Dysfunkcja śródbłonka oznacza funkcjonalne uszkodzenie śródbłonka – warstwy komórek wyściełających światło wszystkich komórek naczynia krwionośne. Komórki te, uwalniając różne czynniki, reagują na wpływy mechaniczne (głównie hemodynamiczne) i substancje chemiczne zawarte we krwi. Oprócz opisanych powyżej właściwości, śródbłonek pełni funkcję bariery pomiędzy krwią a tkankami, kontrolując transport różne substancje między nimi. A co najważniejsze, śródbłonek określa stan anatomiczny i funkcjonalny naczyń. Dysfunkcja śródbłonka prowadzi do zakłócenia tego stanu, czego efektem końcowym jest płynne osłabienie funkcji relaksacyjnej Komórki mięśniowe naczyń, sprzyjając patologicznemu zwężeniu naczyń, z późniejszym uruchomieniem procesów prowadzących do zmian miażdżycowych. Jednak prawie wszyscy badacze uważają, że zaburzenia erekcji mogą być nie tylko przejawem choroby somatycznej, ale także chorobą niezależną. Ci sami badacze wykazali, że zaburzenia erekcji poprzedzają wczesne objawy zmian miażdżycowych dużych naczyń.

Należy wziąć pod uwagę, że u części pacjentów, u których zdiagnozowano zmiany miażdżycowe dużych naczyń, w okresie zaburzeń erekcji nie stwierdzano organicznego zwężenia tętnic wewnętrznych narządów płciowych i jamistych o małej średnicy. Z tego wynika, że ​​arteriogenna ED nie zawsze wiąże się ze zmianami miażdżycowymi w tętnicach jamistych i może wynikać z dysfunkcji śródbłonka. To założenie zostało udowodnione najnowsze badania, które wykazały możliwość przywrócenia erekcji u części pacjentów po wyeliminowaniu czynników ryzyka, a także po terapii lekowej. Wysoka skuteczność inhibitorów PDE-5, a także leków wazoaktywnych do podawania dojamistego, przekraczająca 70% w okresie działania leków i prowadząca do częściowego lub pełna renowacja funkcja erekcji, również nie zgadza się z danymi dotyczącymi leczenia miażdżycy dużych naczyń.

Dlatego pomimo zaburzenia właściwości funkcjonalnych komórek śródbłonka na skutek uszkodzenia tętnic jamistych, któremu towarzyszy zniszczenie tych komórek i ich niepełna regeneracja, po wyeliminowaniu czynników ryzyka, przywrócenie erekcji u niektórych pacjentów.

Z przedstawionych danych wynika, że ​​w podłoże arteriogenne zaburzenie erekcji Niektórzy pacjenci nie mają organicznego, ale funkcjonalnego, potencjalnie odwracalnego uszkodzenia tętnic .

W ostatnich latach pojawiły się przekonujące dowody na to, że NO jest ważnym składnikiem chroniącym funkcję śródbłonka. Hedlund i Aszodi odkryli, że przypadkowe uszkodzenie śródbłonka skutkuje utratą zdolności naczyń do rozkurczania się pod wpływem acetylocholiny i zasugerowali, że prawdopodobnie ze śródbłonka uwalniał się jakiś niestabilny czynnik, który nazwali śródbłonkowym czynnikiem rozkurczającym, który oznaczone jako NIE. Oprócz tej ważnej funkcji, rola NO w penisie jest bardzo złożona i obejmuje regulację biochemicznego mechanizmu erekcji.

Zatem NO jest substancją stale wytwarzaną i uwalnianą przez autonomiczne zakończenia nerwowe i komórki śródbłonka do tkanki jamistej. Synteza NO w organizmie zachodzi w wyniku 5-elektronowego utleniania końcowego atomu azotu guanidyny aminokwasu L-argininy przy użyciu rodziny enzymów określanych jako syntazy NO (NOS) i należących do klasy cytoreduktaz zawierających hem podobny do cytochromu P-450.

Oceniając rolę NO w erekcji prącia, główną uwagę zwraca się na jego źródła konstytutywne – śródbłonkowe i nerwowe, które są funkcjonalnie powiązane z błona plazmatyczna, ulegają ciągłej ekspresji i zapewniają podstawowe uwalnianie NO.

Istnieje również indukowalna syntetaza NO, tzw. makrofag, powstająca w leukocytach, której funkcja jest ograniczona w realizowaniu ich efektu cytotoksycznego. Chociaż izoformy śródbłonkowe i nerwowe są konstytucjonalnymi wariantami enzymu, indukowalna syntetaza NO ulega ekspresji głównie podczas zapalenia lub infekcji.

NO wytwarzany przez komórki śródbłonka i niecholinergiczne, nieadrenergiczne zakończenia nerwowe ciał jamistych prącia, w wyniku rozkurczu komórek mięśni gładkich tętnic i beleczek, zapewnia wzrost napływu krew tętnicza, z późniejszym wzrostem ciśnienia wewnątrzjamistego i rozwojem erekcji prącia. Procesem ogólnoustrojowym prowadzącym do zmniejszenia zdolności śródbłonka do syntezy i wydzielania tlenku azotu NO, a także zmniejszenia jego biodostępności jest bezpośrednią przyczynę rozwój zaburzeń erekcji.

NO powstający we włóknach nerwowych i śródbłonku przechodzi do komórek mięśni gładkich naczyń, stymulując rozpuszczoną cyklazę guanylinową, co prowadzi do wzrostu poziomu cGMP poprzez przekształcenie trifosforanu guanozyny w cykliczny monofosforan guanozyny.

Klasyczną rolą regulacyjną cGMP jest stymulacja relaksacji komórek mięśniowych, degranulacja neutrofili i hamowanie agregacji płytek krwi. Badania relaksacji za pośrednictwem NO\cGMP wyraźnie wykazały, że wyzwalaczem w kaskadzie reakcji jest cykliczna kinaza I zależna od monofosforanu guanozyny, która zmniejsza wewnątrzkomórkowe stężenie wapnia w wyniku hamowania aktywności kanałów wapniowych i otwierania zależnych od Ca2+ kanałów K+ , co prowadzi do hiperpolaryzacji i upośledzenia fosforu w łańcuchach lekkich komórek mięśni gładkich. Mediatorem blokującym fizjologiczne działanie cyklicznego monofosforanu guanozyny jest enzym z rodziny fosfodiesterazy, który poprzez hydrolizę wiązania 3"5" prowadzi do zerwania tego łańcucha.

Przyczyną niedoboru podtlenku azotu w śródbłonku może być: zmniejszenie produkcji śródbłonkowego NO, jego szybkie utlenianie przez nadmiar wolnych rodników, wzrost produkcji śródbłonkowych czynników zwężających naczynia, które przeciwdziałają wazodylatacyjnemu działaniu NO lub je maskują. Należy również wziąć pod uwagę, że sama cząsteczka NO jest niestabilna, a jej żywotność wynosi około 10 sekund. Ekspresja syntetazy NO może zmieniać się w pewnych granicach i jest bezpośrednio zależna od stężenia L-argininy. Spadek jej wewnątrzkomórkowego stężenia na skutek pogorszenia transportu L-argininy do komórek śródbłonka, a także wzrost aktywności enzymu arginazy rozkładającego argininę, może zaburzyć funkcję śródbłonkowej syntetazy NO, a także prowadzić do dysfunkcja śródbłonka. Dane te wyjaśniają wysoką skuteczność konkurencyjną L-argininy w korygowaniu dysfunkcji śródbłonka.

Wiadomo również, że poziom syntetazy eNO zmniejsza się pod wpływem ekspozycji na komórki śródbłonka. komórki mediatorowe – stany zapalne i lipoproteiny o małej gęstości. Należy wziąć pod uwagę zaburzenie struktury syntetazy NO poprzez hamowanie tego enzymu za pomocą endogennych inhibitorów N-monometyloargininy i asymetrycznej dimetyloargininy. . Proces ten, podobnie jak spadek stężenia tetrahydrobiopteryny, zachodzi głównie w warunkach odmiennych stany patologiczne, w tym hipercholesterolemia, . nadciśnienie, miażdżyca obwodowa i kardiologiczna; niewydolność

Wreszcie, reakcja mięśni gładkich na NO może zmieniać się na różnych poziomach kanały jonowe lub receptory. Najwyraźniej nie zmniejsza się wrażliwość receptorów komórek mięśni gładkich na NO istotny powód rozwój dysfunkcji śródbłonka; czego dowodem jest zachowana odpowiedź naczyniowa na zastosowanie azotanów u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji śródbłonka. . Należy także zaznaczyć, że w śródbłonkowej syntetazie NO kompleks Ca2+ – kalmodulina jest podjednostką enzymu, w związku z czym aktywność tego podtypu NOS zależy od zmian stężenia wewnątrzkomórkowego wapnia.

Stosunkowo niedawno zaczęto uwzględniać potencjalne czynniki ryzyka miażdżycy homocysteinemia. Homocysteina to aminokwas zawierający siarkę powstający podczas metabolizmu metioniny.

Homocysteina prowadzi do śródbłonka. dysfunkcji poprzez osłabienie napięcia naczyń i przepływu w nich krwi, aktywację i adhezję komórek zapalnych, działanie mitogenne na komórki mięśni gładkich, stymulację akumulacji białek w miażdżycy i biosyntezę kolagenu, a także poprzez osłabienie przeciwzakrzepowej funkcji komórek śródbłonka. Wzrost stężenia homocysteiny we krwi prowadzi do stworzenia warunków do rozwoju i progresji miażdżycy, które realizowane są poprzez kilka mechanizmów.

W osoczu krwi homocysteina łatwo ulega utlenieniu, tworząc homocysteinę, mieszane disiarczki homocysteiny i homocysteinę-tiolakton, które są toksyczne dla komórek śródbłonka.

Homocysteina sprzyja tworzeniu się dwusiarczkowych pochodnych białek, gromadzeniu się lipoprotein o niskiej (LDL) i bardzo niskiej gęstości (VLDL) w błonach komórkowych i przestrzeni międzykomórkowej oraz ich utlenianiu, a także zmniejszeniu syntezy glikozaminoglikanów zawierających siarkę , co prowadzi do zmniejszenia elastyczności ścian naczyń. W rezultacie naczynia tracą elastyczność, zmniejsza się ich zdolność do rozszerzania, co w dużej mierze wynika z dysfunkcji śródbłonka.

Zatem nadmiar homocysteiny w organizmie stwarza problemy: to ona jako pierwsza przenika do śródbłonka naczyń i uszkadza go, a dopiero wtedy cholesterol zaczyna działać.

Homocysteina wpływa także na inne ogniwo w patogenezie miażdżycy – trombogenezę. W literaturze istnieją dowody, że homocysteina zwiększa zdolność płytek krwi do agregacji i ich właściwości adhezyjne, zaburza funkcję tkankowego aktywatora plazminogenu, blokując jego wiązanie z komórkami śródbłonka, stymuluje czynniki krzepnięcia V, X i XII, a także hamuje funkcję naturalnych antykoagulantów, takich jak antytrombina III i białko C, zwiększających aktywność trombiny.

Nasilenie homocysteinemii koreluje z ryzykiem rozwoju zaburzeń erekcji, ustalono istotny związek pomiędzy poziomem homocysteiny a nasileniem zaburzeń erekcji

Homocysteina prowadzi do hamowania działania tlenku azotu, zmniejsza jego biodostępność i wpływa na wrażliwość tkanek na niego. D. Lang, M. Kredan i in. wyraził opinię, że homocysteina ma związek z wytwarzaniem tlenku azotu (NO) poprzez syntazę NO, co pozwoliło wyjaśnić mechanizm dysfunkcji śródbłonka.

Uzyskane wyniki potwierdzają dane dot miażdżyca jako proces rozproszony, w którym dysfunkcja śródbłonka, inicjowana czynnikami ryzyka, objawia się zarówno w tętnicach ogólnoustrojowych, jak i obwodowych. Przebudowa naczyń i dysfunkcja śródbłonka to powiązane ze sobą aspekty tego samego procesu.

Poziom homocysteiny w osoczu zwykle wzrasta wraz z wiekiem, szczególnie u osób z nadciśnieniem i hipercholesterolemią, co jest związane ze zmianami fizjologicznymi związanymi z wiekiem.

Tym samym wyniki powyższego badania potwierdzają hipotezę, że dysfunkcja śródbłonka poprzedza miażdżycę, gdyż istnieje wyraźny związek pomiędzy zaburzonym rozszerzeniem naczyń zależnym od śródbłonka a czynnikami ryzyka i możliwością ich przywrócenia po ich skorygowaniu. Obniżenie podwyższonego poziomu homocysteiny, cholesterolu LDL i poprawa funkcji śródbłonka jest priorytetem w profilaktyka wtórna ZJD. Należy wziąć pod uwagę, że niezależnie od dominacji określonych mechanizmów rozwoju dysfunkcji śródbłonka, są one ze sobą powiązane.

Podsumowując dane dotyczące patogenezy dysfunkcji śródbłonka, można założyć, że w jego rozwoju różne choroby Wszystkie te mechanizmy mogą być zaangażowane w różnym stopniu, co podkreśla rolę zaburzeń śródbłonka jako głównego procesu patologicznego wynikającego z oddziaływania na naczynia krwionośne niekorzystne czynniki. Znalezienie dokładnej przyczyny dysfunkcji śródbłonka jest bardzo ważne dla opracowania terapii celowanych arteriogennych zaburzeń erekcji.

Gasanov R.V. Wpływ regulacyjnego podawania inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 na funkcje erekcji i śródbłonka u pacjentów z arteriogennymi zaburzeniami erekcji

Podobne materiały

30 października 2017 Brak komentarzy

Pojęcie „dysfunkcji śródbłonka” zostało zaproponowane w 1960 roku przez Williamsa-Kretschmera i wsp. w celu wskazania zmian morfologicznych w śródbłonku w różnych procesach patologicznych. Następnie, w miarę badania różnych aspektów tego zjawiska, stopniowo uzyskało ono rozszerzoną interpretację.

Pojęcie „dysfunkcja śródbłonka” odzwierciedla uogólnioną zmianę funkcji wyściółki śródbłonka, objawiającą się zaburzeniem regulacji krążenia regionalnego i/lub ogólnoustrojowego, wzrostem prokoagulacyjnej, proagregacyjnej aktywności antyfibrynolitycznej krwi, wzrostem potencjał prozapalny organizmu itp.

W przeciwieństwie do nienaruszonego śródbłonka, który ma głównie potencjał przeciwpłytkowy i przeciwzakrzepowy, ma właściwości rozszerzające naczynia i antymitogenne, działanie uszkodzonej wyściółki śródbłonka sprzyja hemokoagulacji, tworzeniu skrzeplin, skurczowi naczyń i proliferacji elementów ściany naczynia. Każdy z tych przejawów dysfunkcji śródbłonka może mieć, w zależności od specyficznych warunków ich rozwoju, zarówno znaczenie patogenne, jak i ochronno-adaptacyjne.

Oprócz patogenetycznie istotnych zmian hemodynamicznych, dysfunkcja śródbłonka może być spowodowana intensywną lub długotrwałą ekspozycją na inne szkodliwe czynniki: niedobór tlenu, toksyny, mediatory stanu zapalnego i reakcje alergiczne itp.

Najbardziej różne skutki, uszkadzające śródbłonek, są obecnie często nazywane czynnikami stresowymi. Na przykład we współczesnej kardiologii podstawowej kluczową rolę w inicjacji dysfunkcji śródbłonka odgrywa „stres oksydacyjny” – proces charakteryzujący się powstawaniem znacznej ilości formy aktywne tlen (anion ponadtlenkowy, nadtlenek wodoru, rodnik hydroksylowy), powodując nadtlenkowe (wolne rodniki) utlenianie lipidów i białek.

Dysfunkcja śródbłonka, zgodnie z szeregiem ogólnie przyjętych, „klasycznych” kryteriów polietiologii, monopatogenetyki, niejednoznaczności (niespójności) docelowych (fenotypowych) efektów, spełnia status typowej postaci patologii „śródbłonkowego narządu endokrynnego”.

Wyniki współczesnych badań sugerują, że dysfunkcja śródbłonka jest jednym z kluczowych niezależnych czynników ryzyka niemal wszystkich chorób układu krążenia, w tym m.in choroba niedokrwienna choroby serca, miażdżycę, pierwotne nadciśnienie tętnicze, a także cukrzycę, choroby zapalne, autoimmunologiczne i nowotworowe. W związku z tym pojawienie się w leksykonie medycznym pojęcia „chorób zależnych od śródbłonka” okazało się całkowicie uzasadnione z patofizjologicznego punktu widzenia. Często tak nazywa się powyższe i wiele innych form współczesnej patologii człowieka.

Ocena stanu funkcjonalnego śródbłonka

Ocena stanu funkcjonalnego śródbłonka. Jednym z kluczowych czynników patogenetycznych dysfunkcji śródbłonka jest zmniejszenie syntezy NO przez komórki śródbłonka (patrz poniżej). Dlatego logiczne wydaje się użycie NO jako znacznika. Jednak ostro ograniczam niestabilność i bardzo krótki okres półtrwania (tylko 0,05-1,0 s) NO! jego zastosowanie diagnostyczne w praktyce lekarskiej. Ocena zawartości stabilnych metabolitów NO (azotanów i azotynów) w osoczu i moczu jest również trudna ze względu na niezwykle wysokie wymagania związane z przygotowaniem pacjenta do takiego badania. Dlatego opracowanie i wprowadzenie do praktyki klinicznej testów oceniających stopień zaawansowania dysfunkcji śródbłonka opierało się na zaburzonej reakcji naczyń krwionośnych na określone bodźce wazodylatacyjne.

Obecnie najpowszechniej stosowanymi metodami jest ultradźwiękowa ocena odpowiedzi naczyniowej (zmiany prędkości przepływu krwi i/lub średnicy światła naczynia) w odpowiedzi na bodźce takie jak podanie acetylocholiny czy zmiany objętości przepływu krwi.

Test podawania acetylocholiny

Wprowadzenie acetylocholiny do nienaruszonego naczynia powoduje rozszerzenie naczyń (syn.: rozszerzenie zależne od śródbłonka) i zwiększenie prędkości przepływu w nim krwi. W warunkach rozwoju dysfunkcji śródbłonka reakcja naczyniowa w odpowiedzi na podanie acetylocholiny staje się „wypaczona” (konwencjonalnie „niezależna od śródbłonka”). Co więcej, im bardziej wyraźna jest dysfunkcja śródbłonka w badanym naczyniu, tym jest ona mniejsza dylatacja będzie. Możliwe jest nawet wystąpienie paradoksalnej reakcji naczyniowej, tj. jego skurcz (zamiast ekspansji), do wprowadzenia acetylocholiny.

Test z przekrwieniem reaktywnym („pookluzyjnym”) (test Zelera-Mayera)

Podczas wykonywania tego badania badane naczynie poddawane jest krótkotrwałej niedrożności (na przykład poprzez nadmuchanie balonu w świetle tętnicy wieńcowej podczas koronarografii) lub uciskowi (na przykład poprzez założenie opaski uciskowej na tętnicę ramienną podczas USG Doppler), a następnie ocenia się reakcję naczynia na usunięcie przeszkody w przepływie krwi. W okresie „po okluzji” powinno rozwinąć się przekrwienie tętnicze po niedokrwieniu (poszerzenie naczyń tętniczych i zwiększenie objętościowej prędkości przepływu krwi). Podstawą tej normalnej reakcji jest nagromadzenie czynników rozszerzających naczynia tkankowe (głównie adenozyny pochodzenia tkankowego) oraz tonogenny wpływ samego przepływu krwi, tj. naprężenie ścinające („dylatacja zależna od przepływu”). W warunkach dysfunkcji śródbłonka obserwuje się „wypaczoną” reakcję naczyniową, podobną do tej rejestrowanej podczas próby z acetylocholiną.

Oprócz powyższych metod, jak potencjalne markery Za dysfunkcję śródbłonka bierze się pod uwagę szereg czynników układu hemostatycznego wytwarzanych przez śródbłonek, w tym prokoagulanty – czynnik von Willebranda i tkankowy aktywator plazminogenu, antykoagulanty – inhibitor aktywatora plazminogenu i trommadulinę.

W 2008 roku grupa amerykańskich naukowców uzyskała dowody na to, że biochemiczne markery stresu oksydacyjnego są niezależnym czynnikiem powodującym dysfunkcję śródbłonka. W badaniach przeprowadzonych na zdrowych, niepalących ochotnikach oceniano funkcję śródbłonka na dwa sposoby:

1) metodą „wazodilatacji zależnej od przepływu” oraz 2) poprzez pomiar zawartości przeciwutleniaczy u uczestników eksperymentu – glutationu całkowitego i cysteiny. Jednocześnie stwierdzono dodatnią korelację pomiędzy poziomem tych markerów stresu a rozszerzeniem naczyń zależnym od przepływu, co posłużyło jako podstawa do wysnucia wniosku o związku przyczynowo-skutkowym pomiędzy zwiększonym stresem oksydacyjnym a dysfunkcją śródbłonka.

H to jest powód rozwoju syndrom metabliczny i insulinooporność (IR) tkanek? Jaki jest związek pomiędzy IR a progresją miażdżycy? Pytania te nie doczekały się jeszcze jasnej odpowiedzi. Uważa się, że podstawową wadą leżącą u podstaw rozwoju IR jest dysfunkcja komórek śródbłonka naczyń.

Śródbłonek naczyniowy jest tkanką czynną hormonalnie, umownie nazywaną największą „ gruczoł dokrewny" osoba. Jeśli wszystkie komórki śródbłonka zostaną wyizolowane z organizmu, ich waga wyniesie około 2 kg, a ich całkowita długość wyniesie około 7 km. Unikalne położenie komórek śródbłonka na granicy krążącej krwi i tkanek sprawia, że ​​są one najbardziej podatne na działanie różnych czynników chorobotwórczych w krążeniu ogólnoustrojowym i tkankowym. To właśnie te komórki jako pierwsze spotykają się z reaktywnymi wolnymi rodnikami, utlenionymi lipoproteinami o małej gęstości, hipercholesterolemią, wysokim ciśnieniem hydrostatycznym wewnątrz naczyń, które wyściełają (przy nadciśnieniu tętniczym), hiperglikemią (przy cukrzycy). Wszystkie te czynniki prowadzą do uszkodzenia śródbłonka naczyń, dysfunkcji śródbłonka jako narządu wydzielania wewnętrznego oraz przyspieszonego rozwoju angiopatii i miażdżycy. Listę funkcji śródbłonka i ich zaburzeń przedstawiono w tabeli 1.

Funkcjonalna restrukturyzacja śródbłonka pod wpływem czynników patologicznych przebiega przez kilka etapów:

Etap I - zwiększona aktywność syntetyczna komórek śródbłonka, śródbłonek działa jak „maszyna biosyntetyczna”.

Etap II - naruszenie zrównoważonego wydzielania czynników regulujących napięcie naczyniowe, układ hemostazy i procesy interakcji międzykomórkowych. Na tym etapie naturalna funkcja barierowa śródbłonka zostaje zakłócona i wzrasta jego przepuszczalność dla różnych składników osocza.

Etap III - wyczerpanie śródbłonka, któremu towarzyszy śmierć komórek i powolne procesy regeneracji śródbłonka.

Spośród wszystkich czynników syntetyzowanych przez śródbłonek rolę „moderatora” głównych funkcji śródbłonka pełni śródbłonkowy czynnik relaksacyjny, czyli tlenek azotu (NO). To właśnie ten związek reguluje działanie i kolejność „uruchamiania” wszystkich pozostałych substancji biologicznie czynnych wytwarzanych przez śródbłonek. Tlenek azotu nie tylko powoduje rozszerzenie naczyń, ale także blokuje proliferację komórek mięśni gładkich, zapobiega adhezji krwinek i działa przeciwpłytkowo. Zatem tlenek azotu jest podstawowy czynnik przeciwmiażdżycowe.

Niestety, najbardziej narażona jest funkcja śródbłonka wytwarzająca NO. Powodem tego jest duża niestabilność cząsteczki NO, która z natury jest wolnym rodnikiem. W rezultacie korzystne działanie przeciwmiażdżycowe NO zostaje zniwelowane i ustępuje toksycznemu, aterogennemu działaniu innych czynników powodujących uszkodzenie śródbłonka.

Obecnie Istnieją dwa punkty widzenia na temat przyczyny endoteliopatii w zespole metabolicznym . Zwolennicy pierwszej hipotezy twierdzą, że dysfunkcja śródbłonka jest wtórna do istniejącej IR, tj. jest konsekwencją czynników charakteryzujących stan IR - hiperglikemii, nadciśnienia tętniczego, dyslipidemii. Podczas hiperglikemii w komórkach śródbłonka aktywowana jest enzym kinaza białkowa C, co zwiększa przepuszczalność komórek naczyniowych dla białek i upośledza zależną od śródbłonka relaksację naczyń. Ponadto hiperglikemia aktywuje procesy peroksydacji, których produkty hamują wazodylatacyjną funkcję śródbłonka. W przypadku nadciśnienia tętniczego wzrasta nacisk mechaniczny na ścianach naczyń krwionośnych prowadzi do zaburzenia architektury komórek śródbłonka, zwiększenia ich przepuszczalności dla albumin, zwiększenia wydzielania endoteliny-1 zwężającej naczynia i przebudowy ścian naczyń. Dyslipidemia zwiększa ekspresję cząsteczek adhezyjnych na powierzchni komórek śródbłonka, co powoduje powstawanie miażdżycy. Zatem wszystkie powyższe stany, zwiększając przepuszczalność śródbłonka, ekspresję cząsteczek adhezyjnych, zmniejszając zależną od śródbłonka relaksację naczyń, przyczyniają się do postępu aterogenezy.

Zwolennicy innej hipotezy uważają, że dysfunkcja śródbłonka nie jest konsekwencją, ale przyczyną rozwoju IR i schorzeń z nią związanych (hiperglikemia, nadciśnienie, dyslipidemia). Rzeczywiście, aby połączyć się ze swoimi receptorami, insulina musi przejść przez śródbłonek i przedostać się do przestrzeni międzykomórkowej. W przypadku pierwotnego defektu komórek śródbłonka, przezśródbłonkowy transport insuliny jest upośledzony. W rezultacie może rozwinąć się stan IR. W tym przypadku IR będzie wtórna do endoteliopatii (ryc. 1).

Ryż. 1. Możliwa rola dysfunkcji śródbłonka w rozwoju zespołu insulinooporności

Aby udowodnić ten punkt widzenia, konieczne jest zbadanie stanu śródbłonka przed wystąpieniem objawów IR, tj. u osób z wysokie ryzyko rozwój zespołu metabolicznego. Prawdopodobnie dzieci urodzone z niską masą urodzeniową (poniżej 2,5 kg) są obarczone wysokim ryzykiem rozwoju zespołu IR. To właśnie u tych dzieci w wieku dorosłym rozwijają się wszystkie objawy zespołu metabolicznego. Jest to związane z niewystarczającą kapilarizacją wewnątrzmaciczną rozwijających się tkanek i narządów, w tym trzustki, nerek i mięśni szkieletowych. W badaniu dzieci w wieku 9-11 lat, które urodziły się z niską masą urodzeniową, stwierdzono istotne zmniejszenie zależnej od śródbłonka relaksacji naczyń i niski poziom przeciwmiażdżycowa frakcja lipoprotein duża gęstość, pomimo braku innych oznak IR. Badanie to sugeruje, że rzeczywiście endoteliopatia jest pierwotną przyczyną IR.

Do tej pory nie było wystarczających dowodów potwierdzających pierwotną lub wtórną rolę endoteliopatii w genezie IR. Jednocześnie faktem bezspornym jest, że że dysfunkcja śródbłonka jest pierwszym ogniwem w rozwoju miażdżycy związanej z zespołem IR . Dlatego poszukiwanie możliwości terapeutycznych przywracających upośledzoną funkcję śródbłonka pozostaje najbardziej obiecujące w zapobieganiu i leczeniu miażdżycy. Wszystkie stany mieszczące się w pojęciu zespołu metabolicznego (hiperglikemia, nadciśnienie tętnicze, hipercholesterolemia) pogłębiają dysfunkcję komórek śródbłonka. Dlatego wyeliminowanie (lub skorygowanie) tych czynników z pewnością poprawi funkcję śródbłonka. Przeciwutleniacze eliminujące szkodliwy wpływ stresu oksydacyjnego na komórki naczyniowe, a także leki zwiększające produkcję endogennego tlenku azotu (NO), takie jak L-arginina, pozostają obiecującymi lekami, które mogą poprawić funkcję śródbłonka.

W Tabeli 2 wymieniono leki, w przypadku których wykazano działanie przeciwmiażdżycowe poprzez poprawę funkcji śródbłonka. Należą do nich: statyny ( symwastatyna ), inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (w szczególności enalapril ), przeciwutleniacze, L-arginina, estrogeny.

Trwają badania eksperymentalne i kliniczne mające na celu identyfikację głównego ogniwa w rozwoju IR. Jednocześnie trwają poszukiwania leków, które mogłyby normalizować i równoważyć funkcje śródbłonka różne przejawy zespół insulinooporności. Obecnie stało się całkiem oczywiste, że dany lek może działać przeciwmiażdżycowo i zapobiegać rozwojowi chorób sercowo-naczyniowych tylko wtedy, gdy bezpośrednio lub pośrednio przywraca prawidłowe funkcjonowanie komórek śródbłonka.

Symwastatyna -

Zokor (nazwa handlowa)

(Pomysł Mercka Sharpa i Dohme)

Enalapryl -

Vero-enalapryl (nazwa handlowa)

(Veropharm CJSC)

Catad_tema Nadciśnienie tętnicze - artykuły

Dysfunkcja śródbłonka jako nowa koncepcja profilaktyki i leczenia chorób układu krążenia

Koniec XX wieku to nie tylko intensywny rozwój podstawowych koncepcji patogenezy nadciśnienia tętniczego (AH), ale także krytyczna rewizja wielu poglądów na temat przyczyn, mechanizmów rozwoju i leczenia tej choroby.

Obecnie nadciśnienie tętnicze uważane jest za złożony zespół czynników neurohumoralnych, hemodynamicznych i metabolicznych, których wzajemne zależności ulegają w czasie przemianom, co determinuje nie tylko możliwość przejścia od jednego wariantu przebiegu nadciśnienia tętniczego do drugiego u tego samego pacjenta, ale także celowe uproszczenie pomysłów na temat podejścia monoterapeutycznego, a nawet zastosowanie co najmniej dwóch leków o specyficznym mechanizmie działania.

Tzw. teoria „mozaiki” Page’a, będąca odzwierciedleniem utrwalonego tradycyjnego podejścia koncepcyjnego do badania nadciśnienia tętniczego, które opierało nadciśnienie na konkretnych naruszeniach mechanizmów regulacji ciśnienia krwi, może być po części argumentem przeciwko stosowaniu jednego leku hipotensyjnego do leczenia nadciśnienia. Jednocześnie rzadko bierze się pod uwagę tak ważny fakt, że nadciśnienie w fazie stabilnej występuje przy normalnej lub nawet zmniejszonej aktywności większości układów regulujących ciśnienie krwi.

Obecnie poważną uwagę w poglądach na temat nadciśnienia tętniczego zaczęto zwracać na czynniki metaboliczne, których liczba jednak wzrasta wraz z gromadzeniem wiedzy i możliwości diagnostyki laboratoryjnej (glukoza, lipoproteiny, białko C-reaktywne, tkankowy aktywator plazminogenu, insulina , homocysteina i inne).

Możliwości całodobowego monitorowania ciśnienia krwi, których szczyt wdrożenia w praktyce klinicznej nastąpił w latach 80. XX wieku, wykazały istotny patologiczny udział upośledzonej dobowej zmienności BP i cech rytmów dobowych BP, w szczególności wyraźnego przedoperacyjnego wschodem słońca, wysokimi dobowymi gradientami BP i brakiem nocnego spadku BP, co w dużej mierze jest związane z wahaniami napięcia naczyniowego.

Jednak na początku nowego stulecia wyraźnie wykrystalizował się kierunek, który w dużej mierze obejmował z jednej strony nagromadzone doświadczenia fundamentalnych zmian, a skupiał uwagę klinicystów na nowym obiekcie – śródbłonku – jako narządzie docelowym nadciśnienia tętniczego , jako pierwszy mający kontakt z substancjami biologicznie czynnymi i najszybciej ulega zniszczeniu przy nadciśnieniu.

Z drugiej strony śródbłonek realizuje wiele ogniw w patogenezie nadciśnienia, uczestnicząc bezpośrednio we wzroście ciśnienia krwi.

Rola śródbłonka w patologii układu krążenia

W znanej ludzkiej postaci śródbłonek jest narządem o masie 1,5-1,8 kg (porównywalnej z masą np. wątroby) lub ciągłą monowarstwą komórek śródbłonka o długości 7 km lub zajmującym powierzchnię boisko do piłki nożnej czy sześć kortów tenisowych. Bez tych przestrzennych analogii trudno byłoby sobie wyobrazić, że cienka półprzepuszczalna membrana oddzielająca przepływ krwi od głębokich struktur naczynia w sposób ciągły wytwarza ogromną ilość najważniejszych substancji biologicznie czynnych, będąc tym samym gigantycznym narządem parakrynnym rozmieszczonym w całym organizmie. całe terytorium ludzkiego ciała.

Barierowa rola śródbłonka naczyniowego jako narządu aktywnego determinuje jego główną rolę w organizmie człowieka: utrzymanie homeostazy poprzez regulację stanu równowagi przeciwstawnych procesów - a) napięcie naczyniowe (rozszerzenie/zwężenie naczyń); b) budowa anatomiczna naczyń krwionośnych (synteza/hamowanie czynników proliferacyjnych); c) hemostaza (synteza i hamowanie czynników fibrynolizy i agregacji płytek krwi); d) miejscowy stan zapalny (wytwarzanie czynników pro- i przeciwzapalnych).

Należy zaznaczyć, że każda z czterech funkcji śródbłonka, decydująca o trombogenności ściany naczyń, zmianach zapalnych, reaktywności naczyń i stabilności blaszka miażdżycowa, bezpośrednio lub pośrednio związane z rozwojem, postępem miażdżycy, nadciśnienia tętniczego i jego powikłań. Rzeczywiście, ostatnie badania wykazały, że pęknięcia blaszki prowadzące do zawału mięśnia sercowego nie zawsze występują w obszarze maksymalnego zwężenia tętnicy wieńcowej; wręcz przeciwnie, często występują w obszarach o niewielkim zwężeniu - według angiografii poniżej 50%. .

Zatem badanie roli śródbłonka w patogenezie chorób sercowo-naczyniowych (CVD) doprowadziło do zrozumienia, że ​​śródbłonek reguluje nie tylko obwodowy przepływ krwi, ale także inne ważne funkcje. Dlatego też koncepcja śródbłonka jako obiektu docelowego w profilaktyce i leczeniu procesów patologicznych prowadzących do lub prowadzących do CVD stała się koncepcją jednoczącą.

Zrozumienie wieloaspektowej roli śródbłonka na jakościowo nowym poziomie ponownie prowadzi do dość dobrze znanej, choć dobrze zapomnianej formuły: „zdrowie człowieka zależy od stanu jego naczyń krwionośnych”.

Faktycznie już pod koniec XX w., czyli w 1998 r., po otrzymaniu Nagrody Nobla w dziedzinie medycyny przez F. Murada, Roberta Furshgota i Luisa Ignarro, ukształtowały się teoretyczne podstawy dla nowego kierunku badań podstawowych i klinicznych w zakresie nadciśnienia tętniczego i innych chorób układu krążenia – rozwój udziału śródbłonka w patogenezie nadciśnienia i innych chorób układu krążenia oraz sposobów skutecznej korekcji jego dysfunkcji.

Uważa się, że interwencje lekowe lub nielekowe we wczesnych stadiach (przed chorobą lub we wczesnych stadiach choroby) mogą opóźnić jej początek lub zapobiec postępowi i powikłaniom. Wiodąca koncepcja kardiologii prewencyjnej opiera się na ocenie i korekcie tzw. czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Jednoczącą zasadą wszystkich tych czynników jest to, że prędzej czy później, bezpośrednio lub pośrednio, wszystkie one powodują uszkodzenie ściany naczynia, a przede wszystkim jego warstwy śródbłonka.

Można więc przypuszczać, że jednocześnie są one również czynnikami ryzyka dysfunkcji śródbłonka (ED), jako najwcześniejszej fazy uszkodzenia ściany naczyń, zwłaszcza miażdżycy i nadciśnienia tętniczego.

DE to przede wszystkim brak równowagi pomiędzy wytwarzaniem czynników rozszerzających naczynia, angioprotekcyjnych i antyproliferacyjnych z jednej strony (NO, prostacyklina, tkankowy aktywator plazminogenu, peptyd natriuretyczny typu C, śródbłonkowy czynnik hiperpolaryzujący) a czynnikami zwężającymi naczynia, prozakrzepowymi i proliferacyjnymi, z drugiej strony (endotelina, anion ponadtlenkowy, tromboksan A2, inhibitor tkankowego aktywatora plazminogenu). Jednocześnie niejasny jest mechanizm ich ostatecznej realizacji.

Jedno jest oczywiste – czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego prędzej czy później zaburzają delikatną równowagę pomiędzy najważniejszymi funkcjami śródbłonka, co ostatecznie skutkuje progresją miażdżycy i incydentami sercowo-naczyniowymi. Dlatego podstawa jednego z nowych obszary kliniczne stała się tezą o konieczności korygowania dysfunkcji śródbłonka (tj. normalizacji funkcji śródbłonka) jako wskaźnika trafności terapii hipotensyjnej. Ewolucję celów terapii hipotensyjnej określono nie tylko koniecznością normalizacji poziomu ciśnienia krwi, ale także normalizacji funkcji śródbłonka. W rzeczywistości oznacza to, że obniżenie ciśnienia krwi bez skorygowania dysfunkcji śródbłonka (ED) nie może być uważane za pomyślnie rozwiązany problem kliniczny.

Wniosek ten jest fundamentalny także dlatego, że głównym czynnikom ryzyka miażdżycy, takim jak hipercholesterolemia, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, palenie tytoniu, hiperhomocysteinemia, towarzyszą upośledzone rozszerzenie naczyń zależne od śródbłonka – zarówno w krwiobiegu wieńcowym, jak i obwodowym. I choć udział każdego z tych czynników w rozwoju miażdżycy nie został do końca poznany, nie zmienia to jeszcze panujących poglądów.

Wśród obfitości substancji biologicznie czynnych wytwarzanych przez śródbłonek najważniejszy jest tlenek azotu – NO. Odkrycie kluczowej roli NO w homeostazie układu krążenia zostało uhonorowane Nagrodą Nobla w 1998 roku. Obecnie jest to najlepiej zbadana cząsteczka zaangażowana w patogenezę nadciśnienia i ogólnie chorób sercowo-naczyniowych. Wystarczy powiedzieć, że zakłócony związek między angiotensyną II i NO może w dużym stopniu determinować rozwój nadciśnienia.

Normalnie funkcjonujący śródbłonek charakteryzuje się ciągłą, podstawową produkcją NO poprzez śródbłonkową syntetazę NO (eNOS) z L-argininy. Jest to konieczne, aby utrzymać normalne podstawowe napięcie naczyniowe. Jednocześnie NO ma właściwości angioprotekcyjne, hamując proliferację mięśni gładkich i monocytów naczyń, zapobiegając w ten sposób patologicznej restrukturyzacji ściany naczyń (przebudowie) i postępowi miażdżycy.

NO ma działanie przeciwutleniające, hamuje agregację i adhezję płytek krwi, interakcję śródbłonek-leukocyty i migrację monocytów. Zatem NO jest uniwersalnym kluczowym czynnikiem angioprotekcyjnym.

W przewlekłej CVD z reguły następuje zmniejszenie syntezy NO. Istnieje wiele powodów. Podsumowując, oczywiste jest, że spadek syntezy NO wiąże się zwykle z upośledzoną ekspresją lub transkrypcją eNOS, w tym pochodzenia metabolicznego, zmniejszeniem dostępności rezerw L-argininy dla śródbłonkowych NOS, przyspieszonym metabolizmem NO (ze zwiększonym powstawanie wolnych rodników) lub ich kombinację.

Przy całej wszechstronności działania NO, Dzau i Gibbons byli w stanie schematycznie sformułować główne konsekwencje kliniczne przewlekłego niedoboru NO w śródbłonku naczyń, pokazując w ten sposób, wykorzystując model choroby niedokrwiennej serca, rzeczywiste konsekwencje DE i zwracając uwagę na wyjątkowe znaczenie jego skorygowania na możliwie najwcześniejszym etapie.

Ze Schematu 1 wynika ważny wniosek: NO odgrywa kluczową rolę angioprotekcyjną nawet we wczesnych stadiach miażdżycy.

Schemat 1. MECHANIZMY DYSfunkcji Śródbłonka
NA CHOROBY SERCA

Tym samym udowodniono, że NO zmniejsza adhezję leukocytów do śródbłonka, hamuje przezśródbłonkową migrację monocytów, utrzymuje prawidłową przepuszczalność śródbłonka dla lipoprotein i monocytów oraz hamuje utlenianie LDL w podśródbłonku. NO jest w stanie hamować proliferację i migrację komórek mięśni gładkich naczyń, a także ich syntezę kolagenu. Podawanie inhibitorów NOS po angioplastyce balonowej naczyń lub w stanach hipercholesterolemii prowadziło do rozrostu błony wewnętrznej i odwrotnie, zastosowanie L-argininy lub dawców NO zmniejszało nasilenie indukowanego rozrostu.

NO ma właściwości przeciwzakrzepowe, hamuje adhezję płytek krwi, ich aktywację i agregację, aktywując tkankowy aktywator plazminogenu. Pojawiają się dowody na to, że NO jest ważnym czynnikiem modulującym odpowiedź zakrzepową na pęknięcie blaszki miażdżycowej.

I oczywiście NO jest silnym środkiem rozszerzającym naczynia, który moduluje napięcie naczyniowe, prowadząc do rozluźnienia naczyń pośrednio poprzez wzrost poziomu cGMP, utrzymanie podstawowego napięcia naczyniowego i rozszerzenie naczyń w odpowiedzi na różne bodźce - stres ścinający krew, acetylocholinę, serotoninę.

Upośledzone zależne od NO rozszerzenie naczyń i paradoksalne zwężenie naczyń nasierdziowych nabiera szczególnego znaczenia znaczenie kliniczne do rozwoju niedokrwienia mięśnia sercowego w warunkach stresu psychicznego i fizycznego lub stresu spowodowanego zimnem. Biorąc pod uwagę, że perfuzja mięśnia sercowego jest regulowana przez oporne tętnice wieńcowe, których napięcie zależy od zdolności śródbłonka naczyń wieńcowych do rozszerzania naczyń, nawet przy braku blaszek miażdżycowych, niedobór NO w śródbłonku wieńcowym może prowadzić do niedokrwienia mięśnia sercowego.

Ocena funkcji śródbłonka

Głównym czynnikiem rozwoju DE jest spadek syntezy NO. Wydawałoby się zatem, że nie ma nic prostszego niż pomiar NO jako markera funkcji śródbłonka. Jednak niestabilność i krótki czas życia cząsteczki znacznie ograniczają zastosowanie tego podejścia. Badanie stabilnych metabolitów NO w osoczu lub moczu (azotanów i azotynów) nie może być rutynowo stosowane w klinice ze względu na niezwykle wysokie wymagania związane z przygotowaniem pacjenta do badania.

Ponadto jest mało prawdopodobne, aby badanie samych metabolitów tlenku azotu dostarczyło cennych informacji na temat stanu systemów wytwarzających azotany. Dlatego też, jeśli nie jest możliwe jednoczesne badanie aktywności syntetaz NO i dokładnie kontrolowany proces przygotowania pacjenta, najbardziej realistycznym sposobem oceny stanu śródbłonka in vivo jest badanie zależnego od śródbłonka rozszerzenia naczyń tętnicy ramiennej za pomocą wlew acetylocholiny lub serotoniny, czy też pletyzmografię żylno-okluzyjną, a także zastosowanie najnowocześniejszych technik – badań z przekrwieniem reaktywnym i wykorzystaniem ultradźwięków wysokiej rozdzielczości.

Oprócz tych metod, za potencjalne markery DE, których wytwarzanie może odzwierciedlać funkcję śródbłonka, uważa się kilka substancji: tkankowy aktywator plazminogenu i jego inhibitor, trombomodulina, czynnik von Willebranda.

Strategie terapeutyczne

Ocena DE jako zaburzenia zależnego od śródbłonka rozszerzenia naczyń na skutek zmniejszonej syntezy NO wymaga z kolei rewizji strategii terapeutycznych ukierunkowanych na śródbłonek w celu zapobiegania lub ograniczania uszkodzeń ściany naczyń.

Wykazano już, że poprawa funkcji śródbłonka poprzedza regresję strukturalnych zmian miażdżycowych. Wpływ na złe nawyki – rzucenie palenia – prowadzi do poprawy funkcji śródbłonka. Tłuste pokarmy przyczyniają się do pogorszenia funkcji śródbłonka u pozornie zdrowych osób. Przyjmowanie przeciwutleniaczy (witaminy E, C) pomaga w prawidłowej funkcji śródbłonka i hamuje pogrubienie błony wewnętrznej tętnicy szyjnej. Aktywność fizyczna poprawia stan śródbłonka nawet przy niewydolności serca.

Poprawa kontroli glikemii u chorych na cukrzycę sama w sobie jest już czynnikiem korygującym DE, a normalizacja profilu lipidowego u chorych z hipercholesterolemią doprowadziła do normalizacji funkcji śródbłonka, co znacząco zmniejszyło częstość występowania ostrych incydentów sercowo-naczyniowych.

Jednocześnie takie „specyficzne” działanie mające na celu poprawę syntezy NO u pacjentów z chorobą wieńcową lub hipercholesterolemią, takie jak terapia zastępcza L-argininą, substratem syntetazy NOS, prowadzi również do korekcji DE. Podobne dane uzyskano stosując najważniejszy kofaktor syntetazy NO – tetrahydrobiopterynę – u pacjentów z hipercholesterolemią.

Aby ograniczyć degradację NO, zastosowanie witaminy C jako przeciwutleniacza poprawiło również funkcję śródbłonka u pacjentów z hipercholesterolemią, cukrzycą, palącymi papierosy, nadciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową. Dane te wskazują na realną możliwość oddziaływania na układ syntezy NO, niezależnie od przyczyn, które spowodowały jego niedobór.

Obecnie niemal wszystkie grupy leków są badane pod kątem ich aktywności w odniesieniu do układu syntezy NO. Pośredni wpływ na DE w chorobie niedokrwiennej serca wykazano już dla inhibitorów ACE, które pośrednio poprawiają funkcję śródbłonka poprzez pośrednie zwiększenie syntezy i zmniejszenie degradacji NO.

Pozytywne wyniki uzyskano także na śródbłonku Badania kliniczne antagonistami wapnia, jednak mechanizm tego działania jest niejasny.

Za nowy kierunek rozwoju farmaceutyków najwyraźniej należy uznać utworzenie specjalnej klasy skutecznych leków, które bezpośrednio regulują syntezę śródbłonkowego NO i tym samym bezpośrednio poprawiają funkcję śródbłonka.

Podsumowując, chciałbym jeszcze raz podkreślić, że zaburzenia napięcia naczyń i przebudowy układu sercowo-naczyniowego prowadzą do uszkodzeń narządów docelowych i powikłań nadciśnienia tętniczego. Staje się oczywiste, że substancje biologicznie czynne, które regulują napięcie naczyniowe, modulują jednocześnie wiele ważnych procesy komórkowe, takie jak proliferacja i wzrost mięśni gładkich naczyń, wzrost struktur mezanginalnych, stan macierzy pozakomórkowej, determinując tym samym tempo progresji nadciśnienia i jego powikłań. Dysfunkcja śródbłonka, jako najwcześniejsza faza uszkodzenia naczyń, wiąże się przede wszystkim z niedoborem syntezy NO, najważniejszego czynnika regulującego napięcie naczyniowe, ale jeszcze bardziej ważny czynnik, od którego zależą zmiany strukturalne w ścianie naczyń.

Dlatego korekcja DE w nadciśnieniu tętniczym i miażdżycy powinna być rutynowym i obowiązkowym elementem programów leczniczych i profilaktycznych, a także rygorystycznym kryterium oceny ich skuteczności.

Literatura

1. Yu.V. Po listopadzie Do początków nadciśnienia pierwotnego: podejście z perspektywy bioenergetyki. Kardiologia, 1998, N 12, s. 11-48.
2. Furchgott R.F., Zawadszki J.V. Obowiązkowa rola komórek śródbłonka w rozluźnianiu mięśni gładkich tętnic przez acetylocholinę. Natura. 1980: 288: 373-376.
3. Vane J.R., Anggard E.E., Batting R.M. Funkcje regulacyjne śródbłonka naczyniowego. New England Journal of Medicine, 1990: 323: 27-36.
4. Hahn A.W., Resink T.J., Scott-Burden T. i in. Stymulacja mRNA endoteliny i wydzielanie w komórkach mięśni gładkich naczyń szczura: nowa funkcja autokrynna. Regulacja komórek. 1990; 1: 649-659.
5. Lusher T.F., Barton M. Biologia śródbłonka. Clin. Cardiol, 1997; 10 (suplement 11), II - 3-II-10.
6. Vaughan D.E., Rouleau J.L., Ridker P.M. i in. Wpływ ramiprylu na równowagę fibrynolityczną osocza u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego przedniego. Nakład, 1997; 96: 442-447.
7. Cooke J.P., Tsao P.S. Czy NO jest endogenną cząsteczką przeciwmiażdżycową? Tętniak. Throm. 1994; 14: 653-655.
8. Davies M.J., Thomas A.S. Pęknięcie blaszki miażdżycowej - przyczyna ostrego zawału mięśnia sercowego, nagłej śmierci niedokrwiennej i dławicy piersiowej crescendo. Brytyjczyk. Heart Journ., 1985: 53: 363-373.
9. Fuster V., Lewis A. Mechanizmy prowadzące do zawału mięśnia sercowego: spostrzeżenia z badań biologii naczyń. Cyrkulacja, 1994: 90: 2126-2146.
10. Falk E., Shah PK, Faster V. Uszkodzenie blaszki wieńcowej. Nakład, 1995; 92: 657-671.
11. Ambrose JA, Tannenhaum MA, Alexopoulos D i in. Angiograficzna progresja choroby wieńcowej i rozwój zawału mięśnia sercowego. J. Amera. Kol. Kardiol. 1988; 92: 657-671.
12. Hacket D., Davies G., Maseri A. Istniejące wcześniej zwężenie naczyń wieńcowych u pacjentów z pierwszym zawałem mięśnia sercowego nie musi być ciężkie. Europa. Serce J 1988, 9: 1317-1323.
13. Little WC, Constantinescu M, Applegate RG i in. Czy koronarografia może przewidzieć miejsce kolejnego zawału mięśnia sercowego u pacjentów z chorobą wieńcową od lekkiej do umiarkowanej? Obieg 1988: 78: 1157-1166.
14. Giroud D., Li JM, Urban P, Meier B, Rutishauer W. Związek miejsca ostrego zawału mięśnia sercowego z najcięższym zwężeniem tętnicy wieńcowej we wcześniejszej angiografii. Amera. J. Cardiol. 1992; 69: 729-732.
15. Furchgott RF, premier Vanhoutte. Czynniki rozluźniające i kurczące pochodzące ze śródbłonka. FASEB J. 1989; 3: 2007-2018.
16. Łopatka JR. Anggard EE, odbijający RM. Funkcje regulacyjne śródbłonka naczyniowego. Nowy angielski J. Med. 1990; 323: 27-36.
17. Premier Vanhoutte, Mombouli JV. Śródbłonek naczyniowy: mediatory wazoaktywne. Wałówka. Kardiowaza. Dis., 1996; 39: 229-238.
18. Stroes ES, Koomans NA, de Bmin TWA, Rabelink TJ. Czynność naczyń w przedramieniu u pacjentów z hipercholesterolemią nie przyjmujących i przyjmujących leki hipolipemizujące. Lancet, 1995; 346:467-471.
19. Chowieńczyk PJ, Watts GF, Cockroft JR, Ritter JM. Upośledzone śródbłonkowe rozszerzenie naczyń oporowych przedramienia w hipercholesterolemii. Lancet, 1992; 340: 1430-1432.
20. Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA, Hoeg JM, Panza JA. Rola tlenku azotu w zależnym od śródbłonka rozszerzeniu naczyń u pacjentów z hipercholesterolemią, Circulation, 1993, 88: 2541-2547.
21. Panza JA, Quyyumi AA, Brush JE, Epstein SE. Nieprawidłowe rozluźnienie naczyń zależne od śródbłonka u pacjentów z nadciśnieniem pierwotnym. Nowy angielski J. Med. 1990; 323: 22-27.
22. Skarb CB, Manoukian SV, Klem JL. i in. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym reakcja nasierdziowych tętnic wieńcowych na acetylkliolinę jest osłabiona. Okr. Badania 1992; 71: 776-781.
23. Johnstone MT, Creager SL, Scales KM i in. Upośledzone rozszerzenie naczyń zależne od śródbłonka u pacjentów z cukrzycą insulinozależną. Nakład, 1993; 88: 2510-2516.
24. Ting HH, Timini FK, Boles KS i in. Witamina C poprawia zależne od enooteliozy rozszerzenie naczyń u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną. J. Clin. Badanie. 1996: 97: 22-28.
25. Zeiher AM, Schachinger V., Minnenf. Długotrwałe palenie papierosów upośledza niezależną od śródbłonka funkcję rozszerzającą naczynia wieńcowe. Cyrkulacja, 1995: 92: 1094-1100.
26. Heitzer T., Via Herttuala S., Luoma J. i in. Palenie papierosów nasila rozwarstwienie śródbłonka naczyń oporowych przedramienia u pacjentów z hipercholesterolemią. Rola utlenionego LDL. Krążenie. 1996, 93: 1346-1353.
27. Tawakol A, Ornland T, Gerhard M i in. Hiperhomocysteinemia jest powiązana z upośledzoną funkcją rozszerzenia naczyń zależną od enaothcliurnu u ludzi. Cyrkulacja, 1997: 95: 1119-1121.
28. Valence P., Coller J., Moncada S. Infekcje tlenku azotu pochodzącego ze śródbłonka na napięcie tętniczek obwodowych u człowieka. Lancet. 1989; 2: 997-999.
29. Mayer W., Werner ER. W poszukiwaniu funkcji tetrahydrobioptkryny w biosyntezie tlenku azotu. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1995: 351: 453-463.
30. Drexler H., Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Korekta dysfunkcji śródbłonka w mikrokrążeniu wieńcowym u pacjentów z hipercholesterolemią przez L-argininę. Lancet, 1991; 338: 1546-1550.
31. Ohara Y, Peterson TE, Harnson DG. Hipercholesterolemia zwiększa wytwarzanie anionu ponadtlenkowego eiidotelium. J. Clin. Inwestować. 1993, 91: 2546-2551.
32. Harnson DG, Ohara Y. Fizjologiczne konsekwencje zwiększonego stresu oksydacyjnego naczyń w hipercholesterolemii i miażdżycy: Implikacje dla upośledzonego ruchu naczyń. Amera. J. Cardiol. 1995, 75: 75B-81B.
33. Dzau VJ, Gibbons GH. Śródbłonek i czynniki wzrostu w przebudowie naczyń w nadciśnieniu tętniczym. Nadciśnienie, 1991: 18 suppl. III: III-115-III-121.
34. Gibbons GH., Dzau VJ. Pojawiająca się koncepcja przebudowy naczyń. Nowy angielski J Med 1994, 330: 1431-1438.
35. Ignarro LJ, Byrns RE, Buga GM, Wood KS. Czynnik rozkurczający pochodzący ze śródbłonka z tętnicy i żyły płucnej ma właściwości farmakologiczne i chemiczne identyczne z rodnikiem tlenku azotu. Okrągły. Badania. 1987; 61: 866-879.
36. Palmer RMJ, Femge AG, Moncaila S. Rachunki uwalniania tlenku azotu dla aktywność biologiczna czynnika rozkurczającego pochodzenia śródbłonkowego. Natura. 1987, 327: 524-526.
37. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL i in. Paradoksalne zwężenie naczyń wywołane przez acetylocholinę w miażdżycowo-stwardnieniowych tętnicach wieńcowych. Nowy angielski J. Med. 1986, 315: 1046-1051.
38. Esther CRJr, Marino EM, Howard TE i in. Krytyczna rola tkankowego enzymu konwertującego angiotensynę ujawniona przez celowanie genowe u myszy. J. Clin. Inwestować. 1997: 99: 2375-2385.
39. Lasher TF. Angiotensyna, inhibitory ACE i śródbłonkowa kontrola napięcia naczynioruchowego. Podstawowe badania. Kardiol. 1993; 88(SI): 15-24.
40. Vaughan DE. Funkcja śródbłonka, fibrynoliza i hamowanie enzymu konwertującego angiotensynę. Clin. Kardiologia. 1997; 20 (SII): II-34-II-37.
41. Vaughan DE, Lazos SA, Tong K. Angiotensyna II reguluje ekspresję inhibitora aktywatora plazminogenu-1 w hodowanych komórkach śródbłonka. J. Clin. Inwestować. 1995; 95:995-1001.
42. Ridker PM, Gaboury CL, Conlin PR i in. Stymulacja inhibitora aktywatora plazminogenu in vivo przez wlew angiotensyny II. Krążenie. 1993; 87: 1969-1973.
43. Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshaw JD, Alexander RW. Angiotensyna II stymuluje aktywność NADH i oksydazy NADH w hodowanych komórkach mięśni gładkich naczyń. Okr. Rozdzielczość 1994; 74: 1141-1148.
44. Griendling KK, Aleksander RW. Stres oksydacyjny i zaburzenia sercowo-naczyniowe. Krążenie. 1997; 96: 3264-3265.
45. DG Hamson. Funkcja śródbłonka i stres oksydacyjny. Clin. Kardiol. 1997; 20 (SII): II-11-II-17.
46. ​​​​Kubes P, Suzuki M, Granger DN. Tlenek azotu: Endogenny modulator adhezji leukocytów. Proc. Natl. Acad. Nauka. USA., 1991; 88: 4651-4655.
47. Lefer AM. Tlenek azotu: naturalnie występujący inhibitor leukocytów Circulation, 1997: 95: 553-554.
48. Zeiker AM, Fisslthaler B, Schray Utz B, Basse R. Tlenek azotu moduluje ekspresję białka chemoatraktanta monocytów I w hodowanych ludzkich komórkach śródbłonka. Okr. Rozdzielczość 1995; 76:980-986.
49. Tsao PS, Wang B, Buitrago R, Shyy JY, Cooke JP. Tlenek azotu reguluje białko chemotaktyczne monocytów-1. Krążenie. 1997; 97: 934-940.
50. Hogg N, Kalyanamman B, Joseph J. Hamowanie utleniania lipoprotein o małej gęstości przez tlenek azotu: potencjalna rola w aterogenezie. FEBS Lett, 1993; 334: 170-174.
51. Kubes P., Granger DN. Tlenek azotu moduluje przepuszczalność mikronaczyń. Amera. J. Physiol. 1992; 262:H611-H615.
52. Austin MA. Trójglicerydy w osoczu i choroba niedokrwienna serca. Artcrioscler. Throm. 1991; 11:2-14.
53. Sarkar R., Meinberg EG, Stanley JC i in. Odwracalność tlenku azotu hamuje migrację hodowanych komórek mięśni gładkich naczyń. Okr. Rozdzielczość 1996: 78: 225-230.
54. Comwell TL, Arnold E, Boerth NJ, Lincoln TM. Hamowanie wzrostu komórek mięśni gładkich przez tlenek azotu i aktywacja kinazy białkowej zależnej od cAMP przez cGMP. Amera. J. Physiol. 1994; 267:C1405-1413.
55. Kolpakov V, Gordon D, Kulik TJ. Związki wytwarzające tlenek azotu hamują całkowitą syntezę białek i kolagenu w hodowanych komórkach gładkich naczyń. Okrągły. Rozdzielczość 1995; 76: 305-309.
56. McNamara DB, Bedi B, Aurora H i in. L-arginina hamuje rozrost błony wewnętrznej wywołany cewnikiem balonowym. Biochemia. Biofizyka. Rozdzielczość komuna. 1993; 1993: 291-296.
57. Cayatte AJ, Palacino JJ, Horten K, Cohen RA. Przewlekłe hamowanie wytwarzania tlenku azotu przyspiesza tworzenie nowej błony wewnętrznej i upośledza funkcję śródbłonka u królików z hipercholesterolemią. Zakrzep tętniczy. 1994; 14: 753-759.
58. Tarry WC, Makhoul RG. L-arginina poprawia zależne od śródbłonka rozluźnienie naczyń i zmniejsza przerost błony wewnętrznej po angioplastyce balonowej. Tętniak. Throm. 1994: 14: 938-943.
59. De Graaf JC, Banga JD, Moncada S i in. Tlenek azotu działa jako inhibitor adhezji płytek krwi w warunkach przepływu. Nakład, 1992; 85: 2284-2290.
60. Azurna H, Ishikawa M, Sekizaki S. Zależne od śródbłonka hamowanie agregacji płytek krwi. Brytyjczyk. J. Pharmacol. 1986; 88: 411-415.
61. Stamler JS. Sygnalizacja redoks: nitrozylacja i powiązane interakcje docelowe z tlenkiem azotu. Komórka, 1994; 74: 931-938.
62. Shah PK. Nowe spojrzenie na patogenezę i zapobieganie ostrym objawom wieńcowym. Amera. J. Cardiol. 1997: 79: 17-23.
63. Rapoport RM, Draznin MB, Murad F. Zależne od śródbłonka rozluźnienie w aorcie szczura może zachodzić za pośrednictwem cyklicznej fosforowiacji białek pochodzących z GMO, Nature, 1983: 306: 174-176.
64. Joannides R, Haefeli WE, Linder L i in. Tlenek azotu jest odpowiedzialny za zależne od przepływu rozszerzenie ludzkich tętnic obwodowych in vivo. Cyrkulacja, 1995: 91: 1314-1319.
65. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL i in. Paradoksalne zwężenie naczyń wywołane przez acetylocholinę w atliosclerotycznych tętnicach wieńcowych. Nowy angielski J.Mod. 1986, 315: 1046-1051.
66. Bruning TA, van Zwiete PA, Blauw GJ, Chang PC. Brak funkcjonalnego zaangażowania receptorów 5-hydroksytryptaininy w rozszerzenie zależne od tlenku azotu spowodowane przez serotoninę w łożysku naczyniowym ludzkiego przedramienia. J. Cardionaczyniowe Pharmacol. 1994; 24: 454-461.
67. Meredith IT, Yeung AC, Weidinger FF i in. Rola upośledzonego rozszerzenia naczyń zależnych od śródbłonka w objawach niedokrwiennych choroby wieńcowej. Cyrkulacja, 1993, 87 (SV): V56-V66.
68. Egashira K, Inou T, Hirooka Y, Yamada A. i in. Dowody na upośledzone zależne od śródbłonka rozszerzenie naczyń wieńcowych u pacjentów z dławicą piersiową i prawidłowymi naczyniami wieńcowymi. Nowy angielski J.Mod. 1993; 328:1659-1664.
69. Chilijczyk WM, Eastham CL, Marcus ML. Mikronaczyniowy rozkład oporu naczyń wieńcowych w bijącej lewej komorze. Amera. J. Physiol. 1986; 251: 11779-11788.
70. Zeiher AM, Krause T, Schachinger V i in. Upośledzone zależne od śródbłonka rozszerzenie naczyń oporowych wieńcowych jest związane z niedokrwieniem mięśnia sercowego wywołanym wysiłkiem fizycznym. Krążenie. 1995, 91: 2345-2352.
71. Blann AD, Tarberner DA. Wiarygodny marker dysfunkcji komórek śródbłonka: czy istnieje? Brytyjczyk. J. Hematol. 1995; 90: 244-248.
72. Benzuly KH, Padgett RC, Koul S i in. Poprawa funkcjonalna poprzedza strukturalną regresję miażdżycy. Nakład, 1994; 89: 1810-1818.
73. Davis SF, Yeung AC, Meridith IT i in. Wczesna dysfunkcja śródbłonka pozwala przewidzieć rozwój choroby wieńcowej po przeszczepieniu w ciągu pierwszego roku od przeszczepu. Nakład 1996; 93: 457-462.
74. Celemajer DS, Sorensen KE, Georgakopoulos D i in. Palenie papierosów wiąże się z zależnym od dawki i potencjalnie odwracalnym upośledzeniem zależnego od śródbłonka rozszerzenia u zdrowych młodych dorosłych. Nakład, 1993; 88: 2140-2155.
75. Vogel RA, Coretti MC, Ploinic GD. Wpływ pojedynczego posiłku wysokotłuszczowego na złączu śródbłonkowym u zdrowego osobnika. Amera. J. Cardiol. 1997; 79: 350-354.
76. Azen SP, Qian D, Mack WJ i in. Wpływ dodatkowego spożycia witamin przeciwutleniających na grubość błony środkowej i środkowej ściany tętnicy szyjnej w kontrolowanym badaniu klinicznym obniżania poziomu cholesterolu. Cyrkulacja, 1996: 94: 2369-2372.
77. Levine GV, Erei B, Koulouris SN i in. Kwas askorbinowy odwraca dysfunkcję naczynioruchową śródbłonka u pacjentów z chorobą wieńcową. Nakład 1996; 93: 1107-1113.
78. Homing B., Maier V, Drexler H. Trening fizyczny poprawia funkcję śródbłonka u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Nakład, 1996; 93: 210-214.
79. Jensen-Urstad KJ, Reichard PG, Rosfors JS i in. Wczesna miażdżyca jest opóźniana dzięki poprawie długoterminowej kontroli poziomu glukozy we krwi u pacjentów z IDDM. Cukrzyca, 1996; 45: 1253-1258.
80. Skandynawscy badacze Simvastatin Sunnval. Randomiseci badało obniżenie poziomu cholesterolu u 4444 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca: skandynawskie badanie przeżycia Sinivastatin (4S). Lancet, 1994; 344: 1383-1389.
81. Drexler H, Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Korekta dysfunkcji śródbłonka w mikrokrążeniu wieńcowym u pacjentów z hipercholesterolemią przez L-argininę. Lancet, 1991; 338: 1546-1550.
82. Crager MA, Gallagher SJ, Girerd XJ i in. L-arginina poprawia zależne od śródbłonka rozszerzenie naczyń u ludzi z hipercholcsterolą. J. Clin. Invest., 1992: 90: 1242-1253.
83. Tienfenhacher CP, Chilian WM, Mitchel M, DeFily DV. Przywrócenie zależnego od śródbłonka rozszerzenia naczyń po uszkodzeniu reperlizy przez tetrahydrobiopterynę. Cyrkulacja, 1996: 94: 1423-1429.
84. Ting HH, Timimi FK, Haley EA, Roddy MA i in. Witamina C poprawia zależne od śródbłonka rozszerzenie naczyń w naczyniach przedramienia u ludzi z hipercholesterolemią. Cyrkulacja, 1997: 95: 2617-2622.
85. Ting HH, Timimi FK, Boles KS i in. Witamina C poprawia zależne od śródbłonka rozszerzenie naczyń u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną. J. Clin. Inwestować. 1996: 97: 22-28.
86. Heilzer T, Just H, Munzel T. Przeciwutleniająca witamina C poprawia dysfunkcję śródbłonka u chronicznych palaczy. Cyrkulacja, 1996: 94: 6-9.
87. Solzbach U., Hornig B, Jesserich M, Just H. Witamina C poprawia czynność śródbłonka nasierdziowych tętnic wieńcowych u pacjentów z nadciśnieniem. Cyrkulacja, 1997: 96: 1513-1519.
88. Mancini GBJ, Henry GC, Macaya C. i in. Badanie TREND hamowanie enzymu konwertującego angiotensynę za pomocą chinaprylu poprawia dysfunkcję śródbłonka naczynioruchowego u pacjentów z chorobą wieńcową. Cyrkulacja, 1996: 94: 258-265.
89. Rajagopalan S, Harrison DG. Odwracanie dysfunkcji śródbłonka za pomocą inhibitorów ACE. Nowy TREND? Cyrkulacja, 1996, 94: 240-243.
90. Willix AL, Nagel B, Churchill Vel al. Przeciwmiażdżycowe działanie nikardypiny i nifedypiny u królików karmionych cholesterolem. Miażdżyca 1985:5:250-255.
91. Berk VS, Aleksander RW. Biologia ściany naczyń w nadciśnieniu tętniczym. W: Renner RM, wyd. Nerka. Filadelfia: WB Saunders, 1996: 2049-2070.
92. Kagami S., Border WA, Miller DA, Nohle NA. Angiotensyna II stymuluje syntezę białek macierzy zewnątrzkomórkowej poprzez indukcję przez transformujący czynnik wzrostu B w mezangialnych komórkach kłębuszków szczura. J. Clin. Invest, 1994: 93: 2431-2437.
93. Frohlich ED, Tarazi RC. Czy ciśnienie tętnicze jest jedynym czynnikiem odpowiedzialnym za nadciśnieniowy przerost serca? Amera. J. Cardiol. 1979: 44: 959-963.
94. Frohlich ED. Przegląd czynników hemoilinamicznych związanych z przerostem lewej komory. J. Mol. Komórka. Cardiol., 1989: 21: 3-10.
95. Cockcroft JR, Chowieńczyk PJ, Urett SE, Chen CP i in. Nebiwolol rozszerza naczynia krwionośne ludzkiego przedramienia, dowód na mccahanizm zależny od L-argininy/NO. J. Pharmacol. Eksp. Tam. 1995, wrzesień; 274 ust. 3: 1067-1071.
96. Brehm BR, Bertsch D, von Falhis J, Wolf SC. Beta-blokery trzeciej generacji hamują wytwarzanie mRNA uwalniającego śródbłonek I i proliferację ludzkich mięśni gładkich naczyń wieńcowych i komórek śródbłonka. J. Cardiovasc. Farmakol. 2000, listopad: 36 (5 uzupełnień): S401-403.

H Jaka jest przyczyna rozwoju zespołu metabolicznego i insulinooporności (IR) tkanek? Jaki jest związek pomiędzy IR a progresją miażdżycy? Pytania te nie doczekały się jeszcze jasnej odpowiedzi. Uważa się, że podstawową wadą leżącą u podstaw rozwoju IR jest dysfunkcja komórek śródbłonka naczyń.

Śródbłonek naczyniowy jest tkanką czynną hormonalnie, potocznie nazywaną największym „gruczołem dokrewnym” człowieka. Jeśli wszystkie komórki śródbłonka zostaną wyizolowane z organizmu, ich waga wyniesie około 2 kg, a ich całkowita długość wyniesie około 7 km. Unikalne położenie komórek śródbłonka na granicy krążącej krwi i tkanek sprawia, że ​​są one najbardziej podatne na działanie różnych czynników chorobotwórczych w krążeniu ogólnoustrojowym i tkankowym. To właśnie te komórki jako pierwsze spotykają się z reaktywnymi wolnymi rodnikami, utlenionymi lipoproteinami o małej gęstości, hipercholesterolemią, wysokim ciśnieniem hydrostatycznym wewnątrz naczyń, które wyściełają (przy nadciśnieniu tętniczym), hiperglikemią (przy cukrzycy). Wszystkie te czynniki prowadzą do uszkodzenia śródbłonka naczyń, dysfunkcji śródbłonka jako narządu wydzielania wewnętrznego oraz przyspieszonego rozwoju angiopatii i miażdżycy. Listę funkcji śródbłonka i ich zaburzeń przedstawiono w tabeli 1.

Funkcjonalna restrukturyzacja śródbłonka pod wpływem czynników patologicznych przebiega przez kilka etapów:

Etap I - zwiększona aktywność syntetyczna komórek śródbłonka, śródbłonek działa jak „maszyna biosyntetyczna”.

Etap II - naruszenie zrównoważonego wydzielania czynników regulujących napięcie naczyniowe, układ hemostazy i procesy interakcji międzykomórkowych. Na tym etapie naturalna funkcja barierowa śródbłonka zostaje zakłócona i wzrasta jego przepuszczalność dla różnych składników osocza.

Etap III - wyczerpanie śródbłonka, któremu towarzyszy śmierć komórek i powolne procesy regeneracji śródbłonka.

Spośród wszystkich czynników syntetyzowanych przez śródbłonek rolę „moderatora” głównych funkcji śródbłonka pełni śródbłonkowy czynnik relaksacyjny, czyli tlenek azotu (NO). To właśnie ten związek reguluje działanie i kolejność „uruchamiania” wszystkich pozostałych substancji biologicznie czynnych wytwarzanych przez śródbłonek. Tlenek azotu nie tylko powoduje rozszerzenie naczyń, ale także blokuje proliferację komórek mięśni gładkich, zapobiega adhezji krwinek i działa przeciwpłytkowo. Zatem tlenek azotu jest podstawowym czynnikiem przeciwmiażdżycowym.

Niestety, najbardziej narażona jest funkcja śródbłonka wytwarzająca NO. Powodem tego jest duża niestabilność cząsteczki NO, która z natury jest wolnym rodnikiem. W rezultacie korzystne działanie przeciwmiażdżycowe NO zostaje zniwelowane i ustępuje toksycznemu, aterogennemu działaniu innych czynników powodujących uszkodzenie śródbłonka.

Obecnie Istnieją dwa punkty widzenia na temat przyczyny endoteliopatii w zespole metabolicznym . Zwolennicy pierwszej hipotezy twierdzą, że dysfunkcja śródbłonka jest wtórna do istniejącej IR, tj. jest konsekwencją czynników charakteryzujących stan IR - hiperglikemii, nadciśnienia tętniczego, dyslipidemii. Podczas hiperglikemii w komórkach śródbłonka aktywowana jest enzym kinaza białkowa C, co zwiększa przepuszczalność komórek naczyniowych dla białek i upośledza zależną od śródbłonka relaksację naczyń. Ponadto hiperglikemia aktywuje procesy peroksydacji, których produkty hamują wazodylatacyjną funkcję śródbłonka. W nadciśnieniu tętniczym zwiększony nacisk mechaniczny na ściany naczyń krwionośnych prowadzi do zaburzenia architektury komórek śródbłonka, zwiększonej przepuszczalności dla albumin, zwiększonego wydzielania endoteliny-1 zwężającej naczynia i przebudowy ścian naczyń. Dyslipidemia zwiększa ekspresję cząsteczek adhezyjnych na powierzchni komórek śródbłonka, co powoduje powstawanie miażdżycy. Zatem wszystkie powyższe stany, zwiększając przepuszczalność śródbłonka, ekspresję cząsteczek adhezyjnych, zmniejszając zależną od śródbłonka relaksację naczyń, przyczyniają się do postępu aterogenezy.

Zwolennicy innej hipotezy uważają, że dysfunkcja śródbłonka nie jest konsekwencją, ale przyczyną rozwoju IR i schorzeń z nią związanych (hiperglikemia, nadciśnienie, dyslipidemia). Rzeczywiście, aby połączyć się ze swoimi receptorami, insulina musi przejść przez śródbłonek i przedostać się do przestrzeni międzykomórkowej. W przypadku pierwotnego defektu komórek śródbłonka, przezśródbłonkowy transport insuliny jest upośledzony. W rezultacie może rozwinąć się stan IR. W tym przypadku IR będzie wtórna do endoteliopatii (ryc. 1).

Ryż. 1. Możliwa rola dysfunkcji śródbłonka w rozwoju zespołu insulinooporności

Aby udowodnić ten punkt widzenia, konieczne jest zbadanie stanu śródbłonka przed wystąpieniem objawów IR, tj. u osób z wysokim ryzykiem wystąpienia zespołu metabolicznego. Prawdopodobnie dzieci urodzone z niską masą urodzeniową (poniżej 2,5 kg) są obarczone wysokim ryzykiem rozwoju zespołu IR. To właśnie u tych dzieci w wieku dorosłym rozwijają się wszystkie objawy zespołu metabolicznego. Jest to związane z niewystarczającą kapilarizacją wewnątrzmaciczną rozwijających się tkanek i narządów, w tym trzustki, nerek i mięśni szkieletowych. Badając dzieci w wieku 9-11 lat, które urodziły się z niską masą urodzeniową, stwierdzono istotne zmniejszenie zależnej od śródbłonka relaksacji naczyń oraz niski poziom przeciwmiażdżycowej frakcji lipoprotein o dużej gęstości, pomimo braku innych cech IR. Badanie to sugeruje, że rzeczywiście endoteliopatia jest pierwotną przyczyną IR.

Do tej pory nie było wystarczających dowodów potwierdzających pierwotną lub wtórną rolę endoteliopatii w genezie IR. Jednocześnie faktem bezspornym jest, że że dysfunkcja śródbłonka jest pierwszym ogniwem w rozwoju miażdżycy związanej z zespołem IR . Dlatego poszukiwanie możliwości terapeutycznych przywracających upośledzoną funkcję śródbłonka pozostaje najbardziej obiecujące w zapobieganiu i leczeniu miażdżycy. Wszystkie stany mieszczące się w pojęciu zespołu metabolicznego (hiperglikemia, nadciśnienie tętnicze, hipercholesterolemia) pogłębiają dysfunkcję komórek śródbłonka. Dlatego wyeliminowanie (lub skorygowanie) tych czynników z pewnością poprawi funkcję śródbłonka. Przeciwutleniacze eliminujące szkodliwy wpływ stresu oksydacyjnego na komórki naczyniowe, a także leki zwiększające produkcję endogennego tlenku azotu (NO), takie jak L-arginina, pozostają obiecującymi lekami, które mogą poprawić funkcję śródbłonka.

W Tabeli 2 wymieniono leki, w przypadku których wykazano działanie przeciwmiażdżycowe poprzez poprawę funkcji śródbłonka. Należą do nich: statyny ( symwastatyna ), inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (w szczególności enalapril ), przeciwutleniacze, L-arginina, estrogeny.

Trwają badania eksperymentalne i kliniczne mające na celu identyfikację głównego ogniwa w rozwoju IR. Jednocześnie trwają poszukiwania leków normalizujących i równoważących funkcje śródbłonka w różnych przejawach zespołu insulinooporności. Obecnie stało się całkiem oczywiste, że dany lek może działać przeciwmiażdżycowo i zapobiegać rozwojowi chorób sercowo-naczyniowych tylko wtedy, gdy bezpośrednio lub pośrednio przywraca prawidłowe funkcjonowanie komórek śródbłonka.

Symwastatyna -

Zokor (nazwa handlowa)

(Pomysł Mercka Sharpa i Dohme)

Enalapryl -

Vero-enalapryl (nazwa handlowa)

(Veropharm CJSC)