Inhibitory PDE5 (inhibitory PDE5 specyficzne dla cGMP)

Dla mężczyzn regularnie życie seksualne odgrywa dużą rolę. Jeśli odczuwasz problemy związane z zaburzeniami erekcji lub innymi chorobami, koniecznie skonsultuj się z lekarzem, aby na czas przywrócić wszystkie zaburzone procesy.

Popularnymi lekami poprawiającymi funkcje seksualne są inhibitory PDE 5. Leki z tej grupy produkowane są przez znanych światowych producentów i są szeroko stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji u mężczyzn. Ich stosowanie jest w pełni bezpieczne, jeśli zastosujesz się do zaleceń lekarza, dawkowania i dokładnie zapoznasz się z przeciwwskazaniami.

Grupa leków Inhibitory PDE 5

Inhibitory fosfodiesterazy (PDE) 5 to leki poprawiające męskie funkcje seksualne.

Działanie inhibitora PDE 5 wzmaga działanie azotu, w wyniku czego rozluźniają się mięśnie gładkie męskiego ciała, w tym prostata, cewka moczowa i szyjka macicy Pęcherz moczowy. Ta terapia przynosi pozytywny efekt w celu zwiększenia aktywności seksualnej.

Bardzo znane leki z grupy inhibitorów fosfodiesterazy 5 należą:

• Sildenafil(lepiej znana jako Viagra). Jeden z pierwszych leków stosowanych w leczeniu zaburzeń erekcji. Pierwotnie został opracowany w celu leczenia chorób serca, a wynikająca z tego erekcja była efektem ubocznym. Ale wkrótce to „efekt uboczny” stał się głównym powodem zażywania tego leku.
• Tadalafil. Lek ten został zaprojektowany specjalnie do leczenia zaburzeń życia seksualnego mężczyzn i jest jednym z najbardziej skutecznych.
• Wardenafil(inna nazwa Levitry). Lek ma podobne działanie, ze względu na podobny skład do Sildenafilu.

Opracowywane są nowe leki, najbardziej zaawansowane i skuteczne.

Wskazania do stosowania leków z grupy inhibitorów fosfodiesterazy 5

Głównym celem tych leków jest leczenie zaburzeń erekcji u mężczyzn. Mimo wszystko funkcje seksualne dla mężczyzn ma istotne znaczenie a wszelkie naruszenia muszą zostać niezwłocznie naprawione.

Niektóre leki można także stosować w leczeniu wielu innych chorób: nadciśnienia, nadciśnienie płucne i inne choroby wymagające ekspansji naczynia krwionośne, co leki z tej grupy radzą sobie bardzo dobrze. Stosowanie jakichkolwiek leków nie powinno być przepisywane samemu sobie, a jedynie po konsultacji z lekarzem.

Przeciwwskazania do stosowania

Przeciwwskazane jest również stosowanie leków równolegle ze stosowaniem leków azotynowych.

Pozostałe przeciwwskazania można wyjaśnić indywidualnie po wizycie u lekarza specjalisty.

Konieczne jest ścisłe przestrzeganie przepisanej dawki leku, aby uniknąć nadmiernego stosowania, co prowadzi do negatywnych konsekwencji.

Jak działają leki z tej grupy?

Po zażyciu leku aktywowane jest działanie enzymów, które pomagają rozluźnić mięśnie ciała. Pod tym wpływem ciała jamiste prącia wypełniają się krwią i następuje erekcja.

Ale normalna i długotrwała erekcja nastąpi tylko przy bezpośrednim podnieceniu seksualnym. Ponadto leki z grupy PDE 5 mogą zwiększać jakość długotrwałego stosunku płciowego. Po zakończeniu procesu penis powróci do poprzedniego rozmiaru.

W ciągu ostatnich 20 lat nastąpił znaczny postęp w zrozumieniu fizjologii erekcji i penisa, co doprowadziło do: Największe osiągnięcia V leczenie farmakologiczne ED poprzez stosowanie leków będących inhibitorami PDE5.

Sildenafil

Pierwszym z nich był cytrynian sildenafilu (Viagra), który odkrył Nowa era w leczeniu zaburzeń erekcji – era skutecznego leczenia doustnego. Viagra spełnia podstawowe wymagania w leczeniu zaburzeń erekcji: skuteczność do 85%, niezawodność, łatwość użycia, nieinwazyjność, niewielka liczba skutki uboczne. Co więcej, Viagra doprowadziła do nowego skoku jakościowego w podejściu pacjentów do leczenia zaburzeń erekcji i wzrosła aktywność w chęci leczenia tej choroby.

Jednocześnie krótki okres półtrwania, a także zależność leku od spożycia pokarmu prowadzą do konieczności wcześniej zaplanowanego stosunku płciowego, utraty romansu i spontaniczności aktywności seksualnej, ograniczenia czasu i częstotliwości stosunków seksualnych próbowanie. Co więcej, pomimo wysoka wydajność syldenafilu (58-85%), u niewielkiego odsetka pacjentów (15-42%) terapia tym lekiem jest nieskuteczna lub nieskuteczna.

Wszystko to podyktowało potrzebę kontynuowania poszukiwań bardziej zaawansowanych leki, co doprowadziło do powstania nowych inhibitorów PDE-5.

W latach 2002-2003 zarejestrowano dwa nowe leki należące do tej grupy Inhibitory PDE5 - tadalafil (Cialis, Eli Lilly) i wardenafil (Levitra, Bayer). Cechy ich farmakodynamiki i selektywny wpływ na Różne rodzaje PDE zostały zaprojektowane tak, aby zneutralizować te negatywne aspekty, które ograniczają stosowanie sildenafilu.

Tadalafil

Więc tadalafil ma numer unikalne właściwości. Jedną z głównych zalet tadalafilu jest długi okres okres półtrwania (17,5 godziny) i odpowiednio jego przedłużone działanie (36 godzin lub więcej). Z kolei nie ma chwilowej presji na pacjencie, co prowadzi do wyboru dogodnego sposobu aktywności seksualnej, a co najważniejsze ważny pacjent zwolniony z uzależnienie psychiczne od zażycia leku. Ponadto działanie tadalafilu nie zależy od spożycia pokarmu ani alkoholu.

Obecnie opisano 11 typów izoenzymów PDE, które z kolei dzieli się na 21 podtypów. Izoenzymy PDE odgrywają ważną rolę w skurczu mięśni gładkich i prążkowanych, regulacji napięcia naczyniowego oraz funkcjonowaniu narządów wydzielania wewnętrznego i innych.

Wardenafil

Nowym przedstawicielem inhibitorów PDE-5 jest lek wardenafil wysoce skuteczny i najsilniejszy inhibitor PDE-5 w leczeniu zaburzeń erekcji. Porównując parametry farmakodynamiczne okazało się, że najbardziej aktywny Wardenafil ma wpływ in vitro i selektywność na PDE-5. Wardenafil ma także mniejszy wpływ niż syldenafil i tadalafil na PDE-6, izoenzym zawarty w siatkówce oka, po zablokowaniu występują zaburzenia widzenia barw, oraz na PDE-11 znajdujący się w jądrach.

To oczywiste wysoka aktywność Wardenafil w stosunku do izoenzymu PDE-5 określa główny efekt farmakologiczny ten lek- rozluźnienie mięśni gładkich naczyń ciała jamistego, przy jego słabej aktywności w stosunku do innych izoenzymów - typów PDE-1 - PDE-4 i PDE-6 - PDE-11 - określi niskie spektrum ekspresji skutki uboczne, a także lepszą tolerancję.

Cechy różnych inhibitorów PDE-5

Ważna jest charakterystyka farmakokinetyczna różnych inhibitorów PDE5 znaczenie kliniczne. Rozmieszczenie tych leków w organizmie można oszacować na podstawie kilku parametrów przedstawionych w tabeli. 1.

Tabela 1.

Parametry farmakokinetyczne różnych inhibitorów PDE5.

Parametr	Sildenafil, 100 mg (na pusty żołądek)	Tadalafil, 20 mg (na pusty żołądek)	Wardenafil, 20 mg (na pusty żołądek)
Stacha, ng/ml
Wiązanie z białkami osocza,%
Biodostępność,%

Ważna cecha każdego lek farmakologiczny są jego skutki uboczne. Do najczęstszych skutków ubocznych inhibitorów PDE5 należą: ból głowy, zaczerwienienie twarzy, zawroty głowy, zaburzenia dyspeptyczne, przekrwienie nosa i zaburzenia widzenia (Tabela 2).

Tabela 2.

Główne skutki uboczne inhibitorów PDE5

Częstotliwość rozwoju	Narkotyk
	wardenafil	sildenafil	tadalafil
Bardzo często (ponad 10%)	Ból głowy, uderzenia gorąca	Ból głowy, niestrawność	Ból głowy, uderzenia gorąca
Często (1-10%)	Niestrawność, zawroty głowy, nudności, nieżyt nosa	Zawroty głowy, uderzenia gorąca, ból pleców, ból mięśni	Niestrawność, zawroty głowy, niewyraźne widzenie
Rzadko (mniej niż 1%)	Nadciśnienie, nadwrażliwość na światło, zaburzenia widzenia, niedociśnienie, omdlenia	Łzawienie, ból oczu, przekrwienie, spojówka	Ból w mięśniach

Należy zauważyć że Na Sildenafil te działania niepożądane są bardziej wyraźne niż inne leki z tej grupy.

Działania niepożądane wszystkich inhibitorów PDE-5 są zwykle krótkotrwałe i mają tendencję do samoistnego ustępowania. Ich czas trwania jest zwykle krótszy niż czas trwania działanie terapeutyczne leki ze względu na niższe stężenie PDE-5 w tkance innej niż jamista i szybką adaptację organizmu do efektu wtórnego. Jednak w skrajności w rzadkich przypadkach U niektórych pacjentów czas trwania działań niepożądanych może pokrywać się z czasem trwania efektu terapeutycznego.

Jak wiadomo, mechanizm działania inhibitorów PDE-5 związany jest z ograniczeniem rozkładu cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP), co sprzyja rozluźnieniu tkanki mięśni gładkich ciał jamistych prącia i rozwojowi erekcji. Ponieważ cGMP syntetyzowany jest w wyniku działania NO uwalnianego przez komórki śródbłonka i niecholinergiczne nienadrenergiczne zakończenia nerwowe, zastosowanie inhibitorów PDE5 nasila działanie NO. Zatem badając funkcję śródbłonka podczas działania inhibitora PDE5, można ocenić jego wpływ na działanie śródbłonkowego NO uwalnianego na komórki mięśni gładkich, które odgrywają kluczową rolę w rozwoju i utrzymaniu erekcji prącia.

W licznych studia kliniczne Wykazano, że inhibitory PDE5 dobra wydajność i bezpieczeństwo ujawnione w ich powszechne stosowanie jako terapia pierwszego rzutu u mężczyzn z zaburzeniami erekcji.

Pierwsze wyniki są interesujące badania porównawcze różne inhibitory PDE5 z oceną preferencji pacjenta. W badaniu Sommera F. (2004) pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami PDE-5, po 4-tygodniowym okresie wypłukania losowo przydzielono do jednej z grup: sildenafil 50 lub 100 mg, wardenafil 10 lub 20 mg , tadalafil 10 lub 20 mg , placebo. Po 6 tygodniach leczenia jednym lekiem pacjenci zostali przełączeni na inny schemat leczenia zgodnie z protokołem badania (projekt krzyżowy). Do oceny efektywności wykorzystano skalę IIEF. Ustalono, że wszystkie leki poprawiają funkcja erekcji w porównaniu z placebo, ale nie stwierdzono między nimi istotnych różnic. Jednocześnie analiza preferencji pacjentów wykazała, że ​​porównując leki w maksymalnych dawkach, 18% badanych preferowało syldenafil w dawce 100 mg (grupa 1), 40% – tadalafil w dawce 20 mg (grupa 2). ) i 43% – wardenafil w dawce 20 mg (grupa 3). Zatem 34% pacjentów preferowało syldenafil w dawce 50 mg (grupa 4), 19% preferowało tadalafil w dawce 10 mg (grupa 5), ​​a 47% preferowało wardenafil w dawce 10 mg (grupa 6).

Według niezależnego badania przeprowadzonego przez H. Porst i wsp., w którym wzięło udział 150 pacjentów z zaburzeniami erekcji, w tym 24 (15%) nieleczonych wcześniej i 126 (85%) przyjmujących stale syldenafil. Wszystkim pacjentom zalecono przyjmowanie co najmniej 6 tabletek każdego inhibitora PDE5 (syldenafil, tadalafil lub wardenafil) po kolei. Na koniec badania 13% pacjentów wolało kontynuować leczenie syldenafilem, 30% preferowało wardenafil, a 45% tadalafil ( w zdecydowanej większości przypadków ze względu na długotrwałe działanie).

W podwójnie ślepym badaniu P. Goviera i in. Oceniono preferencje pacjentów, którzy nie byli wcześniej poddani terapii. Sildenafil i tadalafil przepisano kolejno przez 4 tygodnie. Na koniec badania 66% pacjentów wolało kontynuować leczenie tadalafilem, a 34% sildenafilem.

W badaniu Claesa N. i in. W badaniu wzięło udział 91 pacjentów z zaburzeniami erekcji, którzy wcześniej regularnie przyjmowali cytrynian sildenafilu – każdy z nich przyjmował tadalafil lub wardenafil co najmniej 4 razy. Skuteczność wszystkich trzech leków była porównywalna; 19 pacjentów wolało przejść na nowe wizyty leki(tadalafil lub wardenafil), głównie ze względu na lepszą tolerancję.

Preferencje u pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami PDE5 badali Eardley I. i wsp. w podwójnie ślepym badaniu. Sildenafil i tadalafil przepisano kolejno przez 4 tygodnie. Na koniec badania 71% pacjentów wolało kontynuować leczenie tadalafilem, a 29% sildenafilem.

Zdolność inhibitorów PDE-5 do oddziaływania na śródbłonek naczyń wykazano w szeregu badań eksperymentalnych i kontrolowanych placebo.

Z tego punktu widzenia najlepiej przebadanym lekiem jest sildenafil, co wiąże się z jego dłuższą dostępnością zastosowanie kliniczne. Stosowaniu sildenafilu w dawkach od 25 do 100 mg towarzyszyła poprawa ogólnoustrojowej funkcji śródbłonka u pacjentów z niewydolnością serca, cukrzycą, chorobą wieńcową i palących papierosy.

Z kolei Desouza S i in. przeprowadzili podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie krzyżowe z udziałem 14-calowych mężczyzn z cukrzycą typu 2 i zaburzeniami erekcji. Oceniono wpływ ostrego i dwutygodniowego leczenia małymi dawkami syldenafilu (25 mg) na czynność śródbłonka. W porównaniu z placebo, wykazano, że syldenafil poprawia zależne od śródbłonka rozszerzenie naczyń o 5-7%.

Później Gori T. i in. wyjaśnił mechanizm poprawy funkcji śródbłonka. Przeprowadzili podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie krzyżowe z udziałem 10 zdrowych ochotników (w wieku 25–45 lat) otrzymujących 50 mg syldenafilu lub placebo. Syldenafil (2 godziny po podaniu) poprawiał funkcję śródbłonka w porównaniu z placebo. W odrębnym protokole ten efekt ochronny blokowano przez wcześniejsze podanie pochodnej sulfonylomocznika glibenklamidu (gliburyd, 5 ml), co blokowało działanie kanały potasowe(n=7; przed badaniem: 10,3±1,5%; po: 1,3±1,4%, P<0.05). Таким образом, авторы предположили,что силденафил уменьшает проявления эндотелиальной дисфункции за счет открытия калиевых каналов .

Syldenafil jest również w stanie odwrócić krótkotrwałe pogorszenie funkcji śródbłonka spowodowane paleniem. W badaniach u pacjentów z niewydolnością serca, syldenafil, oprócz korygowania dysfunkcji śródbłonka tętnic ramiennych i wieńcowych, powodował także poprawę hemodynamiki płuc i miał umiarkowane działanie przeciwpłytkowe.

W pracach autorów krajowych odnotowano korzystny wpływ innego inhibitora PDE-5, wardenafilu, na hemodynamikę narządów płciowych. Alyaev Yu.G. i in. Za pomocą USG Dopplera stwierdziliśmy wzmożony przepływ krwi w naczyniach narządów płciowych (jądra, prostata, prącie) zarówno po jednorazowym, jak i kilkukrotnym przyjęciu wardenafilu. Ci sami autorzy stwierdzili, że długotrwałe stosowanie wardenafilu prowadzi do zmniejszenia częstości występowania zaburzeń erekcji po przezcewkowej resekcji gruczołu krokowego i towarzyszy mu poprawa hemodynamiki naczyń prącia.

Na podstawie wyników poprzedniego badania przeprowadzonego w naszej klinice uzyskano dane potwierdzające poprawę funkcji śródbłonka tętnic jamistych i ramiennych po podaniu pojedynczej dawki wardenafilu. Najbardziej wyraźny wpływ wardenafilu na tętnice jamiste i ramienne stwierdzono u pacjentów z arteriogennymi zaburzeniami erekcji, u których początkowo występowało znaczne zmniejszenie ogólnoustrojowej funkcji śródbłonka.

Praktyczne znaczenie ma także badanie eksperymentalne na szczurach przeprowadzone przez Teixeirę i wsp., którzy wykazali, że wrażliwość na śródbłonek jest największa w przypadku wardenafilu (250 razy), sildenafilu (45 razy), tadalafilu (21 razy).

W tym samym czasie Dishy i in. w 2001 opisano sprzeczne dane dotyczące skuteczności wpływu doustnego sildenafilu na funkcję śródbłonka tętnic ramiennych u zdrowych mężczyzn; porównując wskaźniki uzyskane przed i po zażyciu leku nie stwierdzono istotnych różnic.

Już w 2004 roku ci sami naukowcy w badaniach oceniających wpływ doustnego sildenafilu na funkcję śródbłonka tętnic ramiennych u zdrowych mężczyzn i palaczy nie stwierdzili istotnych różnic porównując wskaźniki uzyskane przed i po zażyciu leku.

Jednocześnie brytyjscy naukowcy w pilotażowym badaniu krzyżowym z udziałem 16 mężczyzn z chorobą wieńcową i 8 zdrowych mężczyzn w ramach grupy kontrolnej wątpili w zdolność syldenafilu do całkowitej zmiany ogólnoustrojowej dysfunkcji naczyń. Według ich danych syldenafil nasilał niezależne od śródbłonka rozszerzenie naczyń w odpowiedzi na dooskrzelowe podanie nitroprusydku sodu, ale nie miał wpływu na zależne od śródbłonka rozszerzenie naczyń podczas przyjmowania acetylocholiny lub werapamilu.

Odkrycia te podają w wątpliwość wyniki poprzednich badań dotyczących skutecznego stosowania inhibitorów PDE-5 w korekcji dysfunkcji śródbłonka.

Zatem wszystkie trzy inhibitory PDE5 są wysoce skutecznymi i bezpiecznymi metodami leczenia zaburzeń erekcji.

Mają jednak pewne różnice w skuteczności i tolerancji, które mogą różnić się dość indywidualnie u różnych pacjentów. Wobec braku jasnych kryteriów medycznych wyboru leku ocena wpływu tego czy innego czynnika na preferencje konkretnego pacjenta wydaje się dość trudna. Interesujące są pierwsze wyniki badań porównawczych różnych inhibitorów PDE5 oceniających preferencje pacjentów.

Gasanov R.V. Wpływ regulacyjnego podawania inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 na funkcje erekcji i śródbłonka u pacjentów z arteriogennymi zaburzeniami erekcji

Wraz ze wzrostem średniej długości życia i kształtowaniem się wzorców zachowań aktywnych społecznie nawet w starszym wieku, zaburzenia erekcji (ED) u mężczyzn stają się coraz ważniejsze, a erekcja jest postrzegana jako symbol władzy, symbol męskiej godności. Zaburzenia erekcji są ważne także dla lekarza, gdyż erekcja jest reakcją naczyniową i jej zaburzenia mogą świadczyć o obecności patologii układu krążenia u pacjenta.

Obecnie stworzono wystarczającą bazę dowodów na postrzeganie zaburzeń erekcji jako ogólnego problemu terapeutycznego (ryc. 1).

Wykrycie zaburzeń erekcji może wskazywać, że u pacjenta występuje jedna lub więcej chorób (cukrzyca, nadciśnienie, choroba niedokrwienna serca (CHD)) w postaci utajonej.

Obecność ścisłej korelacji z mikro- i makroangiopatiami jest absolutnym dowodem na to, że zaburzenia erekcji są obowiązkowym czynnikiem ryzyka chorób układu krążenia.

Wyniki specjalnych obserwacji prospektywnych (badanie podłużne Duke'a, badanie szwedzkie, badanie kohortowe Caerphilly) wskazują, że u mężczyzn ze stosunkowo małą częstotliwością współżycia i orgazmu, a także tych, którzy wcześnie utracili aktywność seksualną, występuje zwiększone ryzyko zgonu.

Przyczyny zaburzeń erekcji

Jeśli wcześniej za główną przyczynę zaburzeń erekcji uważano różne problemy psychologiczne, teraz ta opinia uległa zmianie. Obecnie wiadomo, że zaburzenia erekcji w 80% przypadków mają charakter organiczny i występują jako powikłanie różnych chorób somatycznych.

Główne organiczne przyczyny zaburzeń erekcji:

• neuropatia;
• angiopatia;
• schorzenia dyshormonalne (hipogonadyzm).

Częstość występowania zaburzeń erekcji:

• z nadciśnieniem tętniczym (AH) - 68%;
• z hiperlipidemią - 60%;
• IHD – 56%;
• u pacjentów, którzy przeszli operację pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) – 57%;
• zawał mięśnia sercowego – 64%;
• z nadciśnieniem tętniczym - 68%.

Jak wynika z powyższych danych, częstość występowania zaburzeń erekcji w patologii układu sercowo-naczyniowego jest niezwykle wysoka, ponad 50% mężczyzn z chorobami układu krążenia ma zaburzenia erekcji, ale nie co drugi pacjent otrzymuje inhibitory PDE-5 – „złoty standard” w leczeniu leczenie dysfunkcji seksualnych. Z czym to się wiąże? Niestety, nadal panuje niezwykle ostrożny stosunek do inhibitorów PDE-5, którego przyczyny są różne, ale do głównych zalicza się:

• strach przed powikłaniami sercowo-naczyniowymi na tle zwiększonej aktywności seksualnej;
• niedocenianie efektu terapeutycznego w leczeniu dysfunkcji śródbłonka;
• synergizm inhibitorów PDE-5 z lekami przeciwnadciśnieniowymi;
• niemożność jednoczesnego podawania inhibitorów PDE-5 z azotanami.

Każdy powód ostrożnego podejścia do inhibitorów PDE-5, a tym samym ich ograniczonego stosowania, warto rozważyć osobno.

Płeć i choroby układu krążenia

Ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego (MI) w ciągu roku u zdrowego 50-letniego mężczyzny wynosi 1%. W wyniku aktywności seksualnej wzrasta do 1,01% u zdrowego mężczyzny i do 1,1% u mężczyzny z rozpoznaną ChNS, co oznacza, że ​​sam seks nie zwiększa ryzyka zachorowania na zawał serca.

Ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych

Bezwzględne ryzyko wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych u zdrowego mężczyzny podczas stosunku płciowego wynosi jedną szansę na milion, wzrastając do dwóch szans na milion w ciągu dwóch godzin po stosunku w przypadku zdrowego mężczyzny i do 20 szans na milion w przypadku mężczyzny z chorobą wieńcową.

Podczas stosunku seksualnego maksymalne tętno (HR) mężczyzny osiąga średnio 120–130 uderzeń/min, podczas gdy skurczowe ciśnienie krwi (SBP) wzrasta do 150–180 mm Hg. Sztuka. Jednak wskaźniki te mają miejsce w ciągu zaledwie 3-5 minut, przy średnim czasie trwania stosunku płciowego wynoszącym 5-15 minut.

Zatem być albo nie być seksem, leczyć lub nie leczyć zaburzenia erekcji inhibitorami PDE-5:

• Obciążenie fizyczne mężczyzny podczas stosunku płciowego jest porównywalne z obciążeniem otrzymywanym podczas codziennej aktywności fizycznej.
• Aby ocenić stopień ryzyka aktywności seksualnej u mężczyzn cierpiących na patologie układu krążenia, stworzono specjalne zalecenia, z których najbardziej znane są zalecenia Princeton.

Strach przed inhibitorami PDE-5 jest nieuzasadniony, gdyż nieglikozydowe leki inotropowe u pacjentów z CHF zwiększają śmiertelność średnio 2,07 razy, a inhibitory fosfodiesterazy średnio 1,58 razy (S. Insuf, K. Teo, 1990). .

Patogeneza zaburzeń erekcji

Dysfunkcja śródbłonka i niewystarczająca produkcja tlenku azotu są najważniejszym ogniwem patogenetycznym zarówno w nadciśnieniu, jak i naczyniopochodnym zaburzeniach erekcji.

Podwyższone ciśnienie krwi sprzyja stresowi oksydacyjnemu na ścianie naczyń, co powoduje zmniejszenie zależnego od śródbłonka rozszerzenia naczyń, co wykazano w szeregu badań eksperymentalnych (ryc. 2).

Rozwijająca się przebudowa ze zmniejszoną elastycznością i zmniejszonym światłem naczyń krwionośnych zapewniających przepływ krwi podczas erekcji prowadzi do rozwoju naczyniopochodnego ED.

Zmiany w profilu hormonalnym mogą również odgrywać pewną rolę w występowaniu zaburzeń erekcji w nadciśnieniu. W każdym razie Jaffe A. i in. (1996) stwierdzili znaczny spadek poziomu testosteronu u 32 pacjentów z nadciśnieniem w porównaniu z grupą kontrolną. Należy zaznaczyć, że pacjenci z nadciśnieniem tętniczym byli starsi, mieli wyższy wskaźnik masy ciała i w przeciwieństwie do grupy kontrolnej często otrzymywali leczenie farmakologiczne.

Wreszcie, rozwój zaburzeń erekcji u mężczyzn z nadciśnieniem może być ułatwiony dzięki terapii przeciwnadciśnieniowej, którą otrzymują.

Według niektórych autorów aż 25% przypadków zaburzeń erekcji jest spowodowanych terapią lekową. Szereg badań wykazało, że problemy seksualne częściej obserwuje się u pacjentów otrzymujących terapię przeciwnadciśnieniową niż u pacjentów z nieleczonym nadciśnieniem tętniczym lub z prawidłowymi wartościami ciśnienia krwi (tabela).

AH i ED

Chociaż kontrola BP na ogół wiąże się z poprawą jakości życia, wystąpienie działań niepożądanych związanych z leczeniem może nawet pogorszyć samopoczucie pacjentów, szczególnie tych z bezobjawowym nadciśnieniem tętniczym. W szczególności zaburzenia seksualne spowodowane lekami przeciwnadciśnieniowymi mogą pogorszyć jakość życia.

Wykazano, że w przypadku wystąpienia działań niepożądanych terapii hipotensyjnej aż 70% pacjentów przestaje stosować się do schematu leczenia, a w przypadku pogorszenia się jakości życia prawdopodobieństwo przerwania leczenia przez pacjentów jest o 40–60% większe w porównaniu do pacjentów, których jakość życia nie uległa zmianie. W Rosji przestrzeganie leczenia przez pacjentów z nadciśnieniem tętniczym po roku od wyboru terapii hipotensyjnej wyniosło zaledwie 30%, a w 15% przypadków przyczyną odmowy leczenia były problemy seksualne. Odmowa pacjentów kontynuowania leczenia przez długi czas może być czynnikiem rozwoju powikłań związanych z nadciśnieniem i zwiększonych całkowitych kosztów leczenia (Flack J. M. i in., 1996). Wiele leków hipotensyjnych może powodować zaburzenia seksualne, prowadząc u mężczyzn do zmniejszenia libido, trudności w osiągnięciu lub utrzymaniu erekcji oraz problemów z wytryskiem, a u kobiet do opóźnionego orgazmu (Croog S. H. i in., 1988; Leiblum S. R. i in., 1994).

Występowanie zaburzeń erekcji często wiąże się ze stosowaniem tiazydowych leków moczopędnych i beta-blokerów (Fogari R., Zoppi A., 2002; Mickley H., 2002; Ralph D., McNicholas T., 2000). Badanie Massachusetts Male Aging Study (MMAS, 1994) statystycznie potwierdziło rolę leków moczopędnych w występowaniu zaburzeń erekcji (Derby S.A. i in., 2001). Według Wassertheila-Smollera S. i in. (1991), jak wynika z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego placebo badania TAIM, problemy związane z erekcją zaobserwowano u 11% pacjentów otrzymujących beta-bloker (atenolol) przez 6 miesięcy i u 28% pacjentów otrzymujących tiazydowy lek moczopędny (1991). chlortalidon).

Zgodnie z wynikami Ko D. T. i in. (2002) w metaanalizie wynika, że ​​stosowanie beta-blokerów wiąże się z niewielkim, ale statystycznie istotnym ryzykiem wystąpienia dysfunkcji seksualnych (jeden dodatkowy przypadek na 199 pacjentów leczonych beta-blokerami w ciągu roku), a zaburzenia erekcji są częściej spowodowane przez leki pierwszej generacji.

Nie wszystkie klasy leków hipotensyjnych charakteryzują się takim samym ryzykiem rozwoju zaburzeń seksualnych (Rosen R.C. i in., 1997). Zgodnie z wynikami kontrolowanego badania TOMHS, podobną częstość występowania zaburzeń erekcji zaobserwowano w grupie placebo oraz przy długotrwałym stosowaniu najbardziej aktywnych leków hipotensyjnych (m.in. amlodypina, doksazosyna, enalapril) (Grimm R. H. Jr. i wsp., 1997). Kaptopril i enalapril poprawiały w eksperymencie funkcje seksualne (Dorrance A.M. i in., 2002; Hale T.M. i in., 2002), a według Fogari R. i in. (1998) lizynopryl zwiększał aktywność seksualną u mężczyzn z nadciśnieniem. Podczas przyjmowania walsartanu, inhibitora receptora angiotensyny, występowała nawet tendencja do zwiększenia aktywności seksualnej u mężczyzn (Fogari R. i in., 1999). Podobne dane dotyczące losartanu uzyskali Sago J. i wsp. (2001) oraz Hsterri J. L. i in. (2001). Antagoniści wapnia również nie wydają się zaburzać funkcji seksualnych u mężczyzn (Marley J.E., 1989). Zatem jasne jest, że nadciśnienie tętnicze jest ważnym czynnikiem ryzyka rozwoju zaburzeń erekcji, a pacjent cierpiący na nadciśnienie powinien zostać poinformowany przez lekarza o możliwych zaburzeniach erekcji. Ważne jest także omówienie z pacjentem profilaktycznego wpływu terapii hipotensyjnej na rozwój zaburzeń erekcji, co niewątpliwie wpłynie na większą współpracę pacjenta z leczeniem.

Równie ważnym czynnikiem ryzyka jest terapia hipotensyjna, która często prowadzona jest bez uwzględnienia wpływu konkretnego leku na funkcje seksualne. Lekarz musi pamiętać o możliwości wpływu przepisanej terapii na funkcje seksualne mężczyzny i omawiać ten problem ze swoimi pacjentami (Ferrario S. M., Levy P., 2001).

W wielu przypadkach zmiana schematu leczenia może pomóc pacjentowi przezwyciężyć negatywne zmiany w zachowaniach seksualnych, które obserwuje się w przypadku niektórych rodzajów leczenia. Ponadto wskazane jest wybranie takiego leczenia hipotensyjnego, które nie tylko będzie wysoce skuteczne w obniżaniu ciśnienia krwi, ale także zachowa jakość życia pacjenta (Vertkin A.L., 2004). Na przykład, gdy u pacjentów z nadciśnieniem rozwinie się zaburzenie erekcji, odstawia się tiazydowe leki moczopędne i nieselektywne beta-blokery.

W tej sytuacji preferowani są antagoniści wapnia, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę i alfa-blokery, które w mniejszym stopniu wpływają na sferę seksualną (Khan M. A. i in., 2002; Ferrario S. M., Levy P., 2002) lub inhibitory receptora angiotensyny, które mogą nawet nieznacznie zwiększyć aktywność seksualną mężczyzn (Fogari R., Zoppi A., 2002).

Tak więc leczenie zaburzeń erekcji nie pogarsza, a nawet może poprawić przebieg nadciśnienia, ale leczenie nadciśnienia nie poprawia, ale może znacznie pogorszyć przebieg zaburzeń erekcji.

Jak leczyć nadciśnienie?

Patogenetyczną metodą leczenia nadciśnienia tętniczego jest walka z otyłością, w tym poprzez seks. Dlatego konieczne jest szersze przepisywanie inhibitorów PDE5.

Pojawienie się na rynku farmaceutycznym leków z grupy inhibitorów PDE-5 zapoczątkowało nową erę nie tylko w leczeniu zaburzeń erekcji, ale także w leczeniu chorób układu krążenia.

Inhibitory PDE-5 wykazują szereg efektów plejotropowych, takich jak:

• zmniejszenie częstości akcji serca w spoczynku i osłabienie wzrostu częstości akcji serca podczas wysiłku po zażyciu inhibitorów PDE-5;
• optymalizacja krążenia płucnego (obniżenie ciśnienia w tętnicy płucnej (PA) i ciśnienia zaklinowania PA);
• redukcja pozadokrwiennych komorowych zaburzeń rytmu i strefy zawałowej;
• w latach 80. XX w. w eksperymencie wykazano zdolność inhibitorów PDE (RX-RA 69) do hamowania agregacji płytek krwi.

W 1998 roku na rynku pojawił się pierwszy inhibitor PDE5, Viagra (sildenafil), i nie było mowy o wyborze leku. Obecnie na rynku rosyjskim są już cztery leki tej klasy, dlatego istotna staje się kwestia wyboru inhibitora PDE-5 z punktu widzenia bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego.

Zaburzenia erekcji, podobnie jak gruczolak prostaty, są najczęściej chorobą związaną z wiekiem. Połączenie ED i gruczolaka u pacjenta występuje dość często, dlatego przepisując ten lub inny inhibitor PDE-5, należy wziąć pod uwagę jego interakcję z alfa-blokerami - lekami stanowiącymi „złoty standard” w leczeniu gruczolaka prostaty. Wszystkie inhibitory PDE5 oddziałują w różnym stopniu z alfa-blokerami, co w niektórych przypadkach może prowadzić do niedociśnienia ortostatycznego.

• Cialis (tadalafil) nie powinien być przepisywany pacjentom przyjmującym alfa-blokery (kwestia uroselektywności alfa-blokerów pozostaje nierozwiązana).
• Levitra (wardenafil) i Viagra (sildenafil) są przepisywane nie wcześniej niż 6 godzin po zażyciu alfa-blokera, o ile możliwe jest wyraźne obniżenie ciśnienia krwi.
• Lekiem z wyboru u pacjentów przyjmujących alfa-adrenolityki jest Zidena (udenafil), gdyż jej wpływ na nasilanie działania alfa-adrenolityków na układ sercowo-naczyniowy jest minimalny.
• Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne podawanie udenafilu i tamsulosyny nie wiąże się z występowaniem klinicznie istotnego niedociśnienia. Jednakże udenafil i leki z grupy alfa-adrenolityków mają działanie rozszerzające naczynia krwionośne, dlatego też brane razem powinny być przepisywane w minimalnych dawkach.

Zidena (udenafil) i nadciśnienie

Podczas jednoczesnego stosowania udenafilu i antagonistów kanału wapniowego, alfa-blokerów lub innych leków przeciwnadciśnieniowych można zaobserwować dodatkowe obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi o 7-8 mmHg. Art., co nie stanowi ograniczenia w przypadku łącznego przepisywania leku Zidena i leków przeciwnadciśnieniowych, a ponadto w niektórych przypadkach pozwala na zmniejszenie dawki tych ostatnich. Jak pokazuje praktyka, skojarzone podawanie Zideny i alfa-blokerów jest bezpieczne i nasila działanie obu leków.

Ogólnie rzecz biorąc, Zidena® (udenafil) wykazuje wysoką skuteczność i bezpieczeństwo w leczeniu zaburzeń erekcji u pacjentów z nadciśnieniem.

U pacjentów z nadciśnieniem leczenie udenafilem w tabletkach (w dawkach 100 mg i 200 mg) było skuteczne w leczeniu łagodnych do umiarkowanych zaburzeń erekcji i prowadziło do statystycznie istotnej poprawy funkcji erekcji, ocenianej za pomocą IIEF, SEP i GAQ.

Stosunkowo niska częstość występowania działań niepożądanych podczas skojarzonej terapii udenafilem i lekami hipotensyjnymi wskazuje na bezpieczeństwo i dobrą tolerancję leku u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.

Stosowanie udenafilu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nie powoduje istotnych zmian ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w porównaniu z placebo w pozycji leżącej i stojącej.

Wybór inhibitora PDE5 ze względu na bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

Azotany i inhibitory PDE5

Z hemodynamicznego punktu widzenia działanie inhibitorów PDE5 przypomina działanie azotanów.

Przyjmowany jednocześnie z azotanami może wystąpić reakcja synergistyczna ze znacznym spadkiem ciśnienia krwi.

Jeśli pacjent musi okresowo przyjmować azotany, nie ma potrzeby wybierać, który inhibitor PDE-5 jest najbezpieczniejszy, ponieważ atak dławicy piersiowej może wystąpić w dowolnym momencie po zażyciu tych leków lub bezpośrednio podczas stosunku płciowego, więc każdy PDE-5 inhibitory przeciwwskazane.

Kiedy można przyjmować azotany po zażyciu inhibitorów PDE5?

Azotany można przyjmować nie wcześniej niż 24 godziny po przyjęciu optymalnie działających inhibitorów PDE-5 i nie wcześniej niż 48 godzin po przyjęciu tadalafilu, czyli u pacjentów z chorobą wieńcową należy preferować optymalnie działające inhibitory PDE-5.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo leku Zidena (udenafil)

Zidena (udenafil) wykazuje działanie farmakologiczne podobne do innych leków z grupy inhibitorów PDE-5 – sildenafilu, wardenafilu i tadalafilu.

Charakterystyczną cechą udenafilu jest jego największa selektywność wobec PDE-5 w porównaniu z innymi inhibitorami.

Zidena wykazuje wysoką skuteczność już po pierwszej dawce leku przy wszelkich postaciach zaburzeń erekcji. Badania kliniczne wykazały, że Zidena jest również skuteczna i bezpieczna u pacjentów z cukrzycą i nadciśnieniem.

Obie dawki Zideny (100 i 200 mg) statystycznie istotnie zwiększały częstotliwość udanej penetracji, czas trwania erekcji i częstotliwość udanego stosunku w porównaniu do placebo (oceniane za pomocą kwestionariusza IIEF, pytania Q3 i Q4; kwestionariusz SEP, pytania Q2 i Q4). Pytanie 3; kwestionariusz GAQ).

Spożywanie pokarmów i alkoholu nie wpływa na skuteczność leku Zidena, co nie ogranicza pacjentów w naturalnych zachowaniach.

Zidena jest dobrze tolerowana i łatwa w użyciu. Dzięki wysokiej selektywności wobec PDE-5 zapewnia zwiększone bezpieczeństwo w porównaniu do innych inhibitorów PDE-5.

Zatem wysoki profil bezpieczeństwa Zideny (udenafilu) jest charakterystyczną cechą leku. Wiadomo, że podczas stosowania innych inhibitorów PDE-5 dość często obserwowano przypadki zaburzeń widzenia barw i/lub bólów mięśni, a także zawrotów głowy spowodowanych niedociśnieniem.

Głównym czynnikiem determinującym profil skutków ubocznych inhibitorów PDE5 jest ich selektywność wobec tego izoenzymu. W przypadku inhibitorów PDE-5 selektywność ocenia się jako stosunek sił działania na ten izoenzym (IC30) i inne formy PDE.

Udenafil jest 10 000 razy silniejszym inhibitorem PDE-5 niż PDE-1, PDE-2, PDE-3 i PDE-4, które zlokalizowane są w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych narządach.

Ponadto udenafil jest 700 razy bardziej aktywny przeciwko PDE-5 niż przeciwko PDE-6, który znajduje się w siatkówce i jest odpowiedzialny za widzenie barw, co wyjaśnia brak przypadków zaburzeń widzenia barw podczas stosowania leku Zidena.

Udenafil nie hamuje PDE-11, które zlokalizowane są w mięśniach prążkowanych, jądrach i płucach, co prowadzi do braku przypadków bólów mięśni, bólów krzyża i objawów toksyczności jąder podczas przyjmowania leku Zidena (lek nie hamuje spermatogenezy).

Według kilku wieloośrodkowych, randomizowanych badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowanych placebo, większość zdarzeń niepożądanych (AE) odnotowanych u pacjentów stosujących udenafil miała charakter łagodny, ustępowała niezależnie i nie wymagała przerwania leku ani leczenia.

Najczęstszym działaniem niepożądanym u pacjentów przyjmujących udenafil było zaczerwienienie twarzy (ponad 10%), rzadziej (1-10%) ból głowy, niestrawność i przekrwienie spojówek. Nie odnotowano przypadków bólów mięśni ani zaburzeń widzenia barw.

Porównując grupy pacjentów przyjmujących udenafil i placebo, nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic między tymi grupami w wynikach badań laboratoryjnych, parametrach życiowych, danych z badania fizykalnego i parametrach EKG.

Kiedy można zażywać inhibitor PDE5 po azotanie?

Po odstawieniu azotanów pacjent może rozpocząć terapię inhibitorami PDE5 bez zagrożenia dla zdrowia i życia, po okresie czasu odpowiadającym pięciokrotności okresu półtrwania leku, który może wynosić 5 dni.

Być albo nie być?

Leki z grupy inhibitorów PDE-5 są obecnie lekami z wyboru w leczeniu zaburzeń erekcji, nie wywierając klinicznie istotnego wpływu na różne parametry hemodynamiczne u zdrowych mężczyzn i chorych na chorobę wieńcową, znajdujących się w stanie kompensacji choroba podstawowa.

Wniosek

Natura stworzyła uniwersalny mechanizm fosfodiesterazy do łączenia procesów biochemicznych, które zapewniają żywotną aktywność komórki i organizmu jako całości. Świadczą o tym odkrycia ostatnich dziesięcioleci, które wykazały możliwość zastosowania inhibitorów PDE-5 w leczeniu różnych chorób i stanów patologicznych.

Skuteczność inhibitorów PDE5 w leczeniu zaburzeń erekcji jest porównywalna, ale bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe inhibitorów PDE5 może nie być takie samo.

Lekami z wyboru dla pacjentów w średnim i starszym wieku powinny być leki optymalnie skuteczne, o wysokim profilu bezpieczeństwa i braku toksyczności dla jąder.

Literatura

1. Reffelmann T., Kloner R. A. Potencjał terapeutyczny hamowania fosfodiesterazy 5 w chorobach sercowo-naczyniowych // Krążenie. 2003; 15: 239-244.
2. Gross G. J. Sildenafil i dysfunkcja śródbłonka u ludzi // Krążenie. 2005; 111; 742-746.
3. Persson G. Śmiertelność pięcioletnia w 70-letniej populacji miejskiej w odniesieniu do diagnozy psychiatrycznej, osobowości, seksualności i wczesnej śmierci rodziców // Acta Psychiatr Scand. 1981; 64 (3): 244-253.
4. Davey Smith G., Frankel S., Yarnell J. Seks i śmierć: czy są ze sobą powiązane? Wyniki badania Caerphilly Cohort Study // BMJ. 1997; 315 (7123): 1641-1644.
5. Moreira E. D., Bestane W. J., Bartolo E. B. i in. Częstość występowania i uwarunkowania zaburzeń erekcji w Santos, południowo-wschodnia Brazylia // Sao Paulo Med J. 2002; 120 (2): 49-54.
6. Konferencja Konsensusu NIH Impotencja. Panel ds. rozwoju konsensusu NIH w sprawie impotencji // JAMA. 1993; 270 (1): 83-90.
7. Robinson S. D., Ludlam C. A., Boon N. A., Newby D. E. Hamowanie fosfodiesterazy typu 5 nie odwraca dysfunkcji śródbłonka u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca // Heart. 2006; 92 (2): 170-176.
8. Cheitlin M. D., Hutter A. M., Brindis R. G. i in. Dokument konsensusu ekspertów ACC/AHA. Stosowanie sildenafilu (Viagra) u pacjentów z chorobami układu krążenia // J Am Coll Cardiol. 1999; 33: 273-282.
9. Hackman A. M., Lackner T. E. Farmakoterapia idiopatycznego tętniczego nadciśnienia płucnego w ciągu ostatnich 25 lat // Farmakoterapia. 2006; 26 (1): 68-94.
10. Dorfmuller P., Humbert M., Capron F., Muller K. M. Patologia i aspekty patogenezy w tętniczym nadciśnieniu płucnym // Sarkoidoza Vasc Diffuse Lung Dis. 2003; 20:9-19.
11. Michelakis E. D. Rola osi NO i jej implikacje terapeutyczne w tętniczym nadciśnieniu płucnym // Heart Fail Rev. 2003; 8:5-21.
12. Lepore J. J., Maroo A., Bigatello L. M. i in. Hemodynamiczne działanie syldenafilu u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca i nadciśnieniem płucnym // Podawanie skojarzone z wziewnym tlenkiem azotu. Klatka piersiowa. 2005; 127: 1647-1653.
13. Sastry B. K., Narasimhan C., Reddy N. K., Raju B. S. Skuteczność kliniczna sildenafilu w pierwotnym nadciśnieniu płucnym: randomizowane, kontrolowane placebo, podwójnie ślepe badanie krzyżowe // J Am Coll Cardiol. 2004; 43: 1149-1153.
14. Aldashev A. A., Kojonazarov B. K., Amatov T. A. i in. Fosfodiesteraza typu 5 i nadciśnienie płucne na dużych wysokościach // Klatka piersiowa. 2005; 60: 683-687.
15. Maurice D. H., Palmer D., Tilley D. G. i in. Aktywność, ekspresja i celowanie cyklicznej fosfodiesterazy nukleotydowej w komórkach układu sercowo-naczyniowego // Mol Pharmacol. 2003; 64: 533-546.
16. Giordano D., De Stefano M. E., Citro G., Modica A., Giorgi M. Ekspresja fosfodiesterazy specyficznej dla cGMP (PDE5) wiążącej cGMP w tkankach i liniach komórkowych myszy przy użyciu przeciwciała przeciwko enzymowi amino- domena końcowa // Biochim Biophys Acta. 2001; 1539(1-2): 16-27.
17. Jakob G., Mair J., Pichler M., Puschendorf B. Testy ergometryczne i czułość cyklicznego guanozyno-3,5-monofosforanu (cGMP) w diagnostyce bezobjawowej dysfunkcji lewej komory // B Heart J. 1995; 73 (2): 145-150.
18. Nichols J. R., Gonzalez N. C. Zwiększenie stężenia cGMP w komórkach mięśnia sercowego w przeroście mięśnia sercowego wywołanym ciśnieniem // J Mol Cell Cardiol. 1982; 14: 181-183.
19. Takimoto E., Champion H. C., Li M., Belardi D. i in. Przewlekłe hamowanie cyklicznej fosfodiesterazy GMP 5 A zapobiega i odwraca przerost serca // Medycyna Natury. 2005; 11:214-222.
20. Tseng C. J., Liu H. Y., Lin H. C. i in. Wpływ tlenku azotu na układ sercowo-naczyniowy w jądrach pnia mózgu szczurów // Nadciśnienie. 1996; 27: 36-42.
21. Hare J. M., Givertz M. M., Creager M. A. i in. Zwiększona wrażliwość na hamowanie syntazy tlenku azotu u pacjentów z niewydolnością serca: nasilenie adrenergicznej reakcji inotropowej // Krążenie. 1998; 32: 955-963.
22. Waldman S. A., Murad F. Synteza i funkcja cyklicznego GMP // Pharmacol Rev. 1987; 39: 163-196.
23. Skuteczność i bezpieczeństwo udenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji u mężczyzn z nadciśnieniem tętniczym przyjmujących jednocześnie leki przeciwnadciśnieniowe. J Sex Med. 2009 listopad; 6(11): 3166-76. EPUB 2009, 17 sierpnia.

L. O. Worsłow, Kandydat nauk medycznych, profesor
A. M. Fomin
S. Yu,Doktor nauk medycznych, profesor

FPCMR RUDN, Moskwa

V.V. Rafałski
Katedra Farmakologii Klinicznej Państwowej Akademii Medycznej w Smoleńsku

Obecnie zaburzenia erekcji (ED) są bardzo częstym schorzeniem, które charakteryzuje się niemożnością osiągnięcia i utrzymania erekcji wystarczającej do zaspokojenia aktywności seksualnej. Według badania MMAS (Massachusetts Mate Aging Study) u 52% mężczyzn powyżej 40. roku życia rozwija się zaburzenie erekcji o różnym nasileniu, a częstość występowania tej patologii wzrasta wraz z wiekiem i osiąga 67% w wieku 70 lat. Dane uzyskane w dużym wieloośrodkowym badaniu, które obejmowało ankietę wśród 16 370 mężczyzn z 29 krajów (The Global Study of Sexual Attitudes and Behaviours), wskazują, że wśród mężczyzn po 40. roku życia (średni wiek respondentów 55 lat) zaburzenia erekcji występują z średnia częstotliwość 10%, z wahaniami 8-22% w zależności od regionu.

Pomimo tego, że pod koniec lat 90-tych ubiegłego wieku zaproponowano dużą liczbę metod leczenia zaburzeń erekcji, pojawienie się na rynku farmaceutycznym w 1998 roku leku sildenafil (Viagra, Pfizer), pierwszego przedstawiciela nowej klasy leków – inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), stała się pod wieloma względami rewolucyjnym osiągnięciem w farmakoterapii zaburzeń erekcji. Sukces sildenafilu, a potem innych przedstawicieli PDE5, wiąże się z szeregiem zalet, które wyróżniają tę grupę leków od innych grup leków stosowanych w leczeniu zaburzeń erekcji: wysoka skuteczność, sięgająca 80-90%, dobra tolerancja, „ fizjologiczne” działanie, łatwość użycia, stosunkowo niska cena itp. W latach 2002-03. zarejestrowano dwa nowe leki należące do grupy PDE5 – tadalafil (Cialis, Eli Lilly) i wardenafil (Levitra, Bayer). Od tego momentu lekarze i pacjenci stają przed pytaniem o wybór optymalnego leku do leczenia zaburzeń erekcji. Przede wszystkim problem wyboru wynika z faktu, że wszyscy trzej przedstawiciele tej grupy leków mają ten sam mechanizm działania i prawie taki sam koszt. Ponadto nie są obecnie prowadzone żadne badania kliniczne, które wykazałyby istotne różnice w skuteczności lub bezpieczeństwie tych leków.

Tradycyjnie przy wyborze konkretnego leku zwykle koncentruje się na następujących cechach: farmakodynamika, farmakokinetyka, interakcje leków, skuteczność kliniczna, bezpieczeństwo, zgodność, koszt, postać dawkowania (tabela 1).

Tabela 1.

Parametr	Sildenafil	Tadalafil	Wardenafil
Skuteczność kliniczna	W porównawczych badaniach klinicznych nie stwierdzono znaczących różnic
Koszt (równoważne dawki)	100,2%	129%	100%
Bezpieczeństwo	Upośledzenie widzenia barw	Bóle mięśni	Brak typowych działań niepożądanych
Farmakodynamika (aktywność w przeciwko PDE5 in vitro)	Najmniej	Wyższe niż sildenafil, ale niższe niż wardenafil	Największy
Farmakokinetyka	Interakcja z jedzeniem	Długi okres półtrwania	Szybkie osiągnięcie maksymalnego stężenia

Charakterystyka porównawcza głównych parametrów IPDE5

Obecnie najważniejsze dane przy wyborze interwencji terapeutycznej pochodzą z randomizowanych badań porównawczych, przeglądów systematycznych i metaanaliz – głównych narzędzi medycyny opartej na faktach. W stosunkowo krótkim okresie istnienia PDE5 na rynku przeprowadzono już dużą liczbę badań klinicznych mających na celu sprawdzenie ich skuteczności i bezpieczeństwa. Biorąc pod uwagę, że nikt nie wątpi w skuteczność sildenafilu, wardenafilu i tadalafilu w porównaniu z placebo, pozwalamy sobie na nie prezentowanie wyników tych badań. W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji zaleca się zapoznanie z istniejącymi przeglądami systematycznymi i metaanalizami randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych sildenafilu, tadalafilu i wardenafilu. Jednak nawet wysokiej jakości badania czy metaanalizy porównujące poszczególne leki z placebo nie są w stanie odpowiedzieć na pytanie, który z leków dostępnych na rynku jest najskuteczniejszy i najbezpieczniejszy. Odpowiedź na takie pytanie mogą dać jedynie wyniki bezpośredniego porównania tych leków (tab. 2).

Tabela 2.

Autor, rok	Porównywalne leki	Projekt badania	N	Wyniki główne
F. Govier, 2003			215	73% pacjentów preferowało tadalafil, 27% sildenafil (str
A. von Keitza, 2004	Sildenafil 50 mg, tadalafil 20 mg	Wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, randomizowane, krzyżowe	265	66,3% pacjentów preferowało tadalafil, 33,7% sildenafil (s
F. Sommer, 2003	Sildenafil 50-100 mg, tadalafil 10-20 mg, wardanafil 10-20 mg, placebo	Porównawczy, randomizowany, wieloośrodkowy projekt krzyżowy kontrolowany placebo	448	18% pacjentów preferowało syldenafil w dawce 100 mg (grupa 1), 40% tadalafil w dawce 20 mg (grupa 2) i 43% wardenafil w dawce 20 mg (grupa 3). W związku z tym 34% pacjentów preferowało syldenafil w dawce 50 mg (grupa 4), 19% tadalafil w dawce 10 mg (grupa 5) i 47% wardanafil w dawce 10 mg (grupa 6). Różnice pomiędzy grupami 1 i 2, 1 i 3, 5 i 6 są istotne statystycznie.
H. Porst, 2004 (1)	Sildenafil, tadalafil		226	45% pacjentów preferowało tadalafil, 30% wardenafil, 13% sildenafil, 12% nie preferowało żadnego leku. Nie przeprowadzono analizy statystycznej.
H. Porst, 2004 (2)	Sildenafil, tadalafil, wardenafil	Porównawcze, nierandomizowane	149	66% pacjentów preferowało tadalafil, 21% sildenafil, 13% nie preferowało żadnego leku. Nie przeprowadzono analizy statystycznej.
Mulhall i Montorsi. 2006	Sildenafil, wardenafil	Losowy, krzyżowy projekt	1057	38,9% pacjentów preferowało wardenafil, 34,5% preferowało sildenafil, 26,6% nie preferowało żadnego z leków

Badania porównawcze PDE5

W badaniu F. Sommera z 2003 r., po 4-tygodniowym okresie wymywania, pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia PDE5, przydzielono losowo do jednej z grup otrzymujących syldenafil w dawce 50 lub 100 mg, wardenafil w dawce 10 lub 20 mg, tadalafil w dawce 10 lub 10 mg 20 mg lub placebo. Po 6 tygodniach leczenia jednym lekiem pacjenci zostali przełączeni na inny schemat leczenia zgodnie z protokołem badania (projekt badania krzyżowego). Do oceny skuteczności wykorzystano skalę International Index of Erectile Function (IIEF). Podstawowym kryterium skuteczności w badaniu było tzw. pytanie 3 IIEF (zdolność osiągnięcia penetracji pochwy) i pytanie 4 (zdolność do utrzymania erekcji). Stwierdzono, że wszystkie leki poprawiają erekcję w porównaniu do placebo, jednak nie stwierdzono między nimi istotnych różnic. Jednocześnie analiza preferencji pacjentów wykazała, że ​​18% badanych preferowało syldenafil w dawce 100 mg (grupa 1), 40% tadalafil w dawce 20 mg (grupa 2) i 43% wardenafil w dawce 20 mg (grupa 3), z porównaniem leków w dawkach maksymalnych. W związku z tym 34% pacjentów preferowało syldenafil w dawce 50 mg (grupa 4), 19% tadalafil w dawce 10 mg (grupa 5) i 47% wardenafil w dawce 10 mg (grupa 6). Ponadto różnice pomiędzy grupami 1 i 2, 1 i 3, 5 i 6 były istotne statystycznie.

Badanie F. Goviera z 2003 roku również poświęcone było badaniu preferencji pacjentów co do terapii, w którym porównano syldenafil w dawce 50 mg i tadalafil w dawce 20 mg. Badanie przeprowadzono w układzie wieloośrodkowym, z podwójnie ślepą próbą, randomizowanym i krzyżowym. Do badania włączono 215 pacjentów, z których każdy przyjmował syldenafil lub tadalafil przez 4 tygodnie, a następnie przez 4 tygodnie stosowano inny lek. Okazało się, że 73% pacjentów preferowało tadalafil, a 27% sildenafil (p.
Oprócz badań wymienionych powyżej, do oceny porównawczej IPDE5 można wykorzystać wyniki badań, w których jeden z leków przepisywany jest pacjentom z wcześniejszą nieskutecznością terapii ED innym lekiem z tej grupy. Interesujące są na przykład dane uzyskane z badania PROVEN (pacjent Response with Vardenafil in Sildenafil Nonresponders). W tym wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą 463 mężczyzn z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami erekcji, wcześniej nieskutecznie leczonych syldenafilem, przyjmowało placebo lub wardenafil w dawce 10 mg przez 4 tygodnie. Pacjentom dano możliwość kontynuowania przyjmowania leku w dawce 10 mg lub dostosowania jej do 5 mg lub 20 mg. Po 12 tygodniach leczenia przyjmowanie wardenafilu spowodowało statystycznie istotną poprawę kluczowych wskaźników erekcji, w szczególności 4-krotny wzrost częstotliwości udanych stosunków seksualnych w porównaniu do wartości wyjściowych.

Podobne, otwarte, randomizowane, wieloośrodkowe badanie o układzie krzyżowym przeprowadzono w celu oceny skuteczności tadalafilu u pacjentów, u których w przeszłości leczenie sildenafilem było nieskuteczne. Stwierdzono, że pacjenci istotnie częściej do kontynuowania terapii wybierali tadalafil (90,5%) niż sildenafil (9,5%).

Częstotliwość i zakres działań niepożądanych leku (ADR) są nie mniej ważnym kryterium wyboru każdego rodzaju farmakoterapii niż wskaźniki skuteczności. Przepis ten ma pełne zastosowanie do stosowania IPDE5. Ogólnie leki należące do grupy PDE5 są dość bezpieczne i dobrze tolerowane. Jednocześnie istnieją indywidualne różnice w rozwoju działań niepożądanych poszczególnych leków. Obecnie nie jest możliwe dokonanie statystycznego porównania częstości występowania działań niepożądanych podczas stosowania niektórych przedstawicieli PDE5. Różnice, które można dostrzec po połączeniu danych z kilku badań, mają przede wszystkim charakter jakościowy, a nie ilościowy.

Tym samym wyniki obecnie istniejących badań klinicznych porównujących różne leki z grupy PDE5 nie wykazują wyraźnych zalet pod względem skuteczności i bezpieczeństwa. Z drugiej strony badania tego typu wykazują wyższą compliance (przestrzeganie leczenia) pacjentów w stosunku do nowych inhibitorów PDE5 – wardenafilu i tadalafilu w porównaniu z sildenafilem. Stwierdzono także, że stosując PDE5 w średnich dawkach terapeutycznych (odpowiednio 50, 10 i 10 mg dla sildenafilu, wardenafilu i tadalafilu) pacjenci istotnie częściej preferują wardenafil.

Porównawcza farmakodynamika i farmakokinetyka PDE5

W związku z tym, że badania kliniczne nie dostarczyły przekonujących danych na temat korzyści konkretnego leku, farmakokinetyka (PK) i farmakodynamika (PD) PDE5 stają się najważniejszym kryterium wyboru terapii. Głównym działaniem farmakodynamicznym IPDE5 jest odwracalne hamowanie ludzkiego enzymu PDE5. Im silniejsze połączenie pomiędzy lekiem a enzymem (powinowactwo), tym bardziej hamowane jest PDE5. Stopień działania leku na PDE5 in vitro ocenia się za pomocą wartości IC50 – stężenia leku, które pozwala na zahamowanie 50% aktywności PDE5. Odpowiednio, im niższe IC50, tym większa zdolność leku do hamowania PDE5.

Tabela 3.

	IC50, nM/l			Aktywność względna (w stosunku do sildenafilu)
Badanie	Sildenafil	Tadalafil	Wardenafil	Sildenafil	Tadalafil	Wardenafil
M.Blount, 2004	3,7	1,8	0,09	1	2,06	41
E. Gbekor, 2002	9,5	6,7	0,14	1	1,4	67,9
I. Saenz de Tejada	6,6	-	0,7	1	-	9,4

Porównawcza aktywność in vitro inhibitorów PDE5

Porównując parametry farmakodynamiczne okazało się, że największą aktywność in vitro i selektywność działania na PDE5 wykazuje wardenafil. Jak wykazano w badaniach in vitro, wardenafil jest 9,4-67,9 razy bardziej aktywny niż syldenafil pod względem wpływu na PDE5 (Tabela 3).

Porównując właściwości farmakodynamiczne istniejących inhibitorów PDE5, niezwykle ważne jest uwzględnienie nie tylko aktywności konkretnego leku na PDE5, ale także ich selektywności w stosunku do innych izoenzymów PDE. Fosfodiesterazy należą do nadrodziny metalofosfohydrolaz, które specyficznie rozszczepiają 3',5'-cykliczną resztę fosforanową cAMP i/lub cGMP i przekształcają ją w odpowiedni 5'-nukleotyd. PDE odgrywają ważną rolę w regulowaniu wewnątrzkomórkowego stosunku cAMP i/lub cGMP. Obecnie opisano 11 typów izoenzymów PDE, które z kolei dzieli się na 21 podtypów. Izoenzymy PDE odgrywają ważną rolę w skurczu mięśni gładkich i prążkowanych, regulacji napięcia naczyniowego oraz funkcjonowaniu narządów wydzielania wewnętrznego i innych (tab. 5).

Tabela 4.

Izoenzym PDE (substrat)	Dystrybucja tkanek	Funkcjonalna rola podłoża
PDE 1 (cAMP, cGMP)	Mózg, miocyty serca, naczynia krwionośne, narządy wewnętrzne, mięśnie szkieletowe, wątroba	Rozluźnienie mięśni, smak, zapach
PDE2 (cAMP, cGMP)	Kora nadnerczy, ciała jamiste, miocyty serca, narządy wewnętrzne, mięśnie szkieletowe, mózg	Zapach, produkcja hormonów nadnerczy
PDE3 (cAMP, cGMP)	Ciała jamiste, miocyty serca, narządy wewnętrzne, płytki krwi, wątroba, tkanka tłuszczowa, nerki	Skurcz kardiomiocytów, wydzielanie insuliny, regulacja metabolizmu tłuszczów, agregacja płytek krwi
PDE 4 (cAMP, cGMP)	Mózg, jądra, tarczyca, płuca, komórki tuczne, miocyty naczyń krwionośnych, narządy wewnętrzne, mięśnie szkieletowe	Zapalenie, napięcie mięśni gładkich, rozwój depresji, wydzielanie hormonów tarczycy, funkcje rozrodcze
PDE5 (cGMP)	Ciała jamiste, miocyty naczyń krwionośnych, narządy wewnętrzne, płytki krwi	Erekcja, napięcie mięśni gładkich, agregacja płytek krwi
PDE6 (cGMP)	Siatkówka (pręty, czopki)	Transmisja sygnału w narządzie wzroku
PDE 7 (cAMP)	Miocyty serca, mięśnie szkieletowe, limfocyty	Aktywacja komórek T, skurcz mięśni szkieletowych, metabolizm
PDE 8 (cAMP)	Wiele narządów i tkanek, jajnik, jądra, jelito grube	Aktywacja limfocytów T
PDE 9 (cGMP)	Wiele narządów i tkanek, śledziona, jelito cienkie, mózg	Nieznany
PDE 10 (cAMP, cGMP)	Mózg, jądra, tarczyca	Transmisja sygnału we włóknach dopaminergicznych
PDE 11 (cAMP, cGMP)	Miocyty naczyń krwionośnych, narządów wewnętrznych, serca, mięśni szkieletowych, ciał jamistych, prostaty, jąder, wątroby, nerek	Nieznany

Rozmieszczenie fosfodiesterazy w tkankach i narządach oraz ich funkcje

Jest oczywiste, że aktywność IPDE5 w stosunku do PDE5 determinuje główne działanie farmakologiczne leku - rozluźnienie mięśni gładkich naczyń ciała jamistego, natomiast aktywność IPDE5 w stosunku do innych izoenzymów - PDE1-PDE4 i PDE6 -PDE11, określi spektrum i nasilenie działań niepożądanych, a także tolerancję leków. Do oceny ilościowej wykorzystuje się pojęcie selektywności – stosunek IC 50 dla PDE 1-4, 6-11 do IC 50 dla PDE5 (rys. 1).

Obrazek 1.

Względna selektywność PDE5 in vitro.
Osie pokazują wartości selektywności Log10 PDE5. Odpowiednio, im wartość selektywności znajduje się dalej od środka wykresu, tym mniejszy wpływ leku na inne izoenzymy PDE.

Ze względu na wysoką selektywność i odwracalność działania inhibitorów PDE5, ich stosowaniu nie towarzyszą poważne i klinicznie istotne działania niepożądane. Jednak przepisując ten lub inny lek, nie można ignorować możliwości hamowania innych izoenzymów innych niż PDE5. Jak widać na rysunku, tadalafil i wardenafil mają wyższą selektywność niż sildenafil. Ponadto, ze względu na podobieństwo budowy cząsteczek sildenafilu i wardenafilu, występuje podobieństwo selektywności w stosunku do różnych izoenzymów PDE. Wardenafil w mniejszym stopniu niż inne leki blokuje PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE10, PDE11, a tadalafil z kolei blokuje PDE1, PDE 6, PDE 9.

Badanie farmakologii PDE5 ujawniło istotne różnice w PK leków w tej grupie. Stwierdzono, że najkrótszy czas osiągnięcia maksymalnego stężenia, a co za tym idzie, najkrótszy okres rozwoju efektu, zaobserwowano dla leku wardenafil – 0,66 godziny (tab. 5). Podczas stosowania tego leku erekcja wystąpiła w ciągu 10-15 minut po jego zastosowaniu u 64% mężczyzn. W przypadku stosowania syldenafilu liczba takich pacjentów była znacznie mniejsza i wynosiła 35%. Brak danych dotyczących występowania erekcji u mężczyzn po 10-15 minutach od zażycia tadalafilu. Leki o większej aktywności pozwalają na zastosowanie mniejszego stężenia substancji czynnej, a co za tym idzie, zmniejszają ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, co jest istotnym czynnikiem przy długotrwałym stosowaniu leku. Wardanafil spełnia właśnie ten warunek, którego stężenie w osoczu krwi po przyjęciu średniej dawki leku jest 10 razy mniejsze niż w przypadku syldenafilu i tadalafilu przy tej samej skuteczności klinicznej.

Tabela 5.

Parametr	Sildenafil, 100 mg	Tadalafil, 20 mg	Wardenafil, 20 mg
Biodostępność,%	40%	Brak danych	15%
Wiązanie z białkami surowicy,%	96	94	95
tmax, godz	1.16	2.0	0.75
Cmax, mg/l	327	378	31.8
t1/2, godz	3.82	17.5	4.7
AUC, mg*godzina/l	1963	8066	96.3
Metabolizm	Wątroba, CYP3A4 (główny), CYP2C9	Wątroba, CYP3A4	Wątroba, CYP3A4 (główny), CYP3A5, CYP2C
Obecność aktywnych metabolitów	20%	NIE	7%
Wydalanie leku – jelita/nerki, % podanej dawki	80/13	61/36	92/5

Porównawcza farmakokinetyka inhibitorów PDE5

Najdłuższy okres do osiągnięcia maksymalnego stężenia i najdłuższy okres półtrwania (T 1/2) jest charakterystyczny dla tadalafilu (odpowiednio 2,0 godziny i 17,5 godziny). Klinicznie dane te można interpretować w następujący sposób: pod względem czasu działania tadalafil znacznie przewyższa inne inhibitory PDE5 – czas jego działania wynosi 36 godzin. Obecnie dyskutuje się o korzyściach ze stosowania leków o długim T1/2. Wynika to z faktu, że korzyści związane ze stosunkowo dużą zgodnością leków długo działających mogą zostać zrekompensowane spadkiem ich bezpieczeństwa, tolerancji oraz ryzykiem interakcji leków w związku z przedłużonym krążeniem leku w organizmie pacjenta. Istnieje opinia, że ​​leki o długim okresie półtrwania (tadalafil) są uzasadnione do stosowania tylko u niektórych kategorii pacjentów (młodzi, bez towarzyszącej farmakoterapii, z potencjalnym zapotrzebowaniem na azotany, z prawidłową czynnością wątroby i nerek). Modyfikacja dawki, konieczna u niektórych kategorii pacjentów (Tabela 7) lub w przypadku interakcji leków (Tabela 8), jest możliwa, jeśli dostępne są postacie uwalniania leku o różnych dawkach. Takie formy są zarejestrowane w Rosji dla leków sildenafil (25, 50 i 100 mg) oraz wardenafil (5, 10 i 20 mg). Lek Tadalafil prezentowany jest na rynku krajowym w jednej postaci – 20 mg, co znacznie ogranicza możliwości jego stosowania.

Tabela 6.

	Sildenafil	Tadalafil	Wardenafil
Dysfunkcja wątroby	25 mg	Łagodny, umiarkowany (klasa A-B w skali Child-Pugh) – nie więcej niż 10 mg 1 raz dziennie; ciężki (klasa C w skali Child-Pugh) – niezalecany	Łagodny, umiarkowany (klasa A-B w skali Child-Pugh) – stosować dawkę 5 mg.
Dysfunkcja wątroby	25 mg	W przypadku umiarkowanych zaburzeń (klirens kreatyniny 31-50 ml/min) dawka początkowa wynosi 5 mg, 10 mg można przyjmować nie częściej niż raz na 48 godzin. Jeżeli klirens kreatyniny zmniejszy się poniżej 30 ml/min, dawka nie powinna być większa niż 5 mg.	Nie jest wymagane dostosowanie dawki
Pacjenci powyżej 65. roku życia	25 mg	5 mg	5 mg
Formy dawkowania zarejestrowane w Rosji	25, 50, 100 mg	10 mg	5, 10, 20 mg

Modyfikacja dawkowania leku u niektórych kategorii pacjentów

Ważnym czynnikiem przy wyborze leku jest interakcja z żywnością i lekami (tab. 8). Udowodniono, że jednoczesne spożywanie tłustych pokarmów zmniejsza i opóźnia wchłanianie syldenafilu, czyli zmniejsza biodostępność leku o 20-40%. Zgodnie z tym stwierdzeniem ważną zaletą wardenafilu i tadalafilu jest ich mała zależność (brak zależności) od interakcji z tłustymi pokarmami. Zależność szybkości i kompletności wchłaniania wardenafilu od zawartości tłuszczu w pożywieniu można przedstawić w następujący sposób: jeśli zawartość tłuszczu przekracza 57%, wówczas szybkość i wchłanianie znacznie się zmniejszają, a jeśli zawartość tłuszczu nie przekracza 30%, wówczas wskaźniki te nie ulegają zmianie [Vertkin, 2004].

Rysunek 2.

Farmakokinetyka IFD5
Oznaczenia: Cmax, sil, Cmax, tad, Cmax, var i Tmax, sil, Tmax, tad, Tmax, var – maksymalne stężenia w surowicy i czas osiągnięcia maksymalnych stężeń odpowiednio sildenafilu, tadalafilu i wardenafilu.

Wszystkie azotany mają w takim czy innym stopniu działanie hipotensyjne. Jednoczesne podawanie azotanów i inhibitorów PDE5 może prowadzić do nasilenia działania hipotensyjnego, aż do rozwoju ciężkich stanów kolaptoidalnych. Synergizm ten tłumaczy się interakcją farmakologiczną - zwiększoną aktywnością endogennego (IPDE5) lub egzogennego (azotanów) tlenku azotu z późniejszym rozszerzeniem naczyń. W związku z tym syldenafil i wardenafil są przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących azotany. Należy pamiętać, że sildenafil ma działanie hemodynamiczne porównywalne z działaniem niektórych azotanów i może powodować u zdrowych osób obniżenie ciśnienia krwi o 10 mmHg. przy przyjęciu jednej dawki. Wardenafil ma mniejszy wpływ na hemodynamikę ogólnoustrojową. Instrukcje stosowania leku Tadalafil wskazują, że jest on przeciwwskazany u pacjentów przyjmujących jakąkolwiek formę azotanów. W przypadku nagłej konieczności przepisania azotanów, pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej tadalafil, muszą zachować 48-godzinną przerwę pomiędzy przyjęciem ostatniej dawki tadalafilu a przepisaniem azotanów. Ponadto zaleca się uważne monitorowanie parametrów hemodynamicznych. Jest oczywiste, że zdolność tadalafilu do interakcji z azotanami długo po podaniu znacznie ogranicza kategorię pacjentów, którym zaleca się przepisywanie tego leku.

Przepisując jednocześnie inhibitory PDE5, które mają ogólnoustrojowe działanie rozszerzające naczynia, i leki przeciwnadciśnieniowe, takie jak α-adrenolityki, istnieje ryzyko nasilenia działania przeciwnadciśnieniowego. Stwierdzono klinicznie istotne obniżenie ciśnienia krwi podczas stosowania syldenafilu i amlodypiny. Natomiast jednoczesne podanie nifedepiny i wardenafilu nie miało wpływu na ciśnienie krwi. W przypadku stosowania α-blokerów zaleca się zachowanie 4-godzinnej przerwy po ich przyjęciu i przyjęciu syldenafilu. Zgodnie z instrukcją użycia leku, wardenafilu nie można łączyć z α-blokerami, ale można go zastosować 6 godzin po ich zażyciu. Z wyjątkiem tamsulosyny (0,4 mg raz na dobę) przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie tadalafilu i beta-blokerów. Jednoczesne podanie tadalafilu i doksazosyny spowodowało znaczny spadek ciśnienia krwi.

Wniosek
Obecnie zarejestrowane są 3 leki należące do grupy PDE5 – sildenafil, tadalafil i wardenafil. Kontrolowane badania porównawcze nie dostarczyły wiarygodnych danych na temat wyższej skuteczności i bezpieczeństwa danego leku. Sildenafil, tadalafil i wardenafil nie mają znaczących różnic w kosztach. Jednocześnie badając przestrzeganie przez pacjentów terapii różnymi PDE5, ustalono istotnie wyższe preferencje dla wardenafilu. Poszczególni przedstawiciele klasy PDE5 posiadają zestaw unikalnych właściwości, które mogą mieć istotny wpływ na wybór leku. Zatem najszybszy rozwój efektu po zażyciu leku jest charakterystyczny dla wardenafilu, a najdłuższy efekt występuje w przypadku tadalafilu. Największe ryzyko wystąpienia interakcji lekowych i konieczności dostosowania dawki ze względu na długi okres półtrwania występuje w przypadku stosowania tadalafilu. Lek wardenafil ma maksymalną aktywność in vitro; wysoka selektywność wobec izoenzymów PDE jest charakterystyczna dla nowych leków wardenafilu i tadalafilu. Jednym z możliwych podejść do wyboru IPDE5 jest indywidualny dobór najbardziej optymalnego leku dla każdego pacjenta. Zatem u młodych pacjentów, u których nie występują istotne patologie współistniejące i nieprzyjmujący innych leków, lekiem z wyboru może być tadalafil. Jednocześnie, w przypadku współistniejącej patologii lub nieskuteczności dotychczasowej terapii syldenafilem, lekiem z wyboru może być wardenafil.

Obiecującym kierunkiem oceny porównawczej poszczególnych leków z grupy PDE5 może być prowadzenie na dużą skalę randomizowanych, kontrolowanych badań z wykorzystaniem kryteriów oceny skuteczności leku nie tylko przez lekarza, ale także przez pacjenta. Obiecującym podejściem jest przeprowadzenie pośrednich porównań statystycznych danych uzyskanych z metaanaliz porównujących różne inhibitory PDE5 z placebo.

Empiryczne zastosowanie inhibitorów fosfodiesterazy (PDE) z grupy metyloksantyn, kofeiny i teofiliny (forma rozpuszczalna - aminofilina) jest dobrze znane, a także leków przeciwskurczowych o podobnym mechanizmie działania (papaweryna, no-spa itp.).

Istotą ich działania jest wydłużanie czasu życia wtórnego mediatora wewnątrzkomórkowego – cAMP, który pod wpływem PED ulega defosforylacji i przekształca się w adenozynę. Ta ostatnia ulega częściowej deaminacji wewnątrz komórki, a częściowo ją opuszcza i oddziałuje na wyspecjalizowane receptory tkanki adenozynowej, wywołując dość złożony efekt farmakologiczny (rozszerzenie małych naczyń wieńcowych i mózgowych, tętnic układu mikrokrążenia, zwiększone napięcie oskrzeli, ujemne działanie inotropowe, zmniejszenie pobudliwość neuronów itp.). Rola receptorów adenozynowych w regulacji fizjologicznej i patogenezie zaburzeń szeregu funkcji jest obecnie intensywnie badana. Metyloksantyny nie tylko opóźniają powstawanie adenozyny z AMP i cAMP, ale także blokują receptory adenozynowe.

Tym samym IPDE nasilają i przedłużają działanie cAMP, który powstaje w kardiomiocytach i węźle zatokowym w wyniku aktywacji cyklazy adenylanowej przez endogenne A i NA, czyli wzmagają działanie układu współczulno-nadnerczowego, realizowane poprzez hormony -zależne beta-AR. Fizjologiczne działanie cAMP na komórki mięśni gładkich (naczynia, oskrzela, narządy puste) jest funkcjonalnie przeciwne do działania mięśnia sercowego i towarzyszy mu nie aktywacja, ale ich rozluźnienie. Jednocześnie (istotne przy wstrząsie anafilaktycznym) zostaje zahamowane uwalnianie mediatorów alergii z komórek tucznych i leukocytów.

W związku z tym PDE mają złożone spektrum działania farmakologicznego, którego kierunek w całym organizmie zależy od specyficzności tkankowej leków i prawdopodobnie od różnej wrażliwości izoenzymów PDE na różne inhibitory. Różnice te nie znalazły dotychczas zadowalającego wyjaśnienia. Wiadomo, że kofeina ma słabe działanie stymulujące serce, a jej aktywacja ośrodka zwężającego naczynia i wydzielania A przeważa nad bezpośrednim działaniem przeciwskurczowym. Właściwości kardiotropowe i przeciwskurczowe są dość wyraźne w aminofilinie, dlatego czasami stosuje się ją w leczeniu ostrej niewydolności serca, której nie towarzyszy spadek ciśnienia krwi (astma sercowa) i reakcje anafilaktoidalne. Działania niepożądane aminofiliny są związane z brakiem swoistości tkankowej i są dobrze znane klinicystom (tachykardia, zaburzenia rytmu, obniżone ciśnienie krwi, drgawki). Uwzględnienie grupy IPDE można by pominąć, gdyby nie opracowanie i wprowadzenie w ostatnich latach do praktyki intensywnej terapii zasadniczo nowych IPDE z wyraźną przewagą dodatniego działania inotropowego nad innymi właściwościami. Ich liczba rośnie dość szybko.

Kardiotropowe IPDE, amrinon (cordemcourt), milrinon, fenoksymon, sulmazon, pimobendan itp. należą do pochodnych bipirydyny, benzimidazolu i innych klas chemicznych. Najlepiej zbadanymi eksperymentalnie i klinicznie są ampinon i milrinon, na przykładzie których można ocenić perspektywy leków z tej grupy w leczeniu wstrząsu.

Mechanizm działania tych leków (i innych API z tej grupy) nie ogranicza się do hamowania PDE w kardiomiocytach i zwiększania wejścia Ca2+ do fazy wzbudzenia błony; Według niektórych danych zwiększają powinowactwo troponiny do Ca2+ oraz aktywują ponowną akumulację Ca2+ przez siateczkę sarkoplazmatyczną i mitochondria, czyli zwiększają i przyspieszają wymianę jonów wapnia w różnych fazach cyklu sercowego. To ostatnie zjawisko może wynikać z aktywacji błonowej ATPazy Ca2+, która odpowiada za wychwyt zwrotny jonów niezbędnych do relaksacji kardiomiocytu. Mechanizm ten jest bardzo ważny dla zapobiegania gromadzeniu się jonów wapnia w cytozolu i obciążania nimi komórki objawami kardiotoksycznego działania nadmiaru Ca2+ (zwiększona automatyczność i pojawienie się heterotopowych ognisk wzbudzenia, szczególnie na granicy ze strefą niedokrwienną , rozprzęganie fosforylacji oksydacyjnej, uwalnianie enzymów lizosomalnych).

Dodatni efekt inotropowy amrinonu i milrenolu jest porównywalny z działaniem agonistów beta-adrenergicznych i przewyższa glikozydy nasercowe pod względem siły i szybkości początku działania. Utrzymuje się na tle oporności na glikozydy i beta-agonistów i częściowo objawia się na tle beta-blokady. Amrinon podawany dożylnie pacjentom z AHF różnego pochodzenia (lepiej zbadany klinicznie) szybko zwiększa CI, wskaźnik udaru lewej komory, obniża LVEDP, ciśnienie w tętnicy płucnej i prawym przedsionku, „ciśnienie zaklinowania” w naczyniach włosowatych płuc, i TPS-a. W tym przypadku częstość akcji serca zwykle się nie zmienia, podobnie jak średnie ciśnienie krwi, 02-żądanie mięśnia sercowego. Działanie leku po podaniu dożylnym rozwija się po 5 minutach i trwa około godziny. Lek dobrze się wchłania i po podaniu dożylnym można utrzymać doustnie (początek działania po 2 godzinach, czas trwania 4-6 godzin). Amrinon ma dość szeroki zakres terapeutyczny, jednak stosowany w dużych dawkach może wywoływać reakcje podobne do teofiliny (obniżone ciśnienie krwi, tachykardia, arytmia) i powodować przejściową trombocytopenię. Istnieją informacje o wysokiej skuteczności amrynonu u pacjentów z AHF różnego pochodzenia, jednak doświadczenia ze stosowaniem leku we wstrząsie są niewystarczające (Ward A. i wsp., 1983).

Stosowanie terapii inotropowej w AHF jest środkiem wymuszonym i bardzo odpowiedzialnym. Jeżeli leki rozszerzające naczynia są niewystarczająco skuteczne (co jest obecnie uznaną metodą leczenia zawału mięśnia sercowego i zapobiegania wstrząsowi kardiogennemu) lub jeśli istnieją do tego przeciwwskazania (niskie ciśnienie krwi i ciśnienie napełniania lewego przedsionka), stosuje się leki inotropowe.

Jeśli za ich pomocą nie jest możliwe przywrócenie i utrzymanie ciśnienia krwi i przepływu krwi, należy dodatkowo przepisać substancje wazopresyjne (NA itp.) Lub zastąpić środek inotropowy takim, który ma działanie wazopresyjne po zwiększeniu szybkości infuzji ( dopamina, dobutamina). Stan wydolności i hemodynamiki serca uzasadniający konieczność leczenia wazopresyjnego wskazuje na duże prawdopodobieństwo złego rokowania.

Zasady doboru i stosowania środków inotropowych wymagają komentarza.

1. Racjonalna farmakoterapia polega na monitorowaniu poziomu ciśnienia krwi, ciśnienia krwi (MOC), ciśnienia w tętnicy płucnej, ośrodkowego ciśnienia żylnego, częstości akcji serca i prawidłowości rytmu serca.

2. Podstawowymi kryteriami hemodynamiki, które w dużej mierze wskazują na stworzenie warunków do przywrócenia i utrzymania IOC na skutecznym i bezpiecznym poziomie (przy minimum możliwych powikłań), są: utrzymanie ciśnienia krwi na poziomie 75-85 mm Hg. Sztuka. (przy ciśnieniu krwi = 70 mm Hg perfuzja wieńcowa gwałtownie spada, pogarsza się niedokrwienie mięśnia sercowego i powiększa się strefa martwicy); utrzymując ciśnienie w tętnicy płucnej na poziomie 16-18 mm Hg. Sztuka. (przy ciśnieniu powyżej 20 mm Hg i niskim IOC łatwo rozwija się obrzęk płuc); utrzymanie częstości akcji serca na poziomie 80-100 na 1 min (u 30-40% pacjentów we wstrząsie kardiogennym rozwija się bradykardia wymagająca podania indywidualnych dawek atropiny (0,4-0,8 mg), CVP - na poziomie zapewniającym wystarczający, ale nie nadmierny powrót żylny – 10-15 mm słupa wody, IOC – w miarę możliwości większy niż 2,5 l/min.

3. W leczeniu AHF za racjonalne uważa się łączenie środków rozszerzających naczynia z lekami inotropowymi i zmianę tych ostatnich w zależności od dynamiki procesu patologicznego i aktualnego stanu krążenia. Uzasadnienie wyboru środka inotropowego wynika z jego szczególnych właściwości.

4. Wraz z terapią mającą na celu przywrócenie upośledzonych funkcji układu krążenia stosuje się leki korygujące równowagę elektrolitową i kwasowo-zasadową, a także leki poprawiające metabolizm energetyczny i pomagające przywrócić strukturę serca.

Skuteczność stosowania leków rozszerzających naczynia krwionośne (odciążające serce), a zwłaszcza leków inotropowych i wazopresyjnych ma swoje ograniczenia czasowe. Młode ofiary wstrząsu jakiejkolwiek (niekardiogennej) przyczyny, u których AHF nie jest związana z tą czy inną organiczną zmianą serca i ma zwykle charakter przemijający, dobrze reagują na farmakoterapię kardiotropową i lepiej ją tolerują, w tym tak silny rozrusznik serca jak izoproterenol , zwiększając w razie potrzeby tętno do 120-130 na minutę. Po wyeliminowaniu AHF w trakcie leczenia wstrząsu może pojawić się pytanie o zapobieganie jej nawrotom w okresie powstrząsowym. Za najbardziej uzasadnione i bezpieczne uważa się terapię rozładowującą takimi lekami jak prazosyna czy kaptopril oraz stosowanie glikozydów nasercowych (średni współczynnik fazy saturacji). W tym samym celu IPDE, takie jak amrinon, można stosować przez 5-7 dni.

Najtrudniejszym problemem jest leczenie i zapobieganie AHF i wstrząsowi kardiogennemu w przebiegu zawału mięśnia sercowego. Wszyscy badacze podkreślają, że największe szanse powodzenia ma farmakoterapia rozpoczęta w ciągu pierwszych 3-4 godzin od pojawienia się pierwszych objawów zawału serca. Niepowodzenie farmakoterapii jest wskazaniem do zastosowania wewnątrzaortalnej kontrapulsacji balonowej lub doraźnego leczenia operacyjnego. Podczas terapii lekami inotropowymi, a zwłaszcza wazopresyjnymi, powstaje dość złożony węzeł proilemalny. Zwiększona aktywność skurczowa serca i zwiększone obciążenie zajętego narządu (przyspieszenie akcji serca, tachykardia) to wysoki, ale nieunikniony koszt takiej terapii dla serca. Jednocześnie obniżeniu IOC i rozkurczowego ciśnienia krwi towarzyszy (przy średnim ciśnieniu = 70 mm Hg i poniżej) krytyczne pogorszenie przepływu wieńcowego, pogłębienie niedotlenienia i poszerzenie strefy martwicy mięśnia sercowego, a także inne objawy dysfunkcji układu krążenia - przede wszystkim zaburzenia mózgowe, przepływ krwi i czynność wydalnicza nerek. Zatem przywrócenie rozkurczowego ciśnienia krwi i przepływu krwi oraz utrzymanie ich w optymalnych i bezpiecznych granicach obejmuje zwiększenie zapotrzebowania mięśnia sercowego na O2 podczas terapii inotropowej i przymusowego podawania leków wazopresyjnych, jeśli częstość akcji serca i ciśnienie krwi nie przekraczają powyższych kryteriów. W pierwszych godzinach zawału mięśnia sercowego, przed utworzeniem się strefy nieodwracalnego uszkodzenia włókien, w odpowiedzi na podanie środków inotropowych, zajęte zostają nie tylko zdrowe obszary lewej komory, ale częściowo także uszkodzona tkanka. Jednocześnie powstawanie ogniska martwicy może jeszcze przyspieszyć, a jego wielkość może wzrosnąć ze względu na strefę przygraniczną.

Sztuką kardiologa jest wybór i utrzymanie najbardziej ekonomicznego i racjonalnego schematu terapii inotropowej i wazopresyjnej. Główna praca skurczowa lewej komory nadal przypada na zdrowe obszary mięśnia (a po 2-3 godzinach tylko na nie), co prowadzi do nierównomiernych skurczów, a przy nadmiernej stymulacji lub znacznym wzroście oporu naczyniowego - do możliwości powstania tętniaka komory, pęknięcia ściany lub oddzielenia mięśnia brodawkowatego i innych poważnych konsekwencji. Dlatego też we wszystkich przypadkach, gdy pozwala na to stan hemodynamiczny, obecnie preferowane jest leczenie odciążające lekami rozszerzającymi naczynia i szybko działającymi lekami moczopędnymi, a w razie potrzeby ich łączenie z odpowiednio dobranymi i dokładnie dawkowanymi lekami inotropowymi (Geddes J. i wsp. ., 1978; Lollegen H. i in., 1987; Hugenholtz P. G., 1986;