Telomery są wskaźnikiem starzenia się lub „licznikiem” życia. Witamina D, ultrafiolet i telomeraza. kolarstwo

Pugach Oksana Aleksandrowna

student III roku, Katedra Chemii Medycznej NSMU,
RF, Nowosybirsk

MI-Poczta: oksana - pugacz @ wędrowiec . ru

Sumenkowa Dina Valerievna

doradca naukowy, Doktor Biol.. Nauk ścisłych, profesor nadzwyczajny, Katedra Chemii Medycznej NSMU,
RF, Nowosybirsk

Telomeraza to specyficzna polimeraza DNA, która „przedłuża” regiony telomerowe chromosomów. Enzym zawiera w swojej strukturze część białkową i cząsteczkę RNA. Wiadomo, że telomery składają się z 15 tysięcy par nukleotydów, które są powtórzeniami dwóch tripletów TTA (cztery powtórzenia) i HGC (8 powtórzeń). Telomery większości komórek somatycznych ulegają skracaniu podczas proliferacji komórek z powodu niepełnej replikacji odcinków końcowych (niedostateczna replikacja końcowa). Aktywność telomerazy objawia się w komórkach macierzystych, keratynocytach i spermatogennych komórkach nabłonkowych, podczas gdy jej aktywność jest nieobecna w normalnie zróżnicowanych komórkach somatycznych i komórkach tkankowych.

Okazuje się, że telomeraza jest aktywna w komórkach większości nowotworów. Zatem w komórkach łagodnego nowotworu aktywność telomerazy wzrasta o 20–30%, a w procesie złośliwym jej aktywność osiąga 70–100%. Jeśli w normalnych komórkach somatycznych istnieje genetycznie zdeterminowany mechanizm kontrolowania proliferacji, wówczas komórki nowotworowe mają zdolność ominięcia tego mechanizmu. Ponieważ nabywają właściwość nieśmiertelności, co jest związane z aktywacją enzymu telomerazy, który kompensuje skracanie telomerów. Dlatego możemy stwierdzić, że aktywacja telomerazy może mieć miejsce ważny czynnik postęp choroby nowotworowe. W niektórych nowotworach aktywność telomerazy występuje niemal w 100% przypadków, m.in. rak drobnokomórkowy płuca, rak szyjki macicy, łagodne zmiany ciała migdałowatego. Jednocześnie istnieją nowotwory, w których nie wykrywa się aktywności telomerazy, na przykład mięśniak gładki ( łagodny nowotwór, powstające w warstwach mięśniowych macicy - myometrium).

Ekspresja telomerazy może wynikać z pewnego rodzaju selekcji klonalnej na krytycznym poziomie skracania telomerów. Po pierwsze, komórki zaczynają się szybko dzielić, a ich długość telomerów zaczyna się skracać, wtedy przeżywają tylko te, których telomeraza pozostaje aktywna. W tym przypadku możemy powiedzieć, że aktywność telomerazy może być markerem progresji nowotworu niepożądane rokowanie. Przykładem tego jest limfogranulomatoza ( choroba złośliwa tkanka limfatyczna), w której główny wzrost aktywności telomerazy następuje podczas przejścia z pierwszego etapu do drugiego.

Innym wariantem mechanizmu pojawiania się aktywności telomerazy są zaburzenia metabolizmu komórkowego, które powstają podczas rozwoju chorób nowotworowych. W tym przypadku aktywność telomerazy objawia się już na początku choroby i służy jako marker choroby nowotworowej. Zatem w raku szyjki macicy aktywność telomerazy i stopień zaawansowania nowotworu nie mają związku, ponieważ telomeraza jest aktywna już w pierwszym stadium, a jej aktywacja następuje w procesie chorób przednowotworowych. W hemoblastozach (chorobach nowotworowych tkanki krwiotwórczej i limfatycznej) telomeraza może początkowo być aktywna w badanym typie komórek, a w przyszłości jej aktywność będzie wzrastać jedynie w okresie przejścia do nowotworu. Zatem w przypadku rozregulowania komórki macierzystej aktywnością telomerazy zostaje zachowana duża rezerwa potencjału proliferacyjnego, wystarczająca do pozyskiwania różnych złośliwe objawy. W tym przypadku aktywność telomerazy pojawia się dopiero na początku wzrostu nowotworu. Metoda wykrywania aktywności enzymu nie pozwala na wykrycie jej na poziomie jednej komórki, ale zauważalny będzie niewielki obszar komórek dodatnich pod względem telomerazy. Mechanizmy ekspresji telomerazy bada się najczęściej na liniach komórkowych, dlatego trudno powiedzieć, który z nich i z jaką częstotliwością występuje w danym typie badanej choroby nowotworowej.

Oznaczanie aktywności telomerazy służy do diagnozowania chorób nowotworowych i tworzenia potencjału leki przeciwnowotworowe– inhibitory telomerazy. Pomiar aktywności telomerazy i jej interpretację komplikuje fakt, że jest ich wiele normalne komórki krew i szpik kostny mają aktywność telomerazy. Poziom aktywności telomerazy zmienia się wraz z wiekiem – im osoba starsza, tym jest ona mniejsza. Warto zaznaczyć, że metoda pomiaru aktywności telomerazy wykorzystująca reakcję łańcuchową polimerazy nie jest w pełni ilościowa. Nie zapewnia możliwości uchwycenia małych różnic. Biorąc pod uwagę, że aktywność telomerazy komórek zależy od ich stanu proliferacyjnego, w przypadku wynik pozytywny nie możemy powiedzieć, czy jest to spowodowane duża ilość komórki o niskiej aktywności enzymatycznej lub niewielka liczba komórek o wyższej aktywności telomerazy. Dodatkowo istnieje możliwość wyniki fałszywie dodatnie.

Ze względu na trudność pomiaru aktywności telomerazy określa się ją w połączeniu z pomiarem długości telomerów. Długość telomerów mierzy się poprzez długość końcowych fragmentów restrykcyjnych, przeprowadza się hybrydyzację ilościową lub analizę Southern (wykrywanie określonej sekwencji DNA w materiale). Ostatnio zaczęto stosować ilościowe techniki łańcuchowej reakcji polimerazy w czasie rzeczywistym lub analizę hybrydyzacji komórek. Obecnie aktywnie rozwijane są metody wykrywania aktywności enzymów.

Jak dotąd nie wynaleziono żadnego leku, który mógłby to zrobić wysoka wydajność hamują ekspresję genów telomerazy, ale istnieją podejścia, które wykorzystują ten fakt aktywna praca promotory telomerazy w komórkach nowotworowych. Konstrukty zawierające adenowirusa onkolitycznego, który wstrzykuje się bezpośrednio do samej komórki nowotworowej, osiągnęły etap badań klinicznych. Wirus ten zawiera geny zwiększające wrażliwość komórek na proponowaną terapię. Ponieważ geny te są regulowane przez promotory genów telomerazy, dlatego ich działanie odbywa się tylko na komórce z działającą telomerazą.

Ponieważ w większości komórki nowotworowe telomeraza może być dobrym kandydatem na antygen towarzyszący nowotworowi. Kiedy telomeraza jest aktywna w komórce, fragmenty odwrotnej transkryptazy telomerazy są eksponowane na powierzchni komórki i mogą służyć jako cel odpowiedzi immunologicznej. Zaletą tej procedury jest brak okresu oczekiwania, jak w przypadku innych metod hamowania telomerazy. Badania kliniczne przeprowadzono w przypadku nowotworów prostaty, raka trzustki i raka wątrobowokomórkowego. Immunoterapia ta wykazuje wzrost odpowiedzi immunologicznej przeciwko nowotworowi. Nie jest jasne, w jakim stopniu może to mieć wpływ na zdrowe komórki macierzyste, które również wykazują aktywność telomerazy.

Podczas stosowania metod tłumienia aktywności telomerazy pojawia się szereg problemów: efekt pojawia się z dużym opóźnieniem, ponieważ musi minąć duża liczba czas, tak że przy braku telomerazy telomery skracają się z powodu niedostatecznej replikacji. Ten czas może trwać dziesiątki cykle komórkowe. W tym przypadku hamowanie telomerazy będzie miało wpływ jedynie na niewielką liczbę komórek. Opracowywanie metod terapii przeciwnowotworowej przy stosowaniu inhibitorów telomerazy należy wziąć pod uwagę, że niektóre komórki nowotworowe są w stanie wejść w długotrwały stan niedzielenia się i tym samym nie reagować na działanie większości środków chemioterapeutycznych.

Jednak w niektórych przypadkach, jeśli leczenie zawiera tradycyjne metody, które działają natychmiast i niszczą bardzo komórek nowotworowych i terapii przeciwciałomerazy, co nie pozwala Komórki nowotworowe mnożyć przez długi czas, wynik w przyszłości będzie niewątpliwie lepszy.

Bibliografia:

1. Glukhov A.I., Grigorieva Ya.E. Badanie aktywności telomerazy w rozwoju nieinwazyjnej diagnostyki patologii onkologicznych Pęcherz moczowy// Elektroniczny biuletyn naukowo-edukacyjny „Zdrowie i edukacja w XXI wieku”. – 2012. – T. 14, – nr 4. – s. 15–16.
2. Egorov E.E., Telomery, telomeraza, karcynogeneza i miara zdrowia // Onkohematologia kliniczna. Podstawowe badania I praktyka kliniczna. – 2010. – T. 3, – nr 2. – s. 191–194.
3. Kushlinsky N.E., Nemtsova M.V. Molekularne właściwości biologiczne nowotwory złośliwe// Biuletyn Rosyjskiej Akademii Nauk Medycznych. – 2014. – nr 1. – s. 33–35.
4. Svinareva L.V. Wpływ modyfikowanych oligonukleotydów DNA i RNA zawierających powtórzenia telomerowe na aktywność telomerazy i wzrost komórek nowotworowych: Streszczenie pracy dyplomowej. dis. Doktorat chemia Nauka - Moskwa, 2010. - 9 s.
5. Skvortsov D.A., Rubtsova M.P., Zvereva M.E. Regulacja telomerazy w onkogenezie // Acta Naturae (wersja rosyjska). – 2009. – s. 52–53.

Kandydat nauk chemicznych Maria Zvereva, kandydat nauk chemicznych Maria Rubtsova (Moskiewski Uniwersytet Państwowy im. M.V. Łomonosowa, Wydział Chemii).

W październiku 2009 roku w Sztokholmie ogłoszono nazwiska laureatów nagroda Nobla w fizjologii i medycynie. Są to amerykańscy naukowcy Elizabeth H. Blackburn, Carol W. Greider i Jack W. Szostak, którzy otrzymali najbardziej prestiżową nagrodę naukową dosłownie „za odkrycie, w jaki sposób telomery i enzym telomeraza chronią chromosomy”. Spróbujmy dowiedzieć się, czym są telomery i telomeraza, dlaczego i jak chronią chromosomy?

Elżbieta Blackburn.

Karola Greidera.

Jacka Szostaka.

Telomeraza nie jest aktywna we wszystkich przypadkach populacje komórek. Maksimum aktywności obserwuje się u „wiecznie młodych” komórki embrionalne. W komórkach macierzystych telomeraza nie działa na pełnych obrotach.

Telomery: funkcje i synteza.

CHROMOSOMY POTRZEBUJĄ OCHRONY

Informacja genetyczna przechowywany w jądrach komórkowych jako kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA), który jest ściśle upakowany w liniowych chromosomach. W połowie lat 70-tych Jack Szostak w swoim laboratorium w Szkoła Medyczna Harvard przeprowadził eksperyment. Dodał fragmenty obcych cząsteczek DNA do komórek drożdży i odkrył, że nie mogą one długo pozostać w komórce w swojej pierwotnej formie i zostały zintegrowane z chromosomami. Okazało się, że fragmenty chromosomów są niestabilne: stale wymieniają odcinki z innymi chromosomami, przestawiają się, pękają w łańcuchach nukleotydowych, podczas gdy same chromosomy pozostają niezmienione. Na szczęście komórki pełnią funkcję naprawczą - posiadają system molekularnej „naprawy” przypadkowych pęknięć w łańcuchach chromosomowych.

Nadal nie było jasne, dlaczego DNA w chromosomach jest stabilne, a fragmenty bez sekwencji końcowych podlegają rearanżacjom. Badania Paula Hermanna Müllera (laureata Nagrody Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny w 1946 r.) i Barbary McClintock (laureatki Nagrody Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny w 1983 r.) przeprowadzone na początku lat czterdziestych XX wieku wykazały, że regiony końcowe chronią chromosomy przed rearanżacjami i przerwami. Müller nazwał te specjalne odcinki telomerami – od dwóch greckich słów: telo- koniec i meros- działka. Ale czym są te obszary i jaką funkcję pełnią w komórce, naukowcy jeszcze nie wiedzieli.

TELOMERY STABILIZUJĄ CHROMOSOMY

W 1975 roku Elizabeth Blackburn w laboratorium Josepha Gala na Uniwersytecie Yale, badając pozachromosomalne cząsteczki DNA orzęsków, odkryła, że ​​końcowe regiony tych cząsteczek zawierają tandemowe powtarzające się sekwencje składające się z sześciu nukleotydów: na każdym końcu było od 20 do 70 takich powtórzeń .

W dalszych eksperymentach Blackburn i Szostak dodali cząsteczki DNA z powtórzeniami orzęsków przyłączonymi do drożdży i odkryli, że cząsteczki DNA stały się bardziej stabilne. We wspólnej publikacji z 1982 roku zaproponowali, że te powtarzające się sekwencje nukleotydów to telomery.

Ich przypuszczenia potwierdziły się. Obecnie wiadomo już na pewno, że telomery składają się z powtarzających się regionów nukleotydowych oraz zestawu specjalnych białek, które w szczególny sposób organizują te regiony w przestrzeni. Powtórzenia telomerowe są sekwencjami bardzo konserwatywnymi, np. powtórzenia wszystkich kręgowców składają się z sześciu nukleotydów - TTAGGG, powtórzenia wszystkich owadów składają się z pięciu - TTAGG, powtórzenia większości roślin składają się z siedmiu - TTTAGGG. Ze względu na obecność stabilnych powtórzeń w telomerach, komórkowy system naprawy nie myli obszaru telomerów z przypadkowym pęknięciem. W ten sposób zapewniona jest stabilność chromosomu: koniec jednego chromosomu nie może łączyć się z pęknięciem drugiego.

TELOMERY CIĄGLE KRÓCĄ

Powtórzenia telomerowe nie tylko stabilizują chromosomy, ale wykonują kolejne ważna funkcja. Jak wiadomo, reprodukcja materiału genetycznego z pokolenia na pokolenie następuje w wyniku podwojenia cząsteczek DNA za pomocą specjalnego enzymu (polimerazy DNA). Proces ten nazywa się replikacją. Problem „replikacji terminala” został niezależnie sformułowany w latach 70. XX wieku przez Aleksieja Matwiejewicza Ołownikowa i laureat Nagrody Nobla Jamesa Watsona. Polega to na tym, że polimeraza DNA nie jest w stanie całkowicie skopiować końcowych odcinków liniowych cząsteczek DNA, a jedynie wydłuża istniejącą nić polinukleotydową.

Skąd pochodzi część początkowa? Specjalny enzym syntetyzuje „starter” małego RNA. Jego rozmiar (<20 нуклеотидов) невелик по сравнению с размером всей цепи ДНК. Впоследствии РНК-«затравка» удаляется специальным ферментом, а образовавшаяся при этом брешь заделывается ДНК-полимеразой. Удаление крайних РНК-«затравок» приводит к тому, что «дочерние» молекулы ДНК оказываются короче «материнских». То есть теоретически при каждом цикле деления клеток должна происходить потеря генетической информации. Но так происходит далеко не во всех клеточных популяциях. Почему?

TELOMERAZA NIE POZWALA NA SKRACANIE TELOMERESÓW

Aby zapobiec utracie przez komórki części materiału genetycznego podczas podziału, powtórzenia telomerowe mają zdolność przywracania ich długości. Na tym polega istota procesu „replikacji końcowej”. Jednak naukowcy nie od razu zrozumieli, w jaki sposób zbudowane są sekwencje końcowe. Zaproponowano kilka różnych modeli. Rosyjski naukowiec A. M. Ołownikow zasugerował istnienie specjalnego enzymu (telomerazy), który zwiększa liczbę powtórzeń telomerów i w ten sposób utrzymuje stałą długość telomerów.

W połowie lat 80. Carol Greider odwiedziła laboratorium Blackburn i to ona odkryła, że ​​w ekstraktach z komórek orzęsków powtórzenia telomerowe są przyłączone do syntetycznego „nasiona” przypominającego telomery. Oczywiście ekstrakt zawierał jakiś rodzaj białka, które przyczyniło się do wzrostu telomerów. W ten sposób przypuszczenie Ołownikowa zostało znakomicie potwierdzone i odkryto enzym telomerazę. Ponadto Greider i Blackburn ustalili, że telomeraza zawiera cząsteczkę białka, która w rzeczywistości przeprowadza syntezę telomerów, oraz cząsteczkę RNA, która służy jako matryca do ich syntezy.

BEZ TELOMERAZY KOMÓRKA STARZEJE SIĘ, A Z TELOMERAZĄ KOMÓRKA RODZI SIĘ

Później laboratorium Szostaka odkryło, że pewne mutacje w niektórych genach drożdży prowadzą do szybkiego skracania telomerów po każdym cyklu podziału komórki, w wyniku czego chromosomy stają się niestabilne, a komórki wchodzą w stan starzenia (starzenia). Teraz wiemy, że te geny kodują telomerazę. Uzyskane dane potwierdziły inną hipotezę A. M. Olovnikova, że ​​utrata długości powtórzeń telomerowych w każdej rundzie replikacji chromosomu zależy od liczby podziałów komórkowych.

Zatem telomeraza rozwiązuje problem „replikacji końcowej”: syntetyzuje powtórzenia i utrzymuje długość telomerów. W przypadku braku telomerazy przy każdym podziale komórki telomery stają się coraz krótsze, aż w pewnym momencie kompleks telomerów ulega zniszczeniu, co stanowi sygnał zaprogramowanej śmierci komórki. Oznacza to, że długość telomerów określa, ile podziałów może dokonać komórka przed naturalną śmiercią.

W rzeczywistości różne komórki mogą mieć różną długość życia. W embrionalnych liniach komórek macierzystych telomeraza jest bardzo aktywna, dzięki czemu długość telomerów utrzymuje się na stałym poziomie. Dlatego komórki embrionalne są „wiecznie młode” i zdolne do nieograniczonej reprodukcji. W zwykłych komórkach macierzystych aktywność telomerazy jest niższa, więc skrócenie telomerów jest tylko częściowo kompensowane. W komórkach somatycznych telomeraza w ogóle nie działa, dlatego telomery skracają się z każdym cyklem komórkowym. Skrócenie telomerów prowadzi do osiągnięcia granicy Highflicka – do przejścia komórek w stan starzenia. Następnie następuje masowa śmierć komórek. Komórki, które przeżyły, ulegają degeneracji w komórki nowotworowe (z reguły w procesie tym bierze udział telomeraza). Komórki nowotworowe mają zdolność do nieograniczonych podziałów i utrzymania długości telomerów.

Obecność aktywności telomerazy w tych komórkach somatycznych, gdzie zwykle się nie objawia, może być markerem nowotworu złośliwego i wskaźnikiem niekorzystnego rokowania. Jeśli więc aktywność telomerazy pojawi się na samym początku limfogranulomatozy, możemy mówić o onkologii. W raku szyjki macicy telomeraza jest aktywna już w pierwszym stadium.

Mutacje w genach kodujących składniki telomerazy lub innych białek biorących udział w utrzymaniu długości telomerów są przyczyną dziedzicznej niedokrwistości hipoplastycznej (zaburzeń krwiotwórczych związanych z ubytkiem szpiku kostnego) i wrodzonej dyskeratozy sprzężonej z chromosomem X (ciężka choroba dziedziczna, której towarzyszy upośledzenie umysłowe, głuchota, nieprawidłowe rozwój kanalików łzowych, dystrofia paznokci, różne wady skóry, rozwój nowotworów, zaburzenia odporności itp.).

DLACZEGO BADANIE TELOMERESÓW I TELOMERAZY

Obecnie wielu naukowców jest zajętych poszukiwaniem związku między aktywnością telomerazy a starzeniem się. W tym miejscu należy zdać sobie sprawę, że długość telomerów może kontrolować długość życia komórek, ale nie całego organizmu. Starzenie się jako zjawisko biologiczne jest procesem bardziej złożonym i wieloczynnikowym. Dużo ważniejszy jest związek pomiędzy aktywnością telomerazy a ryzykiem zachorowania na raka. Naukowcy poszukują substancji wpływających na aktywność telomerazy i strukturę telomerów w celu stworzenia nowych leków przeciwnowotworowych.

Doszliśmy więc do wniosku, że „odkrycie, w jaki sposób telomery i enzym telomeraza chronią chromosomy” jest oczywiście wielkim osiągnięciem współczesnej nauki, pozwalającym zrozumieć, w jaki sposób informacja genetyczna jest bez utraty przekazywana z komórki macierzystej do komórki potomnej, co decyduje o długości życia komórek, a także o niektórych cechach ich złośliwego zwyrodnienia. Zdobyta wiedza pomoże w przyszłości stworzyć leki, które uchronią ludzi przed nieuleczalnymi chorobami. To naprawdę wyjątkowe odkrycie naukowe. Nie powinniśmy jednak zapominać o wybitnych hipotezach rosyjskiego naukowca A. M. Ołownikowa, które zostały potwierdzone w pracach obecnych laureatów Nagrody Nobla.

1.2. KRÓTKIE TELOMERY A ROZWÓJ CHORÓB ZŁOŚLIWYCH

Istnieje wiele dowodów na to, że skracanie telomerów jest powiązane z rozwojem nowotworów i może być czynnikiem predysponującym do rozwoju wielu nowotworów. Przykładem tego są choroby wrodzone, których podstawą jest pierwotna dysfunkcja telomerazy, a zwłaszcza wrodzona dyskeratoza. Dyskeratoza wrodzona była pierwszą zidentyfikowaną chorobą genetyczną u człowieka, spowodowaną zaburzeniem układu utrzymania długości telomerów. Choroba ta charakteryzuje się przebarwieniami skóry, rogowaceniem nabłonka, dystrofią paznokci i postępującą niedokrwistością aplastyczną. U pacjentów z wrodzoną dyskeratozą ryzyko zachorowania na raka języka jest 1000-krotnie zwiększone, a ryzyko rozwoju ostrej białaczki szpikowej około 200-krotnie. W niedokrwistości aplastycznej niezwiązanej z dyskeratozą, u pacjentów z najkrótszymi telomerami (przy braku mutacji) ryzyko złośliwej transformacji choroby w mielodysplazję lub białaczkę wzrasta 4-5 razy.

Wraz z innymi zmianami, w hodowlach komórek szpiku kostnego pacjentów wykrywa się końcówki chromosomów pozbawione telomerów na wiele lat przed pojawieniem się objawów klinicznych chorób nowotworowych. Zatem krótkie telomery leukocytów są czynnikiem prognostycznym rozwoju raka w zespole Beretta (metaplazja błony śluzowej i zwężenie przełyku w wyniku refluksu przełykowego) i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.

Naukowcy z Uniwersytetu Medycznego w Innsbrucku obserwowali 787 uczestników włoskiego badania prospektywnego Bruneck w latach 1995–2005. Wiek ochotników wahał się od 40 do 79 lat. Na początku badania określili długość telomerów w leukocytach krwi włośniczkowej. W tym czasie u wszystkich uczestników nie stwierdzono żadnych objawów raka. W ciągu lat trwania badania u 11,7% ochotników rozwinął się jakiś rodzaj nowotworu złośliwego. Nie uwzględniono nowotworów skóry innych niż czerniak. Średnia długość telomerów u pacjentów chorych na raka była znacznie krótsza niż u pozostałych uczestników badania. Po uwzględnieniu innych czynników ryzyka stwierdzono, że u ochotników z najkrótszymi telomerami ryzyko zachorowania na nowotwór było 3 razy większe i 11 razy większe ryzyko śmierci z powodu nowotworu w ciągu 10 lat w porównaniu z ochotnikami z najdłuższymi telomerami. Uczestnicy badania ze średnią długością telomerów byli dwukrotnie bardziej narażeni na raka w porównaniu z uczestnikami z najdłuższymi telomerami. Jednak krótsze telomery częściej kojarzono z najbardziej złośliwymi nowotworami, takimi jak rak żołądka, płuc i jajnika. Jaki jest związek pomiędzy występowaniem krótkich telomerów w komórce a rozwojem nowotworu?

1.3. PROCESY STARZENIA I APOPTOZY

Jedną z głównych funkcji telomerów jest ochrona informacji genetycznej chromosomów podczas podziału komórki. Krytycznie krótkie telomery nie są w stanie chronić chromosomów przed uszkodzeniem podczas mitozy (podziału komórki). Ich pojawienie się jest sygnałem dla komórek do wyjścia z cyklu mitotycznego. Za krytyczne skrócenie telomerów uważa się 3000-5000 par nukleotydów lub mniej niż 2 kb. Jeśli chociaż jeden telomer osiągnie tę wartość, wówczas w komórce następuje gwałtowna zmiana metabolizmu, a przede wszystkim naruszenie replikacji DNA, co uruchamia mechanizmy starzenia komórkowego (starzenie replikacyjne) i apoptozę (śmierć, zniszczenie komórki). Wyjątkiem od tej reguły są tzw. komórki „nieśmiertelne” (nieśmiertelne), do których zalicza się komórki rozrodcze, totipotencjalne komórki macierzyste (zdolne do różnicowania się w dowolne komórki organizmu), komórki nowotworu złośliwego, które mogą dzielić nieograniczoną liczbę komórek. kilka razy.

W normalnej komórce somatycznej proces starzenia się musi ostatecznie zakończyć się apoptozą – apoteozą lub samobójstwem nieżywotnej komórki. Jest to proces zaprogramowany genetycznie, którego główne punkty można uprościć w następujący sposób: brak telomera na końcu chromosomu zatrzymuje mitozę w punktach G1 i G2. Zatrzymanie mitozy w komórkach, które osiągnęły granicę Hayflicka, zgodnie z zasadą sprzężenia zwrotnego, powoduje aktywację genu p53, który jest odpowiedzialny za produkcję białka p53, które indukuje apoptozę. W rezultacie starzejąca się komórka przestaje istnieć. Starzenie się i apoptoza to dwa powiązane ze sobą procesy, które stanowią potężną barierę dla rozwoju raka u ludzi. Jednakże apoptoza może nie nastąpić natychmiast w starzejących się komórkach. Okres od krytycznego skrócenia telomerów do śmierci komórki może trwać kilka miesięcy, a nawet lat. Stosunkowo krótka długość telomerów większości komórek nowotworowych sugeruje, że pochodzą one z komórek, które osiągnęły stan sprzed kryzysu. Wiadomo już, że w zdecydowanej większości przypadków do zwyrodnienia nowotworowego dochodzi wtedy, gdy komórka nie wchodzi w fazę starzenia replikacyjnego lub gdy sama komórka doświadcza zakłócenia w przebiegu starzenia replikacyjnego.

Profesor Jan Karlseder i jego zespół z Laboratorium Biologii Molekularnej i Komórkowej w Innsbrucku uważają, że: „Obwód kontrolujący zatrzymanie wzrostu w fazie G1 jest zwykle zmieniony w komórkach nowotworowych, umożliwiając im podział pomimo skróconych telomerów, co może prowadzić do obserwowanej niestabilności genomu w komórkach złośliwych”. Specjaliści z Instytutu Badań Biologicznych im. J. Salka w La Jolla (San Diego, USA) badali molekularny mechanizm aktywacji genu p53, który zwykle chroni materiał genetyczny komórki i hamuje powstawanie nowotworów, jako kluczowy czynnik odpowiedzi do odbezpieczenia telomerów. Kiedy komórki tracą funkcję p53, genu znajdującego się w centrum nici DNA, zostaje zakłócony mechanizm zatrzymujący wzrost komórek w fazie G1, ważnym punkcie cyklu komórkowego umożliwiającym naprawę uszkodzeń DNA lub, jeżeli uszkodzenia nie można naprawić, geny programują komórki na śmierć. Najczęściej p53 zanika w komórkach nowotworowych w wyniku mutacji genu lub dezaktywacji funkcji białka p53 w wyniku infekcji wirusami rakotwórczymi. Komórki pozbawione funkcjonalnego p53 są w stanie dzielić się z niezabezpieczonymi telomerami, pomimo nadmiernego skracania telomerów, aż do ich całkowitego zaniku, co powoduje niestabilność genomu. Kiedy genom jest niestabilny, istnieje duże prawdopodobieństwo wystąpienia spontanicznych aberracji chromosomowych, począwszy od zmian ilościowych po anomalie strukturalne: translokacje, insercje, delecje i końcowe fuzje chromosomów związane z telomerami. Fuzje końcówek chromosomów powstają w wyniku tego, że ultrakrótkie telomery są odbierane przez komórkę jako pęknięcia chromosomów. Takie luki „naprawia się” poprzez ich łączenie, tj. zachodzą fuzje telomerowe. W rezultacie powstają chromosomy z dwoma centromerami. Podczas przechodzenia przez mitozę dicentryzm prawdopodobnie utworzy mostek chromosomowy, który zostanie rozwiązany przez przypadkowe pęknięcie chromosomu. Powstają dwie komórki: jedna z brakiem genów, druga z dodatkowymi kopiami i pęknięciem chromosomu. Komórka pozbawiona genów zwykle umiera, ale z dodatkowymi kopiami i pęknięciem chromosomu kontynuuje rozmnażanie. Sekwencja zdarzeń „fuzja – przerwanie mostu” powtarza się wielokrotnie, generując na każdym etapie nowy genotyp, składający się z podstawowego zestawu genów i pewnej zmieniającej się masy ciała. Na pewnym etapie pęknięcie chromosomu może się „zagoić” i przekształcić w telomer. Proces „zerwania mostka fuzyjnego” prowadzi do wielorakiego wzrostu tempa zmienności komórek i pojawienia się „wadliwych” komórek.

Jednak nie każda wadliwa komórka od razu staje się złośliwa. Nowotworowe zwyrodnienie komórki jest w większości przypadków procesem wieloetapowym, obejmującym liczne rearanżacje chromosomów. W ludzkich komórkach nowotworowych czasami stwierdza się ponad 10 mutacji.

Należy zauważyć, że większość wadliwych komórek ostatecznie umiera w wyniku apotozy lub zostaje zniszczona przez komórki układu odpornościowego. W przeciwnym razie prawdopodobieństwo śmierci całej ludzkości na raka byłoby zbyt wysokie. Apoptozę scharakteryzowano jako doskonały supresor wzrostu komórek nowotworowych. Jednakże w niektórych komórkach nowotworowych w wyniku przypadkowych mutacji może nastąpić aktywacja stałej ekspresji genów telomerazy, co utrzymuje długość telomerów na poziomie niezbędnym i wystarczającym do ich funkcjonowania. Jest to charakterystyczna droga szybkiej proliferacji 85% nowotworów złośliwych.

1.4. STRUKTURA TELOMERAZY

Struktura telomerazy nie jest jeszcze w pełni poznana. Faktem jest, że zawartość enzymu w komórce jest wyjątkowo niska, istnieją duże trudności z uzyskaniem jego składników w postaci rozpuszczalnej i w wystarczających ilościach itp. Jednak dwa główne składniki tworzące kompleks rdzeniowy (serce) telomerazy są już dokładnie znane: jest to odwrotna transkryptaza telomerazy – TERT (najważniejsza domena to podjednostka katalityczna hTERT) oraz TER to specjalny RNA telomerazy. Przypuszczalnie telomeraza zawiera także inne kompleksy strukturalne, które pomagają jej działać w komórce: podjednostkę odpowiedzialną za wyszukiwanie i wiązanie końca 3' chromosomu (funkcja kotwicy), podjednostkę odpowiedzialną za translokację, podjednostki wiążące produkt reakcji (pojedyncze- nić DNA), białko to podjednostka o aktywności nukleazy, która najwyraźniej odcina kilka nukleotydów jeden po drugim od końca 3' telomerowego DNA, aż na tym końcu pojawi się sekwencja komplementarna do pożądanej sekcji segmentu matrycy RNA telomerazy itp. .

1,5. FUNKCJE TELOMERAZY

Główną i najczęściej badaną funkcją telomerazy jest wydłużanie regionów telomerowych chromosomów, a w szczególności końca 3' chromosomalnego DNA. Niedawne prace wykazały, że kompleks rdzenia telomerazy może wpływać na wzrost i fenotyp komórek, niezależnie od wpływu na długość telomerów. Laureatka Nagrody Nobla z 2009 roku Elizabeth Blackburn zaproponowała następujące wyjaśnienie obserwowanego zjawiska: telomeraza, oprócz wydłużania końców telomerów, pełni także funkcje ochronne na telomerach. Do chwili obecnej pojawiło się już sporo prac wskazujących, że to nie tyle skracanie telomerów prowadzi do starzenia, ile raczej zaburzenie ich struktury. Tym samym telomeraza nie tylko zapobiega skracaniu się telomerów, ale także chroni ich strukturę. Ciekawostką jest to, że poszczególne elementy strukturalne telomerazy mają w komórce swój własny cel funkcjonalny. Okazało się, że TERT bierze bezpośredni udział w transkrypcji genów szlaku sygnałowego „Wnt-β-katenina”, który stymuluje proliferację komórek embrionalnych i macierzystych. Ta funkcja TERT polega zasadniczo na koordynacji aparatu utrzymującego telomery w dzielących się komórkach przy użyciu telomerazy z ekspresją genów niezbędnych do proliferacji.

1.6. AKTYWNOŚĆ TELOMERAZY W KOMÓRKACH NORMALNYCH I ZŁOŚLIWYCH

Wszystkie komórki ludzkie we wczesnej embriogenezie mają aktywność telomerazy, która wyłącza się w coraz większym odsetku komórek w miarę rozwoju organizmu. Do czasu urodzenia w zdecydowanej większości komórek ludzkiego ciała zachodzi bardzo niezawodna represja telomerazy w wyniku tłumienia ekspresji genów jej podjednostki katalitycznej (odwrotnej transkryptazy). Wyjątkiem są komórki organizmu, które mają tendencję do intensywnej proliferacji i zachowują ograniczoną, przejściowo indukowaną aktywność telomerazy. Obecność niewielkiej aktywności telomerazy pozwala, aby proliferujące komórki nie ulegały dużej zmienności w czasie. U zdrowego człowieka aktywność tego enzymu można wykryć na stosunkowo niskim, ale wykrywalnym poziomie w komórkach macierzystych, komórkach rozrodczych, komórkach śluzówki jelit, krwi obwodowej (PB) i limfocytach grasicy (Osterhage J.L., 2009). Ustalono, że ekspresja telomerazy w limfocytach jest ściśle kontrolowana podczas ich rozwoju, różnicowania i aktywacji. Zakłada się, że aktywność telomerazy wzrasta na krótki okres w okresach intensywnej proliferacji (np. po spotkaniu prekursora limfocytów B z antygenem). W wyniku stymulacji dojrzałe limfocyty stają się zdolne do ekspresji telomerazy na dość wysokim poziomie, a po każdej kolejnej stymulacji ekspresja telomerazy wzrasta, ale jej poziom nie osiąga już poziomu odpowiedzi na bodziec pierwotny. Aktywność enzymatyczna telomerazy wzrasta głównie na skutek fosforylacji TERT, powodując zmianę lokalizacji białka w komórce.

Pomimo represji hTERT, w komórkach somatycznych produkowane są inne składniki telomerazy, w tym RNA telomerazy, choć w mniejszych ilościach niż u ich „nieśmiertelnych” przodków, ale stale (lub, jak to się mówi, konstytutywnie). Odkrycie tego istotnego faktu przez J. Shea, W. Wrighta i ich współpracowników stało się podstawą do sensacyjnej pracy nad pokonaniem „granicy Hayflicka”. Geny odwrotnej transkryptazy telomerazy wprowadzono do normalnych komórek somatycznych przy użyciu specjalnych wektorów skonstruowanych z wirusowego DNA. W praktyce technologii komórkowych zwyczajowo wpływa się na ekspresję genów poprzez genomy wirusów, za pomocą pewnych odcinków DNA, które są wprowadzane do komórki gospodarza i szybko się tam rozmnażają. Wyniki ich eksperymentów można krótko podsumować: komórki, w których telomeraza utrzymywała długość telomerów na poziomie charakterystycznym dla młodych komórek, kontynuowały podziały, podczas gdy komórki kontrolne (bez telomerazy) niszczały i obumierały.

Wiadomo, że komórki większości badanych dotychczas guzów nowotworowych charakteryzują się dość dużą aktywnością telomerazy, która utrzymuje długość telomerów na stałym poziomie. Poziom ten jest zauważalnie niższy niż np. komórek embrionalnych, ale wystarczający, aby zapewnić komórkom nowotworowym możliwość nieograniczonej proliferacji, co z kolei zapewnia im czas, a co za tym idzie, możliwość zmiany, przeżycia i wychwytywania nowych nisze w organizmie. Gdyby podczas karcynogenezy nie nastąpiła aktywacja telomerazy, wówczas komórki w większości przypadków nie byłyby w stanie przetrwać do stadium złośliwego, a bezwzględna większość nowotworów nie istniałaby. Niestety, jak dotąd nie udało się wyjaśnić faktu, że w różnych postaciach nowotworów telomeraza może ulegać aktywacji zarówno we wczesnym, jak i późnym stadium. Tak więc w białaczce szpikowej aktywność telomerazy określa się we wczesnych stadiach, a w przypadku raka nerki lub oponiaka aktywacja telomerazy następuje już w komórkach powstałego nowotworu.

Istnieje hipoteza, która ma wielu zwolenników, sugerująca, że ​​utrata aktywności telomerazy w komórkach somatycznych współczesnych organizmów jest właściwością nabytą w procesie ewolucji, która chroni je przed zwyrodnieniem złośliwym. Ale ten mechanizm najwyraźniej nie jest jedyny. Stwierdzono, że w 15% wszystkich nowotworów komórki złośliwe utrzymują długość telomerów na właściwym poziomie przy braku telomerazy. Zatem w tych komórkach złośliwych działa inny (nie telomeraza, ale raczej rekombinowany) mechanizm ALT polegający na „alternatywnym wydłużaniu telomerów” (skrót od „alternatywne wydłużanie telomerów”). Wszystkie nowotwory indukowane ALT mają wysoką zawartość APB – białek jądrowych związanych z ALT. Struktury APB są wyraźnie widoczne podczas mikroskopii fluorescencyjnej komórek, która została wykorzystana do identyfikacji guzów ALT (ponieważ struktur tych nie ma w normalnych komórkach). Inn Chang i Carsten Rippe z Cancer Center Germany, we wspólnym badaniu z Heinrichem Leonardem z Uniwersytetu Ludwiga Maximiliana w Monachium, przyjęli nowe podejście do studiowania APB. Udało im się sztucznie stworzyć białka APB w żywych komórkach poprzez „wiązanie” białek białaczki promielocytowej (PML) z telomerami. W ten sposób naukowcom udało się po raz pierwszy udowodnić, że APB wydłuża telomery, przedłużając w ten sposób życie komórek nowotworowych bez telomerazy.

Jednakże aktywacja telomerazy sama w sobie nie prowadzi do zwyrodnienia nowotworowego w normalnych komórkach.

W doświadczeniach J. Schee, W. Wrighta (1998), Bodnara (1997), White'a (2000), Hannona i in. (1999; 2000), Franzese i in. (2001) oraz Yudoh i in. (2001) aktywność telomerazy była ogólnie zwiększona przez nadekspresję hTRT lub ekspresję białek, które są pośrednimi składnikami telomerazy. Ich wyniki nie wykazały żadnych nieprawidłowości w regulacji proliferacji ani złośliwości telomeryzowanych komórek. Co więcej, niedawno pojawiły się dowody, że zwykła aktywacja telomerazy nie wystarczy do unieśmiertelnienia różnych klonów komórkowych. W pracy profesora Kiono i wsp. wprowadzenie do ludzkich keratynocytów lub komórek nabłonkowych składnika katalitycznego o aktywności telomerazy hTERT, czyli aktywności telomerazy z wykorzystaniem onkoproteiny wirusa brodawczaka ludzkiego E7, nie doprowadziło do ich całkowitego unieśmiertelnienia. Nastąpiło to dopiero przy dodatkowym hamowaniu niektórych onkogenów. Co więcej, różne typy komórek najwyraźniej wymagają inaktywacji różnych supresorów [Wynford-Thomas i in. 1997]. Zatem w ludzkich keratynocytach i komórkach nabłonka sutka obserwuje się unieśmiertelnienie przy transdukcji TERT i jednoczesnej inaktywacji białek pRb lub p16INK4a, podczas gdy eliminacja p53 lub p19ARF nie powoduje takiego efektu [Kiyono i in. 1998]

Te fakty naukowe po raz kolejny podkreślają, że egzogenna stymulacja aktywności telomerazy nie powoduje zwyrodnienia nowotworowego w normalnych komórkach, a co szczególnie ważne, izolowana ekspresja genu telomerazy nie prowadzi do unieśmiertelnienia komórek nowotworowych.

1.7. HAMOWANIE TELOMERAZY JAKO METODA WALKI Z RAKIEM

Wspomniano już powyżej, że aktywność telomerazy jest zwiększona w wielu komórkach złośliwych i liniach komórkowych. Umożliwiło to poszukiwanie sposobów walki z komórkami nowotworowymi poprzez hamowanie telomerazy. Dotychczas większość prac dotyczy badań inhibitorów odwrotnych transkryptaz (podjednostek katalitycznych telomerazy). Badania dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa tej klasy leków budzą jednak kontrowersje. Zdaniem profesora E. E. Egorowa terapia przeciwnowotworowa polegająca na supresji telomerazy jest nieskuteczna, ponieważ w większości przypadków reaktywacja telomerazy podczas kancerogenezy następuje w procesie wychodzenia komórek ze stanu kryzysowego, kiedy obserwuje się wielokrotny wzrost zmienności genetycznej. Ponieważ komórki te znajdują się w stanie kryzysu, mechanizmy starzenia replikacyjnego w nich ulegają zniszczeniu lub neutralizacji. Dlatego supresja telomerazy w ludzkich komórkach nowotworowych przywraca je do stanu kryzysowego, ale nie powoduje starzenia replikacyjnego i późniejszej apoptozy. Oznacza to, że ponownie nastąpi nadmierny wzrost niestabilności genetycznej. W odróżnieniu od kryzysu w procesie powstawania nowotworu, kryzys ten obejmie znacznie większą liczbę komórek. Efekt po zahamowaniu telomerazy następuje z opóźnieniem niezbędnym do skrócenia telomerów z powodu niedostatecznej replikacji. Czas tego opóźnienia wynosi dziesiątki podwojeń populacji, co odpowiada dziesiątkom dni. Zatem pomimo tego, że większość komórek i tak umrze, komórki oporne na proponowaną terapię powstaną dość szybko. Ponadto problemem tej klasy leków jest ich wyraźna toksyczność dla normalnych komórek. Dlatego też prace opisujące selektywną supresję RNA telomerazy są bardziej obiecujące, ponieważ działanie pożądanego inhibitora powinno być ukierunkowane konkretnie na aktywność syntetyzującą DNA telomerazy.

Nie ma wątpliwości, że badanie sposobów hamowania telomerazy jest ważne dla zmniejszenia śmiertelności z powodu nowotworów, ale badanie sposobów aktywacji telomerazy wydaje się być równie ważnym obszarem w profilaktyce nowotworów, zwłaszcza u osób starszych.

2. AKTYWATOR TELOMERAZY TA-65 I KARCYNOGENEZA

W procesie starzenia się człowieka następuje śmierć komórek organizmu, której nie da się zrekompensować regeneracją. Z biegiem czasu utrata komórek prowadzi do osłabienia funkcji narządów i tkanek, spadku ich niezawodności, rozwoju chorób związanych ze starzeniem się, a ostatecznie do śmierci organizmu. Według American Cancer Society 78% wszystkich nowotworów diagnozuje się u osób powyżej pięćdziesiątego siódmego roku życia. Ryzyko zachorowania na raka występuje, gdy oznaki starzenia się komórek są bardziej wyraźne, co występuje najczęściej u osób starszych. Współczesny styl życia, stres i nadużywanie narkotyków prowadzą do niedoboru poszczególnych składników telomerazy i wcześniejszego starzenia się fenotypowego z utratą funkcji na poziomie komórkowym i ogólnoustrojowym. Fakt ten zmusił badaczy do poszukiwania sposobów przedłużenia życia komórek poprzez aktywację telomerazy.

Jak dotąd jedynym kompleksem biologicznym o udowodnionym działaniu zmniejszającym odsetek krytycznie krótkich telomerów w komórce jest TA-65. Jego działanie ma na celu indukcję aktywności telomerazy, co sprzyja dodawaniu powtórzeń telomerowych, przede wszystkim do krótkich telomerów, odmładzając w ten sposób starzejące się komórki i nadając im zdolność do proliferacji.

Potencjalny efekt terapeutyczny TA-65 ma na celu zwiększenie aktywności telomerazy, przede wszystkim w komórkach macierzystych, komórkach szpiku kostnego, komórkach zrębu szpiku kostnego, fibroblastach młodej skóry, prekursorach komórek insulinowych, komórkach neurosfery, komórkach kory nadnerczy, mięśniach, osteoplastach, nabłonku barwnikowym siatkówki komórki, komórki układu odpornościowego, w tym komórki linii limfoidalnej, szpikowej i erytroidalnej, takie jak limfocyty B i T, monocyty, krążące i wyspecjalizowane makrofagi tkankowe, neutrofile, eozynofile, bazofile, komórki NK i ich odpowiednie prekursory. W tym zakresie głównymi wskazaniami do stosowania TA-65 mogą być: zaburzenia układu odpornościowego związane ze stresem i wiekiem, w tym upośledzenie obrotu tkankowego, które następuje wraz z naturalnym starzeniem się, nowotwory, leczenie nowotworów, ostre lub przewlekłe infekcje, lub choroby genetyczne powodujące przyspieszoną śmierć komórek, niedokrwistość aplastyczną i inne choroby zwyrodnieniowe. Zastosowanie TA-65 w profilaktyce nowotworów na pierwszy rzut oka wydaje się paradoksalne. W jaki sposób aktywacja telomerazy może zapobiegać nowotworowej degeneracji komórek? Dzieje się tak, po pierwsze, ponieważ odmłodzenie zmniejsza prawdopodobieństwo rearanżacji chromosomów w komórkach, a po drugie, ponieważ telomeraza może wydłużyć żywotność komórek odpornościowych, poprawiając ich zdolność do wyszukiwania i niszczenia komórek nowotworowych. Już wcześniej wskazano, że aktywacja telomerazy „genetycznie” w normalnych komórkach prowadzi do ich odmłodzenia bez oznak nowotworu złośliwego. Badanie przeprowadzone przez naukowców z Hiszpańskiego Krajowego Centrum Badań nad Rakiem wykazało, że TA-65 ma podobne działanie u myszy. Badanie wykazało wpływ TA-65 na wydłużenie krótkich telomerów i poprawę stanu zdrowia starszych myszy, w tym tolerancji glukozy, osteoporozy i wiotkości skóry, bez zwiększania częstości występowania nowotworów. Inne badanie na ludziach, znane jako Protokół Patona, wykazało, że nie było nowych przypadków raka u pacjentów stosujących TA-65 przez rok w ramach programu odmładzania.

W jednej z prac naukowych Rity Efros i współautorek, profesor immunologii na Uniwersytecie Kalifornijskim, zajmującej się problematyką starzenia się i zakażenia wirusem HIV, przeprowadzono badania nad wpływem cząsteczki TAT-2 na funkcje limfocytów T i B. Struktura chemiczna TAT-2 to cykloastrogenol. Podobna cząsteczka jest częścią TA-65. W badaniu stwierdzono, co następuje na temat bezpieczeństwa TAT-2: „We wszystkich przeprowadzonych do tej pory badaniach in vivo nie ma dowodów na to, że TAT2 przyczynia się do utraty kontroli wzrostu i transformacji. Na przykład, TAT2 nie prowadzi do żadnego znaczącego wzrostu konstytutywnej aktywności telomerazy w linii komórkowej nowotworu Jurkat T. Ponadto przewlekła ekspozycja na TAT2 nie zmienia szybkości transformacji EBV normalnych limfocytów B w hodowli komórkowej. Należy zauważyć, że obserwowane skutki regulacji telomerazy są krótkotrwałe i odwracalne. Usunięcie TAT2 z komórek przywraca poziom telomerazy do wartości wyjściowych w ciągu kilku dni bez żadnego wpływu na żywotność komórek.

3. WNIOSEK

Wszystko powyższe można podsumować w następujących wnioskach:

1. Istnieje ścisły związek pomiędzy występowaniem krótkich telomerów w komórce a rozwojem procesu nowotworowego. Dowodem na to są choroby, w których stwierdza się krótkie telomery: wrodzona dyskeratoza, niedokrwistość aplastyczna, zespół Barretta itp.

2. Obecność krytycznie krótkich telomerów w komórce jest oznaką jej starzenia się i niestabilności. W tym okresie istnieje duże prawdopodobieństwo, że komórka wejdzie w stan kryzysowy, w którym istnieje duże ryzyko mutacji chromosomowych prowadzących do rozwoju nowotworu.

3. Telomeraza zapobiega skracaniu się telomerów i chroni ich strukturę. Brak telomerazy w aktywnie proliferujących komórkach (komórki macierzyste, komórki szpiku kostnego, komórki zrębu szpiku kostnego, młode fibroblasty skóry, prekursory komórek insuliny, komórki neurosfery, komórki kory nadnerczy, komórki mięśniowe, osteoplastyczne, komórki nabłonka barwnikowego siatkówki, komórki układu odpornościowego, m.in. limfoidalne, szpikowe i zarodki erytroidalne, takie jak limfocyty B i T, monocyty, krążące i wyspecjalizowane makrofagi tkankowe, neutrofile, eozynofile, bazofile) prowadzi do zaburzenia ich funkcjonowania i szybkiego starzenia.

4. Nowotwór złośliwy komórki to złożony, wieloetapowy proces, podczas którego dochodzi do licznych mutacji materiału genetycznego komórki.

5. Do unieśmiertelnienia złośliwego klonu nie wystarczy ekspresja (aktywacja) genu telomerazy, konieczne jest także „wyłączenie” pewnych mechanizmów sygnalizacyjnych, które chronią komórkę przed degeneracją.

6. Telomeraza sama w sobie nie jest onkogenem. Izolowana aktywacja telomerazy w wyniku manipulacji genetycznych genu telomerazy, jak również w wyniku farmakologicznej stymulacji TA-65, nie prowadzi do nowotworu komórki. Fakt ten został udowodniony w wielu pracach naukowych i doświadczalnych.

7. TA-65 pomaga zapobiegać zwyrodnieniu nowotworu poprzez delikatną aktywację telomerazy i zmniejszenie odsetka krótkich telomerów. Zmniejsza to prawdopodobieństwo rearanżacji chromosomów w komórkach, zwiększa żywotność komórek odpornościowych i poprawia ich zdolność do wyszukiwania i niszczenia komórek nowotworowych.

BIBLIOGRAFIA:

1. Blackburn, E.H. (2005) FEBS Lett., 579, 859-862.
2. Bilibin D.P. rola apoptozy w patologii. Moskwa 2003
3. Bodnar, A.G. i wsp., „Przedłużenie życia poprzez wprowadzenie telomerazy do normalnych ludzkich komórek”, Science 279 (5349): 349-52 (16 stycznia 1998);
4. Chung, I., Leonhardt, H. i Rippe, K. Składanie de novo podprzedziału jądrowego PML zachodzi wieloma szlakami i indukuje wydłużenie telomerów. Journal of Cell Science 124, 2011 3603-3618
5. Chiu, C.P. i in., „Replikacyjne starzenie się i nieśmiertelność komórek: rola telomerów i telomerazy” Proc.Soc. Do potęgi. Biol. Med. 214(2):99-106 (luty 1997);
6. Jegorow E.E. Rola telomerów i telomerazy w procesach starzenia się komórek i karcynogenezy.\Streszczenie rozprawy doktorskiej. Moskwa 2003 s300
7. Fujimoto, R. i wsp., „Ekspresja składników telomerazy w keratynocytach jamy ustnej i rakach płaskonabłonkowych”, Oral Oncology 37 (2): 132-40 (luty 2001);
8. Harle-Bachor, C. i in., „Aktywność telomerazy w regeneracyjnej warstwie podstawnej naskórka w skórze nieludzkiej oraz keratynocytach skóry nieśmiertelnej i nowotworowej”, Proc. Natl. Acad. Nauka. USA 93 (13): 6476-81 (25 czerwca 1996);
9. Harley, CB i wsp., „Telomery skracają się podczas starzenia się ludzkich fibroblastów”, Nature 345 (6274): 458–60 (31 maja 1990);
10. Harley, CB i wsp., „Telomeraza, nieśmiertelność komórek i rak”, Cold Spring Harb. Symp. Ilość. Biol. 59:307-15 (1994);
11. Harley, CB i wsp., „Telomery i telomeraza w starzeniu się i raku”, Curr. Opinia. Geneta. Rozw. 5 (2): 249-55 (kwiecień 1995);
12. Harley, CB i wsp., „Telomeraza i rak”, Inzportarzt. Adw. Onkol. 57-67 (1996);
13. Harley, C.B., „Telomerase is not a oncogen”, Oncogene 21: 494–502 (2002);
14. Hannon, G.J. i Beach, D.H., „Zwiększenie zdolności proliferacyjnej i zapobieganie starzeniu się replikacyjnemu poprzez zwiększenie aktywności telomerazy i hamowanie szlaków hamujących roliferację komórek), PCT Int. Aplikacja Pub. nr WO 2000/031238 (czerwiec 2000);
15. Kiyono, T., Foster, SA, Koop, J.I., McDougall, J.K., Galloway, D.A. i Klingelhutz, A.J. / Do unieśmiertelnienia ludzkich komórek nabłonkowych wymagana jest zarówno inaktywacja Rb/p16INK4a, jak i aktywność telomerazy (1998) Nature, 396, 84-88.
16. Liu, K., Hodes, R. J., Weng, N. (2001) J. Immunol., 166, 4826-4830.
17. Mitchell, J.R., Wood, E., Collins, K. (1999) Nature, 402, 551-555.
18. Osterhage JL, Friedman KL. J Biol Chem. Utrzymanie końca chromosomu przez telomerazę.2009 Jun 12;284(24):16061-5. doi: 10.1074/jbc.R900011200. EPUB 2009, 12 marca.
19. Verdun, R.E., Crabbe, L., Haggblom, C. i Karlseder, J. (2005) Funkcjonalne ludzkie telomery są rozpoznawane jako uszkodzenie DNA w G2 cyklu komórkowego. Mol Cell 20:551–561. Yudoh, K. i wsp., „Odtworzenie aktywności telomerazy za pomocą podjednostki katalitycznej telomerazy zapobiega skracaniu telomerów i starzeniu się replikacyjnemu w ludzkich osteoblastach”, J. Bosle i Mineral Res. 16 (8): 1453-1464 (2001).
20. White, M.A., „Montaż składników telomerazy i białek opiekuńczych oraz metody i kompozycje do hamowania lub stymulowania składania telomerazy”, PCT Int. Aplikacja Pub. NIE. WO 2000/08135 (luty 2000);
21. Willeit P i wszyscy, Długość telomerów i ryzyko wystąpienia raka i śmiertelności z powodu raka, JAMA. 2010; 304(1):69-75.
22. Steven Russell Fauce,* Beth D. Jamieson, † Allison C. Chin, 2, ‡ Ronald T. Mitsuyasu, † Stan T. Parish,* Hwee L. Ng, † Christina M. Ramirez Kitchen, § Otto O. Yang, † Calvin B. Harley, ‡ i Rita B. Effros3,* Farmakologiczne wzmocnienie funkcji przeciwwirusowej ludzkich limfocytów T CD8+ na bazie telomerazy The Journal of Immunology 15 listopada 2008 tom. 181 nie. 10 7400-7406

Ludzkość marzyła o przezwyciężeniu starzenia się ciała i uzyskaniu nieśmiertelności przez całe swoje istnienie. Nad osiągnięciem tego celu pracują obecnie najlepsi biolodzy na świecie. Być może już jesteśmy tego bardzo blisko. Telomeraza to niedawno odkryty enzym odpowiedzialny za nieśmiertelność organizmu. Ale jakie będzie to odkrycie? Zbawienie, spełnienie marzeń czy nowa plaga ludzkości?

Niedawno odkryto, że końce chromosomów, zwane telomerami, są odpowiedzialne za starzenie się i nieśmiertelność komórek. Apoptoza to biologicznie zaprogramowany proces starzenia się komórek. Jego zadaniem jest zapobieganie rozmnażaniu się komórek z uszkodzonym DNA. U organizmów wielokomórkowych apoptoza odpowiada za morfogenezę – prawidłowe powstawanie i rozwój tkanek i narządów. Odbywa się to poprzez kontrolowanie szybkości podziału komórek. Niektóre komórki rozmnażają się szybciej i wywierają nacisk na sąsiednie tkanki, w efekcie narząd zajmuje pożądaną pozycję w organizmie.

Telomery znajdujące się na końcach chromosomów odpowiadają nie tylko za nieśmiertelność czy starzenie się organizmu. Zapobiegają także łączeniu się chromosomu z odcinkami DNA na innych chromosomach, zapobiegając w ten sposób mutacji komórki. Starzenie się polega na niezdolności polimerazy DNA (enzymu odpowiedzialnego za kopiowanie DNA podczas reprodukcji komórek) do kopiowania DNA od samego jego końca. Zatem z każdym podziałem telomery na końcach chromosomów stają się coraz krótsze. Proces ten jest długotrwały, jednak z biegiem czasu telomery zanikają, w DNA chromosomów zaczynają kumulować się błędy i następuje mutacja komórkowa. Z biegiem czasu mutacje osiągają taką liczbę, że komórka nie jest w stanie zapewnić sobie składników odżywczych i utrzymać stałego środowiska wewnętrznego. Komórka umiera.

Jednak niektóre komórki różnią się radykalnie. Komórki wewnętrznej ściany jelita, komórki odpowiedzialne za powstawanie plemników, a także bakterie i komórki nowotworowe mogą dzielić się w nieskończoność i nigdy się nie starzeć. Zdolność tę zapewnia specjalny enzym, który od samego końca sprzyja kopiowaniu łańcucha DNA. Tym samym telomery odpowiedzialne za utrzymanie integralności chromosomu nigdy nie znikają, a komórka staje się nieśmiertelna. Enzym ten nazywa się telomerazą.

Zwykle, gdy telomery zanikają, w DNA komórki kumulują się błędy przy każdym podziale. W rezultacie DNA staje się bezużyteczne, a komórka umiera. Zdarza się jednak, że kolejna mutacja wpływa na region kodujący enzym telomerazę. Dzięki temu DNA, w którym nagromadziły się już błędy, zatrzymuje jego dalsze niszczenie, dając komórce nieśmiertelność. Ale z powodu nagromadzonych błędów komórka nie może wykonywać swoich funkcji, od tego momentu wszystkie zasoby komórki są wydawane wyłącznie na jej reprodukcję. Tkanka staje się złośliwa.

Musisz zrozumieć, że aktywacja telomerazy nie jest przyczyną raka. Na przykład komórki śródbłonka jelit dzięki telomerazie są nieśmiertelne, ale nie są złośliwe i skutecznie spełniają swoje funkcje. Formacja złośliwa ma dwie zasadnicze różnice:

— nieśmiertelność komórek tkankowych w wyniku aktywacji telomerazy;

- błędy w DNA komórki, przez które nie spełnia ona swoich funkcji.

To oba te czynniki, a nie tylko pierwszy, odróżniają komórki złośliwe.

Zdolność wpływania na telomerazę jest kluczem do nieśmiertelności i uwolnienia ludzkości od raka. Aby pozbyć się raka, należy nauczyć się wyłączać telomerazę w poszczególnych komórkach, nie wpływając przy tym na jej funkcje w innych tkankach i narządach. Można to osiągnąć poprzez miejscowe wprowadzenie niezbędnych enzymów do tkanek złośliwych.

Osiągnięcie nieśmiertelności jest zadaniem trudniejszym. Jednocześnie uzyskano już lek aktywujący telomerazę TA-65 i jest on w sprzedaży. Ale badania telomerazy nie zostały zakończone, niektóre jej funkcje w różnych tkankach nie zostały jeszcze zbadane. Pomimo pozytywnych efektów stosowania leku, wielu lekarzy zaleca jego stosowanie wyłącznie za zgodą specjalisty i pod jego nadzorem. Inni lekarze zalecają całkowite zaprzestanie stosowania leku.

Głównym składnikiem leku jest cykloastrogenol – substancja pochodzenia naturalnego zawarta w korzeniu traganka błoniastego. Jego zdolność do aktywacji telomerazy została udowodniona w 2009 roku. Substancja była testowana na myszach. Podczas eksperymentów odkryto, że lek przywraca ludziom młodość i łagodzi wiele chorób przewlekłych. Nie stwierdzono żadnych negatywnych skutków ubocznych.

Mimo to część lekarzy zaleca powstrzymanie się od zakupu leku, powołując się na brak długotrwałych badań klinicznych na ludziach. Lek trafił jednak do sprzedaży i ma już wielu stałych klientów. Przebieg przyjmowania TA-65 jest zaplanowany na trzy miesiące, po czym należy zrobić kilkutygodniową przerwę. Stosować od 1 do 4 tabletek dziennie. Ich wizyta jest możliwa wyłącznie w specjalistycznych klinikach, po ustaleniu wieku biologicznego. Koszt różni się w zależności od kraju i sposobu zakupu. Opakowanie 30 tabletek szacuje się na 15-25 tysięcy rubli, opakowanie 90 tabletek szacuje się na 40-55 tysięcy rubli.

Wideo: Telomery i telomeraza.

Starzenie się zawsze było uważane za proces fizjologiczny, który nie wymaga interwencji. Jednak osoba w jakikolwiek sposób próbuje odsunąć ten kamień milowy w swoim życiu. Współcześni naukowcy twierdzą, że starzenie się jest chorobą epigenetyczną i można ją leczyć. Możesz zacząć w każdym wieku.

O ile młodszy możesz być?

Właściwe podejście zatrzyma proces starzenia i zapewni długowieczność. Oznacza to, że każdy człowiek może żyć bez chorób nawet 100 lat i więcej, mając jasny umysł. Młodość zewnętrzna zależy od bardziej złożonych czynników, ale oba obszary badań podlegają epigenetyce. Jednak nawet coś, co zależy od samej osoby, pomoże mu wyglądać o 10-20 lat młodziej niż w rzeczywistości. Co więcej, im starsza osoba, tym większa będzie ta różnica.

Należy zaznaczyć, że organizm nie może obejść się bez predyspozycji genetycznych. Jednak geny pomagają tylko w 30%, reszta zależy od samego człowieka. Dlatego, jeśli dziedziczność jest zła, nie powinieneś się poddawać. Można to poprawić w przystępny sposób, a dzięki własnym wysiłkom można osiągnąć długie i zdrowe życie.

Wszystko dzieje się w komórkach

W pewnym sensie człowiek sam jest epigenetykiem w stosunku do swojego ciała. W końcu zdolność komórek do długiego życia i prawidłowego podziału zależy w dużej mierze od jakości życia. Można powiedzieć, że każda komórka w organizmie jest z natury hipochondryczna, czeka tylko na moment, w którym będzie mogła popełnić „samobójstwo”. Żyje dzięki systemowi ugruntowanych sygnałów biochemicznych. To jest dokładnie to, co człowiek musi zapewnić poprzez odpowiedni styl życia. W pewnych warunkach komórka otrzymuje sygnał do samozniszczenia i wykonuje go z szybkością błyskawicy. Ale może się mylić.

Kto naprawi uszkodzone komórki?

Samozniszczenie (apoptoza) jest procesem zaprogramowanym, ale czasami nie zachodzi w stosunku do zdrowych komórek, które nadal muszą funkcjonować. Wszystko dzieje się na poziomie DNA w jądrze komórkowym. Podczas gdy komórka żyje, w jej DNA zachodzą również awarie i naprawy. Własne białka przywracają uszkodzone odcinki helisy, które pojawiają się dość często. Białka te można nazwać: rekonstruktorami DNA, „chirurgami”, „naprawiaczami”. Ale nie zawsze dobrze wykonują swoją pracę.

Czasem wręcz przeciwnie, „reduktory” niszczą helisę i ta grupa białek „działa” w każdej komórce organizmu. Z jednej strony nie do przecenienia ich rola: przecinają, wycinają, goją i sklejają nić DNA. Jednak szkody „reduktorów” są równie duże, jak korzyści. Biorą naturalne końce chromosomów jako uszkodzoną sekcję DNA i sklejają je innymi wiązaniami. Zaburza to łańcuch genetyczny, co prowadzi do rozwoju poważnych chorób.

Telomery jako czynnik długowieczności

Jednak chromosomy są chronione przed takimi atakami przez „chirurgów”: na ich końcach znajdują się telomery, które zapobiegają przypadkowemu sklejeniu. Rolą telomerów jest zamknięcie nici DNA i ochrona jej przed nieuprawnionym działaniem „reduktorów”.

Telomery to specjalne białka, które skracają się w ciągu życia człowieka. Dzieje się tak podczas każdego podziału komórki: to tak, jakby z telomerów odrywał się mały kawałek i każdy z nich stawał się krótszy. Dlaczego jest to ważne dla naszej długowieczności? Kiedy telomery skracają się do tego stopnia, że ​​po prostu się kończą (znikają), komórka umiera, bo traci zdolność do podziału. W skali całego organizmu prowadzi to do procesów destrukcyjnych: choroby, starości, śmierci.

Dlaczego telomery się skracają lub formuła starzenia

Naukowcy tłumaczą ten fakt ewolucyjnymi zmianami w DNA. W organizmach nieśmiertelnych cząsteczka ta jest zamknięta w pierścieniu. Na przykład u bakterii. U prawie wszystkich żywych istot podczas ewolucji rozpadł się i stał się liniowy. Jednocześnie gen tworzący kopię białka do syntezy nadal działał jak poprzednio. Pod tym względem końce chromosomów pozostały nieskopiowane, a każda nowa cząsteczka była krótsza niż oryginalna. Oto przepis na starzenie się. Powstał w sposób ewolucyjny.

Kto będzie chronił telomery?

Organizmy to jednak zaawansowane systemy, które zapewniają jeszcze jedną obronę. Każdy telomer zawiera enzym telomerazę.

Jego rolą jest wydłużanie DNA i telomerów po każdym podziale komórki. Nie dzieje się to jednak we wszystkich komórkach.

Na wydłużanie telomerów podatne są tylko następujące komórki:

- trzon,

- nowotworowe,

- jajka,

- prekursory plemników.

Pozostają młode przez całe życie organizmu. Zatem telomeraza jest źródłem wiecznej młodości. Kiedy enzym ten jest obecny w komórce, jej telomery ulegają odnowie („zwiększeniu”). Fakt ten potwierdzają doświadczenia naukowców: jeśli wyłączysz gen programujący syntezę telomerazy, telomery obumierają w wyniku szybkiego skracania się ponad 25 podziałów komórkowych.

Nieśmiertelność została stworzona, ale...

Zatem młodość i długowieczność zależą od aktywności genu kodującego telomerazę. Co ciekawe, naukowcy nauczyli się sztucznie dodawać telomerazę do komórki i przedłużać jej życie w nieskończoność. Staje się całkowicie nieśmiertelna. Dlaczego tego doświadczenia nie można zastosować wobec ludzi? Powodem jest poważny efekt uboczny.

Głównym warunkiem starzenia się jest stres

Zatem osoba starzeje się, gdy w jej komórkach brakuje lub całkowicie brakuje enzymu telomerazy. Jeśli dana osoba nie może jeszcze dodać go samodzielnie, znane są czynniki zewnętrzne, które zmniejszają ilość enzymu. Przede wszystkim jest to stres.

Wzrost hormonu stresu we krwi prowadzi do tych konsekwencji, a osoba zaczyna się szybko starzeć. To dowodzi, że można wpływać na długość telomerów. Musisz całkowicie wyeliminować lub ograniczyć czynniki stresogenne w swoim życiu.

Aby przeciwdziałać stresowi, potrzebujesz:

- zdrowe odżywianie,

- aktywność ruchowa i umysłowa,

- obecność zdrowych czynników relaksacyjnych (pełny sen, relaks, medytacja),

- pozytywny bilans emocjonalny.

Jak samodzielnie wydłużyć telomery?

Dzisiaj naukowcy udowodnili, że długość telomerów jest większa u osób regularnie uprawiających sporty o niskim intensywności. W przypadku braku długotrwałego stresu taki sport można nazwać głównym warunkiem długowieczności bez pomocy interwencji genetycznych.

Konkretnie to:

- jogging,

- kolarstwo,

- chodzenie.

Jak dochodzi do wywierania wpływu? Sport ma pozytywny wpływ na epigenom człowieka. A zatem na metabolizm i układ odpornościowy.

Mianowicie, naprawdę:

- wzrasta aktywność i ilość telomerazy,

- komórki żyją dłużej (zamiast „samobójstwa”).

Odżywianie jest głównym czynnikiem zapewniającym długie życie

Oprócz sportu, nieoceniony wpływ ma zdrowe odżywianie.

Dieta obejmuje:

- spożycie surowych warzyw,

- niskie spożycie tłuszczów (ale nie abstynencja od nich),

- odmowa sztucznego cukru rafinowanego.

Przeszkody na drodze do długiego życia

Na podstawie powyższego można przyjąć, że aby osiągnąć jeśli nie wieczną młodość, to przynajmniej długie życie, wystarczy stosować się do powyższych zaleceń. To oczywiście pozwoli Ci wyglądać młodziej niż na swój wiek, być pogodniejszym i mniej cierpieć na choroby nabyte.

Należy jednak pamiętać o następujących czynnikach:

1. Telomeraza wydłuża telomery tylko w komórkach: prekursorach plemników, komórkach jajowych, komórkach macierzystych i komórkach nowotworowych. Dlatego w pewnym sensie komórki te są nieśmiertelne.

2. Ciało ludzkie składa się głównie z komórek somatycznych. W nich telomeraza nie pełni swojej funkcji odmładzającej.

Osiągnięcia naukowców

Tylko inżynieria genetyczna może zmusić enzym do tego poprzez wprowadzenie genów kodujących telomerazę w celu wykonania niezbędnej „pracy”.

Dziś naukowcy osiągnęli dobre wyniki. Mogą wstawić gen telomerazy do komórek:

- skóra,

- oko,

- naczynia.

Na podstawie powyższego można stwierdzić, że odnaleziono „eliksir młodości”. Utrudnia to jednak fakt, że enzym „działa” w komórkach nowotworowych. Zatem w pogoni za młodością można zachorować na raka. W końcu to telomeraza dała komórkom nowotworowym zdolność do wiecznego podziału. Oznacza to, że po osiągnięciu wiecznej młodości człowiek umrze na raka.

Drugi argument przemawiający za tą opinią: długie życie jest możliwe nie tylko poprzez aktywację telomerazy, ale także poprzez wyłączenie genu wydającego komórce polecenie samobójcze. Gen ten to białko p66Shc. Tutaj jednak pojawia się podobny problem – komórki, w których może powstać nowotwór, przestaną ulegać samozniszczeniu.

Koło się zamyka: wyłączenie genu apoptozy przedłuża życie, ale prowadzi do powstania procesu onkologicznego. Należy pamiętać, że choroba powstaje nie tylko w wyniku czynników zewnętrznych, ale także uszkodzeń wewnętrznych, których jest bardzo wiele w ogromnym i złożonym organizmie człowieka.

Należy zauważyć, że odsetek zgonów z powodu nowotworów będzie wzrastał, ale nie wszystkie organizmy spotka taki los. Tym samym pogoń za młodością i długowiecznością metodami inżynierii genetycznej zamienia się w grę w ruletkę.

Tak więc ludzkość stoi przed 2 zadaniami, których nie można rozwiązać osobno:

1. Przedłużenie życia.

2. Eliminacja negatywnych konsekwencji.

A to oznacza, że ​​dopóki ludzie nie nauczą się pokonywać raka, nie trzeba mówić o znaczącym przedłużeniu młodości i życia na poziomie genetycznym.

Inne dźwignie wpływu na życie

Porozmawiajmy o innych genach determinujących długość życia człowieka. A także o tym, jak samemu możesz na nie wpłynąć.

Geny Metuszelacha: nosiciele mogą zrobić wszystko

Oprócz enzymu telomerazy, który można kontrolować za pomocą genu kodującego, geny Metuszelacha wpływają na przedłużanie młodości. Nazwę tych wiewiórek nadano przez analogię do postaci biblijnej: Metuszelach, najstarszy człowiek, który żył 969 lat. Imię Metuszelach stało się powszechnie znane. Używa się go, gdy mówimy o długich wątrobach.

Znane geny Metuszelacha:

- ADIPOQ,

- CEPT,

-ApoC3

występuje u około 10% ludzi. Szczęściarze mogą mniej martwić się regulacją poziomu insuliny we krwi, stężenia cholesterolu i innych substancji w organizmie. Jednak nadal konieczne jest utrzymanie zdrowia, w przeciwnym razie czynnik naturalny - dar od przodków - nie pomoże, ponieważ gen nie będzie w stanie samodzielnie zapewnić długowieczności.

Do długowieczności dzięki insulinie

Dziś naukowcy muszą zidentyfikować białka, które powstają pod wpływem genów Metuszelacha. Na ich podstawie można stworzyć długo oczekiwany „eliksir”. Nie wiadomo jednak dokładnie, jak będzie działać. I powinniśmy pamiętać o głównej przeszkodzie inżynierii genetycznej: ludzkość nie jest jeszcze w stanie pokonać raka.

Należy zauważyć, że geny Metuszelacha wpływają na receptor insuliny. W rezultacie receptor sygnalizuje niski poziom cukru, niezależnie od jego rzeczywistego poziomu. Fakt ten utrzymuje zdrowie na wysokim poziomie przez całe życie człowieka i stanowi potężny bodziec do długowieczności (co potwierdza przykład osób długowiecznych, które przekroczyły 100 rok życia).

Gen Methuselah, który reguluje reakcję organizmu na insulinę, nazywa się FOXO3A. Warto zaznaczyć, że właśnie dlatego leki przeciwcukrzycowe obniżające poziom glukozy we krwi wydłużają życie. Należą do nich na przykład metformina.

Jak możesz wykorzystać tę wiedzę, aby wpłynąć na długość życia?

Poprzez możliwości inżynierii genetycznej, które wpływają na aktywność:

- NAD+,

-telomeraza,

- geny Metuszelacha,

- receptory insuliny.

Sami zwiększamy NAD+ i sirtuiny

Można na nie wpływać poprzez czynnik transkrypcyjny, który jest markerem regionów kontrolnych genów w syntezie białek. Warto zaznaczyć, że koenzym NAD+ (NAD+) odgrywa ogromną rolę w przedłużaniu młodości. Jest to utleniona postać dinukleotydu nikotynamidoadeninowego. Substancja wpływa na działanie odmładzających białek – sirtuin. Regulują enzym telomerazę: im więcej NAD+, tym aktywniejsze sirtuiny, tym dłużej żyje organizm. I to właśnie za ich pośrednictwem można bez genetyków wydłużyć telomery, gdyż hormon insulina i IGF-1 są antagonistami sirtuin i można je kontrolować niezależnie.

Zwiększa poziom NAD+, a co za tym idzie, sirtuin:

- dieta niskokaloryczna,

- lek: rybozyd nikotynamidu.

Ważne: odżywianie powinno obejmować wszystkie niezbędne mikroelementy, witaminy z niewielką ilością kalorii (połowa normy). Norma to 2000-3500 Kcal/dzień. Na wszystkie te enzymy, geny, czynniki transkrypcyjne wpływają: hormon insulina i IGF-1 (insulinopodobny czynnik wzrostu).

Niektóre produkty spożywcze mają ten sam korzystny efekt. Mianowicie:

- jagoda,

- orzeszki ziemne,

- czerwone winogrona,

- czerwone wytrawne wino.

Jest to możliwe dzięki naturalnej substancji resweratrol.

Korzyści ze stosowania resweratrolu są nie do przecenienia, ma on następujące działanie na organizm:

- przeciwnowotworowe,

- przeciwzapalny,

- obniża poziom cukru we krwi,

- chroni naczynia krwionośne serca,

- efekt kompensacyjny diety tłuszczowej.

Resweratrol nie jest panaceum

Istota działania substancji polega na neutralizowaniu wolnych rodników tlenowych, gdyż przyczyniają się one do rozwoju nowotworów. Należy zaznaczyć, że podczas radioterapii raka płuc resweratrol działa odwrotnie. Substancja zwiększa liczbę komórek nowotworowych. I jeszcze jedno: wnioski naukowców dotyczące resweratrolu zostały potwierdzone na myszach, ale nie u ludzi.

Należy zwrócić uwagę na inne leki przedłużające życie:

- karwedilol,

- metformina,

- telmisartan,

- witaminy D i B6,

- siarczan glukozaminy,

- rybozyd nikotynamidu.

Warto zauważyć: im starsza jest komórka, tym mniej zawiera sirtuin, a więcej grup acetylowych. To właśnie prowadzi do zmian w strukturze DNA, a w efekcie do poważnych chorób. Stąd wniosek: na starzenie się komórek wpływają czynniki epigenetyczne. Oznacza to, że dana osoba może samodzielnie wpływać na czynnik starzenia.

Cechy dietetyczne, o których warto pamiętać

Zatem działanie odmładzające w organizmach żywych wyraża się wyraźnie w następujących warunkach:

- niski poziom insuliny i IGF-1,

- stale niskokaloryczna, umiarkowana dieta.

Ważne: należy rozróżnić niskokaloryczne i złe odżywianie. W drugim przypadku brak witamin i mikroelementów szybko prowadzi do rozwoju różnych patologii i skrócenia życia.

Sport, bez którego nic się nie wydarzy

Alternatywą dla ukierunkowanego niedożywienia są ćwiczenia. Wychowanie fizyczne pozwala spalić nadmiar energii, jednocześnie obniżając poziom insuliny i zwiększając aktywność genów młodości (sirtuin). Jednak aktywność fizyczna nie oznacza, że ​​można zapomnieć o zdrowej diecie.

Przydatne sporty, jeśli uprawiane są regularnie:

- jogging przez 30-40 minut,

- jazda na rowerze przez co najmniej 1 godzinę,

- pływanie, aktywne gry sportowe.

Rada: Lepiej biegać rano na czczo. Przyjmuj jedzenie 1 godzinę po wysiłku.

Jedzenie, które zapewni Ci długowieczność

Czy Omega-3 są bezpieczne?

Warto wspomnieć o przydatnych kwasach Omega-3, które w dużych ilościach sprzedawane są przez farmaceutyki i spożywane przez ludzi. Udowodniono ich wpływ na telomery: kwasy z tej grupy spowalniają stopień skracania chromosomów. Istnieje jednak minus, który został również udowodniony przez naukowców: te wielonienasycone tłuszcze szybko utleniają się w komórkach organizmu. W efekcie prowadzą do „pęknięcia” komórek, przyspieszonego starzenia i rozwoju nowotworu.

Oliwa z oliwek na długowieczność

Naukowcy nazywają jednonienasycone kwasy tłuszczowe bardziej nieszkodliwymi i nie mniej użytecznymi. Większość z nich znajduje się w oliwie z oliwek. Wskazówka: oliwę z oliwek najlepiej spożywać na surowo. Powinieneś kupić niefiltrowany produkt tłoczony na zimno (Extra Virgin) wyprodukowany w Hiszpanii, Grecji i Włoszech. Oleju nie wolno podgrzewać. W rezultacie produkt ulega rozkładowi, zanikają jego właściwości lecznicze i pojawia się czynnik rakotwórczy.

Dla porównania: olej słonecznikowy zawiera więcej witaminy E niż oliwa z oliwek; a siemię lniane zawiera więcej nienasyconych kwasów tłuszczowych Omega-3. Olej lniany należy spożywać także na surowo, bez podgrzewania. Dlatego w menu powinny znaleźć się różne oleje roślinne.

Najzdrowsza żywność, która przedłuża życie:

- kefiru,

- surowa marchewka,

- surowe brokuły,

- tłuste ryby (gotowane na parze),

- orzechy laskowe, nasiona sezamu, nasiona lnu,

- oliwa z oliwek tłoczona na zimno,

- surowa cebula i czosnek,

- ciemne odmiany winogron,

- świeże zioła: pietruszka, koper, - fasola, kasza gryczana, płatki owsiane (owsianka musi być gotowana na parze), - owoce: borówki, jeżyny, śliwki, porzeczki, - także: wiśnie, granaty, truskawki, kwaśne jabłka.

Rokowanie na starość

Konsekwentne stosowanie zaleceń dotyczących przedłużenia życia pozwoli na osiągnięcie odmłodzenia organizmu, mniejsze zachorowanie lub całkowite wyeliminowanie chorób. Bez inżynierii genetycznej działa to w 100%, jeśli istnieją predyspozycje i zapewniona jest aktywność umysłowa i fizyczna danej osoby. Jednak bardzo łatwo jest zrujnować dziedziczność, jeśli nie stosujesz się do tych zaleceń. Możesz zacząć już teraz. Ciekawostki: organizm całkowicie „zapomina” o szkodliwym czynniku, jakim jest palenie 5 lat po rzuceniu nałogu. Organizm jest w stanie zregenerować się nawet po nawyku „picia” alkoholu. Organizm jest niezwykle wrażliwy, z wdzięcznością reaguje na każdą naturalną pielęgnację, poprawiając swój wygląd i wydłużając żywotność.

Zdjęcia użyte w artykule zostały zaczerpnięte głównie z Internetu.