Endotelna disfunkcija podrazumijeva funkcionalno oštećenje endotela - sloja ćelija koji oblaže lumen svih krvni sudovi. Ove ćelije, oslobađajući različite faktore, reaguju na mehaničke (prvenstveno hemodinamske) uticaje i hemijske supstance sadržane u krvi. Pored gore opisanih svojstava, endotel ima funkciju barijere između krvi i tkiva, kontrolišući transport razne supstance između njih. I što je najvažnije, endotel određuje anatomsko i funkcionalno stanje krvnih žila. Endotelna disfunkcija dovodi do poremećaja ovog stanja, čiji je krajnji rezultat nesmetano smanjenje opuštajuće funkcije mišićne ćelije krvnih žila, pospješujući patološku vazokonstrikciju, s naknadnim pokretanjem procesa koji dovode do aterosklerotskih lezija. Međutim, gotovo svi istraživači vjeruju da erektilna disfunkcija ne može biti samo manifestacija somatske bolesti, već i samostalna bolest. Isti istraživači su dokazali da erektilna disfunkcija prethodi ranim manifestacijama aterosklerotskih lezija velikih krvnih žila.

Potrebno je uzeti u obzir da kod određenog dijela pacijenata kod kojih su dijagnosticirane aterosklerotične lezije velikih krvnih žila, u periodu erektilne disfunkcije, nije došlo do organskog suženja unutrašnjih genitalnih i kavernoznih arterija malog promjera. Iz čega slijedi da arteriogena ED nije uvijek povezana s aterosklerotskim lezijama kavernoznih arterija, a može biti posljedica endotelne disfunkcije. Ova pretpostavka je dokazana najnovije istraživanje, koji je pokazao mogućnost obnavljanja erekcije kod nekih pacijenata nakon eliminacije faktora rizika, kao i nakon terapije lijekovima. Visoka efikasnost PDE-5 inhibitora, kao i vazoaktivnih lijekova za intrakavernoznu primjenu, koja prelazi 70% za vrijeme djelovanja lijekova i dovodi do djelomične ili potpuna restauracija erektilna funkcija, također se ne slaže s podacima o liječenju ateroskleroze velikih krvnih žila.

Stoga, uprkos narušavanju funkcionalnih svojstava endotelnih stanica koje nastaje oštećenjem kavernoznih arterija, praćeno uništenjem ovih stanica i njihovom nepotpunom regeneracijom, kada se eliminiraju faktori rizika, obnavljanje erekcije kod nekih pacijenata.

Prikazani podaci ukazuju da je u na osnovu arteriogenih erektilna disfunkcija Neki pacijenti nemaju organsko, već funkcionalno, potencijalno reverzibilno oštećenje arterija .

Posljednjih godina pojavili su se uvjerljivi dokazi da je NO važna komponenta u zaštiti endotelne funkcije. Hedlund i Aszodi su otkrili da je slučajno oštećenje endotela rezultiralo gubitkom sposobnosti krvnih žila da se opuste pod utjecajem acetilholina, te sugerirali da se iz endotela vjerovatno oslobađa neki nestabilni faktor, koji su nazvali endotelni relaksirajući faktor, što su oni identifikovan kao NE. Pored ove važne funkcije, uloga NO u penisu je vrlo složena i uključuje regulaciju biohemijskog mehanizma erekcije.

Dakle, NO je supstanca koju stalno proizvode i oslobađaju autonomni nervni završeci i endotelne ćelije u kavernozno tkivo. Sinteza NO u tijelu nastaje kao rezultat oksidacije od 5 elektrona terminalnog atoma dušika gvanidina aminokiseline L-arginin korištenjem porodice enzima definiranih kao NO sintaze (NOS) i koji pripadaju klasi citoreduktaza koje sadrže hem slično citokromu P-450.

Procjenjujući ulogu NO u erekciji penisa, glavna pažnja posvećena je njegovim konstitutivnim – endotelnim i neuralnim izvorima, koji su funkcionalno povezani sa plazma membrana, su konstantno izraženi i obezbjeđuju bazalno oslobađanje NO.

Postoji i inducibilna NO sintetaza, takozvani makrofag, formiran u leukocitima, funkcija koja je ograničena u realizaciji njihovog citotoksičnog dejstva. Dok su endotelne i neuralne izoforme konstitucijske varijante enzima, inducibilna NO sintetaza se prvenstveno eksprimira tokom upale ili infekcije.

NO koji proizvode endotelne ćelije i nekolinergički neadrenergični nervni završeci kavernoznih tela penisa, usled opuštanja glatkih mišićnih ćelija arterija i trabekula, obezbeđuje povećanje priliva arterijske krvi, s naknadnim povećanjem intrakavernoznog pritiska i razvojem erekcije penisa. Sistemski proces koji dovodi do smanjenja sposobnosti endotela da sintetizira i luči dušikov oksid NO, kao i do smanjenja bioraspoloživosti potonjeg, je neposredni uzrok razvoj erektilne disfunkcije.

NO formiran u nervnim vlaknima i endotelu prelazi u vaskularne glatke mišićne ćelije, stimulišući otopljenu gvanilin ciklazu, što dovodi do povećanja nivoa cGMP pretvaranjem gvanozin trifosfata u ciklički gvanozin monofosfat.

Klasična regulatorna uloga cGMP-a je da stimuliše opuštanje mišićnih ćelija, degranulaciju neutrofila i inhibiciju agregacije trombocita. Studije relaksacije posredovane NO\cGMP jasno su pokazale da je pokretač kaskade reakcija ciklična gvanozin monofosfat zavisna kinaza I, koja smanjuje intracelularnu koncentraciju kalcija kao rezultat inhibicije aktivnosti kalcijevih kanala i otvaranja Ca2+ zavisnih K+ kanala , što dovodi do hiperpolarizacije i oštećenja fosfora lakih lanaca glatkih mišićnih ćelija. Medijator koji blokira fiziološki efekat cikličkog gvanozin monofosfata je enzim iz familije fosfodiesteraze, koji hidrolizom 3"5" veze dovodi do pucanja ovog lanca.

Uzrok nedostatka dušikovog oksida u endotelu može biti: smanjenje proizvodnje endotelnog NO, njegova brza oksidacija viškom slobodnih radikala, povećanje proizvodnje endotelnih vazokonstriktornih faktora koji suprotstavljaju vazodilatatorni učinak NO ili ga maskiraju. Takođe je potrebno uzeti u obzir da je sam molekul NO nestabilan i da mu je životni vijek oko 10 sekundi. Ekspresija NO sintetaze može varirati u određenim granicama i direktno zavisi od koncentracije L-arginina. Smanjenje njegove intracelularne koncentracije zbog pogoršanja transporta L-arginina u endotelne stanice, kao i povećanje aktivnosti enzima arginaze, koji razgrađuje arginin, može poremetiti funkciju endotelne NO sintetaze i dovesti do endotelna disfunkcija. Ovi podaci objašnjavaju visoku kompetitivnu efikasnost L-arginina u korekciji endotelne disfunkcije.

Takođe je poznato da se nivo eNO sintetaze smanjuje kada je izložen endotelnim ćelijama. ćelije medijatora - upala i lipoproteini niske gustine. Važno je uzeti u obzir poremećaj strukture NO sintetaze inhibicijom ovog enzima endogenim inhibitorima N-monometilargininom i asimetričnim dimetilargininom. . Ovaj proces, kao i smanjenje koncentracije tetrahidrobiopterina, javlja se uglavnom pod različitim patološka stanja, uključujući hiperholesterolemiju, . hipertenzija, periferna ateroskleroza i srčana; insuficijencija

Konačno, odgovor glatkih mišića na NO može se mijenjati na nivoima jonski kanali ili receptore. Očigledno, smanjenje osjetljivosti receptora glatkih mišićnih stanica na NO nije značajan razlog razvoj endotelne disfunkcije; što se dokazuje očuvanim vaskularnim odgovorom na primjenu nitrata kod pacijenata s teškim poremećajima endotelne funkcije. . Također treba napomenuti da je u endotelnoj NO sintetazi Ca2+ - kalmodulin kompleks podjedinica enzima, te stoga aktivnost ovog podtipa NOS ovisi o promjenama koncentracije intracelularnog kalcija.

Relativno nedavno su se počeli uključivati ​​potencijalni faktori rizika za aterosklerozu homocisteinemija. Homocistein je aminokiselina koja sadrži sumpor i nastaje tokom metabolizma metionina.

Homocistein dovodi do endotela. disfunkcija slabljenjem vaskularnog tonusa i protoka krvi u njima, aktivacijom i adhezijom upalnih stanica, mitogenim djelovanjem na glatke mišićne stanice, stimulacijom akumulacije proteina u ateroma i biosintezom kolagena, kao i slabljenjem antitrombotičke funkcije endotelnih stanica. Povećanje koncentracije homocisteina u krvi dovodi do stvaranja uslova za razvoj i napredovanje ateroskleroze, koji se ostvaruju kroz nekoliko mehanizama.

U krvnoj plazmi homocistein se lako oksidira u homocistein, miješane homocistein disulfide i homocistein-tiolakton, koji su toksični za endotelne stanice.

Homocistein potiče stvaranje disulfidnih derivata proteina, nakupljanje lipoproteina niske (LDL) i vrlo niske gustoće (VLDL) u ćelijskim membranama i međućelijskom prostoru i njihovu oksidaciju, kao i smanjenje sinteze glikozaminoglikana koji sadrže sumpor. , što dovodi do smanjenja elastičnosti vaskularnih zidova. Kao rezultat toga, žile gube elastičnost, smanjuje se njihova sposobnost širenja, što je u velikoj mjeri posljedica disfunkcije endotela.

Dakle, višak homocisteina u tijelu stvara probleme: on prvi prodire u vaskularni endotel i oštećuje ga, a tek onda kolesterol počinje raditi.

Homocistein također utječe na još jednu kariku u patogenezi ateroskleroze - trombogenezu. U literaturi postoje dokazi da homocistein povećava sposobnost agregacije trombocita i njihova adhezivna svojstva, remeti funkciju tkivnog aktivatora plazminogena, blokirajući njegovo vezivanje za endotelne stanice, stimulira faktore koagulacije V, X i XII, a također inhibira funkciju prirodnih antikoagulansa, kao što su antitrombin III i protein C, povećavajući aktivnost trombina.

Ozbiljnost homocisteinemije korelira s rizikom od razvoja ED, uspostavljena je značajna veza između nivoa homocisteina i težine ED

Homocistein dovodi do inhibicije djelovanja dušikovog oksida, smanjuje njegovu bioraspoloživost i utječe na osjetljivost tkiva na njega. D. Lang, M. Kredan i dr. izrazio je mišljenje da je homocistein povezan s proizvodnjom dušikovog oksida (NO) putem NO sintaze, što je omogućilo da se objasni mehanizam endotelne disfunkcije.

Dobijeni rezultati potvrđuju podatke o ateroskleroza kao difuzni proces u kojem se endotelna disfunkcija, inicirana faktorima rizika, manifestira u sistemskim i perifernim arterijama. Vaskularna remodelacija i endotelna disfunkcija međusobno su povezani aspekti istog procesa.

Nivoi homocisteina u plazmi imaju tendenciju porasta s godinama, posebno kod osoba s hipertenzijom i hiperholesterolemijom, što je povezano s fiziološkim promjenama vezanim za dob.

Dakle, rezultati navedene studije potvrđuju hipotezu da endotelna disfunkcija prethodi aterosklerozi, budući da postoji jasno vidljiva veza između poremećene endotelno zavisne vazodilatacije i faktora rizika i mogućnosti njenog obnavljanja nakon njihove korekcije. Smanjenje povišenih nivoa homocisteina, LDL holesterola i poboljšanje endotelne funkcije je prioritet u sekundarna prevencija IHD. Treba uzeti u obzir da su, bez obzira na prevlast određenih mehanizama razvoja endotelne disfunkcije, oni međusobno povezani.

Sumirajući podatke o patogenezi endotelne disfunkcije, može se pretpostaviti da u njenom razvoju sa razne bolesti Svi ovi mehanizmi mogu biti uključeni u različitom stupnju, naglašavajući ulogu endotelnih poremećaja kao glavnog patološkog procesa koji nastaje djelovanjem na krvne žile. nepovoljni faktori. Pronalaženje tačnog uzroka endotelne disfunkcije vrlo je važno za razvoj ciljanih terapija za arteriogenu erektilnu disfunkciju.

Gasanov R.V. Učinak regulatorne primjene inhibitora fosfodiesteraze tipa 5 na erektilnu i endotelnu funkciju kod pacijenata s arteriogenom erektilnom disfunkcijom

Slični materijali

30. oktobar 2017. Nema komentara

Koncept “endotelne disfunkcije” predložili su 1960. Williams-Kretschmer et al. za ukazivanje na morfološke promjene u endotelu u različitim patološkim procesima. Nakon toga, kako su se proučavali različiti aspekti ovog fenomena, on je postepeno dobijao prošireno tumačenje.

Koncept “endotelne disfunkcije” odražava generaliziranu promjenu u funkcijama endotelne sluznice, koja se manifestuje poremećajem regulacije regionalne i/ili sistemske cirkulacije, povećanjem prokoagulantne, proagregantne antifibrinolitičke aktivnosti krvi, povećanjem proinflamatorni potencijal organizma itd.

Za razliku od intaktnog endotela, koji ima uglavnom antiagregacijski i antikoagulantni potencijal, vazodilatirajuća i antimitogena svojstva, aktivnost oštećene endotelne sluznice potiče hemokoagulaciju, stvaranje tromba, vazospazam i proliferaciju elemenata vaskularnog zida. Svaka od ovih manifestacija endotelne disfunkcije može imati, u zavisnosti od specifičnih uslova svog razvoja, i patogeni i zaštitno-adaptivni značaj.

Osim patogenetski značajnih hemodinamskih promjena, endotelna disfunkcija može biti uzrokovana intenzivnom ili produženom izloženošću drugim štetnim faktorima: manjkom kisika, toksinima, inflamatornim medijatorima i alergijske reakcije itd.

Najviše različiti uticaji, koji oštećuju endotel, danas se često nazivaju faktorima stresa. Na primjer, u modernoj fundamentalnoj kardiologiji ključnu ulogu u započinjanju endotelne disfunkcije igra “oksidativni stres” – proces karakteriziran stvaranjem značajne količine aktivni oblici kisik (superoksidni anjonski radikal, vodikov peroksid, hidroksilni radikal), uzrokujući peroksidnu (slobodni radikal) oksidaciju lipida i proteina.

Disfunkcija endotela, prema nizu opšteprihvaćenih, „klasičnih“ kriterijuma polietiologije, monopatogenetičnosti, dvosmislenosti (nedoslednosti) ciljnih (fenotipskih) efekata, ispunjava status tipičnog oblika patologije „endotelnog endokrinog organa“.

Rezultati savremenih istraživanja sugerišu da je endotelna disfunkcija jedan od ključnih nezavisnih faktora rizika za skoro sve kardiovaskularne bolesti, uključujući ishemijska bolest bolesti srca, ateroskleroza, primarna arterijska hipertenzija, kao i dijabetes melitus, upalne, autoimune i tumorske bolesti. S tim u vezi, pojava koncepta "bolesti ovisnih o endotelu" u medicinskom leksikonu pokazala se potpuno opravdanom s patofiziološkog gledišta. Ovo je često naziv za gore navedene i mnoge druge oblike moderne ljudske patologije.

Procjena funkcionalnog stanja endotela

Procjena funkcionalnog stanja endotela. Jedan od ključnih patogenetskih faktora endotelne disfunkcije je smanjenje sinteze NO u endotelnim stanicama (vidi dolje). Stoga se čini logičnim koristiti NE kao svoj marker. Međutim, oštro ograničavam nestabilnost i vrlo kratko vrijeme poluraspada (samo 0,05-1,0 s) NO! njegova dijagnostička upotreba u medicinskoj praksi. Procjena sadržaja stabilnih metabolita NO (nitrata i nitrita) u plazmi i urinu također je otežana zbog izuzetno visokih zahtjeva za pripremu pacijenta za ovakav pregled. Zbog toga je razvoj i uvođenje u kliničku praksu testova za procjenu težine endotelne disfunkcije zasnovano na izopačenoj reakciji krvnih žila na određene vazodilatacijske podražaje.

Trenutno, najčešće korištene metode su ultrazvučna procjena vaskularnog odgovora (promjene u brzini krvotoka i/ili promjeru lumena krvnih žila) kao odgovor na podražaje kao što je primjena acetilholina ili promjene u volumenu krvotoka.

Test primjene acetilholina

Uvođenje acetilholina u intaktnu žilu uzrokuje vazodilataciju (sin.: proširenje ovisno o endotelu) i povećanje brzine protoka krvi u njemu. U uslovima razvoja endotelne disfunkcije, vaskularna reakcija kao odgovor na davanje acetilholina postaje „perverzna” (konvencionalno „nezavisna od endotela”). Štaviše, što je endotelna disfunkcija u ispitivanoj žili izraženija, to je manje dilatacija će biti. Moguća je čak i paradoksalna vaskularna reakcija, tj. njegov grč (umjesto ekspanzije), do uvođenja acetilholina.

Test s reaktivnom (“postokluzijskom”) hiperemijom (Zeler-Mayerov test)

Prilikom izvođenja ovog testa, krvna žila koja se proučava je podvrgnuta kratkotrajnoj opstrukciji (na primjer, naduvavanjem balona u lumenu koronarne arterije tokom koronarne angiografije) ili kompresiji (na primjer, nanošenjem podveza na brahijalnu arteriju). tokom Dopler ultrazvuka), a zatim se procjenjuje reakcija žile kao odgovor kako bi se uklonila opstrukcija protoka krvi. U periodu „postokluzije“ treba razviti postishemična arterijska hiperemija (dilatacija arterijskih žila i povećanje volumetrijske brzine protoka krvi). Osnova ove normalne reakcije je akumulacija tkivnih vazodilatacijskih faktora (prvenstveno adenozina tkivnog porijekla) i tonogeni utjecaj samog krvotoka, tj. napon smicanja (“dilatacija zavisna od protoka”). U uslovima endotelne disfunkcije primećuje se „pervertna“ vaskularna reakcija, slična onoj zabeleženoj tokom testa sa acetilkolinom.

Pored navedenih metoda, kao potencijalni markeri Endotelna disfunkcija uzima u obzir niz faktora hemostatskog sistema koje proizvodi endotel, uključujući prokoagulante - von Willebrand faktor i tkivni aktivator plazminogena, antikoagulanse - inhibitor aktivatora plazminogena i trombomadulin.

Grupa američkih naučnika je 2008. godine došla do dokaza da su biohemijski markeri oksidativnog stresa nezavisni faktor u endotelnoj disfunkciji. U studijama provedenim na zdravim dobrovoljcima nepušačima, procjenjivali su endotelnu funkciju na dva načina:

1) metodom „vazodilatacije zavisne od protoka“ i 2) merenjem sadržaja antioksidanata kod učesnika eksperimenta – ukupnog glutationa i cisteina. Istovremeno je utvrđena pozitivna korelacija između nivoa ovih markera stresa i vazodilatacije zavisne od protoka, što je poslužilo kao osnova za zaključak o uzročno-posledičnoj vezi između povećanog oksidativnog stresa i endotelne disfunkcije.

H to je razlog razvoja metabolički sindrom i insulinsku rezistenciju (IR) tkiva? Kakav je odnos između IR i progresije ateroskleroze? Ova pitanja još nisu dobila jasan odgovor. Vjeruje se da je primarni defekt u osnovi razvoja IR disfunkcija vaskularnih endotelnih stanica.

Vaskularni endotel je hormonski aktivno tkivo, koje se konvencionalno naziva najvećim “ endokrine žlezde” osoba. Ako se sve endotelne ćelije izoluju iz tela, njihova težina će biti oko 2 kg, a ukupna dužina oko 7 km. Jedinstvena pozicija endotelnih ćelija na granici između cirkulirajuće krvi i tkiva čini ih najranjivijim na različite patogene faktore u sistemskoj i tkivnoj cirkulaciji. Upravo te stanice se prve susreću s reaktivnim slobodnim radikalima, oksidiranim lipoproteinima niske gustoće, hiperholesterolemijom, visokim hidrostatskim tlakom unutar krvnih žila koje oblažu (kod arterijske hipertenzije), s hiperglikemijom (kod dijabetesa). Svi ovi faktori dovode do oštećenja vaskularnog endotela, do disfunkcije endotela kao endokrinog organa i do ubrzanog razvoja angiopatije i ateroskleroze. Lista endotelnih funkcija i njihovih poremećaja navedena je u tabeli 1.

Funkcionalno restrukturiranje endotela pod utjecajem patoloških faktora prolazi kroz nekoliko faza:

Faza I - povećana sintetička aktivnost endotelnih ćelija, endotel radi kao „biosintetička mašina“.

Faza II - kršenje uravnoteženog lučenja faktora koji regulišu vaskularni tonus, sistem hemostaze i procese međućelijske interakcije. U ovoj fazi, prirodna barijerna funkcija endotela je poremećena i povećava se njegova permeabilnost za različite komponente plazme.

Faza III - iscrpljivanje endotela, praćeno smrću ćelija i sporim procesima regeneracije endotela.

Od svih faktora koje sintetiše endotel, uloga „moderatora“ glavnih funkcija endotela pripada endotelnom relaksacionom faktoru ili dušikovom oksidu (NO). To je jedinjenje koje regulira aktivnost i redoslijed „lansiranja“ svih drugih biološki aktivnih supstanci koje proizvodi endotel. Dušikov oksid ne samo da uzrokuje vazodilataciju, već i blokira proliferaciju glatkih mišićnih stanica, sprječava prianjanje krvnih stanica i ima antitrombocitna svojstva. Dakle, dušikov oksid je osnovni faktor antiaterogeneza.

Nažalost, ispostavilo se da je najranjivija funkcija endotela koja proizvodi NO. Razlog tome je visoka nestabilnost molekule NO, koja je po prirodi slobodni radikal. Kao rezultat toga, blagotvorno antiaterogeno djelovanje NO se izravnava i ustupa mjesto toksičnom aterogenom dejstvu drugih faktora oštećenog endotela.

Trenutno Postoje dva gledišta o uzroku endoteliopatije kod metaboličkog sindroma . Zagovornici prve hipoteze tvrde da je endotelna disfunkcija sekundarna u odnosu na postojeću IR, tj. je posljedica onih faktora koji karakteriziraju stanje IR - hiperglikemije, arterijske hipertenzije, dislipidemije. Tokom hiperglikemije, enzim protein kinaza C se aktivira u endotelnim ćelijama, što povećava permeabilnost vaskularnih ćelija za proteine ​​i narušava endotelnu vaskularnu relaksaciju. Osim toga, hiperglikemija aktivira procese peroksidacije, čiji proizvodi inhibiraju vazodilatatornu funkciju endotela. Kod arterijske hipertenzije, povećana mehanički pritisak na zidovima krvnih žila dovodi do narušavanja arhitekture endotelnih stanica, povećanja njihove permeabilnosti za albumin, povećanja lučenja vazokonstriktornog endotelina-1 i remodeliranja vaskularnih zidova. Dislipidemija povećava ekspresiju adhezivnih molekula na površini endotelnih ćelija, što dovodi do stvaranja ateroma. Dakle, svi gore navedeni uslovi, povećanje propusnosti endotela, ekspresija adhezivnih molekula, smanjenje endotela zavisne vaskularne relaksacije, doprinose progresiji aterogeneze.

Zagovornici druge hipoteze smatraju da endotelna disfunkcija nije posljedica, već uzrok razvoja IR i srodnih stanja (hiperglikemija, hipertenzija, dislipidemija). Zaista, da bi se povezao sa svojim receptorima, insulin mora proći kroz endotel i ući u međućelijski prostor. U slučaju primarnog defekta endotelnih ćelija, transendotelni transport insulina je poremećen. Posljedično, može se razviti IR stanje. U ovom slučaju, IR će biti sekundarna u odnosu na endoteliopatiju (slika 1).

Rice. 1. Moguća uloga endotelne disfunkcije u nastanku sindroma insulinske rezistencije

Da bi se ovo gledište dokazalo, potrebno je ispitati stanje endotela prije pojave simptoma IR, tj. kod osoba sa visokog rizika razvoj metaboličkog sindroma. Vjerovatno su djeca rođena s malom porođajnom težinom (manje od 2,5 kg) pod visokim rizikom od razvoja IR sindroma. Upravo ta djeca kasnije razvijaju sve znakove metaboličkog sindroma u odrasloj dobi. Ovo je povezano sa nedovoljnom intrauterinom kapilarizacijom tkiva i organa u razvoju, uključujući pankreas, bubrege i skeletne mišiće. Prilikom pregleda djece u dobi od 9-11 godina koja su rođena s malom porođajnom težinom, značajno smanjenje endotela ovisne vaskularne relaksacije i nizak nivo antiaterogena frakcija lipoproteina velika gustoća, uprkos nedostatku drugih znakova IR. Ova studija sugerira da je endoteliopatija zapravo primarna za IR.

Do danas nije bilo dovoljno dokaza koji podržavaju primarnu ili sekundarnu ulogu endoteliopatije u nastanku IR. Istovremeno, neosporna je činjenica da da je endotelna disfunkcija prva karika u razvoju ateroskleroze povezane s IR sindromom . Stoga potraga za terapijskim opcijama za obnavljanje poremećene funkcije endotela ostaje najperspektivnija u prevenciji i liječenju ateroskleroze. Sva stanja uključena u pojam metaboličkog sindroma (hiperglikemija, arterijska hipertenzija, hiperholesterolemija) pogoršavaju disfunkciju endotelnih ćelija. Stoga će eliminacija (ili korekcija) ovih faktora sigurno poboljšati funkciju endotela. Antioksidansi koji eliminiraju štetne učinke oksidativnog stresa na vaskularne stanice, kao i lijekovi koji povećavaju proizvodnju endogenog dušikovog oksida (NO), kao što je L-arginin, ostaju obećavajući lijekovi koji mogu poboljšati funkciju endotela.

Tabela 2 navodi lijekove za koje se pokazalo da imaju antiaterogeno djelovanje poboljšanjem endotelne funkcije. To uključuje: statine ( simvastatin ), inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin (posebno, enalapril ), antioksidansi, L-arginin, estrogeni.

Eksperimentalne i kliničke studije za identifikaciju primarne karike u razvoju IR su u toku. Istovremeno, u toku je potraga za lijekovima koji mogu normalizirati i uravnotežiti endotelne funkcije razne manifestacije sindrom inzulinske rezistencije. Sada je postalo sasvim očito da određeni lijek može imati antiaterogeno djelovanje i spriječiti razvoj kardiovaskularnih bolesti samo ako direktno ili indirektno obnavlja normalnu funkciju endotelnih stanica.

simvastatin -

Zokor (trgovačko ime)

(Merck Sharp & Dohme Idea)

enalapril -

Vero-enalapril (trgovački naziv)

(Verofarm CJSC)

Catad_tema Arterijska hipertenzija - članci

Endotelna disfunkcija kao novi koncept prevencije i liječenja kardiovaskularnih bolesti

Kraj 20. stoljeća obilježen je ne samo intenzivnim razvojem temeljnih koncepata o patogenezi arterijske hipertenzije (AH), već i kritičkom revizijom mnogih ideja o uzrocima, mehanizmima razvoja i liječenju ove bolesti.

Trenutno se hipertenzija smatra složenim kompleksom neurohumoralnih, hemodinamskih i metaboličkih faktora, čiji se odnos vremenom transformiše, što određuje ne samo mogućnost prelaska sa jedne varijante toka hipertenzije na drugu kod istog pacijenta, već i također namjerno pojednostavljivanje ideja o monoterapijskom pristupu, pa čak i upotreba najmanje dva lijeka sa specifičnim mehanizmom djelovanja.

Pageova takozvana „mozaička“ teorija, kao odraz ustaljenog tradicionalnog konceptualnog pristupa proučavanju hipertenzije, koji je bazirao hipertenziju na određenim kršenjima mehanizama regulacije krvnog pritiska, može biti dijelom argument protiv upotrebe jednog antihipertenzivnog lijeka. za liječenje hipertenzije. Pritom se rijetko uzima u obzir tako važna činjenica da se u svojoj stabilnoj fazi hipertenzija javlja uz normalnu ili čak smanjenu aktivnost većine sistema koji regulišu krvni pritisak.

Trenutno se ozbiljna pažnja u pogledima na hipertenziju počela poklanjati metaboličkim faktorima, čiji se broj, međutim, povećava s akumulacijom znanja i laboratorijskih dijagnostičkih sposobnosti (glukoza, lipoproteini, C-reaktivni protein, tkivni aktivator plazminogena, inzulin , homocistein i drugi).

Mogućnosti 24-satnog praćenja krvnog tlaka, čiji je vrhunac primjene u kliničkoj praksi 80-ih godina, pokazale su značajan patološki doprinos poremećene dnevne varijabilnosti krvnog tlaka i osobina cirkadijalnih ritmova krvnog tlaka, posebno izraženog pre- porast u zoru, visoki dnevni gradijenti krvnog tlaka i izostanak noćnog pada krvnog tlaka, što je u velikoj mjeri povezano s fluktuacijama vaskularnog tonusa.

Međutim, do početka novog stoljeća jasno se iskristalizirao smjer, koji je u velikoj mjeri uključivao akumulirano iskustvo fundamentalnog razvoja s jedne strane, i usmjerio pažnju kliničara na novi objekt - endotel - kao ciljni organ hipertenzije. , prvi koji dolazi u kontakt sa biološki aktivnim supstancama i najranije oštećen kod hipertenzije.

S druge strane, endotel implementira mnoge karike u patogenezi hipertenzije, direktno sudjelujući u porastu krvnog tlaka.

Uloga endotela u kardiovaskularnoj patologiji

U obliku poznatom ljudskoj svijesti, endotel je organ težine 1,5-1,8 kg (uporedivo s težinom, na primjer, jetre) ili neprekidni monosloj endotelnih stanica dužine 7 km, ili koji zauzima površinu od fudbalsko igralište, odnosno šest teniskih terena. Bez ovih prostornih analogija, bilo bi teško zamisliti da tanka polupropusna membrana koja odvaja protok krvi od dubokih struktura žile kontinuirano proizvodi ogromnu količinu najvažnijih biološki aktivnih supstanci, te tako predstavlja gigantski parakrini organ raspoređen po cijelom prostoru. čitava teritorija ljudskog tijela.

Barijerna uloga vaskularnog endotela kao aktivnog organa određuje njegovu glavnu ulogu u ljudskom organizmu: održavanje homeostaze regulacijom ravnotežnog stanja suprotstavljenih procesa - a) vaskularni tonus (vazodilatacija/vazokonstrikcija); b) anatomska struktura krvnih sudova (sinteza/inhibicija faktora proliferacije); c) hemostaza (sinteza i inhibicija fibrinolize i faktora agregacije trombocita); d) lokalna upala (proizvodnja pro- i anti-inflamatornih faktora).

Treba napomenuti da svaka od četiri funkcije endotela, koja određuje trombogenost vaskularnog zida, upalne promjene, vazoreaktivnost i stabilnost aterosklerotskog plaka, direktno ili indirektno vezano za razvoj, napredovanje ateroskleroze, hipertenzije i njenih komplikacija. Zaista, nedavne studije su pokazale da se pukotine plaka koje dovode do infarkta miokarda ne javljaju uvijek u području maksimalne stenoze koronarne arterije; naprotiv, često se javljaju u područjima malog suženja - manje od 50% prema angiografiji .

Dakle, proučavanje uloge endotela u patogenezi kardiovaskularnih bolesti (KVB) dovelo je do shvaćanja da endotel reguliše ne samo periferni protok krvi, već i druge važne funkcije. Zato je koncept endotela kao mete za prevenciju i liječenje patoloških procesa koji dovode do ili realiziraju KVB postao objedinjujući koncept.

Razumijevanje višestruke uloge endotela na kvalitativno novoj razini opet dovodi do prilično poznate, ali dobro zaboravljene formule „zdravlje čovjeka određuje zdravlje njegovih krvnih žila“.

Naime, do kraja 20. stoljeća, odnosno 1998. godine, nakon što su F. Murad, Robert Furshgot i Luis Ignarro dobili Nobelovu nagradu iz oblasti medicine, formirana je teorijska osnova za novi pravac fundamentalnih i kliničkih istraživanja. u oblasti hipertenzije i drugih KVB - razvoj učešća endotela u patogenezi hipertenzije i drugih KVB, kao i načini za efikasnu korekciju njegove disfunkcije.

Vjeruje se da liječničke ili neliječničke intervencije u ranim fazama (pre bolesti ili rani stadiji bolesti) mogu odgoditi njen početak ili spriječiti napredovanje i komplikacije. Vodeći koncept preventivne kardiologije zasniva se na procjeni i korekciji tzv. kardiovaskularnih faktora rizika. Objedinjujući princip za sve takve faktore je da prije ili kasnije, direktno ili indirektno, svi oni uzrokuju oštećenje vaskularnog zida, a prije svega njegovog endotelnog sloja.

Stoga se može pretpostaviti da su istovremeno i faktori rizika za endotelnu disfunkciju (ED) kao najranije faze oštećenja vaskularnog zida, a posebno ateroskleroze i hipertenzije.

DE je, prije svega, neravnoteža između proizvodnje vazodilatacijskih, angioprotektivnih, antiproliferativnih faktora s jedne strane (NO, prostaciklin, tkivni aktivator plazminogena, C-tip natriuretskog peptida, endotelnog hiperpolarizirajućeg faktora) i vazokonstriktivnih, protrombotičkih, proliferativnih faktora, s druge strane (endotelin, superoksid anion, tromboksan A2, inhibitor tkivnog aktivatora plazminogena). Istovremeno, mehanizam njihove konačne implementacije je nejasan.

Jedno je očito – prije ili kasnije, kardiovaskularni faktori rizika narušavaju delikatnu ravnotežu između najvažnijih funkcija endotela, što u konačnici rezultira progresijom ateroskleroze i kardiovaskularnih incidenata. Dakle, osnova je jedna od novih klinički smjerovi postala je teza o potrebi korekcije endotelne disfunkcije (tj. normalizacije endotelne funkcije) kao pokazatelja adekvatnosti antihipertenzivne terapije. Evolucija ciljeva antihipertenzivne terapije precizirana je ne samo na potrebu normalizacije nivoa krvnog pritiska, već i na normalizaciju endotelne funkcije. Zapravo, to znači da se smanjenje krvnog tlaka bez korekcije endotelne disfunkcije (ED) ne može smatrati uspješno riješenim kliničkim problemom.

Ovaj zaključak je fundamentalan i zbog toga što su glavni faktori rizika za aterosklerozu, kao što su hiperholesterolemija, hipertenzija, dijabetes melitus, pušenje, hiperhomocisteinemija, praćeni poremećenom endotelnom zavisnom vazodilatacijom – kako u koronarnom tako i u perifernom krvotoku. I iako doprinos svakog od ovih faktora razvoju ateroskleroze nije u potpunosti utvrđen, to još uvijek ne mijenja preovlađujuće ideje.

Među obiljem biološki aktivnih supstanci koje proizvodi endotel, najvažniji je dušikov oksid – NO. Otkriće ključne uloge NO u kardiovaskularnoj homeostazi nagrađeno je Nobelovom nagradom 1998. godine. Danas je to najistraženiji molekul uključen u patogenezu hipertenzije i KVB općenito. Dovoljno je reći da je poremećen odnos između angiotenzina II i NO sasvim sposoban da odredi razvoj hipertenzije.

Normalno funkcionalni endotel karakterizira kontinuirana bazalna proizvodnja NO putem endotelne NO sintetaze (eNOS) iz L-arginina. Ovo je neophodno za održavanje normalnog bazalnog vaskularnog tonusa. Istovremeno, NO ima angioprotektivna svojstva, potiskujući proliferaciju vaskularnih glatkih mišića i monocita, čime se sprječava patološko restrukturiranje vaskularnog zida (remodeliranje) i napredovanje ateroskleroze.

NO ima antioksidativni učinak, inhibira agregaciju i adheziju trombocita, interakcije endotela i leukocita i migraciju monocita. Dakle, NO je univerzalni ključni angioprotektivni faktor.

Kod kronične KVB u pravilu dolazi do smanjenja sinteze NO. Postoji mnogo razloga za to. Da sumiramo sve, očito je da je smanjenje sinteze NO obično povezano s poremećenom ekspresijom ili transkripcijom eNOS, uključujući metaboličko porijeklo, smanjenjem dostupnosti rezervi L-arginina za endotelni NOS, ubrzanim metabolizmom NO (sa povećanim stvaranje slobodnih radikala) ili njihova kombinacija.

Uz svu raznovrsnost djelovanja NO, Dzau i Gibbons su uspjeli shematski formulirati glavne kliničke posljedice kroničnog nedostatka NO u vaskularnom endotelu, pokazujući na taj način, koristeći model koronarne bolesti srca, prave posljedice DE i skrenuvši pažnju na izuzetan značaj njegove korekcije u najranijim mogućim fazama.

Iz šeme 1 slijedi važan zaključak: NO ima ključnu angioprotektivnu ulogu čak iu ranim fazama ateroskleroze.

Šema 1. MEHANIZMI ENDOTELNE DISFUNKCIJE
ZA KARDIOVASKULARNE BOLESTI

Dakle, dokazano je da NO smanjuje adheziju leukocita na endotel, inhibira transendotelnu migraciju monocita, održava normalnu endotelnu permeabilnost za lipoproteine ​​i monocite i inhibira oksidaciju LDL-a u subendotelu. NO je u stanju da inhibira proliferaciju i migraciju glatkih mišićnih ćelija krvnih sudova, kao i njihovu sintezu kolagena. Primjena inhibitora NOS nakon vaskularne balon angioplastike ili u stanjima hiperholesterolemije dovela je do hiperplazije intime, i obrnuto, upotreba L-arginina ili NO donora smanjila je težinu inducirane hiperplazije.

NO ima antitrombotička svojstva, inhibira adheziju trombocita, njihovu aktivaciju i agregaciju, aktivirajući tkivni aktivator plazminogena. Postoje dokazi da je NO važan faktor koji modulira trombotski odgovor na rupturu plaka.

I naravno, NO je moćan vazodilatator koji modulira vaskularni tonus, dovodeći do vazorelaksacije indirektno kroz povećanje nivoa cGMP-a, održavajući bazalni vaskularni tonus i provodeći vazodilataciju kao odgovor na različite stimuluse - stres smicanja krvi, acetilkolin, serotonin.

Oslabljena vazodilatacija zavisna od NO i paradoksalna vazokonstrikcija epikardijalnih žila dobija poseban klinički značaj za razvoj ishemije miokarda u uslovima psihičkog i fizičkog stresa ili hladnog stresa. A s obzirom na to da perfuziju miokarda regulišu rezistivne koronarne arterije, čiji tonus zavisi od vazodilatatorne sposobnosti koronarnog endotela, čak i u odsustvu aterosklerotskih plakova, nedostatak NO u koronarnom endotelu može dovesti do ishemije miokarda.

Procjena funkcije endotela

Smanjenje sinteze NO je glavni faktor u razvoju DE. Stoga se čini da ništa ne može biti jednostavnije od mjerenja NO kao markera endotelne funkcije. Međutim, nestabilnost i kratak životni vijek molekula oštro ograničavaju primjenu ovog pristupa. Proučavanje stabilnih metabolita NO u plazmi ili urinu (nitrati i nitriti) ne može se rutinski koristiti u klinici zbog izuzetno visokih zahtjeva za pripremu pacijenta za studiju.

Osim toga, malo je vjerovatno da će samo proučavanje metabolita dušikovog oksida pružiti vrijedne informacije o stanju sistema koji proizvode nitrate. Stoga, ako je nemoguće istovremeno proučavati aktivnost NO sintetaza, uz pažljivo kontrolisan proces pripreme pacijenata, najrealniji način da se procijeni stanje endotela in vivo je proučavanje endotelno zavisne vazodilatacije brahijalne arterije primjenom infuzijom acetilkolina ili serotonina, ili vensko-okluzivnom pletizmografijom, kao i korištenjem najnovijih tehnika - testova s ​​reaktivnom hiperemijom i korištenjem ultrazvuka visoke rezolucije.

Pored ovih metoda, nekoliko supstanci se smatra potencijalnim markerima DE, čija proizvodnja može odražavati funkciju endotela: tkivni aktivator plazminogena i njegov inhibitor, trombomodulin, von Willebrandt faktor.

Therapeutic Strategies

Procjena DE kao poremećaja vazodilatacije ovisne o endotelu zbog smanjene sinteze NO, zauzvrat, zahtijeva reviziju terapijskih strategija usmjerenih na endotel kako bi se spriječilo ili smanjilo oštećenje vaskularnog zida.

Već je pokazano da poboljšanje endotelne funkcije prethodi regresiji strukturnih aterosklerotskih promjena. Utjecaj na loše navike – prestanak pušenja – dovodi do poboljšanja funkcije endotela. Masna hrana doprinosi pogoršanju funkcije endotela kod naizgled zdravih osoba. Uzimanje antioksidansa (vitamina E, C) pomaže u ispravljanju funkcije endotela i inhibira zadebljanje intime karotidne arterije. Fizička aktivnost poboljšava stanje endotela čak i kod zatajenja srca.

Poboljšanje kontrole glikemije kod pacijenata sa šećernom bolešću samo po sebi je faktor u korekciji DE, a normalizacija lipidnog profila kod pacijenata sa hiperholesterolemijom dovela je do normalizacije endotelne funkcije, što je značajno smanjilo incidencu akutnih kardiovaskularnih incidenata.

Istovremeno, takav „specifičan“ učinak usmjeren na poboljšanje sinteze NO kod pacijenata s koronarnom arterijskom bolešću ili hiperholesterolemijom, kao što je supstituciona terapija L-argininom, supstratom NOS sintetaze, također dovodi do korekcije DE. Slični podaci dobiveni su pri korištenju najvažnijeg kofaktora NO sintetaze - tetrahidrobiopterina - kod pacijenata sa hiperholesterolemijom.

Kako bi se smanjila degradacija NO, upotreba vitamina C kao antioksidansa također je poboljšala funkciju endotela kod pacijenata s hiperholesterolemijom, dijabetes melitusom, pušenjem, arterijskom hipertenzijom i koronarnom bolešću. Ovi podaci ukazuju na realnu mogućnost uticaja na sistem sinteze NO, bez obzira na razloge koji su uzrokovali njegov nedostatak.

Trenutno se gotovo sve grupe lijekova testiraju na njihovu aktivnost u odnosu na sistem sinteze NO. Indirektni učinak na DE kod koronarne bolesti srca već je pokazano za ACE inhibitore, koji poboljšavaju endotelnu funkciju indirektno kroz indirektno povećanje sinteze i smanjenje degradacije NO.

Pozitivni rezultati na endotelu su takođe dobijeni sa kliničkim ispitivanjima antagonisti kalcija, međutim, mehanizam ovog efekta nije jasan.

Novim smjerom u razvoju farmaceutskih proizvoda, po svemu sudeći, treba smatrati stvaranje posebne klase učinkovitih lijekova koji direktno reguliraju sintezu endotelnog NO i time direktno poboljšavaju funkciju endotela.

U zaključku želim još jednom naglasiti da poremećaji vaskularnog tonusa i kardiovaskularnog remodeliranja dovode do oštećenja ciljnih organa i komplikacija hipertenzije. Postaje očigledno da biološki aktivne supstance koje regulišu vaskularni tonus istovremeno moduliraju niz važnih ćelijskih procesa, kao što su proliferacija i rast vaskularnih glatkih mišića, rast mezanginalnih struktura, stanje ekstracelularnog matriksa, čime se određuje brzina progresije hipertenzije i njenih komplikacija. Endotelna disfunkcija, kao najranija faza vaskularnog oštećenja, povezuje se prvenstveno s nedostatkom u sintezi NO, najvažnijeg faktora-regulatora vaskularnog tonusa, ali još više. važan faktor, o čemu zavise strukturne promjene vaskularnog zida.

Stoga bi korekcija DE kod hipertenzije i ateroskleroze trebalo da bude rutinski i obavezan deo terapijskih i preventivnih programa, kao i strogi kriterijum za procenu njihove efikasnosti.

Književnost

1. Yu.V. Postnov. Počecima primarne hipertenzije: pristup iz perspektive bioenergetike. Kardiologija, 1998, N 12, str. 11-48.
2. Furchgott R.F., Zawadszki J.V. Obavezna uloga endotelnih ćelija u relaksaciji glatkih mišića arterija acetilkolinom. Priroda. 1980: 288: 373-376.
3. Vane J.R., Anggard E.E., Batting R.M. Regulatorne funkcije vaskularnog endotela. New England Journal of Medicine, 1990: 323: 27-36.
4. Hahn A.W., Resink T.J., Scott-Burden T. et al. Stimulacija endotelinske mRNA i sekrecije u stanicama glatkih mišića krvnih žila štakora: nova autokrina funkcija. Cell Regulation. 1990; 1: 649-659.
5. Lusher T.F., Barton M. Biologija endotela. Clin. Cardiol, 1997; 10 (dodatak 11), II - 3-II-10.
6. Vaughan D.E., Rouleau J-L., Ridker P.M. et al. Efekti ramiprila na fibrinolitičku ravnotežu plazme kod pacijenata sa akutnim prednjim infarktom miokarda. Tiraž, 1997; 96: 442-447.
7. Cooke J.P., Tsao P.S. Da li je NO endogeni antiaterogeni molekul? Arterioscler. Thromb. 1994; 14: 653-655.
8. Davies M.J., Thomas A.S. Pukotina plaka – uzrok akutnog infarkta miokarda, iznenadne ishemijske smrti i krešendo angine. Brit. Heart Journ., 1985: 53: 363-373.
9. Fuster V., Lewis A. Mehanizmi koji dovode do infarkta miokarda: Uvidi iz studija vaskularne biologije. Tiraž, 1994: 90: 2126-2146.
10. Falk E., Shah PK, Faster V. Disrupcija koronarnog plaka. Tiraž, 1995; 92: 657-671.
11. Ambrose JA, Tannenhaum MA, Alexopoulos D et al. Angiografska progresija koronarne arterijske bolesti i razvoj infarkta miokarda. J. Amer. Coll. Cardiol. 1988; 92: 657-671.
12. Hacket D., Davies G., Maseri A. Prethodno postojeće koronarne stenoze kod pacijenata sa prvim infarktom miokarda nisu neophodno teške. Europ. Heart J 1988, 9: 1317-1323.
13. Little WC, Constantinescu M, Applegate RG et al. Može li koronarna angiografija predvidjeti mjesto naknadnog infarkta miokarda kod pacijenata sa mils do umjerenom koronarnom bolešću? Tiraž 1988: 78: 1157-1166.
14. Giroud D., Li JM, Urban P, Meier B, Rutishauer W. Odnos mjesta akutnog infarkta miokarda prema najtežoj koronarnoj arterijskoj stenozi na prethodnoj angiografiji. Amer. J. Cardiol. 1992; 69: 729-732.
15. Furchgott RF, Vanhoutte PM. Faktori opuštanja i kontrakcije iz endotela. FASEB J. 1989; 3: 2007-2018.
16. Vane JR. Anggard EE, Batting RM. Regulatorne funkcije vaskularnog endotela. New Engl. J. Med. 1990; 323: 27-36.
17. Vanhoutte PM, Mombouli JV. Vaskularni endotel: vazoaktivni medijatori. Prog. Cardiovase. Dis., 1996; 39: 229-238.
18. Stroes ES, Koomans NA, de Bmin TWA, Rabelink TJ. Vaskularna funkcija u podlaktici hiperholesterolemičnih pacijenata bez i na lijekovima za snižavanje lipida. Lancet, 1995; 346:467-471.
19. Chowienczyk PJ, Watts GF, Cockroft JR, Ritter JM. Poremećaj endotela - zavisna vazodilatacija otpornih sudova podlaktice kod hiperholesterolemije. Lancet, 1992; 340: 1430-1432.
20. Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA, Hoeg JM, Panza JA. Uloga dušikovog oksida u endotelijum-ovisnoj vazodilataciji hiperholesterolemičnih pacijenata, Circulation, 1993, 88: 2541-2547.
21. Panza JA, Quyyumi AA, Brush JE, Epstein SE. Abnormalna endotelna vaskularna relaksacija u bolesnika s esencijalnom hipertenzijom. New Engl. J. Med. 1990; 323: 22-27.
22. Treasure CB, Manoukian SV, Klem JL. et al. Odgovor epikardne koronarne arterije na acetilkliolin je poremećen kod hipertenzivnih pacijenata. Circ. Research 1992; 71: 776-781.
23. Johnstone MT, Creager SL, Scales KM et al. Poremećena vazodilatacija zavisna od endotela kod pacijenata sa dijabetes melitusom zavisnim od insulina. Tiraž, 1993; 88: 2510-2516.
24. Ting HH, Timini FK, Boles KS el. Vitamin C poboljšava vazodilataciju ovisan o enootelu kod pacijenata sa dijabetes melitusom koji nije nezavisan od inzulina. J. Clin. Investig. 1996: 97: 22-28.
25. Zeiher AM, Schachinger V., Minnenf. Dugotrajno pušenje cigareta narušava funkciju koronarnih arterijskih vazodilatatora neovisnih o endotelu. Tiraž, 1995: 92: 1094-1100.
26. Heitzer T., Via Herttuala S., Luoma J. et al. Pušenje cigareta potencira endotelnu disunkciju otpornih sudova podlaktice kod pacijenata sa hiperholesterolemijom. Uloga oksidiranog LDL-a. Cirkulacija. 1996, 93: 1346-1353.
27. Tawakol A, Ornland T, Gerhard M et al. Hiperhomocisteinemija je povezana sa poremećenom funkcijom vazodilatacije ovisne o enaothcliurn kod ljudi. Tiraž, 1997: 95: 1119-1121.
28. Valence P., Coller J., Moncada S. Infekcije azotnog oksida izvedenog iz endotela na perifejalni arteriolarni tonus u čovjeka. Lancet. 1989; 2: 997-999.
29. Mayer V., Werner ER. U potrazi za funkcijom tetrahidrobioptkrina u biosintezi dušikovog oksida. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1995: 351: 453-463.
30. Drexler H., Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Korekcija endotelne disfunkcije u koronarnoj mikrocirkulaciji hiperholesterolemičnih pacijenata pomoću L-arginina. Lancet, 1991; 338: 1546-1550.
31. Ohara Y, Peterson TE, Harnson DG. Hiperholesterolemija povećava proizvodnju anjona superoksida eiidotelija. J. Clin. Invest. 1993, 91: 2546-2551.
32. Harnson DG, Ohara Y. Fiziološke posljedice povećanog vaskularnog oksidativnog stresa kod hiperholesterolemije i ateroskleroze: Implikacije za oštećenu vazomociju. Amer. J. Cardiol. 1995, 75: 75B-81B.
33. Dzau VJ, Gibbons GH. Endotel i faktori rasta u vaskularnom remodeliranju hipertenzije. Hypertension, 1991: 18 suppl. III: III-115-III-121.
34. Gibbons GH., Dzau VJ. Koncept vaskularnog remodeliranja u nastajanju. New Engl. J Med 1994, 330: 1431-1438.
35. Ignarro LJ, Byrns RE, Buga GM, Wood KS. Relaksirajući faktor iz endotela iz plućne arterije i vene posjeduje farmakološka i hemijska svojstva identična onima radikala dušikovog oksida. Cirkul. Istraživanja. 1987; 61: 866-879.
36. Palmer RMJ, Femge AG, Moncaila S. Računi oslobađanja dušikovog oksida za biološka aktivnost relaksirajućeg faktora iz endotela. Priroda. 1987, 327: 524-526.
37. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL et al. Paradoksalna vazokonstrikcija izazvana acetilkolinom u aterosklerotskim koronarnim arterijama. New Engl. J. Med. 1986, 315: 1046-1051.
38. Esther CRJr, Marino EM, Howard TE et al. Kritična uloga enzima koji konvertuje angiotenzin u tkivu kao što je otkriveno ciljanjem gena kod miševa. J. Clin. Invest. 1997: 99: 2375-2385.
39. Lasher TF. Angiotenzin, ACE-inhibitori i endotelna kontrola vazomotornog tonusa. Osnovna istraživanja. Cardiol. 1993; 88(SI): 15-24.
40. Vaughan DE. Endotelna funkcija, fibrinoliza i inhibicija enzima koji konvertuje angiotenzin. Clin. kardiologija. 1997; 20 (SII): II-34-II-37.
41. Vaughan DE, Lazos SA, Tong K. Angiotenzin II reguliše ekspresiju inhibitora aktivatora plazminogena-1 u kultivisanim endotelnim ćelijama. J. Clin. Invest. 1995; 95:995-1001.
42. Ridker PM, Gaboury CL, Conlin PR et al. Stimulacija inhibitora aktivatora plazminogena in vivo infuzijom angiotenzina II. Cirkulacija. 1993; 87: 1969-1973.
43. Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshaw JD, Alexander RW. Angiotenzin II stimuliše aktivnost NADH i NADH oksidaze u kultivisanim vaskularnim glatkim mišićnim ćelijama. Circ. Res. 1994; 74: 1141-1148.
44. Griendling KK, Alexander RW. Oksidativni stres i kardiovaskularni poremećaji. Cirkulacija. 1997; 96: 3264-3265.
45. Hamson DG. Funkcija endotela i oksidativni stres. Clin. Cardiol. 1997; 20 (SII): II-11-II-17.
46. ​​Kubes P, Suzuki M, Granger DN. Dušikov oksid: endogeni modulator adhezije leukocita. Proc. Natl. Akad. Sci. SAD, 1991; 88: 4651-4655.
47. Lefer AM. Dušikov oksid: prirodni inhibitor leukocita, Circulation, 1997; 95: 553-554.
48. Zeiker AM, Fisslthaler B, Schray Utz B, Basse R. Dušikov oksid modulira ekspresiju monocitnog hemoatraktantnog proteina I u kultivisanim ljudskim endotelnim ćelijama. Circ. Res. 1995; 76:980-986.
49. Tsao PS, Wang B, Buitrago R, Shyy JY, Cooke JP. Dušikov oksid reguliše hemotaktički protein-1 monocita. Cirkulacija. 1997; 97: 934-940.
50. Hogg N, Kalyanamman B, Joseph J. Inhibicija oksidacije lipoproteina niske gustine dušičnim oksidom: potencijalna uloga u aterogenezi. FEBS Lett, 1993; 334: 170-174.
51. Kubes P, Granger DN. Dušikov oksid modulira mikrovaskularnu permeabilnost. Amer. J. Physiol. 1992; 262:H611-H615.
52. Austin MA. Trigliceridi u plazmi i koronarna bolest srca. Artcrioscler. Thromb. 1991; 11:2-14.
53. Sarkar R., Meinberg EG, Stanley JC et al. Reverzibilnost dušikovog oksida inhibira migraciju kultiviranih vaskularnih glatkih mišićnih stanica. Circ. Res. 1996: 78: 225-230.
54. Comwell TL, Arnold E, Boerth NJ, Lincoln TM. Inhibicija rasta glatkih mišićnih ćelija azot oksidom i aktivacija cAMP zavisne protein kinaze pomoću cGMP. Amer. J. Physiol. 1994; 267: C1405-1413.
55. Kolpakov V, Gordon D, Kulik TJ. Jedinjenja koja stvaraju dušikov oksid inhibiraju sintezu ukupnog proteina i kolagena u kultiviranim glatkim stanicama krvnih žila. Cirkul. Res. 1995; 76: 305-309.
56. McNamara DB, Bedi B, Aurora H et al. L-arginin inhibira hiperplaziju intime izazvanu balonskim kateterom. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993; 1993: 291-296.
57. Cayatte AJ, Palacino JJ, Horten K, Cohen RA. Kronična inhibicija proizvodnje dušikovog oksida ubrzava stvaranje neointime i narušava funkciju endotela kod hiperholesterolemičnih zečeva. Arterioscler Thromb. 1994; 14: 753-759.
58. Tarry WC, Makhoul RG. L-arginin poboljšava vazorelaksaciju ovisnu o endotelu i smanjuje hiperplaziju intime nakon balon angioplastike. Arterioscler. Thromb. 1994: 14: 938-943.
59. De Graaf JC, Banga JD, Moncada S et al. Dušikov oksid djeluje kao inhibitor adhezije trombocita u uvjetima protoka. Tiraž, 1992; 85: 2284-2290.
60. Azurna H, Ishikawa M, Sekizaki S. Endotelijum-ovisna inhibicija agregacije trombocita. Brit. J. Pharmacol. 1986; 88: 411-415.
61. Stamler JS. Redox signalizacija: nitrozilacija i srodne ciljne interakcije sa dušičnim oksidom. Cell, 1994; 74: 931-938.
62. Shah PK. Novi uvid u patogenezu i prevenciju akutnih koronarnih simptoma. Amer. J. Cardiol. 1997: 79: 17-23.
63. Rapoport RM, Dražnin MB, Murad F. Endotelijum-ovisna relaksacija u aorti štakora može biti posredovana cikličnom fosforvijacijom proteina dobijenom od GMO Nature, 1983: 306: 174-176.
64. Joannides R, Haefeli WE, Linder L et al. Dušikov oksid je odgovoran za proširenje ljudskih perifernih arterija in vivo ovisno o protoku. Tiraž, 1995: 91: 1314-1319.
65. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL et al. Paradoksalna vazokonstrikcija izazvana acetilkolinom u atliosklerotskim koronarnim arterijama. New Engl. J.Mod. 1986, 315: 1046-1051.
66. Bruning TA, van Zwiete PA, Blauw GJ, Chang PC. Nema funkcionalnog uključivanja receptora 5-hidroksitriptainina u dilataciji ovisnoj o dušikovom oksidu uzrokovanoj serotoninom u vaskularnom krevetu podlaktice. J. Cardiovascular Pharmacol. 1994; 24: 454-461.
67. Meredith IT, Yeung AC, Weidinger FF et al. Uloga poremećene vazodilatacije zavisne od endotela u isknemičnim manifestacijama koronarne arterijske bolesti. Tiraž, 1993, 87 (S.V): V56-V66.
68. Egashira K, Inou T, Hirooka Y, Yamada A. et al. Dokaz poremećene koronarne vazodilatacije zavisne od endotela kod pacijenata sa anginom pektoris i normalnim koronarnim angiozrnama. New Engl. J.Mod. 1993; 328:1659-1664.
69. Chilian WM, Eastham CL, Marcus ML. Mikrovaskularna distribucija koronarnog vaskularnog otpora u kucanju lijeve komore. Amer. J. Physiol. 1986; 251: 11779-11788.
70. Zeiher AM, Krause T, Schachinger V et al. Poremećaj endotelijum-ovisna vazodilatacija koronarnih rezistentnih sudova je povezana sa ishemijom miokarda izazvanom vežbanjem. Cirkulacija. 1995, 91: 2345-2352.
71. Blann AD, Tarberner DA. Pouzdan marker disfunkcije endotelnih ćelija: postoji li? Brit. J. Haematol. 1995; 90: 244-248.
72. Benzuly KH, Padgett RC, Koul S et al. Funkcionalna poboljšanja prethode strukturnoj regresiji ateroskleroze. Tiraž, 1994; 89: 1810-1818.
73. Davis SF, Yeung AC, Meridith IT i dr. Rana endotelna disfunkcija predviđa razvoj ottransplantacijske koronarne arterijske bolesti u prvoj godini nakon transplantacije. Circulation 1996; 93: 457-462.
74. Celemajer DS, Sorensen KE, Georgakopoulos D et al. Pušenje cigareta povezano je s dozom povezanim i potencijalno reverzibilnim oštećenjem endotela ovisne dilatacije kod zdravih mladih odraslih osoba. Tiraž, 1993; 88: 2140-2155.
75. Vogel RA, Coretti MC, Ploinić GD. Utjecaj pojedinačnog obroka s visokim udjelom masti na endotelnu sklonost kod zdrave osobe. Amer. J. Cardiol. 1997; 79: 350-354.
76. Azen SP, Qian D, Mack WJ et al. Utjecaj dodatnog unosa vitamina antioksidansa na debljinu intima-medija zida karotidne arterije u kontroliranom kliničkom ispitivanju snižavanja kolesterola. Tiraž, 1996: 94: 2369-2372.
77. Levine GV, Erei B, Koulouris SN et al. Askorbinska kiselina poništava endotelnu vazomotornu disfunkciju kod pacijenata s koronarnom arterijskom disazom. Circulation 1996; 93: 1107-1113.
78. Homing B., Maier V, Drexler H. Fizički trening poboljšava endotelnu funkciju kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom. Tiraž, 1996; 93: 210-214.
79. Jensen-Urstad KJ, Reichard PG, Rosfors JS et al. Rana ateroskleroza je retardirana poboljšanom dugotrajnom kontrolom glukoze u krvi kod pacijenata sa IDDM. Diabetes, 1996; 45: 1253-1258.
80. Skandinavski Simvastatin Sunnval Study Investigators. Snižavanje holesterola u randomiseci studiji kod 4444 pacijenata sa koronarnom bolešću srca: Skandinavska studija preživljavanja sinivastatina (4S). Lancet, 1994; 344: 1383-1389.
81. Drexler H, Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Korekcija endotelne disfunkcije u koronarnoj mikrocirkulaciji pacijenata sa hiperholesterolemijom pomoću L-arginina. Lancet, 1991; 338: 1546-1550.
82. Crager MA, Gallagher SJ, Girerd XJ et al. L-arginin poboljšava vazodilataciju ovisnu o endotelu kod ljudi s hiperholesterolemijom. J. Clin. Invest., 1992: 90: 1242-1253.
83. Tienfenhacher CP, Chilian WM, Mitchel M, DeFily DV. Obnavljanje vazodilatacije ovisne o endokliju nakon ozljede reperlize tetrahidrobiopterinom. Tiraž, 1996: 94: 1423-1429.
84. Ting HH, Timimi FK, Haley EA, Roddy MA et al. Vitamin C poboljšava vazodilataciju ovisnu o endotelu u žilama podlaktice kod ljudi s hiperholesterolemijom. Tiraž, 1997: 95: 2617-2622.
85. Ting HH, Timimi FK, Boles KS et al. Vitamin C poboljšava vazodilataciju ovisnu o endotelu kod pacijenata sa dijabetes melitusom koji nije nezavisan od inzulina. J. Clin. Invest. 1996: 97: 22-28.
86. Heilzer T, Just H, Munzel T. Antioksidans vitamin C poboljšava endotelnu disfunkciju kod kroničnih pušača. Tiraž, 1996: 94: 6-9.
87. Solzbach U., Hornig B, Jeserich M, Just H. Vitamin C poboljšava endotelnu ctysfubction epikardijalnih koronarnih arterija kod hipertenzivnih pacijenata. Tiraž, 1997: 96: 1513-1519.
88. Mancini GBJ, Henry GC, Macaya C. et al. Inhibicija enzima koji konvertuje angiotenzin sa kinaprilom poboljšava endotelnu vazomotornu distunciju kod pacijenata sa koronarnom bolešću, studija TREND. Tiraž, 1996: 94: 258-265.
89. Rajagopalan S, Harrison DG. Poništavanje endotelne disfunkcije ACE inhibitorima. Novi TREND? Tiraž, 1996, 94: 240-243.
90. Willix AL, Nagel B, Churchill V el. Antiaterosklerotski efekti nikardipina i nifedipina kod kunića hranjenih holesterolom. Arteriosclerosis 1985:5:250-255.
91. Berk VS, Alexander RW. Biologija vaskularnog zida u hipertenziji. U: Renner RM, ur. Bubreg. Philadelphia: W. B. Saunders, 1996: 2049-2070.
92. Kagami S., Border WA, Miller DA, Nohle NA. Angiotenzin II stimuliše sintezu proteina ekstracelularnog matriksa putem indukcije od transformišućeg faktora rasta B u glomerularnim mezangijalnim ćelijama pacova. J. Clin. Invest, 1994: 93: 2431-2437.
93. Frohlich ED, Tarazi RC. Da li je arterijski pritisak jedini faktor odgovoran za hipertenzivnu srčanu hipertropiju? Amer. J. Cardiol. 1979: 44: 959-963.
94. Frohlich ED. Pregled hemoilinamičnih faktora povezanih s hipertrofijom lijeve komore. J. Mol. Cell. Cardiol., 1989: 21: 3-10.
95. Cockcroft JR, Chowienczyk PJ, Urett SE, Chen CP et al. Nebivolol vazodilatirala vaskulaturu ljudske podlaktice, dokaz za L-arginin/NO-ovisni mccahanizam. J. Pharmacol. Exper. Ther. 1995, Sep; 274(3): 1067-1071.
96. Brehm BR, Bertsch D, von Falhis J, Wolf SC. Beta-blokatori treće generacije inhibiraju proizvodnju mRNK oslobađanja endotela-I i proliferaciju glatkih mišića koronarnih mišića i endotelnih ćelija. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000, novembar: 36 (5 Suppl.): S401-403.

HŠta je uzrok razvoja metaboličkog sindroma i insulinske rezistencije (IR) tkiva? Kakav je odnos između IR i progresije ateroskleroze? Ova pitanja još nisu dobila jasan odgovor. Vjeruje se da je primarni defekt u osnovi razvoja IR disfunkcija vaskularnih endotelnih stanica.

Vaskularni endotel je hormonski aktivno tkivo, koje se konvencionalno naziva najveća "endokrina žlijezda" kod ljudi. Ako se sve endotelne ćelije izoluju iz tela, njihova težina će biti oko 2 kg, a ukupna dužina oko 7 km. Jedinstvena pozicija endotelnih ćelija na granici između cirkulirajuće krvi i tkiva čini ih najranjivijim na različite patogene faktore u sistemskoj i tkivnoj cirkulaciji. Upravo te stanice se prve susreću s reaktivnim slobodnim radikalima, oksidiranim lipoproteinima niske gustoće, hiperholesterolemijom, visokim hidrostatskim tlakom unutar krvnih žila koje oblažu (kod arterijske hipertenzije), s hiperglikemijom (kod dijabetesa). Svi ovi faktori dovode do oštećenja vaskularnog endotela, do disfunkcije endotela kao endokrinog organa i do ubrzanog razvoja angiopatije i ateroskleroze. Lista endotelnih funkcija i njihovih poremećaja navedena je u tabeli 1.

Funkcionalno restrukturiranje endotela pod utjecajem patoloških faktora prolazi kroz nekoliko faza:

Faza I - povećana sintetička aktivnost endotelnih ćelija, endotel radi kao „biosintetička mašina“.

Faza II - kršenje uravnoteženog lučenja faktora koji regulišu vaskularni tonus, sistem hemostaze i procese međućelijske interakcije. U ovoj fazi, prirodna barijerna funkcija endotela je poremećena i povećava se njegova permeabilnost za različite komponente plazme.

Faza III - iscrpljivanje endotela, praćeno smrću ćelija i sporim procesima regeneracije endotela.

Od svih faktora koje sintetiše endotel, uloga „moderatora“ glavnih funkcija endotela pripada endotelnom relaksacionom faktoru ili dušikovom oksidu (NO). To je jedinjenje koje regulira aktivnost i redoslijed „lansiranja“ svih drugih biološki aktivnih supstanci koje proizvodi endotel. Dušikov oksid ne samo da uzrokuje vazodilataciju, već i blokira proliferaciju glatkih mišićnih stanica, sprječava prianjanje krvnih stanica i ima antitrombocitna svojstva. Dakle, dušikov oksid je osnovni faktor u antiaterogenezi.

Nažalost, ispostavilo se da je najranjivija funkcija endotela koja proizvodi NO. Razlog tome je visoka nestabilnost molekule NO, koja je po prirodi slobodni radikal. Kao rezultat toga, blagotvorno antiaterogeno djelovanje NO se izravnava i ustupa mjesto toksičnom aterogenom dejstvu drugih faktora oštećenog endotela.

Trenutno Postoje dva gledišta o uzroku endoteliopatije kod metaboličkog sindroma . Zagovornici prve hipoteze tvrde da je endotelna disfunkcija sekundarna u odnosu na postojeću IR, tj. je posljedica onih faktora koji karakteriziraju stanje IR - hiperglikemije, arterijske hipertenzije, dislipidemije. Tokom hiperglikemije, enzim protein kinaza C se aktivira u endotelnim ćelijama, što povećava permeabilnost vaskularnih ćelija za proteine ​​i narušava endotelnu vaskularnu relaksaciju. Osim toga, hiperglikemija aktivira procese peroksidacije, čiji proizvodi inhibiraju vazodilatatornu funkciju endotela. Kod arterijske hipertenzije, povećan mehanički pritisak na zidove krvnih sudova dovodi do narušavanja arhitekture endotelnih ćelija, povećane permeabilnosti za albumin, pojačanog lučenja vazokonstriktornog endotelina-1 i remodeliranja vaskularnih zidova. Dislipidemija povećava ekspresiju adhezivnih molekula na površini endotelnih ćelija, što dovodi do stvaranja ateroma. Dakle, svi gore navedeni uslovi, povećanje propusnosti endotela, ekspresija adhezivnih molekula, smanjenje endotela zavisne vaskularne relaksacije, doprinose progresiji aterogeneze.

Zagovornici druge hipoteze smatraju da endotelna disfunkcija nije posljedica, već uzrok razvoja IR i srodnih stanja (hiperglikemija, hipertenzija, dislipidemija). Zaista, da bi se povezao sa svojim receptorima, insulin mora proći kroz endotel i ući u međućelijski prostor. U slučaju primarnog defekta endotelnih ćelija, transendotelni transport insulina je poremećen. Posljedično, može se razviti IR stanje. U ovom slučaju, IR će biti sekundarna u odnosu na endoteliopatiju (slika 1).

Rice. 1. Moguća uloga endotelne disfunkcije u nastanku sindroma insulinske rezistencije

Da bi se ovo gledište dokazalo, potrebno je ispitati stanje endotela prije pojave simptoma IR, tj. kod osoba s visokim rizikom od razvoja metaboličkog sindroma. Vjerovatno su djeca rođena s malom porođajnom težinom (manje od 2,5 kg) pod visokim rizikom od razvoja IR sindroma. Upravo ta djeca kasnije razvijaju sve znakove metaboličkog sindroma u odrasloj dobi. Ovo je povezano sa nedovoljnom intrauterinom kapilarizacijom tkiva i organa u razvoju, uključujući pankreas, bubrege i skeletne mišiće. Prilikom pregleda djece u dobi od 9-11 godina koja su rođena s malom porođajnom težinom, utvrđeno je značajno smanjenje endotelno ovisne vaskularne relaksacije i nizak nivo antiaterogene frakcije lipoproteina visoke gustoće, unatoč odsustvu drugih znakova IR. Ova studija sugerira da je endoteliopatija zapravo primarna za IR.

Do danas nije bilo dovoljno dokaza koji podržavaju primarnu ili sekundarnu ulogu endoteliopatije u nastanku IR. Istovremeno, neosporna je činjenica da da je endotelna disfunkcija prva karika u razvoju ateroskleroze povezane s IR sindromom . Stoga potraga za terapijskim opcijama za obnavljanje poremećene funkcije endotela ostaje najperspektivnija u prevenciji i liječenju ateroskleroze. Sva stanja uključena u pojam metaboličkog sindroma (hiperglikemija, arterijska hipertenzija, hiperholesterolemija) pogoršavaju disfunkciju endotelnih ćelija. Stoga će eliminacija (ili korekcija) ovih faktora sigurno poboljšati funkciju endotela. Antioksidansi koji eliminiraju štetne učinke oksidativnog stresa na vaskularne stanice, kao i lijekovi koji povećavaju proizvodnju endogenog dušikovog oksida (NO), kao što je L-arginin, ostaju obećavajući lijekovi koji mogu poboljšati funkciju endotela.

Tabela 2 navodi lijekove za koje se pokazalo da imaju antiaterogeno djelovanje poboljšanjem endotelne funkcije. To uključuje: statine ( simvastatin ), inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin (posebno, enalapril ), antioksidansi, L-arginin, estrogeni.

Eksperimentalne i kliničke studije za identifikaciju primarne karike u razvoju IR su u toku. Istovremeno, u toku je potraga za lijekovima koji mogu normalizirati i uravnotežiti endotelne funkcije u različitim manifestacijama sindroma inzulinske rezistencije. Sada je postalo sasvim očito da određeni lijek može imati antiaterogeno djelovanje i spriječiti razvoj kardiovaskularnih bolesti samo ako direktno ili indirektno obnavlja normalnu funkciju endotelnih stanica.

simvastatin -

Zokor (trgovačko ime)

(Merck Sharp & Dohme Idea)

enalapril -

Vero-enalapril (trgovački naziv)

(Verofarm CJSC)