PDE5 inhibitori (cGMP-specifični inhibitori PDE5)

Za muškarce redovno seksualni život igra veliku ulogu. Ako imate bilo kakvih problema povezanih s erektilnom disfunkcijom ili drugim bolestima, morate se obratiti liječniku kako biste na vrijeme obnovili sve poremećene procese.

Popularni lekovi za poboljšanje seksualne funkcije su inhibitori PDE 5. Lijekove ove grupe proizvode poznati svjetski proizvođači i uvelike se koriste za erektilnu disfunkciju kod muškaraca. Njihova upotreba je potpuno sigurna ako se pridržavate preporuka liječnika, doziranja i pažljivo pročitate kontraindikacije.

Grupa lijekova PDE 5 inhibitori

Inhibitori fosfodiesteraze (PDE) 5 su lijekovi koji poboljšavaju mušku seksualnu funkciju.

Djelovanje PDE 5 inhibitora pojačava djelovanje dušika, zbog čega se glatki mišići muškog tijela, uključujući prostatu, uretru i cerviks, opuštaju. Bešika. Ova terapija donosi pozitivan efekat za pojačavanje seksualne aktivnosti.

Većina poznatih droga iz grupe inhibitora fosfodiesteraze 5 su:

• Sildenafil(poznatija kao vijagra). Jedan od prvih lijekova za liječenje erektilne disfunkcije. Prvobitno je razvijen za liječenje srčanih bolesti, a rezultirajuća erekcija bila je nuspojava. Ali ubrzo je upravo "nuspojava" postala glavni razlog uzimanja ovog lijeka.
• Tadalafil. Ovaj lijek je posebno dizajniran za liječenje poremećaja u seksualnom životu muškaraca, i jedan je od najefikasnijih.
• Vardenafil(drugo ime za Levitra). Lijek je sličan po svom djelovanju, zbog sličnog sastava kao i sildenafil.

Razvijaju se novi lijekovi, najnapredniji i najefikasniji.

Indikacije za primjenu lijekova iz grupe inhibitora fosfodiesteraze 5

Glavna svrha ovih lijekova je liječenje erektilne disfunkcije kod muškaraca. Nakon svega seksualne funkcije za muškarce ima vitalni značaj i svi prekršaji moraju biti odmah ispravljeni.

Neki lijekovi se mogu koristiti i za liječenje niza drugih bolesti: hipertenzije, plućna hipertenzija i druge bolesti koje zahtijevaju širenje krvni sudovi, što lijekovi iz ove grupe rade vrlo dobro. Upotrebu bilo kakvih lijekova ne smijete sami sebi prepisivati, već samo nakon konsultacije sa ljekarom.

Kontraindikacije za upotrebu

Kontraindikovana je i upotreba lijekova paralelno s primjenom nitritnih lijekova.

Sve ostale kontraindikacije mogu se pojedinačno razjasniti nakon posjete ljekaru specijalistu.

Neophodno je striktno pridržavati se propisane doze lijeka kako bi se izbjegla prekomjerna upotreba, koja može dovesti do negativnih posljedica.

Kako djeluju lijekovi u ovoj grupi?

Nakon uzimanja lijeka, aktivira se djelovanje enzima koji pomažu opuštanju mišića tijela. Pod tim utjecajem, kavernozna tijela penisa se pune krvlju i dolazi do erekcije.

Ali normalna i dugotrajna erekcija će se dogoditi samo uz direktno seksualno uzbuđenje. Također, lijekovi PDE 5 grupe mogu povećati kvalitetu produženog seksualnog odnosa. Po završetku procesa, penis će se vratiti na prethodnu veličinu.

U proteklih 20 godina napravljen je značajan napredak u razumijevanju fiziologije erekcije i penisa, što je dovelo do najveća dostignuća V farmakološki tretman ED kroz upotrebu lijekova inhibitora PDE5.

Sildenafil

Prvi među njima bio je sildenafil citrat (Viagra), koji je otkrio nova era u liječenju ED - era efikasnog oralnog liječenja. Viagra ispunjava osnovne uslove za lečenje ED: efikasnost do 85%, pouzdanost, lakoća upotrebe, neinvazivnost, mali broj nuspojave. Štaviše, Viagra je dovela do novog kvalitativnog skoka u stavu pacijenata prema liječenju ED, a povećana je i aktivnost u želji za liječenjem ove bolesti.

Istovremeno, kratko poluvrijeme, kao i ovisnost lijeka o unosu hrane, dovodi do potrebe za unaprijed planiranim seksualnim odnosom, gubitka romantike i spontanosti seksualne aktivnosti, ograničenja u vremenu i učestalosti seksualnih odnosa. pokušaji. Štaviše, uprkos visoka efikasnost sildenafila (58-85%), ostaje mali udio pacijenata (15-42%) kod kojih je terapija ovim lijekom neefikasna ili neefikasna.

Sve navedeno diktiralo je potrebu da se nastavi potraga za naprednijim lijekovi, što je dovelo do stvaranja novih PDE5 inhibitora.

U 2002-2003 registrovana su dva nova lijeka koji pripadaju grupi PDE5 inhibitori - tadalafil (Cialis, Eli Lilly) i vardenafil (Levitra, Bayer). Karakteristike njihove farmakodinamike i selektivno djelovanje na Razne vrste PDE su dizajnirani da neutraliziraju one negativne aspekte koji su ograničavali upotrebu sildenafila.

Tadalafil

Dakle tadalafil ima broj jedinstvena svojstva. Jedna od glavnih prednosti tadalafila je dug period poluživot (17,5 sati) i, shodno tome, njegovo produženo djelovanje (36 sati ili više). Zauzvrat, ne postoji privremeni pritisak na pacijenta, što dovodi do izbora prikladnog načina seksualne aktivnosti, i što je najvažnije važan pacijent izuzeti od psihološka zavisnost od uzimanja droge. Pored toga, efekat tadalafila ne zavisi od unosa hrane ili alkohola.

Trenutno je opisano 11 tipova PDE izoenzima, koji su, pak, podijeljeni u 21 podtip. PDE izoenzimi igraju važnu ulogu u kontrakciji glatkih i prugastih mišića, regulaciji vaskularnog tonusa i funkciji endokrinih i drugih organa.

Vardenafil

Novi predstavnik PDE-5 inhibitora je lijek vardenafil visoko efikasan i najmoćniji inhibitor PDE-5 za liječenje ED. Prilikom poređenja farmakodinamičkih parametara pokazalo se da najaktivniji Vardenafil ima in vitro i selektivne efekte na PDE-5. Vardenafil takođe ima manji efekat od sildenafila i tadalafila na PDE-6, izoenzim koji se nalazi u retini oka, kada je blokiran, dolazi do poremećaja vida boja i na PDE-11, koji se nalazi u testisima.

Očigledno je da visoka aktivnost vardenafil u odnosu na PDE-5 izoenzim određuje glavnu farmakološki efekat ovu drogu- opuštanje glatkih mišića sudova kavernoznog tijela, dok će njegova slaba aktivnost u odnosu na druge izoenzime - PDE-1 - PDE-4 i PDE-6 - PDE-11 tipove - odrediti nizak spektar ekspresije nuspojave, kao i bolju podnošljivost.

Karakteristike različitih PDE-5 inhibitora

Farmakokinetičke karakteristike različitih PDE5 inhibitora su važne klinički značaj. Raspodjela ovih lijekova u tijelu može se procijeniti na osnovu nekoliko parametara prikazanih u tabeli. 1.

Tabela 1.

Farmakokinetički parametri različitih PDE5 inhibitora.

Parametar	Sildenafil, 100 mg (na prazan želudac)	Tadalafil, 20 mg (na prazan želudac)	Vardenafil, 20 mg (na prazan želudac)
Stach, ng/ml
Vezivanje za proteine ​​plazme, %
Bioraspoloživost, %

Važna karakteristika bilo koje farmakološki lijek su njegove nuspojave. Najčešći neželjeni efekti PDE5 inhibitora uključuju glavobolja, crvenilo lica, vrtoglavica, dispeptički poremećaji, začepljenost nosa i oštećenje vida (tabela 2).

Tabela 2.

Glavni neželjeni efekti PDE5 inhibitora

Učestalost razvoja	Droga
	vardenafil	sildenafil	tadalafil
Vrlo često (više od 10%)	Glavobolja, valovi vrućine	Glavobolja, dispepsija	Glavobolja, valovi vrućine
Često (1-10%)	Dispepsija, vrtoglavica, mučnina, rinitis	Vrtoglavica, valovi vrućine, bol u leđima, mijalgija	Dispepsija, vrtoglavica, zamagljen vid
Rijetko (manje od 1%)	Hipertenzija, fotosenzibilnost, oštećenje vida, hipotenzija, sinkopa	Lakrimacija, bol u oku, hiperemija, konjuktiva	Bol u mišićima

Treba napomenuti da at Sildenafil ove nuspojave su izraženije od ostalih lijekova iz ove grupe.

Neželjeni efekti svih PDE-5 inhibitora su obično kratkotrajni i imaju tendenciju spontane regresije; njihovo trajanje je obično kraće od trajanja terapijsko djelovanje lijekove zbog niže koncentracije PDE-5 u nekavernoznom tkivu i brze adaptacije tijela na sekundarni učinak. Međutim, u ekstremu u rijetkim slučajevima Kod nekih pacijenata, trajanje nuspojava može se podudarati s trajanjem terapijskog učinka.

Kao što je poznato, mehanizam djelovanja PDE-5 inhibitora povezan je s ograničavanjem razgradnje cikličkog gvanozin monofosfata (cGMP), koji potiče opuštanje glatkog mišićnog tkiva kavernoznih tijela penisa i razvoj erekcije. Budući da se cGMP sintetizira kao rezultat izlaganja NO koji oslobađaju endotelne stanice i nekolinergički neadrenergički nervni završeci, upotreba PDE5 inhibitora pojačava učinak NO. Dakle, proučavanjem funkcije endotela tokom djelovanja inhibitora PDE5, moguće je ocijeniti njegov utjecaj na efekte endotelnog NO koji se oslobađa na ćelije glatkih mišića, koji igra ključnu ulogu u razvoju i održavanju erekcije penisa.

U brojnim kliničke studije PDE5 inhibitori su pokazali dobra efikasnost i sigurnost otkrivena u njihovoj široku upotrebu kao terapija prve linije za muškarce sa ED.

Prvi rezultati su zanimljivi komparativne studije razne PDE5 inhibitore uz procjenu preferencija pacijenata. U studiji Sommer F. (2004), pacijenti koji prethodno nisu bili na terapiji PDE-5 inhibitorima nasumično su raspoređeni u jednu od grupa nakon 4-nedeljnog perioda ispiranja: sildenafil 50 ili 100 mg, vardenafil 10 ili 20 mg , tadalafil 10 ili 20 mg, placebo. Nakon 6 sedmica liječenja jednim lijekom, pacijenti su prebačeni na drugi režim liječenja u skladu sa protokolom studije (crossover dizajn). Za procjenu efikasnosti korištena je IIEF skala. Utvrđeno je da se svi lijekovi poboljšavaju erektilna funkcija u poređenju sa placebom, ali nisu nađene značajne razlike između njih. Istovremeno, analiza preferencija pacijenata pokazala je da je pri upoređivanju lijekova u maksimalnim dozama 18% ispitanika preferiralo sildenafil u dozi od 100 mg (grupa 1), 40% - tadalafil u dozi od 20 mg (grupa 2). ) i 43% - vardenafil u dozi od 20 mg (grupa 3). Shodno tome, 34% pacijenata preferira sildenafil u dozi od 50 mg (grupa 4), 19% preferira tadalafil u dozi od 10 mg (grupa 5) i 47% preferira vardenafil u dozi od 10 mg (grupa 6).

Prema nezavisnoj studiji koju su proveli H. Porst i saradnici, koja je uključivala 150 pacijenata sa ED, uključujući 24 (15%) koji ranije nisu bili na terapiji i 126 (85%) koji su stalno uzimali sildenafil. Svim pacijentima je preporučeno da uzimaju najmanje 6 tableta svakog PDE5 inhibitora (sildenafil, tadalafil ili vardenafil) uzastopno.Na kraju studije, 13% pacijenata je dalo prednost sildenafilu za nastavak terapije, 30% je preferiralo vardenafil, 45% tadalafil ( u velikoj većini slučajeva zbog dugotrajnog djelovanja).

U dvostruko slijepoj studiji P. Govier i sar. Procijenjene su preferencije pacijenata koji ranije nisu primali terapiju. Sildenafil i tadalafil su propisivani uzastopno tokom 4 nedelje. Na kraju studije, 66% pacijenata je preferiralo tadalafil, a 34% je preferiralo sildenafil za nastavak liječenja.

U studiji Claesa N. et al. Učestvovao je 91 pacijent sa ED koji su prethodno redovno uzimali sildenafil citrat - svaki od njih je uzimao tadalafil ili vardenafil najmanje 4 puta. Efikasnost sva tri leka bila je uporediva; 19 pacijenata je radije prešlo na nove termine lijekovi(tadalafil ili vardenafil), uglavnom zbog bolje podnošljivosti.

Eardley I. et al. u dvostruko slepoj studiji. Sildenafil i tadalafil su propisivani uzastopno tokom 4 nedelje. Na kraju studije, 71% pacijenata je preferiralo tadalafil, a 29% je preferiralo sildenafil za nastavak liječenja.

Sposobnost PDE-5 inhibitora da utiču na vaskularni endotel je pokazano u brojnim eksperimentalnim i placebom kontrolisanim studijama.

Sa ove tačke gledišta, najbolje proučavan lek je sildenafil, što je povezano sa njegovom dužom dostupnošću za kliničku primjenu. Primjena sildenafila u dozama od 25 do 100 mg je praćena poboljšanjem sistemske endotelne funkcije kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, dijabetesom, koronarnom arterijskom bolešću i pušača.

Zauzvrat, Desouza S et al. proveo dvostruko slijepu, placebom kontroliranu unakrsnu studiju na 14" muškaraca sa dijabetesom tipa 2 i ED. Procijenjen je učinak akutnog i dvonedjeljnog liječenja niskom dozom sildenafila (25 mg) na funkciju endotela. placebo, pokazalo se da sildenafil poboljšava vazodilataciju zavisnu od endotela za 5-7%.

Kasnije Gori T. i dr. razjasnili mehanizam za poboljšanje funkcije endotela. Proveli su dvostruko slijepu, placebom kontroliranu unakrsnu studiju koja je uključivala 10 zdravih dobrovoljaca (starosti 25-45 godina) koji su primali sildenafil 50 mg ili placebo. Sildenafil (2 sata nakon doziranja) je poboljšao endotelnu funkciju u poređenju sa placebom. U posebnom protokolu, ovaj zaštitni učinak blokiran je prethodnom primjenom glibenklamida sulfoniluree (gliburid, 5 ml), koji je blokirao aktivnost kalijumski kanali(n=7; prije testa: 10,3±1,5%; poslije: 1,3±1,4%, P<0.05). Таким образом, авторы предположили,что силденафил уменьшает проявления эндотелиальной дисфункции за счет открытия калиевых каналов .

Sildenafil također može preokrenuti kratkoročno pogoršanje endotelne funkcije uzrokovano pušenjem. U studijama kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, sildenafil je, osim što je korigirao endotelnu disfunkciju brahijalne i koronarne arterije, doveo i do poboljšanja plućne hemodinamike i imao umjeren antiagregacijski učinak.

U radu domaćih autora uočeno je blagotvorno djelovanje drugog inhibitora PDE-5, vardenafila, na hemodinamiku genitalnih organa. Alyaev Yu.G. et al. Dopler ultrazvukom potvrdili smo povećan protok krvi u sudovima genitalnih organa (testisi, prostata, penis) kako nakon jednokratnog, tako i nakon kursnog uzimanja vardenafila. Isti autori su zaključili da dugotrajna primjena vardenafila dovodi do smanjenja incidencije ED nakon transuretralne resekcije prostate, te je praćena poboljšanjem hemodinamike u žilama penisa.

Na osnovu rezultata prethodne studije sprovedene u našoj klinici, dobijeni su podaci koji potvrđuju poboljšanje endotelne funkcije kavernoznih i brahijalnih arterija nakon jedne doze vardenafila. Najizraženiji efekat vardenafila na kavernozne i brahijalne arterije pronađen je kod pacijenata sa arteriogenom ED, koji su u početku imali značajno smanjenje sistemske endotelne funkcije.

Od praktičnog interesa je i eksperimentalna studija na pacovima Teixeire i saradnika, koja je pokazala da je osjetljivost na endotel najveća kod vardenafila (250 puta), sildenafila (45 puta), tadalafila (21 put).

Istovremeno, Dishy et al. 2001. godine Opisani su kontradiktorni podaci o djelotvornosti učinka oralnog sildenafila na endotelnu funkciju brahijalnih arterija kod zdravih muškaraca; nisu nađene značajne razlike u poređenju pokazatelja dobivenih prije i nakon uzimanja lijeka.

Već 2004. isti znanstvenici, u studijama koje su proučavale učinak oralnog sildenafila na endotelnu funkciju brahijalnih arterija kod zdravih muškaraca i pušača, nisu otkrili značajne razlike u poređenju pokazatelja dobivenih prije i nakon uzimanja lijeka.

Istovremeno, britanski naučnici, u pilot unakrsnoj studiji koja je uključivala 16 muških pacijenata sa koronarnom bolešću i 8 zdravih muškaraca kao kontrole, sumnjali su u sposobnost sildenafila da u potpunosti promijeni sistemsku vaskularnu disfunkciju. Prema njihovim podacima, sildenafil je povećao endotelnu nezavisnu vazodilataciju kao odgovor na intrabronhijalnu primjenu natrijum nitroprusida, ali nije imao utjecaja na endotelnu zavisnu vazodilataciju kada su uzimali acetilkolin ili verapamil.

Ovi nalazi dovode u sumnju rezultate prethodnih studija o uspješnoj upotrebi PDE5 inhibitora u korekciji endotelne disfunkcije.

Dakle, sva tri PDE5 inhibitora su visoko efikasni i sigurni tretmani za erektilnu disfunkciju.

Međutim, oni imaju određene razlike u djelotvornosti i podnošljivosti, koje mogu varirati prilično individualno među različitim pacijentima. U nedostatku jasnih medicinskih kriterija za odabir lijeka, procjena utjecaja jednog ili drugog faktora na preferencije određenog pacijenta čini se prilično teškom. Prvi rezultati uporednih studija različitih PDE5 inhibitora koji procjenjuju preferencije pacijenata su od interesa.

Gasanov R.V. Učinak regulatorne primjene inhibitora fosfodiesteraze tipa 5 na erektilnu i endotelnu funkciju kod pacijenata s arteriogenom erektilnom disfunkcijom

S povećanjem životnog vijeka i formiranjem društveno aktivnog obrasca ponašanja čak iu starosti, erektilna disfunkcija (ED) kod muškaraca postaje značajna, a erekcija se doživljava kao simbol moći, simbol muškog dostojanstva. ED je također važan za liječnika, jer je erekcija vaskularna reakcija i njeni poremećaji mogu odražavati prisustvo kardiovaskularne patologije kod pacijenta.

Danas je formirana dovoljna baza dokaza za percepciju ED kao opšteg terapijskog problema (Sl. 1).

Otkrivanje ED može ukazivati ​​na to da pacijent ima jednu ili više bolesti (dijabetes, hipertenzija, koronarna bolest srca (CHD)) u latentnom obliku.

Prisustvo bliske korelacije sa mikro- i makroangiopatijama je apsolutni dokaz da je ED obavezan faktor rizika za kardiovaskularne bolesti.

Rezultati posebnih prospektivnih opservacija (Duke longitudinalna studija, švedska studija, Caerphilly kohortna studija) pokazuju da muškarci sa relativno niskom učestalošću seksualnih odnosa i orgazma, kao i oni koji su rano izgubili seksualnu aktivnost, imaju povećan rizik od smrti.

Uzroci ED

Ako su se ranije smatrali da su glavni uzrok ED različiti psihološki problemi, sada se ovo mišljenje promijenilo. Trenutno je poznato da je ED u 80% slučajeva organske prirode i nastaje kao komplikacija raznih somatskih bolesti.

Glavni organski uzroci ED:

• neuropatija;
• angiopatija;
• dishormonska stanja (hipogonadizam).

Prevalencija ED:

• sa arterijskom hipertenzijom (AH) - 68%;
• sa hiperlipidemijom - 60%;
• IHD - 56%;
• kod pacijenata koji su podvrgnuti koronarnoj premosnici (CABG) - 57%;
• infarkt miokarda - 64%;
• sa hipertenzijom - 68%.

Kao što se vidi iz gornjih podataka, prevalencija ED u kardiovaskularnoj patologiji je izuzetno visoka, više od 50% muškaraca sa kardiovaskularnim oboljenjima ima ED, ali svaki drugi pacijent ne prima PDE-5 inhibitore – „zlatni standard“ u liječenje seksualne disfunkcije. Sa čime je ovo povezano? Nažalost, i dalje postoji izuzetno oprezan odnos prema PDE-5 inhibitorima, razlozi za to su različiti, ali glavni su:

• strah od kardiovaskularnih komplikacija u pozadini povećane seksualne aktivnosti;
• potcjenjivanje terapijskog učinka u liječenju endotelne disfunkcije;
• sinergizam PDE-5 inhibitora sa antihipertenzivnim lekovima;
• nemogućnost istovremene primjene PDE-5 inhibitora s nitratima.

Svaki razlog za oprezan stav prema inhibitorima PDE-5, a samim tim i za njihovu ograničenu upotrebu, vrijedan je posebnog razmatranja.

Seks i kardiovaskularne bolesti

Rizik od razvoja infarkta miokarda (IM) tokom jedne godine kod zdravog 50-godišnjaka je 1%. Kao rezultat seksualne aktivnosti povećava se na 1,01% kod zdravog muškarca i na 1,1% kod muškarca sa utvrđenom dijagnozom IHD, odnosno sam seks ne povećava rizik od razvoja IM.

Rizik od razvoja kardiovaskularnih komplikacija

Apsolutni rizik od razvoja kardiovaskularnih komplikacija za zdravog muškarca tokom seksualnog odnosa je jedna šansa od milion, povećavajući se na dve šanse u milion u roku od dva sata nakon odnosa za zdravog muškarca i na 20 šanse u milion za muškarca sa CAD.

Tokom seksualnog odnosa, maksimalni broj otkucaja srca (HR) muškarca dostiže u proseku 120-130 otkucaja u minuti, dok se sistolni krvni pritisak (SBP) povećava na 150-180 mm Hg. Art. Međutim, ovi pokazatelji se odvijaju u roku od samo 3-5 minuta sa prosječnim trajanjem seksualnog odnosa od 5-15 minuta.

Dakle, biti ili ne biti seks, liječiti ili ne liječiti ED sa PDE-5 inhibitorima:

• Fizičko opterećenje muškarca tokom seksualnog odnosa uporedivo je sa opterećenjem tokom svakodnevne fizičke aktivnosti.
• Za procjenu stepena rizika od seksualne aktivnosti za muškarce koji pate od kardiovaskularne patologije, kreirane su posebne preporuke, od kojih su najpoznatije Prinstonske.

Strah od PDE-5 inhibitora je neopravdan, jer neglikozidni inotropni lijekovi kod pacijenata sa CHF povećavaju mortalitet u prosjeku 2,07 puta, a inhibitori fosfodiesteraze - u prosjeku 1,58 puta (S. Insuf, K. Teo, 1990.) .

Patogeneza ED

Endotelna disfunkcija i nedovoljna proizvodnja dušikovog oksida su najvažnija patogenetska karika u hipertenziji i vaskulogenoj ED.

Povišeni krvni pritisak potiče oksidativni stres na zidu krvnih sudova, što dovodi do smanjenja vazodilatacije zavisne od endotela, što je pokazano u brojnim eksperimentalnim studijama (slika 2).

Razvijanje remodeliranja sa smanjenom elastičnošću i smanjenim lumenom krvnih žila koji osiguravaju protok krvi tijekom erekcije dovodi do razvoja vaskulogene ED.

Promjene u hormonskom profilu također mogu igrati određenu ulogu u nastanku ED kod hipertenzije. U svakom slučaju, Jaffe A. et al. (1996) su utvrdili značajno smanjenje nivoa testosterona kod 32 hipertenzivna bolesnika u poređenju sa kontrolnom grupom. Treba napomenuti da su hipertoničari bili starije životne dobi, imali veći indeks tjelesne mase i, za razliku od kontrolne grupe, često primali medikamentoznu terapiju.

Konačno, razvoj ED kod hipertenzivnih muškaraca može biti olakšan antihipertenzivnom terapijom koju primaju.

Prema nekim autorima, do 25% slučajeva ED je uzrokovano terapijom lijekovima. Brojna istraživanja su pokazala da se seksualni problemi češće uočavaju kod pacijenata koji primaju antihipertenzivnu terapiju nego kod pacijenata sa neliječenom hipertenzijom ili normalnim vrijednostima krvnog tlaka (tabela).

AH i ED

Iako je kontrola krvnog tlaka općenito povezana s poboljšanom kvalitetom života, pojava nuspojava povezanih s liječenjem može čak pogoršati dobrobit pacijenata, posebno onih s asimptomatskom hipertenzijom. Posebno, seksualna disfunkcija uzrokovana antihipertenzivnim lijekovima može pogoršati kvalitetu života.

Pokazalo se da u slučaju nuspojava od antihipertenzivne terapije do 70% pacijenata prestane da se pridržava režima liječenja, a ako se kvalitet života pogorša, vjerovatnoća da će pacijenti prekinuti liječenje je 40-60% veća u odnosu na pacijenata čiji se kvalitet života nije promijenio. Pridržavanje terapije kod pacijenata sa hipertenzijom u Rusiji godinu dana nakon izbora antihipertenzivne terapije bilo je samo 30%, au 15% slučajeva razlog odbijanja terapije bili su seksualni problemi. Odbijanje pacijenata da nastave liječenje duže vrijeme može biti faktor u razvoju komplikacija povezanih s hipertenzijom i povećanju ukupnih troškova liječenja (Flack J. M. et al., 1996). Mnogi antihipertenzivi mogu uzrokovati seksualnu disfunkciju, što kod muškaraca dovodi do smanjenog libida, poteškoća u postizanju ili održavanju erekcije i problema s ejakulacijom, a kod žena do odgođenog orgazma (Croog S. H. et al., 1988; Leiblum S. R. et al., 1994).

Pojava ED je često povezana sa upotrebom tiazidnih diuretika i beta-blokatora (Fogari R., Zoppi A., 2002; Mickley H., 2002; Ralph D., McNicholas T., 2000). Studija o starenju muškaraca u Masačusetsu (MMAS, 1994) statistički je potvrdila ulogu diuretika u nastanku ED (Derby S. A. et al., 2001). Prema Wassertheil-Smoller S. i et al. (1991), dobijeno iz multicentrične, randomizirane, placebom kontrolirane studije TAIM, problemi povezani s erekcijom su uočeni kod 11% pacijenata koji su primali beta-blokator (atenolol) tokom 6 mjeseci i kod 28% pacijenata koji su primali tiazidne diuretike ( hlortalidon).

Prema rezultatima Ko D. T. et al. (2002) meta-analiza, upotreba beta-blokatora je povezana s malim, ali statistički značajnim rizikom od seksualne disfunkcije (jedan dodatni slučaj na svakih 199 pacijenata liječenih beta-blokatorima tokom godine), a ED je češće uzrokovan droge prvih generacija.

Nisu sve klase antihipertenzivnih lijekova obilježene istim rizikom od razvoja seksualnih poremećaja (Rosen R.C. et al., 1997). Prema rezultatima kontrolisane TOMHS studije, slična incidencija ED je uočena u placebo grupi i uz dugotrajnu upotrebu najaktivnijih antihipertenzivnih lekova (uključujući amlodipin, doksazosin, enalapril) (Grimm R. H. Jr. et al., 1997). Kaptopril i enalapril poboljšali su seksualnu funkciju u eksperimentu (Dorrance A. M. et al., 2002; Hale T. M. et al., 2002), a prema Fogari R. et al. (1998) lizinopril je povećao seksualnu aktivnost kod hipertenzivnih muškaraca. Prilikom uzimanja inhibitora angiotenzinskih receptora valsartana, čak je postojala tendencija povećanja seksualne aktivnosti kod muškaraca (Fogari R. et al., 1999). Slične podatke o losartanu dobili su Sago J. et al. (2001) i Hsterri J. L. et al. (2001). Također se čini da antagonisti kalcija ne narušavaju mušku seksualnu funkciju (Marley J.E., 1989.). Dakle, jasno je da je hipertenzija važan faktor rizika u nastanku ED, te bi pacijenta koji boluje od hipertenzije ljekar trebao obavijestiti o mogućoj erektilnoj disfunkciji. Također je važno razgovarati s pacijentom o preventivnom djelovanju antihipertenzivne terapije na razvoj ED, što će nesumnjivo povećati pacijentovu usklađenost s liječenjem.

Jednako važan faktor rizika je i antihipertenzivna terapija, koja se često provodi ne uzimajući u obzir učinak određenog lijeka na seksualnu funkciju. Doktor mora zapamtiti mogućnost da propisana terapija utiče na seksualnu funkciju muškaraca i razgovarati o ovom problemu sa svojim pacijentima (Ferrario S. M., Levy P., 2001).

U mnogim slučajevima, promjena režima liječenja može pomoći pacijentu da prevlada negativne promjene u seksualnom ponašanju koje se primjećuju kod nekih vrsta liječenja. Osim toga, preporučljivo je odabrati antihipertenzivnu terapiju koja ne samo da bi bila vrlo učinkovita u smanjenju krvnog tlaka, već bi i očuvala kvalitetu života pacijenta (Vertkin A.L., 2004). Na primjer, kada se ED razvije kod hipertenzivnih pacijenata, tiazidni diuretici i neselektivni beta-blokatori se prekidaju.

U ovoj situaciji prednost se daje antagonistima kalcijuma, inhibitorima enzima koji konvertuje angiotenzin i alfa-blokatorima, koji imaju manji efekat na seksualnu sferu (Khan M. A. et al., 2002; Ferrario S. M., Levy P., 2002), ili inhibitori angiotenzinskih receptora, koji mogu čak i neznatno povećati seksualnu aktivnost muškaraca (Fogari R., Zoppi A., 2002).

Dakle, liječenje ED ne pogoršava, a može čak i poboljšati tok hipertenzije, ali liječenje hipertenzije ne poboljšava, ali može značajno pogoršati tok ED.

Kako liječiti hipertenziju?

Patogenetska metoda liječenja hipertenzije je borba protiv gojaznosti, uključujući i seks. Stoga je neophodno šire propisivanje PDE5 inhibitora.

Pojava na farmaceutskom tržištu lijekova iz grupe PDE-5 inhibitora označila je novu eru ne samo u liječenju ED, već i u liječenju kardiovaskularnih bolesti.

PDE-5 inhibitori imaju niz pleiotropnih efekata, kao što su:

• smanjenje broja otkucaja srca u mirovanju i slabljenje povećanja broja otkucaja srca tokom vježbanja nakon uzimanja PDE-5 inhibitora;
• optimizacija plućne cirkulacije (smanjenje pritiska u plućnoj arteriji (PA) i klinastog pritiska PA);
• smanjenje postishemičnih ventrikularnih aritmija i infarktne ​​zone;
• 80-ih godina 20. vijeka, eksperiment je pokazao sposobnost PDE inhibitora (RX-RA 69) da inhibiraju agregaciju trombocita.

1998. godine, prvi inhibitor PDE5, Viagra (sildenafil), pojavio se na tržištu i nije bilo govora o izboru lijeka. Danas na ruskom tržištu postoje već četiri lijeka ove klase, tako da pitanje izbora PDE-5 inhibitora sa stajališta kardiovaskularne sigurnosti postaje relevantno.

ED, kao i adenom prostate, najčešće je bolest povezana sa godinama. Kombinacija ED i adenoma kod pacijenta javlja se prilično često, stoga, prilikom propisivanja jednog ili drugog inhibitora PDE-5, potrebno je uzeti u obzir njegovu interakciju s alfa-blokatorima - lijekovima koji su "zlatni standard" u liječenju adenoma prostate. Svi inhibitori PDE5 djeluju u različitom stupnju s alfa-blokatorima, što u nekim slučajevima može dovesti do ortostatske hipotenzije.

• Cialis (tadalafil) se ne smije prepisivati ​​pacijentima koji uzimaju alfa-blokatore (pitanje uroselektivnosti alfa-blokatora ostaje neriješeno).
• Levitra (vardenafil) i Viagra (sildenafil) se propisuju najranije 6 sati nakon uzimanja alfa-blokatora, sve dok je moguće izraženo smanjenje krvnog tlaka.
• Lijek izbora kod pacijenata koji uzimaju alfa-blokatore je Zidena (udenafil), jer je njegov učinak na potenciranje djelovanja alfa-blokatora na kardiovaskularni sistem minimalan.
• Prema kliničkim studijama, istovremena primjena udenafila i tamsulozina nije povezana s klinički značajnom hipotenzijom. Međutim, udenafil i lijekovi iz grupe alfa blokatora su vazodilatatori, pa ih kada se uzimaju zajedno treba propisivati ​​u minimalnim dozama.

Zidena (udenafil) i hipertenzija

Prilikom istovremene primjene udenafila i blokatora kalcijevih kanala, alfa blokatora ili drugih antihipertenzivnih lijekova, može se primijetiti dodatno smanjenje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka za 7-8 mmHg. čl., što nije ograničenje za zajedničko propisivanje Zidene i antihipertenzivnih lijekova i, štoviše, u nekim slučajevima vam omogućava da smanjite dozu potonjeg. Kao što se pokazalo u praksi, kombinirana primjena Zidena i alfa-blokatora je sigurna i pojačava djelovanje oba lijeka.

Općenito, Zidena® (udenafil) pokazuje visoku efikasnost i sigurnost u liječenju ED kod pacijenata sa hipertenzijom.

Kod pacijenata sa hipertenzijom, liječenje tabletama udenafila (doze od 100 mg i 200 mg) bilo je učinkovito za liječenje blage do umjerene ED i dovelo je do statistički značajnog poboljšanja erektilne funkcije, prema procjeni IIEF, SEP i GAQ.

Relativno niska incidencija neželjenih događaja tokom kombinovane terapije udenafilom i antihipertenzivima ukazuje na bezbednost i dobru podnošljivost leka kod pacijenata sa arterijskom hipertenzijom.

Primjena udenafila kod pacijenata s hipertenzijom ne uzrokuje značajne promjene sistoličkog i dijastoličkog tlaka u odnosu na placebo u ležećem i stojećem položaju.

Odabir inhibitora PDE5 za kardiovaskularnu sigurnost

Nitrati i PDE5 inhibitori

Sa hemodinamske tačke gledišta, djelovanje PDE5 inhibitora liči na djelovanje nitrata.

Kada se uzimaju istovremeno s nitratima, može doći do sinergističke reakcije sa značajnim smanjenjem krvnog tlaka.

Ako pacijent treba povremeno uzimati nitrate, onda nema potrebe da birate koji je inhibitor PDE-5 najsigurniji, jer se napad angine pektoris može javiti u bilo koje vrijeme nakon uzimanja ovih lijekova ili direktno tokom seksualnog odnosa, tako da bilo koji PDE-5 inhibitori su kontraindicirani.

Kada možete uzimati nitrate nakon uzimanja PDE5 inhibitora?

Nitrati se mogu uzimati najranije 24 sata nakon uzimanja inhibitora PDE-5 optimalnog djelovanja i ne prije 48 sati nakon uzimanja tadalafila, odnosno kod pacijenata sa koronarnom bolešću, prednost treba dati inhibitorima PDE-5 optimalnog djelovanja.

Klinička efikasnost i sigurnost Zidena (udenafil)

Zidena (udenafil) je po svom farmakološkom djelovanju sličan drugim lijekovima iz grupe PDE-5 inhibitora - sildenafilu, vardenafilu i tadalafilu.

Posebnost udenafila je njegova najveća selektivnost za PDE-5 u odnosu na druge inhibitore.

Zidena pokazuje visoku efikasnost nakon prve doze lijeka za sve oblike erektilne disfunkcije. Kliničke studije su pokazale da je Zidena efikasna i sigurna i kod pacijenata sa dijabetes melitusom i hipertenzijom.

Obje doze Zidena (100 i 200 mg) su statistički značajno povećale učestalost uspješne penetracije, trajanje erekcije i učestalost uspješnog snošaja u odnosu na placebo (procijenjeno IIEF upitnikom, pitanja Q3 i Q4; SEP upitnik, pitanja Q2 i Q3 ; GAQ upitnik).

Konzumiranje hrane i alkohola ne utiče na efikasnost Zidene, što ne ograničava pacijente u prirodnom ponašanju.

Zidena se dobro podnosi i lako se koristi. Zbog svoje visoke selektivnosti za PDE-5, pruža veću sigurnost u odnosu na druge inhibitore PDE-5.

Stoga je visok sigurnosni profil Zidena (udenafila) karakteristična karakteristika lijeka. Poznato je da su se prilikom primjene drugih inhibitora PDE-5, prilično često uočavali slučajevi oštećenja vida boja i/ili mijalgije, kao i vrtoglavice uzrokovane hipotenzijom.

Glavni faktor koji određuje profil nuspojava PDE5 inhibitora je njihova selektivnost za ovaj izoenzim. U slučaju PDE-5 inhibitora, selektivnost se procjenjuje kao omjer sila djelovanja na ovaj izoenzim (IC30) i druge oblike PDE.

Udenafil je 10.000 puta jači inhibitor PDE-5 od PDE-1, PDE-2, PDE-3 i PDE-4, koji su lokalizirani u srcu, mozgu, krvnim žilama, jetri i drugim organima.

Osim toga, udenafil je 700 puta aktivniji protiv PDE-5 nego protiv PDE-6, koji se nalazi u retini i odgovoran je za vid boja, što objašnjava izostanak slučajeva oštećenja vida boja kada se uzima Zidena.

Udenafil ne inhibira PDE-11, koji je lokaliziran u prugasto-prugastim mišićima, testisima i plućima, što dovodi do izostanka slučajeva mijalgije, bolova u križima i manifestacija toksičnosti testisa kada se uzima Zidena (lijek ne inhibira spermatogenezu).

Prema nekoliko multicentričnih, randomiziranih, dvostruko slijepih, placebom kontroliranih studija, većina nuspojava (AE) zabilježenih kod pacijenata koji su uzimali udenafil bila je blaga, povukla se nezavisno i nije zahtijevala prekid lijeka ili liječenje.

Najčešći neželjeni efekti kod pacijenata koji su uzimali udenafil bilo je crvenilo (više od 10%), rjeđe (1-10%) su bile glavobolja, dispepsija i hiperemija konjunktive. Nije bilo slučajeva mijalgije ili oštećenja vida boja.

Upoređujući grupe pacijenata koji su uzimali udenafil i placebo, nije bilo klinički značajnih razlika između ovih grupa u rezultatima laboratorijskih testova, vitalnih znakova, podataka o fizičkom pregledu i EKG parametrima.

Kada možete uzimati PDE5 inhibitor nakon nitrata?

Nakon prestanka uzimanja nitrata, pacijent može započeti terapiju PDE5 inhibitorima bez opasnosti po njegovo zdravlje i život, nakon perioda koji odgovara petostrukom poluživotu lijeka, koji može biti 5 dana.

Biti ili ne biti?

Lijekovi iz grupe PDE-5 inhibitora trenutno su lijekovi izbora u liječenju ED, bez klinički značajnog utjecaja na različite hemodinamske parametre kod zdravih muškaraca i oboljelih od koronarne arterijske bolesti koji su u stanju kompenzacije osnovna bolest.

Zaključak

Priroda je stvorila univerzalni mehanizam fosfodiesteraze za međusobnu povezanost biohemijskih procesa koji osiguravaju vitalnu aktivnost ćelije i organizma u cjelini. O tome svjedoče otkrića posljednjih decenija, koja su pokazala mogućnost primjene PDE-5 inhibitora za različite bolesti i patološka stanja.

Efikasnost PDE5 inhibitora na ED je uporediva, ali kardiovaskularna sigurnost inhibitora PDE5 možda nije ista.

Lijekovi izbora za sredovečne i starije pacijente treba da budu optimalno efikasni lekovi sa visokim bezbednosnim profilom i odsustvom toksičnosti testisa.

Književnost

1. Reffelmann T., Kloner R.A. Terapeutski potencijal inhibicije fosfodiesteraze 5 za kardiovaskularne bolesti // Circulation. 2003; 15: 239-244.
2. Gross G. J. Sildenafil i endotelna disfunkcija kod ljudi // Circulation. 2005; 111; 742-746.
3. Persson G. Petogodišnja smrtnost u 70-godišnjem urbanom stanovništvu u odnosu na psihijatrijsku dijagnozu, ličnost, seksualnost i ranu roditeljsku smrt // Acta Psychiatr Scand. 1981; 64 (3): 244-253.
4. Davey Smith G., Frankel S., Yarnell J. Seks i smrt: jesu li povezani Nalazi iz Caerphilly kohortne studije // BMJ. 1997; 315 (7123): 1641-1644.
5. Moreira E. D., Bestane W. J., Bartolo E. B. et al. Prevalencija i determinante erektilne disfunkcije u Santosu, jugoistočni Brazil // Sao Paulo Med J. 2002; 120 (2): 49-54.
6. NIH Consensus Conference Impotence. NIH Consensus Development Panel on Impotence // JAMA. 1993; 270 (1): 83-90.
7. Robinson S. D., Ludlam C. A., Boon N. A., Newby D. E. Inhibicija fosfodiesteraze tipa 5 ne poništava endotelnu disfunkciju kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca // Srce. 2006; 92 (2): 170-176.
8. Cheitlin M. D., Hutter A. M., Brindis R. G. et al. ACC/AHA dokument o konsenzusu stručnjaka. Upotreba sildenafila (vijagra) kod pacijenata sa kardiovaskularnim bolestima // J Am Coll Cardiol. 1999; 33: 273-282.
9. Hackman A. M., Lackner T. E. Farmakoterapija za idiopatsku plućnu arterijsku hipertenziju tijekom posljednjih 25 godina // Farmakoterapija. 2006; 26 (1): 68-94.
10. Dorfmuller P., Humbert M., Capron F., Muller K. M. Patologija i aspekti patogeneze u plućnoj arterijskoj hipertenziji // Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2003; 20: 9-19.
11. Michelakis E. D. Uloga NO ose i njene terapeutske implikacije u plućnoj arterijskoj hipertenziji // Heart Fail Rev. 2003; 8:5-21.
12. Lepore J. J., Maroo A., Bigatello L. M. et al. Hemodinamski učinci sildenafila kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom i plućnom hipertenzijom // Kombinirana primjena s inhaliranim dušičnim oksidom. Prsa. 2005; 127: 1647-1653.
13. Sastry B.K., Narasimhan C., Reddy N.K., Raju B.S. Klinička efikasnost sildenafila u primarnoj plućnoj hipertenziji: randomizirana, placebom kontrolirana, dvostruko slijepa, unakrsna studija // J Am Coll Cardiol. 2004; 43: 1149-1153.
14. Aldashev A. A., Kojonazarov B. K., Amatov T. A. et al. Fosfodiesteraza tip 5 i plućna hipertenzija na velikim nadmorskim visinama // Thorax. 2005; 60: 683-687.
15. Maurice D. H., Palmer D., Tilley D. G. et al. Aktivnost, ekspresija i ciljanje ciklične nukleotidne fosfodiesteraze u ćelijama kardiovaskularnog sistema // Mol Pharmacol. 2003; 64: 533-546.
16. Giordano D., De Stefano M. E., Citro G., Modica A., Giorgi M. Ekspresija cGMP-vezujuće cGMP-specifične fosfodiesteraze (PDE5) u mišjim tkivima i ćelijskim linijama korištenjem antitijela protiv enzima amino- terminalna domena // Biochim Biophys Acta. 2001; 1539(1-2): 16-27.
17. Jakob G., Mair J., Pichler M., Puschendorf B. Ergometrijsko testiranje i osjetljivost cikličkog gvanozin 3,5-monofosfata (cGMP) u dijagnostici asimptomatske disfunkcije lijeve komore // B Heart J. 1995; 73 (2): 145-150.
18. Nichols J. R., Gonzalez N. C. Povećanje koncentracije cGMP stanica miokarda kod hipertrofije miokarda izazvane pritiskom // J Mol Cell Cardiol. 1982; 14: 181-183.
19. Takimoto E., Champion H. C., Li M., Belardi D. et al. Kronična inhibicija cikličke GMP fosfodiesteraze 5 A sprječava i preokreće srčanu hipertrofiju // Nature Medicine. 2005; 11: 214-222.
20. Tseng C. J., Liu H. Y., Lin H. C. et al. Kardiovaskularni efekti dušikovog oksida u jezgri moždanog stabla pacova // Hipertenzija. 1996; 27: 36-42.
21. Hare J. M., Givertz M. M., Creager M. A. et al. Povećana osjetljivost na inhibiciju sintaze dušikovog oksida u bolesnika sa srčanom insuficijencijom: potenciranje adrenergičke inotropne reakcije // Cirkulacija. 1998; 32: 955-963.
22. Waldman S. A., Murad F. Cyclic GMP sinteza i funkcija // Pharmacol Rev. 1987; 39: 163-196.
23. Djelotvornost i sigurnost udenafila u liječenju erektilne disfunkcije kod hipertenzivnih muškaraca koji istovremeno uzimaju antihipertenzivne lijekove. J Sex Med. 2009 Nov; 6(11): 3166-76. Epub 2009, 17. avgust.

L. O. Vorslov, Kandidat medicinskih nauka, prof
A. M. Fomin
S. Yu. Kalinchenko,Doktor medicinskih nauka, prof

FPCMR RUDN, Moskva

V.V. Rafalsky
Katedra za kliničku farmakologiju Smolenske državne medicinske akademije

Danas je erektilna disfunkcija (ED) vrlo često stanje koje karakterizira nesposobnost muškarca da postigne i održi erekciju dovoljnu da zadovolji seksualnu aktivnost. Prema studiji MMAS (Massachusetts Mate Aging Study), 52% muškaraca starijih od 40 godina razvija ED različite težine, a prevalencija ove patologije raste s godinama i dostiže 67% do 70. godine. Podaci dobijeni u velikoj multicentričnoj studiji, koja je uključivala istraživanje 16.370 muškaraca iz 29 zemalja (The Global Study of Sexual Attitudes and Behaviors), ukazuju da se kod muškaraca starijih od 40 godina (prosječna starost ispitanika 55 godina) ED javlja sa prosječna učestalost od 10%, sa fluktuacijama od 8-22% u zavisnosti od regije.

Unatoč činjenici da je do kraja 90-ih godina prošlog stoljeća predložen veliki broj metoda liječenja ED, pojavljivanje na farmaceutskom tržištu 1998. lijeka sildenafil (Viagra, Pfizer), prvog predstavnika nove klase lijekova - inhibitora fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5), postao je na mnogo načina revolucionarno dostignuće u farmakoterapiji ED. Uspjeh sildenafila, a potom i ostalih predstavnika PDE5, povezan je s nizom prednosti koje izdvajaju ovu grupu lijekova od ostalih grupa lijekova koji se koriste u liječenju ED: visoka efikasnost, koja dostiže 80-90%, dobra podnošljivost, “ fiziološko” djelovanje, jednostavnost upotrebe, relativno niska cijena itd. U 2002-03. registrovana su dva nova lijeka iz grupe PDE5 - tadalafil (Cialis, Eli Lilly) i vardenafil (Levitra, Bayer). Od ovog trenutka, liječnici i pacijenti su suočeni s pitanjem izbora optimalnog lijeka za liječenje ED. Prije svega, problem izbora je zbog činjenice da sva tri predstavnika ove grupe lijekova imaju isti mehanizam djelovanja i gotovo istu cijenu. Osim toga, trenutno nema provedenih kliničkih studija koje pokazuju značajne razlike u djelotvornosti ili sigurnosti ovih lijekova.

Tradicionalno, pri odabiru određenog lijeka, uobičajeno je da se fokusiramo na sljedeće karakteristike: farmakodinamika, farmakokinetika, interakcije lijekova, klinička učinkovitost, sigurnost, usklađenost, cijena, oblik doze (Tabela 1).

Tabela 1.

Parametar	Sildenafil	Tadalafil	Vardenafil
Klinička efikasnost	U uporednim kliničkim studijama nisu nađene značajne razlike
Cijena (ekvivalentne doze)	100,2%	129%	100%
Sigurnost	Poremećaj vida boja	Mijalgija	Nema tipičnih neželjenih reakcija
Farmakodinamika (aktivnost u protiv PDE5 in vitro)	Najmanje	Viši od sildenafila, ali niži od vardenafila	Greatest
Farmakokinetika	Interakcija sa hranom	Dug poluživot	Brzo postizanje vrhunske koncentracije

Uporedne karakteristike glavnih parametara IPDE5

Trenutno su najvažniji podaci pri odabiru terapijske intervencije iz komparativnih randomiziranih ispitivanja, sistematskih pregleda i metaanaliza – glavnih alata medicine zasnovane na dokazima. Tokom relativno kratkog perioda postojanja PDE5 na tržištu, već je sproveden veliki broj kliničkih studija kako bi se ispitala njihova efikasnost i bezbednost. Uzimajući u obzir da niko ne sumnja u efikasnost sildenafila, vardenafila i tadalafila u odnosu na placebo, dozvoljavamo sebi da ne iznosimo rezultate ovih studija. Da biste dobili detaljnije informacije, preporučuje se da se upoznate sa postojećim sistematskim pregledima i meta-analizama randomiziranih kontroliranih studija sildenafila, tadalafila i vardenafila. Međutim, čak ni visokokvalitetne studije ili meta-analize koje uspoređuju pojedinačne lijekove s placebom ne mogu dati odgovor na pitanje koji je od lijekova na tržištu najefikasniji i najsigurniji. Odgovor na takvo pitanje mogu dati samo rezultati direktnog poređenja ovih lijekova (tabela 2).

Tabela 2.

Autor, god	Uporedivi lekovi	Dizajn studija	N	Glavni rezultati
F. Govier, 2003			215	73% pacijenata preferiralo je tadalafil, 27% sildenafil (str
A. von Keitz, 2004	Sildenafil 50 mg, tadalafil 20 mg	Multicentrično, dvostruko slijepo, randomizirano, crossover	265	66,3% pacijenata preferiralo je tadalafil, 33,7% sildenafil (str
F. Sommer, 2003	Sildenafil 50-100 mg, tadalafil 10-20 mg, vardanafil 10-20 mg, placebo	Komparativni randomizirani multicentrični placebo kontrolirani crossover dizajn	448	18% pacijenata preferiralo je sildenafil u dozi od 100 mg (grupa 1), 40% tadalafil u dozi od 20 mg (grupa 2) i 43% vardenafil u dozi od 20 mg (grupa 3). Shodno tome, 34% pacijenata preferiralo je sildenafil 50 mg (grupa 4), 19% tadalafil 10 mg (grupa 5) i 47% vardanafil 10 mg (grupa 6). Razlike između grupa 1 i 2, 1 i 3, 5 i 6 su statistički značajne.
H. Porst, 2004 (1)	Sildenafil, tadalafil		226	45% pacijenata preferiralo je tadalafil, 30% vardenafil, 13% sildenafil, 12% nijedan od lijekova. Statistička analiza nije vršena.
H. Porst, 2004 (2)	Sildenafil, tadalafil, vardenafil	Komparativna nerandomizirana	149	66% pacijenata je preferiralo tadalafil, 21% sildenafil, 13% nijedan od lijekova. Statistička analiza nije vršena.
Mulhall & Montorsi. 2006	Sildenafil, vardenafil	Nasumični, crossover dizajn	1057	38,9% pacijenata preferiralo je vardenafil, 34,5% je preferiralo sildenafil, 26,6% nije preferiralo nijedan od lijekova

Komparativne studije PDE5

U studiji F. Sommer, 2003., nakon 4-nedeljnog perioda ispiranja, pacijenti koji prethodno nisu bili na terapiji PDE5 nasumično su raspoređeni u jednu od grupa sildenafila 50 ili 100 mg, vardenafila 10 ili 20 mg, tadalafila 10 ili 20 mg ili placebo. Nakon 6 sedmica liječenja jednim lijekom, pacijenti su prebačeni na drugi režim liječenja u skladu sa protokolom studije (dizajn unakrsne studije). Za procjenu efikasnosti korištena je skala Međunarodnog indeksa erektilne funkcije (IIEF). Primarni kriterijum efikasnosti u studiji bio je takozvani IIEF pitanje 3 (sposobnost postizanja vaginalne penetracije) i pitanje 4 (sposobnost održavanja erekcije). Utvrđeno je da svi lijekovi poboljšavaju erektilnu funkciju u odnosu na placebo, međutim nisu nađene značajne razlike među njima. Istovremeno, analiza preferencija pacijenata pokazala je da je 18% ispitanika preferiralo sildenafil u dozi od 100 mg (grupa 1), 40% tadalafil u dozi od 20 mg (grupa 2) i 43% vardenafil u dozi od 20 mg (grupa 3), uz poređenje lijekova u maksimalnim dozama. Shodno tome, 34% pacijenata preferiralo je sildenafil 50 mg (grupa 4), 19% tadalafil 10 mg (grupa 5) i 47% vardenafil 10 mg (grupa 6). Štaviše, razlike između grupa 1 i 2, 1 i 3, 5 i 6 bile su statistički značajne.

Studija F. Goviera iz 2003. godine također je bila posvećena proučavanju preferencija pacijenata za terapiju, upoređivala je sildenafil u dozi od 50 mg i tadalafil u dozi od 20 mg. Studija je provedena kao multicentrični, dvostruko slijepi, randomizirani, crossover dizajn. Studija je obuhvatila 215 pacijenata, od kojih je svaki uzimao sildenafil ili tadalafil tokom 4 nedelje, nakon čega su usledile 4 nedelje terapije drugim lekom. Pokazalo se da je 73% pacijenata preferiralo tadalafil, a 27% sildenafil (p
Pored gore navedenih studija, za uporednu procjenu IPDE5 možete koristiti rezultate studija u kojima se jedan od lijekova prepisuje pacijentima s prethodnom neefikasnošću terapije ED sa drugim lijekom ove grupe. Na primjer, od interesa su podaci dobijeni iz studije PROVEN (Odgovor pacijenata na Vardenafil u Sildenafil Nonresponders). U ovoj multicentričnoj, dvostruko slijepoj studiji, 463 muškarca sa umjerenom do teškom ED koji su prethodno neuspješno liječeni sildenafilom uzimala su placebo ili vardenafil 10 mg tokom 4 sedmice. Pacijenti su imali mogućnost da nastave uzimati lijek u dozi od 10 mg, ili da je titriraju na 5 mg ili 20 mg. Nakon 12 sedmica liječenja, uzimanje vardenafila je dovelo do statistički značajnog poboljšanja ključnih pokazatelja erektilne funkcije, posebno do 4-strukog povećanja učestalosti uspješnog seksualnog odnosa u odnosu na početnu vrijednost.

Slična otvorena, randomizirana, multicentrična studija s unakrsnim dizajnom provedena je kako bi se procijenila efikasnost tadalafila kod pacijenata sa prethodnim neefikasnim tretmanom sildenafilom. Utvrđeno je da su pacijenti značajno češće birali tadalafil (90,5%) za nastavak terapije nego sildenafil (9,5%).

Učestalost i raspon nuspojava (ADR) nisu ništa manje važni kriteriji za odabir bilo koje vrste farmakoterapije od pokazatelja učinkovitosti. Ova odredba se u potpunosti primjenjuje na korištenje IPDE5. Općenito, lijekovi koji pripadaju PDE5 grupi su prilično sigurni i dobro se podnose. Istovremeno, postoje individualne razlike u razvoju neželjenih reakcija na pojedinačne lijekove. Trenutno je nemoguće napraviti statističko poređenje incidencije nuspojava kada se koriste određeni predstavnici PDE5. Razlike koje se mogu uočiti kada se kombinuju podaci iz nekoliko studija su prvenstveno kvalitativne, a ne kvantitativne.

Dakle, rezultati trenutno postojećih kliničkih studija u kojima se porede različiti lekovi iz grupe PDE5 ne otkrivaju jasne prednosti u pogledu efikasnosti i bezbednosti. S druge strane, ovakve studije pokazuju veću usklađenost (pridržavanje terapije) pacijenata u odnosu na nove inhibitore PDE5 - vardenafil i tadalafil u odnosu na sildenafil. Također je utvrđeno da kod primjene PDE5 u prosječnim terapijskim dozama (50, 10 i 10 mg, redom, za sildenafil, vardenafil i tadalafil), pacijenti značajno češće preferiraju vardenafil.

Komparativna farmakodinamika i farmakokinetika PDE5

Zbog činjenice da kliničke studije nisu otkrile uvjerljive podatke o prednostima određenog lijeka, farmakokinetika (PK) i farmakodinamika (PD) PDE5 postaju najvažniji kriterij pri odabiru terapije. Glavni farmakodinamički efekat IPDE5 je reverzibilna inhibicija ljudskog enzima PDE5. Što je jača veza između lijeka i enzima (afinitet), to se više inhibira PDE5. Stupanj djelovanja lijeka na PDE5 in vitro se procjenjuje pomoću IC50 vrijednosti - koncentracije lijeka koja omogućava inhibiciju 50% aktivnosti PDE5. Shodno tome, što je niži IC 50, to je veća sposobnost lijeka da inhibira PDE5.

Tabela 3.

	IC 50, nM/l			Relativna aktivnost (u odnosu na sildenafil)
Studija	Sildenafil	Tadalafil	Vardenafil	Sildenafil	Tadalafil	Vardenafil
M. Blount, 2004	3,7	1,8	0,09	1	2,06	41
E. Gbekor, 2002	9,5	6,7	0,14	1	1,4	67,9
I. Saenz de Tejada	6,6	-	0,7	1	-	9,4

Komparativna in vitro aktivnost PDE5 inhibitora

Upoređujući farmakodinamičke parametre, pokazalo se da vardenafil ima najveću in vitro aktivnost i selektivnost utjecaja na PDE5. Kao što je pokazano u in vitro studijama, vardenafil je 9,4-67,9 puta aktivniji od sildenafila u smislu njegovog efekta na PDE5 (Tabela 3).

Kada se porede farmakodinamičke karakteristike postojećih PDE5 inhibitora, izuzetno je važno uzeti u obzir ne samo aktivnost određenog leka na PDE5, već i njihovu selektivnost u odnosu na druge PDE izoenzime. Fosfodiesteraze pripadaju superfamiliji metalofosfohidrolaza koje specifično cijepaju 3',5'-ciklički fosfatni ostatak cAMP i/ili cGMP i pretvaraju ga u odgovarajući 5'-nukleotid. PDE igraju važnu ulogu u regulaciji intracelularnog omjera cAMP i/ili cGMP. Trenutno je opisano 11 tipova PDE izoenzima, koji su, pak, podijeljeni u 21 podtip. PDE izoenzimi igraju važnu ulogu u kontrakciji glatkih i prugastih mišića, regulaciji vaskularnog tonusa i funkciji endokrinih i drugih organa (tabela 5).

Tabela 4.

PDE izoenzim (supstrat)	Distribucija tkiva	Funkcionalna uloga podloge
PDE 1 (cAMP, cGMP)	Mozak, miociti srca, krvni sudovi, unutrašnji organi, skeletni mišići, jetra	Opuštanje mišića, ukus, miris
PDE 2 (cAMP, cGMP)	Kora nadbubrežne žlijezde, kavernozna tijela, miociti srca, unutrašnji organi, skeletni mišići, mozak	Miris, proizvodnja hormona nadbubrežne žlijezde
PDE 3 (cAMP, cGMP)	Corpora cavernosa, miociti srca, unutrašnji organi, trombociti, jetra, masno tkivo, bubrezi	Kontrakcija kardiomiocita, lučenje insulina, regulacija metabolizma masti, agregacija trombocita
PDE 4 (cAMP, cGMP)	Mozak, testisi, štitna žlezda, pluća, mastociti, miociti krvnih sudova, unutrašnji organi, skeletni mišići	Upala, tonus glatkih mišića, razvoj depresije, lučenje hormona štitnjače, reproduktivna funkcija
PDE 5 (cGMP)	Kavernozna tijela, miociti krvnih sudova, unutrašnji organi, trombociti	Erekcija, tonus glatkih mišića, agregacija trombocita
PDE 6 (cGMP)	Retina (štapići, čunjevi)	Prijenos signala u organu vida
PDE 7 (cAMP)	Miociti srca, skeletni mišići, limfociti	Aktivacija T stanica, kontrakcija skeletnih mišića, metabolizam
PDE 8 (cAMP)	Mnogi organi i tkiva, jajnici, testisi, debelo crijevo	Aktivacija T ćelija
PDE 9 (cGMP)	Mnogi organi i tkiva, slezina, tanko crijevo, mozak	Nepoznato
PDE 10 (cAMP, cGMP)	Mozak, testisi, štitna žlijezda	Prijenos signala u dopaminergičkim vlaknima
PDE 11 (cAMP, cGMP)	Miociti krvnih sudova, unutrašnjih organa, srca, skeletnih mišića, kavernoznih tela, prostate, testisa, jetre, bubrega	Nepoznato

Distribucija fosfodiesteraza u tkivima i organima i njihove funkcije

Očigledno je da aktivnost IPDE5 u odnosu na PDE5 određuje glavni farmakološki efekat lijeka - opuštanje glatkih mišića sudova kavernoznog tijela, dok aktivnost IPDE5 u odnosu na druge izoenzime - PDE1-PDE4 i PDE6 -PDE11, će odrediti spektar i težinu neželjenih nuspojava, kao i podnošljivost lijekova. Za kvantitativnu procjenu koristi se koncept selektivnosti - odnos IC 50 za PDE 1-4, 6-11 prema IC 50 za PDE5 (Slika 1).

Slika 1.

Relativna selektivnost PDE5 in vitro.
Ose prikazuju vrijednosti selektivnosti Log10 za PDE5. Shodno tome, što je vrijednost selektivnosti dalje od centra grafikona, lijek ima manji učinak na druge PDE izoenzime.

Zbog visoke selektivnosti i reverzibilnosti djelovanja PDE5 inhibitora, njihova primjena nije praćena ozbiljnim i klinički značajnim nuspojavama. Međutim, kada se propisuje ovaj ili onaj lijek, ne može se zanemariti mogućnost inhibicije drugih izoenzima osim PDE5. Kao što se može vidjeti sa slike, tadalafil i vardenafil imaju veću selektivnost od sildenafila. Štaviše, zbog sličnosti u strukturi molekula sildenafila i vardenafila, postoji sličnost u selektivnosti prema različitim PDE izoenzima. Vardenafil, u manjoj mjeri od drugih lijekova, blokira PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE10, PDE11, a tadalafil zauzvrat blokira PDE1, PDE 6, PDE 9.

Studija farmakologije PDE5 otkrila je značajne razlike u PK lijekova ove grupe. Utvrđeno je da je najkraći period za postizanje vršne koncentracije, a samim tim i najkraći period za razvoj efekta, uočen za lijek vardenafil - 0,66 sati (Tabela 5). Kada se koristi ovaj lijek, erekcija je nastupila u roku od 10-15 minuta nakon upotrebe kod 64% muškaraca. Kod primjene sildenafila broj takvih pacijenata je bio značajno manji i iznosio je 35%. Nema podataka o pojavi erekcije kod muškaraca 10-15 minuta nakon uzimanja tadalafila. Lijekovi većeg djelovanja omogućavaju primjenu niže aktivne koncentracije i samim tim smanjuju rizik od nuspojava, što je važan faktor u dugotrajnoj primjeni lijeka. Vardanafil ispunjava upravo ovaj uslov, čija je koncentracija u krvnoj plazmi nakon uzimanja prosječne doze lijeka 10 puta niža od one sildenafila i tadalafila sa istom kliničkom djelotvornošću.

Tabela 5.

Parametar	Sildenafil, 100 mg	Tadalafil, 20 mg	Vardenafil, 20 mg
Bioraspoloživost, %	40%	Nema podataka	15%
Vezivanje za proteine ​​u serumu, %	96	94	95
tmax, sat	1.16	2.0	0.75
Cmax, mg/l	327	378	31.8
t1/2, sat	3.82	17.5	4.7
AUC, mg*sat/l	1963	8066	96.3
Metabolizam	Jetra, CYP3A4 (glavni), CYP2C9	Jetra, CYP3A4	Jetra, CYP3A4 (glavni), CYP3A5, CYP2C
Prisutnost aktivnih metabolita	20%	br	7%
Izlučivanje lijeka - crijeva/bubrezi, % primijenjene doze	80/13	61/36	92/5

Komparativna farmakokinetika PDE5 inhibitora

Najduži period za postizanje vršne koncentracije i najduži poluživot (T 1/2) su karakteristični za tadalafil (2,0 sata i 17,5 sati, respektivno). Klinički, ovi podaci se mogu protumačiti na sljedeći način: u pogledu trajanja djelovanja tadalafil je značajno superiorniji u odnosu na druge inhibitore PDE5 - njegovo trajanje djelovanja je 36 sati. Pitanje prednosti upotrebe lijekova sa dugim T1/2 se trenutno raspravlja. To je zbog činjenice da se prednosti povezane s relativno visokom usklađenošću lijekova s ​​dugotrajnim djelovanjem mogu nadoknaditi smanjenjem njihove sigurnosti, podnošljivosti i rizika od interakcija lijekova zbog produžene cirkulacije lijeka u tijelu pacijenta. Postoji mišljenje da su lijekovi s dugim poluživotom (tadalafil) opravdani za primjenu samo kod određenih kategorija pacijenata (mladi, bez prateće farmakoterapije, potencijalne potrebe za nitratima, s normalnom funkcijom jetre i bubrega). Modifikacija doze, neophodna kod određenih kategorija pacijenata (tablica 7) ili u slučaju interakcija sa lekovima (tabela 8), moguća je ako su dostupni oblici oslobađanja leka sa različitim dozama. Takvi oblici su registrovani u Rusiji za lijekove sildenafil (25, 50 i 100 mg) i vardenafil (5, 10 i 20 mg). Lijek tadalafil je na domaćem tržištu predstavljen u jednom obliku - 20 mg, što značajno ograničava mogućnosti njegove upotrebe.

Tabela 6.

	Sildenafil	Tadalafil	Vardenafil
Disfunkcija jetre	25 mg	Blaga, umjerena (Child-Pugh klasa A-B) - ne više od 10 mg 1 put dnevno; teške (Child-Pugh klasa C) - ne preporučuje se upotreba	Blaga, umjerena (Child-Pugh klasa A-B) - koristite dozu od 5 mg.
Disfunkcija jetre	25 mg	Za umjereno oštećenje (klirens kreatinina 31-50 ml/min), početna doza je 5 mg, 10 mg se može uzimati najviše jednom u 48 sati. Ako se klirens kreatinina smanji ispod 30 ml/min, doza ne smije prelaziti 5 mg.	Nije potrebno prilagođavanje doze
Pacijenti stariji od 65 godina	25 mg	5 mg	5 mg
Oblici doziranja registrovani u Rusiji	25, 50, 100 mg	10 mg	5, 10, 20 mg

Modifikacija doze lijeka kod određenih kategorija pacijenata

Važan faktor pri odabiru lijeka je interakcija s hranom i lijekovima (Tabela 8). Dokazano je da istovremeni unos masne hrane smanjuje i odlaže apsorpciju sildenafila, odnosno smanjuje bioraspoloživost lijeka za 20-40%. Prema ovoj izjavi, važna prednost vardenafila i tadalafila je njihova niska zavisnost (nema zavisnosti) od interakcije sa masnom hranom. Ovisnost brzine i potpunosti apsorpcije vardenafila o sadržaju masti u hrani može se predstaviti na sljedeći način: ako sadržaj masti prelazi 57%, tada se brzina i apsorpcija značajno smanjuju, a ako sadržaj masti ne prelazi 30%. tada se ovi pokazatelji ne mijenjaju [Vertkin, 2004].

Slika 2.

Farmakokinetika IFD5
Oznake: Cmax, sil, Cmax, tad, Cmax, var i Tmax, sil, Tmax, tad, Tmax, var – maksimalne serumske koncentracije i vrijeme do dostizanja vršnih koncentracija sildenafila, tadalafila i vardenafila, respektivno.

Svi nitrati u jednom ili drugom stepenu imaju hipotenzivni efekat. Kombinirana primjena nitrata i PDE5 inhibitora može dovesti do potenciranja hipotenzivnog efekta do razvoja teških kolaptoidnih stanja. Ovaj sinergizam se objašnjava farmakološkom interakcijom - povećanom aktivnošću endogenog (IPDE5) ili egzogenog (nitrati) dušikovog oksida s naknadnom vazodilatacijom. S tim u vezi, sildenafil i vardenafil su kontraindicirani kod pacijenata koji uzimaju nitrate. Treba imati na umu da sildenafil ima hemodinamski učinak uporediv s učinkom nekih nitrata i može dovesti do smanjenja krvnog tlaka kod zdravih osoba za 10 mmHg. prilikom uzimanja jedne doze. Vardenafil ima manji učinak na sistemsku hemodinamiku. Uputstvo za upotrebu tadalafila ukazuje da je kontraindiciran kod pacijenata koji uzimaju bilo koji oblik nitrata. U slučaju hitne potrebe za propisivanjem nitrata, pacijenti koji su prethodno primali tadalafil moraju održavati interval od 48 sati između posljednje doze tadalafila i prepisivanja nitrata. Osim toga, preporučuje se pažljivo praćenje hemodinamskih parametara. Očigledno je da sposobnost tadalafila da stupi u interakciju sa nitratima dugo nakon njegove primjene značajno ograničava kategoriju pacijenata kojima se preporučuje prepisivanje ovog lijeka.

Kod istovremenog propisivanja inhibitora PDE5, koji imaju sistemski vazodilatatorni efekat, i antihipertenzivnih lekova, kao što su α-blokatori, postoji rizik od pojačanja antihipertenzivnog dejstva. Pri uzimanju sildenafila i amlodipina utvrđeno je klinički značajno smanjenje krvnog tlaka. Nasuprot tome, nije došlo do utjecaja na krvni tlak od istodobne primjene nifedepina i vardenafila. Kada se koriste a-blokatori, preporučuje se držanje intervala od 4 sata nakon uzimanja i uzimanja sildenafila. Prema uputama za upotrebu lijeka, vardenafil se ne može kombinirati s a-blokatorima, ali se može koristiti 6 sati nakon uzimanja. Sa izuzetkom tamsulozina (0,4 mg jednom dnevno), istovremena primjena tadalafila i a-blokatora je kontraindikovana. Istovremena primjena tadalafila i doksazosina dovela je do značajnog smanjenja krvnog tlaka.

Zaključak
Trenutno su registrovana 3 lijeka koji pripadaju PDE5 grupi - sildenafil, tadalafil i vardenafil. Uporedne kontrolisane studije nisu dale pouzdane podatke o većoj efikasnosti i bezbednosti određenog leka. Sildenafil, tadalafil i vardenafil nemaju značajne razlike u cijeni. Istovremeno, prilikom proučavanja privrženosti pacijenata terapiji različitim PDE5, utvrđene su značajno veće preferencije za vardenafil. Pojedini predstavnici klase PDE5 imaju skup jedinstvenih svojstava koja mogu imati značajan utjecaj na izbor lijeka. Dakle, najbrži razvoj efekta nakon uzimanja lijeka karakterističan je za vardenafil, a najduži učinak javlja se kod tadalafila. Najveći rizik od razvoja interakcija s lijekovima i potrebe za prilagodbom doze zbog dugog poluživota se očekuje kada se uzima tadalafil. Lijek vardenafil ima maksimalnu aktivnost in vitro, visoka selektivnost za PDE izoenzime karakteristična je za nove lijekove vardenafil i tadalafil. Jedan od mogućih pristupa odabiru IPDE5 je odabir najoptimalnijeg lijeka za svakog pacijenta pojedinačno. Stoga, kod mladih pacijenata bez značajne prateće patologije i koji ne uzimaju druge lijekove, tadalafil može biti lijek izbora. U isto vrijeme, u prisustvu osnovne patologije ili neefikasnosti prethodne terapije sildenafilom, vardenafil može biti lijek izbora.

Obećavajući smjer za komparativnu evaluaciju pojedinačnih lijekova iz PDE5 grupe može biti izvođenje velikih randomiziranih kontroliranih studija korištenjem kriterija za procjenu efikasnosti lijeka ne samo od strane liječnika, već i od strane pacijenta. Pristup koji obećava je izvođenje indirektnih statističkih poređenja podataka dobijenih iz meta-analiza upoređujući različite inhibitore PDE5 sa placebom.

Poznata je empirijska upotreba inhibitora fosfodiesteraze (PDE) metilksantinske grupe, kofeina i teofilina (topivi oblik - aminofilin), kao i antispazmodika sa sličnim mehanizmom djelovanja (papaverin, no-shpa, itd.).

Suština njihovog djelovanja je da produže vijek trajanja sekundarnog intracelularnog medijatora - cAMP, koji se defosforilira PED-om i pretvara u adenozin. Potonji se unutar ćelije djelomično deaminira, a djelomično napušta i djeluje na specijalizirane receptore adenozinskog tkiva, stvarajući prilično složen farmakološki učinak (dilatacija malih koronarnih i cerebralnih žila, arterija mikrocirkulacijskog sistema, povećan tonus bronha, negativan inotropni učinak, smanjenje ekscitabilnost neurona itd.). P.). Uloga adenozinskih receptora u fiziološkoj regulaciji i u patogenezi poremećaja niza funkcija se sada intenzivno proučava. Metilksantini ne samo da odlažu stvaranje adenozina iz AMP i cAMP, već i blokiraju adenozinske receptore.

Dakle, IPDE pojačavaju i produžavaju dejstvo cAMP-a, koji nastaje u kardiomiocitima i sinusnom čvoru kao rezultat aktivacije adenilat ciklaze endogenim A i NA, odnosno potenciraju efekte simpato-nadbubrežnog sistema, realizovane kroz hormon -ovisni beta-AR. Fiziološki učinak cAMP-a u glatkim mišićnim stanicama (sudovi, bronhi, šuplji organi) je funkcionalno suprotan od miokarda i nije praćen aktivacijom, već njihovim opuštanjem. Istovremeno (važno za anafilaktički šok) inhibira se oslobađanje medijatora alergije iz mastocita i leukocita.

U skladu s tim, PDE imaju složen spektar farmakološkog djelovanja, čiji smjer u cijelom organizmu zavisi od tkivne specifičnosti lijekova i, vjerovatno, od različite osjetljivosti izoenzima PDE na različite inhibitore. Ove razlike još nisu našle zadovoljavajuće objašnjenje. Poznato je da kofein slabo stimulira rad srca, a njegova aktivacija vazokonstriktornog centra i A sekrecije prevladava nad direktnim antispazmodičnim djelovanjem. Kardiotropna i antispazmodična svojstva su dosta izražena kod aminofilina, pa se ponekad koristi u liječenju akutnog zatajenja srca koje nije praćeno padom krvnog tlaka (srčana astma) i anafilaktoidnim reakcijama. Nuspojave aminofilina povezane su sa nedostatkom specifičnosti tkiva i dobro su poznate kliničarima (tahikardija, aritmije, sniženi krvni pritisak, konvulzije). Razmatranje IPDE grupe moglo bi biti izostavljeno da nije bilo razvoja i uvođenja u praksu intenzivne njege u posljednjih nekoliko godina fundamentalno novih IPDE-a s jasnom dominacijom pozitivnog inotropnog djelovanja nad drugim svojstvima. Njihov broj raste prilično brzo.

Kardiotropni IPDE, amrinon (cordemcourt), milrinon, fenoksimon, sulmazon, pimobendan, itd., pripadaju derivatima bipiridina, benzimidazola i drugih hemijskih klasa. Eksperimentalno i klinički najviše proučavani su ampinon i milrinon, na čijem se primjeru mogu procijeniti izgledi lijekova ove grupe u liječenju šoka.

Mehanizam djelovanja ovih lijekova (i drugih API-ja grupe) nije ograničen na inhibiciju PDE u kardiomiocitima i povećanje ulaska Ca2+ u fazu ekscitacije membrane; Prema nekim podacima povećavaju afinitet troponina za Ca2+ i aktiviraju reakumulaciju Ca2+ od strane sarkoplazmatskog retikuluma i mitohondrija, odnosno povećavaju i ubrzavaju razmjenu kalcijevih jona u različitim fazama srčanog ciklusa. Potonji fenomen može biti posljedica aktivacije membranske Ca2+ ATPaze, koja vrši ponovno preuzimanje jona neophodnih za relaksaciju kardiomiocita. Ovaj mehanizam je veoma važan za sprečavanje akumulacije jona kalcijuma u citosolu i preopterećenja ćelije njima sa manifestacijama kardiotoksičnog efekta viška Ca2+ (povećan automatizam i pojava heterotopskih žarišta ekscitacije, posebno na granici sa ishemijskom zonom , razdvajanje oksidativne fosforilacije, oslobađanje lizosomalnih enzima).

Pozitivan inotropni efekat amrinona i milrenola je uporediv sa dejstvom beta-adrenergičkih agonista i nadmašuje srčane glikozide po snazi ​​i brzini početka dejstva. Perzistira u pozadini refraktornosti na glikozide i beta-agoniste, a djelomično se manifestira u pozadini beta blokade. Kada se daje intravenozno pacijentima s AHF različitog porijekla, amrinon (klinički je bolje proučavan) brzo povećava CI, indeks moždanog udara lijeve komore, snižava LVEDP, pritisak u plućnoj arteriji i desnom atrijumu, „klinasti pritisak“ u plućnim kapilarama, i TPS. U ovom slučaju, broj otkucaja srca se obično ne mijenja, kao ni prosječni krvni tlak, 02-zahtjev miokarda. Djelovanje lijeka kada se unese u venu razvija se nakon 5 minuta i traje oko sat vremena. Lijek se dobro apsorbira i nakon intravenske primjene može se održavati oralno (početak djelovanja nakon dva sata, trajanje 4-6 sati). Amrinon ima prilično širok terapijski raspon, ali kada se koristi u velikim dozama može izazvati reakcije slične teofilinu (smanjenje krvnog tlaka, tahikardija, aritmija) i uzrokovati prolaznu trombocitopeniju. Postoje informacije o visokoj efikasnosti amrinona kod pacijenata sa AHF različitog porekla, ali iskustvo upotrebe leka u šoku je nedovoljno (Ward A. et al., 1983).

Upotreba inotropne terapije za AHF je prisilna i vrlo odgovorna mjera. Ako je vazodilatacija lijekom nedovoljno efikasna (što je danas priznata metoda liječenja infarkta miokarda i prevencije kardiogenog šoka) ili ako za nju postoje kontraindikacije (nizak krvni tlak i pritisak punjenja lijeve atrijale), koriste se inotropna sredstva.

Ako se uz njihovu pomoć ne može vratiti i održati krvni tlak i protok krvi, dodatno propisati vazopresorne tvari (NA i dr.) ili zamijeniti inotropno sredstvo onim koje ima vazopresorski učinak pri povećanju brzine infuzije ( dopamin, dobutamin). Stanje srčane funkcije i hemodinamike što dovodi do potrebe za vazopresorskom terapijom ukazuje na značajnu vjerovatnoću loše prognoze.

Principi odabira i upotrebe inotropnih agenasa zahtijevaju neke komentare.

1. Racionalna farmakoterapija podrazumeva praćenje nivoa krvnog pritiska, krvnog pritiska (MOC), pritiska u plućnoj arteriji, centralnog venskog pritiska, otkucaja srca i ispravnosti srčanog ritma.

2. Osnovni kriterijumi hemodinamike, koji u velikoj meri ukazuju na stvaranje uslova za obnavljanje i održavanje MOK na efikasnom i bezbednom nivou (sa minimumom mogućih komplikacija), su: održavanje krvnog pritiska na nivou od 75-85 mm Hg. Art. (kod krvnog pritiska = 70 mm Hg, koronarna perfuzija naglo opada, ishemija miokarda se pogoršava i zona nekroze raste); održavanje pritiska u plućnoj arteriji na 16-18 mm Hg. Art. (pri pritisku iznad 20 mm Hg i niskom IOC-u lako se razvija plućni edem); održavanje otkucaja srca na nivou od 80-100 u 1 min (kod 30-40% pacijenata sa kardiogenim šokom razvija se bradikardija, što zahtijeva primjenu pojedinačnih doza atropina (0,4-0,8 mg), CVP - na nivou koji osigurava dovoljan, ali ne pretjeran venski povratak - 10-15 mm vodenog stupca, IOC - ako je moguće veći od 2,5 l/min.

3. U liječenju AHF smatra se racionalnim kombinirati vazodilatatore sa inotropnim sredstvima i mijenjati potonje ovisno o dinamici patološkog procesa i trenutnom stanju cirkulacije krvi. Obrazloženje za izbor inotropnog sredstva proizilazi iz njihovih posebnih karakteristika.

4. Uz terapiju koja ima za cilj obnavljanje poremećenih funkcija krvožilnog sistema, koriste se lekovi koji ispravljaju elektrolitnu i acidobaznu ravnotežu, kao i lekovi koji poboljšavaju energetski metabolizam i pomažu u obnavljanju strukture srca.

Efikasnost upotrebe vazodilatatornih lijekova (rasterećenje srca), a posebno inotropnih i vazopresornih lijekova ima svoja vremenska ograničenja. Mlade žrtve sa šokom bilo kojeg (nekardiogenog) porijekla, kod kojih AHF nije povezana s jednom ili drugom organskom lezijom srca i obično je prolazne prirode, dobro reagiraju na kardiotropnu farmakoterapiju i bolje je podnose, uključujući tako jak pejsmejker kao što je izoproterenol , uz povećanje broja otkucaja srca, ako je potrebno, do 120-130 u minuti. Nakon eliminacije AHF tokom tretmana šoka, može se postaviti pitanje prevencije njegovog relapsa u periodu nakon šoka. Terapija rasterećenja lijekovima kao što su prazosin ili kaptopril i upotreba srčanih glikozida (prosječna stopa faze zasićenja) smatraju se najopravdanijim i najsigurnijim. U istu svrhu, IPDE kao što je amrinon mogu se koristiti 5-7 dana.

Najteži problem je liječenje i prevencija AHF i kardiogenog šoka tokom infarkta miokarda. Svi istraživači ističu da farmakoterapija započeta u prva 3-4 sata nakon pojave prvih simptoma srčanog udara ima najveće šanse za uspjeh. Neuspjeh farmakoterapije je indikacija za primjenu intra-aortalne balon kontrapulsacije ili hitno kirurško liječenje. Tijekom terapije lijekovima inotropnim, a posebno vazopresorskim lijekovima, nastaje prilično složen proilemalni čvor. Povećana kontraktilna aktivnost srca i povećano opterećenje zahvaćenog organa (povećan broj otkucaja srca, tahikardija) je visoka, ali neizbježna cijena takve terapije za srce. Istovremeno, smanjenje IOC-a i dijastoličkog krvnog tlaka praćeno je (sa prosječnim krvnim tlakom = 70 mm Hg i niže) kritičnim pogoršanjem koronarnog krvotoka, produbljivanjem hipoksije i širenjem zone nekroze miokarda, kao i ostali simptomi disfunkcije cirkulacijskog sistema - prvenstveno cerebralni poremećaji krvotoka i izlučne funkcije bubrega. Dakle, obnavljanje dijastoličkog krvnog pritiska i protoka krvi i njihovo održavanje u optimalnim i sigurnim granicama pokriva povećanje potrebe miokarda za O2 tokom inotropne terapije i prisilne primene vazopresora, ako broj otkucaja srca i krvni pritisak ne prelaze gore navedene kriterijume. U prvim satima infarkta miokarda, prije formiranja zone ireverzibilnog oštećenja vlakana, kao odgovor na primjenu inotropnih agenasa, zahvaćena su ne samo zdrava područja lijeve komore, već dijelom i oštećeno tkivo. Istovremeno, formiranje žarišta nekroze može se i dalje ubrzati, a njegova veličina može rasti zbog granične zone.

Umjetnost kardiologa je odabir i održavanje najekonomičnijeg i najracionalnijeg režima inotropne i vazopresorske terapije. Glavni kontraktilni rad lijeve komore i dalje pada na zdrava područja mišića (i nakon 2-3 sata samo na njih), što dovodi do neravnomjernih kontrakcija, a uz pretjeranu stimulaciju ili značajno povećanje vaskularnog otpora - do mogućnosti formiranja ventrikularne aneurizme, rupture zida ili odvajanja papilarnog mišića i drugih ozbiljnih posljedica. Zato se u svim slučajevima kada hemodinamsko stanje to dozvoljava, danas se daje prednost rasterećenju sa vazodilatatorima i brzodjelujućim diureticima, a po potrebi i njihovoj kombinaciji s pravilno odabranim i precizno doziranim inotropnim lijekovima (Geddes J. et al. ., 1978; Lollegen H et al., 1987; Balakumara K., Hugenholtz P. G., 1986; Resnkov 1., 1983).