Tablete tipa 5 inhibitori fosfodiesteraze. Liječenje erektilne disfunkcije lijekovima: preliminarno poređenje postojećih metoda

Za citat: Dutov V.V. Odabir inhibitora fosfodiesteraze tipa 5 za liječenje erektilna disfunkcija V urološka praksa// RMJ. 2014. br. 17. S. 1280

„Oh, koliko teških grešaka nam sprema duh prosvetiteljstva,
I iskustvo, sine teških grešaka,
I genije, prijatelj paradoksa,
I šansa, Bože izumitelj..."
A.S. Puškin

“Hoćeš li se sećati bez osmeha
Godine mog blaženstva,
Kada su svi članovi bili fleksibilni,
Osim jedne stvari.
Jao, te godine su proletjele,
A sada davno
Svi moji članovi su teški
Osim jedne stvari"
A.S. Puškin

Uvod

Erektilna disfunkcija (ED) ne ugrožava život muškarca, ali mu je izuzetno teška fizički i psihološki problem. A.M. Gorki je napisao: „Čovek doživljava zemljotrese, epidemije, strahote bolesti i svakojake muke duše, ali za sva vremena najbolnija tragedija za njega je bila, jeste i biće tragedija spavaće sobe.

Koncept “seksualne disfunkcije” uključuje ED i/ili poremećaje ejakulacije – ejakulacijske disfunkcije (EJD). ED, prema definiciji Evropskog udruženja urologa (EU smjernice), znači “nemogućnost postizanja i održavanja erekcije”. ED utiče na fizičke i psihološko stanje muškaraca i značajno narušava kvalitet života samog pacijenta i pogoršava psihološku klimu u porodici. Seksualna aktivnost muškarca opada s godinama, dok se seksualni problemi povećavaju. Kako tijelo stari, zabilježen je porast broja slučajeva i kod muške populacije. arterijska hipertenzija, dijabetes melitus, hiperlipidemija (ateroskleroza), često u kombinaciji sa seksualnim poremećajima. Epidemiološke studije su potvrdile da od 5 do 20% muškaraca ima umjerenu ili tešku ED. Ovo odstupanje u procjenama može se objasniti razlikama u metodologiji populacijskih studija, kao i starosti ispitanika i njihovom socioekonomskom statusu. Nakon 21 godine erektilna disfunkcija se otkrije kod svakog 10. muškarca, a nakon 60 godina svaki treći muškarac uopšte nije u mogućnosti da obavi seksualni odnos. Između 75 i 85% pacijenata sa ED ne traži liječenje. Do 2020-2025, prema prognozi SZO, broj starijih muškaraca će se povećati (slika 1), a broj oboljelih od ED će premašiti 300 miliona.

Više od polovine muškaraca u dobi od 40 do 70 godina doživljava određeni stepen seksualne disfunkcije. Istovremeno, umjerena ili teška ED zabilježena je kod 19-52% (u prosjeku 34,8%) muškaraca. Međutim, mnogi muškarci (od 31,5 do 44,0%) ostaju seksualno aktivni u dobi od 70 do 80 godina. Ovu okolnost treba uzeti u obzir pri odabiru specifične strategije liječenja.

Starenje je povezano sa dubokim strukturalnim i funkcionalne promjene sa donje strane urinarnog trakta(Sl. 2), što u konačnici može dovesti do simptoma disfunkcije niže funkcije urinarnog trakta(LUTS). Kod muškaraca starijih od 50 godina, LUTS se, prema I-PSS upitniku (International Prostatic Symptom Score) (Slika 3), otkriva u 20-50% slučajeva. Svakih 10 godina povećanje LUTS kod muškaraca nakon 20 godina iznosi 7,3%. Benigna hiperplazija Rak prostate (BPH) nalazi se u više od 30% muškaraca u dobi od 60 godina i u 43% u dobi od 70 godina. Kliničke manifestacije BPH postaje češći sa godinama. Otkrivaju se kod manje od 10% muškaraca starijih od 40 godina, približno 13% muškaraca starijih od 50 godina, 34% muškaraca starijih od 60 godina i 38% muškaraca starijih od 70 godina. U zapadnim zemljama, prevalencija BPH će se povećati zbog starenja stanovništva. Godine 2000., 6,5 miliona muškaraca je liječeno od BPH u Sjedinjenim Državama: ovaj broj će vjerovatno porasti na 10,3 miliona do 2020. godine. Trenutno nijedan od postojeće metode zbrinjavanje pacijenata sa BHP (tabela 1) ne isključuje razvoj ED i EJD. Istovremeno, metoda transuretralne resekcije prostate (TURP), prihvaćena u urološkoj praksi kao „zlatni standard“, također ne dovodi do slične komplikacije, čak iu rukama veoma iskusnog hirurga (sl. 4, 5). Još jedna okolnost zaslužuje pažnju – posljednju deceniju obilježio je ogroman napredak u liječenju pacijenata sa karcinomom prostate. Uvedene metode radikalne prostatektomije povezuju se i sa potrebom prevencije i postoperativni oporavak ED.

Idealna ED terapija uključuje sljedeće parametre:

• jednostavnost;
• visoka efikasnost;
• neinvazivni;
• bezbolnost;
• rijetkost i mala težina nuspojava.

Pacijenti za svakodnevnu terapiju su pacijenti srednjih i starijih godina sa blagom do umjerenom ED koji žele poboljšati kvalitetu svog seksualnog života.

Prva linija terapije:

• inhibitori fosfodiesteraze tipa 5 (PDE-5) (sildenafil, tadalafil, vardenafil);
• apomorfin (efikasnost 28,5-55%, odobren u nekoliko zemalja osim u SAD);
• ostalo oralni lekovi: johimbin hidrohlorid i trazadon (efikasnost uporediva sa placebom kod pacijenata sa organskom ED), delkvamin, L-arginin, ginseng, limaprost, fentolamin (kancerogena svojstva kod životinja). Efikasnost i sigurnost ovih lijekova nije dokazana, oni nisu našli svoju primjenu u kliničku praksu;
• droge lokalna aplikacija: 2% nitroglicerin, 15-20% papaverin gel;
• vakuum terapija (u slučaju kontraindikacija za farmakoterapiju).

Druga linija terapije (ako je terapija prve linije neefikasna):

• lijekovi za intrakavernoznu ili transuretralnu primjenu: alprostadil, papaverin.

Treća linija terapije (za tešku ED, kada su lijekovi prve i druge linije nedjelotvorni:

• protetika penisa.

Trenutno se u kliničkoj praksi koriste različiti inhibitori PDE5: sildenafil, vardenafil, tadalafil, udenafil, avanafil. Lijekovi se razlikuju po svojim farmakokinetičkim svojstvima, ali svojim kliničku efikasnost i sigurnost su uporedivi.

Izbor PDE-5 inhibitora za liječenje pacijenata sa ED objašnjava se sljedećim okolnostima:

• to je prilagođeni tretman prve linije;
• koriste se u kliničkoj praksi više od 30 godina (od 1980-ih);
• njihovu efikasnost mnogi opravdavaju kliničkim ispitivanjima sa stanovišta medicine zasnovane na dokazima;
• praktičnost uzimanja lijekova;
• njihov sigurnosni profil je poznat i dokazan.

Kontraindikacije za upotrebu PDE-5 inhibitora:

• preosjetljivost na lijek ili bilo koju supstancu uključenu u njegov sastav;
• uzimanje lijekova koji sadrže bilo kakve organske nitrate;
• starost ispod 18 godina;
• prisutnost kontraindikacija za seksualnu aktivnost kod oboljelih kardiovaskularnog sistema kao što je infarkt miokarda u posljednjih 90 dana, nestabilna angina, pojava napada angine u toku seksualnog odnosa, hronično zatajenje srca II-IV klase prema NYHA klasifikacija, nekontrolisane aritmije, arterijska hipotenzija(PAKAO<90/50 мм рт. ст.), неконтролируемая артериальная гипертензия, ишемический инсульт в течение последних 6 мес.;
• gubitak vida zbog nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije (bez obzira na povezanost s uzimanjem PDE-5 inhibitora);
• istovremena primjena doksazosina, kao i lijekova za liječenje ED;
• česta (više od 2 puta tjedno) primjena kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega (klirens kreatinina).<30 мл/мин);
• nedostatak laktaze, intolerancija na laktozu, malapsorpcija glukoze-galaktoze.

Posljednjih godina pojavio se novi koncept liječenja ED. Oralni inhibitori PDE5 uspješno se koriste za liječenje ED, ali ne rješavaju u potpunosti psihološki stres povezan s ED. Jedna od poteškoća u korištenju ovih lijekova je nedostatak jasnog razumijevanja vremena moguće seksualne aktivnosti. Režim uzimanja jednom dnevno može biti alternativa za one pacijente koji preferiraju spontani, a ne planirani seksualni odnos, ili za one koji očekuju prilično intenzivan režim seksualne aktivnosti.

Faktori koji određuju efikasnost tretmana ED

Uspješnost ED terapije pacijenti definiraju kao izlječenje, zadovoljstvo, zadovoljstvo partnera, vraćanje reproduktivne funkcije i prirodnost. Planiranje seksualne aktivnosti oko potrebe za uzimanjem pilule je nezgodno za neke pacijente i njihove partnere. Svakodnevno uzimanje ED lijeka može biti jedini način da pacijenti budu spremni za seksualnu aktivnost u trenutku po svom izboru. Optimalno trajanje djelovanja inhibitora PDE-5 ostaje “terra incognita”: 97% muškaraca započinje seksualni odnos ne više od 4 sata nakon uzimanja lijeka.

Glavni razlozi koji pacijentu ne odgovaraju prilikom uzimanja PDE-5 su ovisnost seksualne aktivnosti muškarca o uzimanju lijeka, činjenica da se partnerici možda ne sviđa činjenica da njena seksualnost zahtijeva pojačanje lijekom, kao i osjetljiv udarac. čovekovoj taštini. Na pitanje koja su svojstva lijeka za liječenje ED najvažnija, 94% pacijenata je navelo da je osiguravanje tvrdoće erekcije važnije od trajanja djelovanja lijeka. Stepen tvrdoće erekcije je složen faktor koji određuje efikasnost tretmana ED.

Pokazalo se da su inhibitori PDE5 efikasni i sigurni kada se koriste na zahtjev za liječenje ED. Upotreba droga „na zahtjev“ može eliminirati spontanost seksualnog izražavanja i biti donekle opterećujuća za pacijente i njihove partnere.

Razvijena je paradigma upotrebe droge koja eliminiše potrebu prilagođavanja seksualne aktivnosti vremenu upotrebe droge i fokusira se na individualne potrebe i spontanu seksualnu aktivnost. Tadalafil je pogodan za upotrebu jednom dnevno za liječenje ED, što je osigurano dugim poluživotom lijeka od 17,5 sati.

Uopšteno govoreći, preduslovi za upotrebu tadalafila za ED mogu se navesti na sledeći način:

• stabilne koncentracije se postižu 5. dana kada se koristi 1 r./dan;
• poluživot: ~17,5 sati;
• akumulacija (1,6 puta) korelira sa poluživotom;
• vezivanje lijeka za proteine ​​plazme je 94%;
• unos hrane ne utiče na apsorpciju lijeka;
• zatajenje bubrega i jetre (blago/umjereno) nisu obavezna ograničenja za uzimanje lijeka.

Kao rezultat istraživanja farmakokinetike tadalafila kada se koristi 1 put dnevno, utvrđeno je da je prosječno poluvrijeme eliminacije lijeka 17,5 sati.Ravnotežne koncentracije u krvnoj plazmi postižu se u roku od 5 dana primjene lijeka prema režim 1 put dnevno. Ova dužina perioda efektivnog delovanja leka omogućava muškarcima sa ED i njihovim partnerkama da ne vezuju seksualnu aktivnost za vreme uzimanja leka. U 49% slučajeva tadalafil (Cialis®) 5 mg je efikasan od 2. dana upotrebe. Ukoliko je pacijentu potrebno djelovanje lijeka odmah, može uzeti lijek u dozi od 20 mg, a od sljedećeg dana početi uzimati Cialis® 5 mg. Trajanje upotrebe doze od 5 mg ne utiče na efikasnost terapije.

Izvršena je komparativna procjena efikasnosti uzimanja Cialisa® 5 mg “na zahtjev” i 10 mg dnevno u poređenju sa placebom. Trajanje terapije je bilo 12 sedmica. Istovremeno, uočeno je značajno poboljšanje kvaliteta erekcije prema SEP2 (penetracija) i SEP3 (uspješan seksualni odnos); značajno poboljšanje u Međunarodnom indeksu erektilne funkcije (IIEF). Profili neželjenih događaja Cialis® 5 mg i Cialis® 20 mg su uporedivi. Cialis® 5 mg značajno poboljšava ne samo erektilnu funkciju, već i kvalitetu seksualnog života u paru. Veoma značajna stvar je da se tokom liječenja Cialis® 5 mg više od 50% muškaraca vratilo u život bez ED.

S obzirom na činjenicu da je ED često prediktor sistemske endotelne disfunkcije kod starijih i starijih muškaraca, mogućnost i vrijeme kombinovane primjene nitrata je od velike važnosti. Sildenafil i vardenafil imaju iste (24 sata) uporedne i minimalne periode primjene nitrata u odnosu na druge PDE-5 inhibitore (do 48 sati) (Tabela 2).

Muškarci više puta biraju različite inhibitore PDE5, često na osnovu ličnih preferencija (Slika 6).

zaključci

• Cialis® 5 mg za svakodnevnu upotrebu je efikasan lijek koji se dobro podnosi.
• Efikasnost nakon 3 mjeseca ili 2 godine u IIEF procjeni bila je numerički uporediva, a sigurnost je bila u skladu s prethodno objavljenom analizom na zahtjev.
• Početak efikasnosti primećen je u prvim danima (2-3) od početka terapije.
• Postojanost kliničkog efekta liječenja (preko 12 sedmica liječenja nakon uspješnog početka) s Cialis® 5 mg dnevno omogućila je uspješniji seksualni odnos više muškaraca nego s placebom (85,9% prema 70,2%; p<0,001) .
• U poređenju sa placebom, tretman sa Cialis® 5 mg dnevno je bio povezan sa poboljšanjem psiholoških aspekata i kod pacijenata sa ED i kod njihovih partnera.
• Dugotrajna terapija Cialis® 5 mg dnevno je održiva alternativa Cialisu® 20 mg na zahtjev za muškarce sa ED.
• Za pacijente sa čestom seksualnom aktivnošću (više od 2 puta sedmično), preporučena učestalost doziranja je dnevno, 1 put dnevno, 5 mg, u isto vrijeme, bez obzira na unos hrane.
• Dnevna doza se može smanjiti na 2,5 mg ovisno o individualnoj osjetljivosti.

U zaključku, prikladno je citirati sljedeću izjavu: „... PDE-5 inhibitori su posebna klasa lijekova. Oni će izliječiti mnogo više ljudi nego bilo koja druga klasa lijekova u prošlosti...” (P. Ellis).

Književnost

1. Hatzimouradis K. et al. Smjernice za mušku seksualnu disfunkciju: erektilna disfunkcija i prerana ejakulacija // Eur. Urol. 2010. Vol. 57. R. 804-814.
2. Feldman Y.A. et al. // J Urol.1994. Vol. 151. R. 54-61.
3. Moncada I. // Eur. Urol. 2003. Vol. 2. br. 10. R. 3-8.
4. Chew K.K. et al. // Int J Impot Res. 2000. Vol. 12. R. 41-45.
5. Ref. AHCPR BPH smjernice 1994.
6. MMAS (Studija o starenju muškaraca u Masačusetsu), 1994.
7. Montorsi F. et al. // Eur.Urol. 2003. Vol. 44. br. 3. R. 213-219.
8. MSAM-7 (Multinacionalno istraživanje o starenju muškaraca), 2003.
9. Roehrborn C.G., McConnell J.D. Benigna hiperplazija prostate: etiologija, patofiziologija, epidemiologija i prirodna istorija. U: Wein A.J. et al. (ur.) Campbell-Walsh Urology, Elsevier Saunders, Philadelphia, 9. izd. 2007.
10. Roehrborn C.G. Trenutne medicinske terapije za muškarce sa simptomima donjeg urinarnog trakta i benignom hiperplazijom prostate: dostignuća i ograničenja // Rev. Urol. 2008. Vol. 10. R. 14-25.
11. Sagnier P.P. et al. // J. Urol. 1995. Vol. 153. R. 669-673.
12. Schatzl G. et al. // Eur.Urol. 2001. Vol. 40. R. 213-219.
13. Hanash K.A. // J Urol. 1997. Vol. 157. R. 2135-2138.
14. Wespes et al. // Eur.Urol. 2006. Vol. 49. R. 806-815.
15. Hatzimouratidis et al. // Eur.Urol. 2007. Vol. 51. R.75-88.
16. Goldstein et al. // N. Engl. J Med 1998. Vol. 338. R. 1397-1404.
17. Eardley I et al. // J. Sex. Med. 2010. Vol. 7. R. 524-540.
18. Fisher W et al. // J. Sex. Med. 2005. Vol. 2. R. 675-684.
19. Hanson-Divers et al. // Hellstrom et al. J. Urol. 1998. Vol. 159(5). R. 1541-1547.
20. ED Follow Up Survey - 13. maj 2010. u organizaciji Olitzky Whittle LLC.
21. Dunn M et al. Int. J. Impot. Res. 2007. Vol. 19. R. 119-123.
22. Claes H. et al. Karakteristike i očekivanja pacijenata sa erektilnom disfunkcijom:
23. Rezultati SCORED studije // Int. J Impot. Res. 2008. Vol. 20. R. 418-424.
24. Hellström et al. // J Androl. 2002. Vol. 23. R. 763-771.
25. Carson et al. // B.J.U. Int. 2004. Vol. 93. R. 1276-1281.
26. Forgue S. et al. // Br. J Clin. Pharmacol. 2006. Vol. 61. R. 280-288.
27. Forgue S. et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. 2007. Vol. 63. R. 24-35.
28. Mulhall J.P. et al. Ponašanje pri korištenju lijekova kod pacijenata koji primaju inhibitore fosfodiesteraze tipa 5 za ED // J Sex Med. 2005. Vol. 2. R. 848-855.
29. Hatzichristou D. et al. //Dijabet. Med. 2008. Vol. 25(2). R.138-146.
30. Shabsigh R. et al. //Int. J. Impot. Res. 2010. Vol. 22(1). R. 1-8.

V.V. Rafalsky
Katedra za kliničku farmakologiju Smolenske državne medicinske akademije

Danas je erektilna disfunkcija (ED) vrlo često stanje koje karakterizira nesposobnost muškarca da postigne i održi erekciju dovoljnu da zadovolji seksualnu aktivnost. Prema studiji MMAS (Massachusetts Mate Aging Study), 52% muškaraca starijih od 40 godina razvija ED različite težine, a prevalencija ove patologije raste s godinama i dostiže 67% do 70. godine. Podaci dobijeni u velikoj multicentričnoj studiji, koja je uključivala istraživanje 16.370 muškaraca iz 29 zemalja (The Global Study of Sexual Attitudes and Behaviors), ukazuju da se kod muškaraca starijih od 40 godina (prosječna starost ispitanika 55 godina) ED javlja sa prosječna učestalost od 10%, sa fluktuacijama od 8-22% u zavisnosti od regije.

Unatoč činjenici da je do kraja 90-ih godina prošlog stoljeća predložen veliki broj metoda liječenja ED, pojavljivanje na farmaceutskom tržištu 1998. lijeka sildenafil (Viagra, Pfizer), prvog predstavnika nove klase lijekova - inhibitora fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5), postao je na mnogo načina revolucionarno dostignuće u farmakoterapiji ED. Uspjeh sildenafila, a potom i ostalih predstavnika PDE5, povezan je s nizom prednosti koje izdvajaju ovu grupu lijekova od ostalih grupa lijekova koji se koriste u liječenju ED: visoka efikasnost, koja dostiže 80-90%, dobra podnošljivost, “ fiziološko” djelovanje, jednostavnost upotrebe, relativno niska cijena itd. U 2002-03. registrovana su dva nova lijeka iz grupe PDE5 - tadalafil (Cialis, Eli Lilly) i vardenafil (Levitra, Bayer). Od ovog trenutka, liječnici i pacijenti su suočeni s pitanjem izbora optimalnog lijeka za liječenje ED. Prije svega, problem izbora je zbog činjenice da sva tri predstavnika ove grupe lijekova imaju isti mehanizam djelovanja i gotovo istu cijenu. Osim toga, trenutno nema provedenih kliničkih studija koje pokazuju značajne razlike u djelotvornosti ili sigurnosti ovih lijekova.

Tradicionalno, pri odabiru određenog lijeka, uobičajeno je da se fokusiramo na sljedeće karakteristike: farmakodinamika, farmakokinetika, interakcije lijekova, klinička učinkovitost, sigurnost, usklađenost, cijena, oblik doze (Tabela 1).

Tabela 1.

Parametar	Sildenafil	Tadalafil	Vardenafil
Klinička efikasnost	U uporednim kliničkim studijama nisu nađene značajne razlike
Cijena (ekvivalentne doze)	100,2%	129%	100%
Sigurnost	Poremećaj vida boja	Mijalgija	Nema tipičnih neželjenih reakcija
Farmakodinamika (aktivnost u protiv PDE5 in vitro)	Najmanje	Viši od sildenafila, ali niži od vardenafila	Greatest
Farmakokinetika	Interakcija sa hranom	Dug poluživot	Brzo postizanje vrhunske koncentracije

Uporedne karakteristike glavnih parametara IPDE5

Trenutno su najvažniji podaci pri odabiru terapijske intervencije iz komparativnih randomiziranih ispitivanja, sistematskih pregleda i metaanaliza – glavnih alata medicine zasnovane na dokazima. Tokom relativno kratkog perioda postojanja PDE5 na tržištu, već je sproveden veliki broj kliničkih studija kako bi se ispitala njihova efikasnost i bezbednost. Uzimajući u obzir da niko ne sumnja u efikasnost sildenafila, vardenafila i tadalafila u odnosu na placebo, dozvoljavamo sebi da ne iznosimo rezultate ovih studija. Da biste dobili detaljnije informacije, preporučuje se da se upoznate sa postojećim sistematskim pregledima i meta-analizama randomiziranih kontroliranih studija sildenafila, tadalafila i vardenafila. Međutim, čak ni visokokvalitetne studije ili meta-analize koje uspoređuju pojedinačne lijekove s placebom ne mogu dati odgovor na pitanje koji je od lijekova na tržištu najefikasniji i najsigurniji. Odgovor na takvo pitanje mogu dati samo rezultati direktnog poređenja ovih lijekova (tabela 2).

Tabela 2.

Autor, god	Uporedivi lekovi	Dizajn studija	N	Glavni rezultati
F. Govier, 2003			215	73% pacijenata preferiralo je tadalafil, 27% sildenafil (str
A. von Keitz, 2004	Sildenafil 50 mg, tadalafil 20 mg	Multicentrično, dvostruko slijepo, randomizirano, crossover	265	66,3% pacijenata preferiralo je tadalafil, 33,7% sildenafil (str
F. Sommer, 2003	Sildenafil 50-100 mg, tadalafil 10-20 mg, vardanafil 10-20 mg, placebo	Komparativni randomizirani multicentrični placebo kontrolirani crossover dizajn	448	18% pacijenata preferiralo je sildenafil u dozi od 100 mg (grupa 1), 40% tadalafil u dozi od 20 mg (grupa 2) i 43% vardenafil u dozi od 20 mg (grupa 3). Shodno tome, 34% pacijenata preferiralo je sildenafil 50 mg (grupa 4), 19% tadalafil 10 mg (grupa 5) i 47% vardanafil 10 mg (grupa 6). Razlike između grupa 1 i 2, 1 i 3, 5 i 6 su statistički značajne.
H. Porst, 2004 (1)	Sildenafil, tadalafil		226	45% pacijenata preferiralo je tadalafil, 30% vardenafil, 13% sildenafil, 12% nijedan od lijekova. Statistička analiza nije vršena.
H. Porst, 2004 (2)	Sildenafil, tadalafil, vardenafil	Komparativna nerandomizirana	149	66% pacijenata je preferiralo tadalafil, 21% sildenafil, 13% nijedan od lijekova. Statistička analiza nije vršena.
Mulhall & Montorsi. 2006	Sildenafil, vardenafil	Nasumični, crossover dizajn	1057	38,9% pacijenata preferiralo je vardenafil, 34,5% je preferiralo sildenafil, 26,6% nije preferiralo nijedan od lijekova

Komparativne studije PDE5

U studiji F. Sommer, 2003., nakon 4-nedeljnog perioda ispiranja, pacijenti koji prethodno nisu bili na terapiji PDE5 nasumično su raspoređeni u jednu od grupa sildenafila 50 ili 100 mg, vardenafila 10 ili 20 mg, tadalafila 10 ili 20 mg ili placebo. Nakon 6 sedmica liječenja jednim lijekom, pacijenti su prebačeni na drugi režim liječenja u skladu sa protokolom studije (dizajn unakrsne studije). Za procjenu efikasnosti korištena je skala Međunarodnog indeksa erektilne funkcije (IIEF). Primarni kriterijum efikasnosti u studiji bio je takozvani IIEF pitanje 3 (sposobnost postizanja vaginalne penetracije) i pitanje 4 (sposobnost održavanja erekcije). Utvrđeno je da svi lijekovi poboljšavaju erektilnu funkciju u odnosu na placebo, međutim nisu nađene značajne razlike među njima. Istovremeno, analiza preferencija pacijenata pokazala je da je 18% ispitanika preferiralo sildenafil u dozi od 100 mg (grupa 1), 40% tadalafil u dozi od 20 mg (grupa 2) i 43% vardenafil u dozi od 20 mg (grupa 3), uz poređenje lijekova u maksimalnim dozama. Shodno tome, 34% pacijenata preferiralo je sildenafil 50 mg (grupa 4), 19% tadalafil 10 mg (grupa 5) i 47% vardenafil 10 mg (grupa 6). Štaviše, razlike između grupa 1 i 2, 1 i 3, 5 i 6 bile su statistički značajne.

Studija F. Goviera iz 2003. godine također je bila posvećena proučavanju preferencija pacijenata za terapiju, upoređivala je sildenafil u dozi od 50 mg i tadalafil u dozi od 20 mg. Studija je provedena kao multicentrični, dvostruko slijepi, randomizirani, crossover dizajn. Studija je obuhvatila 215 pacijenata, od kojih je svaki uzimao sildenafil ili tadalafil tokom 4 nedelje, nakon čega su usledile 4 nedelje terapije drugim lekom. Pokazalo se da je 73% pacijenata preferiralo tadalafil, a 27% sildenafil (p
Pored gore navedenih studija, za uporednu procjenu IPDE5 možete koristiti rezultate studija u kojima se jedan od lijekova prepisuje pacijentima s prethodnom neefikasnošću terapije ED sa drugim lijekom ove grupe. Na primjer, od interesa su podaci dobijeni iz studije PROVEN (Odgovor pacijenata na Vardenafil u Sildenafil Nonresponders). U ovoj multicentričnoj, dvostruko slijepoj studiji, 463 muškarca sa umjerenom do teškom ED koji su prethodno neuspješno liječeni sildenafilom uzimala su placebo ili vardenafil 10 mg tokom 4 sedmice. Pacijenti su imali mogućnost da nastave uzimati lijek u dozi od 10 mg, ili da je titriraju na 5 mg ili 20 mg. Nakon 12 sedmica liječenja, uzimanje vardenafila je dovelo do statistički značajnog poboljšanja ključnih pokazatelja erektilne funkcije, posebno do 4-strukog povećanja učestalosti uspješnog seksualnog odnosa u odnosu na početnu vrijednost.

Slična otvorena, randomizirana, multicentrična studija s unakrsnim dizajnom provedena je kako bi se procijenila efikasnost tadalafila kod pacijenata sa prethodnim neefikasnim tretmanom sildenafilom. Utvrđeno je da su pacijenti značajno češće birali tadalafil (90,5%) za nastavak terapije nego sildenafil (9,5%).

Učestalost i raspon nuspojava (ADR) nisu ništa manje važni kriteriji za odabir bilo koje vrste farmakoterapije od pokazatelja učinkovitosti. Ova odredba se u potpunosti primjenjuje na korištenje IPDE5. Općenito, lijekovi koji pripadaju PDE5 grupi su prilično sigurni i dobro se podnose. Istovremeno, postoje individualne razlike u razvoju neželjenih reakcija na pojedinačne lijekove. Trenutno je nemoguće napraviti statističko poređenje incidencije nuspojava kada se koriste određeni predstavnici PDE5. Razlike koje se mogu uočiti kada se kombinuju podaci iz nekoliko studija su prvenstveno kvalitativne, a ne kvantitativne.

Dakle, rezultati trenutno postojećih kliničkih studija u kojima se porede različiti lekovi iz grupe PDE5 ne otkrivaju jasne prednosti u pogledu efikasnosti i bezbednosti. S druge strane, ovakve studije pokazuju veću usklađenost (pridržavanje terapije) pacijenata u odnosu na nove inhibitore PDE5 - vardenafil i tadalafil u odnosu na sildenafil. Također je utvrđeno da kod primjene PDE5 u prosječnim terapijskim dozama (50, 10 i 10 mg, redom, za sildenafil, vardenafil i tadalafil), pacijenti značajno češće preferiraju vardenafil.

Komparativna farmakodinamika i farmakokinetika PDE5

Zbog činjenice da kliničke studije nisu otkrile uvjerljive podatke o prednostima određenog lijeka, farmakokinetika (PK) i farmakodinamika (PD) PDE5 postaju najvažniji kriterij pri odabiru terapije. Glavni farmakodinamički efekat IPDE5 je reverzibilna inhibicija ljudskog enzima PDE5. Što je jača veza između lijeka i enzima (afinitet), to se više inhibira PDE5. Stupanj djelovanja lijeka na PDE5 in vitro se procjenjuje pomoću IC50 vrijednosti - koncentracije lijeka koja omogućava inhibiciju 50% aktivnosti PDE5. Shodno tome, što je niži IC 50, to je veća sposobnost lijeka da inhibira PDE5.

Tabela 3.

	IC 50, nM/l			Relativna aktivnost (u odnosu na sildenafil)
Studija	Sildenafil	Tadalafil	Vardenafil	Sildenafil	Tadalafil	Vardenafil
M. Blount, 2004	3,7	1,8	0,09	1	2,06	41
E. Gbekor, 2002	9,5	6,7	0,14	1	1,4	67,9
I. Saenz de Tejada	6,6	-	0,7	1	-	9,4

Komparativna in vitro aktivnost PDE5 inhibitora

Upoređujući farmakodinamičke parametre, pokazalo se da vardenafil ima najveću in vitro aktivnost i selektivnost utjecaja na PDE5. Kao što je pokazano u in vitro studijama, vardenafil je 9,4-67,9 puta aktivniji od sildenafila u smislu njegovog efekta na PDE5 (Tabela 3).

Kada se porede farmakodinamičke karakteristike postojećih PDE5 inhibitora, izuzetno je važno uzeti u obzir ne samo aktivnost određenog leka na PDE5, već i njihovu selektivnost u odnosu na druge PDE izoenzime. Fosfodiesteraze pripadaju superfamiliji metalofosfohidrolaza koje specifično cijepaju 3',5'-ciklički fosfatni ostatak cAMP i/ili cGMP i pretvaraju ga u odgovarajući 5'-nukleotid. PDE igraju važnu ulogu u regulaciji intracelularnog omjera cAMP i/ili cGMP. Trenutno je opisano 11 tipova PDE izoenzima, koji su, pak, podijeljeni u 21 podtip. PDE izoenzimi igraju važnu ulogu u kontrakciji glatkih i prugastih mišića, regulaciji vaskularnog tonusa i funkciji endokrinih i drugih organa (tabela 5).

Tabela 4.

PDE izoenzim (supstrat)	Distribucija tkiva	Funkcionalna uloga podloge
PDE 1 (cAMP, cGMP)	Mozak, miociti srca, krvni sudovi, unutrašnji organi, skeletni mišići, jetra	Opuštanje mišića, ukus, miris
PDE 2 (cAMP, cGMP)	Kora nadbubrežne žlijezde, kavernozna tijela, miociti srca, unutrašnji organi, skeletni mišići, mozak	Miris, proizvodnja hormona nadbubrežne žlijezde
PDE 3 (cAMP, cGMP)	Corpora cavernosa, miociti srca, unutrašnji organi, trombociti, jetra, masno tkivo, bubrezi	Kontrakcija kardiomiocita, lučenje insulina, regulacija metabolizma masti, agregacija trombocita
PDE 4 (cAMP, cGMP)	Mozak, testisi, štitna žlezda, pluća, mastociti, miociti krvnih sudova, unutrašnji organi, skeletni mišići	Upala, tonus glatkih mišića, razvoj depresije, lučenje hormona štitnjače, reproduktivna funkcija
PDE 5 (cGMP)	Kavernozna tijela, miociti krvnih sudova, unutrašnji organi, trombociti	Erekcija, tonus glatkih mišića, agregacija trombocita
PDE 6 (cGMP)	Retina (štapići, čunjevi)	Prijenos signala u organu vida
PDE 7 (cAMP)	Miociti srca, skeletni mišići, limfociti	Aktivacija T stanica, kontrakcija skeletnih mišića, metabolizam
PDE 8 (cAMP)	Mnogi organi i tkiva, jajnici, testisi, debelo crijevo	Aktivacija T ćelija
PDE 9 (cGMP)	Mnogi organi i tkiva, slezina, tanko crijevo, mozak	Nepoznato
PDE 10 (cAMP, cGMP)	Mozak, testisi, štitna žlijezda	Prijenos signala u dopaminergičkim vlaknima
PDE 11 (cAMP, cGMP)	Miociti krvnih sudova, unutrašnjih organa, srca, skeletnih mišića, kavernoznih tela, prostate, testisa, jetre, bubrega	Nepoznato

Distribucija fosfodiesteraza u tkivima i organima i njihove funkcije

Očigledno je da aktivnost IPDE5 u odnosu na PDE5 određuje glavni farmakološki efekat lijeka - opuštanje glatkih mišića sudova kavernoznog tijela, dok aktivnost IPDE5 u odnosu na druge izoenzime - PDE1-PDE4 i PDE6 -PDE11, će odrediti spektar i težinu neželjenih nuspojava, kao i podnošljivost lijekova. Za kvantitativnu procjenu koristi se koncept selektivnosti - odnos IC 50 za PDE 1-4, 6-11 prema IC 50 za PDE5 (Slika 1).

Slika 1.

Relativna selektivnost PDE5 in vitro.
Ose prikazuju vrijednosti selektivnosti Log10 za PDE5. Shodno tome, što je vrijednost selektivnosti dalje od centra grafikona, lijek ima manji učinak na druge PDE izoenzime.

Zbog visoke selektivnosti i reverzibilnosti djelovanja PDE5 inhibitora, njihova primjena nije praćena ozbiljnim i klinički značajnim nuspojavama. Međutim, kada se propisuje ovaj ili onaj lijek, ne može se zanemariti mogućnost inhibicije drugih izoenzima osim PDE5. Kao što se može vidjeti sa slike, tadalafil i vardenafil imaju veću selektivnost od sildenafila. Štaviše, zbog sličnosti u strukturi molekula sildenafila i vardenafila, postoji sličnost u selektivnosti prema različitim PDE izoenzima. Vardenafil, u manjoj mjeri od drugih lijekova, blokira PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE10, PDE11, a tadalafil zauzvrat blokira PDE1, PDE 6, PDE 9.

Studija farmakologije PDE5 otkrila je značajne razlike u PK lijekova ove grupe. Utvrđeno je da je najkraći period za postizanje vršne koncentracije, a samim tim i najkraći period za razvoj efekta, uočen za lijek vardenafil - 0,66 sati (Tabela 5). Kada se koristi ovaj lijek, erekcija je nastupila u roku od 10-15 minuta nakon upotrebe kod 64% muškaraca. Kod primjene sildenafila broj takvih pacijenata je bio značajno manji i iznosio je 35%. Nema podataka o pojavi erekcije kod muškaraca 10-15 minuta nakon uzimanja tadalafila. Lijekovi većeg djelovanja omogućavaju primjenu niže aktivne koncentracije i samim tim smanjuju rizik od nuspojava, što je važan faktor u dugotrajnoj primjeni lijeka. Vardanafil ispunjava upravo ovaj uslov, čija je koncentracija u krvnoj plazmi nakon uzimanja prosječne doze lijeka 10 puta niža od one sildenafila i tadalafila sa istom kliničkom djelotvornošću.

Tabela 5.

Parametar	Sildenafil, 100 mg	Tadalafil, 20 mg	Vardenafil, 20 mg
Bioraspoloživost, %	40%	Nema podataka	15%
Vezivanje za proteine ​​u serumu, %	96	94	95
tmax, sat	1.16	2.0	0.75
Cmax, mg/l	327	378	31.8
t1/2, sat	3.82	17.5	4.7
AUC, mg*sat/l	1963	8066	96.3
Metabolizam	Jetra, CYP3A4 (glavni), CYP2C9	Jetra, CYP3A4	Jetra, CYP3A4 (glavni), CYP3A5, CYP2C
Prisutnost aktivnih metabolita	20%	br	7%
Izlučivanje lijeka - crijeva/bubrezi, % primijenjene doze	80/13	61/36	92/5

Komparativna farmakokinetika PDE5 inhibitora

Najduži period za postizanje vršne koncentracije i najduži poluživot (T 1/2) su karakteristični za tadalafil (2,0 sata i 17,5 sati, respektivno). Klinički, ovi podaci se mogu protumačiti na sljedeći način: u pogledu trajanja djelovanja tadalafil je značajno superiorniji u odnosu na druge inhibitore PDE5 - njegovo trajanje djelovanja je 36 sati. Pitanje prednosti upotrebe lijekova sa dugim T1/2 se trenutno raspravlja. To je zbog činjenice da se prednosti povezane s relativno visokom usklađenošću lijekova s ​​dugotrajnim djelovanjem mogu nadoknaditi smanjenjem njihove sigurnosti, podnošljivosti i rizika od interakcija lijekova zbog produžene cirkulacije lijeka u tijelu pacijenta. Postoji mišljenje da su lijekovi s dugim poluživotom (tadalafil) opravdani za primjenu samo kod određenih kategorija pacijenata (mladi, bez prateće farmakoterapije, potencijalne potrebe za nitratima, s normalnom funkcijom jetre i bubrega). Modifikacija doze, neophodna kod određenih kategorija pacijenata (tablica 7) ili u slučaju interakcija sa lekovima (tabela 8), moguća je ako su dostupni oblici oslobađanja leka sa različitim dozama. Takvi oblici su registrovani u Rusiji za lijekove sildenafil (25, 50 i 100 mg) i vardenafil (5, 10 i 20 mg). Lijek tadalafil je na domaćem tržištu predstavljen u jednom obliku - 20 mg, što značajno ograničava mogućnosti njegove upotrebe.

Tabela 6.

	Sildenafil	Tadalafil	Vardenafil
Disfunkcija jetre	25 mg	Blaga, umjerena (Child-Pugh klasa A-B) - ne više od 10 mg 1 put dnevno; teške (Child-Pugh klasa C) - ne preporučuje se upotreba	Blaga, umjerena (Child-Pugh klasa A-B) - koristite dozu od 5 mg.
Disfunkcija jetre	25 mg	Za umjereno oštećenje (klirens kreatinina 31-50 ml/min), početna doza je 5 mg, 10 mg se može uzimati najviše jednom u 48 sati. Ako se klirens kreatinina smanji ispod 30 ml/min, doza ne smije prelaziti 5 mg.	Nije potrebno prilagođavanje doze
Pacijenti stariji od 65 godina	25 mg	5 mg	5 mg
Oblici doziranja registrovani u Rusiji	25, 50, 100 mg	10 mg	5, 10, 20 mg

Modifikacija doze lijeka kod određenih kategorija pacijenata

Važan faktor pri odabiru lijeka je interakcija s hranom i lijekovima (Tabela 8). Dokazano je da istovremeni unos masne hrane smanjuje i odlaže apsorpciju sildenafila, odnosno smanjuje bioraspoloživost lijeka za 20-40%. Prema ovoj izjavi, važna prednost vardenafila i tadalafila je njihova niska zavisnost (nema zavisnosti) od interakcije sa masnom hranom. Ovisnost brzine i potpunosti apsorpcije vardenafila o sadržaju masti u hrani može se predstaviti na sljedeći način: ako sadržaj masti prelazi 57%, tada se brzina i apsorpcija značajno smanjuju, a ako sadržaj masti ne prelazi 30%. tada se ovi pokazatelji ne mijenjaju [Vertkin, 2004].

Slika 2.

Farmakokinetika IFD5
Oznake: Cmax, sil, Cmax, tad, Cmax, var i Tmax, sil, Tmax, tad, Tmax, var – maksimalne serumske koncentracije i vrijeme do dostizanja vršnih koncentracija sildenafila, tadalafila i vardenafila, respektivno.

Svi nitrati u jednom ili drugom stepenu imaju hipotenzivni efekat. Kombinirana primjena nitrata i PDE5 inhibitora može dovesti do potenciranja hipotenzivnog efekta do razvoja teških kolaptoidnih stanja. Ovaj sinergizam se objašnjava farmakološkom interakcijom - povećanom aktivnošću endogenog (IPDE5) ili egzogenog (nitrati) dušikovog oksida s naknadnom vazodilatacijom. S tim u vezi, sildenafil i vardenafil su kontraindicirani kod pacijenata koji uzimaju nitrate. Treba imati na umu da sildenafil ima hemodinamski učinak uporediv s učinkom nekih nitrata i može dovesti do smanjenja krvnog tlaka kod zdravih osoba za 10 mmHg. prilikom uzimanja jedne doze. Vardenafil ima manji učinak na sistemsku hemodinamiku. Uputstvo za upotrebu tadalafila ukazuje da je kontraindiciran kod pacijenata koji uzimaju bilo koji oblik nitrata. U slučaju hitne potrebe za propisivanjem nitrata, pacijenti koji su prethodno primali tadalafil moraju održavati interval od 48 sati između posljednje doze tadalafila i prepisivanja nitrata. Osim toga, preporučuje se pažljivo praćenje hemodinamskih parametara. Očigledno je da sposobnost tadalafila da stupi u interakciju sa nitratima dugo nakon njegove primjene značajno ograničava kategoriju pacijenata kojima se preporučuje prepisivanje ovog lijeka.

Kod istovremenog propisivanja inhibitora PDE5, koji imaju sistemski vazodilatatorni efekat, i antihipertenzivnih lekova, kao što su α-blokatori, postoji rizik od pojačanja antihipertenzivnog dejstva. Pri uzimanju sildenafila i amlodipina utvrđeno je klinički značajno smanjenje krvnog tlaka. Nasuprot tome, nije došlo do utjecaja na krvni tlak od istodobne primjene nifedepina i vardenafila. Kada se koriste a-blokatori, preporučuje se držanje intervala od 4 sata nakon uzimanja i uzimanja sildenafila. Prema uputama za upotrebu lijeka, vardenafil se ne može kombinirati s a-blokatorima, ali se može koristiti 6 sati nakon uzimanja. Sa izuzetkom tamsulozina (0,4 mg jednom dnevno), istovremena primjena tadalafila i a-blokatora je kontraindikovana. Istovremena primjena tadalafila i doksazosina dovela je do značajnog smanjenja krvnog tlaka.

Zaključak
Trenutno su registrovana 3 lijeka koji pripadaju PDE5 grupi - sildenafil, tadalafil i vardenafil. Uporedne kontrolisane studije nisu dale pouzdane podatke o većoj efikasnosti i bezbednosti određenog leka. Sildenafil, tadalafil i vardenafil nemaju značajne razlike u cijeni. Istovremeno, prilikom proučavanja privrženosti pacijenata terapiji različitim PDE5, utvrđene su značajno veće preferencije za vardenafil. Pojedini predstavnici klase PDE5 imaju skup jedinstvenih svojstava koja mogu imati značajan utjecaj na izbor lijeka. Dakle, najbrži razvoj efekta nakon uzimanja lijeka karakterističan je za vardenafil, a najduži učinak javlja se kod tadalafila. Najveći rizik od razvoja interakcija s lijekovima i potrebe za prilagodbom doze zbog dugog poluživota se očekuje kada se uzima tadalafil. Lijek vardenafil ima maksimalnu aktivnost in vitro, visoka selektivnost za PDE izoenzime karakteristična je za nove lijekove vardenafil i tadalafil. Jedan od mogućih pristupa odabiru IPDE5 je odabir najoptimalnijeg lijeka za svakog pacijenta pojedinačno. Stoga, kod mladih pacijenata bez značajne prateće patologije i koji ne uzimaju druge lijekove, tadalafil može biti lijek izbora. U isto vrijeme, u prisustvu osnovne patologije ili neefikasnosti prethodne terapije sildenafilom, vardenafil može biti lijek izbora.

Obećavajući smjer za komparativnu evaluaciju pojedinačnih lijekova iz PDE5 grupe može biti izvođenje velikih randomiziranih kontroliranih studija korištenjem kriterija za procjenu efikasnosti lijeka ne samo od strane liječnika, već i od strane pacijenta. Pristup koji obećava je izvođenje indirektnih statističkih poređenja podataka dobijenih iz meta-analiza upoređujući različite inhibitore PDE5 sa placebom.

PDE-5 inhibitori su lijekovi koji su selektivni blokatori enzima fosfodiesteraze tipa 5 i koriste se za liječenje erektilne disfunkcije kod muškaraca.

Opći učinak ove grupe lijekova je da pojača erekciju u prisustvu seksualnog uzbuđenja i produži njeno trajanje.

Specifična za ovu grupu lijekova je i činjenica da nakon uzimanja lijeka erekcija nastaje samo ako postoji adekvatno seksualno uzbuđenje.

Drugim riječima, PDE5 inhibitori sami po sebi ne povećavaju libido, ne izazivaju seksualnu želju i nisu stimulansi. Terapija ovim lijekovima je simptomatska, odnosno ne otklanja uzroke erektilne disfunkcije.

Kako to radi

Mehanizam djelovanja lijekova nastaje zbog blokiranja djelovanja odgovarajućeg enzima, što zauzvrat dovodi do povećanja količine cikličkog gvanozin monofosfata i opuštanja glatkih mišića u arterijama penisa.

Potonji doprinosi punjenju kavernoznih tijela penisa krvlju i nastanku erekcije. Nakon seksualnog odnosa, dotok krvi u penis se smanjuje na prvobitne vrijednosti.

Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil, Udenafil su internacionalni nazivi koji nisu vlasnički, tj. naziv aktivne supstance leka.

Komercijalni (trgovački) nazivi lijekova su poznatiji

1. Sildenafil

• Viagra (Pfizer PGM, Francuska);
• Viasan-LF (Lekpharm SOOO, Republika Bjelorusija);
• Maxigra (Polpharma Pharmaceutical Works S.A., Poljska);
• Vizarsin (KRKA d.d., Novo mesto, Slovenija);
• Shivagra (Garant LLC, Rusija);
• Lavex (Farmaco dd, Moldavija);
• Dynamico (Pliva Hrvatska d.o.o., Hrvatska);
• Penegra (Cadila Healthcare Ltd, Indija);
• Viarex (Obolenskoe - farmaceutska, Rusija);
• Penimex (Unique Pharmaceutical Laboratories, Indija);
• Sildenafil Sandoz (Sandoz d.d., Slovenija);
• Sildenafil citrat (Matrix Laboratories Limited, Indija);
• Sildenafil citrat (Teva Pharmaceutical Industries Ltd, Izrael);
• Sildenafil (Ajanta Pharma, Indija);
• Sildenafil (Cosmas Pharmacls, Indija);
• Suhagra (Sipla, Indija);
• Femalegra (Sipla, Indija);
• Potencijal (Tehnolog JSC, Ukrajina).

2. Tadalafil

• Cialis (Eli Lilly, Švajcarska);
• Tadalafil DS (Danh Son Trading Pharmaceutical, Vijetnam);
• Tadalafil (Ajanta Pharma, Indija);
• Tadalafil (Cosmas Pharmacls, Indija);
• Tadasoft (Ajanta Pharma, Indija);
• Tadacip (Cipla, Indija);
• Sealex (Oxford Laboratories Pvt. Ltd, Indija).

3. Vardenafil

• Levitra (Bayer HealthCare AG, Njemačka);
• Vardenafil (GlaxoSmithKline, UK);
• Vardenafil (Cosmas Pharmacls, Indija);
• Savitra (Sipla, Indija).

4. Udenafil

• Zidena (Dong-A Pharmtech, Južna Koreja).

Inhibitori PDE-5 nisu namijenjeni za kontracepciju i ne štiti od prenošenja spolno prenosivih bolesti, uključujući virus ljudske imunodeficijencije i hepatitis B i C.

Pažnja!

Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil i Udenafil treba koristiti s oprezom kada se koriste istovremeno sa:

• Alfa blokatori koji se koriste za liječenje hipertenzije i bolesti prostate. Istodobna primjena može dovesti do značajnog smanjenja krvnog tlaka. Predstavnici grupe alfa-adrenoblokatora: Omnic, Tamsulon, Setegis, Terazosin, Tamsulosin, Fokusin, Sonizin, Doxazosin, Kamiren, Tonocardin, Kornam, Cardura itd.
• Inhibitori citokroma P-450. Kada se koristi zajedno, koncentracija PDE-5 inhibitora u krvi može se nekontrolirano povećati ili smanjiti. Predstavnici: eritromicin, azitromicin, ketokonazol, itrakonazol i sok od grejpa!
• Induktori citokroma P-450. Kada se koristi zajedno s ovim lijekovima, koncentracija sildenafila, tadalafila, vardenafila i udenafila u krvi može se naglo smanjiti. Predstavnici: pentobarbital, fenobarbital, karbamazepin, rifampicin, fenitoin itd.
• inhibitori HIV proteaze. Zajedničko propisivanje lijekova dovodi do značajnog povećanja koncentracije PDE-5 inhibitora u krvi i povećanja učestalosti komplikacija.
  yy. Predstavnici: ritonavir, indinavir.

Nuspojave

Kombinovana upotreba alkohola i PDE-5 inhibitora može doprinijeti pojavi štetnih nuspojava: ubrzan rad srca, osjećaj otkucaja vlastitog srca, osjećaj straha i panike, smanjenje krvnog tlaka pri prelasku iz ležećeg položaj u sjedeći ili stojeći položaj, vrtoglavica, glavobolja, crvenilo kože lica, prekomjerna salivacija.

U 2013. godini, nova indikacija za upotrebu inhibitora fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5) bila je na listi tema o kojima se najviše raspravlja. Stručnjaci smatraju istraživanje o PDE5 inhibitorima najznačajnijim.

“PDE-5 inhibitori povećavaju aktivnost dušikovog oksida, što dovodi do opuštanja glatkih mišića ne samo kavernoznih tijela, već i prostate, uretre i detruzora vrata mokraćne bešike. Štaviše, supresija PDE-5 modulira aktivnost aferentnih nervnih vlakana“, objašnjava Andrej Vinarov, doktor medicinskih nauka, profesor, zamenik direktora za naučni rad Istraživačkog instituta za uronefrologiju i reproduktivno zdravlje ljudi, Prvog moskovskog državnog medicinskog univerziteta. I. M. Sechenov Ministarstvo zdravlja Ruske Federacije.

S obzirom na efekte PDE5 inhibitora i visoku prevalenciju simptoma donjeg urinarnog trakta (LUTS) povezanih s erektilnom disfunkcijom (ED), PDE5 inhibitori su dugo bili ispitivani kao moguća komponenta u liječenju LUTS-a. “Još 2002. godine naučnici su pokazali da sildenafil, uzet na zahtjev, smanjuje težinu LUTS-a kod muškaraca sa ED. Već 2013. godine Evropsko udruženje urologa prepoznalo je da inhibitori PDE5 smanjuju težinu umjerenih i teških simptoma skladištenja i izlučivanja poremećenog mokrenja i kod muškaraca sa i bez ED, nastavlja prof. Vinarov. „Štaviše, stariji muškarci imaju ishemijske poremećaje u karlici, a PDE5 inhibitori poboljšavaju cirkulaciju krvi.”

Pozitivan efekat PDE-5 inhibitora na LUTS pokazuje se u monoterapiji i uporediv je sa efektivnošću terapije prve linije - alfa1-blokatora. I iako stručna zajednica u cjelini ne preferira jedan lijek nad drugim, trenutno su FDA i regulatorna tijela u Evropskoj uniji odobrili novu indikaciju za samo jedan inhibitor PDE5 - tadalafil 5 mg.

2013. godine o tadalafilu za svakodnevnu upotrebu aktivno su raspravljali i naučnici i kliničari. „Nova indikacija za tadalafil je prilika da se istovremeno riješe dva problema – ED i LUTS“, kaže prof. Ignacio Moncada, kao što je već spomenuto u prethodnim brojevima US.

“Upotrebom tadalafila 5 mg za liječenje pacijenata sa LUTS-om, ne samo da objektivno normaliziramo mokrenje, već i čovjeku dajemo ugodan bonus u vidu poboljšane erektilne funkcije”, rekao je Christopher Chapple u intervjuu američkim novinarima.

Inhibitor PDE-5 u „gotovo homeopatskoj koncentraciji“, kako kaže prof. Dmitry Pushkar, potrebno je ne samo za muškarce sa LUTS. Dakle, PDE-5 inhibitori koji se prepisuju na zahtjev nisu uvijek prikladni za seksualno aktivne pacijente: na primjer, tadalafil 20 mg se može uzimati svaki drugi dan, što može uzrokovati da muškarac dođe u neugodnu situaciju. „Prepisivanjem tadalafila od 5 mg eliminišemo neprijatne situacije, jer se u ovoj dozi lek koristi stalno i njegova efikasnost se ne smanjuje“, kaže Nika Akhvlediani, MD, vanredni profesor Katedre za urologiju Prvog moskovskog državnog medicinskog univerziteta. I. M. Sechenov Ministarstvo zdravlja Ruske Federacije.

Svakodnevnom upotrebom PDE5 inhibitora pacijenti imaju bolje rezultate u pogledu učestalosti spontanih i jutarnjih erekcija. Zanimljivo je napomenuti da je skoro 60% muškaraca koji su primali tadalafil 5 mg dnevno tokom godinu dana imalo skoro potpuno normalizovanu erektilnu funkciju. Štoviše, nakon 2 godine ovaj indikator se praktički ne mijenja, što ukazuje na odsustvo ovisnosti o PDE-5 inhibitorima.

Psihološki status pacijenata koji primaju tadalafil 5 mg i 20 mg i druge PDE5 inhibitore je različit, napomenuli su učesnici diskusije. “Pacijenti koji svakodnevno koriste lijek manje su zabrinuti za trajanje djelovanja lijeka, brzinu erekcije i spontanost efekta”, napominju stručnjaci.

u čemu je tajna? Koristeći lijek poput vitamina - svakodnevno i približno u isto vrijeme - pacijent ne razmišlja o problemu i prestaje da planira seksualni odnos, uzimajući unaprijed lijekove, koji također zahtijevaju titraciju.

“Još neobjavljeni članak Francesca Montorsija i koautora predstavit će uporedne podatke o upotrebi tadalafila u 2 doze i placeba kod najtežih pacijenata – muškaraca koji su podvrgnuti radikalnoj prostatektomiji koja štedi živce”, kaže Nika Akhvlediani. – Uz dugotrajnu primjenu, učinak tadalafila od 5 mg bio je najuvjerljiviji. Jedini pouzdan pokazatelj vjerovatnoće obnavljanja erekcije također je primio tadalafil 5 mg. Štaviše, gubitak dužine 9 mjeseci nakon prostatektomije koja štedi živce s tadalafilom od 5 mg bio je samo 2 mm.”

Članak će govoriti o lijekovima inhibitorima PDE-5. Poznato je da zbog erektilne disfunkcije rad drugih organa i sistema nije poremećen, ne šteti zdravlju i životu muškarca, međutim, takav seksualni poremećaj je vrlo teško percipirati sa psihoemocionalne tačke gledišta. pogled. Čovjek mora brinuti o kvaliteti erekcije i potencije gotovo cijeli svoj odrasli život, čak i ako nema vidljivih razloga za zabrinutost.

Trenutno postoji veliki broj prirodnih lijekova koji pomažu u prevenciji erektilnih poremećaja, te jakih stimulansa erekcije za potpunu disfunkciju. Najefikasniji su inhibitori PDE-5, odnosno fosfodiesteraze tipa 5, koji muškarcu omogućavaju 100% erekciju, bez obzira na etiologiju poremećaja i njegovu težinu.

Koji su uzroci erektilne disfunkcije?

Ako su se ranije glavni uzroci erektilne disfunkcije smatrali različiti psihološki problemi, sada se mišljenje promijenilo. Danas je poznato da je poremećaj u 80% slučajeva organskog porijekla i javlja se kao komplikacija raznih vrsta somatskih bolesti.

Glavni organski uzroci: hipogonadizam (dishormonska stanja); angiopatija; neuropatija.

Prevalencija patologije srca i krvnih žila je vrlo visoka, više od 50% jačeg spola s takvim bolestima ima erektilnu disfunkciju, ali ne koristi svaki pacijent PDE-5 inhibitore - svojevrsni „zlatni standard“ u liječenju defekti seksualne funkcije. Zašto se to dešava? Nažalost, do sada su pacijenti izuzetno oprezni prema takvim lijekovima, uprkos činjenici da je njihova efikasnost već dokazana.

Opći terapijski principi

Prije odabira tabletiranih inhibitora fosfodiesteraze tipa 5 za liječenje poremećaja reproduktivnog sistema, svaki muškarac mora utvrditi mentalne i somatske preduslove za takve poremećaje. Sljedeći faktori mogu uticati na erekciju:

• prisutnost popratnih sistemskih patologija u tijelu;
• upotreba jakih droga;
• način života (loše navike, pasivna zabava, prejedanje);
• česte depresije i stresa.

Specijalistička pomoć

Ako nakon otklanjanja takvih preduvjeta za disfunkciju poremećaj ne nestane, prvo možete potražiti pomoć seksologa ili psihoterapeuta. Konzervativne metode liječenja mogu uključivati ​​korekciju prehrane, bavljenje sportom, odricanje od loših navika, gubitak težine i eliminaciju stresnih situacija koje dovode do depresije. Između ostalog, erekcija se može vratiti liječenjem osnovne bolesti, na primjer, hormonskih poremećaja, dijabetesa itd.

Šta uključuje liječenje?

Medicinski tretman uključuje:

• uzimanje tableta sublingvalno i oralno;
• injekcije vazoaktivnih lijekova u uretru ili kavernozna tijela.

Upotreba alfa-1 blokatora ili PDE5 inhibitora neposredno prije seksualnog odnosa također može pomoći u postizanju stabilne erekcije.

specialne instrukcije

Treba napomenuti da se takvi lijekovi mogu uzimati samo nakon konsultacije sa ljekarom. On će odrediti prihvatljivu dozu u svakom slučaju, jer ako se koristi neracionalno, lijek može biti neučinkovit ili uzrokovati nuspojave.

Izvodljivost primjene

Upotreba PDE-5 inhibitora je preporučljiva, što dokazuju sljedeće činjenice:

• takvi lijekovi predstavljaju prilagođeni tretman prve linije;
• korištenje ovih sredstava nastavlja se više od 30 godina;
• ponovljena klinička ispitivanja su dokazala svoju efikasnost;
• lijekovi su jednostavni za upotrebu;
• u praksi, sigurnost ovakvih proizvoda dokazali su milioni muškaraca.

Upute za upotrebu lijekova

Trenutno najpopularniji lijekovi za liječenje erektilne disfunkcije su inhibitori fosfodiesteraze tipa 5, koji imaju vrijedna farmakokinetička svojstva, odlikuju se kliničkom djelotvornošću i relativnom nedostatkom štete.

Farmaceutske kompanije proizvode veliki broj sredstava za stimulaciju erekcije. Inhibitori PDE5 uključuju sljedeće lijekove.

"Sildenafil". Također je selektivni inhibitor PDE5, koji je prvi put proizveden 1996. godine. Filmom obložene, gotovo bijele ili bijele okrugle tablete, bikonveksne, s gotovo bijelim ili bijelim jezgrom u poprečnom presjeku.

Aktivna komponenta je sildenafil nitrat, u jednoj tableti - 28,09 mg, što odgovara 20 mg sildenafila. Pomoćne komponente: mikrokristalna celuloza, bezvodni kalcijum fosfat, kroskarmeloza natrijum, magnezijum stearat.

Omotač filma sadrži talk, hipromelozu, titan dioksid, polietilen glikol 4000 (makrogol 4000).

Tabletu treba uzeti sat vremena prije intimnog odnosa, približna dnevna doza se kreće od 50 do 100 mg. Efekat leka traje četiri sata.

Inhibitor fosfodiesteraze tipa 5 Vardenafil. Ovo je poboljšani i novi visoko selektivan inhibitor, koji je u ponovljenim kliničkim studijama (u obliku monohidroklorid trihidrata) potvrdio svoju visoku efikasnost prema biološkim ekvivalentima.

Ovaj lijek se uzima jednom dnevno trideset minuta prije intimnosti, njegovo djelovanje traje 4-5 sati. Dnevna doza je otprilike 10-20 mg vardenafila.

Lijek Tadalafil je selektivni inhibitor koji je nedavno prodat, ali je vrlo efikasan u obnavljanju erektilne disfunkcije. "Tadalafil" se trenutno proizvodi u obliku tableta, u kojima aktivna komponenta sadrži 2,5; 5; 20 i 40 mg. Kao aktivni element, lijek "Tadalafil" uključuje hemijsku tvar istog imena. Preparat sadrži sljedeće komponente kao pomoćne tvari: hiprolozu; laktoza; kroskarmeloza natrij; mikrokristalna celuloza; magnezijum stearat; natrijum lauril sulfat; titanijum dioksid; triacetin.

Princip djelovanja i struktura su nešto drugačiji od Sildenafila, njegova selektivnost je manja od one kod prvog lijeka. Efikasnost sastava tableta traje 36 sati. Lijek treba uzeti u količini od 10-20 mg neposredno prije intimnosti. Osim toga, takav lijek se može kombinirati s alkoholom i hranom, što je neosporna prednost za pacijente.

"Udenafil". Moderan reverzibilni selektivni inhibitor koji muškarcu olakšava postizanje erekcije. Tablete treba uzeti 30-90 minuta prije mogućeg seksualnog odnosa, a njihovo djelovanje će trajati 12 sati. Vrlo je važno pridržavati se svih uvjeta navedenih u uputama, jer lijekovi ove vrste imaju kontraindikacije i nuspojave.

Avanafil. Sljedeći predstavnik grupe PDE-5 inhibitora, koji također potiče vazodilataciju i omogućava lakši protok krvi u intimne organe, osiguravajući 100% erekciju. Tablete sadrže avanafil kao aktivni sastojak. Lijek također sadrži manitol, hidroksipropilcelulozu, kalcijum karbonat, željezni oksid i magnezijum stearat.

Lijek se ne smije uzimati ako postoji alergijska reakcija na barem jednu od gore navedenih komponenti. Terapijska efikasnost lijeka je 80%, tableta se mora uzeti 15-20 minuta prije predstojećeg seksualnog odnosa. Efikasnost leka traje šest sati, može se kombinovati sa alkoholnim pićima i hranom. Prosječna doza je oko 100 mg dnevno.

Šta se može postići?

Vrijedi napomenuti da većina lijekova ove vrste za stimulaciju erektilne funkcije omogućava proširenje krvnih žila, relaksaciju mišića, te će zahvaljujući tome biti mnogo lakše postići erekciju.

Prije uzimanja gore navedenih lijekova u obliku tableta koji obnavljaju erektilnu funkciju, svakog muškarca treba konsultovati o optimalnoj dozi pojedinog inhibitora, jer predoziranje može izazvati značajne nuspojave.

Kontraindikacije za uzimanje PDE-5 inhibitora

Poznato je da lijekovi sa sintetičkim komponentama u svakom slučaju imaju jasno definiranu listu kontraindikacija i mogu izazvati niz nuspojava. Isto se može reći i za PDE5 inhibitore, koji su kontraindicirani u sljedećim situacijama:

• lice nije punoljetno;
• preosjetljivost na komponente;
• paralelna upotreba tableta koje sadrže organske nitrate;
• poremećaji i patologije funkcionalnosti srca i krvnih žila, kod kojih je povećana seksualna aktivnost neprihvatljiva;
• uzimanje doksazosina i drugih lijekova za erekciju;
• gubitak vida zbog prednje nearterijske ishemijske optičke neuropatije;
• hronično zatajenje bubrega i upotreba takvih stimulansa više od dva puta sedmično;
• alabsorpcija, nedostatak laktaze ili intolerancija na laktozu;
• malapsorpcija glukoze-galaktoze.

Nuspojave

Najtipičniji neželjeni efekti neracionalne upotrebe inhibitora fosfodiesteraze tipa 5 su povraćanje, mučnina, glavobolja, smetnje vida (percepcija svjetlosti i nedostatak koncentracije), vrtoglavica, rinitis i oticanje nosa, otežano disanje, crvenilo lica. Ukoliko se jave ovi simptomi, potrebno je da se obratite lekaru.

Interakcija između trazodona i inhibitora fosfodiesteraze tipa 5

Trazodon je selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina, također blokira 5-HT2A receptore i umjereno inhibira ponovni unos serotonina.

"Trazodon" se može koristiti kao poseban tretman, au kombinaciji s drugim lijekovima za uklanjanje erektilne disfunkcije, uključujući androgene i inhibitore fosfodiesteraze tipa 5, odnosno kombiniraju se jedni s drugima, njihova interakcija je efikasna.