Krzepnięcie i krzepnięcie krwi: koncepcja, wskaźniki, badania i normy. Układy krzepnięcia i antykoagulacji krwi Wypadki naczyniowe i tworzenie się skrzeplin

Krzepnięcie krwi (genostaza): układy krzepnięcia i antykoagulacji

Termin hemostaza odnosi się do kaskady reakcji zapewniających ustanie krwawienia w przypadku uszkodzenia tkanki i ściany naczynia. W organizmie zdrowego człowieka Krew może spełniać wiele swoich istotnych funkcji. ważne funkcje pod warunkiem utrzymania stanu ciekłego i ciągłej cyrkulacji. Płynny stan krwi jest utrzymywany w wyniku równowagi układów krzepnięcia, antykoagulacji i fibrynolizy. Normalne komórki krwi i śródbłonek ściana naczyń mają ujemny ładunek powierzchniowy i nie oddziałują ze sobą. Ciągły ruch krwi zapobiega krytycznemu wzrostowi stężenia czynników krzepnięcia i tworzeniu się skrzepów krwi w obszarach odległych od miejsca urazu układ naczyniowy. Mikroagregaty komórek krwi i mikroskrzepy powstające w łożysku naczyniowym są niszczone przez enzymy układu fibrynolizy. Wewnątrznaczyniowemu krzepnięciu krwi zapobiega również śródbłonek naczyń, który zapobiega aktywacji czynnika XII (czynnika Hagemana) i agregacji płytek krwi. Na powierzchni śródbłonka ściany naczynia znajduje się warstwa rozpuszczalnej fibryny, która adsorbuje czynniki krzepnięcia.

Wykrzepianiu wewnątrznaczyniowemu zapobiega śródbłonek naczyń, co zapobiega aktywacji czynnika Hagemana i agregacji płytek krwi. Śródbłonek ściany naczynia zawiera warstwę rozpuszczalnej fibryny, która adsorbuje czynniki krzepnięcia. Powstałe elementy krwi i śródbłonka mają ujemne ładunki powierzchniowe, które są odporne na ich interakcję. Proces krzepnięcia krwi jest aktywowany przez emocjonalno-bolesny stres, wewnątrznaczyniowe zniszczenie komórek krwi, zniszczenie śródbłonka naczyniowego i bardziej rozległe uszkodzenie naczyń i tkanek.

Sam proces krzepnięcia krwi (krzepnięcia z utworzeniem czerwonego skrzepu) przebiega w 3 fazach:

1. Tworzenie protrombinazy (tromboplastyny).

2. Tworzenie trombiny.

3. Tworzenie fibryny.

Faza wstępna obejmuje hemostazę naczyniowo-płytkową, faza końcowa obejmuje dwa równoległe procesy: retrakcję i fibrynolizę (lizę) skrzepu. Reakcja naczyniowo-płytkowa na uszkodzenie najpierw zapewnia zatrzymanie krwawienia z mikronaczynia (pierwotna hemostaza naczyniowo-płytkowa), utworzenie i zagęszczenie skrzepu krwi (wtórna hemostaza krzepnięcia).

Hemostaza naczyniowo-płytkowa obejmuje procesy sekwencyjne:

1. Skurcz uszkodzonych naczyń.

2. Adhezja (sklejanie) płytek krwi do miejsca urazu.

3. Odwracalna agregacja (stłoczenie) płytek krwi.

4. Nieodwracalna agregacja płytek krwi – „lepka metamorfoza płytek krwi”.

5. Cofanie się skrzepu płytkowego.

Pierwotna hemostaza (naczyniowo-płytkowa) rozpoczyna się od zwężenia naczyń i kończy się mechaniczną blokadą agregatów płytek krwi po 1-3 minutach. Po uszkodzeniu naczynia przez zewnętrzny czynnik niszczący następuje pierwotny skurcz naczyń. Dlatego w pierwszych sekundach często obserwuje się blanszowanie tkanek i brak krwawienia. Skurcz pierwotny powstaje na skutek skurczu komórek mięśni gładkich ściany naczynia 1) pod wpływem noradrenaliny uwalnianej z zakończeń nerwu współczulnego unerwiającego naczynie oraz 2) w reakcji na mechaniczne działanie czynnika urazowego. Wzmagają go krążące we krwi katecholaminy, których wzrost wiąże się z emocjonalnym i bolesnym stresem towarzyszącym każdemu urazowi. Skurcz wtórny jest związany z aktywacją płytek krwi; niszczeniu ziaren płytek krwi towarzyszy uwalnianie substancji zwężających naczynia: serotoniny, adrenaliny i tromboksanu A2. Skurcz ściany naczynia zmniejsza jego światło, co zmniejsza ilość utraconej krwi i obniża ciśnienie krwi. Spadek ciśnienie krwi zmniejsza prawdopodobieństwo wypłukania czopu płytkowego.

Uszkodzenie naczynia stwarza warunki do kontaktu płytek krwi z podśródbłonkiem, kolagenem i tkanką łączną. Białko osocza i płytek krwi, czynnik von Willebranda (FW), ma miejsca aktywne, które wiążą się z aktywowanymi płytkami krwi i receptorami kolagenu. W ten sposób płytki krwi komunikują się ze sobą oraz z miejscem uszkodzenia ściany naczynia – następuje proces adhezji.

W procesie adhezji płytka staje się cieńsza i pojawiają się wyrostki kolczaste. Procesowi adhezji (sklejania) płytek krwi do miejsca uszkodzenia towarzyszy tworzenie się ich agregatów. Czynnikami agregacji są ADP i adrenalina. fibrynogen, kompleks białek i polipeptydów zwany „integrynami”. Na początku agregacja jest odwracalna, co oznacza, że ​​płytki krwi mogą opuścić agregaty. Pod wpływem trombiny, która powstaje pod wpływem tromboplastyny ​​tkankowej, następuje nieodwracalna agregacja płytek krwi. Trombina powoduje fosforylację białek wewnątrzkomórkowych w płytkach krwi i uwalnianie jonów wapnia. W wyniku aktywacji fosfolipazy A2 katalizowane jest powstawanie kwasu arachidonowego. Pod wpływem cyklooksygenazy powstają prostaglandyny G2 i H2 oraz tromboksan A2. Związki te inicjują nieodwracalną agregację, zwiększają rozpad płytek krwi i uwalnianie biologiczne substancje czynne. Zwiększa się stopień skurczu naczyń, fosfolipoproteiny błonowe aktywują krzepnięcie krwi. Z zapadających się płytek krwi uwalniają się tromboplastyna i jony wapnia, pojawiają się nici trombiny i fibryny i tworzy się skrzep płytkowy, w którym zatrzymywane są utworzone elementy krwi. Pod wpływem białka kurczliwego płytek krwi - trombosteniny, następuje cofnięcie (skurcz) skrzepu, płytki krwi zbliżają się do siebie, a czop płytkowy staje się gęstszy. Ważnymi regulatorami adhezji i agregacji płytek krwi jest stosunek we krwi stężenia prostaglandyny I2 (prostacykliny) i tromboksanu A2. Zwykle działanie prostacykliny przeważa nad efektorowym tromboksanem i w łożysku naczyniowym nie dochodzi do interakcji płytek krwi. W miejscu uszkodzenia ściany naczynia syntetyzowana jest prostacyklina, co prowadzi do powstania czopu płytkowego.

Podczas wtórnej hemostazy procesy krzepnięcia fibryny zapewniają szczelne zablokowanie uszkodzonych naczyń przez skrzeplinę z czerwonym skrzepem krwi, który zawiera nie tylko płytki krwi, ale także inne komórki i białka osocza krwi. Hemostaza krzepnięcia zatrzymuje krwawienie z powodu tworzenia się skrzepów fibrynowych.

W warunki fizjologiczne Większość czynników krzepnięcia krwi zawarta jest w nim w stanie nieaktywnym w postaci nieaktywnych form enzymów (z wyjątkiem czynnika IV – jonów wapnia). Współczynniki plazmy są oznaczone cyframi rzymskimi I-XIII.

W hemostazie krzepnięcia biorą udział czynniki plazmatyczne i komórkowe.

Czynniki krzepnięcia osocza:

I. Fibrynogen. Białko globularne jest syntetyzowane w wątrobie. Pod wpływem trombiny zamienia się w fibrynę. Agreguje płytki krwi. Tworzy włóknistą sieć skrzepu krwi. Stymuluje regenerację tkanek.

II. Protrombina. Glikoproteina. Pod wpływem protrombinazy przekształca się w trombinę, która wykazuje działanie proteolityczne wobec fibrynogenu.

III. romboplastyna. Składa się z białka apoproteiny III i fosfolipidów. Część błon komórek i tkanek krwi. Jest to matryca, na której zachodzą reakcje tworzenia protrombinazy.

IV. Jony Ca2+. Uczestniczy w tworzeniu kompleksów wchodzących w skład protrombinazy. Pobudzają cofanie się skrzepu, agregację płytek krwi, wiążą heparynę i hamują fibrynolizę.

V. Akceptant. Białko niezbędne do tworzenia trombiny. Wiąże czynnik Xa z trombiną.

VI. Wyłączony.

VII. Prokonwertyna. Glikoproteina. Niezbędny do tworzenia protrombinazy.

VIII. Globulina antyhemofilowa A (ATG) tworzy złożoną cząsteczkę z czynnikiem von Willebranda. Niezbędny do interakcji Ixa z X. W przypadku jego braku rozwija się hemofilia A.

F.W. Tworzony przez śródbłonek naczyniowy, jest niezbędny do adhezji płytek krwi i stabilizacji czynnika VIII.

IX. Czynnik świąteczny. Globulina antyhemofilowa B. Glikoproteina. Aktywuje czynnik X. W przypadku jego braku rozwija się hemofilia B.

Czynnik H. Stewarta. Moc. Glikoproteina. Xa jest protrombinazą. Aktywowany przez czynniki VIIa i IXa. Przekształca protrombinę w trombinę.

XI. Prekursor tromboplastyny ​​w osoczu. Glikoproteina. Aktywowany przez czynnik XIIa, kaplikreinę, kininogen o wysokiej masie cząsteczkowej (HMK).

XII. czynnik Hagemana. Białko. Tworzą śródbłonek, leukocyty, makrofagi. Aktywowany w kontakcie z obcą powierzchnią, adrenaliną, kaplikreiną. Rozpoczyna proces tworzenia protrombinazy, aktywuje fibrynolizę i aktywuje czynnik XI.

XIII. Czynnik stabilizujący fibrynę (FSF), fibrynaza. Syntetyzowany przez fibroblasty i megakariocyty. Stabilizuje fibrynę, aktywuje regenerację.

czynnik Fletchera. Aktywuje czynnik XII, plazminogen.

Czynnik Fitzgeralda, kininogen o dużej masie cząsteczkowej. Tworzą się w tkankach, aktywowane przez kaplikreinę. Aktywuje czynniki XII, XI, fibrynolizę.

Płytkowe i blaszkowe czynniki krzepnięcia

3. Tromboplastyna płytkowa lub czynnik tromboplastyczny. Jest fosfolipidem błon i granulek, uwalnianym po zniszczeniu płytek.

4. Czynnik antyheparynowy – wiąże heparynę i tym samym przyspiesza proces krzepnięcia krwi.

5. Czynnik krzepnięcia, czyli fibrynogen, decyduje o adhezji (lepkości) i agregacji (stłoczeniu) płytek krwi.

6. Trombostenina - zapewnia zagęszczenie i obkurczenie skrzepu krwi. Składa się z podjednostek A i M, podobnych do aktyny i miozyny. Będąc ATPazą, trombostenina kurczy się pod wpływem energii uwalnianej podczas rozkładu ATP.

10. Środek zwężający naczynia krwionośne – serotonina. Powoduje zwężenie naczyń i zmniejszenie utraty krwi.

11. Współczynnik agregacji – ADP.

Czerwone krwinki zawierają czynniki podobne do czynników płytkowych: tromboplastynę, ADP, fibrynazę.Zniszczenie czerwonych krwinek przyczynia się do powstania czopu płytkowego i skrzepu fibrynowego. Masowe niszczenie czerwonych krwinek (podczas przetaczania krwi niezgodnej z przynależnością do grupy lub czynnikiem Rh) stwarza duże zagrożenie ze względu na możliwość krzepnięcie wewnątrznaczyniowe krew.

Monocyty i makrofagi syntetyzują czynniki II, VII, IX, X układu krzepnięcia oraz apoproteinę III, będącą składnikiem tromboplastyny. Dlatego w przypadku zakaźnego i rozległego procesy zapalne możliwe jest wywołanie wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (zespół DIC), co może prowadzić do śmierci pacjenta.

Wśród czynników tkankowych najważniejszą rolę odgrywa tromboplastyna tkankowa (f III). Jest bogaty w tkankę mózgową, łożysko, płuca, gruczoł krokowy i śródbłonek. Dlatego zniszczenie tkanki może również prowadzić do rozwoju DIC.

Schemat sekwencyjnej aktywacji czynników krzepnięcia krwi

Na początku tej reakcji we krwi, w obszarze uszkodzonego naczynia, powstaje aktywna protrombinaza, przekształcająca nieaktywną protrombinę w trombinę – aktywny enzym proteolityczny, który odszczepia 4 monomery peptydowe od cząsteczki fibrynogenu. Każdy monomer ma 4 wolne wiązania. Łącząc je ze sobą, końcem do końca, na boki, w ciągu kilku sekund tworzą włókna fibrynowe. Pod wpływem aktywnego czynnika stabilizującego fibrynę (czynnik XIII - aktywowany przez trombinę w obecności jonów wapnia) w fibrynie tworzą się dodatkowe wiązania dwusiarczkowe, a sieć fibrynowa staje się nierozpuszczalna. Płytki krwi, leukocyty, czerwone krwinki i białka osocza są zatrzymywane w tej sieci, tworząc skrzep fibrynowy. Nieenzymatyczne białka przyspieszające (czynniki V i VII) przyspieszają proces tworzenia skrzepliny o kilka rzędów wielkości.

Proces powstawania protrombinazy jest najdłuższy i ogranicza cały proces krzepnięcia krwi. Istnieją dwie drogi powstawania protrombinazy: zewnętrzna, aktywowana w przypadku uszkodzenia ściany naczynia i otaczających tkanek oraz wewnętrzna - w wyniku kontaktu krwi z podśródbłonkiem i składnikami tkanka łącznaściana naczyń krwionośnych lub gdy same komórki krwi są uszkodzone. Podczas drogi zewnętrznej z błon komórek uszkodzonej tkanki do osocza uwalniany jest kompleks fosfolipidów (tromboplastyna tkankowa lub czynnik III), który wraz z czynnikiem VII działa jako enzym proteolityczny na czynnik X.

Wewnętrzny mechanizm zostaje uruchomiony, gdy pojawiają się zniszczone i uszkodzone komórki krwi lub gdy czynnik XII wchodzi w kontakt z podśródbłonkiem.

Pierwszy etap aktywacji układ wewnętrzny jest to, że czynnik XII wchodzi w kontakt z „obcymi” powierzchniami. W aktywacji i działaniu czynnika XII biorą także udział kininogen o dużej masie cząsteczkowej, trombina lub trypsyna.

Następnie następuje aktywacja czynników XI i IX. Po utworzeniu czynnika 1Xa powstaje kompleks: „czynnik 1Xa + czynnik VIII (globulina antyhemofilowa A) + czynnik płytkowy 3 + jony wapnia”. Kompleks ten aktywuje czynnik X.

Czynnik Xa tworzy z czynnikiem V i czynnikiem płytkowym 3 nowy kompleks zwany protrombinazą, który w obecności jonów Ca++ przekształca protrombinę w trombinę. Aktywacja protrombokinazy drogą zewnętrzną trwa około 15 sekund, a drogą wewnętrzną 2-10 minut.

Układ antykoagulant

Utrzymanie płynnego stanu krwi zapewniają naturalne antykoagulanty i fibrynoliza (rozpuszczanie skrzepów). Naturalne antykoagulanty dzielą się na pierwotne i wtórne. Pierwotne są stale obecne we krwi, wtórne powstają podczas rozkładu czynników krzepnięcia i podczas rozpuszczania skrzepu fibrynowego.

Podstawowe dzielą się na 3 grupy:

Fizjologiczne antykoagulanty zatrzymują płynność krwi i ograniczają proces tworzenia się skrzepliny. Antytrombina III odpowiada za 75% całkowitej aktywności przeciwzakrzepowej osocza. Jest głównym kofaktorem heparyny w osoczu, hamuje aktywność trombiny, czynników Xa, 1Xa, VIIa, XIIa. Heparyna jest siarczanowanym polisacharydem. Tworzy kompleks z antytrombiną III, przekształcając ją w natychmiastowy antykoagulant i wzmacniając jej działanie poprzez aktywację nieenzymatycznej fibrynolizy.

Komórki śródbłonka nienaruszonej ściany naczynia uniemożliwiają przyleganie do niej płytek krwi. Przeciwdziałają temu także związki heparynopodobne wydzielane przez komórki tuczne tkanki łącznej, a także prostacyklina syntetyzowana przez komórki śródbłonka i mięśni gładkich naczynia oraz aktywacja białka „C” na śródbłonku naczyń. Związki heparynopodobne i heparyna we krwi zwiększają działanie przeciwzakrzepowe antytrombiny III. Trombomodulina, receptor trombiny na śródbłonku naczyń, oddziałuje z trombiną i aktywuje białko „C”, które ma zdolność uwalniania tkankowego aktywatora plazminogenu ze ściany naczynia.

Do antykoagulantów wtórnych zalicza się czynniki biorące udział w krzepnięciu – produkty degradacji fibrynogenu i fibryny, które mają zdolność zapobiegania agregacji i krzepnięciu oraz stymulują fibrynolizę. Zatem krzepnięcie wewnątrznaczyniowe i rozprzestrzenianie się zakrzepicy są ograniczone.

W klinice heparynę, siarczan protaminy i kwas epsilon aminokapronowy wykorzystuje się w procesach regulacji układu krzepnięcia, antykoagulacji i fibrynolizy.

Podczas pobierania krwi do analizy, aby zapobiec jej krzepnięciu w probówce, stosuje się heparynę i związki wiążące jony wapnia - sole kwasu cytrynowego i szczawiowego K lub Na lub EDTA (kwas etylenodiaminotetraoctowy).

Zdolność krwi do krzepnięcia i tworzenia skrzepów w świetle uszkodzonych naczyń krwionośnych jest znana od niepamiętnych czasów. Stworzenie pierwszej naukowej teorii krzepnięcia krwi w 1872 r. należy do Aleksandra Aleksandrowicza Schmidta, profesora Uniwersytetu Jurijewskiego (obecnie Tartu). Początkowo sprowadzało się to do następujących kwestii: krzepnięcie krwi jest procesem enzymatycznym; Do krzepnięcia krwi konieczna jest obecność trzech substancji - fibrynogenu, substancji fibrynoplastycznej i trombiny. Podczas reakcji katalizowanej przez trombinę, dwie pierwsze substancje łączą się, tworząc fibrynę. Krew krążąca w naczyniach nie krzepnie z powodu braku trombiny.

W wyniku dalszych badań A. A. Schmidta i jego szkoły, a także Morawitza, Gammarstena, Spiro i innych ustalono, że powstawanie fibryny następuje tylko za sprawą jednego prekursora – fibrynogenu. Proenzymem trombiny jest protrombina, w procesie krzepnięcia niezbędne są trombokinaza płytkowa i jony wapnia.

I tak 20 lat po odkryciu trombiny sformułowano klasyczną enzymatyczną teorię krzepnięcia krwi, którą w literaturze nazwano teorią Schmidta-Morawitza.

W formie schematycznej teorię Schmidta-Morawitza można przedstawić w następujący sposób.

Protrombina pod wpływem trombokinazy przekształca się w aktywny enzym trombinę, zawarty w płytkach krwi i uwalniany z nich podczas niszczenia płytek krwi i jonów wapnia (I faza). Następnie pod wpływem powstałej trombiny fibrynogen przekształca się w fibrynę (faza 2). Jednak teoria Schmidta-Morawitza, stosunkowo prosta w swej istocie, później stała się niezwykle skomplikowana i zyskała nowe informacje, „przekształcając” krzepnięcie krwi w złożony proces enzymatyczny, którego pełne zrozumienie jest kwestią przyszłości.

Współczesne poglądy na temat krzepnięcia krwi

Ustalono, że w procesie krzepnięcia krwi biorą udział składniki osocza, płytek krwi i tkanek, zwane czynnikami krzepnięcia krwi. Czynniki krzepnięcia związane z płytkami krwi są zwykle oznaczane cyframi arabskimi (1 2, 3....), a czynniki krzepnięcia występujące w osoczu krwi cyframi rzymskimi (I, II, III...).

Czynniki osocza krwi

• Czynnik I (fibrynogen) [pokazywać] .

  Czynnik I (fibrynogen)- najważniejszy składnik układu krzepnięcia krwi, ponieważ, jak wiadomo, biologiczną istotą procesu krzepnięcia krwi jest tworzenie fibryny z fibrynogenu. Fibrynogen składa się z trzech par nieidentycznych łańcuchów polipeptydowych, połączonych wiązaniami dwusiarczkowymi. Każdy łańcuch ma grupę oligosacharydową. Połączenie części białkowej z cukrami następuje poprzez połączenie reszty asparaginy z N-acetyloglukozaminą. Całkowita długość cząsteczki fibrynogenu wynosi 45 nm, mol. m. 330 000-340 000. Podczas elektroforetycznego rozdziału białek osocza krwi na papierze fibrynogen przemieszcza się pomiędzy β- i γ-globulinami. Białko to syntetyzowane jest w wątrobie, jego stężenie w osoczu krwi ludzkiej wynosi 8,2-12,9 µmol/l.

• Czynnik II (protrombina) [pokazywać] .

  Czynnik II (protrombina) jest jednym z głównych białek osocza krwi, które warunkują krzepnięcie krwi. Na rozkład hydrolityczny protrombina wytwarza aktywny enzym krzepnięcia krwi, trombinę.

  Rola trombiny w procesie krzepnięcia krwi nie ogranicza się do jej wpływu na fibrynogen. W zależności od stężenia trombina może aktywować lub inaktywować protrombinę, rozpuszczać skrzep fibrynowy, a także przekształcać proakcelerynę w akcelerynę itp.

  Stężenie protrombiny w osoczu krwi wynosi 1,4-2,1 µmol/l. Jest to glikoproteina zawierająca 11-14% węglowodanów, w tym heksozy, heksozaminy i kwas neuraminowy. Zgodnie z ruchliwością elektroforetyczną protrombina należy do α 2 -globulin, ma mol. m. 68 000–70 000. Wymiary głównej i małej osi cząsteczki wynoszą odpowiednio 11,9 i 3,4 nm. Punkt izoelektryczny oczyszczonej protrombiny mieści się w zakresie pH od 4,2 do 4,4. Białko to syntetyzowane jest w wątrobie, a w jego syntezie bierze udział witamina K. Jedną ze specyficznych cech cząsteczki protrombiny jest zdolność wiązania 10-12 jonów wapnia, co powoduje zmiany konformacyjne w cząsteczce białka.

  Konwersja protrombiny do trombiny wiąże się z radykalną zmianą masy cząsteczkowej białka (z 70 000 do ~35 000). Istnieją powody, aby sądzić, że trombina jest dużym fragmentem lub fragmentem cząsteczki protrombiny.

• [pokazywać] .

  Czynnik III (czynnik tkankowy lub tromboplastyna tkankowa) powstaje w wyniku uszkodzenia tkanki. Ten złożony związek o charakterze lipoproteinowym charakteryzuje się bardzo dużą masą cząsteczkową – aż 167 000 000.

• Czynnik IV (jony wapnia) [pokazywać] .

  Czynnik IV (jony wapnia). Wiadomo, że usuwanie jonów wapnia z krwi (wytrącanie szczawianem lub fluorkiem sodu), a także przejście Ca 2+ do stanu niezjonizowanego (za pomocą cytrynianu sodu) zapobiegają krzepnięciu krwi. Należy również pamiętać, że prawidłowe tempo krzepnięcia krwi zapewnia jedynie optymalne stężenie jonów wapnia. Do koagulacji krwi ludzkiej odwapnionej za pomocą wymieniaczy jonowych optymalne stężenie jonów wapnia określa się na 1,0-1,2 mmol/l. Stężenie Ca 2+ poniżej i powyżej optymalnego powoduje spowolnienie procesu krzepnięcia. Jony wapnia odgrywają ważną rolę niemal we wszystkich fazach (etapach) krzepnięcia krwi: są niezbędne do tworzenia aktywnego czynnika X i aktywnej tromboplastyny ​​tkankowej, biorą udział w aktywacji prokonwertyny, tworzeniu trombiny, labilizacji błon płytek krwi i w innych procesach.

• Czynnik V (proakceleryna) [pokazywać] .

  Czynnik V (proakceleryna) odnosi się do frakcji globulinowej osocza krwi. Jest prekursorem akceleryny (czynnika aktywnego).

  Czynnik V syntetyzowany jest w wątrobie, więc w przypadku uszkodzenia tego narządu może wystąpić niedobór proakceleryny. Ponadto występuje wrodzony niedobór czynnika V we krwi, który nazywa się parahemofilią i jest jednym z rodzajów skazy krwotocznej.

• Czynnik VII (prokonwertyna) [pokazywać] .

  Czynnik VII (prokonwertyna)- prekursor konwertyny (lub aktywnego czynnika VII). Mechanizm powstawania aktywnej konwertyny z prokonwertyny był mało zbadany. Rola biologiczna Czynnik VII bierze udział przede wszystkim w zewnętrznym szlaku krzepnięcia.

  Czynnik VII syntetyzowany jest w wątrobie przy udziale witaminy K. We wcześniejszych stadiach choroby wątroby obserwuje się spadek stężenia prokonwertyny we krwi niż spadek poziomu protrombiny i proakceleryny.

• [pokazywać] .

  Czynnik VIII (globulina antyhemofilowa A) jest niezbędnym składnikiem krwi do tworzenia aktywnego czynnika X. Jest bardzo nietrwały. Podczas przechowywania osocza cytrynianowego jego aktywność spada o 50% w ciągu 12 godzin w temperaturze 37°C. Przyczyną jest wrodzony niedobór czynnika VIII poważna choroba- hemofilia A - najczęstsza postać koagulopatii.

• [pokazywać] .

  Czynnik IX (globulina antyhemofilowa B). Skaza krwotoczna spowodowana niedoborem czynnika IX we krwi nazywana jest hemofilią B. Zwykle przy niedoborze czynnika IX zaburzenia krwotoczne są mniej wyraźne niż przy niedoborze czynnika VIII. Czasami czynnik IX nazywany jest czynnikiem świątecznym (od nazwiska pierwszego zbadanego pacjenta z hemofilią B). Czynnik IX bierze udział w tworzeniu aktywnego czynnika X.

• [pokazywać] .

  Czynnik X (czynnik Prowera-Stewarta) nazwany tak od nazwisk pacjentów, u których po raz pierwszy wykryto jego niedobór. Należy do α-globulin i ma mol. m. 87 LLC. Czynnik X bierze udział w tworzeniu trombiny z protrombiny. U pacjentów z niedoborem czynnika X czas krzepnięcia krwi ulega wydłużeniu i upośledzone jest wykorzystanie protrombiny. Obraz kliniczny przy niedoborze czynnika X powoduje krwawienie, szczególnie po operacji lub urazie. Czynnik X jest syntetyzowany przez komórki wątroby; jego synteza zależy od zawartości witaminy K w organizmie.

• Czynnik XI (czynnik Rosenthala) [pokazywać] .

  Czynnik XI (czynnik Rosenthala)- czynnik antyhemofilowy o charakterze białkowym. Niedobór tego czynnika w hemofilii C odkrył w 1953 roku Rosenthal. Czynnik XI nazywany jest także osoczowym prekursorem tromboplastyny.

• Czynnik XII (czynnik Hagemana) [pokazywać] .

  Czynnik XII (czynnik Hagemana). Wrodzony niedobór tego białka powoduje chorobę, którą Ratnov i Colopy w 1955 roku nazwali chorobą Hagemana, od nazwiska pierwszego zbadanego przez nich pacjenta, który cierpiał na tę formę zaburzenia krzepnięcia krwi: wydłużony czas krzepnięcia krwi przy braku krwotoków.

  Czynnik XII bierze udział w mechanizmie wyzwalającym krzepnięcie krwi. Pobudza także aktywność fibrynolityczną, układ kininowy i niektóre inne reakcje obronne organizmu. Aktywacja czynnika XII następuje przede wszystkim w wyniku jego interakcji z różnymi „obcymi powierzchniami” - skórą, szkłem, metalem itp.

• [pokazywać] .

  Czynnik XIII (czynnik stabilizujący fibrynę) jest białkiem osocza krwi, które stabilizuje powstającą fibrynę, czyli uczestniczy w tworzeniu silnych wiązań międzycząsteczkowych w polimerze fibryny. Masa cząsteczkowa czynnika XIII wynosi 330 000–350 000. Składa się z trzech łańcuchów polipeptydowych, z których każdy ma mol. m. około 110 000.

Czynniki płytkowe

Oprócz czynników osoczowych i tkankowych w procesie krzepnięcia krwi biorą udział czynniki płytkowe. Obecnie znanych jest około 10 indywidualnych czynników płytkowych.

• Czynnik płytkowy 1 to proakceleryna, czyli Ac-globulina, zaadsorbowana na powierzchni płytek krwi. Około 5% całej proakceleryny we krwi wiąże się z płytkami krwi.
• Czynnik 3 jest jednym z najważniejszych składników układu krzepnięcia krwi. Wraz z wieloma czynnikami osocza jest niezbędny do tworzenia trombiny z protrombiny.
• Czynnik 4 to czynnik antyheparynowy, który hamuje działanie heparyny na antytromboplastynę i antytrombinę. Ponadto bierze się współczynnik 4 Aktywny udział w mechanizmie agregacji płytek krwi.
• Czynnik 8 (trombostenina) bierze udział w procesie retrakcji fibryny, jest bardzo labilny i wykazuje aktywność ATPazy. Uwalniany, gdy płytki krwi sklejają się i rozkładają w wyniku zmian fizyczne i chemiczne właściwości membrany powierzchniowe.

Nadal nie ma ogólnie przyjętego schematu, który w wystarczającym stopniu odzwierciedlałby złożony, wieloetapowy proces krzepnięcia krwi. Bez wchodzenia w szereg niedostatecznie zbadanych szczegółów, można to przedstawić w następujący sposób.

Kiedy naczynia krwionośne są uszkodzone, jest to osobliwe reakcja łańcuchowa, którego pierwszym ogniwem jest aktywacja czynnika Hagemana (czynnik XII). Czynnik ten w kontakcie z uszkodzoną powierzchnią naczynia lub zwilżoną powierzchnią obcą przekształca się w postać aktywną. Aktywacja czynnika XII może nastąpić również podczas interakcji z chylomikronami, gdy w krwiobiegu pojawia się nadmiar adrenaliny, a także w innych sytuacjach.

Tabela 51. Udział czynników krzepnięcia w „wewnętrznym” i „zewnętrznym” szlaku krzepnięcia krwi
Czynniki		Ścieżka koagulacji
pełny tytuł	skrót	"wnętrze"	"zewnętrzny"
Fibrynogen	I	+	+
Protrombina	II	+	+
Czynnik tkankowy (lub tromboplastyna tkankowa)	III	-	+
Jony wapnia	IV	+	+
Proakceleryna	V	+	+
Prokonwertyna	VII	-	+
Globulina antyhemofilowa A	VIII	+	-
Faktor Świąteczny	IX	+	-
Czynnik Prowera-Stewarta	X	+	+
czynnik Rosenthala	XI	+	-
czynnik Hagemana	XII	+	-
Czynnik stabilizujący fibrynę	XIII	+	+
Fosfogliceryd płytek krwi	3	+	+
Trombostenina płytek krwi	8	+	+
Uwaga: Czynnik aktywny V (akceleryna) jest często uważany za czynnik niezależny i nazywany czynnikiem VI.

Aktywny czynnik XII (czynnik XIIa) powoduje szereg kolejnych reakcji aktywacji, w których biorą udział inne czynniki białkowe osocza krwi (czynniki VIII, IX, X itp.). Ponadto czynnik XIIa sprzyja zmianom właściwości błony płytek krwi i uwalnianiu czynnika płytkowego 3.

Powszechnie przyjmuje się, że czynnik tkankowy (czynnik III), który przenika do osocza krwi, gdy tkanka jest uszkodzona, a także, najwyraźniej, czynnik płytkowy 3, stwarzają warunki wstępne do wytworzenia minimalnej (podstawowej) ilości trombiny (z protrombiny) . Ta minimalna ilość trombiny nie wystarcza do szybkiego przekształcenia fibrynogenu w fibrynę, a tym samym do krzepnięcia krwi. Jednocześnie ślady powstałej trombiny katalizują konwersję proakceleryny i prokonwertyny do akceleryny (czynnik Va) i odpowiednio do konwertyny (czynnik VIIa).

W rezultacie złożona interakcja z wymienionych czynników, a także jonów Ca 2+, następuje tworzenie aktywnego czynnika X (czynnika Xa). Następnie pod wpływem zespołu czynników: Xa, Va, 3 i jonów wapnia (czynnik IV) z protrombiny powstaje trombina.

Wielu badaczy rozróżnia „wewnętrzny” i „zewnętrzny” układ krzepnięcia krwi. Najwyraźniej oba systemy są zdolne do niezależnego przekształcania protrombiny w trombinę. Znaczenie fizjologiczne Udział obu układów w procesie krzepnięcia krwi nie został dotychczas ostatecznie poznany. Układ „zewnętrzny” odnosi się do powstawania aktywnego czynnika tkankowego (czynnika III) i jego udziału wraz z szeregiem innych czynników w procesach hemokoagulacji. Następnie pod wpływem enzymu trombiny od fibrynogenu oddzielają się dwa peptydy A i dwa peptydy B (masa cząsteczkowa peptydu A wynosi -2000, a peptydu B -2400). Ustalono, że trombina rozrywa wiązanie peptydowe arginina-lizyna.

Po rozszczepieniu peptydów, zwanych „peptydami fibryny”, fibrynogen przekształca się w monomer fibryny, który jest dobrze rozpuszczalny w osoczu krwi, który następnie szybko polimeryzuje w nierozpuszczalny polimer fibryny. Przekształcenie monomeru fibryny w polimer fibryny następuje przy udziale czynnika stabilizującego fibrynę - czynnika XIII w obecności jonów Ca 2+.

Wiadomo, że po utworzeniu włókien fibrynowych następuje ich skurcz. Aktualne dowody sugerują, że cofanie się skrzepów krwi jest procesem wymagającym Energia ATP. Wymagany jest również czynnik płytkowy (trombostenina). Ten ostatni w swoich właściwościach przypomina aktomiozynę mięśniową i ma aktywność ATPazy. Są to główne etapy krzepnięcia krwi.

W tabeli 51 przedstawia udział czynników krzepnięcia krwi w „wewnętrznym” i „zewnętrznym” szlaku hemokoagulacji

Począwszy od etapu powstawania aktywnego czynnika X (czynnika Xa), „wewnętrzny” (a) i „zewnętrzny” (b) szlak krzepnięcia krwi pokrywają się (patrz diagram).

Antykoagulant układu krwionośnego

Pomimo obecności bardzo silnego układu krzepnięcia, krew w żywym organizmie występuje w stanie ciekłym. Liczne badania mające na celu wyjaśnienie przyczyn i mechanizmów utrzymywania krwi w stanie ciekłym podczas jej krążenia w krwiobiegu pozwoliły w dużym stopniu wyjaśnić naturę układu antykoagulacyjnego krwi. Okazało się, że w jego powstawaniu, a także w tworzeniu układu krzepnięcia krwi bierze udział szereg czynników z osocza krwi, płytek krwi i tkanek. Należą do nich różne antykoagulanty - antytromboplastyny, antytrombiny, a także fibrynolityczny układ krwionośny. Uważa się, że istnieją specyficzne inhibitory dla każdego czynnika krzepnięcia krwi (antyakleryna, antykonwertyna itp.). Zmniejszenie aktywności tych inhibitorów zwiększa krzepliwość krwi i sprzyja tworzeniu się skrzepów krwi. Przeciwnie, zwiększenie aktywności inhibitorów komplikuje krzepnięcie krwi i może towarzyszyć rozwojowi krwotoków. Połączenie zjawisk rozlanej zakrzepicy i krwotoku może wynikać z naruszenia relacji regulacyjnych układów krzepnięcia i antykoagulacji.

Najszybciej działającymi składnikami układu przeciwzakrzepowego są antytrombiny. Należą do tzw. bezpośrednich antykoagulantów, ponieważ występują w formie aktywnej, a nie w postaci prekursorów. Uważa się, że w osoczu krwi występuje około sześciu różnych antytrombin. Najlepiej zbadaną z nich jest heparyna, która zakłóca działanie trombiny na fibrynogen i hamuje konwersję protrombiny do trombiny. Heparyna zapobiega krzepnięciu krwi zarówno in vitro, jak i in vivo. Działanie heparyny w przypadku przedawkowania można wyeliminować, wiążąc ją z szeregiem substancji - antagonistami heparyny. Należą do nich przede wszystkim siarczan protaminy.

Naczynia krwionośne zawierają chemoreceptory, które mogą reagować na pojawienie się aktywnej trombiny we krwi, co jest związane z mechanizmem neurohumoralnym regulującym tworzenie się antykoagulantów. Tak więc, jeśli trombina pojawia się w krążącej krwi w warunkach normalnej kontroli neurohumoralnej, to w tym przypadku nie tylko nie powoduje krzepnięcia krwi; wręcz przeciwnie, odruchowo stymuluje tworzenie antykoagulantów i tym samym wyłącza mechanizm krzepnięcia.

Nie mniej ważne jest stosowanie tzw. sztucznych antykoagulantów. Na przykład, biorąc pod uwagę, że witamina K stymuluje syntezę protrombiny, proakceleryny, prokonwertyny i czynnika Prowera-Stewarta w wątrobie, w celu zmniejszenia aktywności układu krzepnięcia krwi przepisuje się leki przeciwzakrzepowe, takie jak antywitaminy K. Są to przede wszystkim dikumarol, neodikumarol, marcumar, pelentan, sincumar itp. Antywitaminy K hamują syntezę powyższych czynników krzepnięcia krwi w komórkach wątroby. Ta metoda ekspozycji nie daje efektu od razu, ale po kilku godzinach, a nawet dniach.

Organizm posiada również silny układ fibrynolityczny, który umożliwia rozpuszczenie (fibrynoliza) już powstałych skrzepów krwi (skrzeplin). Mechanizm fibrynolizy można przedstawić w formie diagramu.

Cofnięty skrzep fibrynowy w organizmie człowieka i zwierzęcia ulega stopniowej resorpcji pod wpływem enzymu proteolitycznego osocza krwi – plazminy (fibrynolizyny), z wytworzeniem szeregu rozpuszczalnych w wodzie produktów hydrolizy (peptydów). Zwykle plazmina występuje we krwi w postaci nieaktywnego prekursora - plazminogenu (fibrynolizynogenu lub profibrynolizyny). Konwersji plazminogenu do plazminy towarzyszy rozszczepienie 25% reszt aminokwasowych w łańcuchu polipeptydowym. Reakcja ta jest katalizowana zarówno przez aktywatory krwi, jak i aktywatory tkanek. Tkankowe aktywatory plazminogenu w największa liczba obecny w płucach, macicy, gruczole krokowym. Dlatego podczas operacji na tych narządach może dojść do ostrej fibrynolizy na skutek uwolnienia znacznej ilości aktywatora z tkanki do krwioobiegu.

Wiodącą rolę w tym procesie odgrywają aktywatory krwi. Jednakże zwykle aktywność aktywatorów plazminogenu we krwi jest wyjątkowo niska, tj. występują one głównie w postaci proaktywatorów. Pod wpływem lizokinaz tkankowych, a także streptokinazy, następuje bardzo szybka przemiana proaktywatora krwi w aktywator plazminogenu. Streptokinaza jest wytwarzana przez paciorkowce hemolityczne i normalne warunki nieobecny we krwi. Jednak kiedy zakażenie paciorkowcami możliwe jest tworzenie streptokinazy w dużych ilościach, co czasami prowadzi do zwiększonej fibrynolizy i rozwoju skazy krwotocznej.

Należy również pamiętać, że wraz z układem fibrynolitycznym ludzkiej krwi istnieje również układ antyfibrynolityczny. Składa się z różnych antykinaz, antyplazminy i innych antyaktywatorów.

W medycyna praktyczna V celów leczniczych preparaty enzymatyczne i ich inhibitory są szeroko stosowane w zaburzeniach układu krzepnięcia krwi i antykoagulacji. Z jednej strony w przypadku choroby zakrzepowo-zatorowej stosuje się enzymy, które powodują albo lizę powstałego skrzepu krwi, albo zmniejszenie zwiększonej krzepliwości krwi. Natomiast w stanach, którym towarzyszy rozwój fibrynolizy, stosuje się inhibitory enzymów.

Badania ostatnich lat dają podstawy sądzić, że podawanie plazminy w połączeniu z heparyną (antytrombiną) może być skuteczne nie tylko w zakrzepicy płuc i zakrzepowym zapaleniu żył, ale także w leczeniu zawału mięśnia sercowego, jeśli leki te zostaną podane w pierwszych godzinach życia. choroba. Aktywatory plazminogenu – urokinaza i streptokinaza – można również stosować jako leki fibrynolityczne w zawale mięśnia sercowego. Należy pamiętać, że terapia lekami trombolitycznymi wiąże się czasem z pewnymi zagrożeniami i wymaga dobrej organizacji kontrola laboratoryjna, ponieważ działanie proteolityczne plazminy nie jest ściśle specyficzne tylko dla fibryny, głównego składnika skrzepu krwi: podanie plazminy może spowodować niepożądany rozkład wielu substancji ważnych dla krzepnięcia krwi, co z kolei może prowadzić do poważnych powikłań, w szczególności do rozwoju skazy krwotocznej.

Regulacja stanu skupienia krwi (RAS)

Układ krzepnięcia krwi.

Jest to system biologiczny, który utrzymuje płynny stan krwi i zapobiega utracie krwi poprzez tworzenie się skrzepu krwi lub skrzepliny.

W procesie krzepnięcia krwi wyróżnia się dwa etapy:

· Hemostaza naczyniowo-płytkowa – zwężenie naczyń, zmniejszenie uwalniania czynników przeciwkrzepliwych przez śródbłonek oraz adhezja i agregacja płytek krwi w okolicy skutkująca utworzeniem skrzepliny płytkowej (lub skrzepliny białej)

· Koagulacja – biorą w niej udział czynniki płytkowe, erytrocyty i osocze.

Czynniki krwi w osoczu.

Sklasyfikowane w 1954 roku przez Kollera. Opisał czynniki XIII, a później dodano jeszcze 2 czynniki. Wszystkie czynniki osoczowe układu krzepnięcia, z wyjątkiem IV, to białka, najczęściej globuliny i najczęściej glikoproteiny. Są syntetyzowane w stanie nieaktywnym. Aktywacja tych czynników następuje poprzez różne mechanizmy:

1. przez częściową proteolizę
2. poprzez interakcję z kofaktorami
3. poprzez interakcję z fosfolipidami błon komórkowych i jonami Ca → przegrupowania konformacyjne.

Większość czynników białkowych to enzymy proteolityczne w ich aktywnej postaci. proteazy zawierający w aktywny ośrodek przykłady seryny: II, VII, IX, X. Syntetyzowane są wszystkie czynniki krzepnięcia krwi wątroba, dla tych czynników (2,7,9,10) jest to konieczne witamina K.

Wszystkie czynniki osocza, oprócz cyfry rzymskiej, mają swoją banalną nazwę, bazującą na nazwiskach najczęściej pacjentów, u których stwierdzano niedobór tych czynników.

I. Fibrynogen - białko

II. Protrombina jest enzymem (proteolitycznym). Do jej syntezy niezbędna jest witamina K

III. Skrawki tromboplastyny ​​tkankowej błony plazmatyczne ma dużą masę cząsteczkową, jest bogaty w białka lipoproteinowe, zawiera NA

IV. Jony Ca

V. Proakceweryna – kofaktor, białko

VI. Akcyweryna (aktywna V) –

VII. Prokonwertyna – w formie aktywnej będzie enzymem, do syntezy potrzebna jest witamina K

VIII. Globulina antyhemofilia A (AGGA, czynnik von Willenbranda) – kofaktor

IX. Globulina antyhemofilii B (czynnik Christmasa) – enzym, synteza wymaga witaminy K (w aktywnej formie proteazy)

X. Czynnik Prowera-Stewarta jest enzymem w postaci aktywnej, do syntezy wymagana jest witamina K (w formie aktywnej jest to proteaza serynowa)

XI. Czynnik Rosenthala jest enzymem w postaci aktywnej

XII. Czynnik Hagemana – enzym, glikoproteina

XIII. Czynnik stabilizujący fibrynę enzym transamidynaza

XIV. Prekalikreina (forma Letchera)

XV. Kininogen (forma Fitzgeralda)

Schemat krzepnięcia krwi.

We wszystkich schematach wyróżnia się trzy główne etapy hemokoagulacji:

1. Tworzenie tromboplastyny ​​we krwi i tromboplastyny ​​tkankowej

2. Tworzenie trombiny

3. Tworzenie skrzepu fibrynowego

Istnieją 2 mechanizmy hemokoagulacji: wewnętrzny mechanizm krzepnięcia tzw. ponieważ angażuje czynniki zlokalizowane wewnątrz łożyska naczyniowego zewnętrzny mechanizm krzepnięcia Oprócz czynników wewnątrznaczyniowych biorą w nim udział także czynniki zewnętrzne.

Wewnętrzny mechanizm infuzji krwi (kontakt)

Uruchamia się w przypadku uszkodzenia śródbłonka naczyniowego, np. w przebiegu miażdżycy, po podaniu dużych dawek katecholamin. W tym przypadku w obszarze uszkodzenia otwiera się warstwa podśródbłonkowa, w której obecny jest kolagen i fosfolipidy. Do tej sekcji dodano 12. czynnik (czynnik wyzwalający). Wchodząc w interakcję ze zmienionym śródbłonkiem, ulega zmianom konformacyjnym zmiany strukturalne i staje się bardzo silnym aktywnym enzymem proteolitycznym. Czynnik ten aktywuje:

1. układ krzepnięcia krwi
2. aktywuje układ antykoagulantowy
3. aktywuje agregację płytek krwi
4. aktywuje układ kininowy

Czynnik 12 po kontakcie staje się aktywny 12 → aktywuje prekalikreinę (14) → aktywuje kininogen (15) → zwiększa aktywność czynnika 12.

12a → aktywuje 11 → 11 aktywny → aktywuje 9 → 9a (faza świąteczna) → oddziałuje z czynnikiem 8 i jonami Ca → (9a+8+Ca) → aktywuje 10 (z udziałem czynnika płytkowego P 3) → 10a+5+ Ca →

P 3 - fragment błon płytek krwi zawiera lipoproteiny i jest bogaty w fosfolipidy (10a + 5 + Ca + P 3 - tromboplastyna krwi TPC)

TPC uruchamia etap 2 → aktywuje przejście 2 → 2a → aktywna trombina zakłóca etap 3.

Etap powstawania nierozpuszczalnej trombiny. 1 (pod wpływem ATK) → monomer fibryny → polimer fibryny.

Fibrynogen jest białkiem składającym się z 6 PPC, w tym 3 domen i wystających peptyli. Pod wpływem trombiny dochodzi do odszczepienia peptydów A i B, tworzą się obszary agregacji i nici fibrynowe łączą się najpierw w łańcuchy liniowe, a następnie tworzą się międzyłańcuchowe kowalencyjne wiązania poprzeczne (w tworzeniu których aktywowany jest czynnik 13 przez trombinę) pomiędzy GLU i LYS.

Skrzep fibrynowy ulega kompresji (retrakcji) pod wpływem energii ATP i czynnika P 8 – enzymu retraktującego.

Mechanizm krzepnięcia ma charakter kaskadowy, tj. nasila się w stosunku do poprzedniego etapu, w tym schemacie występują także powiązania zwrotne. 2a →aktywuje współczynnik 13, współczynnik 5, współczynnik P 3 i współczynnik 8.

Zewnętrzny mechanizm krzepnięcia krwi (prokoagulacja)

Włącza się w przypadku urazu, pęknięcia naczynia i kontaktu plazmy z tkanką. Czynnik 3 oddziałuje z osoczem krwi → aktywuje 7 → 7a → (TF+7a+Ca) – tromboplastynę tkankową.

Etap 2 TPT aktywuje 10 → (10a + 5+Ca) → aktywuje 2 → 2a → fibrynogen → fibrynę. Czas krzepnięcia wynosi 10-12 sekund.

Ważną witaminą w krzepnięciu krwi jest witamina K (naftachinon, lek przeciwkrwotoczny) Dzienne zapotrzebowanie wynosi 10-20 mcg, niezbędne do syntezy 2,7,9,10 czynników. Czynniki te wytwarzają kwas γ-karboksy-glutaminowy.

Antykoagulant układu krwionośnego.

Równoważy działanie krzepnięcia tj.

Antykoagulanty oznaczają antykoagulanty:

Antytromboplastyny– leki przeciwzakrzepowe zapobiegające tworzeniu się tromboplastyny. Te ATP obejmują wiele białek i fosfolipidów:

Trombina, składnik układu antykoagulacyjnego– aktywna trombina uruchamia mechanizm kaskady antykoagulacyjnej. Trombina oddziałuje ze specjalnym białkiem śródbłonka naczyniowego trombomodulina+ Ca → kompleks ten prowadzi do powstania aktywnej proteazy (białka C) → oddziałuje z białkiem kofaktorowym S + Ca → kompleks ten niszczy czynniki 5 i 8.

Istnieją antykoagulanty na trombinę antytrombiny które dezaktywują Tombin: Antytrombina 3– glikoproteina syntetyzowana w wątrobie, śródbłonku, aktywowana przez heparynę, niszczy czynnik 2a → mniej układu krzepnięcia.

Układ fibrynolityczny Jeśli skrzep nadal się tworzy, może ulec rozszczepieniu fibrynoliza z udziałem układu fibrynolitycznego. Głównym składnikiem FLS jest enzym plazmina(fibrynolizyna) jest bardzo aktywnym enzymem proteolitycznym, zdolnym do rozpuszczania skrzepu fibrynowego. Syntetyzowany z nieaktywnego prekursora plazminogen W przejściu PG do P biorą udział dwa rodzaje aktywatorów:

1. Prosto:

tkankowe aktywatory plazminogenu (tPA) są syntetyzowane w śródbłonku, szczególnie w łożysku i macicy

· trypsyna

kalikreina

· 12 współczynnik

· urokinaza

2. Proaktywatory, które zamieniają się w aktywatory.

Organizm ludzki jest niezwykle złożonym i wydajnym systemem posiadającym wiele mechanizmów samoregulacji. Na szczycie tego układu słusznie znajduje się hemostaza – doskonały przykład precyzyjnie dostrojonego mechanizmu utrzymywania płynnego stanu krwi. Hemostaza ma swoje własne prawa, zasady i wyjątki, które należy zrozumieć: mówimy o nie tylko zdrowie, stan hemostazy jest kwestią życia i śmierci człowieka.

Logistyka wysokich lotów

Ciało ludzkie można porównać do nowoczesnego obiektu przemysłowego (jak obecnie nazywa się nowe, zaawansowane technologicznie kompleksy fabryczne). Naczyniami krwionośnymi są autostrady, jezdnie, przejścia i ślepe zaułki. Cóż, krew słusznie pełni rolę generalnego wykonawcy logistyki.

Dostarczanie tlenu i wszystkich składników odżywczych na czas i dokładnie pod właściwe adresy do wszystkich narządów Ludzkie ciało- najważniejsza „logistyczna” funkcja krwi. Aby to wykonać, krew musi być stabilna w stanie płynnym. Nie jest to jedyne kryterium prawidłowo funkcjonującego układu krwionośnego. Drugim, nie mniej ważnym wymogiem jest konserwacja, która odbywa się przy wykorzystaniu ciekawego mechanizmu tworzenia się skrzepów krwi - ochrony przed utratą krwi w przypadku naruszenia integralności naczyń krwionośnych. Regulacja konsystencji krwi w zależności od stanu organizmu nazywa się hemostazą. Obejmuje wiele czynników i mechanizmów determinujących zarówno aktualny stan zdrowia człowieka, jak i prognozy medyczne na przyszłość.

Jedność przeciwieństw: układy krzepnięcia i antykoagulacji krwi

Dynamiczna równowaga przeciwstawnych funkcji - najważniejszy czynnik hemostaza. Jest to oczywisty wymóg dla układu naczyniowego i krwionośnego, którego spełnienie musi być bezwzględnie monitorowane u każdej osoby. Zwykle krew musi być płynna – w tym przypadku następuje transport pierwiastków przez tkanki.Jeśli w tkance nastąpi pęknięcie i osoba zacznie krwawić, krew zamienia się w galaretę w postaci skrzepu krwi – rany jest „zapieczętowany”, zamontowane jest zabezpieczenie, pełne zamówienie. W przyszłości ten „awaryjny” skrzep krwi nie będzie już potrzebny, rozpuści się, krew znów będzie płynna, przywrócona zostanie logistyka i organizm znów będzie w porządku.

Która funkcja hemostazy jest ważniejsza dla zdrowia – odpowiada za stan płynu (układ antykoagulacyjny krwi), czy za tworzenie ochronnych skrzepów krwi (układ krzepnięcia)? Na pierwszy rzut oka wydaje się, że zwykle pierwsza funkcja przeważa nad drugą: przepływ krwi jest potrzebny bez zakłóceń, nie ma potrzeby tworzenia się skrzepliny. W rzeczywistości krzepnięcie krwi jest jego częścią proces wieloaspektowy, gdzie układ antykoagulacyjny działa jako regulator krzepnięcia krwi. Czas zacząć szczegółowo opisywać procesy hemostazy.

Gdy potrzebne są skrzepy krwi: ochrona przed utratą krwi

Objętość krwi osoby dorosłej wynosi około pięciu litrów. Objętość ta musi być utrzymywana w każdej sytuacji. Aby chronić tę objętość, istnieje system tworzenia skrzepliny, ale nie tylko. Błędem byłoby sądzić, że zabezpieczeniem przed utratą krwi jest jedynie układ krzepnięcia. Powinno to obejmować również rozpuszczenie skrzepu krwi, gdy spełnił on swoją funkcję i nie jest już potrzebny. Hemostaza to system zintegrowanych ze sobą funkcji.

Dwa mechanizmy krzepnięcia krwi

• Mechanizm naczyniowo-płytkowy: zostaje uruchomione tworzenie się skrzepu krwi, które działa na zasadzie domina – są to procesy sekwencyjne, w których poprzedni rozpoczyna się następny. Głównymi bohaterami i wykonawcami tego procesu są małe krwinki (płytki krwi) i naczynia małego kalibru (głównie naczynia włosowate). Ochrona odbywa się według wszystkich zasad budowy: naczynie w miejscu uszkodzenia zwęża się, płytki krwi pęcznieją i zmieniają swój kształt, aby zacząć przylegać do ściany naczynia (adhezja) i sklejać się ze sobą (agregacja). ). Tworzy się luźny skrzeplina pierwotna lub czop hemostatyczny płytek krwi.
• Mechanizm krzepnięcia krzepnięcie następuje przy urazach większych naczyń - są to enzymatyczne procesy biochemiczne. U jej podstaw leży przemiana fibrynogenu (białka rozpuszczalnego w wodzie) w fibrynę (białko nierozpuszczalne), która tworzy wtórny skrzeplinę – skrzep krwi. Fibryna pełni rolę grubej siatki wzmacniającej dla uwięzionych w niej komórek krwi.

Zespół hipokoagulacji: historia królewska

O zaburzeniach krzepnięcia krwi w postaci hemofilii słyszał każdy – pacjenci byli bardzo znani. Wcześniej postrzegano ją jako chorobę krwi królewskiej u biednego carewicza Aleksieja, jak w bajce. Hemofilia dzisiaj - czysta woda Dziedziczna choroba z genem recesywnym, który jest zlokalizowany na żeńskim chromosomie X. Kobiety chorują na hemofilię, ale mężczyźni na nią cierpią. Dzięki brytyjskiej królowej Wiktorii i jej potomkom, członkom europejskich rodów królewskich (w sumie sześć kobiet i jedenastu mężczyzn), świat otrzymał smutną i wiarygodną ilustrację przenoszenia dziedzicznych objawów choroby.

Teraz o konkretnym mechanizmie. W hemofilii upośledzona jest synteza płytek krwi i innych składników układu kalikreina-kinina. Na mutacja genów Czynnik VIII określa się mianem hemofilii A. W przypadku zaburzeń czynnika IX określa się go mianem hemofilii B. Obecność hemofilii C zależy od czynnika XI. Wszystkie powyższe opcje dotyczą patologii pierwszej fazy krwi zaburzenia krzepnięcia – nie powstaje aktywna protrombinaza, co prowadzi do znacznego wydłużenia czasu krzepnięcia krwi.

Zaburzenia drugiej fazy krzepnięcia krwi - brak tworzenia trombiny (zmniejszona synteza protrombiny i innych powiązanych składników). Trzecia faza prowadzi do intensyfikacji głównego procesu „rozpuszczania” – fibrynolizy.

Słowo do płytek krwi

Płytki krwi to najważniejsze i najciekawsze komórki krwi o bardzo nieprzedstawialnym wyglądzie: nieregularnym, zmiennym kształcie, bezbarwnym. Nie ma jądra, nie żyją długo - tylko 10 dni. Odpowiada za układy krzepnięcia i antykoagulacji krwi. Płytki krwi spełniają najważniejsze funkcje:

• Angiotroficzny – wsparcie oporu mikronaczyniowego.
• Agregacja adhezyjna - zdolność do sklejania się i przyklejania do ściany naczynia w miejscu uszkodzenia.

Antykoagulacja jest normalna

Proces krzepnięcia krwi obejmuje obowiązkowe działanie grupy unikalnych inhibitorów. Białka te to nic innego jak układ antykoagulacyjny krwi. Fizjologia polega na dynamicznej równowadze przeciwstawnych procesów. Fizjologiczne antykoagulanty są głównymi środkami zapobiegającymi tworzeniu się skrzeplin. Te białka specjalnego przeznaczenia są podzielone na trzy grupy, których nazwy mówią same za siebie:

• Antytromboplastyny.
• Antytrombiny.
• Antyfibryny.

Białka pierwszych dwóch grup pełnią funkcję hamującą: hamują adhezję i agregację płytek krwi, spowalniają tworzenie fibryny z fibrynogenu itp. Białka trzeciej grupy są szczególne, pełnią zupełnie inne zadanie - pękają w dół już utworzoną fibrynę (siatkę wzmacniającą skrzepu krwi) na tzw. produkty degradacji fibryny - PDF.

Następnie skrzeplina, już bez wzmacniania nici fibrynowych, kurczy się (proces ten nazywa się retrakcją) i rozpuszcza, czyli kończy swoje życie. krótkie życie całkowita liza. Rozdzielenie nici fibrynowych i późniejsze rozpuszczenie skrzepu krwi jest na tyle ważnym procesem, że w wielu źródłach rozszczepienie fibryny wraz z zniszczeniem już utworzonego skrzepu i zahamowanie tworzenia się skrzepliny opisuje się jako odrębne procesy: fibrynolityczny i fibrynolityczny. antykoagulanty w układach krwi. Zatem logiczne byłoby zaakceptowanie i przyjęcie trzech funkcjonalnych składników hemostazy. Należą do nich układy krzepnięcia, antykoagulacji i fibrynolizy krwi.

Kiedy skrzepy krwi są szkodliwe: patologiczna zakrzepica

Nie należy mylić zakrzepicy i krzepnięcia krwi. Ten ostatni może być niezależnym procesem nawet poza ciałem. Zakrzepica to stopniowe tworzenie się skrzepu krwi z powstawaniem fibryny i zaburzeniami krążenia krwi. Przyczyn zakrzepicy jest wiele: nowotwory, infekcje, choroby układu sercowo-naczyniowego itp. Ale na oczach wszystkich możliwe przyczyny główne warunki powstawania patologicznych skrzepów krwi zależą od zmian w układzie antykoagulacyjnym krwi w postaci:

• nadkrzepliwość (brak czynników przeciwzakrzepowych);
• zwiększenie lepkości krwi;
• uszkodzenie ścian naczynia (natychmiastowe przyleganie - sklejanie płytek krwi);
• spowolnienie przepływu krwi.

Wypadki naczyniowe i zakrzepica

Zakrzepica jest niezwykle powszechną i poważną patologią. Występuje w następujących typach:

• Żylne lub tętnicze.
• Ostre lub przewlekłe.
• Zakrzepica miażdżycowa.

Zakrzepicę tętnic można nazwać prawdziwymi katastrofami naczyniowymi. Są to zawały narządów i udary mózgu spowodowane zablokowaniem tętnicy przez blaszki sklerotyczne. Ryzyko pęknięcia skrzepu krwi i zablokowania tętnic płuc lub serca, co prowadzi do natychmiastowej śmierci, jest niezwykle niebezpieczne.

Podczas leczenia takich patologii cel jest jeden - redukcja, czyli regulacja krzepnięcia krwi do normy. W takich przypadkach stosuje się leki przeciwzakrzepowe, czyli rodzaj sztucznego układu antykoagulantowego. Tak czy inaczej, patologiczne tworzenie się skrzepów krwi leczy się za pomocą procesów o przeciwnym działaniu.

Antykoagulacja w przypadku patologii

Rola układu antykoagulacyjnego krwi jest trudna do przecenienia. Przede wszystkim jest to funkcja fibrynolizy – rozkładu skrzepu fibrynowego w celu utrzymania płynnego stanu krwi i wolnego światła naczyń krwionośnych. Głównym składnikiem jest fibrynolizyna (plazmina), która niszczy nici fibrynowe i przekształca je w FDP (produkty degradacji fibryny), po czym następuje kompresja i rozpuszczenie skrzepu krwi.

Układ antykoagulacyjny: krótko

Skuteczność hemostazy zależy od powiązanych ze sobą czynników, których działanie należy rozpatrywać tylko łącznie:

• Stan ścian naczyń krwionośnych.
• Wystarczająca liczba płytek krwi i ich przydatność jakościowa.
• Stan enzymów osocza, zwłaszcza fibrynolitycznych.

Jeśli mówimy o znaczeniu i znaczeniu funkcjonalnym dla zdrowia i życia człowieka, to wśród tych czynników jest niekwestionowany lider: biochemia antykoagulacyjnego układu krwionośnego jest modelem leczenia wielu chorób poważna choroba, polegający na tworzeniu się patologicznych skrzepów krwi. Akcja współczesna leki w oparciu o te zasady. Fizjologia układu antykoagulacyjnego krwi jest taka, że ​​pozostaje on w tyle za układem krzepnięcia i szybciej się wyczerpuje: antykoagulanty są zużywane szybciej niż są produkowane. Dlatego główną metodą leczenia zakrzepicy jest kompensacja braku antykoagulantów.

Na przypadkowe uszkodzenie małych naczyń krwionośnych, powstałe krwawienie po pewnym czasie ustaje. Jest to spowodowane tworzeniem się skrzepliny lub skrzepu w miejscu uszkodzenia naczynia. Ten proces zwane krzepnięciem krwi.

Obecnie istnieje klasyczna enzymatyczna teoria krzepnięcia krwi - Teoria Schmidta-Morawitza. Założenia tej teorii przedstawiono na schemacie (ryc. 11):

Ryż. 11. Schemat krzepnięcia krwi

Szkoda naczynie krwionośne powoduje kaskadę procesów molekularnych, w wyniku których powstaje skrzep krwi – skrzeplina, która zatrzymuje przepływ krwi. W miejscu urazu płytki krwi przyczepiają się do otwartej macierzy międzykomórkowej; pojawia się czop płytkowy. Jednocześnie aktywowany jest układ reakcji prowadzących do przekształcenia rozpuszczalnego fibrynogenu białka osocza w nierozpuszczalną fibrynę, która odkłada się w czopie płytkowym i na jego powierzchni tworzy się skrzep krwi.

Proces krzepnięcia krwi przebiega w dwóch fazach.

W pierwszej fazie protrombina pod wpływem trombokinazy przekształca się w aktywny enzym trombinę, zawarty w płytkach krwi i uwalniany z nich podczas niszczenia płytek krwi i jonów wapnia.

W drugiej fazie pod wpływem utworzonej trombiny fibrynogen przekształca się w fibrynę.

Cały proces krzepnięcia krwi jest reprezentowany przez następujące fazy hemostazy:

a) skurcz uszkodzonego naczynia;

b) tworzenie się w miejscu uszkodzenia luźnego czopu płytkowego lub białego skrzepliny. Kolagen w naczyniu służy jako ośrodek wiążący dla płytek krwi. Podczas agregacji płytek krwi uwalniane są aminy wazoaktywne, które stymulują zwężenie naczyń;

c) tworzenie się czerwonego skrzepu (skrzepu krwi);

d) częściowe lub całkowite rozpuszczenie skrzepu.

Biały skrzep powstaje z płytek krwi i fibryny; zawiera stosunkowo niewiele czerwonych krwinek (w warunkach dużego przepływu krwi). Czerwony skrzep krwi składa się z czerwonych krwinek i fibryny (w obszarach o powolnym przepływie krwi).

Czynniki krzepnięcia krwi biorą udział w procesie krzepnięcia krwi. Czynniki krzepnięcia związane z płytkami krwi są zwykle oznaczone cyframi arabskimi (1, 2, 3 itd.), a czynniki krzepnięcia występujące w osoczu krwi są oznaczone cyframi rzymskimi.

Czynnik I (fibrynogen) jest glikoproteiną. Syntetyzowany w wątrobie.

Czynnik II (protrombina) jest glikoproteiną. Syntetyzowany w wątrobie przy udziale witaminy K. Zdolny do wiązania jonów wapnia. Hydrolityczny rozkład protrombiny wytwarza aktywny enzym krzepnięcia krwi.

Czynnik III (czynnik tkankowy lub tromboplastyna tkankowa) powstaje, gdy tkanka jest uszkodzona. Lipoproteina.

Czynnik IV (jony Ca 2+). Niezbędny do tworzenia aktywnego czynnika X i aktywnej tromboplastyny ​​tkankowej, aktywacji prokonwertyny, tworzenia trombiny i labilizacji błon płytek krwi.

Czynnik V (proakceleryna) jest globuliną. Prekursor akceleryny, syntetyzowany w wątrobie.

Czynnik VII (antyfibrynolizyna, prokonwertyna) jest prekursorem konwertyny. Syntetyzowany w wątrobie przy udziale witaminy K.

Czynnik VIII (globulina antyhemofilowa A) jest niezbędny do tworzenia aktywnego czynnika X. Wrodzony niedobór czynnika VIII jest przyczyną hemofilii A.

Czynnik IX (antyhemofilowa globulina B, czynnik Christmasa) bierze udział w tworzeniu aktywnego czynnika X. W przypadku niedoboru czynnika IX rozwija się hemofilia B.

Czynnik X (czynnik Stewarta-Prowera) jest globuliną. Czynnik X bierze udział w tworzeniu trombiny z protrombiny. Syntetyzowany przez komórki wątroby z udziałem witaminy K.

Czynnik XI (czynnik Rosenthala) jest antyhemofilowym czynnikiem białkowym. Niedobór obserwuje się w przypadku hemofilii C.

Czynnik XII (czynnik Hagemana) bierze udział w mechanizmie wyzwalającym krzepnięcie krwi, stymuluje aktywność fibrynolityczną i inne reakcje obronne organizmu.

Czynnik XIII (czynnik stabilizujący fibrynę) – bierze udział w tworzeniu wiązań międzycząsteczkowych w polimerze fibryny.

Czynniki płytkowe. Obecnie znanych jest około 10 indywidualnych czynników płytkowych. Przykładowo: Czynnik 1 – proakceleryna zaadsorbowana na powierzchni płytek krwi. Czynnik 4 - czynnik antyheparynowy.

W normalne warunki we krwi nie ma trombiny, powstaje ona z białka osocza protrombiny pod działaniem enzymu proteolitycznego, czynnika Xa (indeks a - forma aktywna), który powstaje podczas utraty krwi z czynnika X. Czynnik Xa przekształca protrombinę wyłącznie w trombinę w obecności jonów Ca2+ i innych czynników krzepnięcia.

Czynnik III, który przenika do osocza krwi, gdy tkanka jest uszkodzona, oraz czynnik płytkowy 3 stwarzają warunki wstępne do wytworzenia początkowej ilości trombiny z protrombiny. Katalizuje konwersję proakceleryny i prokonwertyny do akceleryny (czynnik Va) i konwertyny (czynnik VIIa).

Kiedy te czynniki oddziałują, a także jony Ca 2+, powstaje czynnik Xa. Następnie z protrombiny powstaje trombina. Pod wpływem trombiny z fibrynogenu ulegają odszczepieniu 2 peptydy A i 2 peptydy B. Fibrynogen przekształca się w dobrze rozpuszczalny monomer fibryny, który szybko polimeryzuje do nierozpuszczalnego polimeru fibryny przy udziale czynnika stabilizującego fibrynę (enzymu transglutaminazy) w obecność jonów Ca 2+ (ryc. 12).

Skrzep fibrynowy przyłącza się do macierzy w obszarze uszkodzenia naczyń przy udziale białka fibronektyny. Po utworzeniu włókien fibrynowych następuje ich skurcz, do czego potrzebna jest energia ATP i czynnika płytkowego 8 (trombostenina).

U osób z dziedzicznymi defektami transglutaminazy skrzepy krwi powstają w taki sam sposób jak u osób zdrowych, z tą różnicą, że skrzep jest kruchy, dlatego łatwo dochodzi do krwawień wtórnych.

Krwawienie z naczyń włosowatych i małych naczyń ustaje, gdy tworzy się czop płytkowy. Zatrzymanie krwawienia z większych naczyń wymaga szybkiego utworzenia silnego skrzepu, aby zminimalizować utratę krwi. Osiąga się to poprzez kaskadę reakcji enzymatycznych z mechanizmami amplifikacji na wielu etapach.

Istnieją trzy mechanizmy aktywacji enzymów kaskadowych:

1. Częściowa proteoliza.

2. Oddziaływanie z białkami aktywatorowymi.

3. Oddziaływanie z błonami komórkowymi.

Enzymy szlaku prokoagulacyjnego zawierają kwas γ-karboksyglutaminowy. Rodniki kwasu karboksyglutaminowego tworzą miejsca wiązania jonów Ca 2+. W przypadku braku jonów Ca 2+ krew nie krzepnie.

Zewnętrzne i wewnętrzne drogi krzepnięcia krwi.

W zewnątrzpochodny szlak krzepnięcia krwi tromboplastyna (czynnik tkankowy, czynnik III), prokonwertyna (czynnik VII), czynnik Stewarta (czynnik X), proakceleryna (czynnik V), a także Ca 2+ i fosfolipidy powierzchni błon, na których tworzy się skrzep. Homogenaty wielu tkanek przyspieszają krzepnięcie krwi: działanie to nazywa się działaniem tromboplastyny. Prawdopodobnie ma to związek z obecnością w tkankach jakiegoś specjalnego białka. Czynniki VII i X są proenzymami. Są one aktywowane poprzez częściową proteolizę, zamieniając się w enzymy proteolityczne - odpowiednio czynniki VIIa i Xa. Czynnik V jest białkiem, które pod wpływem trombiny przekształca się w czynnik V, który nie jest enzymem, ale aktywuje enzym Xa w mechanizmie allosterycznym; aktywacja nasila się w obecności fosfolipidów i Ca 2+.

Osocze krwi stale zawiera śladowe ilości czynnika VIIa. Kiedy tkanki i ściany naczyń ulegają uszkodzeniu, uwalniany jest czynnik III, silny aktywator czynnika VIIa; aktywność tego ostatniego wzrasta ponad 15 000 razy. Czynnik VIIa odcina część łańcucha peptydowego czynnika X, przekształcając go w enzym-czynnik Xa. Podobnie Xa aktywuje protrombinę; powstała trombina katalizuje konwersję fibrynogenu do fibryny, a także konwersję prekursora transglutaminazy do aktywnego enzymu (czynnik XIIIa). Ta kaskada reakcji ma pętle dodatniego sprzężenia zwrotnego, które poprawiają wynik końcowy. Czynnik Xa i trombina katalizują konwersję nieaktywnego czynnika VII do enzymu VIIa; trombina przekształca czynnik V w czynnik V, co wraz z fosfolipidami i Ca 2+ zwiększa aktywność czynnika Xa o 10 4–10 5 razy.Dzięki dodatniemu sprzężeniu zwrotnemu szybkość tworzenia samej trombiny, a w konsekwencji konwersja fibrynogenu w fibrynę wzrasta jak lawina i w ciągu 10-12 minut krew krzepnie.

Krzepnięcie krwi mechanizm wewnętrzny zachodzi znacznie wolniej i wymaga 10-15 minut. Mechanizm ten nazywa się wewnętrznym, ponieważ nie wymaga tromboplastyny ​​(czynnika tkankowego), a wszystkie niezbędne czynniki zawarte są we krwi. Wewnętrzny mechanizm krzepnięcia reprezentuje także kaskadę kolejnych aktywacji proenzymów. Począwszy od etapu przemiany czynnika X w Xa, szlaki zewnętrzne i wewnętrzne są takie same. Podobnie jak szlak zewnętrzny, wewnętrzny szlak krzepnięcia ma dodatnie sprzężenie zwrotne: trombina katalizuje konwersję prekursorów V i VIII w aktywatory V i VIII, co ostatecznie zwiększa szybkość tworzenia samej trombiny.

Zewnętrzne i wewnętrzne mechanizmy krzepnięcia krwi wzajemnie na siebie oddziałują. Czynnik VII, specyficzny dla zewnątrzpochodnego szlaku krzepnięcia, może być aktywowany przez czynnik XIIa, który bierze udział w wewnętrznym szlaku krzepnięcia. Dzięki temu obie ścieżki stają się jednym systemem krzepnięcia krwi.

Hemofilia. Dziedziczne defekty białek biorących udział w krzepnięciu krwi objawiają się zwiększonym krwawieniem. Najczęstszą chorobą spowodowaną brakiem czynnika VIII jest hemofilia A. Gen czynnika VIII jest zlokalizowany na chromosomie X; Uszkodzenie tego genu objawia się jako cecha recesywna, dlatego kobiety nie chorują na hemofilię A. U mężczyzn z jednym chromosomem X dziedziczenie wadliwego genu powoduje hemofilię. Objawy choroby występują zwykle w wczesne dzieciństwo: przy najmniejszym skaleczeniu lub nawet samoistnym krwawieniu; charakterystyczne są krwotoki śródstawowe. Częsta utrata krwi prowadzi do rozwoju niedokrwistości z niedoboru żelaza. Aby zatrzymać krwawienie w hemofilii, podaje się świeżą krew dawcy zawierającą czynnik VIII lub preparaty czynnika VIII.

Hemofilia B. Hemofilia B jest spowodowana mutacjami w genie czynnika IX, który podobnie jak gen czynnika VIII jest zlokalizowany na chromosomie płciowym; mutacje są recesywne, dlatego hemofilia B występuje tylko u mężczyzn. Hemofilia B występuje około 5 razy rzadziej niż hemofilia A. Hemofilię B leczy się poprzez podawanie leków zawierających czynnik IX.

Na zwiększone krzepnięcie krwi Mogą tworzyć się wewnątrznaczyniowe skrzepy krwi, zatykające nienaruszone naczynia (stany zakrzepowe, trombofilia).

Fibrynoliza. Skrzeplina rozpuszcza się w ciągu kilku dni po utworzeniu. Główną rolę w jego rozpuszczaniu odgrywa enzym proteolityczny plazmina. Plazmina hydrolizuje wiązania peptydowe w fibrynie utworzonej przez reszty argininy i tryptofanu i powstają rozpuszczalne peptydy. Prekursor plazminy, plazminogen, występuje w krążącej krwi. Jest aktywowany przez enzym urokinazę, który występuje w wielu tkankach. Plaminogen może być aktywowany przez kalikreinę, również obecną w skrzepie krwi. Plazminę można również aktywować w krążącej krwi, nie uszkadzając naczyń krwionośnych. Tam plazmina jest szybko inaktywowana przez inhibitor białka α 2 - antyplazminę, natomiast wewnątrz skrzepliny jest chroniona przed działaniem inhibitora. Urokinaza – skuteczny środek do rozpuszczania zakrzepów krwi lub zapobiegania ich tworzeniu się w zakrzepowym zapaleniu żył, zatorowości płucnej, zawale mięśnia sercowego i interwencjach chirurgicznych.

Układ antykoagulant. Podczas rozwoju układu krzepnięcia krwi w procesie ewolucji rozwiązano dwa przeciwstawne zadania: zapobieganie wyciekom krwi w przypadku uszkodzenia naczyń krwionośnych oraz utrzymywanie krwi w stanie ciekłym w nieuszkodzonych naczyniach. Drugi problem rozwiązuje układ antykoagulantowy, który jest reprezentowany przez zestaw białek osocza, które hamują enzymy proteolityczne.

Antytrombina III, białko osocza, hamuje wszystkie proteinazy biorące udział w krzepnięciu krwi, z wyjątkiem czynnika VIIa. Nie działa na czynniki wchodzące w skład kompleksów z fosfolipidami, a jedynie na te, które występują w osoczu w stanie rozpuszczonym. Dlatego konieczne jest nie regulowanie powstawania skrzepów krwi, ale eliminowanie enzymów, które dostają się do krwiobiegu z miejsca tworzenia się skrzepliny, zapobiegając w ten sposób rozprzestrzenianiu się krzepnięcia krwi na uszkodzone obszary krwiobiegu.

Heparyna jest stosowana jako lek zapobiegający krzepnięciu krwi. Heparyna nasila hamujące działanie antytrombiny III: dodatek heparyny indukuje zmiany konformacyjne, które zwiększają powinowactwo inhibitora do trombiny i innych czynników. Po połączeniu tego kompleksu z trombiną uwalniana jest heparyna, która może łączyć się z innymi cząsteczkami antytrombiny III. W ten sposób każda cząsteczka heparyny może zostać aktywowana duża liczba cząsteczki antytrombiny III; pod tym względem działanie heparyny jest podobne do działania katalizatorów. Heparyna jest stosowana jako antykoagulant w leczeniu chorób zakrzepowych. Znana jest wada genetyczna polegająca na tym, że stężenie antytrombiny III we krwi jest o połowę mniejsze niż normalnie; tacy ludzie często doświadczają zakrzepicy. Antytrombina III jest głównym składnikiem układu antykoagulacyjnego.

W osoczu krwi znajdują się inne białka - inhibitory proteinaz, które mogą również zmniejszać prawdopodobieństwo krzepnięcia wewnątrznaczyniowego. Takim białkiem jest α 2 - makroglobulina, która hamuje wiele proteinaz, i to nie tylko tych biorących udział w krzepnięciu krwi. α2-Makroglobulina zawiera odcinki łańcucha peptydowego będące substratami wielu proteinaz; Do tych miejsc przyłączają się proteinazy, hydrolizują w nich niektóre wiązania peptydowe, w wyniku czego zmienia się konformacja α 2 -makroglobuliny, która wychwytuje enzym niczym pułapka. Enzym nie ulega w tym przypadku uszkodzeniu: w połączeniu z inhibitorem jest w stanie hydrolizować peptydy o niskiej masie cząsteczkowej, jednak centrum aktywne enzymu nie jest dostępne dla dużych cząsteczek. Kompleks α2-makroglobuliny z enzymem jest szybko usuwany z krwi: jego okres półtrwania we krwi wynosi około 10 minut. W przypadku masowego przedostania się aktywowanych czynników krzepnięcia krwi do krwioobiegu skuteczność układu antykoagulacyjnego może być niewystarczająca i istnieje ryzyko zakrzepicy.

Witamina KŁańcuchy peptydowe czynników II, VII, IX i X zawierają niezwykły aminokwas – γ-karboksyglutaminę. Aminokwas ten powstaje z kwasu glutaminowego w wyniku potranslacyjnej modyfikacji następujących białek:

Reakcje, w których biorą udział czynniki II, VII, IX i X, są aktywowane przez jony Ca 2+ i fosfolipidy: Rodniki kwasu γ-karboksyglutaminowego tworzą na tych białkach centra wiązania Ca 2+. Wymienione czynniki, a także czynniki V” i VIII”, przyłączają się do dwuwarstwowych błon fosfolipidowych oraz do siebie nawzajem przy udziale jonów Ca 2+ i w takich kompleksach następuje aktywacja czynników II, VII, IX i X. Jon Ca 2+ aktywuje także inne reakcje krzepnięcia: odwapniona krew nie krzepnie.

Przekształcenie reszty glutamilowej w resztę kwasu γ-karboksyglutaminowego katalizowane jest przez enzym, którego koenzymem jest witamina K. Niedobór witaminy K objawia się wzmożonymi krwawieniami, krwotokami podskórnymi i wewnętrznymi. W przypadku braku witaminy K powstają czynniki II, VII, IX i X, które nie zawierają reszt γ-karboksyglutaminy. Takie proenzymy nie mogą zostać przekształcone w aktywne enzymy.