Ендотелна дисфункцияпредполага функционално увреждане на ендотела - слоят клетки, покриващи лумена на всички кръвоносни съдове. Тези клетки, освобождавайки различни фактори, реагират на механични (предимно хемодинамични) влияния и химически вещества, съдържащи се в кръвта. В допълнение към свойствата, описани по-горе, ендотелът има бариерна функция между кръвта и тъканите, като контролира транспорта различни веществамежду тях. И най-важното е, че ендотелът определя анатомичното и функционално състояние на съдовете. Ендотелната дисфункция води до нарушаване на това състояние, чийто краен резултат е плавно намаляване на релаксиращата функция мускулни клеткисъдове, насърчаване на патологична вазоконстрикция, с последващо стартиране на процеси, водещи до атеросклеротични лезии. Но почти всички изследователи смятат, че еректилната дисфункция може да бъде не само проява на соматично заболяване, но и самостоятелно заболяване. Същите изследователи доказаха, че еректилната дисфункция предшества ранните прояви на атеросклеротични лезии на големите съдове.

Трябва да се има предвид, че при част от пациентите, диагностицирани с атеросклеротични лезии на големи съдове, по време на еректилна дисфункция не е имало органично стесняване на вътрешните генитални и кавернозни артерии с малък диаметър. От което следва, че артериогенната ЕД не винаги е свързана с атеросклеротични лезии на кавернозните артерии и може да се дължи на ендотелна дисфункция. Това предположение е доказано най-новите изследвания, което показа възможността за възстановяване на ерекцията при някои пациенти след елиминиране на рисковите фактори, както и след лекарствена терапия. Висока ефективност на PDE-5 инхибиторите, както и на вазоактивните лекарства за интракавернозно приложение, надвишаваща 70% за периода на действие на лекарствата и водеща до частично или пълно възстановяване еректилна функция, също не е съгласен с данните за лечението на атеросклероза на големите съдове.

Следователно, въпреки нарушаването на функционалните свойства на ендотелните клетки, произтичащо от увреждане на кавернозните артерии, придружено от разрушаването на тези клетки и тяхната непълна регенерация, когато рисковите фактори са елиминирани, възстановяване на ерекциятапри някои пациенти.

Изнесените данни сочат, че в въз основа на артериогенни еректилна дисфункцияНякои пациенти имат не органични, а функционални, потенциално обратими артериални увреждания .

През последните години се появиха убедителни доказателства, че NO е важен компонент за защита на ендотелната функция. Хедлунд и Асзоди установиха, че случайното увреждане на ендотела води до загуба на способността на съдовете да се отпускат под въздействието на ацетилхолин и предполагат, че някакъв нестабилен фактор вероятно е бил освободен от ендотела, който те нарекоха ендотелен релаксиращ фактор, който те идентифицирани като NO. В допълнение към тази важна функция, ролята на NO в пениса е много сложна и включва регулирането на биохимичния механизъм на ерекцията.

По този начин NO е вещество, което постоянно се произвежда и освобождава от автономните нервни окончания и ендотелните клетки в кавернозната тъкан. Синтезът на NO в тялото възниква в резултат на 5-електронното окисление на крайния гуанидинов азотен атом на аминокиселината L-аргинин, използвайки семейство от ензими, определени като NO синтази (NOS) и принадлежащи към класа на хем-съдържащите циторедуктази подобен на цитохром Р-450.

Оценявайки ролята на NO в ерекцията на пениса, основно внимание се обръща на неговите конститутивни - ендотелни и неврални източници, които са функционално свързани с плазмената мембрана, се експресират постоянно и осигуряват базално освобождаване на NO.

В левкоцитите се образува и индуцируема NO синтетаза, т.нар. макрофаг, чиято функция е ограничена в осъществяването на техния цитотоксичен ефект. Докато ендотелните и невралните изоформи са конституционалните варианти на ензима, индуцируемата NO синтетаза се експресира основно по време на възпаление или инфекция.

NO, произведен от ендотелни клетки и нехолинергични неадренергични нервни окончания на кавернозните тела на пениса, поради релаксацията на гладкомускулните клетки на артериите и трабекулите, осигурява увеличаване на притока артериална кръв, с последващо повишаване на интракавернозното налягане и развитие на ерекция на пениса. Системен процес, водещ до намаляване на способността на ендотела да синтезира и секретира азотен оксид NO, както и намаляване на бионаличността на последния, е непосредствена причинаразвитие на еректилна дисфункция.

NO, образуван в нервните влакна и ендотела, преминава в клетките на гладката мускулатура на съдовете, стимулирайки разтворената гуанилин циклаза, което води до повишаване на нивата на cGMP чрез превръщане на гуанозин трифосфата в цикличен гуанозин монофосфат.

Класическата регулаторна роля на cGMP е да стимулира релаксацията на мускулните клетки, дегранулацията на неутрофилите и инхибирането на тромбоцитната агрегация. Изследванията на NO\cGMP-медиирана релаксация ясно показват, че спусъкът в каскадата от реакции е цикличната гуанозин монофосфат-зависима киназа I, която намалява вътреклетъчната концентрация на калций в резултат на инхибиране на активността на калциевите канали и отваряне на Са2+-зависими К+ канали , което води до хиперполяризация и увреждане на фосфора на леките вериги на гладкомускулните клетки. Медиаторът, блокиращ физиологичния ефект на цикличния гуанозин монофосфат, е ензим от семейството на фосфодиестераза, който чрез хидролиза на връзката 3"5" води до разкъсване на тази верига.

Причината за дефицит на азотен оксид в ендотела може да бъде: намаляване на производството на ендотелен NO, бързото му окисление от излишък на свободни радикали, увеличаване на производството на ендотелни вазоконстрикторни фактори, които противодействат на вазодилататорния ефект на NO или го маскират. Необходимо е също така да се има предвид, че самата молекула NO е нестабилна и нейният живот е около 10 секунди. Експресията на NO синтетазата може да варира в определени граници, като е пряко зависима от концентрацията на L-аргинин. Намаляването на неговата вътреклетъчна концентрация поради влошаване на транспорта на L-аргинин в ендотелните клетки, както и повишаването на активността на ензима аргиназа, който разгражда аргинина, може да наруши функцията на ендотелната NO синтетаза и също да доведе до ендотелна дисфункция. Тези данни обясняват високата конкурентна ефективност на L-аргинин при коригиране на ендотелната дисфункция.

Известно е също, че нивото на eNO синтетазата намалява, когато е изложено на ендотелни клетки. медиаторни клетки - възпаление и липопротеини с ниска плътност. Важно е да се вземе предвид разрушаването на структурата на NO синтетазата чрез инхибиране на този ензим с ендогенни инхибитори N-монометиларгинин и асиметричен диметиларгинин. . Този процес, както и намаляването на концентрацията на тетрахидробиоптерин, възникват главно при различни патологични състояния, включително хиперхолестеролемия,. хипертония, периферна и сърдечна атеросклероза; недостатъчност

И накрая, отговорът на гладките мускули към NO може да се промени на нива йонни каналиили рецептори. Очевидно намаляването на чувствителността на рецепторите на гладкомускулните клетки към NO не е така значима причинаразвитие на ендотелна дисфункция; което се доказва от запазения съдов отговор към употребата на нитрати при пациенти с тежки нарушения на ендотелната функция. . Трябва също така да се отбележи, че в ендотелната NO синтетаза комплексът Ca2+ - калмодулин е субединица на ензима и следователно активността на този подтип NOS зависи от промените в концентрацията на вътреклетъчния калций.

Сравнително наскоро започнаха да се включват потенциални рискови фактори за атеросклероза хомоцистеинемия. Хомоцистеинът е аминокиселина, съдържаща сяра, образувана по време на метаболизма на метионин.

Хомоцистеинводи до ендотелна. дисфункция чрез отслабване на съдовия тонус и кръвния поток в тях, активиране и адхезия на възпалителни клетки, митогенен ефект върху гладкомускулните клетки, стимулиране на натрупването на протеини в атерома и биосинтеза на колаген, както и чрез отслабване на антитромботичната функция на ендотелните клетки. Увеличаването на концентрацията на хомоцистеин в кръвта води до създаване на условия за развитие и прогресиране на атеросклероза, които се осъществяват чрез няколко механизма.

В кръвната плазма хомоцистеинът лесно се окислява до образуване на хомоцистеин, смесени хомоцистеинови дисулфиди и хомоцистеин-тиолактон, които са токсични за ендотелните клетки.

Хомоцистеинът насърчава образуването на дисулфидни производни на протеини, натрупването на липопротеини с ниска (LDL) и много ниска плътност (VLDL) в клетъчните мембрани и междуклетъчното пространство и тяхното окисление, както и намаляване на синтеза на съдържащи сяра гликозаминогликани , което води до намаляване на еластичността на съдовите стени. В резултат на това съдовете губят своята еластичност, способността им да се разширяват намалява, което до голяма степен се дължи на дисфункция на ендотела.

По този начин, излишъкът от хомоцистеин в тялото създава проблеми: той е първият, който прониква в съдовия ендотел и го уврежда, и едва тогава холестеролът започва да работи.

Хомоцистеинът засяга и друга връзка в патогенезата на атеросклерозата - тромбогенезата. В литературата има доказателства, че хомоцистеинът повишава агрегационната способност на тромбоцитите и техните адхезивни свойства, нарушава функцията на тъканния плазминогенен активатор, блокирайки свързването му с ендотелните клетки, стимулира коагулационните фактори V, X и XII, а също така инхибира функцията на естествени антикоагуланти, като антитромбин III и протеин С, повишаващи активността на тромбина.

Тежестта на хомоцистеинемията корелира с риска от развитие на ЕД, установена е значителна връзка между нивата на хомоцистеин и тежестта на ЕД

Хомоцистеинът води до инхибиране на ефектите на азотния оксид, намалява неговата бионаличност и влияе върху чувствителността на тъканите към него. Д. Ланг, М. Кредан и др. изрази мнение, че хомоцистеинът е свързан с производството на азотен оксид (NO) чрез NO синтаза, което направи възможно да се обясни механизмът на ендотелната дисфункция.

Получените резултати потвърждават данните за атеросклероза като дифузен процес, при който ендотелна дисфункция, инициирана от рискови фактори, се проявява както в системните, така и в периферните артерии. Съдовото ремоделиране и ендотелната дисфункция са взаимосвързани аспекти на един и същи процес.

Плазмените нива на хомоцистеин са склонни да се повишават с възрастта, особено при индивиди с хипертония и хиперхолестеролемия, което е свързано с физиологични промени, свързани с възрастта.

По този начин резултатите от горното изследване потвърждават хипотезата, че ендотелната дисфункция предшества атеросклерозата, тъй като има ясно видима връзка между нарушената ендотелно-зависима вазодилатация и рисковите фактори и възможността за възстановяването й след тяхната корекция. Намаляването на повишените нива на хомоцистеин, LDL холестерол и подобряването на ендотелната функция е приоритет при вторична профилактикаИБС. Трябва да се има предвид, че независимо от преобладаването на определени механизми за развитие на ендотелна дисфункция, те са взаимосвързани.

Обобщавайки данните за патогенезата на ендотелната дисфункция, може да се предположи, че при нейното развитие с различни заболяванияВсички тези механизми могат да бъдат включени в различна степен, подчертавайки ролята на ендотелните нарушения като основен патологичен процес в резултат на ефекта върху кръвоносните съдове неблагоприятни фактори. Откриването на точната причина за ендотелната дисфункция е много важно за разработването на таргетни терапии за артериогенна еректилна дисфункция.

Гасанов Р.В. Ефектът от регулаторното приложение на инхибитори на фосфодиестераза тип 5 върху еректилната и ендотелната функция при пациенти с артериогенна еректилна дисфункция

Подобни материали

30 октомври 2017 г. Без коментари

Концепцията за "ендотелна дисфункция" е предложена през 1960 г. от Williams-Kretschmer et al. за показване на морфологични промени в ендотела при различни патологични процеси. Впоследствие, с изучаването на различни аспекти на това явление, то постепенно придобива разширена интерпретация.

Понятието "ендотелна дисфункция" отразява генерализирана промяна във функциите на ендотелната обвивка, проявяваща се в нарушение на регулацията на регионалното и/или системното кръвообращение, повишаване на прокоагулантната, проагрегантната антифибринолитична активност на кръвта, повишаване на провъзпалителен потенциал на тялото и др.

За разлика от непокътнатия ендотел, който има главно антитромбоцитен и антикоагулантен потенциал, вазодилатиращи и антимитогенни свойства, активността на увредената ендотелна обвивка насърчава хемокоагулацията, образуването на тромби, вазоспазъм и пролиферация на елементи от съдовата стена. Всяка от тези прояви на ендотелна дисфункция може да има, в зависимост от специфичните условия на тяхното развитие, както патогенно, така и защитно-адаптивно значение.

В допълнение към патогенетично значимите хемодинамични промени, ендотелната дисфункция може да бъде причинена от интензивно или продължително излагане на други увреждащи фактори: кислороден дефицит, токсини, възпалителни медиатори и алергични реакциии т.н.

Повечето различни въздействия, увреждащи ендотела, сега често се наричат ​​стресови фактори. Например в съвременната фундаментална кардиология ключова роля в инициирането на ендотелната дисфункция играе „оксидативният стрес” – процес, характеризиращ се с образуването на значително количество активни формикислород (супероксиден анионен радикал, водороден пероксид, хидроксилен радикал), причинявайки пероксидно (свободен радикал) окисляване на липиди и протеини.

Ендотелната дисфункция, според редица общоприети, „класически“ критерии за полиетиология, монопатогенетичност, двусмисленост (несъответствие) на целевите (фенотипни) ефекти, отговаря на статуса на типична форма на патология на „ендотелния ендокринен орган“.

Резултатите от съвременни изследвания показват, че ендотелната дисфункция е един от ключовите независими рискови фактори за почти всички сърдечно-съдови заболявания, в т.ч. исхемична болестсърдечни заболявания, атеросклероза, първична артериална хипертония, както и захарен диабет, възпалителни, автоимунни и туморни заболявания. В тази връзка появата на понятието „ендотел-зависими заболявания” в медицинския лексикон се оказа напълно оправдано от патофизиологична гледна точка. Това често е името, дадено на горните и много други форми на съвременна човешка патология.

Оценка на функционалното състояние на ендотела

Оценка на функционалното състояние на ендотела. Един от ключовите патогенетични фактори на ендотелната дисфункция е намаляването на синтеза на NO от ендотелните клетки (виж по-долу). Следователно изглежда логично да се използва НЕ като негов маркер. Въпреки това рязко ограничавам нестабилността и много краткия полуживот (само 0.05-1.0 s) на NO! диагностично приложение в медицинската практика. Оценяването на съдържанието на стабилни NO метаболити (нитрати и нитрити) в плазмата и урината също е трудно поради изключително високите изисквания за подготовка на пациента за такова изследване. Ето защо разработването и въвеждането в клиничната практика на тестове за оценка на тежестта на ендотелната дисфункция се основава на изкривената реакция на кръвоносните съдове към определени вазодилатиращи стимули.

Понастоящем най-широко използваните методи са ултразвукова оценка на съдовия отговор (промени в скоростта на кръвния поток и/или диаметъра на лумена на съда) в отговор на стимули като прилагане на ацетилхолин или промени в обема на кръвния поток.

Тест за приложение на ацетилхолин

Въвеждането на ацетилхолин в непокътнат съд предизвиква вазодилатация (син.: ендотелиум-зависима дилатация) и увеличаване на скоростта на кръвния поток в него. В условията на развитие на ендотелна дисфункция, съдовата реакция в отговор на прилагането на ацетилхолин става "перверзна" (условно "независима от ендотелиума") Освен това, колкото по-изразена е ендотелната дисфункция в изследвания съд, толкова по-малко е нейната дилатация ще бъде. Възможно е дори да се развие парадоксална съдова реакция, т.е. неговия спазъм (вместо разширяване), до въвеждането на ацетилхолин.

Тест с реактивна („постоклузионна“) хиперемия (тест на Zeler-Mayer)

При извършване на този тест, изследваният съд се подлага на краткотрайна обструкция (например чрез надуване на балон в лумена на коронарната артерия по време на коронарна ангиография) или компресия (например чрез прилагане на турникет към брахиалната артерия по време на доплер ултразвук), след което реакцията на съда в отговор се оценява, за да се премахне обструкцията на кръвния поток. В периода след оклузия трябва да се развие пост-исхемична артериална хиперемия (дилатация на артериалните съдове и увеличаване на обемната скорост на кръвния поток). В основата на тази нормална реакция е натрупването на тъканни вазодилатиращи фактори (предимно аденозин от тъканен произход) и тоногенното влияние на самия кръвен поток, т.е. напрежение на срязване („зависима от потока дилатация“). При състояния на ендотелна дисфункция се наблюдава "перверзна" съдова реакция, подобна на тази, регистрирана при тест с ацетилхолин.

В допълнение към горните методи, като потенциални маркериЕндотелната дисфункция включва редица фактори на хемостатичната система, продуцирани от ендотела, включително прокоагуланти - фактор на фон Вилебранд и тъканен плазминогенен активатор, антикоагуланти - инхибитор на плазминогенен активатор и тромбомадулин.

През 2008 г. група американски учени получиха доказателства, че биохимичните маркери на оксидативния стрес са независим фактор в ендотелната дисфункция. В проучвания, проведени върху здрави доброволци непушачи, те оценяват ендотелната функция по два начина:

1) по метода на „флоу-зависимата вазодилатация” и 2) чрез измерване на съдържанието на антиоксиданти в участниците в експеримента - общ глутатион и цистеин. В същото време се установява положителна корелация между нивата на тези маркери на стрес и флоу-зависимата вазодилатация, която послужи като основа за заключението за причинно-следствена връзка между повишения оксидативен стрес и ендотелната дисфункция.

зтова е причината за развитието метаболитен синдроми инсулинова резистентност (IR) на тъканите? Каква е връзката между IR и прогресирането на атеросклерозата? Тези въпроси все още не са получили ясен отговор. Смята се, че първичният дефект в основата на развитието на IR е дисфункцията на васкуларните ендотелни клетки.

Съдовият ендотел е хормонално активна тъкан, която условно се нарича най-голямата " ендокринна жлеза” човек. Ако всички ендотелни клетки се изолират от тялото, теглото им ще бъде приблизително 2 kg, а общата им дължина ще бъде около 7 km. Уникалното положение на ендотелните клетки на границата между циркулиращата кръв и тъканите ги прави най-уязвими към различни патогенни фактори в системното и тъканно кръвообращение. Именно тези клетки са първите, които се сблъскват с реактивни свободни радикали, окислени липопротеини с ниска плътност, хиперхолестеролемия, високо хидростатично налягане в съдовете, които покриват (с артериална хипертония), с хипергликемия (с диабет). Всички тези фактори водят до увреждане на съдовия ендотел, до дисфункция на ендотела като ендокринен орган и до ускорено развитие на ангиопатия и атеросклероза. Списък на ендотелните функции и техните нарушения са изброени в таблица 1.

Функционалното преструктуриране на ендотела под въздействието на патологични фактори преминава през няколко етапа:

Етап I - повишена синтетична активност на ендотелните клетки, ендотелиумът работи като "биосинтетична машина".

Етап II - нарушение на балансираната секреция на фактори, регулиращи съдовия тонус, системата за хемостаза и процесите на междуклетъчно взаимодействие. На този етап се нарушава естествената бариерна функция на ендотела и се повишава пропускливостта му за различни плазмени компоненти.

Етап III - изчерпване на ендотела, придружено от клетъчна смърт и бавни процеси на ендотелна регенерация.

От всички фактори, синтезирани от ендотела, ролята на "модератор" на основните функции на ендотела принадлежи на фактора на ендотелната релаксация или азотния оксид (NO). Именно това съединение регулира активността и последователността на "изстрелване" на всички други биологично активни вещества, произвеждани от ендотела. Азотният оксид не само причинява вазодилатация, но също така блокира пролиферацията на гладкомускулните клетки, предотвратява адхезията на кръвните клетки и има антитромбоцитни свойства. По този начин азотният оксид е основен факторантиатерогенеза.

За съжаление именно NO-продуциращата функция на ендотела се оказва най-уязвима. Причината за това е високата нестабилност на NO молекулата, която по природа е свободен радикал. В резултат на това благоприятният антиатерогенен ефект на NO се изравнява и отстъпва място на токсичния атерогенен ефект на други фактори на увредения ендотел.

Понастоящем Има две гледни точки относно причината за ендотелиопатия при метаболитен синдром . Поддръжниците на първата хипотеза твърдят, че ендотелната дисфункция е вторична на съществуващата IR, т.е. е следствие от онези фактори, които характеризират състоянието на ИР - хипергликемия, артериална хипертония, дислипидемия. По време на хипергликемия ензимът протеин киназа С се активира в ендотелните клетки, което повишава пропускливостта на васкуларните клетки за протеини и нарушава ендотелно-зависимата васкуларна релаксация. В допълнение, хипергликемията активира процесите на пероксидация, чиито продукти инхибират вазодилататорната функция на ендотела. При артериална хипертония, повишена механичен натисквърху стените на кръвоносните съдове води до нарушаване на архитектурата на ендотелните клетки, повишаване на тяхната пропускливост за албумин, увеличаване на секрецията на вазоконстриктор ендотелин-1 и ремоделиране на съдовите стени. Дислипидемията увеличава експресията на адхезионни молекули на повърхността на ендотелните клетки, което води до образуването на атерома. По този начин, всички горепосочени състояния, повишаване на ендотелната пропускливост, експресия на адхезивни молекули, намаляване на ендотелно-зависимата васкуларна релаксация, допринасят за прогресирането на атерогенезата.

Привържениците на друга хипотеза смятат, че ендотелната дисфункция не е следствие, а причина за развитието на ИР и свързаните с нея състояния (хипергликемия, хипертония, дислипидемия). Наистина, за да се свърже с рецепторите си, инсулинът трябва да премине през ендотела и да навлезе в междуклетъчното пространство. В случай на първичен дефект в ендотелните клетки, трансендотелният инсулинов транспорт е нарушен. Следователно може да се развие състояние на IR. В този случай IR ще бъде вторична спрямо ендотелиопатията (фиг. 1).

Ориз. 1. Възможна роля на ендотелната дисфункция в развитието на синдром на инсулинова резистентност

За да се докаже тази гледна точка, е необходимо да се изследва състоянието на ендотела преди появата на симптомите на ИР, т.е. при лица с висок рискразвитие на метаболитен синдром. Предполага се, че децата, родени с ниско тегло при раждане (под 2,5 kg), са изложени на висок риск от развитие на IR синдром. Именно тези деца впоследствие развиват всички признаци на метаболитен синдром в зряла възраст. Това е свързано с недостатъчна вътрематочна капиляризация на развиващите се тъкани и органи, включително панкреаса, бъбреците и скелетните мускули. При изследване на деца на възраст 9-11 години, родени с ниско тегло при раждане, значително намаляване на ендотелиум-зависимата съдова релаксация и ниско нивоантиатерогенна фракция на липопротеините висока плътност, въпреки липсата им на други признаци на IR. Това проучване предполага, че наистина ендотелиопатията е първична за IR.

Към днешна дата няма достатъчно доказателства в подкрепа на първичната или вторичната роля на ендотелиопатията в генезиса на IR. В същото време безспорен факт е, че че ендотелната дисфункция е първата връзка в развитието на атеросклерозата, свързана с IR синдрома . Ето защо търсенето на терапевтични възможности за възстановяване на нарушената ендотелна функция остава най-обещаващо в превенцията и лечението на атеросклерозата. Всички състояния, включени в понятието метаболитен синдром (хипергликемия, артериална хипертония, хиперхолестеролемия), влошават дисфункцията на ендотелните клетки. Следователно елиминирането (или коригирането) на тези фактори със сигурност ще подобри ендотелната функция. Антиоксидантите, които елиминират вредните ефекти на оксидативния стрес върху съдовите клетки, както и лекарствата, които увеличават производството на ендогенен азотен оксид (NO), като L-аргинин, остават обещаващи лекарства, които могат да подобрят ендотелната функция.

Таблица 2 изброява лекарства, за които е доказано, че имат антиатерогенни ефекти чрез подобряване на ендотелната функция. Те включват: статини ( симвастатин ), инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (по-специално, еналаприл ), антиоксиданти, L-аргинин, естрогени.

Продължават експериментални и клинични проучвания за идентифициране на първичната връзка в развитието на ИР. В същото време се търсят лекарства, които могат да нормализират и балансират ендотелните функции в различни проявисиндром на инсулинова резистентност. Вече стана съвсем очевидно, че определено лекарство може да има антиатерогенен ефект и да предотврати развитието на сърдечно-съдови заболявания само ако възстановява пряко или косвено нормалната функция на ендотелните клетки.

Симвастатин -

Zokor (търговско име)

(Идея на Merck Sharp & Dohme)

Еналаприл -

Веро-еналаприл (търговско име)

(Верофарм CJSC)

Catad_tema Артериална хипертония - статии

Ендотелната дисфункция като нова концепция за профилактика и лечение на сърдечно-съдови заболявания

Краят на 20-ти век бе белязан не само от интензивното развитие на основните концепции за патогенезата на артериалната хипертония (AH), но и от критично преразглеждане на много идеи за причините, механизмите на развитие и лечението на това заболяване.

В момента хипертонията се разглежда като сложен комплекс от неврохуморални, хемодинамични и метаболитни фактори, чиято връзка се трансформира с течение на времето, което определя не само възможността за преход от един вариант на хода на хипертония към друг при един и същ пациент, но също и съзнателното опростяване на идеите за монотерапевтичен подход и дори използването на поне две лекарства със специфичен механизъм на действие.

Така наречената „мозаечна“ теория на Пейдж, която е отражение на установения традиционен концептуален подход към изследването на хипертонията, който основава хипертонията на определени нарушения на механизмите за регулиране на кръвното налягане, може да бъде отчасти аргумент срещу употребата на едно антихипертензивно лекарство за лечение на хипертония. В същото време рядко се взема предвид такъв важен факт, че в стабилната си фаза хипертонията протича при нормална или дори намалена активност на повечето системи, регулиращи кръвното налягане.

Понастоящем сериозно внимание във възгледите за хипертонията започна да се обръща на метаболитните фактори, чийто брой обаче нараства с натрупването на знания и възможности за лабораторна диагностика (глюкоза, липопротеини, С-реактивен протеин, тъканен плазминогенен активатор, инсулин). , хомоцистеин и други).

Възможностите за 24-часово мониториране на кръвното налягане, чийто пик на прилагане в клиничната практика се случи през 80-те години, показаха значителен патологичен принос на нарушена дневна вариабилност на кръвното налягане и особености на циркадните ритми на кръвното налягане, по-специално изразено пре- повишаване на зората, високи дневни градиенти на кръвното налягане и липса на нощно понижение на кръвното налягане, което до голяма степен се свързва с колебания в съдовия тонус.

Въпреки това, в началото на новия век ясно изкристализира посока, която до голяма степен включва натрупания опит от фундаментални разработки, от една страна, и фокусира вниманието на клиницистите върху нов обект - ендотела - като целеви орган на хипертонията , първи влизат в контакт с биологично активни вещества и най-рано се увреждат при хипертония.

От друга страна, ендотелът осъществява много звена в патогенезата на хипертонията, като пряко участва в повишаването на кръвното налягане.

Ролята на ендотела в сърдечно-съдовата патология

Във формата, позната на човешкото съзнание, ендотелът е орган с тегло 1,5-1,8 kg (сравнимо с теглото например на черния дроб) или непрекъснат монослой от ендотелни клетки с дължина 7 km или заемащ площта на футболно игрище или шест тенис корта. Без тези пространствени аналогии би било трудно да си представим, че тънка полупропусклива мембрана, разделяща кръвния поток от дълбоките структури на съда, непрекъснато произвежда огромно количество от най-важните биологично активни вещества, като по този начин е гигантски паракринен орган, разпределен навсякъде цялата територия на човешкото тяло.

Бариерната роля на съдовия ендотел като активен орган определя основната му роля в човешкото тяло: поддържане на хомеостазата чрез регулиране на равновесното състояние на противоположни процеси - а) съдов тонус (вазодилатация/вазоконстрикция); б) анатомична структура на кръвоносните съдове (синтез/инхибиране на пролиферационни фактори); в) хемостаза (синтез и инхибиране на факторите на фибринолизата и тромбоцитната агрегация); г) локално възпаление (производство на про- и противовъзпалителни фактори).

Трябва да се отбележи, че всяка от четирите функции на ендотела, която определя тромбогенността на съдовата стена, възпалителните промени, вазореактивността и стабилността атеросклеротична плака, пряко или косвено свързани с развитието, прогресията на атеросклерозата, хипертонията и нейните усложнения. Наистина, скорошни проучвания показват, че разкъсванията на плаките, водещи до инфаркт на миокарда, не винаги се появяват в зоната на максимална стеноза на коронарната артерия; напротив, те често се появяват в области на малки стеснения - по-малко от 50% според ангиографията .

По този начин изследването на ролята на ендотела в патогенезата на сърдечно-съдовите заболявания (ССЗ) доведе до разбирането, че ендотелиумът регулира не само периферния кръвен поток, но и други важни функции. Ето защо концепцията за ендотела като мишена за профилактика и лечение на патологични процеси, водещи или реализиращи ССЗ, се превърна в обединяващо понятие.

Разбирането на многостранната роля на ендотела на качествено ново ниво отново води до доста добре познатата, но добре забравена формула „здравето на човек се определя от здравето на неговите кръвоносни съдове“.

Всъщност до края на 20-ти век, а именно през 1998 г., след получаване на Нобелова награда в областта на медицината от Ф. Мурад, Робърт Фършгот и Луис Игнаро, се формира теоретична основа за нова посока на фундаментални и клинични изследвания в областта на хипертонията и други ССЗ - разработване участието на ендотела в патогенезата на хипертония и други ССЗ, както и начини за ефективна корекция на неговата дисфункция.

Смята се, че лекарствените или нелекарствените интервенции в ранните етапи (преди заболяването или ранните стадии на заболяването) могат да забавят началото му или да предотвратят прогресията и усложненията. Водещата концепция на превантивната кардиология се основава на оценката и корекцията на така наречените сърдечно-съдови рискови фактори. Обединяващият принцип за всички такива фактори е, че рано или късно, пряко или косвено, всички те причиняват увреждане на съдовата стена и преди всичко на нейния ендотелен слой.

Следователно може да се приеме, че същевременно те са и рискови фактори за ендотелна дисфункция (ЕД) като най-ранна фаза на увреждане на съдовата стена, атеросклероза и по-специално хипертония.

DE е, на първо място, дисбаланс между производството на вазодилатиращи, ангиопротективни, антипролиферативни фактори от една страна (NO, простациклин, тъканен плазминогенен активатор, С-тип натриуретичен пептид, ендотелен хиперполяризиращ фактор) и вазоконстриктивни, протромботични, пролиферативни фактори, от друга страна (ендотелин, супероксиден анион, тромбоксан А2, инхибитор на тъканния плазминогенен активатор). В същото време не е ясен механизмът за окончателното им изпълнение.

Едно е очевидно – рано или късно сърдечно-съдовите рискови фактори нарушават деликатния баланс между най-важните функции на ендотела, което в крайна сметка води до прогресиране на атеросклерозата и сърдечно-съдови инциденти. Следователно в основата на една от новите клинични направлениястана тезата за необходимостта от коригиране на ендотелната дисфункция (т.е. нормализиране на ендотелната функция) като индикатор за адекватността на антихипертензивната терапия. Еволюцията на целите на антихипертензивната терапия е уточнена не само към необходимостта от нормализиране на нивата на кръвното налягане, но и към нормализиране на ендотелната функция. Всъщност това означава, че намаляването на кръвното налягане без коригиране на ендотелната дисфункция (ЕД) не може да се счита за успешно решен клиничен проблем.

Това заключение е фундаментално и поради това, че основните рискови фактори за атеросклероза, като хиперхолестеролемия, хипертония, захарен диабет, тютюнопушене, хиперхомоцистеинемия, са придружени от нарушена ендотел-зависима вазодилатация - както в коронарния, така и в периферния кръвен ток. И въпреки че приносът на всеки от тези фактори за развитието на атеросклероза не е напълно определен, това все още не променя преобладаващите идеи.

Сред изобилието от биологично активни вещества, произвеждани от ендотела, най-важен е азотният оксид - NO. Откриването на ключовата роля на NO в сърдечно-съдовата хомеостаза беше удостоено с Нобелова награда през 1998 г. Днес това е най-изследваната молекула, участваща в патогенезата на хипертонията и ССЗ като цяло. Достатъчно е да се каже, че нарушената връзка между ангиотензин II и NO е доста способна да определи развитието на хипертония.

Нормално функциониращият ендотел се характеризира с непрекъснато основно производство на NO чрез ендотелна NO синтетаза (eNOS) от L-аргинин. Това е необходимо за поддържане на нормален основен съдов тонус. В същото време NO има ангиопротективни свойства, потискайки пролиферацията на съдовата гладка мускулатура и моноцитите, като по този начин предотвратява патологичното преструктуриране на съдовата стена (ремоделиране) и прогресията на атеросклерозата.

NO има антиоксидантен ефект, инхибира агрегацията и адхезията на тромбоцитите, ендотелно-левкоцитните взаимодействия и миграцията на моноцитите. По този начин NO е универсален ключов ангиопротективен фактор.

При хронично сърдечно-съдови заболявания, като правило, се наблюдава намаляване на синтеза на NO. Има много причини за това. За да обобщим всичко, очевидно е, че намаляването на синтеза на NO обикновено се свързва с нарушена експресия или транскрипция на eNOS, включително метаболитен произход, намаляване на наличността на L-аргининови резерви за ендотелен NOS, ускорен метаболизъм на NO (с повишена образуване на свободни радикали) или комбинация от тях.

С цялата гъвкавост на ефектите на NO, Dzau et Gibbons успяха схематично да формулират основните клинични последици от хроничния дефицит на NO в съдовия ендотел, като по този начин показаха, използвайки модел на коронарна болест на сърцето, реалните последици от DE и привлече вниманието за изключителното значение на коригирането му във възможно най-ранните етапи.

От схема 1 следва важен извод: NO играе ключова ангиопротективна роля дори в ранните стадии на атеросклерозата.

Схема 1. МЕХАНИЗМИ НА ЕНДОТЕЛНА ДИСФУНКЦИЯ
ЗА СЪРДЕЧНО-СЪДОВИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

По този начин е доказано, че NO намалява адхезията на левкоцитите към ендотела, инхибира трансендотелната миграция на моноцити, поддържа нормална ендотелна пропускливост за липопротеини и моноцити и инхибира окисляването на LDL в субендотелиума. NO е в състояние да инхибира пролиферацията и миграцията на съдовите гладкомускулни клетки, както и техния синтез на колаген. Прилагането на NOS инхибитори след васкуларна балонна ангиопластика или при състояния на хиперхолестеролемия води до хиперплазия на интимата и, обратно, използването на L-аргинин или донори на NO намалява тежестта на индуцираната хиперплазия.

NO има антитромботични свойства, инхибира адхезията на тромбоцитите, тяхното активиране и агрегация, активира тъканния плазминогенен активатор. Има нови доказателства, че NO е важен фактор, модулиращ тромботичния отговор при разкъсване на плака.

И разбира се, NO е мощен вазодилататор, който модулира съдовия тонус, водещ до вазорелаксация индиректно чрез повишаване на нивата на cGMP, поддържане на основния васкуларен тонус и извършване на вазодилатация в отговор на различни стимули - стрес на срязване на кръвта, ацетилхолин, серотонин.

Нарушената NO-зависима вазодилатация и парадоксалната вазоконстрикция на епикардните съдове придобива специален клинично значениеза развитие на миокардна исхемия при условия на психически и физически стрес или студен стрес. И като се има предвид, че миокардната перфузия се регулира от резистивни коронарни артерии, чийто тонус зависи от вазодилататорната способност на коронарния ендотел, дори при липса на атеросклеротични плаки, дефицитът на NO в коронарния ендотел може да доведе до миокардна исхемия.

Оценка на ендотелната функция

Намаляването на синтеза на NO е основният фактор за развитието на DE. Следователно изглежда, че нищо не може да бъде по-просто от измерването на NO като маркер за ендотелна функция. Нестабилността и краткият живот на молекулата обаче рязко ограничават приложението на този подход. Изследването на стабилни метаболити на NO в плазма или урина (нитрати и нитрити) не може да се използва рутинно в клиниката поради изключително високите изисквания за подготовка на пациента за изследването.

В допълнение, самото изследване на метаболитите на азотния оксид е малко вероятно да предостави ценна информация за състоянието на системите, произвеждащи нитрати. Следователно, ако е невъзможно да се изследва едновременно активността на NO синтетазите, заедно с внимателно контролиран процес на подготовка на пациента, най-реалистичният начин за оценка на състоянието на ендотела in vivo е да се изследва ендотелиум-зависимата вазодилатация на брахиалната артерия, като се използва инфузия на ацетилхолин или серотонин, или с помощта на венозно-оклузивна плетизмография, както и с помощта на най-новите техники - тестове с реактивна хиперемия и използването на ултразвук с висока разделителна способност.

В допълнение към тези методи, няколко вещества се считат за потенциални маркери на DE, чието производство може да отразява ендотелната функция: тъканен плазминогенен активатор и негов инхибитор, тромбомодулин, фактор на von Willebrandt.

Терапевтични стратегии

Оценяването на DE като нарушение на зависимата от ендотелиума вазодилатация, дължащо се на намален синтез на NO, от своя страна изисква преразглеждане на терапевтичните стратегии, насочени към ендотела, за да се предотврати или намали увреждането на съдовата стена.

Вече е доказано, че подобряването на ендотелната функция предшества регресията на структурните атеросклеротични промени. Въздействието върху лошите навици - отказване от тютюнопушене - води до подобряване на ендотелната функция. Мазните храни допринасят за влошаване на ендотелната функция при привидно здрави индивиди. Приемът на антиоксиданти (витамин Е, С) помага за коригиране на ендотелната функция и инхибира удебеляването на интимата на каротидната артерия. Физическата активност подобрява състоянието на ендотела дори при сърдечна недостатъчност.

Подобряването на гликемичния контрол при пациенти със захарен диабет само по себе си вече е фактор за корекция на DE, а нормализирането на липидния профил при пациенти с хиперхолестеролемия доведе до нормализиране на ендотелната функция, което значително намали честотата на острите сърдечно-съдови инциденти.

В същото време такъв „специфичен“ ефект, насочен към подобряване на синтеза на NO при пациенти с коронарна артериална болест или хиперхолестеролемия, като заместителна терапия с L-аргинин, субстрат на NOS синтетаза, също води до корекция на DE. Подобни данни са получени при използване на най-важния кофактор на NO синтетазата - тетрахидробиоптерин - при пациенти с хиперхолестеролемия.

За да се намали разграждането на NO, използването на витамин С като антиоксидант също подобрява ендотелната функция при пациенти с хиперхолестеролемия, захарен диабет, тютюнопушене, артериална хипертония и коронарна артериална болест. Тези данни показват реална възможност за повлияване на системата за синтез на NO, независимо от причините, довели до неговия дефицит.

В момента почти всички групи лекарства се тестват за тяхната активност по отношение на системата за синтез на NO. Индиректен ефект върху DE при коронарна болест на сърцето вече е показан за АСЕ инхибитори, които подобряват ендотелната функция индиректно чрез индиректно увеличаване на синтеза и намаляване на разграждането на NO.

Положителни резултати върху ендотела също са получени с клинични изпитваниякалциевите антагонисти обаче механизмът на този ефект е неясен.

Нова посока в развитието на фармацевтичните продукти, очевидно, трябва да се счита за създаването на специален клас ефективни лекарства, които директно регулират синтеза на ендотелен NO и по този начин директно подобряват ендотелната функция.

В заключение бих искал отново да подчертая, че нарушенията в съдовия тонус и сърдечно-съдовото ремоделиране водят до увреждане на таргетните органи и усложнения на хипертонията. Става очевидно, че биологично активните вещества, които регулират съдовия тонус, модулират едновременно редица важни клетъчни процеси, като пролиферация и растеж на васкуларен гладък мускул, растеж на мезангинални структури, състояние на извънклетъчния матрикс, като по този начин определя скоростта на прогресиране на хипертонията и нейните усложнения. Ендотелната дисфункция, като най-ранна фаза на съдово увреждане, е свързана преди всичко с дефицит в синтеза на NO, най-важният фактор-регулатор на съдовия тонус, но още повече важен фактор, от които зависят структурните промени в съдовата стена.

Следователно корекцията на DE при хипертония и атеросклероза трябва да бъде рутинна и задължителна част от терапевтичните и превантивни програми, както и строг критерий за оценка на тяхната ефективност.

Литература

1. Ю.В. Постнов. Към произхода на първичната хипертония: подход от гледна точка на биоенергетиката. Кардиология, 1998, N 12, стр. 11-48.
2. Furchgott R.F., Zawadszki J.V. Задължителната роля на ендонелиалните клетки в релаксацията на артериалната гладка мускулатура от ацетилхолин. Природата. 1980: 288: 373-376.
3. Vane J.R., Anggard E.E., Batting R.M. Регулаторни функции на съдовия ендотел. New England Journal of Medicine, 1990: 323: 27-36.
4. Hahn A.W., Resink T.J., Scott-Burden T. et al. Стимулиране на ендотелинова иРНК и секреция в гладкомускулни клетки на съдовете на плъхове: нова автокринна функция. Клетъчна регулация. 1990 г.; 1: 649-659.
5. Lusher T.F., Barton M. Биология на ендотела. Clin. Кардиол, 1997; 10 (доп. 11), II - 3-II-10.
6. Vaughan D.E., Rouleau J-L., Ridker P.M. и др. Ефекти на рамиприл върху плазмения фибринолитичен баланс при пациенти с остър преден миокарден инфаркт. Тираж, 1997; 96: 442-447.
7. Cooke J.P., Tsao P.S. NO ендогенна антиатерогенна молекула ли е? Артериосклер. Thromb. 1994 г.; 14: 653-655.
8. Дейвис М. Дж., Томас А. С. Пукнатина на плака - причина за остър миокарден инфаркт, внезапна исхемична смърт и кресчендо ангина. брит. Heart Journ., 1985: 53: 363-373.
9. Fuster V., Lewis A. Механизми, водещи до миокарден инфаркт: Прозрения от изследвания на съдовата биология. Circulation, 1994: 90: 2126-2146.
10. Falk E., Shah PK, Faster V. Разрушаване на коронарната плака. Тираж, 1995; 92: 657-671.
11. Ambrose JA, Tannenhaum MA, Alexopoulos D et al. Ангиографска прогресия на коронарна артериална болест и развитие на миокарден инфаркт. J. Amer. Coll. Кардиол. 1988 г.; 92: 657-671.
12. Hacket D., Davies G., Maseri A. Съществуващата коронарна стеноза при пациенти с първи миокарден инфаркт не е необходимо тежка. Европа. Heart J 1988, 9: 1317-1323.
13. Little WC, Constantinescu M, Applegate RG et al. Може ли коронарната ангиография да предвиди мястото на последващ миокарден инфаркт при пациенти с лека до умерена коронарна болест? Circulation 1988: 78: 1157-1166.
14. Giroud D., Li JM, Urban P, Meier B, Rutishauer W. Връзка на мястото на острия миокарден инфаркт с най-тежката коронарна артериална стеноза при предишна ангиография. амер. J. Cardiol. 1992 г.; 69: 729-732.
15. Furchgott RF, Vanhoutte PM. Релаксиращи и свиващи фактори, получени от ендотела. FASEB J. 1989; 3: 2007-2018 г.
16. Vane JR. Anggard EE, Batting RM. Регулаторни функции на съдовия ендотел. Нов англ. J. Med. 1990 г.; 323: 27-36.
17. Vanhoutte PM, Mombouli JV. Съдов ендотел: вазоактивни медиатори. Прог. Кардиоваза. дис., 1996; 39: 229-238.
18. Stroes ES, Koomans NA, de Bmin TWA, Rabelink TJ. Съдова функция в предмишницата на хиперхолестеролемични пациенти без и на липидопонижаващо лекарство. Ланцет, 1995; 346:467-471.
19. Chowienczyk PJ, Watts GF, Cockroft JR, Ritter JM. Увреден ендотелиум - зависима вазодилатация на съпротивителните съдове на предмишницата при хиперхолестеролемия. Ланцет, 1992; 340: 1430-1432.
20. Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA, Hoeg JM, Panza JA. Ролята на азотния оксид в зависимата от ендотелиума вазодилатация на пациенти с хиперхолестеролемия, Circulation, 1993, 88: 2541-2547.
21. Panza JA, Quyyumi AA, Brush JE, Epstein SE. Анормална ендотелиум-зависима съдова релаксация при пациенти с есенциална хипертония. Нов англ. J. Med. 1990 г.; 323: 22-27.
22. Съкровище CB, Манукян SV, Klem JL. и др. Отговорът на епикардната коронарна артерия към ацетилклиолин е нарушен при пациенти с хипертония. Circ. Изследвания 1992; 71: 776-781.
23. Johnstone MT, Creager SL, Scales KM et al. Нарушена ендотелиум-зависима вазодилатация при пациенти с инсулинозависим захарен диабет. Тираж, 1993; 88: 2510-2516.
24. Ting HH, Timini FK, Boles KS el al. Витамин С подобрява еноотелиум-зависимия вазодилататин при пациенти с неинсулинозависим захарен диабет. J. Clin. разследване. 1996: 97: 22-28.
25. Zeiher AM, Schachinger V., Minnenf. Дългосрочното пушене на цигари уврежда независещата от ендотела коронарна артериална вазодилататорна функция. Circulation, 1995: 92: 1094-1100.
26. Heitzer T., Via Herttuala S., Luoma J. et al. Пушенето на цигари потенцира ендотелното разпадане на съпротивителните съдове на предмишницата при пациенти с хиперхолестеролемия. Роля на окисления LDL. Тираж. 1996, 93: 1346-1353.
27. Tawakol A, Ornland T, Gerhard M et al. Хиперхомоцистеинемията е свързана с нарушена енаотклиурн-зависима функция на вазодилатация при хора. Circulation, 1997: 95: 1119-1121.
28. Valence P., Coller J., Moncada S. Инфекции на получен от ендотел азотен оксид върху периферния артериоларен тонус при човека. Ланцет. 1989 г.; 2: 997-999.
29. Майер В., Вернер ЕР. В търсене на функция за тетрахидробиопкрин в биосинтезата на азотен оксид. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1995: 351: 453-463.
30. Drexler H., Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Корекция на ендотелната дисфункция в коронарната микроциркулация на пациенти с хиперхолестеролемия чрез L-аргинин. Ланцет, 1991; 338: 1546-1550.
31. Ohara Y, Peterson TE, Harnson DG. Хиперхолестеролемията увеличава производството на ейдотелиален супероксиден анион. J. Clin. Инвестирам. 1993, 91: 2546-2551.
32. Harnson DG, Ohara Y. Физиологични последици от повишен съдов оксидантен стрес при хиперхолестеролемия и атеросклероза: Последици за нарушена вазомоция. амер. J. Cardiol. 1995, 75: 75B-81B.
33. Dzau VJ, Gibbons GH. Ендотел и растежни фактори при съдово ремоделиране на хипертония. Хипертония, 1991: 18 доп. III: III-115-III-121.
34. Gibbons GH., Dzau VJ. Нововъзникващата концепция за съдово ремоделиране. Нов англ. J Med 1994, 330: 1431-1438.
35. Ignarro LJ, Byrns RE, Buga GM, Wood KS. Релаксиращият фактор, получен от ендотел от белодробна артерия и вена, притежава фармакологични и химични свойства, идентични с тези на радикала на азотен оксид. Circul. Проучване. 1987 г.; 61: 866-879.
36. Palmer RMJ, Femge AG, Moncaila S. Сметки за освобождаване на азотен оксид забиологична активност на релаксиращ фактор, получен от ендотел. Природата. 1987, 327: 524-526.
37. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL et al. Парадоксална вазоконстрикция, предизвикана от ацетилхолин в атеросклеротични коронарни артерии. Нов англ. J. Med. 1986, 315: 1046-1051.
38. Esther CRJr, Marino EM, Howard TE et al. Критичната роля на тъканния ангиотензин-конвертиращ ензим, разкрита чрез генно насочване при мишки. J. Clin. Инвестирам. 1997: 99: 2375-2385.
39. Lasher TF. Ангиотензин, АСЕ-инхибитори и ендотелен контрол на вазомоторния тонус. Основни изследвания. Кардиол. 1993 г.; 88 (SI): 15-24.
40. Vaughan DE. Ендотелна функция, фибринолиза и инхибиране на ангиотензин-конвертиращия ензим. Clin. Кардиология. 1997 г.; 20 (SII): II-34-II-37.
41. Vaughan DE, Lazos SA, Tong K. Ангиотензин II регулира експресията на инхибитор-1 на плазминогенния активатор в култивирани ендотелни клетки. J. Clin. Инвестирам. 1995 г.; 95:995-1001.
42. Ridker PM, Gaboury CL, Conlin PR и др. Стимулиране на инхибитора на плазминогенния активатор in vivo чрез инфузия на ангиотензин II. Тираж. 1993 г.; 87: 1969-1973.
43. Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshaw JD, Alexander RW. Ангиотензин II стимулира активността на NADH и NADH оксидазата в култивирани съдови гладкомускулни клетки. Circ. Рез. 1994 г.; 74: 1141-1148.
44. Griendling KK, Александър RW. Оксидативен стрес и сърдечно-съдови нарушения. Тираж. 1997 г.; 96: 3264-3265.
45. Hamson DG. Ендотелна функция и оксидантен стрес. Clin. Кардиол. 1997 г.; 20 (SII): II-11-II-17.
46. ​​​​Кубес П, Сузуки М, Грейнджър Д.Н. Азотен оксид: ендогенен модулатор на адхезията на левкоцитите. Proc. Natl. акад. Sci. САЩ, 1991; 88: 4651-4655.
47. Лефер AM. Азотен оксид: естествено срещащ се в природата инхибитор на левкоцитите Circulation, 1997; 95: 553-554.
48. Zeiker AM, Fisslthaler B, Schray Utz B, Basse R. Азотният оксид модулира експресията на моноцитен хемоатрактант протеин I в култивирани човешки ендотелни клетки. Circ. Рез. 1995 г.; 76:980-986.
49. Tsao PS, Wang B, Buitrago R, Shyy JY, Cooke JP. Азотният оксид регулира моноцитния хемотаксичен протеин-1. Тираж. 1997 г.; 97: 934-940.
50. Hogg N, Kalyanamman B, Joseph J. Инхибиране на окислението на липопротеини с ниска плътност от азотен оксид: потенциална роля в атерогенезата. FEBS Lett, 1993; 334: 170-174.
51. Kubes P, Granger DN. Азотният оксид модулира микросъдовата пропускливост. амер. J. Physiol. 1992 г.; 262:H611-H615.
52. Остин Масачузетс. Плазмени триглицериди и коронарна болест на сърцето. Artcrioscler. Thromb. 1991 г.; 11:2-14.
53. Sarkar R., Meinberg EG, Stanley JC et al. Обратимостта на азотния оксид инхибира миграцията на култивирани васкуларни гладкомускулни клетки. Circ. Рез. 1996: 78: 225-230.
54. Comwell TL, Arnold E, Boerth NJ, Lincoln TM. Инхибиране на растежа на гладкомускулните клетки от азотен оксид и активиране на cAMP-зависима протеин киназа от cGMP. амер. J. Physiol. 1994 г.; 267:C1405-1413.
55. Колпаков В, Гордън Д, Кулик Т. Дж. Съединенията, генериращи азотен оксид, инхибират общия синтез на протеини и колаген в култивираните васкуларни гладки клетки. Circul. Рез. 1995 г.; 76: 305-309.
56. McNamara DB, Bedi B, Aurora H et al. L-аргининът инхибира интимална хиперплазия, предизвикана от балонния катетър. Biochem. Biophys. Рез. Общ. 1993 г.; 1993: 291-296.
57. Cayatte AJ, Palacino JJ, Horten K, Cohen RA. Хроничното инхибиране на производството на азотен оксид ускорява образуването на неоинтима и уврежда ендотелната функция при хиперхолестеролемични зайци. Артериосклерна тромбация. 1994 г.; 14: 753-759.
58. Тари WC, Makhoul RG. L-аргининът подобрява ендотелиум-зависимата вазорелаксация и намалява хиперплазията на интимата след балонна ангиопластика. Артериосклер. Thromb. 1994: 14: 938-943.
59. De Graaf JC, Banga JD, Moncada S et al. Азотният оксид функционира като инхибитор на тромбоцитната адхезия при условия на поток. Тираж, 1992; 85: 2284-2290.
60. Azurna H, Ishikawa M, Sekizaki S. Ендотелиум-зависимо инхибиране на тромбоцитната агрегация. брит. J. Pharmacol. 1986 г.; 88: 411-415.
61. Stamler JS. Редокс сигнализиране: нитрозилиране и свързани целеви взаимодействия с азотен оксид. Клетка, 1994; 74: 931-938.
62. Шах PK. Нови прозрения за патогенезата и профилактиката на острите коронарни симптоми. амер. J. Cardiol. 1997: 79: 17-23.
63. Rapoport RM, Draznin MB, Murad F. Ендотелиум-зависимата релаксация в аортата на плъх може да бъде медиирана чрез циклично протеиново фосфориране, получено от ГМО, Nature, 1983: 306: 174-176.
64. Joannides R, Haefeli WE, Linder L et al. Азотният оксид е отговорен за зависимата от потока дилатация на човешките периферни тръбопроводни артерии in vivo. Circulation, 1995: 91: 1314-1319.
65. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL и др. Парадоксална вазоконстрикция, предизвикана от ацетилхолин в атлиосклеротични коронарни артерии. Нов англ. J.Mod. 1986, 315: 1046-1051.
66. Bruning TA, van Zwiete PA, Blauw GJ, Chang PC. Няма функционално участие на 5-хидрокситриптаинови рецептори в зависима от азотен оксид дилатация, причинена от серотонин в съдовото легло на човешката предмишница. J. Cardiovascular Pharmacol. 1994 г.; 24: 454-461.
67. Meredith IT, Yeung AC, Weidinger FF et al. Роля на нарушена ендотелиин-зависима вазодилатация при искнемични прояви от коронарна артериална болест. Тираж, 1993, 87 (S.V): V56-V66.
68. Egashira K, Inou T, Hirooka Y, Yamada A. et al. Доказателства за нарушена ендотелиално-зависима коронарна вазодилатация при пациенти с ангина пекторис и нормални коронарни ангиозърна. Нов англ. J.Mod. 1993 г.; 328:1659-1664.
69. Chilian WM, Eastham CL, Marcus ML. Микроваскуларно разпределение на коронарното съдово съпротивление в биещата лява камера. амер. J. Physiol. 1986 г.; 251: 11779-11788.
70. Zeiher AM, Krause T, Schachinger V et al. Нарушената ендотелиум-зависима вазодилатация на коронарните съпротивителни съдове е свързана с индуцирана от физическо натоварване миокардна исхемия. Тираж. 1995, 91: 2345-2352.
71. Blann AD, Tarberner DA. Надежден маркер за дисфункция на ендотелните клетки: съществува ли? брит. J. Haematol. 1995 г.; 90: 244-248.
72. Benzuly KH, Padgett RC, Koul S et al. Функционалните подобрения предшестват структурната регресия на атеросклерозата. Тираж, 1994; 89: 1810-1818.
73. Davis SF, Yeung AC, Meridith IT и др. Ранната ендотелна дисфункция предсказва развитието на оттрансплантирана коронарна артериална болест на първата година след трансплантацията. Тираж 1996; 93: 457-462.
74. Celemajer DS, Sorensen KE, Georgakopoulos D et al. Пушенето на цигари е свързано с дозозависимо и потенциално обратимо увреждане на зависимата от ендотелиума дилатация при здрави млади възрастни. Тираж, 1993; 88: 2140-2155.
75. Vogel RA, Coretti MC, Ploinic GD. Ефект на единична храна с високо съдържание на мазнини върху ендотелната инхикция при здрав субект. амер. J. Cardiol. 1997 г.; 79: 350-354.
76. Azen SP, Qian D, Mack WJ et al. Ефект от прием на допълнителен антиоксидантен витамин върху дебелината на интима-медията на каротидната артериална стена в контролирано клинично изпитване за понижаване на холестерола. Circulation, 1996: 94: 2369-2372.
77. Levine GV, Erei B, Koulouris SN et al. Аскорбиновата киселина обръща ендотелната вазомоторна дисфункция при пациенти с коронарна артериална дисфункция. Тираж 1996; 93: 1107-1113.
78. Homing B., Maier V, Drexler H. Физическото обучение подобрява ендотелната функция при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност. Тираж, 1996; 93: 210-214.
79. Jensen-Urstad KJ, Reichard PG, Rosfors JS et al. Ранната атеросклероза се забавя чрез подобрен дългосрочен контрол на кръвната захар при пациенти с IDDM. Диабет, 1996; 45: 1253-1258.
80. Скандинавски изследователи на Simvastatin Sunnval Study Investigators. Рандомизирано проучване за понижаване на холестерола при 4444 пациенти с коронарна болест на сърцето: Скандинавското проучване за оцеляване на синивастатин (4S). Ланцет, 1994; 344: 1383-1389.
81. Drexler H, Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Корекция на ендотелната дисфункция в коронарната микроциркулация на пациенти с хиперхолестеролемия чрез L-аргинин. Ланцет, 1991; 338: 1546-1550.
82. Crager MA, Gallagher SJ, Girerd XJ et al. L-аргининът подобрява зависимата от ендотелиума вазодилатация при хора с хиперхолстерол. J. Clin. Инвест., 1992: 90: 1242-1253.
83. Tienfenhacher CP, Chilian WM, Mitchel M, DeFily DV. Възстановяване на зависима от ендотоклиум вазодилатация след реперлизионно увреждане от тетрахидробиоптерин. Circulation, 1996: 94: 1423-1429.
84. Ting HH, Timimi FK, Haley EA, Roddy MA и др. Витамин С подобрява зависимата от ендотелиума вазодилатация в съдовете на предмишницата при хора с хиперхолестеролемия. Circulation, 1997: 95: 2617-2622.
85. Ting HH, Timimi FK, Boles KS et al. Витамин С подобрява ендотелозависимата вазодилатация при пациенти с неинсулинозависим захарен диабет. J. Clin. Инвестирам. 1996: 97: 22-28.
86. Heilzer T, Just H, Munzel T. Антиоксидантният витамин С подобрява ендотелната дисфункция при хронични пушачи. Тираж, 1996: 94: 6-9.
87. Solzbach U., Hornig B, Jeserich M, Just H. Витамин С подобрява ендотелната функционалност на епикардните коронарни артерии при пациенти с хипертония. Circulation, 1997: 96: 1513-1519.
88. Mancini GBJ, Henry GC, Macaya C. et al. Инхибирането на ангиотензин-конвертиращия ензим с квинаприл подобрява ендотелната вазомоторна дисфункция при пациенти с коронарна артериална болест, проучването TREND. Тираж, 1996: 94: 258-265.
89. Раджагопалан С, Харисън ДГ. Обръщане на ендотелната дисфункция с АСЕ-инхибитори. Нова ТЕНДЕНЦИЯ? Тираж, 1996, 94: 240-243.
90. Willix AL, Nagel B, Churchill V el al. Антиатеросклеротични ефекти на никардипин и нифедипин при зайци, хранени с холестерол. Артериосклероза 1985: 5: 250-255.
91. Берк VS, Александър RW. Биология на съдовата стена при хипертония. В: Renner RM, изд. Бъбрекът. Филаделфия: W. B. Saunders, 1996: 2049-2070.
92. Kagami S., Border WA, Miller DA, Nohle NA. Ангиотензин II стимулира синтеза на извънклетъчен матричен протеин чрез индукция от трансформиращ растежен фактор B в гломерулни мезангиални клетки на плъх. J. Clin. Invest, 1994: 93: 2431-2437.
93. Frohlich ED, Tarazi RC. Дали артериалното налягане е единственият фактор, отговорен за хипертонична сърдечна хипертропия? амер. J. Cardiol. 1979: 44: 959-963.
94. Frohlich ED. Преглед на хемоилинамичните фактори, свързани с левокамерна хипертрофия. J. Mol. клетка. Cardiol., 1989: 21: 3-10.
95. Cockcroft JR, Chowienczyk PJ, Urett SE, Chen CP et al. Небиволол вазодилатирана васкулатура на човешката предмишница, доказателство за L-аргинин/NO-зависим mccahanism. J. Pharmacol. Експерт. Там. 1995, септември; 274 (3): 1067-1071.
96. Brehm BR, Bertsch D, von Falhis J, Wolf SC. Бета-блокерите от трето поколение инхибират освобождаването на ендотелиум-I, производството на иРНК и пролиферацията на човешки коронарен гладък мускул и ендотелни клетки. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000, ноември: 36 (5 допълнения): S401-403.

зКаква е причината за развитието на метаболитен синдром и инсулинова резистентност (IR) на тъканите? Каква е връзката между IR и прогресирането на атеросклерозата? Тези въпроси все още не са получили ясен отговор. Смята се, че първичният дефект в основата на развитието на IR е дисфункцията на васкуларните ендотелни клетки.

Съдовият ендотел е хормонално активна тъкан, която условно се нарича най-голямата „ендокринна жлеза“ при хората. Ако всички ендотелни клетки се изолират от тялото, теглото им ще бъде приблизително 2 kg, а общата им дължина ще бъде около 7 km. Уникалното положение на ендотелните клетки на границата между циркулиращата кръв и тъканите ги прави най-уязвими към различни патогенни фактори в системното и тъканно кръвообращение. Именно тези клетки са първите, които се сблъскват с реактивни свободни радикали, окислени липопротеини с ниска плътност, хиперхолестеролемия, високо хидростатично налягане в съдовете, които покриват (с артериална хипертония), с хипергликемия (с диабет). Всички тези фактори водят до увреждане на съдовия ендотел, до дисфункция на ендотела като ендокринен орган и до ускорено развитие на ангиопатия и атеросклероза. Списък на ендотелните функции и техните нарушения са изброени в таблица 1.

Функционалното преструктуриране на ендотела под въздействието на патологични фактори преминава през няколко етапа:

Етап I - повишена синтетична активност на ендотелните клетки, ендотелиумът работи като "биосинтетична машина".

Етап II - нарушение на балансираната секреция на фактори, регулиращи съдовия тонус, системата за хемостаза и процесите на междуклетъчно взаимодействие. На този етап се нарушава естествената бариерна функция на ендотела и се повишава пропускливостта му за различни плазмени компоненти.

Етап III - изчерпване на ендотела, придружено от клетъчна смърт и бавни процеси на ендотелна регенерация.

От всички фактори, синтезирани от ендотела, ролята на "модератор" на основните функции на ендотела принадлежи на фактора на ендотелната релаксация или азотния оксид (NO). Именно това съединение регулира активността и последователността на "изстрелване" на всички други биологично активни вещества, произвеждани от ендотела. Азотният оксид не само причинява вазодилатация, но също така блокира пролиферацията на гладкомускулните клетки, предотвратява адхезията на кръвните клетки и има антитромбоцитни свойства. По този начин азотният оксид е основен фактор в антиатерогенезата.

За съжаление именно NO-продуциращата функция на ендотела се оказва най-уязвима. Причината за това е високата нестабилност на NO молекулата, която по природа е свободен радикал. В резултат на това благоприятният антиатерогенен ефект на NO се изравнява и отстъпва място на токсичния атерогенен ефект на други фактори на увредения ендотел.

Понастоящем Има две гледни точки относно причината за ендотелиопатия при метаболитен синдром . Поддръжниците на първата хипотеза твърдят, че ендотелната дисфункция е вторична на съществуващата IR, т.е. е следствие от онези фактори, които характеризират състоянието на ИР - хипергликемия, артериална хипертония, дислипидемия. По време на хипергликемия ензимът протеин киназа С се активира в ендотелните клетки, което повишава пропускливостта на васкуларните клетки за протеини и нарушава ендотелно-зависимата васкуларна релаксация. В допълнение, хипергликемията активира процесите на пероксидация, чиито продукти инхибират вазодилататорната функция на ендотела. При артериална хипертония повишеният механичен натиск върху стените на кръвоносните съдове води до нарушаване на архитектурата на ендотелните клетки, повишен пермеабилитет за албумин, повишена секреция на вазоконстриктор ендотелин-1 и ремоделиране на съдовите стени. Дислипидемията увеличава експресията на адхезионни молекули на повърхността на ендотелните клетки, което води до образуването на атерома. По този начин, всички горепосочени състояния, повишаване на ендотелната пропускливост, експресия на адхезивни молекули, намаляване на ендотелно-зависимата васкуларна релаксация, допринасят за прогресирането на атерогенезата.

Привържениците на друга хипотеза смятат, че ендотелната дисфункция не е следствие, а причина за развитието на ИР и свързаните с нея състояния (хипергликемия, хипертония, дислипидемия). Наистина, за да се свърже с рецепторите си, инсулинът трябва да премине през ендотела и да навлезе в междуклетъчното пространство. В случай на първичен дефект в ендотелните клетки, трансендотелният инсулинов транспорт е нарушен. Следователно може да се развие състояние на IR. В този случай IR ще бъде вторична спрямо ендотелиопатията (фиг. 1).

Ориз. 1. Възможна роля на ендотелната дисфункция в развитието на синдром на инсулинова резистентност

За да се докаже тази гледна точка, е необходимо да се изследва състоянието на ендотела преди появата на симптомите на ИР, т.е. при хора с висок риск от развитие на метаболитен синдром. Предполага се, че децата, родени с ниско тегло при раждане (под 2,5 kg), са изложени на висок риск от развитие на IR синдром. Именно тези деца впоследствие развиват всички признаци на метаболитен синдром в зряла възраст. Това е свързано с недостатъчна вътрематочна капиляризация на развиващите се тъкани и органи, включително панкреаса, бъбреците и скелетните мускули. При изследване на деца на възраст 9-11 години, родени с ниско тегло при раждане, се открива значително намаляване на ендотелиум-зависимата васкуларна релаксация и ниско ниво на антиатерогенната фракция на липопротеините с висока плътност, въпреки липсата на други признаци на IR. Това проучване предполага, че наистина ендотелиопатията е първична за IR.

Към днешна дата няма достатъчно доказателства в подкрепа на първичната или вторичната роля на ендотелиопатията в генезиса на IR. В същото време безспорен факт е, че че ендотелната дисфункция е първата връзка в развитието на атеросклерозата, свързана с IR синдрома . Ето защо търсенето на терапевтични възможности за възстановяване на нарушената ендотелна функция остава най-обещаващо в превенцията и лечението на атеросклерозата. Всички състояния, включени в понятието метаболитен синдром (хипергликемия, артериална хипертония, хиперхолестеролемия), влошават дисфункцията на ендотелните клетки. Следователно елиминирането (или коригирането) на тези фактори със сигурност ще подобри ендотелната функция. Антиоксидантите, които елиминират вредните ефекти на оксидативния стрес върху съдовите клетки, както и лекарствата, които увеличават производството на ендогенен азотен оксид (NO), като L-аргинин, остават обещаващи лекарства, които могат да подобрят ендотелната функция.

Таблица 2 изброява лекарства, за които е доказано, че имат антиатерогенни ефекти чрез подобряване на ендотелната функция. Те включват: статини ( симвастатин ), инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (по-специално, еналаприл ), антиоксиданти, L-аргинин, естрогени.

Продължават експериментални и клинични проучвания за идентифициране на първичната връзка в развитието на ИР. В същото време се търсят лекарства, които могат да нормализират и балансират ендотелните функции при различни прояви на синдрома на инсулинова резистентност. Вече стана съвсем очевидно, че определено лекарство може да има антиатерогенен ефект и да предотврати развитието на сърдечно-съдови заболявания само ако възстановява пряко или косвено нормалната функция на ендотелните клетки.

Симвастатин -

Zokor (търговско име)

(Идея на Merck Sharp & Dohme)

Еналаприл -

Веро-еналаприл (търговско име)

(Верофарм CJSC)