PDE5 inhibitorok (cGMP-specifikus PDE5 gátlók)

Férfiaknak rendszeres szexuális élet nagy szerepet játszik. Ha merevedési zavarral vagy más betegséggel kapcsolatos problémákat tapasztal, orvoshoz kell fordulnia, hogy időben helyreállítsa az összes megzavart folyamatot.

A szexuális funkció javítására szolgáló népszerű gyógyszerek a PDE 5 gátlók. Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszereket jól ismert globális gyártók állítják elő, és széles körben alkalmazzák a férfiak merevedési zavaraira. Használatuk teljesen biztonságos, ha betartja az orvos ajánlásait, az adagolást és figyelmesen olvassa el az ellenjavallatokat.

Gyógyszercsoport PDE 5 inhibitorok

A foszfodiészteráz (PDE) 5 gátlók olyan gyógyszerek, amelyek fokozzák a férfiak szexuális funkcióját.

A PDE 5 inhibitor hatása fokozza a nitrogén hatását, aminek következtében a férfi test simaizmai, beleértve a prosztatát, a húgycsövet és a méhnyakot, ellazulnak. Hólyag. Ez a terápia hozza pozitív hatás a szexuális aktivitás fokozására.

A legtöbb ismert gyógyszerek A foszfodiészteráz 5 gátlók csoportjából a következők:

• Sildenafil(ismertebb nevén Viagra). Az egyik első gyógyszer az erekciós zavarok kezelésére. Eredetileg szívbetegségek kezelésére fejlesztették ki, és az ebből eredő erekció mellékhatás volt. De hamarosan a „mellékhatás” vált a gyógyszer szedésének fő indokává.
• Tadalafil. Ezt a gyógyszert kifejezetten a férfiak szexuális életében fellépő rendellenességek kezelésére tervezték, és az egyik leghatékonyabb.
• Vardenafil(a Levitra másik neve). A gyógyszer hatásában hasonló a szildenafilhez hasonló összetételének köszönhetően.

Új gyógyszereket fejlesztenek ki, a legfejlettebbek és leghatékonyabbak.

A foszfodiészteráz-gátlók csoportjába tartozó gyógyszerek alkalmazására vonatkozó javallatok 5

E gyógyszerek fő célja a férfiak merevedési zavarainak kezelése. Végül szexuális funkció a hímeknek van létfontosságúés minden jogsértést haladéktalanul ki kell javítani.

Egyes gyógyszerek számos más betegség kezelésére is használhatók: magas vérnyomás, pulmonális hipertóniaés egyéb bővítést igénylő betegségek véredény, amit az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek nagyon jól teljesítenek. Semmilyen gyógyszer használatát nem szabad felírni magának, hanem csak az orvossal folytatott konzultációt követően.

A használat ellenjavallatai

Szintén ellenjavallt a nitrittartalmú gyógyszerek alkalmazásával párhuzamosan a gyógyszerek alkalmazása.

Minden egyéb ellenjavallat szakorvos látogatása után egyedileg tisztázható.

A túlzott használat elkerülése érdekében szigorúan be kell tartani a gyógyszer előírt adagját, ami negatív következményekhez vezet.

Hogyan működnek a drogok ebben a csoportban?

A gyógyszer bevétele után az enzimek működése aktiválódik, segítve a test izmainak ellazulását. Ennek hatására a pénisz barlangos testei megtelnek vérrel, és erekció következik be.

De normális és hosszan tartó erekció csak közvetlen szexuális izgalom esetén következik be. Ezenkívül a PDE 5 csoportba tartozó gyógyszerek javíthatják az elhúzódó szexuális kapcsolat minőségét. A folyamat befejeztével a pénisz visszaáll a korábbi méretére.

Az elmúlt 20 évben jelentős előrelépés történt az erekció és a pénisz fiziológiájának megértésében, ami legnagyobb eredményeket V gyógyszeres kezelés ED PDE5 gátló gyógyszerek alkalmazásával.

Sildenafil

Az első közülük a szildenafil-citrát (Viagra) volt, amely felfedezte új kor az ED kezelésében – a hatékony orális kezelés korszaka. A Viagra megfelel az ED kezelésének alapvető követelményeinek: hatékonyság akár 85%, megbízhatóság, könnyű kezelhetőség, non-invazivitás, alacsony szám mellékhatások. Ezenkívül a Viagra új minőségi ugráshoz vezetett a betegek ED kezeléséhez való hozzáállásában, és megnőtt az e betegség kezelésére irányuló vágy.

Ugyanakkor a rövid felezési idő, valamint a gyógyszer táplálékfelvételtől való függősége előre megtervezett szexuális kapcsolat szükségességéhez, a romantika és a szexuális tevékenység spontaneitásának elvesztéséhez, a szexuális idő korlátozásához és gyakoriságához vezet. próbálkozások. Ráadásul annak ellenére magas hatásfok szildenafil (58-85%), továbbra is a betegek kis hányada (15-42%), akiknél a gyógyszeres kezelés hatástalan vagy hatástalan.

A fentiek mindegyike azt diktálta, hogy folytatni kell a fejlettebbek keresését gyógyszerek, ami új PDE-5 inhibitorok létrehozásához vezetett.

2002-2003-ban csoportba tartozó két új gyógyszert regisztráltak PDE5 inhibitorok - tadalafil (Cialis, Eli Lilly) és vardenafil (Levitra, Bayer). Farmakodinamikájuk jellemzői és szelektív hatásaik a Különféle típusok A PDE-ket arra tervezték, hogy semlegesítsék azokat a negatív szempontokat, amelyek korlátozták a szildenafil használatát.

Tadalafil

Így tadalafil száma van egyedi tulajdonságok. A tadalafil egyik fő előnye az hosszú időszak felezési ideje (17,5 óra), és ennek megfelelően elhúzódó hatása (36 óra vagy több). Viszont nincs átmeneti nyomás a páciensre, ami a szexuális tevékenység kényelmes módjának kiválasztásához vezet, és ami a legfontosabb fontos beteg alól mentesül pszichológiai függőség a gyógyszer bevételétől. Ezenkívül a tadalafil hatása nem függ az étkezéstől vagy az alkoholtól.

Jelenleg a PDE izoenzimek 11 típusát írták le, amelyek viszont 21 altípusra oszlanak. A PDE izoenzimek fontos szerepet játszanak a sima és harántcsíkolt izmok összehúzódásában, az értónus szabályozásában, valamint az endokrin és más szervek működésében.

Vardenafil

A PDE-5 inhibitorok új képviselője a gyógyszer vardenafil rendkívül hatékony és legerősebb PDE-5 inhibitor az ED kezelésére. A farmakodinámiás paraméterek összehasonlítása során kiderült, hogy legaktívabb A vardenafil in vitro és szelektív hatással van a PDE-5-re. A vardenafil a szildenafilnél és a tadalafilnél kisebb hatással van a PDE-6-ra, a szem retinájában található izoenzimre is, ha blokkolja, színlátási zavarok lépnek fel, valamint a herékben található PDE-11-re.

Ez nyilvánvaló magas aktivitás A vardenafil a PDE-5 izoenzimhez viszonyítva határozza meg a fő farmakológiai hatás ezt a gyógyszert- a barlangos test ereinek simaizmainak ellazulása, míg más izoenzimekhez - PDE-1 - PDE-4 és PDE-6 - PDE-11 típusokhoz képest gyenge aktivitása meghatározza az alacsony expressziós spektrumot mellékhatások, valamint a jobb tolerálhatóság.

Különféle PDE-5 inhibitorok jellemzői

A különböző PDE5 inhibitorok farmakokinetikai jellemzői fontosak klinikai jelentősége. Ezeknek a gyógyszereknek a szervezetben való eloszlását a táblázatban bemutatott számos paraméter alapján meg lehet becsülni. 1.

Asztal 1.

Különféle PDE5 inhibitorok farmakokinetikai paraméterei.

Paraméter	Sildenafil, 100 mg (éhgyomorra)	Tadalafil, 20 mg (éhgyomorra)	Vardenafil, 20 mg (éhgyomorra)
Stach, ng/ml
Plazmafehérje kötődés, %
Biohasznosulás, %

Bármelyiknek fontos jellemzője farmakológiai gyógyszer mellékhatásai. A PDE5 inhibitorok leggyakoribb mellékhatásai közé tartozik fejfájás, arc kipirulása, szédülés, dyspeptikus zavarok, orrdugulás és látásromlás (2. táblázat).

2. táblázat.

A PDE5-gátlók fő mellékhatásai

A fejlesztés gyakorisága	Drog
	vardenafil	szildenafil	tadalafil
Nagyon gyakran (több mint 10%)	Fejfájás, hőhullámok	Fejfájás, dyspepsia	Fejfájás, hőhullámok
gyakran (1-10%)	Dyspepsia, szédülés, hányinger, rhinitis	Szédülés, hőhullámok, hátfájás, izomfájdalom	Dyspepsia, szédülés, homályos látás
Ritkán (kevesebb, mint 1%)	Magas vérnyomás, fényérzékenység, látásromlás, hipotenzió, ájulás	Könnyezés, szemfájdalom, hyperemia, kötőhártya	Izom fájdalom

Megjegyzendő nál nél A szildenafil ezek a mellékhatások kifejezettebbek mint a csoport többi gyógyszere.

Az összes PDE-5 inhibitor mellékhatásai általában rövid életűek, és általában spontán visszafejlődésre hajlamosak terápiás hatás gyógyszerek, mivel a PDE-5 alacsonyabb koncentrációban van a nem barlangos szövetekben, és a szervezet gyorsan alkalmazkodik a másodlagos hatáshoz. Azonban szélsőségesen ritka esetekben Egyes betegeknél a mellékhatások időtartama egybeeshet a terápiás hatás időtartamával.

Mint ismeretes, a PDE-5 inhibitorok hatásmechanizmusa a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) lebomlásának korlátozásával jár, ami elősegíti a pénisz corpora cavernosa simaizomszövetének ellazulását és az erekció kialakulását. Mivel a cGMP az endothel sejtek és a nem kolinerg nem adrenerg idegvégződések által felszabaduló NO hatására szintetizálódik, a PDE5 inhibitorok alkalmazása fokozza az NO hatását. Így a PDE5-inhibitor hatása alatti endoteliális funkció vizsgálatával értékelhető a pénisz erekciójának kialakulásában és fenntartásában kulcsszerepet játszó endoteliális NO simaizomsejtekre gyakorolt ​​hatása.

Számosban klinikai vizsgálatok A PDE5 inhibitorok kimutatták jó hatásfokés a biztonság feltárult bennük széleskörű használat első vonalbeli terápiaként ED-ben szenvedő férfiak számára.

Az első eredmények érdekesek összehasonlító tanulmányok különböző PDE5-inhibitorok a betegek preferenciáinak értékelésével. Sommer F. (2004) vizsgálatában azokat a betegeket, akik korábban nem kaptak PDE-5-inhibitor kezelést, 4 hetes kiürülési periódus után véletlenszerűen besorolták valamelyik csoportba: 50 vagy 100 mg szildenafil, 10 vagy 20 mg vardenafil , tadalafil 10 vagy 20 mg , placebo. Az egyik gyógyszerrel végzett 6 hetes kezelés után a betegeket másik kezelési rendre váltották a vizsgálati protokollnak megfelelően (crossover design). A hatékonyság értékelésére az IIEF skálát használták. Megállapítást nyert, hogy minden gyógyszer javít erekciós funkció placebóval összehasonlítva, de nem találtak szignifikáns különbséget közöttük. Ugyanakkor a betegek preferenciáinak elemzése kimutatta, hogy a maximális dózisú gyógyszerek összehasonlításakor az alanyok 18%-a részesítette előnyben a 100 mg-os szildenafilt (1. csoport), 40% a 20 mg-os tadalafilt (2. csoport). ) és 43% - vardenafil 20 mg-os dózisban (3. csoport). Ennek megfelelően a betegek 34%-a részesítette előnyben az 50 mg-os szildenafilt (4. csoport), 19%-a a 10 mg-os tadalafilt (5. csoport), és 47%-a részesítette előnyben a 10 mg-os vardenafilt (6. csoport).

A H. Porst és munkatársai által végzett független tanulmány szerint, amelyben 150 ED-ben szenvedő beteg vett részt, köztük 24 (15%), aki korábban nem részesült kezelésben, és 126 (85%), akik folyamatosan szildenafilt szedtek. Minden betegnek azt javasolták, hogy minden egyes PDE5-gátlóból (szildenafil, tadalafil vagy vardenafil) vegyen be legalább 6 tablettát egymás után. A vizsgálat végén a betegek 13%-a a szildenafilt, 30%-a a vardenafilt, 45%-a a tadalafilt részesítette előnyben. az esetek túlnyomó többségében hosszan tartó hatása miatt).

P. Govier és munkatársai kettős vak vizsgálatában. Felmérték azon betegek preferenciáit, akik korábban nem részesültek terápiában. A szildenafilt és a tadalafilt egymás után 4 hétig írták fel. A vizsgálat végén a betegek 66%-a a tadalafilt, 34%-a pedig a szildenafilt részesítette előnyben a kezelés folytatásához.

Claes N. et al. 91 ED-ben szenvedő beteg vett részt, akik korábban rendszeresen szedtek szildenafil-citrátot – mindegyikük legalább 4-szer vett tadalafilt vagy vardenafilt. Mindhárom gyógyszer hatékonysága összehasonlítható volt; 19 beteg inkább új időpontra váltott gyógyszerek(tadalafil vagy vardenafil), elsősorban a jobb tolerálhatóság miatt.

A korábban PDE5 inhibitorokkal nem kezelt betegek preferenciáit Eardley I. és munkatársai tanulmányozták. kettős vak vizsgálatban. A szildenafilt és a tadalafilt egymás után 4 hétig írták fel. A vizsgálat végén a betegek 71%-a a tadalafilt, 29%-a pedig a szildenafilt részesítette előnyben a kezelés folytatásához.

Számos kísérleti és placebo-kontrollos vizsgálat kimutatta, hogy a PDE-5 inhibitorok képesek befolyásolni a vaszkuláris endotéliumot.

Ebből a szempontból a leginkább tanulmányozott gyógyszer a szildenafil, amely a hosszabb elérhetőségével jár klinikai alkalmazása. A szildenafil 25-100 mg-os adagolása a szisztémás endothel funkció javulásával járt szívelégtelenségben, cukorbetegségben, koszorúér-betegségben és dohányzókban.

Desouza S et al. kettős-vak, placebo-kontrollos keresztezett vizsgálatot végzett 14 hüvelykes, 2-es típusú cukorbetegségben és ED-ben szenvedő férfiakon. Az alacsony dózisú szildenafil (25 mg) akut és kéthetes kezelésének hatását értékelték az endothel funkcióra. placebo, a szildenafil kimutatták, hogy 5-7%-kal javítja az endothel-függő értágulatot.

Később Gori T. et al. tisztázták az endothel funkció javításának mechanizmusát. Kettős-vak, placebo-kontrollos keresztezett vizsgálatot végeztek 10 egészséges (25-45 éves) önkéntes bevonásával, akik 50 mg szildenafilt vagy placebót kaptak. A szildenafil (2 órával az adagolás után) javította az endothel funkciót a placebóhoz képest. Egy külön protokollban ezt a védőhatást a szulfonilurea-glibenklamid (gliburid, 5 ml) előzetes beadásával blokkolták, amely gátolta az aktivitást. kálium csatornák(n=7; vizsgálat előtt: 10,3±1,5%; után: 1,3±1,4%, P<0.05). Таким образом, авторы предположили,что силденафил уменьшает проявления эндотелиальной дисфункции за счет открытия калиевых каналов .

A szildenafil képes visszafordítani az endothel funkció dohányzás okozta rövid távú romlását is. Szívelégtelenségben szenvedő betegeken végzett vizsgálatokban a szildenafil a brachialis és koszorúerek endothel diszfunkciójának korrekciója mellett a pulmonalis hemodinamika javulásához is vezetett, és mérsékelt vérlemezke-gátló hatása volt.

Egy másik PDE-5-inhibitor, a vardenafil jótékony hatását a nemi szervek hemodinamikájára jegyezték fel hazai szerzők. Alyaev Yu.G. et al. Doppler ultrahanggal a nemi szervek (herék, prosztata, pénisz) ereiben fokozott véráramlást igazoltunk mind a vardenafil egyszeri, mind pedig kúraszerű bevétele után. Ugyanezek a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a vardenafil hosszú távú alkalmazása a prosztata transzuretrális reszekcióját követően csökkenti az ED előfordulását, és a pénisz ereiben a hemodinamika javulását kíséri.

Egy korábbi, klinikánkon végzett vizsgálat eredményei alapján olyan adatok érkeztek, amelyek megerősítik a barlangi és brachialis artériák endothel funkciójának javulását egyetlen adag vardenafil után. A vardenafil legkifejezettebb hatását a barlangi és brachialis artériákra arteriogén ED-ben szenvedő betegeknél találták, akiknél kezdetben szignifikánsan csökkent a szisztémás endoteliális funkció.

Szintén gyakorlati érdeklődésre tart számot Teixeira és munkatársai patkányokon végzett kísérleti vizsgálata, amely kimutatta, hogy az endotéliumra való érzékenység a legnagyobb a vardenafil (250-szer), a szildenafil (45-ször), a tadalafil (21-szer) esetében.

Ugyanakkor Dishy et al. 2001-ben ellentmondó adatokat írtak le az orális szildenafil artériák brachialis funkciójára gyakorolt ​​hatásának hatékonyságáról, a gyógyszer bevétele előtt és után kapott mutatók összehasonlításakor nem találtunk szignifikáns különbséget.

Ugyanazok a tudósok már 2004-ben az orális szildenafilnek a brachialis artériák endoteliális funkciójára gyakorolt ​​hatását tanulmányozva egészséges férfiaknál és dohányosoknál nem tártak fel jelentős különbségeket a gyógyszer bevétele előtt és után kapott mutatók összehasonlításakor.

Ugyanakkor brit tudósok egy 16 koszorúér-betegségben szenvedő férfibeteg és 8 egészséges férfi részvételével végzett kísérleti keresztvizsgálat során kételkedtek abban, hogy a szildenafil képes teljesen megváltoztatni a szisztémás érrendszeri diszfunkciót. Adataik szerint a szildenafil növelte az endothel-független értágulatot nátrium-nitroprusszid intrabronchiális adagolásakor, de nem volt hatással az endothelium-dependens vazodilatációra acetilkolin vagy verapamil szedése esetén.

Ezek az eredmények megkérdőjelezik a PDE5-inhibitoroknak az endothel diszfunkció korrekciójában való sikeres alkalmazásáról szóló korábbi tanulmányok eredményeit.

Így mindhárom PDE5-inhibitor rendkívül hatékony és biztonságos kezelés az erekciós zavarok kezelésére.

Mindazonáltal vannak bizonyos különbségek a hatékonyságban és a tolerálhatóságban, ami a különböző betegeknél teljesen egyénileg változhat. A gyógyszer kiválasztására vonatkozó egyértelmű orvosi kritériumok hiányában meglehetősen nehéznek tűnik egy vagy másik tényező befolyásának felmérése egy adott beteg preferenciáira. Érdekesek a betegek preferenciáit értékelő, különböző PDE5-inhibitorokkal végzett összehasonlító vizsgálatok első eredményei.

Gasanov R.V. Az 5-ös típusú foszfodiészteráz gátlók szabályozási beadásának hatása az erektilis és endoteliális funkciókra arteriogén erectilis diszfunkcióban szenvedő betegeknél

A várható élettartam növekedésével és a társadalmilag aktív viselkedési minták kialakulásával még idős korban is fontossá válik a férfiak merevedési zavara (ED), és az erekciót a hatalom szimbólumának, a férfi méltóság szimbólumának tekintik. Az ED az orvos számára is fontos, mivel az erekció egy vaszkuláris reakció, és ennek zavarai a páciens szív- és érrendszeri patológiáinak jelenlétét tükrözhetik.

Napjainkra elegendő bizonyítékbázis alakult ki az ED általános terápiás problémaként való felfogására (1. ábra).

Az ED kimutatása azt jelezheti, hogy a betegnek egy vagy több betegsége (cukorbetegség, magas vérnyomás, szívkoszorúér-betegség (CHD)) van látens formában.

A mikro- és makroangiopátiákkal való szoros összefüggés megléte abszolút bizonyítéka annak, hogy az ED a kardiovaszkuláris betegségek kötelező kockázati tényezője.

Speciális prospektív megfigyelések (Duke longitudinális vizsgálat, svéd tanulmány, Caerphilly kohorsz vizsgálat) eredményei azt mutatják, hogy a viszonylag alacsony szexuális aktussal és orgazmussal rendelkező férfiaknál, valamint azoknál, akik korán elvesztették a szexuális aktivitást, nagyobb a halálozási kockázat.

Az ED okai

Ha korábban az ED fő okának különféle pszichológiai problémákat tartottak, most ez a vélemény megváltozott. Jelenleg ismert, hogy az ED az esetek 80%-ában szerves természetű, és különböző szomatikus betegségek szövődményeként fordul elő.

Az ED fő organikus okai:

• neuropátia;
• angiopátia;
• diszhormonális állapotok (hipogonadizmus).

Az ED prevalenciája:

• artériás hipertóniával (AH) - 68%;
• hiperlipidémiával - 60%;
• IHD - 56%;
• koszorúér bypass graftokon (CABG) átesett betegeknél - 57%;
• szívinfarktus - 64%;
• magas vérnyomással - 68%.

Amint a fenti adatokból látható, az ED prevalenciája a kardiovaszkuláris patológiákban rendkívül magas, a szív- és érrendszeri betegségben szenvedő férfiak több mint 50%-a szenved ED-ben, de nem minden második beteg kap PDE-5-inhibitort - ez az „arany standard” a világon. szexuális diszfunkció kezelése. Ez mihez kapcsolódik? Sajnos továbbra is rendkívül óvatos hozzáállás tapasztalható a PDE-5 inhibitorokkal szemben, aminek okai változatosak, de a főbbek a következők:

• félelem a szív- és érrendszeri szövődményektől a fokozott szexuális aktivitás hátterében;
• a terápiás hatás alulbecslése az endothel diszfunkció kezelésében;
• a PDE-5 gátlók szinergizmusa vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel;
• a PDE-5 inhibitorok nitrátokkal történő egyidejű beadásának lehetetlensége.

A PDE-5-inhibitorokkal szembeni óvatos hozzáállás és így korlátozott használat minden okán érdemes külön foglalkozni.

Szex és szív- és érrendszeri betegségek

A szívinfarktus (MI) kialakulásának kockázata egy év leforgása alatt egy egészséges, 50 éves férfiban 1%. A szexuális aktivitás eredményeként egészséges férfiban 1,01%-ra, IHD-s diagnózissal rendelkező férfiban 1,1%-ra nő, vagyis maga a nemi élet nem növeli az MI kialakulásának kockázatát.

A szív- és érrendszeri szövődmények kialakulásának kockázata

A szív- és érrendszeri szövődmények kialakulásának abszolút kockázata egy egészséges férfinál a szexuális aktus során egy az egymillióhoz, ami egy egészséges férfi esetében két órával a közösülést követő két órában egymillióhoz, egy CAD-ben szenvedő férfi esetében pedig 20 eséllyel egymillióhoz nő.

A nemi érintkezés során a férfi maximális pulzusszáma (HR) átlagosan eléri a 120-130 ütés/perc értéket, míg a szisztolés vérnyomás (SBP) 150-180 Hgmm-re emelkedik. Művészet. Ezek a mutatók azonban mindössze 3-5 percen belül jelentkeznek, átlagosan 5-15 perces szexuális kapcsolat mellett.

Tehát lenni vagy nem szex, kezelni vagy nem kezelni az ED-t PDE-5 gátlókkal:

• A férfi fizikai terhelése a közösülés során összemérhető a mindennapi fizikai tevékenység során kapott terheléssel.
• A szív- és érrendszeri patológiában szenvedő férfiak szexuális aktivitásának kockázatának felmérésére speciális ajánlások születtek, amelyek közül a legismertebbek a princetoni ajánlások.

A PDE-5-inhibitoroktól való félelem indokolatlan, mivel a CHF-ben szenvedő betegeknél a nem glikozid inotróp gyógyszerek átlagosan 2,07-szeresére, a foszfodiészteráz-gátlók pedig átlagosan 1,58-szorosára növelik a mortalitást (S. Insuf, K. Teo, 1990) .

Az ED patogenezise

Az endothel diszfunkció és a nitrogén-monoxid elégtelen termelése a legfontosabb patogenetikai kapcsolat mind a magas vérnyomás, mind a vasculogenic ED esetében.

A megnövekedett vérnyomás elősegíti az érfal oxidatív stresszét, ami az endothel-függő értágulat csökkenését eredményezi, amit számos kísérleti vizsgálat is kimutatott (2. ábra).

Az erekció során a véráramlást biztosító erek lumenének csökkenésével és a rugalmasság csökkenésével járó átalakulás kialakulása vasculogenic ED kialakulásához vezet.

A hormonális profil változásai szintén szerepet játszhatnak az ED előfordulásában hipertóniában. Mindenesetre Jaffe A. et al. (1996) szignifikáns csökkenést talált a tesztoszteronszintben 32 hipertóniás betegnél a kontrollcsoporthoz képest. Megjegyzendő, hogy a hipertóniás betegek idősebbek voltak, magasabb a testtömeg-indexük, és a kontrollcsoporttal ellentétben gyakran kaptak gyógyszeres terápiát.

Végül, az ED kialakulását hipertóniás férfiakban elősegítheti az általuk kapott vérnyomáscsökkentő terápia.

Egyes szerzők szerint az ED eseteinek akár 25%-át gyógyszeres kezelés okozza. Számos tanulmány kimutatta, hogy a szexuális problémák gyakrabban figyelhetők meg a vérnyomáscsökkentő kezelésben részesülő betegeknél, mint a kezeletlen magas vérnyomásban vagy normál vérnyomásértékekkel rendelkező betegeknél (táblázat).

AH és ED

Bár a vérnyomás szabályozása általában az életminőség javulásával jár, a kezeléssel összefüggő mellékhatások előfordulása akár a betegek jólétét is ronthatja, különösen a tünetmentes hipertóniában szenvedőket. Különösen a vérnyomáscsökkentő szerek által okozott szexuális diszfunkció ronthatja az életminőséget.

Kimutatták, hogy a vérnyomáscsökkentő terápia mellékhatásai esetén a betegek akár 70%-a abbahagyja a gyógyszeres kezelés betartását, és ha az életminőség romlik, a betegek 40-60%-kal nagyobb valószínűséggel hagyják abba a kezelést, mint a betegek 70%-a. olyan betegek, akiknek életminősége nem változott. A magas vérnyomásban szenvedő betegek kezeléséhez való ragaszkodás Oroszországban egy évvel a vérnyomáscsökkentő terápia kiválasztása után mindössze 30%, és az esetek 15% -ában szexuális problémák voltak a kezelés elutasításának oka. A betegek hosszú távú kezelésének megtagadása a magas vérnyomással összefüggő szövődmények kialakulásában és a kezelési költségek növekedésében is szerepet játszhat (Flack J. M. et al., 1996). Számos vérnyomáscsökkentő gyógyszer okozhat szexuális diszfunkciót, ami férfiaknál csökkent libidóhoz, merevedési nehézségekhez és ejakulációs problémákhoz, nőknél pedig késleltetett orgazmushoz vezethet (Croog S. H. et al., 1988; Leiblum S. R. et al., 1994).

Az ED előfordulása gyakran összefügg a tiazid diuretikumok és béta-blokkolók használatával (Fogari R., Zoppi A., 2002; Mickley H., 2002; Ralph D., McNicholas T., 2000). A Massachusetts Male Aging Study (MMAS, 1994) statisztikailag megerősítette a diuretikumok szerepét az ED előfordulásában (Derby S. A. et al., 2001). Wassertheil-Smoller S. és et al. (1991) a multicentrikus, randomizált, placebo-kontrollos TAIM vizsgálatból nyert erekcióval kapcsolatos problémákat a 6 hónapon keresztül béta-blokkolót (atenololt) kapó betegek 11%-ánál és a tiazid diuretikumot kapó betegek 28%-ánál figyeltek meg. klórtalidon).

Ko D. T. et al. (2002) metaanalízise szerint a béta-blokkolók használata csekély, de statisztikailag szignifikáns szexuális diszfunkció kockázatával jár (egy további eset minden 199 béta-blokkolóval kezelt betegre az év során), és az ED-t gyakrabban okozza az első generációk gyógyszerei.

Nem minden vérnyomáscsökkentő gyógyszercsoportra jellemző a szexuális rendellenességek kialakulásának azonos kockázata (Rosen R.C. et al., 1997). A kontrollált TOMHS-vizsgálat eredményei szerint az ED hasonló előfordulását figyelték meg a placebo-csoportban és a legaktívabb vérnyomáscsökkentő szerek (többek között amlodipin, doxazozin, enalapril) hosszú távú alkalmazása mellett (Grimm R. H. Jr. et al., 1997). A kaptopril és az enalapril javította a szexuális funkciót a kísérletben (Dorrance A. M. et al., 2002; Hale T. M. et al., 2002), és Fogari R. és mtsai. (1998) a lizinopril növelte a szexuális aktivitást hipertóniás férfiakban. Az angiotenzin-receptor-gátló valzartán szedése közben a férfiaknál még a szexuális aktivitás fokozódására is jellemző volt (Fogari R. et al., 1999). A lozartánnal kapcsolatban hasonló adatokat szereztek Sago J. et al. (2001) és Hsterri J. L. et al. (2001). Úgy tűnik, hogy a kalcium-antagonisták sem rontják a férfiak szexuális funkcióját (Marley J.E., 1989). Így egyértelmű, hogy a magas vérnyomás fontos kockázati tényező az ED kialakulásában, és a magas vérnyomásban szenvedő beteget orvosnak tájékoztatnia kell az esetleges merevedési zavarokról. Szintén fontos megbeszélni a pácienssel a vérnyomáscsökkentő terápia ED kialakulását megelőző hatását, amely kétségtelenül növeli a beteg kezelési hajlandóságát.

Ugyanilyen fontos kockázati tényező a vérnyomáscsökkentő terápia, amelyet gyakran anélkül végeznek, hogy figyelembe veszik egy adott gyógyszer szexuális funkcióra gyakorolt ​​hatását. Az orvosnak emlékeznie kell arra a lehetőségre, hogy az előírt terápia befolyásolja a férfiak szexuális funkcióját, és meg kell beszélnie ezt a problémát pácienseivel (Ferrario S. M., Levy P., 2001).

Sok esetben a gyógyszeres kezelés megváltoztatása segíthet a páciensnek leküzdeni a szexuális viselkedésben tapasztalható negatív változásokat, amelyek bizonyos kezelési módok esetén megfigyelhetők. Emellett célszerű olyan vérnyomáscsökkentő kezelést választani, amely nemcsak a vérnyomás csökkentésében lenne hatékony, hanem megőrizné a beteg életminőségét is (Vertkin A.L., 2004). Például, ha hipertóniás betegeknél ED alakul ki, a tiazid diuretikumok és a nem szelektív béta-blokkolók adását leállítják.

Ebben a helyzetben előnyben részesítik a kalcium antagonistákat, angiotenzin-konvertáló enzim gátlókat és alfa-blokkolókat, amelyek kevésbé hatnak a szexuális szférára (Khan M. A. et al., 2002; Ferrario S. M., Levy P., 2002), ill. angiotenzin receptor gátlók, amelyek akár kismértékben is növelhetik a férfiak szexuális aktivitását (Fogari R., Zoppi A., 2002).

Tehát az ED kezelése nem rontja, sőt javíthatja is a hypertonia lefolyását, de a hypertonia kezelése nem javít, hanem jelentősen ronthatja az ED lefolyását.

Hogyan kezeljük a magas vérnyomást?

A magas vérnyomás kezelésének patogenetikai módszere az elhízás elleni küzdelem, beleértve a szexet is. Ezért a PDE5-gátlók szélesebb körű felírására van szükség.

A PDE-5 inhibitorok csoportjába tartozó gyógyszerek megjelenése a gyógyszerpiacon új korszakot jelentett nemcsak az ED, hanem a szív- és érrendszeri betegségek kezelésében is.

A PDE-5 inhibitoroknak számos pleiotróp hatása van, mint például:

• a szívfrekvencia csökkenése nyugalomban és a pulzusszám növekedésének gyengülése edzés közben a PDE-5 inhibitorok bevétele után;
• a pulmonalis keringés optimalizálása (a pulmonalis artériában (PA) a nyomás és a PA éknyomás csökkentése);
• a poszt-ischaemiás kamrai aritmiák és az infarktusos zónák csökkentése;
• század 80-as éveiben egy kísérlet kimutatta a PDE-gátlók (RX-RA 69) azon képességét, hogy gátolják a vérlemezke-aggregációt.

1998-ban jelent meg a piacon az első PDE5 gátló, a Viagra (sildenafil), és nem volt kérdés a gyógyszerválasztás. Ma már négy ebbe az osztályba tartozó gyógyszer van az orosz piacon, így aktuálissá válik a PDE-5 inhibitor kiválasztásának kérdése a szív- és érrendszeri biztonság szempontjából.

Az ED, akárcsak a prosztata adenoma, leggyakrabban életkorral összefüggő betegség. Az ED és az adenoma kombinációja egy betegben meglehetősen gyakran fordul elő, ezért az egyik vagy másik PDE-5 inhibitor felírásakor figyelembe kell venni az alfa-blokkolók kölcsönhatását - olyan gyógyszerekkel, amelyek a kezelés „arany standardja” prosztata adenoma esetén. Minden PDE5-inhibitor különböző mértékben kölcsönhatásba lép az alfa-blokkolókkal, ami bizonyos esetekben ortosztatikus hipotenzióhoz vezethet.

• A Cialis (tadalafil) nem írható fel alfa-blokkolókat szedő betegeknek (az alfa-blokkolók uroszelektivitásának kérdése továbbra is megoldatlan).
• A Levitra (vardenafil) és a Viagra (sildenafil) az alfa-blokkoló bevétele után legkorábban 6 órával írható fel, mindaddig, amíg a vérnyomás kifejezett csökkenése lehetséges.
• Az alfa-blokkolókat szedő betegeknél a választott gyógyszer a Zidena (udenafil), mivel az alfa-blokkolók szív- és érrendszerre gyakorolt ​​hatását fokozó hatása minimális.
• Klinikai vizsgálatok szerint az udenafil és a tamszulozin együttadása nem jár klinikailag jelentős hipotenzióval. Az udenafil és az alfa-blokkolók csoportjába tartozó gyógyszerek azonban értágító hatásúak, így együtt szedve minimális adagban kell őket felírni.

Zidena (udenafil) és magas vérnyomás

Az udenafil és a kalciumcsatorna-blokkolók, alfa-blokkolók vagy más vérnyomáscsökkentő gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor a szisztolés és diasztolés vérnyomás további 7-8 Hgmm-es csökkenése figyelhető meg. Art., amely nem korlátozza a Zidena és a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek együttes felírását, sőt, bizonyos esetekben lehetővé teszi az utóbbiak adagjának csökkentését. Amint azt a gyakorlat mutatja, a Zidena és az alfa-blokkolók kombinált alkalmazása biztonságos és fokozza mindkét gyógyszer hatását.

Általánosságban elmondható, hogy a Zidena® (udenafil) nagy hatékonyságot és biztonságot mutat az ED kezelésében magas vérnyomásban szenvedő betegeknél.

Magas vérnyomásban szenvedő betegeknél az udenafil tablettákkal (100 mg-os és 200 mg-os dózisok) hatásos volt az enyhe és közepes súlyosságú ED kezelésében, és statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett az erekciós funkcióban, amint azt IIEF, SEP és GAQ értékelte.

A nemkívánatos események viszonylag alacsony előfordulási gyakorisága az udenafil és a vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel végzett kombinált terápia során a gyógyszer biztonságosságát és jó tolerálhatóságát jelzi artériás hipertóniában szenvedő betegeknél.

Az udenafil alkalmazása magas vérnyomásban szenvedő betegeknél nem okoz jelentős változást a szisztolés és diasztolés nyomásban a placebóhoz képest fekvő és álló helyzetben.

A PDE5 inhibitor kiválasztása a szív- és érrendszeri biztonság érdekében

Nitrátok és PDE5 gátlók

Hemodinamikai szempontból a PDE5 inhibitorok hatása a nitrátok hatásához hasonlít.

Nitrátokkal egyidejűleg történő bevétel esetén szinergikus reakció léphet fel a vérnyomás jelentős csökkenésével.

Ha a betegnek időnként nitrátot kell szednie, akkor nem kell kiválasztani, hogy melyik PDE-5 inhibitor a legbiztonságosabb, mivel anginás roham bármikor előfordulhat ezeknek a gyógyszereknek a bevétele után vagy közvetlenül a nemi közösülés során, így bármely PDE-5 inhibitorok ellenjavallt.

Mikor szedhet nitrátot a PDE5 gátlók bevétele után?

A nitrátot legkorábban az optimális hatású PDE-5 gátlók bevétele után 24 órával, és legkorábban 48 órával a tadalafil bevétele után lehet bevenni, azaz koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél előnyben kell részesíteni az optimális hatású PDE-5 gátlókat.

A Zidena (udenafil) klinikai hatékonysága és biztonságossága

A Zidena (udenafil) farmakológiai hatásában hasonló a PDE-5 inhibitorok csoportjába tartozó más gyógyszerekhez - a szildenafilhez, a vardenafilhez és a tadalafilhez.

Az udenafil megkülönböztető tulajdonsága, hogy a PDE-5 tekintetében a legnagyobb szelektivitása más inhibitorokhoz képest.

A Zidena nagy hatékonyságot mutat a gyógyszer első adagja után az erekciós zavarok minden formája esetén. Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a Zidena hatékony és biztonságos a diabetes mellitusban és magas vérnyomásban szenvedő betegeknél is.

A Zidena mindkét adagja (100 és 200 mg) statisztikailag szignifikánsan növelte a sikeres penetráció gyakoriságát, az erekció időtartamát és a sikeres közösülés gyakoriságát a placebóhoz képest (az IIEF kérdőív értékelése, Q3 és Q4 kérdés; SEP kérdőív, Q2 és kérdések Q3; GAQ kérdőív)

Az étel és az alkoholfogyasztás nem befolyásolja a Zidena hatékonyságát, ami nem korlátozza a betegek természetes viselkedését.

A Zidena jól tolerálható és könnyen használható. A PDE-5 iránti nagy szelektivitása miatt nagyobb biztonságot nyújt a többi PDE-5 inhibitorhoz képest.

Így a Zidena (udenafil) magas biztonsági profilja a gyógyszer megkülönböztető jellemzője. Ismeretes, hogy más PDE-5-inhibitorok alkalmazásakor meglehetősen gyakran figyeltek meg színlátásromlást és/vagy izomfájdalmat, valamint hipotenzió okozta szédülést.

A PDE5-inhibitorok mellékhatásprofilját meghatározó fő tényező ezen izoenzimmel szembeni szelektivitása. A PDE-5 inhibitorok esetében a szelektivitást az erre az izoenzimre (IC30) és a PDE más formáira kifejtett hatások arányaként értékeljük.

Az udenafil a PDE-5 10 000-szer erősebb inhibitora, mint a PDE-1, PDE-2, PDE-3 és PDE-4, amelyek a szívben, az agyban, az erekben, a májban és más szervekben találhatók.

Ezenkívül az udenafil 700-szor aktívabb a PDE-5-tel szemben, mint a PDE-6-tal szemben, amely a retinában található, és felelős a színlátásért, ami megmagyarázza, hogy a Zidena szedése során nem fordult elő színlátásromlás.

Az udenafil nem gátolja a PDE-11-et, amely a harántcsíkolt izmokban, a herékben és a tüdőben lokalizálódik, ami a Zidena szedése során a myalgia, deréktáji fájdalom és a heretoxicitás megnyilvánulásainak hiányához vezet (a gyógyszer nem gátolja a spermatogenezist).

Számos multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat szerint az udenafilt szedő betegeknél feljegyzett mellékhatások (AE) többsége enyhe volt, függetlenül megszűnt, és nem igényelte a gyógyszer vagy a kezelés megszakítását.

Az udenafilt szedő betegeknél a leggyakoribb mellékhatás a kipirulás volt (több mint 10%), ritkábban (1-10%) a fejfájás, a dyspepsia és a kötőhártya-hyperemia. Nem volt izomfájdalma vagy színlátásromlás.

Az udenafilt és a placebót szedő betegcsoportok összehasonlításakor nem volt klinikailag szignifikáns különbség ezek között a csoportok között a laboratóriumi vizsgálatok eredményei, az életjelek, a fizikális vizsgálati adatok és az EKG-paraméterek tekintetében.

Mikor szedhet PDE5 gátlót nitrát után?

A nitrátok leállítása után a beteg a gyógyszer felezési idejének ötszörösének megfelelő időtartam után kezdheti meg a PDE5-inhibitorokkal végzett kezelést anélkül, hogy az egészségét és életét veszélyeztetné, ami 5 nap is lehet.

Lenni vagy nem lenni?

A PDE-5 gátlók csoportjába tartozó gyógyszerek jelenleg a választott gyógyszerek az ED kezelésében, anélkül, hogy klinikailag jelentős hatást gyakorolnának a különböző hemodinamikai paraméterekre egészséges férfiak és koszorúér-betegségben szenvedők esetében, akik kompenzációs állapotban vannak alapbetegség.

Következtetés

A természet egy univerzális foszfodiészteráz mechanizmust hozott létre a biokémiai folyamatok összekapcsolására, amelyek biztosítják a sejt és a szervezet egészének létfontosságú tevékenységét. Ezt bizonyítják az elmúlt évtizedek felfedezései, amelyek megmutatták a PDE-5 gátlók alkalmazásának lehetőségét különböző betegségek és kóros állapotok kezelésére.

A PDE5-inhibitorok hatékonysága az ED-ben összehasonlítható, de a PDE5-inhibitorok kardiovaszkuláris biztonságossága nem biztos, hogy ugyanaz.

A középkorú és idősebb betegek számára választott gyógyszereknek optimálisan hatékony gyógyszereknek kell lenniük, magas biztonsági profillal és nem okoznak heretoxicitást.

Irodalom

1. Reffelmann T., Kloner R. A. A foszfodiészteráz 5 terápiás potenciálja a szív- és érrendszeri betegségekben // Keringés. 2003; 15, 239-244.
2. Gross G.J. Sildenafil és az endoteliális diszfunkció az emberekben // Keringés. 2005; 111; 742-746.
3. Persson G. Öt éves mortalitás egy 70 éves városi lakosságnál a pszichiátriai diagnózis, a személyiség, a szexualitás és a korai szülői halál összefüggésében // Acta Psychiatr Scand. 1981; 64 (3): 244-253.
4. Davey Smith G., Frankel S., Yarnell J. Szex és halál: kapcsolódnak-e a Caerphilly-féle kohorsztanulmány eredményei // BMJ. 1997; 315 (7123): 1641-1644.
5. Moreira E.D., Bestane W.J., Bartolo E.B. et al. Az erectilis diszfunkció prevalenciája és meghatározó tényezői Santosban, Brazília délkeleti részén // Sao Paulo Med J. 2002; 120 (2): 49-54.
6. NIH Konszenzus Konferencia Impotencia. NIH Consensus Development Panel on Impotence // JAMA. 1993; 270 (1): 83-90.
7. Robinson S. D., Ludlam C. A., Boon N. A., Newby D. E. A foszfodiészteráz 5-ös típusú gátlása nem fordítja vissza az endoteliális diszfunkciót koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél // Heart. 2006; 92 (2): 170-176.
8. Cheitlin M. D., Hutter A. M., Brindis R. G. et al. ACC/AHA szakértői konszenzusos dokumentum. A szildenafil (Viagra) alkalmazása szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegeknél // J Am Coll Cardiol. 1999; 33, 273-282.
9. Hackman A. M., Lackner T. E. Farmakoterápia az idiopátiás pulmonális artériás hipertenzióhoz az elmúlt 25 évben // Farmakoterápia. 2006; 26 (1): 68-94.
10. Dorfmuller P., Humbert M., Capron F., Muller K. M. Patológia és a patogenezis szempontjai pulmonális artériás hipertóniában // Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2003; 20: 9-19.
11. Michelakis E. D. Az NO tengely szerepe és terápiás hatásai a pulmonalis artériás hipertóniában // Heart Fail Rev. 2003; 8:5-21.
12. Lepore J. J., Maroo A., Bigatello L. M. et al. A szildenafil hemodinamikai hatásai pangásos szívelégtelenségben és pulmonális hipertóniában szenvedő betegeknél // Kombinált beadás belélegzett nitrogén-oxiddal. Mellkas. 2005; 127, 1647-1653.
13. Sastry B. K., Narasimhan C., Reddy N. K., Raju B. S. A szildenafil klinikai hatékonysága elsődleges pulmonális hipertóniában: randomizált, placebo-kontrollos, kettős vak, keresztezett vizsgálat // J Am Coll Cardiol. 2004; 43, 1149-1153.
14. Aldashev A. A., Kojonazarov B. K., Amatov T. A. et al. 5-ös típusú foszfodiészteráz és nagy magasságú pulmonális hipertónia // Thorax. 2005; 60, 683-687.
15. Maurice D. H., Palmer D., Tilley D. G. et al. Ciklikus nukleotid foszfodiészteráz aktivitás, expresszió és célzás a szív- és érrendszer sejtjeiben // Mol Pharmacol. 2003; 64, 533-546.
16. Giordano D., De Stefano M. E., Citro G., Modica A., Giorgi M. cGMP-kötő cGMP-specifikus foszfodiészteráz (PDE5) expressziója egérszövetekben és sejtvonalakban amino-enzim elleni antitest felhasználásával terminális domén // Biochim Biophys Acta. 2001; 1539 (1-2): 16-27.
17. Jakob G., Mair J., Pichler M., Puschendorf B. A ciklikus guanozin 3,5-monofoszfát (cGMP) ergometrikus tesztelése és érzékenysége tünetmentes bal kamrai diszfunkció diagnosztizálásában // B Heart J. 1995; 73 (2): 145-150.
18. Nichols J. R., Gonzalez N. C. A szívizomsejtek cGMP koncentrációjának növekedése nyomás által kiváltott szívizom hipertrófiában // J Mol Cell Cardiol. 1982; 14, 181-183.
19. Takimoto E., Champion H. C., Li M., Belardi D. et al. A ciklikus GMP-foszfodiészteráz 5 A krónikus gátlása megelőzi és visszafordítja a szívhipertrófiát // Nature Medicine. 2005; 11, 214-222.
20. Tseng C. J., Liu H. Y., Lin H. C. et al. A nitrogén-monoxid kardiovaszkuláris hatásai a patkányok agytörzsi magjaiban // Hipertónia. 1996; 27:36-42.
21. Hare J. M., Givertz M. M., Creager M. A. et al. Fokozott érzékenység a nitrogén-monoxid-szintáz gátlására szívelégtelenségben szenvedő betegeknél: az adrenerg inotróp válaszkészség fokozása // Keringés. 1998; 32, 955-963.
22. Waldman S. A., Murad F. Ciklikus GMP szintézis és funkció // Pharmacol Rev. 1987; 39, 163-196.
23. Az udenafil hatékonysága és biztonságossága a merevedési zavarok kezelésében hipertóniás férfiaknál, akik egyidejűleg vérnyomáscsökkentő szereket szednek. J Sex Med. 2009. nov.; 6(11): 3166-76. Epub 2009 augusztus 17.

L. O. Vorslov, Az orvostudományok kandidátusa, professzor
A. M. Fomin
S. Yu Kalinchenko,Az orvostudományok doktora, professzor

FPCMR RUDN, Moszkva

V.V. Rafalsky
Szmolenszki Állami Orvosi Akadémia Klinikai Farmakológiai Osztálya

Manapság az erekciós zavar (ED) egy nagyon gyakori állapot, amelyet az jellemez, hogy a férfi nem képes elérni és fenntartani a szexuális tevékenység kielégítéséhez szükséges erekciót. Az MMAS tanulmány (Massachusetts Mate Aging Study) szerint a 40 év feletti férfiak 52%-ánál alakul ki különböző súlyosságú ED, és ennek a patológiának a prevalenciája az életkorral növekszik, és 70 éves korára eléri a 67%-ot. Egy nagy, többközpontú vizsgálat során nyert adatok, amelyek 29 országból 16 370 férfi bevonásával készültek (The Global Study of Sexual Attitudes and Behaviors), azt mutatják, hogy a 40 év feletti férfiak körében (a válaszadók átlagéletkora 55 év) az ED átlagosan 10%-os gyakorisággal, régiótól függően 8-22%-os ingadozással.

Annak ellenére, hogy a múlt század 90-es éveinek végére számos módszert javasoltak az ED kezelésére, 1998-ban megjelent a gyógyszerpiacon a szildenafil (Viagra, Pfizer), egy új osztály első képviselője. A foszfodiészteráz 5-ös típusú gátlók (PDE5) sok tekintetben forradalmi vívmány lett az ED farmakoterápiájában. A szildenafil, majd a PDE5 más képviselőinek sikere számos előnnyel jár, amelyek megkülönböztetik ezt a gyógyszercsoportot az ED kezelésére használt egyéb gyógyszercsoportoktól: nagy hatékonyság, eléri a 80-90%-ot, jó tolerálhatóság. fiziológiás” hatás, egyszerű használat, viszonylag alacsony ár, stb. 2002-03. két új, a PDE5 csoportba tartozó gyógyszert regisztráltak - a tadalafilt (Cialis, Eli Lilly) és a vardenafilt (Levitra, Bayer). Ettől a pillanattól kezdve az orvosok és a betegek szembesülnek azzal a kérdéssel, hogy megválasszák az optimális gyógyszert az ED kezelésére. Mindenekelőtt a választás problémája abból adódik, hogy ennek a gyógyszercsoportnak mindhárom képviselője azonos hatásmechanizmussal és szinte azonos költséggel rendelkezik. Ezenkívül jelenleg nem végeztek olyan klinikai vizsgálatokat, amelyek jelentős különbségeket mutatnának e gyógyszerek hatékonyságában vagy biztonságosságában.

Hagyományosan egy adott gyógyszer kiválasztásakor a következő jellemzőkre szokás összpontosítani: farmakodinamika, farmakokinetika, gyógyszerkölcsönhatások, klinikai hatékonyság, biztonság, megfelelőség, költség, adagolási forma (1. táblázat).

Asztal 1.

Paraméter	Sildenafil	Tadalafil	Vardenafil
Klinikai hatékonyság	Az összehasonlító klinikai vizsgálatok során nem találtak szignifikáns különbséget
Költség (egyenértékű adagok)	100,2%	129%	100%
Biztonság	Színlátás romlása	Myalgia	Nincsenek tipikus mellékhatások
Farmakodinamika (aktivitás a PDE5 ellen in vitro)	Legkevésbé	Magasabb, mint a szildenafil, de alacsonyabb, mint a vardenafil	Legnagyobb
Farmakokinetika	Kölcsönhatás étellel	Hosszú felezési idő	A csúcskoncentráció gyors elérése

Az IPDE5 fő paramétereinek összehasonlító jellemzői

Jelenleg a terápiás beavatkozás kiválasztásánál a legfontosabb adatok az összehasonlító randomizált vizsgálatokból, szisztematikus áttekintésekből és metaanalízisekből - a bizonyítékokon alapuló orvoslás fő eszközeiből - származnak. A PDE5 forgalomba hozatalának viszonylag rövid időszaka alatt már számos klinikai vizsgálatot végeztek hatékonyságuk és biztonságosságuk vizsgálatára. Figyelembe véve, hogy senki sem vonja kétségbe a szildenafil, a vardenafil és a tadalafil hatékonyságát a placebóhoz képest, megengedjük magunknak, hogy ne mutassuk be e vizsgálatok eredményeit. A részletesebb információk megszerzéséhez ajánlott, hogy ismerkedjen meg a szildenafil, tadalafil és vardenafil randomizált, kontrollos vizsgálatainak meglévő szisztematikus áttekintéseivel és metaanalíziseivel. Arra a kérdésre azonban, hogy a forgalomban lévő gyógyszerek közül melyik a leghatékonyabb és legbiztonságosabb, még az egyes gyógyszereket placebóval összehasonlító magas színvonalú tanulmányok vagy metaanalízisek sem képesek megválaszolni. Egy ilyen kérdésre csak ezen gyógyszerek közvetlen összehasonlításának eredményei adhatják a választ (2. táblázat).

2. táblázat.

Szerző, évf	Hasonló gyógyszerek	Dizájnt tanulni	N	Főbb eredmények
F. Govier, 2003			215	A betegek 73%-a a tadalafilt, 27%-a a szildenafilt részesítette előnyben
A. von Keitz, 2004	50 mg szildenafil, 20 mg tadalafil	Többközpontú, kettős vak, randomizált, crossover	265	A betegek 66,3%-a a tadalafilt, 33,7%-a a szildenafilt részesítette előnyben
F. Sommer, 2003	Sildenafil 50-100 mg, tadalafil 10-20 mg, vardanafil 10-20 mg, placebo	Összehasonlító randomizált többközpontú, placebo-kontrollos keresztezési tervezés	448	A betegek 18%-a részesítette előnyben a 100 mg-os szildenafilt (1. csoport), a 20 mg-os tadalafilt (2. csoport) és a 43%-a a 20 mg-os vardenafilt (3. csoport). Ennek megfelelően a betegek 34%-a az 50 mg-os szildenafilt (4. csoport), a 19%-a a 10 mg-os tadalafilt (5. csoport) és a 47%-a a 10 mg-os vardanafilt (6. csoport) részesítette előnyben. Az 1. és 2., 1. és 3., 5. és 6. csoportok közötti különbségek statisztikailag szignifikánsak.
H. Porst, 2004 (1)	szildenafil, tadalafil		226	A betegek 45%-a részesítette előnyben a tadalafilt, 30%-a a vardenafilt, 13%-a a szildenafilt, 12%-a pedig egyik gyógyszert sem. Statisztikai elemzést nem végeztek.
H. Porst, 2004 (2)	Sildenafil, tadalafil, vardenafil	Összehasonlító, nem randomizált	149	A betegek 66%-a részesítette előnyben a tadalafilt, 21%-a a szildenafilt, 13%-a pedig egyik gyógyszert sem. Statisztikai elemzést nem végeztek.
Mulhall és Montorsi. 2006	szildenafil, vardenafil	Véletlenszerű, crossover kialakítás	1057	A betegek 38,9%-a részesítette előnyben a vardenafilt, 34,5%-a a szildenafilt, 26,6%-a egyik gyógyszert sem részesítette előnyben

A PDE5 összehasonlító vizsgálatai

A 2003-as F. Sommer vizsgálatban 4 hetes kimosódási periódus után a korábban PDE5-kezelésben nem részesült betegeket véletlenszerűen besorolták az 50 vagy 100 mg szildenafil, 10 vagy 20 mg vardenafil, 10 tadalafil, ill. 20 mg vagy placebo. Az egyik gyógyszerrel végzett 6 hetes kezelés után a betegeket másik kezelési rendre váltották a vizsgálati protokollnak megfelelően (crossover study design). A hatékonyság értékeléséhez a Nemzetközi Erektilis Funkció Index (IIEF) skálát használták. A vizsgálatban az elsődleges hatékonysági kritérium az úgynevezett IIEF 3. kérdés (a hüvelyi penetráció elérésének képessége) és a 4. kérdés (az erekció fenntartásának képessége) volt. Azt találták, hogy a placebóhoz képest minden gyógyszer javítja az erekciós funkciót, azonban nem találtak szignifikáns különbséget közöttük. Ugyanakkor a betegek preferenciáinak elemzése azt mutatta, hogy az alanyok 18%-a részesítette előnyben a szildenafilt 100 mg-os dózisban (1. csoport), 40%-a a 20 mg-os tadalafilt (2. csoport) és a 43%-a a vardenafilt részesítette előnyben. 20 mg (3. csoport), a gyógyszerek maximális dózisainak összehasonlításával. Ennek megfelelően a betegek 34%-a az 50 mg-os szildenafilt (4. csoport), a 19%-a a 10 mg-os tadalafilt (5. csoport) és a 47%-a a 10 mg-os vardenafilt (6. csoport) részesítette előnyben. Ezenkívül az 1. és 2., 1. és 3., 5. és 6. csoportok közötti különbségek statisztikailag szignifikánsak voltak.

F. Govier 2003-as tanulmánya szintén a betegek terápiás preferenciáit vizsgálta, és összehasonlította az 50 mg-os szildenafilt és a 20 mg-os tadalafilt. A vizsgálatot többközpontú, kettős vak, randomizált, keresztezett elrendezésben végezték. A vizsgálatban 215 beteg vett részt, akik mindegyike 4 hétig szildenafilt vagy tadalafilt kapott, majd 4 hétig egy másik gyógyszeres kezelést követett. Kiderült, hogy a betegek 73%-a a tadalafilt, 27%-a pedig a szildenafilt részesítette előnyben
A fent felsorolt ​​vizsgálatokon kívül az IPDE5 összehasonlító értékeléséhez felhasználhatja azoknak a vizsgálatoknak az eredményeit, amelyekben az egyik gyógyszert olyan betegeknek írták fel, akiknél az ED-terápia korábban nem volt hatásos e csoport másik gyógyszerével. Például a PROVEN (Patient Response with Vardenafil in Sildenafil Nonresponders) vizsgálatból nyert adatok érdekesek. Ebben a multicentrikus, kettős vak vizsgálatban 463, közepesen súlyos vagy súlyos ED-ben szenvedő férfi, akiket korábban sikertelenül kezeltek szildenafillal, placebót vagy 10 mg vardenafilt kapott 4 héten keresztül. A betegek lehetőséget kaptak arra, hogy folytassák a gyógyszer szedését 10 mg-os dózisban, vagy 5 mg-ra vagy 20 mg-ra titrálják. 12 hetes kezelés után a vardenafil szedése statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett az erekciós funkció kulcsfontosságú mutatóiban, különösen a sikeres szexuális együttlét gyakoriságának négyszeres növekedéséhez képest a kiindulási értékhez képest.

Hasonló nyílt elrendezésű, randomizált, többközpontú, keresztezett elrendezésű vizsgálatot végeztek a tadalafil hatékonyságának értékelésére olyan betegeknél, akik korábban nem kaptak hatásos szildenafil-kezelést. Azt találták, hogy a betegek szignifikánsan gyakrabban választották a tadalafilt (90,5%) a terápia folytatásához, mint a szildenafilt (9,5%).

A gyógyszermellékhatások (ADR-ek) gyakorisága és tartománya nem kevésbé fontos kritériumok bármely gyógyszeres terápia kiválasztásánál, mint a hatékonysági mutatók. Ez a rendelkezés teljes mértékben vonatkozik az IPDE5 használatára. Általában a PDE5 csoportba tartozó gyógyszerek meglehetősen biztonságosak és jól tolerálhatók. Ugyanakkor egyéni különbségek mutatkoznak az egyes gyógyszerekhez kapcsolódó mellékhatások kialakulásában. Jelenleg nem lehet statisztikailag összehasonlítani a mellékhatások előfordulási gyakoriságát a PDE5 egyes képviselőinek alkalmazása esetén. Azok a különbségek, amelyek több vizsgálat adatainak összevonásakor láthatók, elsősorban kvalitatívak, nem pedig mennyiségiek.

Így a jelenleg létező klinikai vizsgálatok eredményei, amelyekben a PDE5 csoport különböző gyógyszereit hasonlították össze, nem tárnak fel egyértelmű előnyöket a hatékonyság és a biztonságosság tekintetében. Másrészt az ilyen vizsgálatok azt mutatják, hogy a betegek nagyobb együttműködést (a kezeléshez való ragaszkodást) mutatnak be az új PDE5-gátlókkal – vardenafillal és tadalafillal – szemben a szildenafillel. Azt is megállapították, hogy a PDE5 átlagos terápiás dózisban történő alkalmazásakor (50, 10 és 10 mg szildenafil, vardenafil és tadalafil esetében) a betegek szignifikánsan gyakrabban részesítik előnyben a vardenafilt.

A PDE5 összehasonlító farmakodinámiája és farmakokinetikája

Tekintettel arra, hogy a klinikai vizsgálatok nem tártak fel meggyőző adatokat egy adott gyógyszer előnyeiről, a PDE5 farmakokinetikája (PK) és farmakodinámiája (PD) válik a legfontosabb kritériummá a terápia kiválasztásánál. Az IPDE5 fő farmakodinámiás hatása a humán PDE5 enzim reverzibilis gátlása. Minél erősebb a kapcsolat a gyógyszer és az enzim között (affinitás), annál jobban gátolja a PDE5. A gyógyszer PDE5-re kifejtett hatásának mértékét in vitro az IC 50 értékkel értékeljük, amely a gyógyszer azon koncentrációja, amely lehetővé teszi a PDE5 aktivitás 50%-os gátlását. Ennek megfelelően minél alacsonyabb az IC50, annál nagyobb a gyógyszer PDE5-gátló képessége.

3. táblázat.

	IC50, nM/l			Relatív tevékenység (a szildenafilhez képest)
Tanulmány	Sildenafil	Tadalafil	Vardenafil	Sildenafil	Tadalafil	Vardenafil
M. Blount, 2004	3,7	1,8	0,09	1	2,06	41
Gbekor E., 2002	9,5	6,7	0,14	1	1,4	67,9
I. Saenz de Tejada	6,6	-	0,7	1	-	9,4

A PDE5 inhibitorok összehasonlító in vitro aktivitása

A farmakodinámiás paraméterek összehasonlítása során kiderült, hogy a vardenafil rendelkezik a legnagyobb in vitro aktivitással és a PDE5-re gyakorolt ​​​​szelektivitással. Amint az in vitro vizsgálatok kimutatták, a vardenafil 9,4-67,9-szer aktívabb, mint a szildenafil a PDE5-re gyakorolt ​​hatását tekintve (3. táblázat).

A meglévő PDE5-inhibitorok farmakodinámiás jellemzőinek összehasonlításakor rendkívül fontos, hogy ne csak egy adott gyógyszer PDE5-re gyakorolt ​​aktivitását vegyük figyelembe, hanem más PDE-izoenzimekkel szembeni szelektivitását is. A foszfodiészterázok a metalofoszfohidrolázok szupercsaládjába tartoznak, amelyek specifikusan hasítják a cAMP és/vagy cGMP 3',5'-ciklusos foszfátmaradékát, és átalakítják a megfelelő 5'-nukleotiddá. A PDE-k fontos szerepet játszanak a cAMP és/vagy cGMP intracelluláris arányának szabályozásában. Jelenleg a PDE izoenzimek 11 típusát írták le, amelyek viszont 21 altípusra oszlanak. A PDE izoenzimek fontos szerepet játszanak a sima és harántcsíkolt izmok összehúzódásában, az értónus szabályozásában, valamint az endokrin és más szervek működésében (5. táblázat).

4. táblázat.

PDE izoenzim (szubsztrát)	Szövet-eloszlás	Az aljzat funkcionális szerepe
PDE 1 (cAMP, cGMP)	Agy, szívizomsejtek, erek, belső szervek, vázizmok, máj	Izomlazítás, íz, illat
PDE 2 (cAMP, cGMP)	Mellékvesekéreg, barlangos testek, szívizomsejtek, belső szervek, vázizmok, agy	Szaglás, mellékvese hormonok termelése
PDE 3 (cAMP, cGMP)	Corpora cavernosa, szívizomsejtek, belső szervek, vérlemezkék, máj, zsírszövet, vesék	Kardiomiociták összehúzódása, inzulinszekréció, zsíranyagcsere szabályozása, vérlemezke-aggregáció
PDE 4 (cAMP, cGMP)	Agy, herék, pajzsmirigy, tüdő, hízósejtek, érmiociták, belső szervek, vázizmok	Gyulladás, simaizom tónus, depresszió kialakulása, pajzsmirigyhormonok szekréciója, szaporodási funkció
PDE 5 (cGMP)	Barlangos testek, erek myocytái, belső szervek, vérlemezkék	Erekció, simaizomtónus, vérlemezke-aggregáció
PDE 6 (cGMP)	Retina (rudak, kúpok)	Jelátvitel a látószervben
PDE 7 (cAMP)	A szív myocitái, a vázizmok, a limfociták	T sejt aktiváció, vázizom összehúzódás, anyagcsere
PDE 8 (cAMP)	Számos szerv és szövet, petefészek, herék, vastagbél	T-sejt aktiválás
PDE 9 (cGMP)	Számos szerv és szövet, lép, vékonybél, agy	Ismeretlen
PDE 10 (cAMP, cGMP)	Agy, herék, pajzsmirigy	Jelátvitel dopaminerg rostokban
PDE 11 (cAMP, cGMP)	Az erek, belső szervek, szív, vázizmok, barlangos testek, prosztata mirigy, herék, máj, vesék miocitái	Ismeretlen

A foszfodiészterázok szöveti és szervi megoszlása ​​és funkcióik

Nyilvánvaló, hogy az IPDE5 PDE5-tel kapcsolatos aktivitása határozza meg a gyógyszer fő farmakológiai hatását - a barlangos test ereinek simaizmainak relaxációját, míg az IPDE5 aktivitása más izoenzimekhez - PDE1-PDE4 és PDE6 - képest. -PDE11, meghatározza a mellékhatások spektrumát és súlyosságát, valamint a tolerálhatósági gyógyszereket. A kvantitatív értékeléshez a szelektivitás fogalmát használjuk – a PDE 1-4, 6-11 IC 50 és a PDE5 IC 50 arányát (1. ábra).

1. kép

A PDE5 relatív szelektivitása in vitro.
A tengelyek a PDE5 Log10 szelektivitás értékeit mutatják. Ennek megfelelően minél távolabb van a szelektivitási érték a grafikon közepétől, annál kisebb a gyógyszer hatása a többi PDE izoenzimre.

A PDE5-inhibitorok nagy szelektivitása és hatásának visszafordíthatósága miatt alkalmazásukat nem kísérik súlyos és klinikailag jelentős mellékhatások. Ennek vagy annak a gyógyszernek a felírásakor azonban nem lehet figyelmen kívül hagyni a PDE5-től eltérő egyéb izoenzimek gátlásának lehetőségét. Amint az ábrán látható, a tadalafil és a vardenafil nagyobb szelektivitással rendelkezik, mint a szildenafil. Ezen túlmenően, a szildenafil és a vardenafil molekulák szerkezetének hasonlósága miatt hasonló a szelektivitás a különböző PDE izoenzimekkel szemben. A vardenafil, más gyógyszereknél kisebb mértékben, blokkolja a PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE10, PDE11, a tadalafil pedig a PDE1, PDE 6, PDE 9 blokkokat.

A PDE5 farmakológiai vizsgálata szignifikáns különbségeket tárt fel a gyógyszerek farmakokinetikai értékében ebben a csoportban. Megállapítást nyert, hogy a csúcskoncentráció elérésének legrövidebb időszakát, és ennek megfelelően a hatás kifejlődésének legrövidebb időszakát a vardenafil gyógyszer esetében figyelték meg - 0,66 óra (5. táblázat). A gyógyszer alkalmazása során a férfiak 64%-ánál erekció 10-15 percen belül következett be. A szildenafil alkalmazásakor az ilyen betegek száma jelentősen alacsonyabb volt, elérte a 35%-ot. Nincs adat arról, hogy a tadalafil bevétele után 10-15 perccel erekció fordult volna elő férfiaknál. A nagyobb aktivitású gyógyszerek alacsonyabb hatóanyag-koncentráció alkalmazását teszik lehetővé, és ezáltal csökkentik a mellékhatások kockázatát, ami fontos tényező a gyógyszer hosszú távú használatában. Pontosan ennek a feltételnek felel meg a vardanafil, amelynek koncentrációja a vérplazmában a gyógyszer átlagos adagjának bevétele után 10-szer alacsonyabb, mint a szildenafilé és a tadalafilé, ugyanolyan klinikai hatékonysággal.

5. táblázat.

Paraméter	szildenafil, 100 mg	Tadalafil, 20 mg	Vardenafil, 20 mg
Biohasznosulás, %	40%	Nincs adat	15%
Szérumfehérje kötődés, %	96	94	95
tmax, óra	1.16	2.0	0.75
Cmax, mg/l	327	378	31.8
t1/2, óra	3.82	17.5	4.7
AUC, mg*óra/l	1963	8066	96.3
Anyagcsere	Máj, CYP3A4 (fő), CYP2C9	Máj, CYP3A4	Máj, CYP3A4 (fő), CYP3A5, CYP2C
Aktív metabolitok jelenléte	20%	Nem	7%
Gyógyszerkiválasztás - belek/vesék, a beadott dózis %-a	80/13	61/36	92/5

A PDE5 inhibitorok összehasonlító farmakokinetikája

A csúcskoncentráció eléréséhez szükséges leghosszabb időszak és a leghosszabb felezési idő (T 1/2) a tadalafilre jellemző (2,0 óra, illetve 17,5 óra). Klinikailag ezek az adatok a következőképpen értelmezhetők: hatástartamát tekintve a tadalafil szignifikánsan felülmúlja a többi PDE5 gátlót - hatástartam 36 óra. Jelenleg vita tárgyát képezi a hosszú T1/2-es kábítószerek használatának előnyei. Ez annak a ténynek köszönhető, hogy a hosszan tartó hatású gyógyszerek viszonylag magas megfelelőségével járó előnyöket ellensúlyozhatja a biztonságosság, a tolerálhatóság és a gyógyszerkölcsönhatások kockázata a beteg szervezetében való elhúzódó keringés következtében. Egyes vélemények szerint a hosszú felezési idejű gyógyszerek (tadalafil) csak bizonyos kategóriákban (fiatalok, egyidejű farmakoterápia nélkül, potenciális nitrátigényűek, normális máj- és veseműködésűek) indokoltak. Bizonyos betegkategóriákban (7. táblázat) vagy gyógyszerkölcsönhatások esetén (8. táblázat) szükséges dózismódosítás lehetséges, ha különböző dózisú gyógyszerfelszabadulási formák állnak rendelkezésre. Ilyen formákat Oroszországban regisztráltak a szildenafil (25, 50 és 100 mg) és a vardenafil (5, 10 és 20 mg) gyógyszerekre. A tadalafil gyógyszert a hazai piacon egy formában - 20 mg-ban - mutatják be, ami jelentősen korlátozza a felhasználás lehetőségeit.

6. táblázat.

	Sildenafil	Tadalafil	Vardenafil
Májműködési zavar	25 mg	Enyhe, közepes (Child-Pugh A-B osztály) - legfeljebb 10 mg naponta egyszer; súlyos (Child-Pugh C osztály) - nem javasolt a használata	Enyhe, közepes (Child-Pugh A-B osztály) - 5 mg-os adagot használjon.
Májműködési zavar	25 mg	Mérsékelt károsodás esetén (kreatinin-clearance 31-50 ml/perc) a kezdő adag 5 mg, 10 mg legfeljebb 48 óránként vehető be. Ha a kreatinin-clearance 30 ml/perc alá csökken, az adag nem haladhatja meg az 5 mg-ot.	Nincs szükség dózismódosításra
65 év feletti betegek	25 mg	5 mg	5 mg
Oroszországban bejegyzett adagolási formák	25, 50, 100 mg	10 mg	5, 10, 20 mg

A gyógyszeradag módosítása bizonyos betegkategóriákban

A gyógyszer kiválasztásánál fontos tényező az élelmiszerrel és gyógyszerekkel való interakció (8. táblázat). Bebizonyosodott, hogy a zsíros ételek egyidejű fogyasztása csökkenti és késlelteti a szildenafil felszívódását, azaz 20-40%-kal csökkenti a gyógyszer biohasznosulását. E kijelentés szerint a vardenafil és a tadalafil fontos előnye, hogy alacsony (nincs függőségük) a zsíros ételekkel való kölcsönhatástól. A vardenafil felszívódásának sebességének és teljességének a táplálék zsírtartalmától való függése a következőképpen ábrázolható: ha a zsírtartalom meghaladja az 57%-ot, akkor jelentősen csökken a sebesség és a felszívódás, ha pedig a zsírtartalom nem haladja meg a 30%-ot. akkor ezek a mutatók nem változnak [Vertkin, 2004].

2. ábra.

Az IFD5 farmakokinetikája
Megnevezések: Cmax, sil, Cmax, tad, Cmax, var és Tmax, sil, Tmax, tad, Tmax, var – a szildenafil, a tadalafil és a vardenafil maximális szérumkoncentrációi és a csúcskoncentráció eléréséhez szükséges idő.

Valamennyi nitrát valamilyen mértékben vérnyomáscsökkentő hatással bír. A nitrátok és a PDE5-inhibitorok együttes alkalmazása a vérnyomáscsökkentő hatás fokozódásához vezethet, egészen súlyos collaptoid állapotok kialakulásáig. Ezt a szinergizmust a farmakológiai kölcsönhatás magyarázza - az endogén (IPDE5) vagy exogén (nitrátok) nitrogén-monoxid fokozott aktivitása, amely ezt követően értágulattal jár. Ebben a tekintetben a szildenafil és a vardenafil ellenjavallt nitrátot szedő betegeknél. Nem szabad megfeledkezni arról, hogy a szildenafil hemodinamikai hatása összemérhető egyes nitrátok hatásával, és egészséges egyénekben 10 Hgmm-rel csökkentheti a vérnyomást. egy adag bevételekor. A vardenafil kevésbé befolyásolja a szisztémás hemodinamikát. A tadalafil gyógyszer használati utasítása azt jelzi, hogy ellenjavallt olyan betegeknél, akik bármilyen nitrátot szednek. Sürgős esetben, ha nitrátot kell felírni, a korábban tadalafilt kapó betegeknek 48 órás intervallumot kell tartaniuk a tadalafil utolsó adagja és a nitrátok felírása között. Ezenkívül a hemodinamikai paraméterek gondos monitorozása javasolt. Nyilvánvaló, hogy a tadalafil azon képessége, hogy jóval a beadása után kölcsönhatásba léphessen a nitrátokkal, jelentősen korlátozza azon betegek körét, akiknek ezt a gyógyszert javasolják felírni.

A szisztémás értágító hatású PDE5-gátlók és vérnyomáscsökkentő gyógyszerek, például α-blokkolók egyidejű felírásakor fennáll a vérnyomáscsökkentő hatás fokozódásának veszélye. A szildenafil és az amlodipin szedése során klinikailag jelentős vérnyomáscsökkenést figyeltek meg. Ezzel szemben a nifedepin és a vardenafil egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a vérnyomást. Az a-blokkolók alkalmazásakor ajánlott 4 órás intervallumot betartani a bevétel és a szildenafil bevétele után. A gyógyszer használati utasítása szerint a vardenafil nem kombinálható a-blokkolókkal, de ezek bevétele után 6 órával alkalmazható. A tamszulozin (0,4 mg naponta egyszer) kivételével a tadalafil és az a-blokkolók egyidejű alkalmazása ellenjavallt. A tadalafil és a doxazozin egyidejű alkalmazása a vérnyomás jelentős csökkenéséhez vezetett.

Következtetés
Jelenleg 3, a PDE5 csoportba tartozó gyógyszert tartanak nyilván - a szildenafilt, a tadalafilt és a vardenafilt. Az összehasonlító ellenőrzött vizsgálatok nem szolgáltattak megbízható adatokat egy adott gyógyszer nagyobb hatékonyságáról és biztonságosságáról. A szildenafil, a tadalafil és a vardenafil költségében nincs jelentős különbség. Ugyanakkor a betegek különböző PDE5-ös terápiához való adherenciáját vizsgálva szignifikánsan magasabb preferenciát állapítottak meg a vardenafil iránt. A PDE5 osztály egyes képviselői egyedi tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek jelentős hatással lehetnek a gyógyszer kiválasztására. Így a hatás leggyorsabb kifejlődése a gyógyszer bevétele után a vardenafilre jellemző, és a leghosszabb hatás a tadalafilnél jelentkezik. A gyógyszerkölcsönhatások kialakulásának legnagyobb kockázata és a hosszú felezési idő miatti dózismódosítás szükségessége a tadalafil szedése esetén várható. A vardenafil in vitro maximális aktivitást mutat a PDE izoenzimekre, ami az új gyógyszerekre, a vardenafilra és a tadalafilre jellemző. Az IPDE5 kiválasztásának egyik lehetséges megközelítése az, hogy minden beteg számára egyénileg választjuk ki a legoptimálisabb gyógyszert. Így azoknál a fiatal betegeknél, akiknek nincs jelentős kísérő patológiája, és nem szednek más gyógyszert, a tadalafil lehet a választott gyógyszer. Ugyanakkor a háttérben álló patológia vagy a korábbi szildenafil-terápia hatástalansága esetén a vardenafil lehet a választott gyógyszer.

A PDE5 csoportba tartozó egyes gyógyszerek összehasonlító értékelésének ígéretes iránya lehet a nagyszabású, randomizált, kontrollált vizsgálatok elvégzése olyan kritériumok alapján, amelyek segítségével nemcsak az orvos, hanem a páciens is értékeli a gyógyszer hatékonyságát. Ígéretes megközelítés a különböző PDE5 inhibitorokat placebóval összehasonlító metaanalízisekből nyert adatok közvetett statisztikai összehasonlítása.

A metil-xantin-csoportba tartozó foszfodiészteráz-gátlók (PDE), a koffein és a teofillin (oldható forma - aminofillin) empirikus alkalmazása jól ismert, csakúgy, mint a hasonló hatásmechanizmusú görcsoldó szerek (papaverin, no-shpa stb.).

Hatásuk lényege, hogy meghosszabbítják a másodlagos intracelluláris mediátor - cAMP - élettartamát, amelyet a PED defoszforilál és adenozinná alakít. Ez utóbbi részben dezaminálódik a sejten belül, részben elhagyja azt, és speciális adenozin szöveti receptorokra hat, és meglehetősen összetett farmakológiai hatást vált ki (kis koszorúér és agyi erek, a mikrocirkulációs rendszer artériáinak tágulása, fokozott hörgőtónus, negatív inotróp hatás, csökkent neuronok ingerlékenysége stb.). Jelenleg intenzíven vizsgálják az adenozinreceptorok szerepét a fiziológiai szabályozásban és számos funkciózavar patogenezisében. A metilxantinok nemcsak késleltetik az adenozin képződését az AMP-ből és a cAMP-ből, hanem blokkolják az adenozin receptorokat is.

Így az IPDE-k erősítik és meghosszabbítják a cAMP hatását, amely a szívizomsejtekben és a sinus csomóban az adenilát-cikláz endogén A és NA általi aktiválása eredményeként képződik, azaz erősítik a szimpato-mellékvese rendszer hormonon keresztül megvalósuló hatásait. -függő béta-AR-ek. A cAMP élettani hatása a simaizomsejtekben (erekben, hörgőkben, üreges szervekben) funkcionálisan ellentétes a szívizommal, és nem aktiválódással, hanem relaxációval jár együtt. Ugyanakkor (az anafilaxiás sokk szempontjából fontos) gátolt az allergia mediátorok felszabadulása a hízósejtekből és a leukocitákból.

Ennek megfelelően a PDE-k komplex farmakológiai hatásspektrummal rendelkeznek, amelynek iránya az egész szervezetben a gyógyszerek szöveti specifitásától és valószínűleg a PDE izoenzimek különböző inhibitorokkal szembeni eltérő érzékenységétől függ. Ezek a különbségek még nem találtak kielégítő magyarázatot. A koffeinnek köztudottan gyenge szívstimuláló hatása van, az érösszehúzó központ és az A-szekréció aktiválása felülmúlja a közvetlen görcsoldó hatást. Kardiotróp és görcsoldó tulajdonságai az aminofillinben meglehetősen hangsúlyosak, ezért néha olyan akut szívelégtelenség kezelésére használják, amely nem jár vérnyomáseséssel (szívasztma) és anafilaktoid reakciókkal. Az aminofillin mellékhatásai a szövetspecifitás hiányával járnak, és jól ismertek a klinikusok számára (tachycardia, aritmiák, vérnyomáscsökkenés, görcsök). Az IPDE-csoport figyelembevétele elhagyható lenne, ha az elmúlt években nem fejlesztenének ki és nem vezetnének be az intenzív terápiás gyakorlatba olyan alapvetően új IPDE-ket, amelyek egyértelműen a pozitív inotróp hatást dominálják más tulajdonságokkal szemben. Számuk meglehetősen gyorsan növekszik.

A kardiotróp IPDE-k, az amrinon (cordemcourt), a milrinon, a fenoximon, a szulmazon, a pimobendán stb. a bipiridin, benzimidazol és más kémiai osztályok származékaihoz tartoznak. Kísérletileg és klinikailag a legtöbbet tanulmányozott az ampinone és a milrinon, példájukkal értékelve az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek kilátásait a sokk kezelésében.

Ezeknek a gyógyszereknek (és a csoport más API-jainak) hatásmechanizmusa nem korlátozódik a PDE gátlására a kardiomiocitákban és a Ca2+ membrán gerjesztési fázisába való bejutásának fokozására; Egyes adatok szerint növelik a troponin Ca2+-hoz való affinitását, és aktiválják a Ca2+ újrafelhalmozódását a szarkoplazmatikus retikulumban és a mitokondriumokban, azaz fokozzák és felgyorsítják a kalciumionok cseréjét a szívciklus különböző fázisaiban. Ez utóbbi jelenség hátterében a membrán Ca2+ ATPáz aktiválódása állhat, amely a szívizomsejtek relaxációjához szükséges ionok újrafelvételét végzi. Ez a mechanizmus nagyon fontos a kalciumionok citoszolban történő felhalmozódásának megakadályozásában és a sejt túlterhelésében a felesleges Ca2+ kardiotoxikus hatásának megnyilvánulásaival (megnövekedett automatizmus és heterotóp gerjesztési gócok megjelenése, különösen az ischaemiás zóna határán). , oxidatív foszforiláció szétkapcsolása, lizoszómális enzimek felszabadulása).

Az amrinon és a milrenol pozitív inotróp hatása összemérhető a béta-adrenerg agonisták hatásával, és a hatás erősségében és gyorsaságában felülmúlja a szívglikozidokat. Továbbra is fennáll a glikozidokkal és béta-agonistákkal szembeni rezisztencia hátterében, és részben a béta-blokád hátterében nyilvánul meg. Különböző eredetű AHF-ben szenvedő betegeknek intravénásan adva az amrinon (klinikailag jobban tanulmányozva) gyorsan növeli a CI-t, a bal kamrai stroke indexet, csökkenti az LVEDP-t, a nyomást a pulmonalis artériában és a jobb pitvarban, az „éknyomást” a tüdőkapillárisokban, és TPS. Ilyenkor a pulzusszám általában nem változik, ahogy a szívizom átlagos vérnyomása sem, 02-igénye. A vénába adott gyógyszer hatása 5 perc múlva alakul ki, és körülbelül egy óráig tart. A gyógyszer jól felszívódik, intravénás beadás után szájon át adható (a hatás két óra múlva kezdődik, időtartama 4-6 óra). Az Amrinone terápiás tartománya meglehetősen széles, de nagy dózisban alkalmazva teofillin-szerű reakciókat válthat ki (vérnyomás csökkenés, tachycardia, aritmia), és átmeneti thrombocytopeniát okozhat. Vannak információk az amrinon nagy hatékonyságáról különböző eredetű AHF-ben szenvedő betegeknél, de a gyógyszer sokkos kezelésének tapasztalata nem elegendő (Ward A. et al., 1983).

Az AHF inotróp terápiájának alkalmazása kényszerű és nagyon felelősségteljes intézkedés. Ha a gyógyszeres értágítás nem kellően hatékony (ami ma már elismert módszer a szívinfarktus kezelésében és a kardiogén sokk megelőzésében), vagy ha vannak ellenjavallatok (alacsony vérnyomás és bal pitvari telődési nyomás), inotróp szereket alkalmaznak.

Ha segítségükkel nem lehet helyreállítani és fenntartani a vérnyomást és a véráramlást, akkor az infúzió sebességének növelésekor további vazopresszor anyagokat (NA stb.) írjon fel, vagy cserélje ki az inotróp szert olyanra, amely vazopresszor hatású. dopamin, dobutamin). A szívműködés és a hemodinamika állapota, amely vazopresszor terápia szükségességéhez vezet, a rossz prognózis jelentős valószínűségét jelzi.

Az inotróp szerek kiválasztásának és használatának elvei némi megjegyzést igényelnek.

1. A racionális farmakoterápia magában foglalja a vérnyomás, a vérnyomás (MOC), a pulmonalis artériás nyomás, a centrális vénás nyomás, a pulzusszám és a szívritmus helyességének monitorozását.

2. A hemodinamika alapvető kritériumai, amelyek nagymértékben jelzik az IOC hatékony és biztonságos szinten történő helyreállításának és fenntartásának feltételeit (minimális szövődményekkel), a következők: a vérnyomás 75-85 Hgmm szinten tartása. Művészet. (vérnyomás = 70 Hgmm, a koszorúér perfúzió élesen csökken, a szívizom ischaemia súlyosbodik és a nekrózis zóna nő); a pulmonalis artériás nyomást 16-18 Hgmm-en tartani. Művészet. (20 Hgmm feletti nyomás és alacsony IOC esetén könnyen kialakul a tüdőödéma); a szívfrekvencia 80-100 per 1 perc szinten tartása (a kardiogén sokkban szenvedő betegek 30-40% -ában bradycardia alakul ki, amely egyedi adagok atropin (0,4-0,8 mg) beadását igényli, CVP - olyan szinten, amely biztosítja elegendő, de nem túlzott vénás visszafolyás - 10-15 mm vízoszlop, IOC - lehetőség szerint 2,5 l/perc-nél nagyobb.

3. Az AHF kezelésében ésszerűnek tartják az értágító szerek inotróp szerekkel való kombinálását, és ez utóbbiak megváltoztatását a kóros folyamat dinamikájától és a vérkeringés aktuális állapotától függően. Az inotróp szerek kiválasztásának indoka azok sajátos tulajdonságaiból következik.

4. A keringési rendszer károsodott funkcióinak helyreállítását célzó terápia mellett az elektrolit- és sav-bázis egyensúlyt korrigáló, valamint az energia-anyagcserét javító és a szív szerkezetének helyreállítását segítő gyógyszereket alkalmaznak.

Az értágító gyógyszerek (szív tehermentesítése), és különösen az inotróp és vazopresszor gyógyszerek alkalmazásának hatékonyságának megvannak a maga időbeli határai. Bármilyen (nem kardiogén) eredetű sokkban szenvedő fiatal áldozatok, akiknél az AHF nem társul egyik vagy másik szerves szívelváltozáshoz, és általában átmeneti jellegű, jól reagálnak a kardiotróp farmakoterápiára és jobban tolerálják azt, beleértve az olyan erős pacemakert is, mint az izoproterenol. , a pulzusszám növelésével, ha szükséges, percenként 120-130-ra. A sokk kezelése során az AHF megszüntetése után felmerülhet a kérdés, hogy a sokk utáni időszakban megelőzhető a visszaesés. A legindokoltabbnak és legbiztonságosabbnak az olyan gyógyszerekkel végzett tehermentesítő terápia, mint a prazosin vagy a captopril, valamint a szívglikozidok alkalmazása (a telítési fázis átlagos aránya) tekinthető. Ugyanerre a célra az IPDE-k, például az amrinon, 5-7 napig használhatók.

A legnehezebb probléma az AHF és a kardiogén sokk kezelése és megelőzése szívinfarktus során. Valamennyi kutató hangsúlyozza, hogy a szívinfarktus első tüneteinek megjelenése utáni első 3-4 órában megkezdett gyógyszeres kezelésnek van a legnagyobb esélye a sikerre. A farmakoterápia sikertelensége az intraaorta ballonos kontrapulzáció vagy sürgősségi sebészeti kezelés alkalmazására utal. Az inotróp és különösen a vazopresszor gyógyszerekkel végzett gyógyszeres terápia során meglehetősen összetett proilemális csomópont keletkezik. A szív megnövekedett kontraktilis aktivitása és az érintett szerv fokozott terhelése (fokozott pulzusszám, tachycardia) magas, de elkerülhetetlen költsége az ilyen terápiának a szív számára. Ugyanakkor az IOC és a diasztolés vérnyomás csökkenését (átlagos vérnyomás = 70 Hgmm és ez alatt) a koszorúér-véráramlás kritikus romlása, a hipoxia elmélyülése és a szívizom nekrózis zónájának bővülése, valamint a keringési rendszer működési zavarának egyéb tünetei - elsősorban az agyi véráramlás és a vese kiválasztó funkcióinak zavarai. Ezért a diasztolés vérnyomás és véráramlás helyreállítása, optimális és biztonságos határokon belüli tartása fedezi a szívizom O2 igényének növekedését az inotróp terápia és a vazopresszorok kényszeradása során, ha a pulzusszám és a vérnyomás nem haladja meg a fenti kritériumokat. A szívinfarktus első óráiban, az irreverzibilis rostkárosodás zónája kialakulása előtt, inotróp szerek adására reagálva nemcsak a bal kamra egészséges területei érintettek, hanem részben a sérült szövetek is. Ugyanakkor a nekrózis fókusz kialakulása továbbra is felgyorsulhat, mérete a határzóna miatt nőhet.

A kardiológus művészete a leggazdaságosabb és legracionálisabb inotróp és vazopresszor terápia kiválasztása és fenntartása. A bal kamra fő összehúzódási munkája továbbra is az izom egészséges területeire esik (és 2-3 óra elteltével csak azokra), ami egyenetlen összehúzódásokhoz vezet, és túlzott stimuláció vagy az érrendszeri ellenállás jelentős növekedése esetén lehetséges. kamrai aneurizma kialakulása, falszakadás, papilláris izom elválasztása és egyéb súlyos következmények. Éppen ezért ma minden olyan esetben, ahol a hemodinamikai állapot ezt lehetővé teszi, előnyben részesítik az értágítókkal és gyors hatású diuretikumokkal végzett tehermentesítő kezelést, és szükség esetén ezek kombinációját helyesen kiválasztott és pontosan adagolt inotróp gyógyszerekkel (Geddes J. et al. Lollegen H. et al., 1987, Hugenholtz P. G., 1986;