Osnovni parametri farmakokinetike. Procjena kliničkog značaja farmakokinetičkih parametara i druge informacije o farmakokinetici lijeka Enap. Klinička farmakologija otopina za zamjenu plazme

Mnogi farmakogenetički obrasci objašnjeni su sa stanovišta farmakokinetike – važnog područja farmakoloških istraživanja koje opisuje procese apsorpcije, distribucije, metabolizma i eliminacije (izlučivanja) unesenih u organizam. U nastavku su navedeni glavni farmakokinetički parametri koji se koriste za razvoj lijekova i racionalizaciju njihove upotrebe.

Pacijenti sa hroničnim bolestima kao što su dijabetes i epilepsija moraju uzimati lekove svaki dan tokom celog života. Međutim, nekim ljudima je potrebna samo jedna doza za ublažavanje glavobolje.

Metoda koju osoba koristi za uzimanje lijeka naziva se režim. I trajanje terapije lijekovima i režim doziranja zavise od ciljeva terapije (liječenje, ublažavanje bolesti, prevencija bolesti, au praksi sportskog treninga - opšti i specijalni sportovi, ubrzanje procesa nakon teških fizičkih i psihičkih -emocionalni stres). Budući da gotovo svi lijekovi imaju nuspojave, racionalizacija farmakoterapije postiže se izborom optimalnog omjera terapijskih i nuspojava lijeka.

Međutim, prije svega, potrebno je odabrati pravi lijek. Odluka se donosi na osnovu tačne dijagnoze bolesti, poznavanja kliničkog stanja pacijenta i dubokog razumijevanja kako patogenetskih mehanizama tako i mehanizama djelovanja lijeka. Zatim morate odrediti dozu i trajanje primjene. Mora se uzeti u obzir terapijska širina, odnosno razlika između efektivne i toksične doze. Učestalost primjene određena je vremenom tokom kojeg dolazi do značajnog smanjenja učinka nakon jedne doze lijeka. Trajanje liječenja je određeno vremenom koje je potrebno da se postigne terapijski učinak bez značajnih nuspojava, au nekim slučajevima nastaju i farmakoekonomski problemi. Za svakog pacijenta, ova pitanja treba razmotriti u kombinaciji.

Odnos između farmakokinetičke i farmakodinamičke faze djelovanja lijeka

U nedavnoj prošlosti, osnova za njihovu odluku bila je metoda pokušaja i grešaka, u kojoj su doza, raspored doziranja i način primjene birani empirijski na osnovu promjena u stanju pacijenta. Međutim, u velikom broju slučajeva, odabrani režimi su doveli do toksičnih efekata ili su bili neučinkoviti. Bilo je nejasno, na primjer, zašto se tetraciklin propisuje svakih 6-8 sati, a digoksin - jednom dnevno; zašto je morfijum efikasniji kada se daje intramuskularno nego kada se daje oralno, itd.

Da bi se prevazišla ograničenja empirijskog pristupa i odgovorila na pitanja koja se nameću, potrebno je razumjeti događaje koji slijede nakon uzimanja lijeka. In vitro i in vivo studije pokazuju da su efikasnost i toksičnost funkcija koncentracije lijeka u biofluidu na mjestu djelovanja. Iz toga slijedi da se cilj farmakoterapije može postići održavanjem adekvatne koncentracije lijeka na mjestu djelovanja tijekom cijelog perioda liječenja. Međutim, izuzetno je rijetko da se lijek odmah pojavi u ciljanom području. Na primjer, lijekovi koji djeluju na mozak, srce, neuromuskularni spoj itd. propisuju se za oralnu primjenu, što zahtijeva njihov transport do mjesta djelovanja. U ovom slučaju, lijek se distribuira u svim drugim tkivima, uključujući one organe, posebno jetru i bubrege, koji ga uklanjaju iz tijela.

Na slici su prikazani fenomeni koji se javljaju nakon oralnog uzimanja lijeka. U početku, brzina njegovog ulaska u organizam premašuje brzinu eliminacije, a koncentracije u krvi i drugim tkivima se povećavaju, često premašujući nivo neophodan za ispoljavanje terapijskog učinka, a ponekad i izazivajući toksične efekte. Tada brzina eliminacije lijeka postaje veća od brzine apsorpcije, pa se koncentracija lijeka i u krvi i u tkivima smanjuje, a manifestacije njegovog djelovanja se smanjuju. Dakle, za racionalizaciju upotrebe lijeka potrebno je razumijevanje kinetike procesa apsorpcije, distribucije i eliminacije, odnosno farmakokinetike. Primjena farmakokinetičkih parametara u upravljanju farmakoterapijskim procesima je predmet kliničke farmakokinetike.

Stanje pacijenta nakon uzimanja lijeka može se podijeliti u dvije faze: farmakokinetički, u kojoj su doza, oblik doziranja, učestalost doziranja i način primjene povezani s odnosom koncentracije lijeka i vremena, i farmakodinamička faza, gdje je koncentracija lijeka na mjestu djelovanja povezana s amplitudom uzrokovanog efekta.

Izolacija ove dvije faze olakšava razvoj režima doziranja. Prvo, može se napraviti razlika između farmakokinetičkih i farmakodinamskih uzroka neobične reakcije na lijek. Drugo, osnovni farmakokinetički parametri se koriste za sve lijekove; informacije dobivene o farmakokinetici jednog lijeka mogu predvidjeti farmakokinetiku drugog lijeka, koji ima sličan put biotransformacije. Treće, razumijevanje farmakokinetike lijeka omogućava vam da odaberete način njegove upotrebe i izradite individualni režim doziranja s predvidljivim posljedicama.

Dakle, osnovni princip kliničke farmakokinetike je da su veličine i željenih i toksičnih efekata funkcije koncentracije lijeka na mjestu (mjestu) njegovog djelovanja. Prema tome, terapijski neuspjeh nastaje kada je koncentracija lijeka ili preniska da bi proizvela učinak ili previsoka da izazove toksične komplikacije. Između ovih granica koncentracije nalazi se regija koja određuje uspjeh terapije. Ovo područje se može smatrati "terapijskim prozorom". Vrlo rijetko je moguće direktno izmjeriti koncentraciju lijeka na mjestu njegovog djelovanja; obično se sadržaj primijenjene supstance i/ili njenih metabolita mjeri u dostupnim biosupstratima - u plazmi, krvnom serumu. Optimalni režim doziranja može biti onaj koji osigurava koncentraciju lijeka u krvnoj plazmi unutar „terapijskog prozora“. Stoga se najčešće lijekovi propisuju u diskretnim intervalima kako bi se održala ravnoteža s procesom eliminacije.

Krivulja promjena koncentracije lijeka u krvnoj plazmi nakon jedne oralne doze

Razvoj farmakokinetičkih istraživanja u drugoj polovini 20. veka. bio od velikog značaja za farmaceutsku industriju. Na primjer, ako se utvrdi da se aktivni lijek nije dovoljno apsorbirao iako je namijenjen za oralnu primjenu, onda se može odabrati spoj sa manje aktivnosti, ali boljim prodiranjem u tijelo. Takva odluka se može donijeti u fazi pretkliničkih studija, budući da su osnovni procesi farmakokinetike za sisare slični i mogu se ekstrapolirati sa životinja na ljude. Isti zaključak se može donijeti iu pogledu farmakokinetičkih eksperimenata na životinjama s ciljem odabira preporučenih doza lijeka za ljude.

Farmakokinetika dva lijeka koji sadrže istu ljekovitu supstancu u jednoj dozi: MTC - minimalna toksična koncentracija; MEC - minimalna efektivna koncentracija

Farmakokinetičke studije tokom kliničkih ispitivanja faze 1, koje se obično provode na zdravim dobrovoljcima, pružaju priliku za procjenu različitih oblika doziranja i režima doziranja. Farmakokinetička kontrola u drugoj fazi kliničkih ispitivanja omogućava objektivnu procjenu efikasnosti i sigurnosti na malom uzorku pacijenata, te omogućava davanje preporuka za racionalnu upotrebu lijeka u trećoj fazi kliničkih ispitivanja. Kada je potrebno, farmakokinetičke studije se nastavljaju nakon odobrenja medicinske upotrebe kako bi se poboljšao farmakoterapijski profil. Redoslijed aktivnosti za razvoj i evaluaciju lijeka prikazan je na dijagramu.

Farmakokinetičke studije su također neophodne za rješavanje temeljnog problema farmakoterapije - individualne osjetljivosti. Razlozi za razlike u djelovanju lijekova uključuju dob, spol, tjelesnu masu pacijenta, vrstu i težinu bolesti, dodatne lijekove koje pacijent uzima, loše navike i druge faktore okoline koji utiču na farmakokinetičke mehanizme, što opet kontroliše individualni skup gena.

Kao rezultat toga, kod nekih pacijenata standardni režim doziranja će biti optimalan, kod drugih će biti neučinkovit, a kod trećih će biti toksičan.

Propisivanje više lijekova pacijentu u isto vrijeme također može dovesti do problema, jer njihova interakcija u tijelu može uzrokovati promjene u farmakokinetici pojedinih lijekova.

Stoga je nesumnjiva potreba za korištenjem farmakokinetičkih parametara u razvoju i primjeni lijekova.

Da bi se opisao farmakokinetički profil lijeka, koristi se niz parametara za odabir režima doziranja.

Ovaj parametar karakteriše brzinu ulaska leka sa mesta ubrizgavanja u sistemsku cirkulaciju tokom ekstravaskularnog puta primene /oznaka - K 01, jedinica mere - 4 -1 ili min -1 /.

Ovaj indikator karakterizira stupanj apsorpcije lijeka u gastrointestinalnom traktu i njegov ulazak u sistem portalne vene. Izraženo u procentima. Budući da je način prevladavanja enterohematske barijere za lijekove različit (pasivna difuzija, filtracija, aktivni transport itd.), a na apsorpciju mogu utjecati i drugi faktori (fizičko-hemijska svojstva lijeka, vrsta doznog oblika i tehnologija njegove proizvodnje, stanje gastrointestinalnog krvotoka, njegovog tonusa, aktivnosti enzima, paralelnog unosa hrane, itd.), lijekovi ulaze u sistem portalne vene različitim brzinama i stupnjevima. Neki lijekovi se prilično potpuno apsorbiraju u gastrointestinalnom traktu (na primjer, propranolol - 95-100%), što nam omogućava da očekujemo maksimum njihovog resorptivnog učinka čak i nakon oralne primjene. Drugi lijekovi se, naprotiv, praktički ne apsorbiraju u gastrointestinalni trakt (ftalazol, antacidi (Almagel, Gastal), koloidni bizmut subcitrat itd.), što daje osnovu za njihovu primjenu u liječenju gastrointestinalne patologije uz minimalan rizik od neželjenih resorptivni efekti.

Međutim, ovi pokazatelji (posebno K 01) nemaju nikakvu posebnu kliničku vrijednost za praktičara, budući da u konačnici farmakodinamički učinak lijekova ne ovisi samo o potpunosti i brzini apsorpcije u gastrointestinalnom traktu, već je određen njihovom bioraspoloživošću ( vidi dolje), što je usko povezano s drugim farmakokinetičkim parametrima.

Drugi pokazatelj je informativniji - vršna ili maksimalna koncentracija lijeka - koji karakterizira vrijeme nakon kojeg se lijek ne samo pojavljuje u krvi nakon apsorpcije s mjesta ubrizgavanja, već se tamo akumulira u terapijski značajnoj koncentraciji. Na osnovu ovog pokazatelja, lekar ima mogućnost da odabere optimalan način primene leka kako bi stvorio uslove za ispoljavanje maksimalnog terapijskog efekta leka nakon određenog vremena (u satima ili minutama), koje diktira priroda leka. kliničku situaciju.

Poznato je, na primjer, da se antiaritmički lijekovi klase Ia (kinidin, prokainamid, dizopiramid) mogu akumulirati u vršnoj koncentraciji nakon oralne primjene za 1-2 sata, što odgovara razvoju njihovog maksimalnog terapijskog učinka nakon istog vremena. Isti obrazac je tipičan i za druge grupe lijekova, na primjer, metilksantine, antagoniste kalcija, benzodiazepinske lijekove za smirenje itd.

Obično se ovaj pokazatelj u referentnoj literaturi izražava u procentima i odražava najvažniji problem vezan za distribuciju lijekova nakon što se apsorbiraju i uđu u sistemsku cirkulaciju. Ovaj pokazatelj ima važan klinički značaj za karakterizaciju distribucije lijeka u tijelu (između krvi i drugih tkiva i organa), njegovog izlučivanja putem bubrega i trajanja djelovanja.

Glavne komponente za vezivanje lijekova u krvnoj plazmi su albumin, globulini, alfa-glikoprotein, lipoproteini i druge proteinske frakcije. Poznato je da se, u zavisnosti od upotrebljene doze, stepen vezivanja lekova za proteine ​​menja, jer je sposobnost proteina plazme da vežu lekove ograničena i u velikoj meri zavisi od fizičko-hemijskih svojstava potonjih. S tim u vezi, treba imati na umu da se ovaj pokazatelj obično izračunava za terapijske doze lijekova.

Stupanj vezivanja lijekova za proteine ​​plazme u velikoj mjeri ovisi o prirodi patološkog procesa. Utvrđeno je da se smanjenje sposobnosti vezanja lijekova opaža kod zatajenja bubrega, kroničnog nefritisa s nefrotskim sindromom, bolesti jetre i mijeloma. Naprotiv, kod Crohnove bolesti i reumatoidnog artritisa, lijekovi se u većoj mjeri vezuju za proteine. Primijećeno je da se kod pacijenata sa dijabetes melitusom vezivanje lijekova na proteine ​​plazme u pravilu ne mijenja.

Na osnovu stepena vezivanja za proteine ​​u krvi, lijekovi se mogu podijeliti u dvije grupe. Smatra se da je sposobnost lijeka da se veže za proteine ​​za 80 posto ili više klinički značajna, pa je ovaj pokazatelj kriterij za ovu podjelu.

Među lijekovima koji se mogu vezati za proteine ​​plazme više od 80%, lijekovi iz grupe NSAIL digitalis i glukokortikosteroidi, dugodjelujući sulfonamidi, antikoagulansi kumarinskog tipa, antagonisti kalcija, neki beta-blokatori (propranolol, acebutolol), alprenolol itd. treba istaknuti.

Koje su posljedice vezivanja lijekova za proteine ​​plazme?

1). Prije svega, ovaj fenomen dovodi do koncentracije lijekova unutar vaskularnog kreveta i poteškoća u njihovom prodiranju u druge organe i tkiva, što je popraćeno smanjenjem volumena distribucije lijeka (vidi dolje). Zauzvrat, to može smanjiti brzinu početka i ozbiljnost farmakološkog učinka, pogotovo jer su sa stajališta opće farmakologije, proteini koji vežu lijek mjesta privremenog gubitka farmakološke aktivnosti lijekova. Treba imati na umu da je veza s proteinima u pravilu reverzibilna i nakon određenog vremena može se ponovo pojaviti „izgubljena“ farmakološka aktivnost, stvarajući uvjete za nakupljanje materijala, produženje djelovanja ili predoziranje lijekova. Ovo je utoliko realnije ako se, uzimajući u obzir ove pojave, ne prilagođava doza korišćenih lekova.

2). Važna posljedica problema koji se razmatra je da se lijekovi koji se intenzivno vezuju za proteine ​​plazme slabo izlučuju bubrezima ako je mehanizam njihovog izlučivanja glomerularna filtracija. Treba napomenuti da za lijekove koji se iz organizma uklanjaju tubularnom sekrecijom, postotak vezivanja proteina ne igra ulogu u odnosu na njihovo izlučivanje.

3). Ništa manje klinički važan nije problem moguće konkurencije lijekova za mjesta vezivanja s proteinima krvi. Na primjer, kordaron može istisnuti digoksin iz proteinskih kompleksa, a sulfonamidi, posebno dugodjelujući, pospješuju oslobađanje butamida, benzilpenicilina i dikumarina iz proteinskih kompleksa. To može doprinijeti pojavi viška koncentracija aktivnih farmakoloških tvari u krvi i povećanju njihove farmakodinamike.

Ovaj indikator je vrijednost koja karakterizira stupanj apsorpcije lijeka u tkivima iz krvne plazme (seruma) (oznaka Vd, mjerna jedinica - l, ml). U kliničkom okruženju, pomaže u određivanju sposobnosti lijeka da se taloži i akumulira u tijelu, što može biti u osnovi predoziranja i pojave toksičnih efekata.

Ovaj indikator je uvjetovan i označava volumen bioloških tekućina tijela u kojem količinu tvari koja se unosi u krv treba ravnomjerno rasporediti kako bi se dobila koncentracija koja se nalazi u krvnoj plazmi. Vd se određuje formulom:

gdje je D količina primijenjene supstance /mg/, a C je koncentracija supstance u plazmi /mg/l.

Iz ove formule možete dobiti još jednu:

prema kojem se u kliničkim uvjetima određuje veličina udarne doze potrebne za postizanje potrebne koncentracije lijeka u krvi.
U praksi se koristi i indikator specifične zapremine distribucije (oznaka - Vd, jedinica mjere - l. kg -1). Određuje se formulom:

gdje je G tjelesna težina pacijenta /kg/.

Što se više d približava u digitalnom smislu /0,04/l/kg/ volumenu plazme /4%/, to više primijenjeni lijek ostaje u krvi i ne prodire dalje od vaskularnog sistema. Ako se d približi vrijednosti od 0,2 l/kg, to znači da se lijek uglavnom distribuira u ekstracelularnoj tekućini, koja, kao što je poznato, čini 20% tjelesne težine. I na kraju, što više Vd premašuje pravu količinu tečnosti u tijelu, to se više lijeka taloži u tkivima. Na primjer, Vd kordarona je 300 l, što se manifestuje izraženom sposobnošću lijeka da se taloži u tkivima i kumulira. Poluživot kordarona se stoga produžava na 30-45 dana. Sve ove karakteristike farmakokinetike lijeka koriste se u praksi kada se konstruira shema za njegovu upotrebu i doziranje.

Takođe treba uzeti u obzir da je Vd približna vrijednost, jer je prije određivanja koncentracije lijeka u plazmi potrebno sačekati određeno vrijeme tokom kojeg se lijek distribuira u tijelu. Međutim, tokom ovog perioda, dio lijeka može se osloboditi iz tijela i podvrgnuti biotransformaciji, što će uzrokovati smanjenje njegove koncentracije, a samim tim i povećanje Vd. Takve gubitke je ponekad veoma teško uzeti u obzir.

Proces metabolizma ili biološke transformacije lijekova odvija se uglavnom u jetri uz pomoć enzima glatkog endoplazmatskog retikuluma hepatocita. Ova grupa enzima, zbog njihove supstratne nespecifičnosti, naziva se oksidazama mešovitog višenamenskog delovanja. Osim u jetri, metaboličke reakcije na lijekove javljaju se u bubrezima, crijevima, krvi, plućima i posteljici, ali glavnu ulogu imaju ansambli jetrenih enzima.

Glavni cilj metaboličkih procesa je pretvaranje lijekova u polarna jedinjenja koja se lakše izlučuju iz organizma kroz vodene medije (urin, pljuvačka, znoj, izmet itd.) te su stoga lipofilne molekule lijeka podložnije enzimskoj modifikaciji od hidrofilnih. koji se izlučuju iz organizma uglavnom nepromijenjeni.

Neki lijekovi prolaze kroz kemijske promjene u reakcijama oksidacije, redukcije ili hidrolize sa stvaranjem metabolita, drugi se konjugiraju s ostacima sumporne, octene ili glukuronske kiseline, povećavaju veličinu i pretvaraju se u konjugate. Moguće je sukcesivno zamijeniti jedan proces drugim, ali rezultat ovih modifikacija je isti – pojava hidrofilnih spojeva koji se lakše uklanjaju iz organizma.

Glavna posljedica biološke transformacije lijekova je smanjenje ili povećanje njihove biološke aktivnosti. U tom smislu treba razmotriti nekoliko klinički važnih pitanja u metabolizmu lijekova.

A) Farmakološki aktivni metaboliti /FAM/

Kada se lijekovi metaboliziraju, oni se uglavnom razlažu na farmakološki (biološki) neaktivne tvari. Međutim, neki lijekovi se, naprotiv, mogu pretvoriti u još aktivnije spojeve. U ovom slučaju, od kliničkog značaja su oni FAM-ovi čija je aktivnost jednaka ili veća od originalne ljekovite supstance.

Postoji veliki broj poznatih lijekova koji se metaboliziraju u tijelu i formiraju FAM. To uključuje hlorpromazin, varfarin, karbamazepin, klonidin, prokainamid, teofilin i mnoge druge. Klinički, problem FAM-a je interesantan u nekoliko pravaca.

Prvo, ovo uzima u obzir stvaranje jednog ili drugog lijeka FAM u svrhu prilagođavanja doze lijeka tijekom dugotrajne farmakoterapije. Zbog činjenice da FAM obično ima farmakološko djelovanje iste prirode kao i originalni lijek, a uzimajući u obzir i njihovu dužu eliminaciju iz organizma, stepen farmakološkog djelovanja takvih lijekova zbog fenomena kumulacije materijala može se značajno povećati. . To daje osnovu za postupno smanjenje doza upotrebljenih lijekova 1-2 mjeseca nakon početka dugotrajnog liječenja. Jedan primjer je izvođenje PT pomoću neselektivnog beta-blokatora propranolola, kada nepoštivanje gore navedenih pravila može biti praćeno teškom bradikardijom ili srčanim zastojem.

Drugo, radi se o upotrebi pojedinačnih FAM-ova kao lijekova, a takvi lijekovi mogu imati neke prednosti u odnosu na svoje prethodnike. Dakle, N-acetilprokainamid, aktivni metabolit prokainamida (prokainamid), može se davati samo 2 puta dnevno bez ikakvog rizika od razvoja negativnih inotropnih efekata i sindroma eritematoznog lupusa karakterističnog za prokainamid. Kao samostalno antianginalno sredstvo s produženim djelovanjem, farmakološki aktivni metabolit izosorbid dinitrat (nitrosorbitol) - izosorbid - 5 - mononitrat (monomac, monicor, opicard, itd.) koristi se u liječenju koronarne bolesti. FAM diazepam - oksazepam (tazepam) i imipramin - desipramin imaju niz prednosti u odnosu na svoje prethodnike.

Treće, ovo je upotreba prolijekova, što je jedno od područja moderne PT. Uz pomoć ovog smjera moguće je povećati sigurnost farmakološke korekcije i stvoriti stabilan i produžen terapeutski učinak. Prolijek je hemijsko jedinjenje koje, da bi pokazalo svoju farmakološku aktivnost, nužno mora proći metaboličku transformaciju, usled čega nastaju FAM-ovi, koji direktno izazivaju željene farmakodinamičke efekte.

Prolijekovi uključuju ftalazol (aktivna supstanca norsulfazol ftorafur (fluorouracil), metldopa (3-metilnoradrenalin), enapril (enalaprilat) i mnoge druge inhibitore enzima koji konvertuje angiotenzin (na primjer, ramipril, perindopril, benazepril).

b) Presistemski metabolizam.

Lijekovi koji prolaze kroz intenzivan metabolizam u tijelu mogu doživjeti značajnu metaboličku transformaciju tokom svog „primarnog prolaska“ kroz jetru nakon apsorpcije u gastrointestinalnom traktu. Ova vrsta biotransformacije se često naziva metabolizam prvog prolaza, čiji opseg u velikoj mjeri ovisi o brzini protoka krvi u jetri.

Neki lijekovi mogu biti podložni značajnom metabolizmu prvog prolaska. Takvi lijekovi uključuju acetilsalicilnu kiselinu, verapamil, alprenolol, lidokain, metoklopramid, metaprolol, nitroglicerin, pentazocin, buprenorfin, propranolol, etmozin i mnoge druge.

Pri visokim koncentracijama lijeka u jetri moguće je zasićenje jetrenih enzima, zbog čega pri uzimanju lijekova u velikim dozama može doći do oštrog i nesrazmjernog povećanja njihove bioraspoloživosti. Ovaj fenomen je karakterističan i proučavan za alprenolol i propranolol.

Klinički, najvažniji problem se odnosi na korekciju niske bioraspoloživosti lijekova koji prolaze kroz intenzivan metabolizam prvog prolaza u tijelu (više o tome u dijelu o bioraspoloživosti).

V) Indukcija i inhibicija enzima metabolizma lijekova

Poznato je da oko 300 lijekova može uzrokovati povećanje (indukciju) aktivnosti enzima metabolizma lijekova. Razlikuju se brza ili neposredna indukcija, povezana s povećanjem aktivnosti postojećih molekula enzima, i spora indukcija, koja se opaža povećanjem sinteze novih molekula enzima.

Ranije se vjerovalo da do povećanja aktivnosti enzima metabolizma lijekova može doći samo kao rezultat višednevne primjene lijekova, no sada je poznato da se indukcija enzima može uočiti nakon jednokratne upotrebe lijekova nakon nekoliko sati.

Postoji i termin za autoindukciju, koji se odnosi na proces stimulacije vlastitog metabolizma određenim lijekovima. Ova pojava je tipična za nitrate.

Kao rezultat indukcije, poluvrijeme samog lijeka, indukatora ili drugog lijeka koji je istovremeno propisan pacijentu, smanjuje se ako je doprinos metabolizma inducibilnog enzima eliminaciji ovog lijeka velik. . Klinički, ovo je praćeno smanjenjem ozbiljnosti farmakodinamskih učinaka lijekova koji sudjeluju u kombinaciji ili razvojem tolerancije na lijek.

Među lijekovima, najaktivniji i najbolje proučeni induktori metaboličkih enzima su fenobarbital (i drugi derivati ​​barbiturne kiseline), rifampicin i fenitoin. Ista svojstva imaju diazepam, spironolakton, karbamazepin, triciklični antidepresivi (neki), meprobamat i drugi lijekovi.

Induktori mogu ubrzati metabolizam endogenih supstrata, kao što su bilirubin, holesterol, vitamini D i K, estrogeni i kortikosteroidi.

Pod utjecajem nekih lijekova može doći do suprotne pojave – smanjenja brzine metabolizma drugih lijekova – zbog njihovog inhibitornog djelovanja na enzime metabolizma lijekova. To može dovesti do produženja poluživota eliminacije, povećanja koncentracije tvari u stanju dinamičke ravnoteže u krvi i povećanja farmakološkog učinka.

Aktivni inhibitori metabolizma lijekova su tolbutamid, cimetidin, alopurinol, izoniazid, cikloserin, PAS, teturam, propranolol.

Ovaj učinak može biti pojačan u pozadini patologije jetre, što se mora uzeti u obzir pri provođenju PT (posebno u kombinaciji kod pacijenata s bolestima jetre).

Problem bioraspoloživosti (BA) počeo se proučavati prije oko 30 godina, na osnovu stava da lijek može izazvati terapeutski učinak, on se mora apsorbirati takvom brzinom i u tolikoj mjeri da stvori odgovarajuću koncentraciju preko određenom vremenskom periodu.

BD se izražava u procentima i karakteriše stepen do kojeg se lijek apsorbira sa mjesta primjene u sistemsku cirkulaciju i tamo akumulira u terapijski značajnoj koncentraciji, kao i brzinu kojom se ovaj proces odvija.

Klinička procjena BD parametra je najvažnija za lijekove sa malim širinom terapijskog djelovanja (srčani glikozidi, antiaritmici i antikonvulzivi, NSAIL, antimikrobni agensi, hipoglikemijski lijekovi itd.), kao i za lijekove sa izraženim odnosom lijek-učinak, kao i kao lijekovi sa opasnim toksičnim nuspojavama zavisnim od doze.

Na bazu podataka može uticati mnogo faktora. Od toga, fizičko-hemijsko stanje ljekovite tvari (lipofilnost), sastav i količina pomoćnih tvari, vrsta doznog oblika, karakteristike tehnologije proizvodnje lijeka, fiziološke karakteristike organizma (starost, spol, težina, funkcije eliminacijskih organa), postotak apsorpcije u gastrointestinalnom traktu, paralelni unos hrane, doza lijeka, način primjene, priroda metabolizma i eliminacije iz organizma i mnoge druge.

Općenito je prihvaćeno da se proučavanje BD lijekova provodi u procesu razvoja novih lijekova i tokom njihove proizvodnje (kao dio kontinuirane kontrole kvaliteta), kao i prilikom uporedne procjene istog lijeka proizvedenog u različitim proizvodnih objekata.

Budući da je BD parametar integralni pokazatelj koji karakteriše stepen i brzinu akumulacije terapijskih koncentracija lekova u krvi, koji u konačnici određuju njihovu terapijsku efikasnost, u kliničkom smislu problem stvaranja takvih koncentracija i njihovog održavanja u periodu potrebnom za lečenje je veoma značajno

S obzirom na multifaktorsku ovisnost terapijski značajnih koncentracija mnogih lijekova (na primjer, verapamil, teofilin, lidokain, itd.), čiji BD može fluktuirati, posebno naniže, liječnici često moraju rješavati probleme u pronalaženju načina za povećanje BD-a. određenih lijekova, što je usko povezano sa problemom povećanja efikasnosti TF.

Postoji nekoliko načina na koje se ovaj problem može donekle riješiti u praksi. Na primjer, BD lijekova za enteralnu primjenu može se povećati promjenom njihovog oblika doziranja, jer je poznato da će ovaj parametar za isti lijek biti veći ako se lijek koristi u obliku otopine, a ne suspenzije, kapsula ili tablete. Možete promijeniti način primjene lijeka, na primjer, enteralni u parenteralni i obrnuto. Poznato je da je uz pomoć sublingvalne upotrebe nifedipina (10-20 mg) ili kaptoprila (25 mg) moguće ublažiti krizu arterijske hipertenzije kod mnogih pacijenata, a BD tableta nitroglicerina ili opioidnog analgetika buprenorfina postaje maksimalan i klinički značajan tek kada se apsorbira iz sublingvalnog područja.

BD se može povećati povećanjem pojedinačne doze lijeka na temelju supstratne inhibicije mikrosomalnih enzima i smanjenjem metaboličke razgradnje aktivne tvari lijeka. Ponekad se BD lijeka može povećati povećanjem brzine njegovog ulaska u sistemsku cirkulaciju. To je ono što se radi kada se sprovode mjere za zaustavljanje napada supraventrikularne paroksizmalne tahikardije uz pomoć verapamila. S obzirom na značajnu sposobnost lijeka da se veže za proteine ​​plazme i podvrgne biotransformaciji, njegova primjena se obično provodi bez razrjeđivanja i pomoću bolusa, što omogućava stvaranje uvjeta za razvoj prvenstveno željene farmakodinamike.

Konačno, BD lijekova se može povećati regulacijom njihovog unosa hranom (BD anaprinalina, na primjer, kada se koristi za vrijeme ili nakon obroka je 1,6-2 puta veći nego kada se daje prije jela ili korištenjem kronofarmakološke metode (poznato je da se teofilin potpunije apsorbuje u gastrointestinalnom traktu ujutro).

U procesu kliničke interpretacije farmakokinetičkih parametara, uz BD, koristi se i koncept bioekvivalencije (BE). Ima klinički, farmaceutski i ekonomski značaj. BE se podrazumijeva kao korespondencija lijekova koji se koriste u istim oblicima doze sa srodnim (farmakološki) lijekovima u smislu njihovog kliničkog djelovanja. Stepen kliničkog značaja ovog problema u velikoj mjeri zavisi od broja patentiranih (komercijalnih) naziva istog lijeka koji se pojavljuju na tržištu lijekova, tj. određuje se prema broju farmaceutskih firmi, grupa i kompanija uključenih u proizvodnju datog lijeka. Na primjer, trenutno dihidropiridin kalcijev antagonist nifedipin ima više od 26 trgovačkih imena (adalat, corinfar, fenigidin, kordafen, itd.). Klinička zapažanja pokazuju da se prilikom upotrebe ovakvih lijekova često javljaju poteškoće pri prelasku s liječenja jednim lijekom na isti, ali s drugim brendom, pri čemu razlike u njihovom BD imaju značajnu ulogu. Najznačajnije razlike u BD lijekova kroz prizmu problema BE pronađene su kod mikrokapsuliranih nitrata, digoksina, hloramfenikola, tetraciklina, rifampicina, hidroklorotiazida, teofilina i nekih drugih.

Nažalost, klinička praksa ne raspolaže velikom količinom informacija o problemu komparativnog BD i BE srodnih lijekova, srodnih lijekova, međutim, ono što je poznato u ovoj oblasti nam omogućava da značajno racionaliziramo PT. Na primjer, poznato je da je za stvaranje terapijske koncentracije nitroglicerina potrebno pacijentima sa anginom napora prepisati ne 3 (kao Sustak-Forte), već 4 tablete Sustonit-Forte /Poljska/.

Ovaj parametar se naziva i period poluživota ili poluživot lijeka /oznaka - T 50-, jedinica - h, min/. Karakterizira vrijeme tokom kojeg se koncentracija lijeka u krvnoj plazmi smanjuje za 2 puta zbog metabolizma i izlučivanja. Za različite lijekove, T50 se kreće od nekoliko minuta do nekoliko dana i može uvelike varirati za isti lijek, ovisno o individualnim karakteristikama tijela pacijenta, spolu, dobi, aktivnosti enzimskog sistema, pratećim bolestima itd. Stoga se T50 obično određuje za zdravu osobu srednjih godina kada koristi terapijske doze lijekova.

U skoro jednom T50 iz organizma se eliminiše 50% lekova, u dva perioda - 75%, au tri - 90%. T50 je funkcija Vd i klirensa lijeka, te stoga ne služi kao tačan pokazatelj eliminacije lijeka.

T50 služi uglavnom za određivanje vremenskog perioda potrebnog za postizanje ravnotežne koncentracije lijeka u krvi, koja je obično jednaka 5-7 poluživota. Što je T50 lijeka kraći, prije se postiže ravnotežna koncentracija, tj. stanje kada je količina apsorbiranog lijeka jednaka količini izlučenog, što se manifestira kliničkim djelovanjem lijeka.

Kao što je gore navedeno, ravnotežna koncentracija lijeka (oznaka Css, jedinica - μg/l, kg/ml) je koncentracija koja će se uspostaviti u krvnoj plazmi kada lijek uđe u tijelo konstantnom brzinom ako se lijek primjenjuje ili uzeti u istim vremenskim intervalima i u istim dozama Koriste se i koncepti maksimalnog i minimalnog Css. Postoji određeni raspon terapijskih koncentracija lijeka u plazmi, čije prekoračenje može uzrokovati toksični učinak. Za mnoge lijekove je utvrđen ovaj raspon: digoksin - 0,8 - 2 ng/ml, teofilin - 10-20 ng/ml, prokainamid - 4-10 ng/ml, itd. Postoje lijekovi sa uskim i širokim rasponom Css. Potonji su sigurniji i njihova upotreba je moguća bez obaveznog praćenja koncentracije u krvi. Za lijekove uskog raspona, naprotiv, takva kontrola je u mnogim slučajevima obavezna.

Treba uzeti u obzir i činjenicu da se za postizanje iste koncentracije lijeka u plazmi mogu prepisati različite doze lijekova različitim pojedincima. Može se uočiti i varijabilnost u određivanju Css lijekova kod istog pacijenta. Sve to otežava određivanje terapijske koncentracije lijeka i stvara poteškoće u njegovoj kliničkoj interpretaciji.

Ovaj parametar karakteriše brzinu nestanka / eliminacije / lijeka iz organizma putem izlučivanja i biotransformacije / oznaka - Cal, jedinica h_1, min -1 /.

Koristeći ovaj indikator možete izračunati koeficijent eliminacije, koji karakteriše deo leka koji se trenutno nalazi u organizmu i eliminiše se iz organizma tokom dana. Koeficijent eliminacije vam omogućava da izračunate dozu lijeka za terapiju održavanja ako se postigne terapeutski učinak i zna se kolika je količina lijeka u tijelu. Na primjer, stopa eliminacije digitoksina je 7%. To znači da ako do trenutka kada se razvije maksimalni učinak u tijelu pacijenta ima 2 mg ovog lijeka, tada je dovoljno primijeniti 7% od 2 mg, tj. 0,15 mg lijeka. Koristeći Cal, možete odrediti T 50 HP koristeći formulu:

Ovaj parametar karakterizira brzinu izlučivanja lijekova s ​​bilo kojim izlučivanjem - urinom, fecesom, pljuvačkom, mlijekom itd. /oznaka Ke, Keh, jedinica - h -1, min -1 /.

Ovaj parametar karakteriše brzinu “čišćenja” organizma od droga, konvencionalno odgovara onom dijelu Vd koji se očisti od lijeka u jedinici vremena /oznaka - Cl t, jedinica - ml/min, l/sat/.

Parametar koji karakteriše brzinu čišćenja leka iz organizma njegovim izlučivanjem putem bubrega /oznaka - Cl r, Cl r, jedinica - ml/min, l/h/. Vrijednost Cl r odgovara /konvencionalno/ onom dijelu Vd koji se u jedinici vremena očisti od lijeka zbog njegovog izlučivanja urinom.

Cl r = Vd x Kekh,

gdje je Kex konstanta brzine izlučivanja lijeka u urinu.

Ovaj parametar odražava brzinu čišćenja lijeka iz organizma drugim sredstvima, osim izlučivanja u urinu, uglavnom zbog biotransformacije lijeka i izlučivanja u plićaku. Konvencionalno odgovara onom dijelu Vd koji se u jedinici vremena čisti od lijekova ukupno svim putevima eliminacije, osim izlučivanja putem bubrega. Oznaka - Cl er, Cl nr; jedinica - ml/min, l/h/.

Sinonim za ovaj parametar je površina ispod farmakokinetičke krive/oznake - AIS ili S, jedinica - mmol/min/l -1; mmol/h/l -1 ; µg/min/l -1, itd./.

Na grafikonu u koordinatama "koncentracija lijeka u plazmi i vrijeme nakon primjene lijeka", AIS odgovara području ograničene farmakokinetičke krivulje, odražavajući proces koncentracije lijeka tijekom vremena i koordinatne osi.

AIS vrijednost je povezana sa Vd lijeka i obrnuto je proporcionalna ukupnom klirensu lijeka /Cl t/.

Često se u praksi ne koristi površina ispod cijele krive /od nule do beskonačnosti u vremenu/, već površina ispod dijela krive /od nule do nekog vremena/. Ovaj parametar je označen sa AIS t, na primjer, AIS 8, što znači vrijeme od 0 do 8 sati.

3. Mogući pravci praktične upotrebe parametara kliničke farmakokinetike.

Dakle, uzimanje u obzir i korištenje farmakokinetičkih parametara omogućava nam da pravilno pristupimo procjeni procesa apsorpcije, distribucije, metabolizma i izlučivanja lijekova iz organizma, kao i racionalnom izboru individualnog režima doziranja tokom kliničke primjene već poznatih lijekova ili testiranje novih lijekova, riješiti problem nekompatibilnosti lijekova i osigurati efikasnu i sigurnu farmakoterapiju pacijenata, objasniti zašto se ponekad primjena lijekova pokaže neefikasnom ili opasnom.

Sve je to sasvim moguće i to ne samo zbog povećanja nivoa znanja doktora iz oblasti kliničke farmakokinetike i povećanja njihove sposobnosti da to znanje primene u praksi. Još važnije za optimizaciju savremene PT može biti organizacija i sprovođenje kliničkih i farmakokinetičkih studija kod specifičnih pacijenata tokom njihovog farmakološkog lečenja. Ovakve studije se obično odvijaju na raskrsnici više disciplina i stoga njihova realizacija zahtijeva učešće specijalista različitih vrsta: kliničara, laboratorijskih asistenata, kliničkih farmakologa i farmaceuta, biohemičara, analitičkih hemičara, mikrobiologa, biofizičara, programera i matematičara.

Zajednička rasprava takvih stručnjaka o rezultatima kliničkih i farmakokinetičkih studija omogućit će njihovu ispravnu procjenu i sa kliničke i s farmakokinetičke tačke gledišta, te razviti metode za optimalno i individualno propisivanje lijekova na temelju njih.

Bolnička klinička farmakokinetička služba treba da bude opremljena savremenom opremom za sprovođenje farmakokinetičke analize i statističke obrade dobijenih podataka, što će omogućiti njihovu kliničku interpretaciju sa visokim stepenom objektivnosti.

Kliničke i farmakokinetičke studije mogu se provoditi u nekoliko smjerova. Jedna od važnih je proučavanje farmakokinetike novih lijekova, utjecaja različitih faktora na ponašanje lijekova u organizmu i proučavanje bioraspoloživosti novih doznih oblika.

Drugo područje djelovanja službe kliničke farmakokinetike može biti proučavanje individualnih karakteristika farmakokinetike lijeka kod pacijenta u cilju određivanja optimalnog režima doziranja, proučavanje dinamike nivoa lijeka u poređenju sa dinamikom učinka, kao što je kao i terapijsko praćenje nivoa leka tokom terapije u cilju kontrole i održavanja efektivnog i bezbednog nivoa leka.

Osim toga, služba kliničke farmakokinetike može uspješno rješavati probleme forenzičke i kliničko toksikološke prirode, uključujući dijagnozu trovanja lijekovima, utvrđivanje strukture lijeka – toksina, određivanje nivoa toksina za prognozu i odabir taktike liječenja i praćenje stanja. napredak mjera detoksikacije.

Razmatrajući fiziološke procese (odjeljci 6.6; 7.2.5; Poglavlje 9) koji određuju farmakokinetičke parametre, dali smo njihove karakteristike. Kako bismo bolje razumjeli gradivo, neke od navedenih parametara ponavljamo, a neki se razmatraju prvi put.

Konstanta brzine eliminacije (oznaka - Ke1, dimenzija - h-1, min-1) je parametar koji karakteriše brzinu eliminacije lijeka iz tijela putem izlučivanja i biotransformacije. U višedijelnim modelima, vrijednost Ke1 obično karakterizira eliminaciju lijeka iz centralne komore, koja uključuje krv i tkiva koja brzo zamjenjuju lijek s krvlju. Eliminaciju lijeka iz tijela u ovom slučaju karakterizira prividna konstanta eliminacije - složeni parametar (oznaka P, dimenzija - h-1, min-1), povezan s drugim konstantama modela (Kír, vidi dolje).

Konstanta brzine apsorpcije (apsorpcije) (oznaka K01, dimenzija - h-1) je parametar koji karakteriše brzinu ulaska leka sa mesta ubrizgavanja u sistemsku cirkulaciju tokom ekstravaskularnog puta primene.

Konstanta brzine prijelaza lijeka između dijelova (komora) u višedijelnim (višekomornim) modelima (oznaka Kf dimenzija - h-1, min-1) je parametar koji karakterizira brzinu oslobađanja lijeka iz i-ta komora u i-tu komoru. Na primjer, u dvodijelnom modelu postoje dvije konstante brzine prijelaza - jedna karakterizira brzinu prijelaza iz centralne (prve komore) u perifernu (drugu) i označava se / C,2; drugi karakteriše obrnuti proces i označava se K2X. Odnos ovih konstanti određuje ravnotežnu distribuciju leka. Ukupno, kinetiku procesa distribucije između dve komore karakteriše složen parametar, koji zavisi na konstantu brzine svih procesa koje model uzima u obzir. U okviru dvodijelnog modela, ovaj parametar je označen a, njegova dimenzija je h-1, min-1.

Konstanta brzine izlučivanja (oznaka Ke ili Keh, dimenzija - h-1, min-1) je parametar koji karakteriše brzinu izlučivanja lijeka s bilo kojim izlučivanjem: urinom, fecesom, pljuvačkom, mlijekom itd. U okviru linearnog U modelu, ova konstanta mora se po veličini podudarati sa konstantom brzine eliminacije ako se lijek izlučuje iz tijela nepromijenjen samo na jedan način, na primjer, urinom. U drugim slučajevima, vrijednost Kex je jednaka razlomku Ke1-

Period polueliminacije lijeka (oznaka Tx/2, dimenzija - h, min) je vrijeme eliminacije iz organizma polovine primijenjene i primljene doze lijeka. Odgovara vremenu prepolovljenja koncentracije lijeka u krvnoj plazmi (serumu) na mjestu monoekspotencijalnog smanjenja nivoa lijeka u plazmi (serumu), odnosno u P-fazi.

Vrijednost T|/2 određena je ukupnim izlučivanjem i biotransformacijom lijeka, odnosno njegovom eliminacijom. Period poluraspada eliminacije jasno zavisi od konstante brzine eliminacije: za jednodelni model - T1/2 = 0,693/Keh za višedelni model - T1/2 - 0,693/r.

Period poluapsorpcije (poluapsorpcije) lijeka (oznaka Tx/2a, dimenzija - h, min) je vrijeme potrebno za apsorpciju (apsorpciju) od mjesta ubrizgavanja u sistemsku cirkulaciju polovine primijenjene doze. Parametar se koristi za opisivanje kinetike lijeka u slučaju njegove ekstravaskularne primjene i jasno ovisi o konstanti brzine apsorpcije lijeka.

Poluživot lijeka (oznaka Tx/2a, dimenzija - h, min) je uslovni parametar koji karakterizira, u okviru dvodijelnog modela, distribuciju između centralne komore, uključujući krvnu plazmu, i periferne komore. komora (organi, tkiva). Vrijednost Tx/2a odgovara vremenu potrebnom da se dosegne nivoi lijeka koji su jednaki 50% ravnotežnih koncentracija koje se primjećuju kada se postigne ravnoteža između krvi i drugih tkiva.

Prividna početna koncentracija lijeka (oznaka C0 ili C°, dimenzija - mmol/l, μg/l, ng/ml, itd.) je uslovni parametar jednak koncentraciji koja bi se dobila u krvnoj plazmi da lijek je uveden u krv i trenutno njegova distribucija po organima i tkivima (prilikom analize jednodijelnog modela) ili u volumenu centralne komore (prilikom analize dvodijelnih i višedijelnih modela). Vrijednost C sa linearnom kinetikom lijeka u tijelu je direktno proporcionalna dozi lijeka.

Stacionarna koncentracija lijeka u krvnoj plazmi (oznaka Css, dimenzija - mmol/l, μg/l, ng/ml) je koncentracija koja se uspostavlja u krvnoj plazmi (serumu) kada lijek konstantno uđe u organizam stopa.

U slučaju intermitentne primjene (davanja) lijeka u jednakim vremenskim intervalima u jednakim dozama, koriste se koncepti maksimalne koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže (C™x) i minimalne koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže (C™p).

Volumen distribucije lijeka (oznaka Vd ili V, dimenzija - l, ml) je uslovni parametar koji karakterizira stupanj preuzimanja lijeka u tkivima iz krvne plazme (seruma). Vrijednost Vd u okviru jednodijelnog modela jednaka je uvjetnoj zapremini tekućine u kojoj se cjelokupna doza lijeka koja ulazi u tijelo raspoređuje tako da se dobije koncentracija jednaka prividnoj početnoj koncentraciji (C0). Često se volumen distribucije odnosi na jedinicu tjelesne težine pacijenta (G, kg) i dobija se specifičan volumen distribucije (oznaka Ad, dimenzija - l/kg, ml/g). Kod višedelnih modela uvodi se koncept zapremine distribucije u i-toj komori (oznaka Vh dimenzija - l, ml). Na primjer, kada se analizira dvodijelni model, izračunava se volumen prve, centralne komore (1/), koja uključuje krvnu plazmu. Ukupni ili kinetički volumen distribucije u takvim modelima (oznaka V$, dimenzija - l, ml) karakterizira distribuciju lijeka nakon postizanja stanja kvazistacionarne ravnoteže između koncentracije lijeka u krvi (centralna komora) i druga tkiva (periferne komore). Za dvodijelni model vrijedi izraz Kp = (kei/$)/Vu.Za ovaj model se također predlaže korištenje parametra stacionarni volumen distribucije (oznaka Vss, dimenzija - l, ml), koji je proporcionalno vrijednosti volumena distribucije u prvoj komori.

Često se volumen distribucije naziva „prividnim“, što samo čini terminologiju složenijom, ali ne daje dodatno pojašnjenje, budući da konvencija ovog parametra slijedi iz njegove definicije.

Opšti klirens lijeka (sinonimi: tjelesni klirens, klirens iz plazme (seruma), klirens iz plazme (seruma); oznaka C1, ili C1T, dimenzija - ml/min, l/sat) - parametar koji odgovara volumenu testiranog tkiva koji se oslobađa od lijeka u jedinici vremena. U najjednostavnijem slučaju, klirens lijeka je omjer brzine eliminacije svim mogućim putevima i koncentracije lijeka u biološkim tkivima.

Bubrežni (bubrežni) klirens lijeka (oznaka C/renal, Clr, ClR, dimenzija - l/h, ml/min) je parametar koji određuje brzinu eliminacije lijeka iz organizma putem njegovog izlučivanja putem bubrega. Vrijednost C1G odgovara (uslovno) onom dijelu volumena distribucije iz kojeg se lijek eliminira u urinu u jedinici vremena.

Ekstrarenalni (ekstrarenalni) klirens lijeka (oznaka C1en S/v/ren, C1t, dimenzija - l/h, ml/min) je parametar koji karakteriše brzinu eliminacije lijeka iz organizma drugim putevima osim izlučivanja u urina, uglavnom zbog biotransformacije (metabolizma) lijeka i njegovog izlučivanja žuči. Vrijednost C1er odgovara (uslovno) onom dijelu volumena distribucije iz kojeg se lijek eliminira u jedinici vremena ukupno svim putevima eliminacije, osim izlučivanja putem bubrega.

Površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme (sinonim - površina ispod farmakokinetičke krivulje; oznaka AUC ili S, dimenzija - mmol-h-l-1, mmol-min-l-1, µg-h-ml-1, µg-min -ml_1 , ng-h-ml-1, ng min-ml-1, itd.) - na grafikonu u koordinatama koncentracija lijeka u krvnoj plazmi (serumu), Cp - vrijeme nakon primjene lijeka, G, površina figure ograničene farmakokinetičkom krivom i koordinatnom osom. AUC je povezan s drugim farmakokinetičkim parametrom, volumenom distribucije; AUC je obrnuto proporcionalan ukupnom klirensu lijeka. Ako je kinetika lijeka u tijelu linearna, vrijednost AUC je proporcionalna ukupnoj količini (dozi) lijeka koji ulazi u tijelo. Često ne koriste površinu ispod cijele farmakokinetičke krivulje (od nule do beskonačnosti u vremenu), već područje ispod dijela ove krive (od nule do nekog vremena t)\ ovaj parametar je označen sa AUC.

Vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije (oznaka £max ili /max, jedinica - h, min) - vrijeme za postizanje koncentracije lijeka u krvi.

]

Mnogi farmakogenetički obrasci objašnjeni su iz perspektive farmakokinetike – važnog područja farmakoloških istraživanja koje opisuje procese apsorpcije, distribucije, metabolizma i eliminacije (izlučivanja) lijeka unesenog u organizam. U nastavku su navedeni glavni farmakokinetički parametri koji se koriste za razvoj lijekova i racionalizaciju njihove upotrebe.

Pacijenti sa hroničnim bolestima kao što su dijabetes i epilepsija moraju uzimati lekove svaki dan tokom celog života. Međutim, nekim ljudima je potrebna samo jedna doza za ublažavanje glavobolje.

Način na koji osoba uzima lijek naziva se režimom doziranja. I trajanje terapije lijekovima i režim doziranja zavise od ciljeva terapije (liječenje, ublažavanje bolesti, prevencija bolesti, au praksi sportskog treninga - povećanje općih i specijalnih sportskih performansi, ubrzavanje procesa oporavka tijelo nakon teškog fizičkog i psiho-emocionalnog stresa). Budući da gotovo svi lijekovi imaju nuspojave, racionalizacija farmakoterapije postiže se izborom optimalnog omjera terapijskih i nuspojava lijeka.

Međutim, prije svega, potrebno je odabrati pravi lijek. Odluka se donosi na osnovu tačne dijagnoze bolesti, poznavanja kliničkog stanja pacijenta i dubokog razumijevanja kako patogenetskih mehanizama tako i mehanizama djelovanja lijeka. Zatim trebate odrediti dozu, režim doziranja i trajanje primjene. Mora se uzeti u obzir terapijska širina, odnosno razlika između efektivne i toksične doze. Učestalost primjene određena je vremenom tokom kojeg dolazi do značajnog smanjenja učinka nakon jedne doze lijeka. Trajanje liječenja je određeno vremenom koje je potrebno da se postigne terapijski učinak bez značajnih nuspojava, au nekim slučajevima nastaju i farmakoekonomski problemi. Za svakog pacijenta, ova pitanja treba razmotriti u kombinaciji.

Odnos između farmakokinetičke i farmakodinamičke faze djelovanja lijeka

U nedavnoj prošlosti, osnova za njihovu odluku bila je metoda pokušaja i grešaka, u kojoj su doza, raspored doziranja i način primjene birani empirijski na osnovu promjena u stanju pacijenta. Međutim, u velikom broju slučajeva, odabrani režimi su doveli do toksičnih efekata ili su bili neučinkoviti. Bilo je nejasno, na primjer, zašto se tetraciklin propisuje svakih 6-8 sati, a digoksin - jednom dnevno; zašto je morfijum efikasniji kada se daje intramuskularno nego kada se daje oralno, itd.

Da bi se prevazišla ograničenja empirijskog pristupa i odgovorila na pitanja koja se nameću, potrebno je razumjeti događaje koji slijede nakon uzimanja lijeka. In vitro i in vivo studije pokazuju da su efikasnost i toksičnost funkcija koncentracije lijeka u biofluidu na mjestu djelovanja. Iz toga slijedi da se cilj farmakoterapije može postići održavanjem adekvatne koncentracije lijeka na mjestu djelovanja tijekom cijelog perioda liječenja. Međutim, izuzetno je rijetko da se lijek odmah pojavi u ciljanom području. Na primjer, lijekovi koji djeluju na mozak, srce, neuromuskularni spoj itd. propisuju se za oralnu primjenu, što zahtijeva njihov transport do mjesta djelovanja. U ovom slučaju, lijek se distribuira u svim drugim tkivima, uključujući one organe, posebno jetru i bubrege, koji ga uklanjaju iz tijela.

Na slici su prikazani fenomeni koji se javljaju nakon oralnog uzimanja lijeka. U početku, brzina njegovog ulaska u organizam premašuje brzinu eliminacije, a koncentracije u krvi i drugim tkivima se povećavaju, često premašujući nivo neophodan za ispoljavanje terapijskog učinka, a ponekad i izazivajući toksične efekte. Tada brzina eliminacije lijeka postaje veća od brzine apsorpcije, pa se koncentracija lijeka i u krvi i u tkivima smanjuje, a manifestacije njegovog djelovanja se smanjuju. Dakle, za racionalizaciju upotrebe lijeka potrebno je razumijevanje kinetike procesa apsorpcije, distribucije i eliminacije, odnosno farmakokinetike. Primjena farmakokinetičkih parametara u upravljanju farmakoterapijskim procesima je predmet kliničke farmakokinetike.

Stanje pacijenta nakon uzimanja lijeka može se podijeliti u dvije faze: farmakokinetički, u kojoj su doza, oblik doziranja, učestalost doziranja i način primjene povezani s odnosom koncentracije lijeka i vremena, i farmakodinamička faza, gdje je koncentracija lijeka na mjestu djelovanja povezana s amplitudom uzrokovanog efekta.

Izolacija ove dvije faze olakšava razvoj režima doziranja. Prvo, može se napraviti razlika između farmakokinetičkih i farmakodinamskih uzroka neobične reakcije na lijek. Drugo, osnovni farmakokinetički parametri se koriste za sve lijekove; informacije dobivene o farmakokinetici jednog lijeka mogu predvidjeti farmakokinetiku drugog lijeka, koji ima sličan put biotransformacije. Treće, razumijevanje farmakokinetike lijeka omogućava vam da odaberete način njegove upotrebe i izradite individualni režim doziranja s predvidljivim posljedicama.

Dakle, osnovni princip kliničke farmakokinetike je da su veličine i željenih i toksičnih efekata funkcije koncentracije lijeka na mjestu (mjestu) njegovog djelovanja. Prema tome, terapijski neuspjeh nastaje kada je koncentracija lijeka ili preniska da bi proizvela učinak ili previsoka da izazove toksične komplikacije. Između ovih granica koncentracije nalazi se regija koja određuje uspjeh terapije. Ovo područje se može smatrati "terapijskim prozorom". Vrlo rijetko je moguće direktno izmjeriti koncentraciju lijeka na mjestu njegovog djelovanja; obično se sadržaj primijenjene supstance i/ili njenih metabolita mjeri u dostupnim biosupstratima - u plazmi, krvnom serumu. Optimalni režim doziranja može biti onaj koji osigurava koncentraciju lijeka u krvnoj plazmi unutar „terapijskog prozora“. Stoga se najčešće lijekovi propisuju u diskretnim intervalima kako bi se održala ravnoteža s procesom eliminacije.

Krivulja promjena koncentracije lijeka u krvnoj plazmi nakon jedne oralne doze

Razvoj farmakokinetičkih istraživanja u drugoj polovini 20. veka. bio od velikog značaja za farmaceutsku industriju. Na primjer, ako se utvrdi da se aktivni lijek nije dovoljno apsorbirao iako je namijenjen za oralnu primjenu, onda se može odabrati spoj sa manje aktivnosti, ali boljim prodiranjem u tijelo. Takva odluka se može donijeti u fazi pretkliničkih studija, budući da su osnovni procesi farmakokinetike za sisare slični i mogu se ekstrapolirati sa životinja na ljude. Isti zaključak se može donijeti iu pogledu farmakokinetičkih eksperimenata na životinjama s ciljem odabira preporučenih doza lijeka za ljude.

Farmakokinetika dva lijeka koji sadrže istu ljekovitu supstancu u jednoj dozi: MTC - minimalna toksična koncentracija; MEC - minimalna efektivna koncentracija

Farmakokinetičke studije tokom kliničkih ispitivanja faze 1, koje se obično provode na zdravim dobrovoljcima, pružaju priliku za procjenu različitih oblika doziranja i režima doziranja. Farmakokinetička kontrola u drugoj fazi kliničkih ispitivanja omogućava objektivnu procjenu efikasnosti i sigurnosti na malom uzorku pacijenata, te omogućava davanje preporuka za racionalnu upotrebu lijeka u trećoj fazi kliničkih ispitivanja. Kada je potrebno, farmakokinetičke studije se nastavljaju nakon odobrenja medicinske upotrebe kako bi se poboljšao farmakoterapijski profil. Redoslijed aktivnosti za razvoj i evaluaciju lijeka prikazan je na dijagramu.

Farmakokinetičke studije su također neophodne za rješavanje temeljnog problema farmakoterapije - individualne osjetljivosti. Razlozi za razlike u djelovanju lijekova uključuju dob, spol, tjelesnu masu pacijenta, vrstu i težinu bolesti, dodatne lijekove koje pacijent uzima, loše navike i druge faktore okoline koji utiču na farmakokinetičke mehanizme, što opet kontroliše individualni skup gena.

Kao rezultat toga, kod nekih pacijenata standardni režim doziranja će biti optimalan, kod drugih će biti neučinkovit, a kod trećih će biti toksičan.

Propisivanje više lijekova pacijentu u isto vrijeme također može dovesti do problema, jer njihova interakcija u tijelu može uzrokovati promjene u farmakokinetici pojedinih lijekova.

Stoga je nesumnjiva potreba za korištenjem farmakokinetičkih parametara u razvoju i primjeni lijekova.

Da bi se opisao farmakokinetički profil lijeka, koristi se niz parametara za odabir režima doziranja.

Kao što je poznato, kinetika (od grčkog kinētikus - pokretanje) je nauka o kretanju, odnosno farmakokinetika je nauka o "kretanju" lijeka u tijelu nakon njegove primjene na različite načine.

Klinička farmakokinetika je dio kliničke farmakologije koji proučava puteve ulaska lijekova u ljudski organizam, apsorpciju, distribuciju, biotransformaciju i izlučivanje lijekova iz tijela.

Da bi se moglo pratiti kretanje lijeka u tijelu, njegova koncentracija u krvnoj plazmi se utvrđuje nakon dugotrajne primjene, primjenom savremenih fizičko-hemijskih metoda analize (kromatografske, imunološke, itd.). Na temelju dobivenih podataka sastavlja se grafikon ovisnosti koncentracije lijeka (ili njegovog metabolita) o vremenu nakon primjene lijeka. Ovaj grafikon se naziva farmakokinetička kriva (slika 2-1).

Prema sl. 2-1 pokazuje da se aktivna tvar, oslobođena iz doznog oblika, postupno apsorbira u sistemski krvotok (grafikon 1), distribuira po organima i tkivima, dostiže određenu maksimalnu vrijednost, prolazi kroz različite faze biotransformacije i izlučuje se iz tijela. . Razlikuju se sljedeći glavni farmakokinetički procesi: apsorpcija (apsorpcija), distribucija, povezanost s proteinima plazme, biotransformacija (metabolizam), izlučivanje (uklanjanje).

Rice. 2-1. Farmakokinetička kriva (1 - za dozni oblik sa apsorpcijom, na primjer, kada se uzima oralno; 2 - za oblik doze namijenjen intravaskularnoj primjeni, na primjer intravenski).

Treba napomenuti da se ovi procesi u organizmu ne odvijaju sekvencijalno, već istovremeno, tj. dio lijeka se apsorbirao i već se metabolizira, dio je još uvijek vezan za proteine, a drugi se tek apsorbira. S tim u vezi, izuzetno je teško opisati sve detalje procesa distribucije lijeka u tijelu, u svim organima i tkivima. Matematički opis farmakokinetike omogućava nam da zamislimo tijelo u obliku jednog ili više izoliranih propusnih membranskih dijelova (komora), u kojima se lijek distribuira i prelazi iz jedne komore u drugu. Koncept kamera je uslovan, jer iza njih nema anatomski ograničenog prostora. Ova vrsta modeliranja naziva se komorno modeliranje. Za središnju komoru se obično uzima krvna plazma, njeni sastavni elementi i dobro snabdjeveni organi (srce, pluća, jetra, bubrezi, endokrine žlijezde); za periferne - organi i tkiva sa relativno lošijim protokom krvi (mišići, koža, masno tkivo). U ovim komorama, lijek se distribuira različitim brzinama: brže u središnjoj komori i sporije u perifernoj komori. Najjednostavniji model je jednokomorni. U ovom slučaju, nakon primjene lijeka, njegova koncentracija opada prema monoeksponencijalnom zakonu. U skladu sa zakonima linearne kinetike, brzina promjene količine lijeka u komori je proporcionalna njegovoj količini u ovoj komori.