Przypadek rzadkiej choroby u noworodka. Zespół Costello objawy, przyczyny, leczenie Opis zespołu Costello

Zespół Costello to rzadka choroba genetyczna, która wiąże się z opóźnionym rozwojem fizycznym i psychicznym.

Wpływa na różne części ciała i charakteryzuje się luźnymi fałdami skórnymi, słabym napięciem mięśniowym i innymi problemami.

Dalsze powikłania obejmują rozwój nowotworów złośliwych i niezłośliwych, wady serca i nieprawidłowy wzrost mięśnia sercowego.

Do częstych problemów z sercem zalicza się kardiomiopatię przerostową, czyli powiększenie serca osłabiające mięsień sercowy, nieprawidłowe bicie serca lub arytmię oraz inne wady strukturalne.

Uważa się, że zespół Costello, znany również jako zespół twarzowo-skórno-szkieletowy (FCS), dotyka 200–300 osób na całym świecie, ale więcej przypadków może pozostać nierozpoznanych.

Szybkie fakty na temat zespołu Costello

• Zespół Costello występuje niezwykle rzadko i dotyka od 200 do 300 osób na całym świecie.
• Może to skutkować opóźnieniem rozwoju, upośledzeniem umysłowym, dużą głową i wargami, niskimi uszami oraz luźną skórą.
• Zespół Costello powoduje również problemy z sercem. Jest to choroba genetyczna, która wpływa na wiele układów organizmu.
• Nie ma obecnie leczenia ani specjalnych procedur leczenia tego schorzenia. Leczenie ma na celu złagodzenie różnych aspektów tego zespołu, takich jak kardiomiopatia przerostowa i specjalna edukacja wspierająca trudności w nauce.

objawy

Większość objawów zespołu Costello nie pojawia się po urodzeniu, ale pojawiają się, gdy dziecko zaczyna rosnąć.

Masa urodzeniowa jest zwykle prawidłowa lub nieco powyżej średniej, ale dziecko będzie rosło wolniej niż większość dzieci.

Objawy obejmują:

• niski wzrost i powolny wzrost
• Upośledzenie intelektualne
• opóźnienie rozwoju
• trudności w karmieniu piersią
• duża głowa
• luźna skóra, szczególnie na rękach i nogach
• głębokie fałdy na dłoniach i podeszwach stóp
• niskie uszy, grube płatki uszu lub jedno i drugie
• elastyczne połączenia
• duże usta
• powierzchnia twarzy wydaje się szorstka
• zez
• problemy z sercem, w tym nieprawidłowy rytm serca
• problemy stomatologiczne
• napięte ścięgno Achillesa
• grube modzele i paznokcie

komplikacje

Zespół Costello jest złożonym, wieloukładowym schorzeniem i może prowadzić do różnych powikłań.

Niemowlęta nie mogą być karmione doustnie do ukończenia 2. do 4. roku życia lub mniej więcej do momentu, gdy zaczną mówić.

Problemy sercowo-naczyniowe często pojawiają się we wczesnym dzieciństwie, chociaż objawy mogą pojawić się dopiero później. Należą do nich wrodzone wady serca i przerost mięśnia sercowego. Osoba może doświadczyć tachykardii lub szybkiego bicia serca, arytmii lub nieregularnego rytmu serca.

Makrocefalię lub nadmierny rozrost mózgu stwierdzono u 50% pacjentów. Według jednego z badań może to prowadzić do wady rozwojowej Chiariego – strukturalnego defektu mózgu stwierdzanego u 32 procent ludzi. Wydaje się, że drgawki dotykają od 20 do 50 procent osób cierpiących na tę chorobę.

Może wystąpić opóźniony wzrost kości, mała gęstość kości i większe ryzyko złamań kości i osteoporozy. Pomocne mogą być suplementy witaminy D i wapnia.

Mogą rozwinąć się nowotwory, najczęściej brodawczaki – małe narośla przypominające brodawki, szczególnie wokół nosa, ust i odbytu.

Osoby z zespołem Costello są podatne na rozwój zarówno nowotworów nowotworowych, jak i nienowotworowych. Nowotwory obejmują mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy, nerwiak niedojrzały i rak przejściowokomórkowy.

Dwie inne choroby genetyczne o podobnych objawach to zespół Noonana i choroba sercowo-naczyniowa (CVS). Nakładające się objawy utrudniają rozpoznanie zespołu Costello w okresie niemowlęcym.

powoduje

Zespół Costello to choroba genetyczna wynikająca z mutacji w genie HRAS. Jest to gen, który instruuje organizm do wytwarzania białka zwanego H-Ras. H-Ras wspomaga wzrost i podział komórek.

Mutacje w genie HRAS występujące w zespole Costello powodują, że komórki rosną i dzielą się przez cały czas, a nie tylko wtedy, gdy im się to każe.

Może to prowadzić do wzrostu nowotworu zarówno nowotworowego, jak i nienowotworowego i prawdopodobnie leży u podstaw innych objawów.

Mutacja w genie HRAS może również wpływać na wytwarzanie włókien elastycznych w tkance. Włókna te są niezbędne dla struktur takich jak płuca, skóra i duże naczynia krwionośne, w tym aorta.

Błonnik jest ważny dla utrzymania mocnych włosów i skóry, zapobiegania przedwczesnemu seksowi oraz utrzymania integralności i wytrzymałości naczyń krwionośnych i tkanki płucnej.

Aby rozwinąć się zespół Costello, należy odziedziczyć tylko jedną kopię zmutowanego genu HRAS. Ten typ dziedziczenia genów nazywany jest autosomalnym dominującym.

Większość przypadków zespołu Costello wiąże się z nowymi mutacjami, w przypadku których nie ma historii rodzinnej tej choroby.

diagnostyka

Zespół Costello występuje bardzo rzadko, dlatego jest mało prawdopodobne, aby lekarz natychmiast go podejrzewał.

Lekarz rozpocznie od oceny wzrostu dziecka, rozmiaru głowy i masy urodzeniowej.

Kolejnym etapem są molekularne badania genetyczne. Badania sekwencyjne przeprowadza się na genie HRAS, aby dowiedzieć się, czy istnieje mutacja związana z zespołem Costello.

leczenie

Nie ma lekarstwa na zespół Costello ani żadnego specjalnego leczenia, ale pewne aspekty tego zespołu, takie jak choroby serca czy kardiomiopatia przerostowa, można leczyć w sposób specyficzny.

Sposoby pomocy osobie w radzeniu sobie z tym schorzeniem:

• pomagając dziecku pokonać trudności z karmieniem w okresie niemowlęcym
• leczenie problemów z sercem
• zapewnienie edukacji specjalnej

Naukowcy szukają skutecznego sposobu leczenia tej choroby na poziomie genetycznym.

Inne działania obejmują:

• terapii zajęciowej i fizjoterapii
• operacja wydłużenia ścięgna Achillesa
• usuwanie brodawczaków za pomocą krioterapii

prognoza

Nie badano formalnie średniej długości życia osób z zespołem Costello. Badania sugerują, że jeśli wystąpi śmiertelność, może to być wynikiem powikłań, takich jak problemy z sercem.

Diagnostyka rzadkich chorób dziedzicznych u dzieci, spowodowanych mutacjami w genach strukturalnych, nadal wydaje się dość złożona i opiera się na charakterystycznych objawach klinicznych i fenotypowych. W artykule przedstawiono przypadek kliniczny rozpoznania rzadkiej choroby dziedzicznej u noworodka – zespołu Costello.

Przypadek chorób rzadkich u noworodka

Diagnostyka rzadkich zaburzeń genetycznych u dzieci, spowodowanych mutacjami w genach strukturalnych, jest dotychczas dość złożona i opiera się na charakterystycznych cechach klinicznych i fenotypowych. W artykule przedstawiono przypadek rozpoznania rzadkiej choroby dziedzicznej noworodka – zespołu Costello.

W ostatniej dekadzie do praktyki lekarskiej aktywnie wprowadzano zaawansowane technologicznie metody diagnostyczne, jednak większość zespołów dziedzicznych diagnozuje się przede wszystkim na podstawie charakterystycznego obrazu klinicznego. Jedną z takich chorób jest zespół Costello. To rzadkie zaburzenie genetyczne zostało po raz pierwszy opisane w 1977 roku przez dr Jacka Costello z Nowej Zelandii. Występuje z częstotliwością 1 na 24 miliony osób. Obecnie zarejestrowanych jest około 300 pacjentów z tym zespołem. Występowanie choroby jest związane z mutacją genu HRAS na krótkim ramieniu chromosomu 15 (11p15.5), który jest zlokalizowany w kodonach 12 lub 13. Gen ten koduje syntezę nadaktywnego białka HRAS, które powoduje ciągły, nadaktywny podział komórek i wzrost komórek. Choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący. U znacznej części probantów występują spontaniczne mutacje i zdarzają się sporadyczne przypadki choroby. Mężczyźni i kobiety cierpią jednakowo. Pacjenci z zespołem Costello są zwykle bezpłodni.

Ponieważ cechy fenotypu płodu są niespecyficzne, a zespół występuje rzadko, nie pojawia się kwestia diagnostyki prenatalnej. Jednak w badaniu USG w 90% przypadków stwierdza się wielowodzie, u płodu można zaobserwować brachycefalię oraz skrócenie kości ramiennej i udowej.

Zespół Costello rozpoznaje się klinicznie. Nie opracowano jeszcze formalnych kryteriów diagnostycznych zespołu Costello, ale główne, unikalne objawy choroby pozwalają rozpoznać pacjentów w każdym wieku.

Okres noworodkowy charakteryzuje się względną makrocefalią, charakterystyczną twarzą z dużymi ustami, szerokim grzbietem nosa, dużym czołem i nadmiernym fałdowaniem skóry. Głównym objawem klinicznym w tym wieku jest dysfagia (95% dzieci) z zachowanym apetytem i odruchem ssania. Problemy z karmieniem wymagają użycia zgłębnika nosowo-żołądkowego, a w niektórych przypadkach zgłębnika gastrostomijnego. Często spotykane objawy obejmują głębokie fałdowanie skóry na dłoniach i podeszwach stóp, przebarwienia w naturalnych fałdach wzdłuż linii środkowej brzucha oraz aureolę wokół sutków. Zmiany w układzie sercowo-naczyniowym występują u 87% dzieci z zespołem Costello i charakteryzują się różnymi postaciami częstoskurczu przedsionkowego, typowa jest kardiomiopatia przerostowa. Wrodzone wady serca występują u 44%. Najczęstszą postacią wady jest niepostępujące zwężenie zastawki płucnej. Zaburzenia serca najczęściej ujawniają się w okresie niemowlęcym lub wczesnym dzieciństwie, ale można je zdiagnozować w każdym wieku. W 50% przypadków można wykryć różne przepukliny i powstawanie brodawczaków wokół ust i nosa. U małych dzieci mogą pojawić się brodawki, które nie występują w okresie niemowlęcym; Ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych występuje u 15% pacjentów. U dzieci w wieku 8-10 lat częściej rejestruje się nerwiaki niedojrzałe i mięśniakomięsaki prążkowanokomórkowe, u młodzieży - raka przejściowokomórkowego pęcherza moczowego. . Dzieci w wieku 4-12 lat mają problemy ortopedyczne (kifoskolioza, nadmierna ruchliwość stawów, kręcz szyi, „napięte ścięgno piętowe”).

Na uwagę zasługuje ciężkie niedociśnienie, poporodowe opóźnienie wzrostu i drażliwość. U wszystkich pacjentów występuje upośledzenie umysłowe. Dzieci z zespołem Costello wyróżniają się towarzyskością i życzliwością. U nastolatków występuje opóźnione lub zaburzone dojrzewanie. Ze względu na narastającą kifoskoliozę, starzejącą się skórę i rzadkie włosy, pacjenci wyglądają starzej niż na swój wiek.

Leczenie choroby jest nieswoiste. W okresie noworodkowym wiąże się z zapewnieniem odpowiedniego odżywiania, poprawa funkcji poznawczych następuje pod wpływem terapii energotropowej i wczesnych indywidualnych programów wychowawczo-behawioralnych. Dzieci z problemami kardiologicznymi są obserwowane i leczone przez kardiologa zgodnie z dostępnymi standardami.

Przedstawiamy własny przypadek rozpoznania klinicznego dziecka z zespołem Costello.

Dziewczynka S. została przyjęta na oddział patologii noworodków Republikańskiego Szpitala Klinicznego Dziecięcego w Kazaniu z oddziału położniczego w wieku 9 dni z powodu trudności w karmieniu oraz obecności licznych znamion dysembriogenezy w celu ustalenia rozpoznania. Urodziła się z drugiej ciąży, która przebiegła bez powikłań. Rodzice dziecka uważają się za zdrowych. Matka ma 26 lat, ojciec 32 lata i nie jest obciążony ryzykiem zawodowym. Drugi poród w 40 tygodniu, całkowity czas trwania 4 godziny 20 minut. Podczas porodu stwierdzono wielowodzie, a płyn owodniowy był lekki. Po urodzeniu ocena Apgar wynosiła 8-8 punktów, waga – 3000 gramów, długość 50 cm, obwód głowy 34 cm.

Przy przyjęciu stan dziecka oceniono jako ciężki, utrata masy ciała w szpitalu położniczym wyniosła 14% i w momencie hospitalizacji wynosiła 2585 gramów. Dziecko od urodzenia miało wyraźne nadmierne fałdowanie skóry kończyn górnych i dolnych, nadmierne owłosienie barków i bioder, pleców, pośladków, hiperteloryzm szpar powiekowych, duże czoło, duże usta z poprzecznym rozszczepem, przebarwienia w okolicach powiek. naturalne fałdy skóry i przerost łechtaczki. Ze strony aktywności neuroodruchowej stwierdzono łagodną rozlaną hipotonię mięśniową, odruchy wywoływane były zmęczeniem, spontaniczna aktywność ruchowa była umiarkowana. Wymiary dużego ciemiączka to 3x3 cm, ssanie było utrudnione ze względu na makrostomię. Oddech był dziecinny, tony serca dostatecznej dźwięczności, wzdłuż lewego brzegu mostka stwierdzono delikatny szmer skurczowy, tętno 136-140/min. Brzuch miękki, wątroba wyczuwalna w odległości 1 cm od prawego brzegu łuku żebrowego, śledziona niewyczuwalna. Stołek był regularny. Dziewczynka była konsultowana przez endokrynologa w celu oznaczenia glikemii, progesteronu 17-OH, stosunku Na/K, poziomu kortyzolu, TSH i tyroksyny. Wszystkie badane stałe biochemiczne mieściły się w granicach dopuszczalnych fizjologicznie, nie stwierdzono żadnych patologii endokrynologicznych. Wykonane badanie kariotypu określiło prawidłowy kariotyp dziewczynki, 46, XX. W dodatkowym badaniu ultrasonograficznym stwierdzono cechy niedotlenieniowo-niedokrwiennego uszkodzenia mózgu z poszerzeniem lewej komory bocznej do 4,5 mm, krwotok okołokomorowy I stopnia po stronie lewej, pielektazę szczelinową nerki prawej, wątroba i śledziona bez zmian, przegięcie wykryto w szyi pęcherzyka żółciowego. W badaniu ECHO-CS z ultrasonografią dopplerowską stwierdzono przetrwały otwór owalny o średnicy 3,6 mm, niedomykalność zastawki trójdzielnej 2.–3. stopnia z nadciśnieniem płucnym i łagodnym zwężeniem tętnicy płucnej. Na podstawie badania postawiono rozpoznanie kliniczne: niedokrwienie mózgu II stopnia, PVK I stopnia po stronie lewej, zespół dysfunkcji wegetatywno-trzewnej. Przejściowa kardiopatia, NK0. Łagodne zwężenie płuc, LLC, PDA w fazie zamknięcia. Dziecko było leczone: karmienie przez sondę mieszanką Nestozhen co 2,5 godziny, strawiło pokarm, nie stwierdzono zarzucania pokarmu, otrzymywało pozajelitowo witaminę B6, piracetam, cytoflawinę, terapię infuzyjną – roztworem glukozy z elektrolitami oraz suplementację białka aminokwasami . Dziecko było konsultowane przez genetyka, na podstawie danych klinicznych charakterystycznego fenotypu, czy podejrzewano zespół wad rozwojowych, zespół Costello? Obecność głównych objawów diagnostycznych – dysfagii, nadmiernego fałdowania skóry, charakterystycznych rysów twarzy, uszkodzenia układu sercowo-naczyniowego ze zwężeniem tętnicy płucnej, powstającego zespołu wodogłowia – pozwoliła potwierdzić przypuszczalną diagnozę. Dziewczynkę wypisano do domu po 12 dniach z poprawą, w wieku 21 dni życia z masą ciała 2925 (+340 g) karmioną przez sondę mlekiem modyfikowanym, pod kontrolą miejscowego pediatry, neurologa, genetyka, i kardiolog. Podczas obserwacji dynamicznej w wieku 6 miesięcy dziecko nadal ma trudności z połykaniem mleka modyfikowanego oraz niepokój podczas karmienia smoczkiem. Karmiony jest przez rurkę zawierającą 140 ml dostosowanej mieszanki mlecznej, masa ciała 6630 gramów, długość 63 cm, obwód głowy 42,5 cm Hirsutyzm, przebarwienia twarzy, hipoplazja narządów płciowych, nadmierne fałdowanie skóry na kończynach utrzymuje się szmer skurczowy wzdłuż lewego brzegu mostka. Występuje opóźnienie w rozwoju psychomotorycznym. Dziecko nie przewraca się i nie siada (ryc. 1, 2).

Rycina 1. Twarz dziecka z zespołem Castello

Rycina 2. Hirsutyzm i fałdowanie skóry u dziecka z zespołem Castello

W kontrolnym badaniu ultrasonograficznym stwierdzono poszerzenie komory III do 6,5 mm, poszerzenie komory bocznej lewej do 11,8 mm, zmniejszenie różnicowania kory i rdzenia obu nerek oraz utrzymującą się pielektazę szczelinową nerki prawej. W badaniu ECHO-CS pozostaje zwężenie tętnicy płucnej, niedomykalność zastawki trójdzielnej 2-3 stopnie z nadciśnieniem płucnym. Odpowiednie żywienie dziecka w pierwszej połowie roku pozwoliło na utrzymanie normatywnych przyrostów masy ciała, ale w późniejszym okresie może wystąpić opóźnienie w rozwoju fizycznym z powodu utrzymującej się dysfagii.

W literaturze krajowej istnieje tylko jeden opis pacjenta z zespołem Costello. Ten przypadek diagnozy klinicznej może mieć znaczenie naukowe i praktyczne dla neonatologów i pediatrów.

N.H. Gabitova, F.M. Kazakova, R.N. Khakimova

Kazański Państwowy Uniwersytet Medyczny

Dziecięcy Republikański Szpital Kliniczny Ministerstwa Zdrowia Republiki Tadżykistanu

Gabitova Nailya Khusainovna - kandydat nauk medycznych, profesor nadzwyczajny Katedry Pediatrii Szpitalnej

Literatura:

1. Abe Y., Aoki Y., Kuriyama S., Kawame H., Okamoto N., Kurasawa K., Ohashi H., Mizuno S., Ogata T., Kure S., Niihori T., Matsubara Y. Epidemiologiczne Cechy zespołu Costello i zespołu sercowo-twarzowo-skórnego: wnioski z pierwszego ogólnokrajowego badania. Chicago, IL // Międzynarodowe spotkanie na temat zespołów genetycznych szlaku Ras/MAPK. - 2011.

2. Axelrad M.E., Glidden R., Nicholson L., Gripp K.W. Umiejętności adaptacyjne, cechy poznawcze i behawioralne zespołu Costello // Am. J. Med. Geneta. A. - 2004. - Cz. 128A. - s. 396-400.

3. Axelrad M.E., Nicholson L., Stabley D.L., Sol-Church K., Gripp K.W. Podłużna ocena cech poznawczych w zespole Costello // Am. J. Med. Geneta. A. - 2007. - Cz. 143A. - s. 3185-93.

4. Axelrad M.E., Schwartz D.D., Katzenstein J.M., Hopkins E., Gripp K.W. Funkcjonowanie neurokognitywne, adaptacyjne i behawioralne osób z zespołem Costello: przegląd // Am. J. Med. Geneta. C Semin. Med. Geneta. - 2011. - Cz. 157. - s. 115-22.

5. Gripp K.W. Predyspozycje nowotworowe w zespole Costello // Am. J. Med. Geneta. C Semin. Med. Geneta. - 2005. - Cz. 137C. - s. 72-7.

6. Gripp K.W., Lin A.E., Stabley D.L. i in. Analiza mutacji HRAS w zespole Costello: korelacja genotypu i fenotypu // Am. J. Med. Geneta. - 2006. - Cz. 140A. - s. 1-7.

7. Gripp K.W., Lin A.E., Nicholson L. i in. Dalsze określenie fenotypu wynikającego z mutacji linii zarodkowej BRAF lub MEKI pomaga odróżnić zespół sercowo-twarzowo-skórny od zespołu Costello // Am. Y.Med. Geneta. - 2007. - Cz. 143A. - str. 1472-1480.

8. Gripp K.W., Hopkins E., Sol-Church K., Stabley D.L., Axelrad M.E., Doyle D., Dobyns W.B., Hudson C., Johnson J., Tenconi R., Graham G.E., Sousa A.B., Heller R., Piccione M., Corsello G., Herman G.E., Tartaglia M., Lin A.E. Analiza fenotypowa osób z zespołem Costello spowodowanym HRAS p.G13C. //Jestem. J. Med. Geneta. Część. A. - 2011. - Cz. 155A. - s. 706-716.

9. Kozlova S.I., Demikova N.S., Semanova E., Blinnikova O.E. Zespoły dziedziczne i medyczne poradnictwo genetyczne. - M.: Praktika, 1996. - s. 122-123.

10. Kerr B., Delrue M.-A., Sigaudy S. i in. Korelacja genotyp-fenotyp w zespole Costello: analiza mutacji HRAS w 43 przypadkach // J. Med. Geneta. - 2006. - Cz. 43. - s. 401-405.

11. Lin A.E., O'Brien B., Demmer L.A., Almeda K.K., Blanco C.L., Glasow P.F., Berul C.I., Hamilton R., Micheil Innes A., Lauzon J.L., Sol-Church K., Gripp K.W. Cechy prenatalne zespołu Costello: wyniki badania ultrasonograficznego i częstoskurcz przedsionkowy // Prenat. Diagnoza - 2009. - Cz. 29. - s. 682-90.

12. Lin A.E., Alexander M.E., Colan S.D., Kerr B., Rauen K.A., Noonan J., Baffa J., Hopkins E., Sol-Church K., Limongelli G., Digilio M.C., Marino B., Ines A.M., Aoki Y., Silberbach M., Del-Rue M.A., While SM, Hamilton R.M., O'Connor W., Grossfeld PD, Smoot L.B., Padera R.F., Gripp K.W. Analizy kliniczne, patologiczne i molekularne zaburzeń sercowo-naczyniowych w zespole Costello: zespół A Ras/MAPK Pathway // Am. J. Med. Geneta. Część A. - 2011. - Cz. 155A. - s. 486-507.

13. Vasina T.N., Zubtsova T.I. i inne // Rosyjski Biuletyn Perinatologii i Pediatrii. - 2010. - nr 5.

1. Yoon S., Seger R. Kinaza regulowana sygnałem zewnątrzkomórkowym: wiele substratów reguluje różnorodne funkcje komórkowe. Czynniki wzrostowe. 2006;24(1):21-44. doi: 10.1080/02699050500284218
2. Rauen K.A. RASopatie. Roczny przegląd genomiki i genetyki człowieka. 2013;14(1):355-369. doi: 10.1146/annurev-genom-091212-153523
3. Bos JL. Onkogeny RAS w raku człowieka: przegląd. Badania nad rakiem. 1989 1 września 1989;49(17):4682-4689.
4. Carragher L, Pritchard C, Aldridge V, Giblett S, Jin H, Foster C i in. Mysie modele nowotworów wywołanych BRAF. Transakcje Towarzystwa Biochemicznego. 2007;35(5):1329. doi: 10.1042/bst0351329
5. Wallace M, Marchuk D, Andersen L, Letcher R, Odeh H, Saulino A i in. Gen nerwiakowłókniakowatości typu 1: identyfikacja dużego transkryptu przerwanego u trzech pacjentów z NF1. Nauka. 1990;249(4965):181-186. doi: 10.1126/science.2134734
6. Cizmarova M, Kostalova L, Pribilincova Z, Lasabova Z, Hlavata A, Kovacs L i in. Razopatie – zespoły dysmorficzne charakteryzujące się niskim wzrostem i ryzykiem nowotworu złośliwego. Przepisy endokrynologiczne. 2013;47(04):217-222. doi: 10.4149/endo_2013_04_217
7. Kratz CP, Rapisuwon S, Reed H, Hasle H, Rosenberg PS. Rak w zespołach Noonana, Costello, sercowo-twarzowo-skórnego i LEOPARDA. American Journal of Medical Genetics Część C: Seminaria z genetyki medycznej. 2011;157(2):83-89. doi: 10.1002/ajmg.c.30300
8. Tartaglia M, Gelb BD, Zenker M. Zespół Noonana i zaburzenia pokrewne klinicznie. Najlepsze praktyki i badania Endokrynologia kliniczna i metabolizm. 2011;25(1):161-179. doi: 10.1016/j.beem.2010.09.002
9. Malaquias AC, Brasil AS, Pereira AC, Arnhold IJP, Mendonca BB, Bertola DR i in. Standardy wzrostu pacjentów z zespołami Noonan i Noonan-like z mutacjami w szlaku RAS/MAPK. American Journal of Medical Genetics, część A. 2012; 158A(11):2700-2706. doi: 10.1002/ajmg.a.35519
10. Noordam K, van der Bürgt I, Brunner HG, Otten BJ. Związek między ciężkością kliniczną zespołu Noonana a wzrostem, wydzielaniem hormonu wzrostu (GH) i reakcją na leczenie GH. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. 2002;15(2).doi: 10.1515/jpem.2002.15.2.175
11. Binder G, Neuer K, Ranke MB, Wittekindt NE. Mutacje PTPN11 są powiązane z łagodną opornością na hormon wzrostu u osób z zespołem Noonan. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2005;90(9):5377-5381. doi: 10.1210/jc.2005-0995
12. van der Burgta I. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2007;2(1):4. doi: 10.1186/1750-1172-2-4
13. Tartaglia M, Mehler EL, Goldberg R, Zampino G, Brunner HG, Kremer H i in. Mutacje w PTPN11, kodującym białkową fosfatazę tyrozynową SHP-2, powodują zespół Noonana. Genetyka natury. 2001;29(4):465-468. doi: 10.1038/ng772
14. Tartaglia M, Pennacchio LA, Zhao C, Yadav KK, Fodale V, Sarkozy A i in. Mutacje SOS1 polegające na wzmocnieniu funkcji powodują charakterystyczną postać zespołu Noonana. Genetyka natury. 2006;39(1):75-79. doi: 10.1038/ng1939
15. Zenker M, Horn D, Wieczorek D, Allanson J, Pauli S, van der Burgt I i in. SOS1 jest drugim najczęstszym genem Noonan, ale nie odgrywa większej roli w zespole sercowo-twarzowo-skórnym. Journal of Genetyki Medycznej. 2007;44(10):651-656. doi: 10.1136/jmg.2007.051276
16. Pandit B, Sarkozy A, Pennacchio LA, Carta C, Oishi K, Martinelli S i in. Mutacje RAF1 nabywające funkcję powodują zespoły Noonana i LEOPARDA z kardiomiopatią przerostową. Genetyka natury. 2007;39(8):1007-1012. doi: 10.1038/ng2073
17. Razzaque MA, Nishizawa T, Komoike Y, Yagi H, Furutani M, Amo R i in. Mutacje polegające na wzmocnieniu funkcji linii zarodkowej w RAF1 powodują zespół Noonana. Genetyka natury. 2007;39(8):1013-1017. doi: 10.1038/ng2078
18. Gremer L, Merbitz-Zahradnik T, Dvorsky R, Cirstea IC, Kratz CP, Zenker M i in. Mutacje linii zarodkowej KRAS powodują nieprawidłowe właściwości biochemiczne i fizyczne prowadzące do zaburzeń rozwojowych. Mutacja człowieka. 2011;32(1):33-43. doi: 10.1002/humu.21377
19. Cirstea IC, Kutsche K, Dvorsky R, Gremer L, Carta C, Horn D i in. Ograniczone spektrum mutacji NRAS powoduje zespół Noonana. Genetyka natury. 2009;42(1):27-29. doi: 10.1038/ng.497
20. Sarkozy A, Carta C, Moretti S, Zampino G, Digilio MC, Pantaleoni F i in. GermlineBRAFmutacje w zespołach Noonan, LEOPARD i sercowo-twarzowo-skórnych: różnorodność molekularna i powiązane spektrum fenotypowe. Mutacja człowieka. 2009;30(4):695-702. doi: 10.1002/humu.20955
21. Komatsuzaki S, Aoki Y, Niihori T, Okamoto N, Hennekam RCM, Hopman S i in. Analiza mutacji genu SHOC2 w zespole Noonana i nowotworach hematologicznych. Journal of Human Genetics . 2010;55(12):801-809. doi: 10.1038/jhg.2010.116
22. Cordeddu V, Di Schiavi E, Pennacchio LA, Ma'ayan A, Sarkozy A, Fodale V i in. Mutacja SHOC2 promuje nieprawidłową N-mirystoilację białka i powoduje zespół podobny do Noonana z luźnymi włosami w stanie anagenu. Genetyka natury. 2009;41(9):1022-1026. doi: 10.1038/ng.425
23. Martinelli S, De Luca A, Stellacci E, Rossi C, Checquolo S, Lepri F i in. Heterozygotyczne mutacje linii zarodkowej w genie supresorowym nowotworu CBL powodują fenotyp podobny do zespołu Noonan. Amerykański dziennik genetyki człowieka. 2010;87(2):250-257. doi: 10.1016/j.ajhg.2010.06.015
24. Niemeyer CM, Kang MW, Shin DH, Furlan I, Erlacher M, Bunin NJ i in. Mutacje germinalne CBL powodują nieprawidłowości rozwojowe i predysponują do młodzieńczej białaczki mielomonocytowej. Genetyka natury. 2010;42(9):794-800. doi: 10.1038/ng.641
25. Aoki Y, Niihori T, Banjo T, Okamoto N, Mizuno S, Kurosawa K i in. Mutacje wzmocnienia funkcji w RIT1 powodują zespół Noonana, zespół szlaku RAS/MAPK. Amerykański dziennik genetyki człowieka. 2013;93(1):173-180. doi: 10.1016/j.ajhg.2013.05.021
26. Williams VC, Lucas J, Babcock MA, Gutmann DH, Korf B, Maria BL. Ponowna wizyta w neurofibromatozie typu 1. Pediatria. 2009;123(1):124-133. doi: 10.1542/peds.2007-3204
27. Sarkozy A, Digilio M, Dallapiccola B. Syndrom lamparta. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2008;3(1):13. doi: 10.1186/1750-1172-3-13
28. Revencu N, Boon LM, Mendola A, Cordisco MR, Dubois J, Clapuyt P i in. Mutacje RASA1 i powiązane fenotypy w 68 rodzinach z malformacją naczyń włosowatych i malformacją tętniczo-żylną. Mutacja człowieka. 2013;34(12):1632-1641. doi: 10.1002/humu.22431
29. Boon LM, Mulliken JB, Vikkula M. RASA1: zmienny fenotyp z malformacjami naczyń włosowatych i tętniczo-żylnych. Aktualna opinia w dziedzinie genetyki i rozwoju. 2005;15(3):265-269. doi: 10.1016/j.gde.2005.03.004
30. Rauen K.A. HRAS i zespół Costello. Genetyka kliniczna. 2007;71(2):101-108. doi: 10.1111/j.1399-0004.2007.00743.x
31. Siegel DH, Mann JA, Krol AL, Rauen KA. Fenotyp dermatologiczny w zespole Costello: konsekwencje rozregulowania Ras w rozwoju. Brytyjski Journal of Dermatology. 2012;166(3):601-607. doi: 10.1111/j.1365-2133.2011.10744.x
32. Niihori T, Aoki Y, Narumi Y, Neri G, Cavé H, Verloes A i in. Mutacje germinalne KRAS i BRAF w zespole sercowo-twarzowo-skórnym. Genetyka natury. 2006;38(3):294-296. doi: 10.1038/ng1749
33. Rodriguez-Viciana P, Oses-Prieto J, Burlingame A, Fried M, McCormick F. Holoenzym fosfatazy składający się z Shoc2/Sur8 i podjednostki katalitycznej PP1 działa jako efektor M-Ras modulujący aktywność Raf. Komórka Molekularna. 2006;22(2):217-230. doi: 10.1016/j.molcel.2006.03.027
34. Nava C, Hanna N, Michot C, Pereira S, Pouvreau N, Niihori T i in. Zespoły sercowo-twarzowo-skórne i zespoły Noonana spowodowane mutacjami w szlaku sygnałowym RAS/MAPK: powiązania genotypowo-fenotypowe i nakładanie się na zespół Costello. Journal of Genetyki Medycznej. 2007;44(12):763-771. doi: 10.1136/jmg.2007.050450
35. Yoon G, Rosenberg J, Blaser S, Rauen KA. Powikłania neurologiczne zespołu sercowo-twarzowo-skórnego. Medycyna rozwojowa i neurologia dziecięca. 2007;49(12):894-899. doi: 10.1111/j.1469-8749.2007.00894.x
36. Brems H., Legius E. Zespół Legiusa, aktualizacja. Patologia molekularna mutacji w SPRED1. Keio Journal of Medicine. 2013;62(4):107-112. doi: 10.2302/kjm.2013-0002-RE
37. Roberts AE, Araki T, Swanson KD, Montgomery KT, Schiripo TA, Joshi VA i in. Mutacje w zakresie wzmocnienia funkcji linii zarodkowej w SOS1 powodują zespół Noonana. Genetyka natury. 2006;39(1):70-74. doi: 10.1038/ng1926
38. Narumi Y, Aoki Y, Niihori T, Sakurai M, Cavé H, Verloes A i in. Objawy kliniczne u pacjentów z mutacjami SOS1 wahają się od zespołu Noonana do zespołu CFC. Journal of Human Genetics . 2008;53(9):834-841. doi: 10.1007/s10038-008-0320-0
39. Fabretto A, Kutsche K, Harmsen M-B, Demarini S, Gasparini P, Fertz MC i in. Dwa przypadki zespołu Noonana z ciężkimi zajęciami układu oddechowego i żołądkowo-jelitowego oraz mutacją SOS1 F623I. Europejski dziennik genetyki medycznej. 2010;53(5):322-324. doi: 10.1016/j.ejmg.2010.07.011
40. Wennerberg K. Nadrodzina RAS w skrócie. Journal of Cell Science. 2005;118(5):843-846. doi: 10.1242/jcs.01660
41. Kratz CP, Zampino G, Kriek M, Kant SG, Leoni C, Pantaleoni F i in. Kraniosynostoza u pacjentów z zespołem Noonana spowodowana mutacjami KRAS w linii zarodkowej. American Journal of Medical Genetics, część A. 2009;149A(5):1036-1040. doi: 10.1002/ajmg.a.32786
42. Stark Z, Gillessen-Kaesbach G, Ryan MM, Cirstea IC, Gremer L, Ahmadian MR i in. Dwie nowe mutacje KRAS linii zarodkowej: rozszerzenie fenotypu molekularnego i klinicznego. Genetyka kliniczna. 2012;81(6):590-594. doi: 10.1111/j.1399-0004.2011.01754.x
43. Oliveira JB, Bidere N, Niemela JE, Zheng L, Sakai K, Nix CP i in. Mutacja NRAS powoduje ludzki autoimmunologiczny zespół limfoproliferacyjny. Postępowanie Narodowej Akademii Nauk. 2007;104(21):8953-8958. doi: 10.1073/pnas.0702975104
44. Kobayashi T, Aoki Y, Niihori T, Cavé H, Verloes A, Okamoto N i in. Analiza molekularna i kliniczna RAF1 w zespole Noonana i zaburzeniach pokrewnych: defosforylacja seryny 259 jako podstawowy mechanizm aktywacji mutantów. Mutacja człowieka. 2010;31(3):284-294. doi: 10.1002/humu.21187
45. Tidyman WE, Rauen KA. RASopatie: zespoły rozwojowe rozregulowania szlaku Ras/MAPK. Aktualna opinia w dziedzinie genetyki i rozwoju. 2009;19(3):230-236. doi: 10.1016/j.gde.2009.04.001
46. Swaminathan G, Tsygankov AY. Białka z rodziny Cbl: Liderzy pierścieni w regulacji sygnalizacji komórkowej. Journal of Cellular Physiology . 2006;209(1):21-43. doi: 10.1002/jcp.20694
47. Flynna DC. Białka adaptacyjne. Onkogen. 2001;20(44):6270-6272. doi: 10.1038/sj.onc.1204769
48. Stowe IB, Mercado EL, Stowe TR, Bell EL, Oses-Prieto JA, Hernandez H i in. Wspólny mechanizm molekularny leży u podstaw ludzkich rasopatii, zespołu Legiusa i neurofibromatozy-1. Geny i rozwój. 2012;26(13):1421-1426. doi: 10.1101/gad.190876.112

Zespół Costello (Karolina Południowa) to rzadkie zaburzenie genetyczne, które definiuje się jako obecność różnych zaburzeń rozwojowych i licznych wad fizycznych (Martínez-Glez i Lapunzina, 2016).

Klinicznie charakteryzuje się: uogólnionym wewnątrzmacicznym i poporodowym opóźnieniem wzrostu fizycznego, nietypową konfiguracją twarzy, znacznym opóźnieniem psychomotorycznym, zmianami kardiologicznymi, zaburzeniami endokrynologicznymi, zmianami ektodermalnymi i szkieletowymi oraz dużą podatnością na rozwój nowotworów (Martínez-Glez i Lapunzina, 2016). ).

Osoby dotknięte chorobą mogą mieć różne upośledzenia poznawcze i/lub różne zaburzenia rozwoju intelektualnego. Cechą charakterystyczną zespołu Costello jest jednak wysoki stopień towarzyskości osób na niego cierpiących (Maldonado Martinez, Torres Molina i Duran Lobaina, 2016).

Na poziomie etiologicznym reprezentuje autosomalny recesywny wzór związany z określonymi mutacjami w genie zlokalizowanym na chromosomie 11 (Hernández-Martín i Torrelo, 2011).

Biorąc pod uwagę szeroki zakres objawów definiujących przebieg kliniczny zespołu Costello, jego rozpoznanie wymaga podejścia interdyscyplinarnego. Fizyczne, neurologiczne, kardiologiczne itp. są fundamentalne.

Ponadto leczenie będzie zindywidualizowane w celu kontrolowania konkretnych powikłań medycznych. Najczęściej obejmuje leczenie farmakologiczne, chirurgiczne i rehabilitacyjne.

Charakterystyka zespołu Costello

Zespół Costello to choroba o wrodzonym pochodzeniu genetycznym, która powoduje szeroki wzór zaangażowania organicznego (Genetics Home Reference, 2016).

Zwykle definiuje się ją jako zaburzenia wzrostu fizycznego i rozwoju poznawczego, zmiany twarzoczaszki i inne rodzaje wad rozwojowych (Genetics Home Reference, 2016).

Najczęstsze dotyczą serca lub układu mięśniowo-szkieletowego (Genetics Home Reference, 2016).

Jest to także stan chorobowy charakteryzujący się systematycznym rozwojem formacji nowotworowych (Krajowa Organizacja ds. Rzadkich Chorób, 2016).

Różni autorzy, np. Martínez-Glez i Lapunzina (2016), wskazują, że zespół Costello należy do zaburzeń, które stanowią genetyczną i/lub dziedziczną predyspozycję do nowotworów i procesów nowotworowych.

Ma wiele cech wspólnych z innymi typami chorób, takimi jak zespół Noonana czy zespół sercowo-twarzowy (Genetics Home Reference, 2016).

Wszystkie mają wspólne cechy, co sprawia, że ​​diagnostyka różnicowa jest kosztowna na wczesnym etapie życia (Genetics Home Reference, 2016).

Pierwsze opisy tego zespołu pochodzą z lat 1971–1977 (Proud, 2016).

Costello w swoich pierwszych doniesieniach medycznych odniósł się do kilku najbardziej charakterystycznych cech tego zespołu (Proud, 2016).

Opisał dwóch pacjentów, których przebieg kliniczny charakteryzował się nieprawidłowo wysoką masą urodzeniową, znacznymi problemami z karmieniem, grubą konfiguracją twarzy, jędrną i przebarwioną skórą, deficytami poznawczymi i „humoryczną” osobowością (Maldonado Martinez, Torres Molina i Durán Lobaina , 2016).

We wczesnych badaniach eksperymentalnych zespół Costello uznawano za chorobę rzadką. Jego cechy łączono głównie z upośledzeniem fizycznym i umysłowym (Maldonado Martinez, Torres Molina i Durán Lobaina, 2016).

Jednak w 2005 roku zdefiniowano specyficzne cechy etiologiczne (Hernández-Martín i Torrelo, 2011).

Statystyka

Zespół Costello jest klasyfikowany jako zaburzenie rzadkie lub niezbyt częste. Choroby rzadkie definiuje się na podstawie ich niskiej częstości występowania w populacji ogólnej (Dzień Chorób Rzadkich, 2016).

Chociaż dokładne liczby różnią się w zależności od kraju, szacuje się, że częstość występowania tej choroby jest niższa (1 przypadek na 200 000 osób, Dzień Chorób Rzadkich 2016).

Analiza epidemiologiczna i raporty kliniczne wskazują, że na świecie występuje nie więcej niż 200–300 przypadków zespołu Costello (Genectics Home Reference, 2016).

Szacuje się, że częstość występowania tej choroby wynosi od 1 na 300 000 osób/1,25 miliona osób (Genectics Home Reference, 2016).

Symptomy i objawy

Jak już zauważyliśmy, zespół Costello charakteryzuje się szeroką patologią zajęcia wieloukładowego.

Grupa robocza ds. nowotworów wielomorficznych zespołów genetycznych (2016) wskazuje na niektóre z najczęstszych wśród osób dotkniętych chorobą:

Uogólnione opóźnienie wzrostu

• Makrosomia noworodków: W chwili urodzenia osoby dotknięte chorobą zwykle ważą więcej, niż oczekiwano. Ten stan chorobowy ma zwykle poważne konsekwencje w późniejszym rozwoju otyłości lub cukrzycy u dzieci.
• Niski rozmiar: Wzrost osób dotkniętych tym zespołem zwykle nie osiąga oczekiwanej średniej dla ich grupy wiekowej i płci w późniejszych stadiach rozwoju. W większości przypadków jest to skutek złego odżywiania.
• Problemy z karmieniem: Karmienie jest często znacznie zakłócane ze względu na zauważalne trudności w ssaniu i połykaniu.
• Opóźniony wiek kostny: struktura kości rozwija się równolegle do reszty ciała. Istnieje kilka kamieni milowych, które można powiązać z wiekiem biologicznym danej osoby. Zespół Costello ujawnia niedojrzałe kości, które są słabo rozwinięte jak na wiek pacjenta.

Zmiany neurologiczne

• Malformacja Chiariego: Wady rozwojowe w obszarach móżdżku i pnia mózgu mogą powodować przemieszczenie innych struktur, ucisk mechaniczny, zablokowanie przepływu krwi itp.
• Disrtria: Nieprawidłowości szczęki i uszkodzenia neurologiczne mogą powodować zmiany w wytwarzaniu i artykulacji dźwięków mowy.
• Polihydromnios Kiedy zarodek w fazie ciąży połknie płyn owodniowy, który chroni go przed środowiskiem zewnętrznym, może u niego wystąpić zaburzenia żołądkowo-jelitowe, bezmózgowie, dystrofia miotyczna, achondroplazja czy zespół Beckwitha.
• Wodogłowie: Nieprawidłowe i patologiczne gromadzenie się płynu mózgowo-rdzeniowego można znaleźć w kilku obszarach mózgu. Ten stan chorobowy może powodować ekspansję lub zniszczenie różnych struktur nerwowych. Objawy są różne, chociaż najczęstsze to dezorientacja, senność, ból głowy, niewyraźne widzenie, drgawki itp.
• Skurcze: Z powodu zdezorganizowanej aktywności neuronów mogą wystąpić epizody pobudzenia ruchowego, skurcze mięśni, utrata przytomności lub nieprawidłowe odczucia.
• Upośledzenie intelektualne: Powszechne jest występowanie zmian poznawczych i różnych poziomów intelektualnych.

Zaburzenia twarzoczaszki

• Makrocefalia: Ogólna struktura głowy jest zwykle reprezentowana przez nienormalnie duży rozmiar. Obwód czaszki zwykle przekracza średnie wartości oczekiwane dla wieku i płci pacjenta.
• Melancholia Facii: Rysy twarzy są zazwyczaj bardzo podkreślone. Struktury tworzące twarz są zwykle większe niż normalnie. Ponadto towarzyszą im różne wady rozwojowe.
• Obniżony grzbiet nosa: Linia środkowa nosa jest zwykle płaska i zagłębiona.
• Narina z przodem: Nozdrza reprezentują zmienioną pozycję. Znajdują się one w kierunku płaszczyzny czołowej.
• Krótki nos: Ogólna budowa nosa jest zwykle mała, z niewielkim rozwojem z przodu.
• Grube brwi: Brwi mają szorstką konfigurację i są przedstawiane jako szeroka i gęsto zaludniona struktura.
• Pstoza: Oczy i oczodoły mogą być bardziej od siebie oddalone niż oczekiwano. Na poziomie wizualnym widzimy bardzo rozdzielone oczy.
• oczopląs: Oczy mogą wykazywać mimowolne, powtarzalne, spazmatyczne i asynchroniczne ruchy.
• Epickie fałdy: Na końcówkach powiek górnych mogą pojawić się zmarszczki lub nadmiar skóry.
• zez: Jedno oko może być odchylone od płaszczyzny lub linii wzroku. Najczęściej obserwuje się oko zwrócone do wewnątrz lub na zewnątrz od linii środkowej twarzy.
• Długie usta: Zarówno usta, jak i wargi są zwykle duże. Wykazują szerszą niż zwykle strukturę.
• Przerost dziąseł: Twoje dziąsła są spuchnięte lub większe niż zwykle. Może to wpływać na całą strukturę jamy ustnej lub określone obszary dziąseł.
• Zła okluzja zębów Z powodu wad rozwojowych twarzoczaszki zęby są zwykle przemieszczone i pozbawione struktury. Zwykle utrudniają karmienie.
• Ostrołukowe niebo podniebienie lub podniebienie wydaje się bardzo wąskie. Ta patologia zakłóca rozwój i położenie języka oraz wzrost zębów.
• Nisko wszczepione uszy: Uszy są zwykle umiejscowione niżej niż zwykle.
• Duże słuchawki pawilonowe: Ogólne struktury uszu powinny być nadmiernie rozwinięte, wykazując zwiększone rozmiary.
• dysfonia Jest prawdopodobne, że wiele ofiar ma ochrypły lub bardzo poważny głos. W wielu przypadkach są one związane z nieprawidłowościami strun głosowych.

Objawy układu mięśniowo-szkieletowego

• Krótka szyja: Struktura szyi nie rozwija się normalnie. Przedstawienie zmniejszonej odległości między tułowiem a głową.
• Hipotonia mięśniowa: Obecność obniżonego napięcia mięśniowego powoduje znaczną wiotkość kończyn i innych grup mięśni.
• Dystalne paliczki są szerokie Struktura kości palców rąk i nóg jest zwykle szeroka. Ponadto można zaobserwować przeprost w palcach.
• skolioza: Struktura kostna kręgosłupa może mieć nieprawidłową krzywiznę lub odchylenie.
• Skrócenie ścięgna Achillesa: Ścięgno zlokalizowane z tyłu kostki nie jest wystarczająco długie, co powoduje ból i problemy z poruszaniem się.

Zmiany nabłonkowe

• Hipoplastyczne paznokcie: paznokcie u rąk i nóg prawie nie są uformowane. Zwykle pojawia się bardzo cienka struktura i nienormalna tekstura.
• Skóra przebarwiona: Obecność plam na skórze to kolejna z głównych cech tego zespołu. Zwykle mają ciemny, łatwo rozpoznawalny kolor.
• Zaczerwienienie skóry rąk i nóg: Nadmiar skóry można zobaczyć w różnych obszarach ciała, szczególnie na rękach i nogach.
• brodawczaki: W okolicach ust można wykryć nowotwory łagodne. Zwykle są małe i bezobjawowe.
• Kręcone włosy: włosy zwykle wykazują nieprawidłowe lub rzadkie rozmieszczenie w niektórych obszarach. Najczęstszym jest to, że osoby dotknięte chorobą mają kręcone włosy.

Nieprawidłowości kardiologiczne

• arytmia: Możliwe jest wykrycie znaczącej zmiany częstości akcji serca.
• Wrodzone wady serca: zmienna obecność zwężenia aorty, między innymi komunikacja międzyuszna lub międzykomorowa.
• Kardiomiopatia przerostowa obserwuje się pogrubienie mięśnia sercowego, co powoduje problemy z krążeniem i pompowaniem krwi.

Formacje nowotworowe

Inną kardynalną cechą zespołu Costello jest pojawienie się nowotworów, procesów łagodnych i złośliwych.

Do najczęstszych nowotworów występujących w tej chorobie należą nerwiaki niedojrzałe, radbomyosarcoma i rak pęcherza moczowego.

powoduje

Przyczyna zespołu Costello jest genetyczna i jest związana ze specyficzną mutacją na chromosomie 11 w 12p15.5 (Hernández-Martín i Torrelo, 2011).

Za charakterystyczny przebieg kliniczny tej choroby odpowiada obecność czynników dziedzicznych lub mutacja de novo w genie HRAS (Genetics Home Reference, 2016).

Gen HARAS jest odpowiedzialny za tworzenie różnych instrukcji biochemicznych do produkcji białka zwanego H-RAS, odgrywającego zasadniczą rolę we wzroście i podziale komórek (Genetics Home Reference, 2016).

diagnostyka

Rozpoznanie zespołu Costello obejmuje szeroką wielodyscyplinarną ocenę medyczną:

• Historia choroby.
• Badanie lekarskie.
• Badanie neurologiczne.
• Badanie serca.

Ogólnie rzecz biorąc, wymagana jest skoordynowana praca wielu specjalistów i badania laboratoryjne: tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny, konwencjonalne zdjęcia rentgenowskie, biopsja skóry, USG serca itp.

Ponadto badania genetyczne są ważne w celu zidentyfikowania konkretnych mutacji i dziedziczności.

leczenie

Leczenie zespołu Costello ma na celu kontrolowanie objawów i konkretnych powikłań medycznych związanych z każdym obszarem.

Podobnie jak w przypadku diagnozy, interwencja medyczna wymaga udziału różnych specjalistów: kardiologów, ortopedów, dermatologów, okulistów, logopedów, dietetyków, neuropsychologów itp.

Nie ma protokołu terapeutycznego opracowanego specjalnie dla tego zespołu. Wszystkie interwencje różnią się znacznie wśród osób, które przeżyły.

Oprócz leczenia czysto fizykalnego, farmakologicznego i chirurgicznego, osoby cierpiące na zespół Costello mogą znacznie skorzystać ze specjalnych programów edukacyjnych, terapii psychologicznej, wczesnej stymulacji, terapii zajęciowej i rehabilitacji neuropsychologicznej.

spinki do mankietów

1. Hernandez-Martin, A. i Torrelo, A. (2011). Razopatie: zaburzenia rozwojowe z predyspozycją do nowotworów i objawów skórnych. Actas Dermosifiliogr. Źródło: Actas Dermosifiliogr.
2. Maldonado Martínez, Y., TorresMolina, A. i Duran Lobaina, D. (2016). Zespół Costello. Prezentacja sprawy. Medisur.
3. Martinez-Glez, V. i Lapunzina, P. (2016). Zespół Costello. Grupa Robocza ds. Raka i Polimorficznych Zespołów Genetycznych.
4. NIH. (2016). Zespół Costello. Źródło: Genetics Home Reference.
5. NORD. (2016). Zespół Costello. Źródło: Krajowa Organizacja ds. Rzadkich Chorób.
6. Dumny, V. (2016). Przewodnik po zespole rozkurczowym Costello. Międzynarodowa Grupa Wsparcia Zespołu Costello.

Opis

Metoda oznaczania Sekwencjonowanie

Badanie mutacji genu HRAS.

Rodzaj dziedziczenia.

Autosomalny dominujący. Większość przypadków jest sporadyczna. Mozaika gonadalna jest możliwa.

Geny odpowiedzialne za rozwój choroby.

Gen V-HA-RAS HARVEY RAT SARCOMA VIRAL ONCOGENE HOMOLOG zlokalizowany jest na chromosomie 11 w regionie 11p15.5. Zawiera 6 eksonów.

Mutacje w tym genie prowadzą także do rozwoju wrodzonej miopatii z nadmiarem wrzecionowatych włókien mięśniowych, zespołu Schimmelpenninga-Fuersteina-Mimsa; mutacje somatyczne predysponujące do raka krwi, znamion łojotokowych, raka pęcherzykowego tarczycy.

Definicja choroby.

Rzadka choroba charakteryzująca się licznymi wadami wrodzonymi: poporodowym opóźnieniem wzrostu, grubymi rysami twarzy, zmianami skórnymi, rozsianym niedociśnieniem i patologią serca (kardiomiopatia przerostowa, wrodzone wady serca, arytmia). Istnieje predyspozycja do rozwoju nowotworów.

Patogeneza i obraz kliniczny.

Gen HRAS należy do grupy onkogenów RAS, których białka są białkami wiążącymi PKB/GTP biorącymi udział w wewnątrzkomórkowym przekazywaniu sygnału.

Objawy kliniczne zespołu Costello: dermatologiczne – obecność nadmiaru skóry na szyi, dłoniach, podeszwach stóp (z nadmiernym rogowaceniem dłoni i podeszew oraz zgrubieniem luźnej skóry dłoni i stóp), rogowacenie ciemne, ciemna skóra, brodawczaki ; brak aktywnego rozwoju w pierwszych miesiącach po urodzeniu prowadzi do niskiego wzrostu, pomimo normalnego przyrostu masy ciała w późniejszym życiu; kardiomiopatia jest częstym objawem, ale inne formy patologii trzewnej są rzadkie; częsta jest nadmierna rozciągliwość palców rąk i nóg; Występuje łagodny lub umiarkowany deficyt intelektualny, a większość pacjentów jest towarzyska i przyjazna.

Według objawów klinicznych zespół Costello w dużej mierze pokrywa się z zespołem Noonana.

W okresie noworodkowym zwraca się uwagę na względną makrocefalię, charakterystyczną twarz z dużymi ustami, grube wargi, nadmierne fałdowanie skóry, szeroki grzbiet nosa, duże czoło i nakąt. Najbardziej uderzającym objawem klinicznym jest dysfagia (95% dzieci). Jednocześnie zachowany zostaje apetyt i odruch ssania. Należy zwrócić uwagę na głębokie fałdowanie skóry dłoni i stóp, nadmierne rogowacenie dłoniowo-podeszwowe, przebarwienia skóry w naturalnych fałdach, wzdłuż linii środkowej brzucha, przebarwienia otoczek sutków. Brodawki często występują w okolicach ust, w przedsionku nosa i w okolicy odbytu. W 50% przypadków wykrywane są różne przepukliny. Na uwagę zasługuje ciężkie niedociśnienie, gwałtowne opóźnienie rozwoju fizycznego, motorycznego i neuropsychicznego, niepokój i drażliwość. Już w pierwszym roku życia mogą pojawić się objawy zwężenia zastawki płucnej, kardiomiopatii przerostowej i częstoskurczu nadkomorowego. Może rozwinąć się wodogłowie i opisano ataki padaczki.

Wyróżniają się towarzyskością, życzliwością i pewnym poczuciem humoru. Jednak niedobory intelektualne stają się widoczne.

Młodzież z zespołem Costello ma klasyczne rysy twarzy, kręcone włosy, włókniakowatość nosa, brodawczaki piersiowe, nadmierne rogowacenie, przebarwienia, niski wzrost, zaburzenia ortopedyczne (napięte ścięgno piętowe i deformacje stóp) oraz upośledzenie umysłowe. Obserwuje się opóźnione lub zaburzone dojrzewanie. Ze względu na narastającą kifoskoliozę, rzadsze włosy i starzejącą się skórę pacjenci wyglądają starzej niż na swój wiek. Wysokie ryzyko nowotworów złośliwych.

Częstotliwość występowania: 1:1 000 000.

Na żądanie można udostępnić listę badanych mutacji.

Literatura

1. OMIM.

Przygotowanie

Do badania nie jest wymagane żadne specjalne przygotowanie.

Literatura

1. Kozlova S.I., Demikova N.S. Zespoły dziedziczne i medyczne poradnictwo genetyczne. – M.: KMK, 2007 – 448 s.
2. Kenneth L. Jones „Zespoły dziedziczne według Davida Smitha” – książka referencyjna Atlas. Moskwa, Praktika, 2011.
3. Costello, zespół J. M. Costello: aktualizacja oryginalnych przypadków i komentarza. (List)Popr. J. Med. Geneta. 62: 199-201, 1996.
4. OMIM.

Wskazania

Typowy obraz kliniczny: niski wzrost, nadmiar skóry na szyi, dłoniach i stopach, kręcone włosy, wyrazista twarz, upośledzenie umysłowe.

Kogo należy zbadać w przypadku wykrycia mutacji: jeśli zidentyfikowane zostanie dziecko - oboje rodzice, bracia i siostry.

Literatura

1. Kozlova S.I., Demikova N.S. Zespoły dziedziczne i medyczne poradnictwo genetyczne. – M.: KMK, 2007 – 448 s.
2. Kenneth L. Jones „Zespoły dziedziczne według Davida Smitha” – książka referencyjna Atlas. Moskwa, Praktika, 2011.
3. Costello, zespół J. M. Costello: aktualizacja oryginalnych przypadków i komentarza. (List)Popr. J. Med. Geneta. 62: 199-201, 1996.
4. OMIM.

Interpretacja wyników

Interpretacja wyników badań zawiera informację dla lekarza prowadzącego i nie stanowi diagnozy. Informacje zawarte w tej sekcji nie powinny być wykorzystywane do samodzielnej diagnozy lub leczenia. Lekarz stawia trafną diagnozę, korzystając zarówno z wyników tego badania, jak i niezbędnych informacji z innych źródeł: wywiadu, wyników innych badań itp.

Diagnostyka różnicowa: krasnoludek.

Wynik badań:

1. Nie wykryto mutacji.
2. Mutację wykryto w stanie heterozygotycznym.
3. Mutację wykryto w stanie homozygotycznym.
4. Mutację wykryto w złożonym stanie heterozygotycznym.

Literatura

1. Kozlova S.I., Demikova N.S. Zespoły dziedziczne i medyczne poradnictwo genetyczne. – M.: KMK, 2007 – 448 s.
2. Kenneth L. Jones „Zespoły dziedziczne według Davida Smitha” – książka referencyjna Atlas. Moskwa, Praktika, 2011.
3. Costello, zespół J. M. Costello: aktualizacja oryginalnych przypadków i komentarza. (List)Popr. J. Med. Geneta. 62: 199-201, 1996.
4. OMIM.