transzferrin-adriamicin konjugátumokkal. // Biochim Biophys Acta. 1992. V. 1105. 1. sz. P. 84-88.

128. Berczi A., Ruthner M., Szuts V., Fritzer M., Schweinzer E., Goldenberg H. Influence of conjugation of doxorubicin to transferrin on the iron uptake by K562 cells via receptor-mediated endocytosis. Eur J Biochem. 1993. V. 213. 1. sz. P. 427-436.

129. Lai B.T., Gao J.P., Lanks K.W. Doxorubicin-transzferrin konjugátumra érzékeny sejtvonalak hatásmechanizmusa és spektruma. // Cancer Chemother Pharmacol. 1998. V. 41. 2. sz. P. 155160.

130. Daniels T.R., Delgado T., Helguera G., Penichet M.L. A transzferrin receptor II. rész: terápiás szerek célzott bejuttatása a rákos sejtekbe. Clin Immunol. 2006. V. 121. 2. sz. P. 159-176.

131. Hoshino T., Misaki M., Yamamoto M., Shimizu H., Ogawa Y., Toguchi H. In vitro citotoxicitások és transzferrin-platina(II) komplex in vivo eloszlása. J Pharm Sci. 1995. V. 84. 2. sz. P. 216-221.

132. Elliott R.L., Stjernholm R., Elliott M.C. A platina transzferrin (MPTC-63) előzetes értékelése, mint az emlőrák potenciális nem toxikus kezelése. // Cancer Detect Prev. 1988. V. 12. No. 1-6. P. 469-480.

133. Vezető J.F., Wang F., Elliott R.L. A thai daganatellenes gyógyszerek megzavarják a vas anyagcseréjét a rákos sejtekben. //Adv Enzyme Regul. 1997. V. 37. P. 147-169.

134. Beyer U., Roth T., Schumacher P., Maier G., Unold A., Frahm A.W., Fiebig H.H., Unger C., Kratz F. A klórambucil rákellenes gyógyszer transzferrin konjugátumainak szintézise és in vitro hatékonysága. //J Med Chem. 1998. V. 41. 15. sz. P. 2701-2708.

135. Tanaka T., Shiramoto S., Miyashita M., Fujishima Y., Kaneo Y. Tumor targeting a fokozott permeabilitás és retenció (EPR) és a receptor-mediált endocitózis (RME) mechanizmusa alapján. // Int J Pharm. 2004. V. 277. 1-2. P. 39-61.

136. Frankel A.E. Az immuntoxinok fokozott kifinomultsága. // Clin Cancer Res. 2002. V. 8. 4. sz. P. 942-944.

137. Frankel A.E., Neville D.M., Bugge T.A., Kreitman R.J., Leppla S.H. Hematológiai rosszindulatú daganatok immuntoxin terápiája. // Semin Oncol. 2003. V. 30. 4. sz. P. 545-557.

138. Martell L.A., Agrawal A., Ross D.A., Muraszko K.M. A transzferrin receptor célzott immuntoxinok hatékonysága agydaganatos sejtvonalakban és gyermekkori agydaganatokban. // Cancer Res. 1993. V. 53. 6. sz. P. 1348-1353.

139. Weaver M., Laske D.W. Transzferrin receptor ligandum célzott toxin konjugátum (Tf-CRM107) rosszindulatú gliómák kezelésére. // J Neuroncol. 2003. V. 65. 1. sz. P. 3-13.

140. Hyer M.L., Sudarshan S., Kim Y., Reed J.C., Dong J.Y., Schwartz D.A., Norris J.S. A c-FLIP leszabályozása érzékenyíti a DU145 prosztatarák sejteket a Fas-közvetített apoptózisra. // Cancer Biol Ther. 2002. V. 1. 4. sz. P. 401-406.

141. Gijsens A., Missiaen L., Merlevede W., de Witte P. A chlorin e6 epidermális növekedési faktor által közvetített célzása szelektíven fokozza fotodinamikus aktivitását. // Cancer Res. 2000. V. 60. 8. sz. P. 2197-2202.

142. Shimizu N., Shimizu Y., Miskimins W.K. EGF-ricin A konjugátumok: citotoxikus hatások és rezisztens sejtváltozatok kinetikai profilja. // Cell Struct Function. 1984. V. 9. 3. sz. P. 203-212.

143. Drin G., Mazel M., Clair P., Mathieu D., Kaczorek M., Temsamani J. A pAntp peptid celluláris felvételének fizikai-kémiai követelményei. A lipidkötő affinitás szerepe. Eur J Biochem. 2001. V. 268. 5. sz. P. 1304-1314.

144. Vives E., Richard J. P., Rispal C., Lebleu B. TAT peptid internalization: seeking the mechaniz of entry. Curr Protein Pept Sci. 2003. V. 4. 2. sz. P. 125-132.

145. Krauss U., Kratz F., Beck-Sickinger A.G. Humán kalcitonin szegmensekből származó új daunorubicin-hordozó peptid konjugátumok. // J Mol Felismerés. 2003. V. 16. 5. sz. P. 280-287.

146. Rezler E.M., Bearss D.J., Hurley L.H. A telomer gátlás és a telomer megszakítás, mint a gyógyszercélzás folyamatai. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003. V. 43. P. 359-379.

147. Chomczynski P., Sacchi N. Az RNS izolálás egylépéses módszere savas guanidinium-tiocianát-fenol-kloroformos extrakcióval. // Analitikai biokémia. 1987. V. 162. 1. sz. P. 156159.

148. Nechushtan A., Yarkoni S., Marianovsky I., Lorberboum-Galski H. Az adenokarcinóma sejteket az új GnRH-PE66 kiméra toxin célozza meg specifikus gonadotropin-releasing hormon kötőhelyeken keresztül. J Biol Chem. 1997. V. 272. 17. sz. P. 11597-11603.

149. Liu T.F., Cohen K.A., Ramage J.G., Willingham M.C., Thorburn A.M., Frankel A.E. Egy diftériatoxin-epidermális növekedési faktor fúziós fehérje citotoxikus a humán glioblasztóma multiforme sejtekre. // Cancer Res. 2003. V. 63. 8. sz. P. 1834-1837.

150. Osborne C.K., Coronado-Heinsohn E. Az epidermális növekedési faktor receptor megcélzása mellrák sejtvonalakban rekombináns ligandumfúziós toxinnal (DAB389EGF). // Cancer J Sci Am. 1996. V. 2. 3. sz. P. 175-180.

151. Turturro F. Denileukin diftitox: bioterápiás paradigmaváltás a limfoid eredetű rendellenességek kezelésében. // Expert Rev Anticancer Ther. 2007. V. 7. 1. sz. P. 11-17.

152. Wong B.Y., Gregory S.A., Dang N.H. Denileukin diftitox, mint új célzott terápia a limfoid rosszindulatú daganatok kezelésére. // Cancer Invest. 2007. V. 25. 6. sz. P. 495-501.

153. Duvic M., Talpur R. A denileukin diftitox (Ontak) terápia optimalizálása. // Future Oncol. 2008. V. 4. 4. sz. P. 457-469.

154. Foss F. Denileukin diftitoxszal (ONTAK) szerzett klinikai tapasztalat. // Semin Oncol. 2006. V. 33. 1. sz. Melléklet 3. P. SI 1-16.

155. Mavromatis B.H., Cheson B.D. A krónikus limfocitás leukémia új terápiái. // Blood Rev. 2004. V. 18. 2. sz. P. 137-148.

156. Walker P.L., Dang N.H. Denileukin diftitox mint új célzott terápia non-Hodgkin limfómában // Clin J Oncol Nurs. 2004. V. 8. No. 2. P. 169-174.

157. Eklund J.W., Kuzel T.M. Denileukin diftitox: tömör klinikai áttekintés. // Expert Rev Anticancer Ther. 2005. V. 5. 1. sz. P. 33-38.

158. Black J.H., McCubrey J.A., Willingham M.C., Ramage J., Hogge D.E., Frankel A.E. A diftériatoxin-interleukin-3 fúziós fehérje (DT(388)IL3) meghosszabbítja a leukémiás immunhiányos egerek betegségmentes túlélését. // Leukémia. 2003. V. 17. 1. sz. P. 155-159.

159. Frankel A., Liu J.S., Rizzieri D., Hogge D. Diphtheria toxin-interleukin 3 fúziós fehérje I. fázisú klinikai vizsgálata akut mieloid leukémiában és myelodysplasiában szenvedő betegeknél. // Leuk limfóma. 2008. V. 49. 3. sz. P. 543-553.

160. Shimamura T., Husain S.R., Puri R.K. Az IL-4 és IL-13 pseudomonas exotoxinok: új remény az agydaganat-terápia számára. // Neurosurg Focus. 2006. V. 20. 4. sz. P. El 1.

161. Terápia temozolomiddal és anélkül újonnan diagnosztizált rosszindulatú gliomákban: 1. fázisú vizsgálat a végső biztonsági eredményekről. //Idegsebészet. 2008. V.P.

162. Jarboe J.S., Johnson K.R., Choi Y., Lonser R.R., Park J.K. Az interleukin-13 receptor alfa2 expressziója glioblastoma multiforme-ban: a célzott terápiák következményei. // Cancer Res. 2007. V. 67. 17. sz. P. 7983-7986.

163. Aqeilan R., Yarkoni S., Lorberboum-Galski H. Interleukin 2-Bax: humán kiméra fehérjék új prototípusa célzott terápiához. FEBS Lett. 1999. V. 457. 2. sz. P. 271-276.

164. Aqeilan R., Kedar R., Ben-Yehudah A., Lorberboum-Galski H. Az interleukin-2 (IL-2)-Bax hatásmechanizmusa, egy apoptózist indukáló kiméra fehérje, amely az IL-2-t expresszáló sejtek ellen irányul receptor // Biochem J. 2003. V. 370. No. Pt 1. P. 129-140.

165. Bergstrand C.G., Czar B. Új fehérjefrakció kimutatása emberi magzat szérumában. // Scand J Clin Lab Invest. 1956. V. 8. 2. sz. 174. o.

166. Abelev G.I., Perova S.D., Khramkova N.I., Postnikova Z.A., S.I.I. A magzati szérum a-globulin és szintézise transzplantálható egérhepatómákkal. // Biokémia. 1963. V. 28. 4. sz. R. 625-634.

167. Tatarinov Yu.S. Embriospecifikus a-globulin kimutatása elsődleges májrákos beteg vérszérumában. // Kérdés édesem. kémia. 1964. V. 10. R. 90-91.

168. Abelev G.I., Elgort D.A. Az alfa-fetoprotein a hepatocelluláris rák és a herék és a petefészkek teratocarcinoma immunológiai markere. // Onkológia. 1978. V. 10. R. 3-17.

169. Brock D.J., Bolton A.E., Monaghan J.M. Anencephalia prenatális diagnózisa anyai szérum-alfafetoprotein méréssel. // Lancet. 1973. V. 2. 7835. sz. P. 923-924.

170. Aitken D.A., Crossley J.A. Idegcső defektusok/alfa-fetoprotein/Down-szindróma szűrése // Curr Opin Obstet Gynecol. 1997. V. 9. No. 2. P. 113-120.

171. Deutsch H.F. Az alfa-fetoprotein kémiája és biológiája. // Adv Cancer Res. 1991. V. 56.t» t i ng. zjj-j1z.

172. Luft A.J., Lorscheider F.L. Humán és szarvasmarha alfa-fetoprotein szerkezeti elemzése elektronmikroszkóppal, képfeldolgozással és cirkuláris dikroizmussal. // Biokémia. 1983. V. 22. 25. sz. P. 5978-5981.

173. Johnson P.J., Poon T.C., Hjelm N.M., Ho C.S., Blake S., Ho S.K. A betegség-specifikus szérum alfa-fetoprotein izoformák szerkezete. // Br J Rák. 2000. V. 83. 10. sz. P. 1330-1337.

174. Parmelee D.C., Evenson M.A., Deutsch H.F. A zsírsavak jelenléte az emberi alfa-fetoproteinben. J Biol Chem. 1978. V. 253. 7. sz. P. 2114-2119.

175. Urano Y., Sakai M., Watanabe K., Tamaoki T. Az albumin és az alfa-fetoprotein gének tandem elrendezése a humán genomban. // Gene. 1984. V. 32. 3. sz. P. 255-261.

176. Lazarevics N.L. Az alfa-fetoprotein génexpresszió szabályozásának molekuláris mechanizmusai. // Biokémia. 2000. V. 65. 1. sz. R. 139-158.

177. Jose-Estanyol M., Danan J.L. A patkány alfa-fetoprotein promoteréhez egy májspecifikus faktor és egy nukleáris faktor I kötődik. J Biol Chem. 1988. V. 263. 22. sz. P. 10865-10871.

178. Crowe A.J., Sang L., Li K.K., Lee K.C., Spear B.T., Barton M.C. A hepatocita nukleáris faktor 3 enyhíti az alfa-fetoprotein gén kromatin által közvetített represszióját. J Biol Chem. 1999. V. 274. 35. sz. P. 25113-25120.

179. Galarneau L., Pare J., Allard D., Hamel D., Levesque L., Tugwood J., Green S., Belanger L. Az alfa-1-fetoprotein lókuszt a Drosophila FTZ- egy nukleáris receptora aktiválja F1 család. // Mol. Sejt. Biol. 1996. V. 16. 7. sz. P. 3853-3865.

180. Shen H., Luan F., Liu H., Gao L., Liang X., Zhang L., Sun W., Ma C. A ZHX2 az a-fetoprotein expresszió represszora humán hepatoma sejtvonalakban. // Journal of Cellular and Molecular Medicine. 2008. V. 12. 6b. sz. P. 2772-2780.

181. Van Reeth T., Gabant P., Szpirer C., Szpirer J. Az alfa-feioprotein promoter stimulálása unliganded thyroid hormone receptor által protein deacetilációval kapcsolatban. // Molekuláris és sejtes endokrinológia. 2002. V. 188. 1-2. P. 99-109.

182. Lienard P., De Mees C., Drnze P.L., Dieu M., Dierick J.F., Raes M., Szpirer J., Szpirer C. Az alfa-fetoprotein promoter szabályozása: Ku kötés és DNS térbeli konformáció. // Biochimie. 2006. V. 88. 10. sz. P. 1409-1417.

183. Mizejewski G.J. Az alfa-fetoprotein biológiai szerepe a terhesség és a perinatális fejlődés során. // Exp Biol Med (Maywood). 2004. V. 229. 6. sz. P. 439-463.

184. Nishihira J., Koyama Y., Sakai M., Nishi S. A humán alfa-fetoprotein zsírsavkötő helye. // Biochem Biophys Res Commun. 1993. V. 196. 3. sz. P. 1049-1057.

185. Iturralde M., Alava M.A., Gonzalez B., Anel A., Pineiro A. Alfa-fetoprotein és albumin hatása patkány hepatomasejtek és magzati patkány hepatociták többszörösen telítetlen zsírsavak felvételére. // Biochim Biophys Acta. 1991. V. 1086. 1. sz. P. 81-88.

186. Mizejewski G.J., Pass K.A. Zsírsavak, alfa-fetoprotein és cisztás fibrózis. // Gyermekgyógyászat. 2001. V. 108. 6. sz. P. 1370-1373.

187. Mizejewski G.J., Antelman D.E., Keenan J.F., Preiss I.L. A nehézfémek hatása az alfa-fetoproteinre vemhes egerek anyai szérumában és magzatvízében. // Toxikológia. 1990. V. 64. 1. sz. P. 19-32.

188. Keel B.A., Eddy K.B., He Y., Gangrade B.K., May J.V. A tisztított humán alfa-fetoprotein gátolja a sertés granulosa sejtek tüszőstimuláló hormon által stimulált ösztradiol termelését a tenyészetben. // Mol Cell Endocrinol. 1993. V. 94. 1. sz. P. 21-25.

189. Mizejewski G.J., Vonnegut M., Jacobson H.I. Az ösztradiollal aktivált alfa-fetoprotein elnyomja az ösztrogénekre adott uterotrop választ. // Proc Natl Acad Sci USA. 1983. V. 80. 9. sz. P. 2733-2737.

190. Jacobson H.I., Bennett J.A., Mizejewski G.J. Az ösztrogénfüggő emlőrák növekedésének gátlása az alfa-fetoprotein és az ösztradiol reakciótermékével. // Cancer Res. 1990. V. 50. 2. sz. P. 415-420.

191. Mizejewski G.J., Warner A.S. Az alfa-fetoprotein szabályozhatja a növekedést az éretlen és felnőtt petefészek-eltávolított egér méhében. // J Reprod Fertil. 1989. V. 85. 1. sz. P. 177-185.

192. Mizejewski G.J., Vonnegut M., Jacobson H.I. Az egér alfa-fetoprotein belső antiuterotróp aktivitásának vizsgálata. // Tumorbiológia. 1986. V. 7. 1. sz. P. 19-36.

193. Jacobson H.I., Lemanski N-, Narendran A., Agarwal A., Bennett J.A., Andersen T.T. Terhességhormonok, alfa-feto fehérje és a mellrák kockázatának csökkentése. // Adv Exp Med Biol. 2008. V. 617. P. 477-484.

194. Mizejewski G.J. Az alfa-fetoprotein biológiai szerepe a rákban: a rákellenes terápia kilátásai. // Expert Rev Anticancer Ther. 2002. V. 2. 6. sz. P. 709-735.

195. Li M.S., Li P.F., He S.P., Du G.G., Li G. Az alfa-fetoprotein elősegítő molekuláris mechanizmusa a humán hepatoma Bel7402 sejtvonal növekedésén. // World J Gastroenterol. 2002. V. 8. 3. sz. P. 469-475.

196. Li M.S., Li P.F., Yang F.Y., He S.P., Du G.G., Li G. Az alfa-fetoprotein intracelluláris mechanizmusa, amely elősegíti az NIH 3T3 sejtek proliferációját. Cell Res. 2002. V. 12. 2. sz. P. 151156.

197. Li M.S., Li P.F., Li G., Du G.G. A HeLa sejtek proliferációjának fokozása az alfa-fetoprotein által. // Sheng Wu Hua Xue Yu Sheng Wu Wu Li Xue Bao (Sanghaj). 2002. V. 34. 6. sz. P. 769-774.

198. Li M., Li H., Li C., Wang S., Jiang W., Liu Z., Zhou S., Liu X., McNutt M.A., Li G. Alfa-fetoprotein: Az intracelluláris jel új tagja molekulák a PI3K/AKT jelátvitel szabályozásában humán hepatoma sejtvonalakban. // Int J Cancer. V.P.

199. Chakraborty M., Mandal C. Az emberi alfafetoprotein immunszuppresszív hatása: fajok közötti vizsgálat. // Immunol Invest. 1993. V. 22. 5. sz. P. 329-339.

200. Um S.H., Mulhall C., Alisa A., Ives A.R., Karani J., Williams R., Bertoletti A., Behboudi S. (alfa)-Fetoprotein Impairs APC Function and Induces Their Apoptosis. J Immunol. 2004. V. 173. 3. sz. P. 1772-1778.

201. Irony-Tur-Sinai M., Grigoriadis N., Lourbopoulos A., Pinto-Maaravi F., Abramsky O., Brenner T. Az autoimmun neuroinflammation javítása rekombináns humán alfa-fetoproteinnel. // Exp Neurol. 2006. V. 198. 1. sz. P. 136-144.

202. Cheresnev B.A., Rodionov S.Yu. Cherkasov V.A., Maljutina N.N., Orlov O.A. Alfa fetoprotein. Jekatyerinburg: az Orosz Tudományos Akadémia Uráli Fiókja; 2004.

203. Dudich E. MM-093, egy rekombináns humán alfa-fetoprotein a rheumatoid arthritis és más autoimmun betegségek lehetséges kezelésére. // Curr Opin Mol Ther. 2007. V. 9. 6. sz. P. 603-610.

204. Laderoute M.P., Pilarski L.M. Az apoptózis gátlása alfa-fetoprotein (AFP) által és az AFP receptorok szerepe az anticelluláris öregedésben. // Anticancer Res. 1994. V. 14. 6B sz. P. 2429-2438.

205. Ohkawa K., Hatano T., Tsukada Y., Matsuda M. A protein-doxorubicin konjugátumok kemoterápiás hatékonysága multidrug rezisztens patkány hepatoma sejtvonalon in vitro. // Br J Rák. 1993. V. 67. 2. sz. P. 274-278.

206. Lubgan D., Jozwiak Z., Grabenbauer G.G., Distel L.V. A doxorubicin-transzferrin konjugátum szelektíven legyőzi a multidrog rezisztenciát a leukémiás sejtekben. Cell Mol Biol Lett. 2009. V. 14. 1. sz. P. 113-127.

207. Sarti D.A., Crandall B.F., Winter J., Robertson R.D., Kaback N.M., Karp L.E. Biparietalis és magzati testátmérők összefüggése: 12-26 hetes terhesség. // A.J.R. Amerikai roentgenológiai folyóirat. 1981. V. 137. 1. sz. P. 87-91.

208. Dingemans A.C., van Ark-Otte J., Span S., Scagliotti G.V., van der Valk P., Postmus P.E., Giaccone G. Topoisomerase Ilalpha és egyéb gyógyszerrezisztencia markerek előrehaladott nem-kissejtes tüdőrákban. // Tüdőrák. 2001. V. 32. 2. sz. P. 117-128.

209. Bass H.N., Sparkes R.S., Crandall B.F., Marcy S.M. Veleszületett kontraktikus arachnodactylia, keratoconus és valószínű Marfan-szindróma ugyanabban a származásban. // The Journal of Pediatrics. 1981. V. 98. 4. sz. P. 591-593.

210. Mohandas T., Crandall B.F., Sparkes R.S., Passage M.B., Sparkes M.C. Késői replikációs vizsgálatok humán X/13 transzlokációban: összefüggés az autoszomális génexpresszióval. // Citogenetika és sejtgenetika. 1981. V. 29. 4. sz. P. 215-220.

211. Uriel J., Villacampa M. J., Moro R., Naval J., Failly-Crepin C. Radioaktívan jelölt alfa-fetoprotein felvétele egér emlőkarcinómák által és hasznossága a tumorszcintigráfiában. // Cancer Res. 1984. V. 44. 11. sz. P. 5314-5319.

212. Baba T., Damke H., Hinshaw J.E., Ikeda K., Schmid S.L., Warnock D.E. A dinamin szerepe a klatrin bevonatú vezikulák képződésében. // Cold Spring Harbor szimpózium a kvantitatív biológiáról. 1995. V. 60. P. 235-242.

213. Uriel J., Poupon M.F., Geuskens M. Alfafoetoprotein felvétel nikkel-indukált patkány rhabdomyosarcomából származó klónozott sejtvonalak által. // Br J Rák. 1983. V. 48. 2. sz. P. 261-269.

214. Hajeri-Germond M., Naval J., Trojan J., Uriel J. Az alfa-foetoprotein felvétele C-1300 egér neuroblasztóma sejtek által. // Br J Rák. 1985. V. 51. 6. sz. P. 791-797.

215. Villacampa M.J., Moro R., Naval J., Failly-Crepin C., Lampreave F., Uriel J. Alfa-fetoprotein receptors in a human mellrák sejtvonal. // Biochem Biophys Res Commun. 1984. V. 122. 3. sz. P. 1322-1327.

216. Naval J., Villacampa M.J., Goguel A.F., Uriel J. Alfa-fetoprotein sejttípus-specifikus receptorai egér T-limfóma sejtvonalban. // Proc Natl Acad Sci USA. 1985. V. 82. 10. sz. P. 3301-3305.

217. Suzuki Y., Zeng C.Q., Alpert E. Egy specifikus alfa-fetoprotein receptor izolálása és részleges jellemzése humán monocitákon. // J Clin Invest. 1992. V. 90. 4. sz. P. 1530-1536.

218. Esteban C., Geuskens M., Uriel J. Alfa-fetoprotein (AFP)/receptor autokrin hurok aktiválása HT-29 humán vastagbél karcinóma sejtekben. // Int J Cancer. 1991. V. 49. 3. sz. P. 425430.

219. Torres J. M., Laborda J., Naval J., Darracq N., Calvo M., Mishal Z., Uriel J. Alfa-fetoprotein receptorok expressziója humán T-limfociták által blasztikus transzformáció során. Mol Immunol. 1989. V. 26. 9. sz. P. 851-857.

220. Biddle W., Sarcione E.J. Specifikus citoplazmatikus alfa-fetoprotein-kötő fehérje MCF-7 humán emlőráksejtekben és elsődleges mellrákszövetben. // Breast Cancer Res Treat. 1987. V. 10. 3. sz. P. 279-286.

221. Mizejewski G.J. Alfa-fetoprotein-kötő fehérjék: a transzmembrán áthaladásra és a szubcelluláris lokalizációra gyakorolt ​​​​hatások. // Life Sci. 1995. V. 56. 1. sz. P. 1-9.

222. Moro R., Tamaoki T., Wegmann T.G., Longenecker B.M., Laderoute M.P. Monoklonális irányított antitestek egy széles körben elterjedt onkofetális antigén: az alfa-fetoprotein receptor ellen. // Tumor Biol. 1993. V. 14. 2. sz. P. 116-130.

223. Kanevszkij V., Pozdnyakova L.P., Aksenova O.A., Severin S.E., Katukov V., Severin E.S. AFP-kötő fehérjék izolálása és jellemzése daganatos és magzati emberi szövetekből. Biochem Mol Biol Int. 1997. V. 41. 6. sz. P. 1143-1151.

224. Alava M.A., Iturralde M., Lampreave F., Pineiro A. Alfa-fetoprotein és albumin specifikus felvétele patkány Morris 7777 hepatomasejtek által. // Tumor Biol. 1999. V. 20. 1. sz. P. 52-64.

225. Mizejewski G.J., MacColl R. Alfa-fetoprotein növekedést gátló peptidek: potenciális vezetők a rákterápiához. // Mol Cancer Ther. 2003. V. 2. 11. sz. P. 1243-1255.

226. Mizejewski G.J., Dias J.A., Hauer C.R., Henrikson K.P., Gierthy J. Alfa-fetoprotein eredetű szintetikus peptidek: ösztrogénmódosító szabályozó szegmens vizsgálata. // Mol Cell Endocrinol. 1996. V. 118. 1-2. P. 15-23.

227. Butterstein G.M., Mizejewski G.J. Az alfa-fetoprotein gátolja a béka metamorfózisát: a fehérje motívum megőrzésének következményei. // Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 1999. V. 124. 1. sz. P. 39-45.

228. Butterstein G., Morrison J., Mizejewski G.J. Az alfa-fetoprotein és a származtatott peptidek hatása az inzulin és az ösztrogén által kiváltott magzati toxicitásra. // Magzati diagnosztika Ther. 2003. V. 18. 5. sz. P. 360-369.

229. Eisele L.E., Mesfin F.B., Bennett J.A., Andersen T.T., Jacobson H.I., Soldwedel H., MacColl Pv., Mizejewski G.J. Alfa-fetoproteinből és néhány analógból származó növekedést gátló peptid vizsgálata. // J Pept Res. 2001. V. 57. 1. sz. P. 29-38.

230. Eisele L.E., Mesfin F.B., Bennett J.A., Andersen T.T., Jacobson H.I., Vakharia D.D., MacColl R., Mizejewski G.J. Tanulmányok egy alfa-fetoproteinből származó peptid analógjain, amelyek növekedést gátló tulajdonságokkal rendelkeznek. // J Pept Res. 2001. V. 57. 6. sz. P. 539-546.

231. Mizejewski G.J., Butterstein G. Alfa-fetoprotein eredetű növekedést gátló peptidek funkcionális aktivitásainak felmérése: áttekintés és kilátások. Curr Protein Pept Sci. 2006. V. 7. 1. sz. P. 73-100.

232. Muehlemann M., Miller K.D., Dauphinee M., Mizejewski G.J. A növekedést gátló peptid áttekintése bioterápiás szerként a tumor növekedéséhez, adhéziójához és metasztázisához. // Cancer Metastasis Rev. 2005. V. 24. 3. sz. P. 441-467.

233. Vakharia D., Mizejewski G.J. A humán alfa-fetoprotein peptidek megkötik az ösztrogénreceptort és az ösztradiolt, és elnyomják a mellrák kialakulását. // Breast Cancer Res Treat. 2000. V. 63. 1. sz. P. 41-52.

234. Maurin M., Garnuszek P., Karczmarczyk U., Mirowski M. Studies on 99mTc-labeling of the modified fragment of human alfa-fetoprotein (P149-QY). // Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry. 2008. V. 275. 1. sz. P. 101-107.

235. Linton K.J., Higgins C.F. A Escherichia coli ATP-kötő kazettás (ABC) fehérjék. Mol Microbiol. 1998. V. 28. 1. sz. P. 5-13.

236. Dean M., Rzhetsky A., Allikmets R. The human ATP-binding cassette (ABC) transzporter szupercsalád. // Genome Res. 2001. V. 11. 7. sz. P. 1156-1166.

237. Dean M., Annilo T. Evolution of the ATP-binding cassette (ABC) transzporter szupercsalád gerincesekben. // Annu Rev Genomics Hum Genet. 2005. V. 6. P. 123-142.

238. Riordan J.R., Ling V. P-glikoprotein tisztítása csökkent kolhicin-permeabilitással rendelkező kínai hörcsög petefészek-sejt-mutánsok plazmamembrán-vezikuláiból. J Biol Chem. 1979. V. 254. 24. sz. P. 12701-12705.

239. Rees D.C., Johnson E., Lewinson O. ABC transzporterek: a változás ereje. // Nat Rev Mol Cell Biol. 2009. V. 10. 3. sz. P. 218-227.

240. Choi C.H. Az ABC transzporterek mint multidrog rezisztencia mechanizmusok és kemoszenzibilizátorok fejlesztése ezek visszafordítására. // Cancer Cell Int. 2005. V. 5. P. 30.

241. Deeley R.G., Westlake C., Cole S.P. Endo- és xenobiotikumok transzmembrán transzportja emlős ATP-kötő kazettás multidrog rezisztencia fehérjék által. Physiol Rev. 2006. V. 86. 3. sz. P. 849-899.

242. Baker E.K., El-Osta A. MDR1, kemoterápia és kromatin remodeling. // Cancer Biol Ther. 2004. V. 3. 9. sz. P. 819-824.

243. Labialle S., Gayet L., Marthinet E., Rigal D., Baggetto L.G. A humán multidrog rezisztencia 1 gén transzkripciós szabályozói: legújabb nézetek. Biochem Pharmacol. 2002. V. 64. 5-6. P. 943-948.

244. Breier A., ​​Barancik M., Sulova Z., Uhrik B. P-glikoprotein – neoplasztikus sejtek metabolizmusának hatásai és a rákterápia. // Curr Cancer Drug Targets. 2005. V. 5. 6. sz. P. 457-468.

245. Doz F., Roosen N., Rosenblum M.L. Metallothionein és rákellenes szerek: a metallotionein szerepe a rák kemoterápiájában. // J Neuroncol. 1993. V. 17. 2. sz. P. 123-129.

246. Lazo J.S., Basu A. Metallothionein expresszió és átmeneti rezisztencia elektrofil antineoplasztikus gyógyszerekkel szemben. // Semin Cancer Biol. 1991. V. 2. 4. sz. P. 267-271.

247. Chen A.Y., Liu L.F. DNS topoizomerázok: esszenciális enzimek és halálos célpontok. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1994. V. 34. P. 191-218.

248. Makin G. Az apoptózis megcélzása a rák kemoterápiájában. // Expert Opin Ther Targets. 2002. V. 6. 1. sz. P. 73-84.

249. Fan S., Smith M.L., Rivet D.J., 2., Duba D., Zhan Q., Kohn K.W., Fornace A.J., Jr.,

250. P "RAPPAG \/f nicrimti An nf fimptmn opnciti^ap Krooct lomlag nolle +A Lionlnfmv/ X .1*1, i^iiJl U^/YCH/I VI 1U11VUU11 JVllJiU^UJl WUU11 JVllJiU^UJl1/1l. W1. X*A\/1 / WHO IU WlOUlUlill ШШШpentoxifylline // Cancer Res. 1995. V. 55. No. 8. P. 1649-1654.

251. Sarkar R., Jain R.K., Puri P. Melasma indiai hímekben. // Dermatol Surg. 2003. V. 29. 2. sz. 204. o.

252. Smith D.J., Ng H., Kluck R.M., Nagley P. A sejthalál mitokondriális kapuja. // IUBMB Life. 2008. V. 60. 6. sz. P. 383-389.

253. Schwarz M., Andrade-Navarro M.A., Gross A. Mitokondriális hordozók és pórusok: a mitokondriális apoptotikus program kulcsfontosságú szabályozói? // Apoptózis. 2007. V. 12. 5. sz. P. 869-876.

254. Sekine I., Shimizu C., Nishio K., Saijo N., Tamura T. Irodalmi áttekintés a citotoxikus kemoterápiára adott klinikai választ előrejelző molekuláris markerekről mellrákos betegeknél. // Int J Clin Oncol. 2009. V. 14. 2. sz. P. 112-119.

255. Kirkin V., Joos S., Zornig M. The role of Bcl-2 family members in tumorigenesis. // Biochim Biophys Acta. 2004. V. 1644. 2-3. P. 229-249.

256. Daidone M.G., Luisi A., Veneroni S., Benini E., Silvestrini R. A Bcl-2 klinikai vizsgálatai és a kezelés előnyei emlőrákos betegeknél. // Endocr Relat Cancer. 1999. V. 6. 1. sz. P. 61-68.

257. Adams J. M., Cory S. Bcl-2 által szabályozott apoptózis: mechanizmus és terápiás potenciál. Curr Opin Immunol. 2007. V. 19. 5. sz. P. 488-496.

258. Wilds C.J., Maier M.A., Tereshko V., Manoharan M., Egli M. Egy citozin analóg közvetlen megfigyelése, amely guanozinnal öt hidrogénkötést hoz létre: guanidino G-clamp. // Angew Chem Int Ed Engl. 2002. V. 41. 1. sz. P. 115-117.

259. Cowling V.H., Cole M.D. A Myc onkoproteinek transzkripciós aktiválásának mechanizmusa. // Semin Cancer Biol. 2006. V. 16. 4. sz. P. 242-252.

260. Ponzielli R., Katz S., Barsyte-Lovejoy D., Penn L.Z. Rákterápia: a Myc sötét oldalának megcélzása. // Eur J Rák. 2005. V. 41. 16. sz. P. 2485-2501.

261. Dominguez-Sola D., Ying C.Y., Grandori C., Ruggiero L., Chen B., Li M., Galloway D.A., Gu W., Gautier J., Dalla-Favera R. A DNS-replikáció nem transzkripciós kontrollja szerző: c-Myc. //Természet. 2007. V. 448. 7152. sz. P. 445-451.

262. Spencer C.A., Groudine M. A c-myc szabályozás szabályozása normál és neoplasztikus sejtekben. // Adv Cancer Res. 1991. V. 56. P. 1-48.

263. Nesbit C.E., Tersak J.M., Prochownik E.V. MYC onkogének és humán neoplasztikus betegség. //Onkogén. 1999. V. 18. 19. sz. P. 3004-3016.

264. Fukumura D., Ushiyama A., Duda D.G., Xu L., Tarn J., Krishna V., Chatterjee K., Garkavtsev I., Jain R.K. Az angiogenezis és az adipocita differenciálódás parakrin szabályozása az in vivo adipogenezis során. // Circ Res. 2003. V. 93. 9. sz. P. e88-97.

265. Sears R.C. A C-myc életciklusa: a szintézistől a lebomlásig. // Sejtciklus. 2004. V. 3. 9. sz. P. 1133-1137.

266. Izumi Y., di Tomaso E., Hooper A., ​​Huang P., Huber J., Hicklin D.J., Fukumura D., Jain R.K., Suit H.D. A spontán autochton daganatok és izotranszplantátumaik antiangiogenezis kezelésére adott válaszok. // Cancer Res. 2003. V. 63. 4. sz. P. 747-751.

267. Rapp U.R., Korn C., Ceteci F., Karreman C., Luetkenhaus K., Serafin V., Zanucco E., Castro I., Potapenko T. Myc Is a Metastasis Gene for Non-Small-Cell Lung Cancer. // PLoS One. 2009. V. 4. 6. sz. P. e6029.

268. Ahmed F.E. Molekuláris markerek, amelyek előrejelzik a vastagbélrák-terápiára adott választ. // Expert Rev Mol Diagn. 2005. V. 5. 3. sz. P. 353-375.

269. Butt A.J., McNeil C.M., Musgrove E.A., Sutherland R.L. A növekedési faktor és az ösztrogén jelátvitel és az endokrin rezisztencia downstream célpontjai: a c-Myc, a ciklin Dl és a ciklin E lehetséges szerepei. // Endocr Relat Cancer. 2005. V. 12. melléklet 1. P. S47-59.

270. Blackburn E.H. Telomerek: szerkezet és szintézis. J Biol Chem. 1990. V. 265. 11. sz. P. 5919-5921.

271. Olovnikov A.M. A marginotómia elmélete. A templátmargó nem teljes másolása a polinukleotidok enzimes szintézisében és a jelenség biológiai jelentősége. // J Theor Biol. 1973. V. 41. 1. sz. P. 181-190.

272. Wright W.E., Shay J.W. A sejtek öregedését és halhatatlanságát szabályozó kétlépcsős mechanizmus. // Exp Gerontol. 1992. V. 27. 4. sz. P. 383-389.

273. Rhodes D., Fairall L., Simonsson T., Court R., Chapman L. Telomere építészet. // EMBO Rep. 2002. V. 3. 12. sz. P. 1139-1145.

274. Liu J.P. A telomeráz aktivitás szabályozásának molekuláris mechanizmusainak vizsgálata. // FASEB J. 1999. V. 13. 15. sz. P. 2091-2104.

275. Wu K.J., Grandori C., Amacker M., Simon-Vermot N., Polack A., Lingner J., Dalla-Favera R. A TERT transzkripció közvetlen aktiválása c-MYC által. // Nat Genet. 1999. V. 21. 2. sz. P. 220224.

276. Tian X., Chen B., Liu X. Telomer és telomeráz, mint célpontok a rákterápiában. // Appl Biochem Biotechnol. V. 160. 5. sz. P. 1460-1472.

277. Kang D.I., Kang H.K., Gwak H.S., Han H.K., Lim S.J. A liposzóma összetétele fontos a liposzómális rodamin megtartásához a P-glikoproteint túltermelő rákos sejtekben. // Drug Deliv. 2009. V. 16. 5. sz. P. 261-267.

278. Michieli M., Damiani D., Ermacora A., Masolini P., Michelutti A., Michelutti T., Russo D., Pea F., Baccarani M. Liposome-encapsulated daunorubicin for PGP-related multidrug rezisztencia. // Br J Haematol. 1999. V. 106. 1. sz. P. 92-99.

279. Morinaga T., Sakai M., Wegmann T.G., Tamaoki T. Primary structures of human alfa-fetoprotein and its mRNS. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1983. V. 80. 15. sz. P. 4604-4608.

280. Bogush T., Robert J. Az idarubicin és daunorubicin intracelluláris felhalmozódásának és DNS-kötődésének összehasonlító értékelése érzékeny és multirezisztens humán leukémia K562 sejtekben. // Anticancer Res. 1996. V. 16. 1. sz. P. 365-368.

281. Cartier R., Reszka R. Maglokalizációs szignálokat tartalmazó szintetikus peptidek hasznosítása nem vírusos géntranszfer rendszerekben. // Gene Ther. 2002. V. 9. 3. sz. P. 157-167.

282. Collas P., Alestrom P. Nukleáris lokalizációs jelek: a plazmid DNS nukleáris transzportjának hajtóereje zebradánban. Biochem Cell Biol. 1997. V. 75. 5. sz. P. 633-640.

283. Bremner K.H., Seymour L.W., Logan A., Olvassa el M.L. A nukleáris lokalizációs szekvenciapeptidek képességét befolyásoló tényezők a nem vírusos génszállítás fokozására. // Biokonjugált kémia. 2003. V. 15. 1. sz. P. 152-161.

284. Prakash T.P., Kawasaki A.M., Fraser A.S., Vasquez G., Manoharan M. 2"-0-2-[(N,N-dimetilamino)oxi-etil]-módosított nukleozidok és oligonukleotidok szintézise. // J Org Chem. 2002. V. 67. No. 2. P. 357-369.

285. Fritzer M., Szekeres T., Szuts V., Jarayam H.N., Goldenberg H. Doxorubicin-transferrin conjugate citotoxikus hatásai multidrug-rezisztens KB sejtekben. Biochem Pharmacol. 1996. V. 51. 4. sz. P. 489-493.

286. Lemieux P., Page M. Multidrug-rezisztens MCF-7 sejtek érzékenysége transzferrin-doxorubicin konjugátumra. // Anticancer Res. 1994. V. 14. 2A. sz. P. 397-403.

287. Garmann D., Warnecke A., Kalayda G.V., Kratz F., Jaehde U. Cellular accumulation and cytotoxicity of makromolekuláris platina komplexek cisplatin-rezisztens tumorsejtekben. // J Control Release. 2008. V. 131. 2. sz. P. 100-106.

288. Sheldon K., Marks A., Baumal R. Multidrug-rezisztens KB-C1 sejtek érzékenysége antitest-dextrán-adriamicin konjugátumra. // Anticancer Res. 1989. V. 9. 3. sz. P. 637-641.

289. Chitambar C.R. Galliumvegyületek, mint daganatellenes szerek. // Curr Opin Oncol. 2004. V. 16. 6. sz. P. 547-552.

290. Ehrlich P. A sejtek részleges funkciója. (1908. december 11-én, Stockholmban a Nobel-díjas beszéd). // Int Arch Allergy Appl Immunol. 1954. V. 5. 2. sz. P. 67-86.

291. Mészáros E.C., Weissman I.L. A sejtek közvetlen fluoreszcens jelölése fluoreszceinnel vagy rodamin-izotiocianáttal. I. Technikai szempontok. // J Immunol Methods. 1980. V. 37. 2. sz. P. 97108.

292. Le Bouteiller P.P., Mishal Z., Lemonnier F.A., Kourilsky F.M. HLA I. osztályú molekulák áramlási citofluorimetriás mérése klónozott HLA-génekkel transzformált egérsejtek felszínén. // J Immunol Methods. 1983. V. 61. 3. sz. P. 301-315.

293. Fenton C., Perry C.M. Reflektorfényben a gemtuzumab ozogamicin az akut mieloid leukémiában. // BioDrugs: klinikai immunterápia, biogyógyszerek és génterápia. 2006. V. 20. 2. sz. P. 137-139.

294. Torres J. M., Geuskens M., Uriel J. Receptor-mediált endocitózis és az alfa-fetoprotein újrahasznosítása humán B-limfóma és T-leukémia sejtekben. // Int J Cancer. 1991. V. 47. 1. sz. P. 110-117.

295. Esteban C., Trojan J., Macho A., Mishal Z., Lafarge-Frayssinet C., Uriel J. Alfa-fetoprotein/receptor útvonal aktiválása emberi normál és rosszindulatú perifériás vér mononukleáris sejtekben. // Leukémia. 1993. V. 7. 11. sz. P. 1807-1816.

296. Biaglow J.E., Miller R.A. A tioredoxin reduktáz / tioredoxin rendszer: új redox célok a rákterápiában. // Cancer Biol Ther. 2005. V. 4. 1. sz. P. 6-13.

297. Arunachalam V., Phan U.T., Geuze H.J., Cresswell P. Diszulfidkötések enzimatikus redukciója lizoszómákban: gamma-interferonnal indukálható lizoszómális tiolreduktáz (GILT) jellemzése. // Proc Natl Acad Sci USA. 2000. V. 97. 2. sz. P. 745-750.

298. Kooistra T., Millard P.C., Lloyd J.B. A tiolok szerepe a fehérjék katepsinek általi lebontásában. // Biochem J. 1982. V. 204. 2. sz. P. 471-477.

299. Feener E.P., Shen W.C., Ryser H.J. Diszulfid kötések hasítása endocitált makromolekulákban. Lizoszómákkal vagy endoszómákkal nem kapcsolatos feldolgozás. // J Biol Chem.1qqh v p 18780-1878sx y y V/ . t^■v<-л. л. » x w I vy v x v f w

300. Bennett J.A., Semeniuk D.J., Jacobson H.I., Murgita R.A. Hasonlóság a természetes és a rekombináns humán alfa-fetoprotein között, mint az ösztrogénfüggő emlőrák növekedésének inhibitorai között. // Breast Cancer Res Treat. 1997. V. 45. 2. sz. P. 169-179.

301. DiMarco A. Adriamycin (NSC-123127): hatásmechanizmus és hatásmechanizmus. // Rák kemoterápia. Ismétlés. 1975. V. 6. P. 91-106.

302. Hamza A., Sarma M.H., Sarma R.H. Egy alfa-fetoprotein ciklopeptid valószínű kölcsönhatása a G-protein-kapcsolt receptormodellel, GPR30: dokkoló vizsgálat molekuláris dinamikával szimulált annealing segítségével. // J Biomol Struct Dyn. 2003. V. 20. 6. sz. P. 751-758.

303. Tan W., Loke Y.H., Stein C.A., Miller P., Colombini M. A foszforotioát oligonukleotidok blokkolják a VDAC csatornát. // Biophys J. 2007. V. 93. 4. sz. P. 1184-1191.

304. Lai J.C., Tan W., Benimetskaya L., Miller P., Colombini M., Stein C.A. A G3139 farmakológiai célpontja a melanomasejtekben a mitokondriális VDAC lehet. // Proc Natl Acad Sci U S A. 2006. V. 103. No. 19. P. 7494-7499.

305. Tan W., Lai J.C., Miller P., Stein C.A., Colombini M. A foszforotioát oligonukleotidok csökkentik a mitokondriális külső membrán ADP permeabilitását. // Am J Physiol Cell Physiol. 2007. V. 292. 4. sz. P. C1388-1397.

306. Carpenter G., Cohen S. Epidermális növekedési faktor. // Annu Rev Biochem. 1979. V. 48. P. 193-216.

307. Saeki T., Takashima S., Tachibana M., Koga M., Hiyama E., Salomon D. S., Holland J. F., Ohnuma T. Telomer-utánzó foszforotioát oligodezoxi nukleotidok (S-ODNS) gátló hatása humán tumorsejtvonalakra . // Onkológia. 1999. V. 57 Suppl 2. P. 27-36.

308. oldal T.J., Mata J.E., Bridge J.A., Siebler J.C., Neff J.R., Iversen P.L. Az egyszálú telomer utánzók citotoxikus hatásai az OMA-BL1 sejteken. // Exp Cell Res. 1999. V. 252. 1. sz. P. 41-49.

309. Berkers J.A., van Bergen és Henegouwen P.M., Boonstra J. Az epidermális növekedési faktor receptorok három osztálya a HeLa sejteken. J Biol Chem. 1991. V. 266. 2. sz. P. 922-927.

310. Kroning R., Jones J.A., Horn D.K., Chuang C.C., Sanga R., Los G., Howell S.B., Christen R.D. Emberi rosszindulatú daganatok gyógyszerérzékenységének fokozása epidermális növekedési faktorral. // Br J Rák. 1995. V. 72. 3. sz. P. 615-619.

311. Blackburn E.H., Chan S., Chang J., Fulton T.B., Krauskopf A., McEachern M., Prescott J., Roy J., Smith C., Wang H. Molecular manifestations and molecular determinants of telomer capping. // Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2000. V. 65. P. 253-263.

312. Collas P., Alestrom P. A nukleáris lokalizációs jelek fokozzák a transzgén csíravonali átvitelét zebradánban. // Transgenic Res. 1998. V. 7. 4. sz. P. 303-309.

313. Morris M.C., Vidal P., Chaloin L., Heitz F., Divita G. Egy új peptidvektor oligonukleotidok hatékony bejuttatására emlőssejtekbe. Nucleic Acids Res. 1997. V. 25. 14. sz. P. 2730-2736.

314. Sinha B.K., Politi P.M. Antraciklinek. // Cancer Chemother Biol Response Modif. 1990. V. 11. P. 45-57.

315. Long B.H., Golik J., Forenza S., Ward B., Rehfuss R., Dabrowiak J.C., Catino J.J., Musial S.T., Brookshire K.W., Doyle T.W. Esperamicinek, az erős daganatellenes antibiotikumok osztálya: hatásmechanizmus. // Proc Natl Acad Sci USA. 1989. V. 86. 1. sz. P. 2-6.

316. Kaneta Y., Tsukazaki K., Kubushiro K., Sakayori M., Ueda M., Nozawa S. Az MSN-1 monoklonális antitest adriamicin immunkonjugátumának szelektív citotoxicitása endometriális adenokarcinómára in vitro és in vivo. // Oncol Rep. 2000. V. 7. 5. sz. P. 1099-1106.

317. Jinno H., Ueda M., Enomoto K., Ikeda T., Kyriakos P., Kitajima M. A C-erbB-2 terméket felismerő adriamicin immunkonjugátum hatékonysága mellrák sejtvonalakon. // Surg Today. 1996. V. 26. 7. sz. P. 501-507.

318. Yamamoto K., Acton E.M., Henry D.W. A daunorubicin egyes származékainak daganatellenes hatása az amino- és metil-keton-funkciókban. // Journal of Medicinal Chemistry. 2002. V. 15. 8. sz. P. 872-875.

319. Arnon R., Sela M. Daunomicin és daganatellenes antitestek konjugátumainak in vitro és in vivo hatékonysága. Immunol Rev. 1982. V. 62. P. 5-27.

320. Hurwitz E., Levy R., Maron R., Wilchek M., Arnon R., Sela M. A daunomicin és adriamicin kovalens kötődése antitestekhez, mind a gyógyszerek, mind az antitestaktivitások megtartásával. // Cancer Res. 1975. V. 35. 5. sz. P. 1175-1181.

321. Biroccio A., Leonetti C., Zupi G. Az antiszensz terápia jövője: kombináció a rákellenes kezelésekkel. //Onkogén. 2003. V. 22. 42. sz. P. 6579-6588.