Disfuncția endotelială implică deteriorarea funcțională a endoteliului - stratul de celule care acoperă lumenul tuturor vase de sânge. Aceste celule, eliberând diverși factori, răspund la influențele mecanice (în primul rând hemodinamice) și la substanțele chimice conținute în sânge. Pe lângă proprietățile descrise mai sus, endoteliul are o funcție de barieră între sânge și țesuturi, controlând transportul. diverse substanțeîntre ele. Și cel mai important, endoteliul determină starea anatomică și funcțională a vaselor. Disfuncția endotelială duce la perturbarea acestei stări, al cărei rezultat final este o scădere fără probleme a funcției de relaxare. celule musculare vaselor, favorizând vasoconstricția patologică, cu declanșarea ulterioară a proceselor care conduc la leziuni aterosclerotice. Cu toate acestea, aproape toți cercetătorii cred că disfuncția erectilă nu poate fi doar o manifestare a unei boli somatice, ci și o boală independentă. Aceiași cercetători au demonstrat că disfuncția erectilă precede manifestările precoce ale leziunilor aterosclerotice ale vaselor mari.

Este necesar să se țină seama de faptul că la o anumită parte a pacienților care au fost diagnosticați cu leziuni aterosclerotice ale vaselor mari, în perioada de disfuncție erectilă, nu a existat o îngustare organică a arterelor genitale și cavernoase interne de diametru mic. Din care rezultă că DE arteriogenă nu este întotdeauna asociată cu leziuni aterosclerotice ale arterelor cavernoase și poate fi datorată disfuncției endoteliale. Această presupunere este dovedită ultimele cercetări, care a arătat posibilitatea restabilirii erecției la unii pacienți după eliminarea factorilor de risc, precum și după terapia medicamentoasă. Eficiență ridicată a inhibitorilor PDE-5, precum și a medicamentelor vasoactive pentru administrare intracavernoasă, depășind 70% pentru perioada de acțiune a medicamentelor și conducând la parțial sau restaurare integrală funcția erectilă, de asemenea, nu este de acord cu datele privind tratamentul aterosclerozei vaselor mari.

Prin urmare, în ciuda perturbării proprietăților funcționale ale celulelor endoteliale care rezultă din deteriorarea arterelor cavernoase, însoțită de distrugerea acestor celule și regenerarea lor incompletă, atunci când factorii de risc sunt eliminați, restabilirea erecției la unii pacienti.

Datele prezentate indică faptul că în bazat pe arteriogen disfuncție erectilă Unii pacienți au leziuni arteriale nu organice, ci funcționale, potențial reversibile .

În ultimii ani, au apărut dovezi convingătoare că NO este o componentă importantă în protejarea funcției endoteliale. Hedlund și Aszodi au descoperit că deteriorarea accidentală a endoteliului a dus la pierderea capacității vaselor de a se relaxa sub influența acetilcolinei și au sugerat că un factor instabil a fost probabil eliberat din endoteliu, pe care l-au numit factor de relaxare endotelial, pe care l-au numit. identificat ca NU. Pe lângă această funcție importantă, rolul NO în penis este foarte complex și include reglarea mecanismului biochimic de erecție.

Astfel, NO este o substanță care este produsă și eliberată în mod constant de terminațiile nervoase autonome și celulele endoteliale în țesutul cavernos. Sinteza de NO în organism are loc ca urmare a oxidării cu 5 electroni a atomului de azot terminal al guanidinei al aminoacidului L-arginina folosind o familie de enzime definite ca NO sintetaze (NOS) și aparținând clasei de citoreductaze care conțin hem. similar cu citocromul P-450.

Evaluând rolul NO în erecția penisului, atenția principală este acordată surselor sale constitutive - endoteliale și neuronale, care sunt legate funcțional de membrană plasmatică, sunt exprimate în mod constant și asigură eliberarea bazală de NO.

Există, de asemenea, o NO sintetază inductibilă, așa-numita macrofage, formată în leucocite, funcție care este limitată în implementarea efectului lor citotoxic. În timp ce izoformele endoteliale și neuronale sunt variantele constituționale ale enzimei, NO sintetaza inductibilă este exprimată în principal în timpul inflamației sau infecției.

NO produs de celulele endoteliale și de terminațiile nervoase non-colinergice non-adrenergice ale corpurilor cavernosi ai penisului, datorită relaxării celulelor musculare netede ale arterelor și trabeculelor, asigură o creștere a fluxului de intrare. sânge arterial, cu o creștere ulterioară a presiunii intracavernoase și dezvoltarea erecției penisului. Un proces sistemic care duce la o scădere a capacității endoteliului de a sintetiza și a secreta oxid nitric NO, precum și o scădere a biodisponibilității acestuia din urmă este cauza imediata dezvoltarea disfuncției erectile.

NO format în fibrele nervoase și endoteliu trece în celulele musculare netede vasculare, stimulând guanilina ciclaza dizolvată, ceea ce duce la creșterea nivelurilor de cGMP prin conversia trifosfatului de guanozină în monofosfat de guanozină ciclic.

Rolul clasic de reglare al cGMP este de a stimula relaxarea celulelor musculare, degranularea neutrofilelor și inhibarea agregării plachetare. Studiile de relaxare mediată de NO\cGMP au arătat în mod clar că declanșatorul în cascada de reacții este kinaza I ciclică dependentă de guanozin monofosfat, care reduce concentrația intracelulară de calciu ca urmare a inhibării activității canalelor de calciu și a deschiderii canalelor K+ dependente de Ca2+. , ceea ce duce la hiperpolarizarea și afectarea fosforului din lanțurile ușoare ale celulelor musculare netede. Mediatorul care blochează efectul fiziologic al guanozin monofosfatului ciclic este o enzimă din familia fosfodiesterazelor, care prin hidroliza legăturii 3"5" duce la ruperea acestui lanț.

Cauza deficitului de protoxid de azot în endoteliu poate fi: scăderea producției de NO endotelial, oxidarea rapidă a acestuia prin excesul de radicali liberi, creșterea producției de factori vasoconstrictori endoteliali care contracarează efectul vasodilatator al NO sau îl maschează. De asemenea, este necesar să se țină cont de faptul că molecula de NO în sine este instabilă și durata sa de viață este de aproximativ 10 secunde. Expresia NO sintetazei poate varia in anumite limite, fiind direct dependenta de concentratia de L-arginina. O scădere a concentrației sale intracelulare din cauza deteriorării transportului L-argininei în celulele endoteliale, precum și o creștere a activității enzimei arginazei, care descompune arginina, pot perturba funcția NO sintetazei endoteliale și, de asemenea, pot duce la disfuncție endotelială. Aceste date explică eficiența competitivă ridicată a L-argininei în corectarea disfuncției endoteliale.

De asemenea, se știe că nivelul eNO sintetazei scade atunci când este expus la celulele endoteliale. celule mediatoare – inflamație și lipoproteine ​​cu densitate mică. Este important să se țină cont de perturbarea structurii NO sintetazei prin inhibarea acestei enzime cu inhibitori endogeni N-monometilarginina și dimetilarginina asimetrică. . Acest proces, precum și o scădere a concentrației de tetrahidrobiopterina, are loc în principal sub diferite stări patologice, inclusiv hipercolesterolemia, . hipertensiune arterială, ateroscleroză periferică și cardiacă; insuficienţă

În cele din urmă, răspunsul mușchilor netezi la NO se poate schimba la niveluri canale ionice sau receptori. Aparent, o scădere a sensibilității receptorilor celulelor musculare netede la NO nu este motiv semnificativ dezvoltarea disfuncției endoteliale; ceea ce este dovedit de răspunsul vascular păstrat la utilizarea nitraților la pacienții cu tulburări severe ale funcției endoteliale. . De asemenea, trebuie menționat că în NO sintetaza endotelială, complexul Ca2+ - calmodulină este o subunitate a enzimei și, prin urmare, activitatea acestui subtip NOS depinde de modificările concentrației de calciu intracelular.

Relativ recent, au început să includă factori potențiali de risc pentru ateroscleroză homocisteinemie. Homocisteina este un aminoacid care conține sulf format în timpul metabolismului metioninei.

Homocisteină duce la endoteliu. disfuncție prin slăbirea tonusului vascular și a fluxului sanguin în ele, activarea și aderența celulelor inflamatorii, efect mitogen asupra celulelor musculare netede, stimularea acumulării de proteine ​​în aterom și biosinteza colagenului, precum și prin slăbirea funcției antitrombotice a celulelor endoteliale. O creștere a concentrației de homocisteină în sânge duce la crearea condițiilor pentru dezvoltarea și progresia aterosclerozei, care se realizează prin mai multe mecanisme.

În plasma sanguină, homocisteina se oxidează cu ușurință pentru a forma homocisteină, disulfuri de homocisteină mixte și homocisteină-tiolactonă, care sunt toxice pentru celulele endoteliale.

Homocisteina promovează formarea derivaților disulfuri ai proteinelor, acumularea de lipoproteine ​​cu densitate scăzută (LDL) și foarte scăzută (VLDL) în membranele celulare și spațiul intercelular și oxidarea acestora, precum și scăderea sintezei glicozaminoglicanilor care conțin sulf. , ceea ce duce la scăderea elasticității pereților vasculari. Ca urmare, vasele își pierd elasticitatea, capacitatea lor de a se dilata scade, ceea ce se datorează în mare parte disfuncției endoteliului.

Astfel, un exces de homocisteină în organism creează probleme: este primul care pătrunde în endoteliul vascular și îl deteriorează și abia atunci colesterolul începe să lucreze.

Homocisteina afectează, de asemenea, o altă legătură în patogeneza aterosclerozei - trombogeneza. Există dovezi în literatură că homocisteina mărește capacitatea de agregare a trombocitelor și proprietățile lor adezive, perturbă funcția activatorului de plasminogen tisular, blochează legarea acestuia de celulele endoteliale, stimulează factorii de coagulare V, X și XII și, de asemenea, inhibă funcția. de anticoagulante naturale, cum ar fi antitrombina III și proteina C, crescând activitatea trombinei.

Severitatea homocisteinemiei se corelează cu riscul de a dezvolta DE, a fost stabilită o relație semnificativă între nivelurile de homocisteină și severitatea DE

Homocisteina duce la inhibarea efectelor oxidului de azot, reduce biodisponibilitatea acestuia și afectează sensibilitatea țesuturilor la acesta. D. Lang, M. Kredan şi colab. și-a exprimat opinia că homocisteina este legată de producția de oxid nitric (NO) prin NO sintetaza, ceea ce a făcut posibilă explicarea mecanismului disfuncției endoteliale.

Rezultatele obținute confirmă datele privind ateroscleroza ca proces difuz în care disfuncția endotelială, inițiată de factori de risc, se manifestă atât în ​​arterele sistemice, cât și în arterele periferice.. Remodelarea vasculară și disfuncția endotelială sunt aspecte interdependente ale aceluiași proces.

Nivelurile plasmatice de homocisteină tind să crească odată cu vârsta, în special la persoanele cu hipertensiune arterială și hipercolesterolemie, care este asociată cu modificări fiziologice legate de vârstă.

Astfel, rezultatele studiului de mai sus confirmă ipoteza că disfuncția endotelială precede ateroscleroza, deoarece există o legătură clar vizibilă între afectarea vasodilatației dependente de endoteliu și factorii de risc și posibilitatea restabilirii acesteia după corectarea acestora. Reducerea nivelurilor crescute de homocisteină, colesterol LDL și îmbunătățirea funcției endoteliale este o prioritate în prevenire secundară IHD. Trebuie avut în vedere faptul că, indiferent de predominanța anumitor mecanisme de dezvoltare a disfuncției endoteliale, acestea sunt interdependente.

Rezumând datele privind patogeneza disfuncției endoteliale, se poate presupune că în dezvoltarea acesteia cu diverse boli Toate aceste mecanisme pot fi implicate în grade diferite, subliniind rolul tulburărilor endoteliale ca principal proces patologic rezultat din efectul asupra vaselor de sânge. factori nefavorabili. Aflarea cauzei exacte a disfuncției endoteliale este foarte importantă pentru dezvoltarea de terapii țintite pentru disfuncția erectilă arteriogenă.

Gasanov R.V. Efectul administrării de reglementare a inhibitorilor de fosfodiesteraza de tip 5 asupra funcțiilor erectile și endoteliale la pacienții cu disfuncție erectilă arteriogenă

Materiale similare

30 octombrie 2017 Fără comentarii

Conceptul de „disfuncție endotelială” a fost propus în 1960 de Williams-Kretschmer și colab. pentru a indica modificări morfologice ale endoteliului în diferite procese patologice. Ulterior, pe măsură ce au fost studiate diverse aspecte ale acestui fenomen, acesta a căpătat treptat o interpretare extinsă.

Conceptul de „disfuncție endotelială” reflectă o modificare generalizată a funcțiilor mucoasei endoteliale, manifestată printr-o tulburare în reglarea circulației regionale și/sau sistemice, o creștere a activității antifibrinolitice procoagulante, proagregante a sângelui, o creștere a potenţialul proinflamator al organismului etc.

Spre deosebire de endoteliul intact, care are în principal potențial antiplachetar și anticoagulant, proprietăți vasodilatatoare și antimitogenice, activitatea mucoasei endoteliale deteriorate promovează hemocoagularea, formarea de trombus, vasospasmul și proliferarea elementelor peretelui vascular. Fiecare dintre aceste manifestări ale disfuncției endoteliale poate avea, în funcție de condițiile specifice ale dezvoltării lor, semnificație atât patogenă, cât și protector-adaptativă.

Pe lângă modificările hemodinamice semnificative din punct de vedere patogenetic, disfuncția endotelială poate fi cauzată de expunerea intensă sau prelungită la alți factori dăunători: deficit de oxigen, toxine, mediatori inflamatori și reactii alergice etc.

Cel mai impacturi diferite, care afectează endoteliul, sunt acum adesea numiți factori de stres. De exemplu, în cardiologia fundamentală modernă, un rol cheie în inițierea disfuncției endoteliale este jucat de „stresul oxidativ” - un proces caracterizat prin formarea unei cantități semnificative de forme active oxigen (radical anion superoxid, peroxid de hidrogen, radical hidroxil), provocând oxidarea cu peroxid (radical liber) a lipidelor și proteinelor.

Disfuncția endotelială, conform unui număr de criterii „clasice” general acceptate de polietiologie, monopatogeneticitate, ambiguitate (incoerență) efectelor țintă (fenotipice), îndeplinește statutul unei forme tipice de patologie a „organului endocrin endotelial”.

Rezultatele cercetărilor moderne sugerează că disfuncția endotelială este unul dintre factorii de risc independenți cheie pentru aproape toate bolile cardiovasculare, inclusiv boala ischemica boli de inimă, ateroscleroză, hipertensiune arterială primară, precum și diabet zaharat, boli inflamatorii, autoimune și tumorale. În acest sens, apariția conceptului de „boli dependente de endoteliu” în lexicul medical s-a dovedit a fi complet justificată din punct de vedere fiziopatologic. Acesta este adesea numele dat celor de mai sus și multor alte forme de patologie umană modernă.

Evaluarea stării funcționale a endoteliului

Evaluarea stării funcționale a endoteliului. Unul dintre factorii patogenetici cheie ai disfuncției endoteliale este o scădere a sintezei de NO de către celulele endoteliale (vezi mai jos). Prin urmare, pare logic să folosiți NO ca marker. Cu toate acestea, limitez drastic instabilitatea și timpul de înjumătățire foarte scurt (doar 0,05-1,0 s) al NO! utilizarea sa diagnostică în practica medicală. Evaluarea conținutului de metaboliți stabili de NO (nitrați și nitriți) în plasmă și urină este, de asemenea, dificilă din cauza cerințelor extrem de ridicate pentru pregătirea pacientului pentru o astfel de examinare. De aceea, dezvoltarea și introducerea în practica clinică a testelor de evaluare a severității disfuncției endoteliale s-a bazat pe reacția pervertită a vaselor de sânge la anumiți stimuli vasodilatatori.

În prezent, cele mai utilizate metode sunt evaluarea cu ultrasunete a răspunsului vascular (modificări ale vitezei fluxului sanguin și/sau diametrului lumenului vasului) ca răspuns la stimuli precum administrarea de acetilcolină sau modificări ale volumului fluxului sanguin.

Test de administrare a acetilcolinei

Introducerea acetilcolinei într-un vas intact determină vasodilatație (sin.: dilatare dependentă de endoteliu) și o creștere a vitezei fluxului sanguin în acesta. În condițiile dezvoltării disfuncției endoteliale, reacția vasculară ca răspuns la administrarea de acetilcolină devine „pervertită” (în mod convențional, „independentă de endoteliu”). dilatarea va fi. Este chiar posibil să se dezvolte o reacție vasculară paradoxală, adică. spasmul acestuia (în loc de expansiune), la introducerea acetilcolinei.

Test cu hiperemie reactivă („post-ocluzivă”) (test Zeler-Mayer)

La efectuarea acestui test, vasul studiat este supus unei obstrucții pe termen scurt (de exemplu, prin umflarea unui balon în lumenul arterei coronare în timpul angiografiei coronariene) sau compresiei (de exemplu, prin aplicarea unui garou pe artera brahială). în timpul ecografiei Doppler), apoi se evaluează reacția vasului ca răspuns pentru a elimina obstrucția fluxului sanguin. În perioada „post-ocluzie”, ar trebui să se dezvolte hiperemia arterială post-ischemică (dilatarea vaselor arteriale și creșterea vitezei volumetrice a fluxului sanguin). Baza acestei reacții normale este acumularea de factori vasodilatatori ai țesuturilor (în primul rând adenozina de origine tisulară) și influența tonogenă a fluxului sanguin propriu-zis, adică. efort de forfecare („dilatație dependentă de flux”). În condiții de disfuncție endotelială se observă o reacție vasculară „pervertită”, similară cu cea înregistrată în timpul unui test cu acetilcolină.

Pe lângă metodele de mai sus, ca potenţiali markeri Disfuncția endotelială are în vedere o serie de factori ai sistemului hemostatic produși de endoteliu, inclusiv procoagulante - factorul von Willebrand și activatorul tisular al plasminogenului, anticoagulantele - inhibitorul activatorului plasminogenului și trombomadulina.

În 2008, un grup de oameni de știință americani a obținut dovezi că markerii biochimici ai stresului oxidativ sunt un factor independent în disfuncția endotelială. În studiile efectuate pe voluntari sănătoși, nefumători, aceștia au evaluat funcția endotelială în două moduri:

1) prin metoda „vasodilatației dependente de flux” și 2) prin măsurarea conținutului de antioxidanți la participanții la experiment - glutation total și cisteină. În același timp, s-a stabilit o corelație pozitivă între nivelurile acestor markeri de stres și vasodilatația dependentă de flux, care a servit drept bază pentru concluzia despre o relație cauză-efect între creșterea stresului oxidativ și disfuncția endotelială.

H acesta este motivul dezvoltării sindrom metabolicși rezistența la insulină (IR) a țesuturilor? Care este relația dintre IR și progresia aterosclerozei? Aceste întrebări nu au primit încă un răspuns clar. Se crede că defectul primar care stă la baza dezvoltării IR este disfuncția celulelor endoteliale vasculare.

Endoteliul vascular este un țesut hormonal activ, care este convențional numit cel mai mare „ glanda endocrina” persoană. Dacă toate celulele endoteliale sunt izolate de organism, greutatea lor va fi de aproximativ 2 kg, iar lungimea lor totală va fi de aproximativ 7 km. Poziția unică a celulelor endoteliale la granița dintre sângele circulant și țesuturi le face cele mai vulnerabile la diverși factori patogeni din circulația sistemică și tisulară. Aceste celule sunt primele care întâlnesc radicali liberi reactivi, lipoproteine ​​oxidate de joasă densitate, hipercolesterolemie, presiune hidrostatică mare în interiorul vaselor pe care le căptușesc (cu hipertensiune arterială), cu hiperglicemie (cu diabet). Toți acești factori duc la deteriorarea endoteliului vascular, la disfuncția endoteliului ca organ endocrin și la dezvoltarea accelerată a angiopatiei și aterosclerozei. O listă a funcțiilor endoteliale și a tulburărilor acestora sunt enumerate în Tabelul 1.

Restructurarea funcțională a endoteliului sub influența factorilor patologici trece prin mai multe etape:

Etapa I - creșterea activității sintetice a celulelor endoteliale, endoteliul funcționează ca o „mașină de biosinteză”.

Etapa II - încălcarea secreției echilibrate a factorilor care reglează tonusul vascular, sistemul de hemostază și procesele de interacțiune intercelulară. În această etapă, funcția de barieră naturală a endoteliului este perturbată și crește permeabilitatea acestuia la diferite componente ale plasmei.

Etapa III - epuizarea endoteliului, insotita de moarte celulara si procese lente de regenerare endoteliala.

Dintre toți factorii sintetizați de endoteliu, rolul de „moderator” al principalelor funcții ale endoteliului revine factorului de relaxare endotelială sau oxidului nitric (NO). Acest compus este cel care reglează activitatea și secvența „lansării” tuturor celorlalte substanțe biologic active produse de endoteliu. Oxidul nitric nu numai că provoacă vasodilatație, dar blochează și proliferarea celulelor musculare netede, previne aderența celulelor sanguine și are proprietăți antiplachetare. Astfel, oxidul nitric este factor de bază antiaterogeneza.

Din păcate, funcția de producere a NO a endoteliului se dovedește a fi cea mai vulnerabilă. Motivul pentru aceasta este instabilitatea ridicată a moleculei de NO, care este prin natură un radical liber. Ca urmare, efectul antiaterogen benefic al NO este nivelat și face loc efectului aterogen toxic al altor factori ai endoteliului deteriorat.

În prezent Există două puncte de vedere asupra cauzei endoteliopatiei în sindromul metabolic . Susținătorii primei ipoteze susțin că disfuncția endotelială este secundară IR existentă, adică. este o consecință a acelor factori care caracterizează starea IR - hiperglicemie, hipertensiune arterială, dislipidemie. În timpul hiperglicemiei, enzima protein kinaza C este activată în celulele endoteliale, ceea ce crește permeabilitatea celulelor vasculare la proteine ​​și afectează relaxarea vasculară dependentă de endoteliu. În plus, hiperglicemia activează procesele de peroxidare, ale căror produse inhibă funcția vasodilatatoare a endoteliului. În hipertensiunea arterială, crescută presiune mecanică pe pereții vaselor de sânge duce la perturbarea arhitecturii celulelor endoteliale, creșterea permeabilității acestora la albumină, creșterea secreției de endotelină vasoconstrictoare-1 și remodelarea pereților vasculari. Dislipidemia mărește expresia moleculelor de adeziune pe suprafața celulelor endoteliale, ceea ce dă naștere la formarea ateromului. Astfel, toate condițiile de mai sus, creșterea permeabilității endoteliale, expresia moleculelor adezive, reducerea relaxării vasculare dependente de endoteliu, contribuie la progresia aterogenezei.

Susținătorii unei alte ipoteze consideră că disfuncția endotelială nu este o consecință, ci o cauză a dezvoltării IR și a afecțiunilor conexe (hiperglicemie, hipertensiune arterială, dislipidemie). Într-adevăr, pentru a se conecta cu receptorii săi, insulina trebuie să traverseze endoteliul și să intre în spațiul intercelular. În cazul unui defect primar al celulelor endoteliale, transportul transendotelial de insulină este afectat. În consecință, se poate dezvolta o afecțiune IR. În acest caz, IR va fi secundară endoteliopatiei (Fig. 1).

Orez. 1. Posibil rol al disfuncției endoteliale în dezvoltarea sindromului de rezistență la insulină

Pentru a demonstra acest punct de vedere, este necesar să se examineze starea endoteliului înainte de apariția simptomelor IR, adică. la persoanele cu Risc ridicat dezvoltarea sindromului metabolic. Probabil, copiii născuți cu greutate mică la naștere (mai puțin de 2,5 kg) prezintă un risc crescut de a dezvolta sindrom IR. Acești copii sunt cei care dezvoltă ulterior toate semnele sindromului metabolic la vârsta adultă. Acest lucru este asociat cu capilarizarea intrauterină insuficientă a țesuturilor și organelor în curs de dezvoltare, inclusiv pancreasul, rinichii și mușchii scheletici. La examinarea copiilor de 9-11 ani care s-au născut cu greutate mică la naștere, o scădere semnificativă a relaxării vasculare dependente de endoteliu și nivel scăzut fracțiunea antiaterogenă a lipoproteinelor densitate mare, în ciuda lipsei altor semne de IR. Acest studiu sugerează că, într-adevăr, endoteliopatia este primară pentru IR.

Până în prezent, nu au existat suficiente dovezi care să susțină rolul primar sau secundar al endoteliopatiei în geneza IR. În același timp, este un fapt incontestabil că că disfuncția endotelială este prima verigă în dezvoltarea aterosclerozei asociate cu sindromul IR . Prin urmare, căutarea opțiunilor terapeutice pentru restabilirea funcției endoteliale afectate rămâne cea mai promițătoare în prevenirea și tratamentul aterosclerozei. Toate afecțiunile incluse în conceptul de sindrom metabolic (hiperglicemie, hipertensiune arterială, hipercolesterolemie) agravează disfuncția celulelor endoteliale. Prin urmare, eliminarea (sau corectarea) acestor factori va îmbunătăți cu siguranță funcția endotelială. Antioxidanții care elimină efectele dăunătoare ale stresului oxidativ asupra celulelor vasculare, precum și medicamentele care cresc producția de oxid nitric (NO) endogen, cum ar fi L-arginina, rămân medicamente promițătoare care pot îmbunătăți funcția endotelială.

Tabelul 2 enumeră medicamentele care s-au dovedit a avea efecte antiaterogene prin îmbunătățirea funcției endoteliale. Acestea includ: statine ( simvastatină ), inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (în special, enalapril ), antioxidanți, L-arginina, estrogeni.

Sunt în curs de desfășurare studii experimentale și clinice pentru a identifica legătura principală în dezvoltarea IR. În același timp, este în curs de căutare medicamente care pot normaliza și echilibra funcțiile endoteliale diverse manifestări sindromul de rezistență la insulină. Acum a devenit destul de evident că un anumit medicament poate avea un efect antiaterogenic și poate preveni dezvoltarea bolilor cardiovasculare doar dacă restabilește direct sau indirect funcția normală a celulelor endoteliale.

Simvastatina -

Zokor (nume comercial)

(Ideea Merck Sharp & Dohme)

enalapril -

Vero-enalapril (denumire comercială)

(Veropharm CJSC)

Catad_tema Hipertensiune arteriala - articole

Disfuncția endotelială ca un nou concept pentru prevenirea și tratamentul bolilor cardiovasculare

Sfârșitul secolului al XX-lea a fost marcat nu numai de dezvoltarea intensivă a conceptelor fundamentale ale patogenezei hipertensiunii arteriale (AH), ci și de o revizuire critică a multor idei despre cauzele, mecanismele de dezvoltare și tratamentul acestei boli.

În prezent, hipertensiunea arterială este considerată ca un complex complex de factori neuroumorali, hemodinamici și metabolici, a căror relație se transformă în timp, ceea ce determină nu numai posibilitatea trecerii de la o variantă a cursului de hipertensiune la alta la același pacient, ci și de asemenea, simplificarea deliberată a ideilor despre o abordare monoterapeutică și chiar utilizarea a cel puțin două medicamente cu un mecanism de acțiune specific.

Așa-numita teorie „mozaic” a lui Page, fiind o reflectare a abordării conceptuale tradiționale stabilite pentru studiul hipertensiunii arteriale, care a bazat hipertensiunea arterială pe încălcări speciale ale mecanismelor de reglare a tensiunii arteriale, poate fi parțial un argument împotriva utilizării unui medicament antihipertensiv. pentru tratamentul hipertensiunii arteriale. În același timp, un fapt atât de important este rareori luat în considerare, încât în ​​faza sa stabilă, hipertensiunea apare cu activitate normală sau chiar redusă a majorității sistemelor care reglează tensiunea arterială.

În prezent, a început să se acorde o atenție serioasă în punctele de vedere asupra hipertensiunii arteriale factorilor metabolici, al căror număr crește, totuși, odată cu acumularea de cunoștințe și capacități de diagnostic de laborator (glucoză, lipoproteine, proteină C reactivă, activator tisular al plasminogenului, insulină). , homocisteină și altele).

Posibilitățile de monitorizare a tensiunii arteriale pe 24 de ore, al cărei vârf de implementare în practica clinică a avut loc în anii 80, au arătat o contribuție patologică semnificativă a variabilității afectate a tensiunii arteriale pe 24 de ore și a caracteristicilor ritmurilor circadiene ale TA, în special, un pre-pronunțat. creșterea zorilor, gradienți mari de TA diurnă și absența unei scăderi nocturne a TA, care se asociază în mare măsură cu fluctuații ale tonusului vascular.

Cu toate acestea, până la începutul noului secol, s-a cristalizat în mod clar o direcție, care includea în mare parte experiența acumulată a dezvoltărilor fundamentale, pe de o parte, și a concentrat atenția clinicienilor asupra unui nou obiect - endoteliul - ca organ țintă al hipertensiunii. , primul care a intrat în contact cu substanțe biologic active și cel mai precoce deteriorat în hipertensiune arterială.

Pe de altă parte, endoteliul implementează multe legături în patogeneza hipertensiunii, participând direct la creșterea tensiunii arteriale.

Rolul endoteliului în patologia cardiovasculară

În forma familiară conștiinței umane, endoteliul este un organ care cântărește 1,5-1,8 kg (comparabil cu greutatea, de exemplu, a ficatului) sau un monostrat continuu de celule endoteliale de 7 km lungime sau ocupând zona unui teren de fotbal sau șase terenuri de tenis. Fără aceste analogii spațiale, ar fi greu de imaginat că o membrană semi-permeabilă subțire care separă fluxul sanguin de structurile profunde ale vasului produce continuu o cantitate imensă din cele mai importante substanțe biologic active, fiind astfel un organ paracrin uriaș distribuit pe tot cuprinsul întregul teritoriu al corpului uman.

Rolul de barieră al endoteliului vascular ca organ activ determină rolul său principal în organismul uman: menținerea homeostaziei prin reglarea stării de echilibru a proceselor opuse - a) tonusul vascular (vasodilatație/vasoconstricție); b) structura anatomică a vaselor de sânge (sinteza/inhibarea factorilor de proliferare); c) hemostaza (sinteza si inhibarea fibrinolizei si a factorilor de agregare plachetar); d) inflamație locală (producerea de factori pro și antiinflamatori).

Trebuie remarcat faptul că fiecare dintre cele patru funcții ale endoteliului, care determină trombogenitatea peretelui vascular, modificările inflamatorii, vasoreactivitatea și stabilitatea placa de ateroscleroză, direct sau indirect legat de dezvoltarea, progresia aterosclerozei, hipertensiunea arterială și complicațiile acesteia. Într-adevăr, studii recente au arătat că rupturile plăcii care duc la infarct miocardic nu apar întotdeauna în zona de stenoză maximă a arterei coronare, dimpotrivă, ele apar adesea în zone de îngustare mică - mai puțin de 50% conform angiografiei; .

Astfel, studiul rolului endoteliului în patogeneza bolilor cardiovasculare (CVD) a condus la înțelegerea faptului că endoteliul reglează nu numai fluxul sanguin periferic, ci și alte funcții importante. De aceea, conceptul de endoteliu ca țintă pentru prevenirea și tratamentul proceselor patologice care conduc la sau realizează BCV a devenit un concept unificator.

Înțelegerea rolului cu mai multe fațete al endoteliului la un nivel calitativ nou duce din nou la formula destul de bine cunoscută, dar bine uitată „sănătatea unei persoane este determinată de sănătatea vaselor sale de sânge”.

De altfel, până la sfârșitul secolului XX, și anume în 1998, după primirea Premiului Nobel în domeniul medicinei de către F. Murad, Robert Furshgot și Luis Ignarro, s-a format o bază teoretică pentru o nouă direcție a cercetării fundamentale și clinice. în domeniul hipertensiunii arteriale și al altor boli cardiovasculare - dezvoltarea participării endoteliului în patogeneza hipertensiunii arteriale și a altor boli cardiovasculare, precum și modalități de a corecta eficient disfuncția acestuia.

Se crede că intervențiile medicamentoase sau non-medicamentale în stadiile incipiente (pre-boală sau stadiile incipiente ale bolii) pot întârzia apariția acesteia sau pot preveni progresia și complicațiile. Conceptul de conducere al cardiologiei preventive se bazează pe evaluarea și corectarea așa-numiților factori de risc cardiovascular. Principiul unificator pentru toți astfel de factori este că mai devreme sau mai târziu, direct sau indirect, toți provoacă deteriorarea peretelui vascular și, mai ales, a stratului său endotelial.

Prin urmare, se poate presupune că, în același timp, aceștia sunt, de asemenea, factori de risc pentru disfuncția endotelială (DE) ca cea mai timpurie fază de afectare a peretelui vascular, ateroscleroza și hipertensiunea, în special.

DE este, în primul rând, un dezechilibru între producția de factori vasodilatatori, angioprotectori, antiproliferativi pe de o parte (NO, prostaciclină, activator tisular de plasminogen, peptidă natriuretică de tip C, factor de hiperpolarizare endotelial) și factori vasoconstrictori, protrombotici, proliferativi, pe de altă parte (endotelină, anion superoxid, tromboxan A2, inhibitor al activatorului de plasminogen tisular). În același timp, mecanismul pentru implementarea lor finală este neclar.

Un lucru este evident – ​​mai devreme sau mai târziu, factorii de risc cardiovascular bulversează echilibrul delicat dintre cele mai importante funcții ale endoteliului, ceea ce are ca rezultat progresia aterosclerozei și a incidentelor cardiovasculare. Prin urmare, baza unuia dintre noi zonele clinice a devenit teza despre necesitatea corectării disfuncției endoteliale (adică normalizarea funcției endoteliale) ca indicator al adecvării terapiei antihipertensive. Evoluția obiectivelor terapiei antihipertensive a fost precizată nu doar în necesitatea normalizării tensiunii arteriale, ci și a normalizării funcției endoteliale. De fapt, aceasta înseamnă că reducerea tensiunii arteriale fără a corecta disfuncția endotelială (DE) nu poate fi considerată o problemă clinică rezolvată cu succes.

Această concluzie este fundamentală, și pentru că principalii factori de risc pentru ateroscleroză, precum hipercolesterolemia, hipertensiunea, diabetul zaharat, fumatul, hiperhomocisteinemia, sunt însoțiți de afectarea vasodilatației dependente de endoteliu – atât în ​​fluxul coronarian cât și în cel periferic. Și deși contribuția fiecăruia dintre acești factori la dezvoltarea aterosclerozei nu a fost pe deplin determinată, acest lucru nu schimbă încă ideile predominante.

Dintre abundența de substanțe biologic active produse de endoteliu, cel mai important este oxidul nitric - NO. Descoperirea rolului cheie al NO în homeostazia cardiovasculară a fost distinsă cu Premiul Nobel în 1998. Astăzi este cea mai studiată moleculă implicată în patogenia hipertensiunii arteriale și a BCV în general. Este suficient să spunem că o relație întreruptă între angiotensină II și NO este destul de capabilă să determine dezvoltarea hipertensiunii.

Endoteliul care funcționează în mod normal este caracterizat prin producția bazală continuă de NO prin intermediul NO sintetazei endoteliale (eNOS) din L-arginina. Acest lucru este necesar pentru a menține tonusul vascular bazal normal. În același timp, NO are proprietăți angioprotectoare, suprimând proliferarea mușchiului neted vascular și a monocitelor, prevenind astfel restructurarea patologică a peretelui vascular (remodelarea) și progresia aterosclerozei.

NO are efect antioxidant, inhibă agregarea trombocitelor și aderența, interacțiunile endotelial-leucocite și migrarea monocitelor. Astfel, NO este un factor angioprotector cheie universal.

În BCV cronică, de regulă, există o scădere a sintezei de NO. Există multe motive pentru aceasta. Pentru a rezuma totul, este evident că o scădere a sintezei de NO este de obicei asociată cu o expresie sau transcripție afectată a eNOS, inclusiv cu originea metabolică, o scădere a disponibilității rezervelor de L-arginina pentru NOS endotelial, metabolism accelerat al NO (cu creșterea formarea de radicali liberi) sau o combinație a acestora.

Cu toată versatilitatea efectelor NO, Dzau et Gibbons au reușit să formuleze schematic principalele consecințe clinice ale deficitului cronic de NO în endoteliul vascular, arătând astfel, folosind un model de boală coronariană, consecințele reale ale DE și atrăgând atenția. la importanţa excepţională a corectării sale în cele mai timpurii etape posibile.

Din Schema 1 rezultă o concluzie importantă: NO joacă un rol angioprotector cheie chiar și în stadiile incipiente ale aterosclerozei.

Schema 1. MECANISME DE DISFUNCȚIE ENDOTELIALĂ
PENTRU BOLI CARDIOVASCULARE

Astfel, s-a dovedit că NO reduce aderența leucocitelor la endoteliu, inhibă migrarea transendotelială a monocitelor, menține permeabilitatea endotelială normală pentru lipoproteine ​​și monocite și inhibă oxidarea LDL în subendoteliu. NO este capabil să inhibe proliferarea și migrarea celulelor musculare netede vasculare, precum și sinteza lor de colagen. Administrarea inhibitorilor NOS după angioplastia cu balon vascular sau în condiții de hipercolesterolemie a dus la hiperplazie intimală, iar, invers, utilizarea donatorilor de L-arginine sau NO a redus severitatea hiperplaziei induse.

NO are proprietăți antitrombotice, inhibă aderența trombocitelor, activarea și agregarea acestora, activând activatorul de plasminogen tisular. Există dovezi emergente că NO este un factor important care modulează răspunsul trombotic la ruperea plăcii.

Și, desigur, NO este un vasodilatator puternic care modulează tonusul vascular, ducând indirect la vasorelaxare printr-o creștere a nivelurilor de cGMP, menținând tonusul vascular bazal și efectuând vasodilatație ca răspuns la diverși stimuli - stresul de forfecare a sângelui, acetilcolina, serotonina.

Vasodilatația dependentă de NO și vasoconstricția paradoxală a vaselor epicardice capătă un caracter special. semnificație clinică pentru dezvoltarea ischemiei miocardice în condiții de stres psihic și fizic sau stres rece. Și având în vedere că perfuzia miocardică este reglată de artere coronare rezistive, al căror tonus depinde de capacitatea vasodilatatoare a endoteliului coronar, chiar și în absența plăcilor aterosclerotice, deficitul de NO în endoteliul coronarian poate duce la ischemie miocardică.

Evaluarea funcției endoteliale

O scădere a sintezei NO este factorul principal în dezvoltarea DE. Prin urmare, s-ar părea că nimic nu poate fi mai simplu decât măsurarea NO ca marker al funcției endoteliale. Cu toate acestea, instabilitatea și durata scurtă de viață a moleculei limitează brusc aplicarea acestei abordări. Studiul metaboliților stabili ai NO din plasmă sau urină (nitrați și nitriți) nu poate fi utilizat în mod obișnuit în clinică din cauza cerințelor extrem de ridicate pentru pregătirea pacientului pentru studiu.

În plus, studierea metaboliților de oxid nitric în sine este puțin probabil să ofere informații valoroase despre starea sistemelor producătoare de nitrați. Prin urmare, dacă este imposibil să se studieze simultan activitatea NO sintetazelor, împreună cu un proces atent controlat de pregătire a pacientului, cel mai realist mod de a evalua starea endoteliului in vivo este studierea vasodilatației dependente de endoteliu a arterei brahiale folosind o infuzie de acetilcolină sau serotonină, sau folosind pletismografie veno-ocluzivă și, de asemenea, folosind cele mai noi tehnici - teste cu hiperemie reactivă și utilizarea ultrasunetelor de înaltă rezoluție.

În plus față de aceste metode, mai multe substanțe sunt considerate markeri potențiali ai DE, a căror producție poate reflecta funcția endotelială: activatorul de plasminogen tisular și inhibitorul acestuia, trombomodulină, factorul von Willebrandt.

Strategii terapeutice

Evaluarea DE ca o tulburare a vasodilatației dependente de endoteliu din cauza scăderii sintezei de NO necesită, la rândul său, o revizuire a strategiilor terapeutice care vizează endoteliul pentru a preveni sau reduce deteriorarea peretelui vascular.

S-a demonstrat deja că îmbunătățirea funcției endoteliale precede regresia modificărilor structurale aterosclerotice. Impactul asupra obiceiurilor proaste - renunțarea la fumat - duce la îmbunătățirea funcției endoteliale. Alimentele grase contribuie la deteriorarea funcției endoteliale la indivizii aparent sănătoși. Luarea de antioxidanți (vitamina E, C) ajută la corectarea funcției endoteliale și inhibă îngroșarea intimei arterei carotide. Activitatea fizică îmbunătățește starea endoteliului chiar și în insuficiența cardiacă.

Îmbunătățirea controlului glicemic la pacienții cu diabet zaharat în sine este deja un factor de corectare a DE, iar normalizarea profilului lipidic la pacienții cu hipercolesterolemie a condus la normalizarea funcției endoteliale, ceea ce a redus semnificativ incidența incidentelor cardiovasculare acute.

În același timp, un astfel de efect „specific” care vizează îmbunătățirea sintezei de NO la pacienții cu boală coronariană sau hipercolesterolemie, cum ar fi terapia de substituție cu L-arginina, un substrat al sintetazei NOS, duce, de asemenea, la corectarea DE. Date similare au fost obținute la utilizarea celui mai important cofactor al NO sintetazei - tetrahidrobiopterina - la pacienții cu hipercolesterolemie.

Pentru a reduce degradarea NO, utilizarea vitaminei C ca antioxidant a îmbunătățit, de asemenea, funcția endotelială la pacienții cu hipercolesterolemie, diabet zaharat, fumat, hipertensiune arterială și boală coronariană. Aceste date indică o posibilitate reală de influențare a sistemului de sinteză a NO, indiferent de motivele care au determinat deficiența acestuia.

În prezent, aproape toate grupele de medicamente sunt testate pentru activitatea lor în raport cu sistemul de sinteză a NO. Un efect indirect asupra DE în boala coronariană a fost deja demonstrat pentru inhibitorii ACE, care îmbunătățesc funcția endotelială indirect printr-o creștere indirectă a sintezei și reducerea degradării NO.

S-au obţinut şi rezultate pozitive asupra endoteliului cu studii clinice antagoniști de calciu, cu toate acestea, mecanismul acestui efect este neclar.

O nouă direcție în dezvoltarea produselor farmaceutice, aparent, ar trebui luată în considerare crearea unei clase speciale de medicamente eficiente care reglează direct sinteza NO endotelial și, prin urmare, îmbunătățesc în mod direct funcția endotelială.

În concluzie, aș dori să subliniez din nou că tulburările de tonus vascular și remodelarea cardiovasculară duc la afectarea organelor țintă și complicații ale hipertensiunii arteriale. Devine evident că substanțele biologic active care reglează tonusul vascular modulează simultan o serie de importante procesele celulare, cum ar fi proliferarea și creșterea mușchiului neted vascular, creșterea structurilor mezanginale, starea matricei extracelulare, determinând astfel rata de progresie a hipertensiunii arteriale și a complicațiilor acesteia. Disfuncția endotelială, ca fază precoce a leziunii vasculare, este asociată în primul rând cu o deficiență în sinteza NO, cel mai important factor-reglator al tonusului vascular, dar și mai mult. factor important, de care depind modificările structurale ale peretelui vascular.

Prin urmare, corectarea DE în hipertensiune arterială și ateroscleroză ar trebui să fie o parte de rutină și obligatorie a programelor terapeutice și preventive, precum și un criteriu strict de evaluare a eficacității acestora.

Literatură

1. Yu.V. Postnov. La originile hipertensiunii primare: o abordare din perspectiva bioenergeticii. Cardiologie, 1998, N 12, p. 11-48.
2. Furchgott R.F., Zawadszki J.V. Rolul obligatoriu al celulelor endotnelial în relaxarea mușchiului neted arterial de către acetilcolină. Natură. 1980: 288: 373-376.
3. Vane J.R., Anggard E.E., Batting R.M. Funcțiile de reglare ale endoteliului vascular. New England Journal of Medicine, 1990: 323: 27-36.
4. Hahn A.W., Resink T.J., Scott-Burden T. et al. Stimularea ARNm de endotelină și secreția în celulele musculare netede vasculare de șobolan: o nouă funcție autocrină. Reglementarea celulelor. 1990; 1: 649-659.
5. Lusher T.F., Barton M. Biologia endoteliului. Clin. Cardiol, 1997; 10 (suppl 11), II - 3-II-10.
6. Vaughan D.E., Rouleau J-L., Ridker P.M. et al. Efectele ramiprilului asupra echilibrului fibrinolitic plasmatic la pacienții cu infarct miocardic anterior acut. Tiraj, 1997; 96: 442-447.
7. Cooke J.P., Tsao P.S. NO este o moleculă antiaterogenă endogenă? Arterioscler. Tromb. 1994; 14: 653-655.
8. Davies M.J., Thomas A.S. Fisurarea plăcii - cauza infarctului miocardic acut, a morții ischemice subite și a anginei crescendo. Brit. Heart Journ., 1985: 53: 363-373.
9. Fuster V., Lewis A. Mecanisme care conduc la infarctul miocardic: Perspective din studiile de biologie vasculară. Circulation, 1994: 90: 2126-2146.
10. Falk E., Shah PK, Faster V. Disruperea plăcii coronare. Tiraj, 1995; 92: 657-671.
11. Ambrose JA, Tannenhaum MA, Alexopoulos D și colab. Progresia angiografică a bolii coronariene și dezvoltarea infarctului miocardic. J. Amer. col. Cardiol. 1988; 92: 657-671.
12. Hacket D., Davies G., Maseri A. Stenozele coronariene preexistente la pacienții cu primul infarct miocardic nu sunt necesare severe. Europ. Heart J 1988, 9: 1317-1323.
13. Little WC, Constantinescu M, Applegate RG et al. Poate angiografia coronariană să prezică locul infarctului miocardic ulterior la pacienții cu boală coronariană uşoară până la moderată? Circulation 1988: 78: 1157-1166.
14. Giroud D., Li JM, Urban P, Meier B, Rutishauer W. Relația dintre locul infarctului miocardic acut și cea mai severă stenoză arterială coronariană la angiografia anterioară. Amer. J. Cardiol. 1992; 69: 729-732.
15. Furchgott RF, Vanhoutte PM. Factori de relaxare și contractare derivați din endoteliu. FASEB J. 1989; 3: 2007-2018.
16. Vane JR. Anggard EE, Batting RM. Funcțiile de reglare ale endoteliului vascular. Noua Engl. J. Med. 1990; 323: 27-36.
17. Vanhoutte PM, Mombouli JV. Endoteliul vascular: mediatori vasoactivi. Prog. Cardiovase. Dis., 1996; 39: 229-238.
18. Stroes ES, Koomans NA, de Bmin TWA, Rabelink TJ. Funcția vasculară în antebrațul pacienților cu hipercolesterolemie întreruptă și pe medicamente hipolipemiante. Lancet, 1995; 346:467-471.
19. Chowienczyk PJ, Watts GF, Cockroft JR, Ritter JM. Endoteliu afectat - vasodilatație dependentă a vaselor de rezistență antebrațului în hipercolesterolemie. Lancet, 1992; 340: 1430-1432.
20. Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA, Hoeg JM, Panza JA. Rolul oxidului nitric în vasodilatația dependentă de endoteliu a pacienților hipercolesterolemici, Circulation, 1993, 88: 2541-2547.
21. Panza JA, Quyyumi AA, Brush JE, Epstein SE. Relaxare vasculară anormală dependentă de endoteliu la pacienții cu hipertensiune arterială esențială. Noua Engl. J. Med. 1990; 323: 22-27.
22. Treasure CB, Manoukian SV, Klem JL. et al. Răspunsul arterei coronare epicardice la acetilcliolină este transmis la pacienții hipertensivi. Circ. Cercetare 1992; 71: 776-781.
23. Johnstone MT, Creager SL, Scales KM și colab. Vasodilatația dependentă de endoteliu afectată la pacienții cu diabet zaharat insulino-dependent. Tiraj, 1993; 88: 2510-2516.
24. Ting HH, Timini FK, Boles KS el al. Vitamina C îmbunătățește vasodilația dependentă de enoteliu la pacienții cu diabet zaharat non-insulino-dependent. J. Clin. Investig. 1996: 97: 22-28.
25. Zeiher AM, Schachinger V., Minnenf. Fumatul pe termen lung afectează funcția vasodilatatoare arterială coronariană dependentă de endoteliu. Circulation, 1995: 92: 1094-1100.
26. Heitzer T., Via Herttuala S., Luoma J. et al. Fumatul de țigară potențează disuncția endotelială a vaselor de rezistență antebrațului la pacienții cu hipercolesterolemie. Rolul LDL oxidat. Circulaţie. 1996, 93: 1346-1353.
27. Tawakol A, Ornland T, Gerhard M et al. Hiperhomocisteinemia este asociată cu afectarea funcției de vasodilatație dependentă de enaothcliurn la om. Circulation, 1997: 95: 1119-1121.
28. Valence P., Coller J., Moncada S. Infections of endothelium-derived nitric oxide on peripheial arteriolar tone in man. Lancet. 1989; 2: 997-999.
29. Mayer W., Werner ER. În căutarea unei funcții pentru tetrahidrobioptcrină în biosinteza oxidului nitric. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1995: 351: 453-463.
30. Drexler H., Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Corectarea disfuncției endoteliale în microcirculația coronariană a pacienților hipercolesterolemici de către L-arginina. Lancet, 1991; 338: 1546-1550.
31. Ohara Y, Peterson TE, Harnson DG. Hipercolesterolemia crește producția de anioni superoxid eiidotelial. J. Clin. Investi. 1993, 91: 2546-2551.
32. Harnson DG, Ohara Y. Consecințele fiziologice ale stresului oxidant vascular crescut în hipercolesterolemie și ateroscleroză: Implicații pentru vasomoția afectată. Amer. J. Cardiol. 1995, 75: 75B-81B.
33. Dzau VJ, Gibbons GH. Endoteliul și factorii de creștere în remodelarea vasculară a hipertensiunii arteriale. Hipertensiune arterială, 1991: 18 suppl. III: III-115-III-121.
34. Gibbons GH., Dzau VJ. Conceptul emergent de remodelare vasculară. Noua Engl. J Med 1994, 330: 1431-1438.
35. Ignarro LJ, Byrns RE, Buga GM, Wood KS. Factorul de relaxare derivat de endoteliu din artera și vena pulmonară posedă proprietăți farmacologice și chimice identice cu cele ale radicalului de oxid nitric. Circul. Cercetare. 1987; 61: 866-879.
36. Palmer RMJ, Femge AG, Moncaila S. Conturi de eliberare de oxid nitric pentru activitatea biologică a factorului de relaxare derivat din endoteliu. Natură. 1987, 327: 524-526.
37. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL et al. Vasoconstricție paradoxală indusă de acetilcolină în arterele coronare atero-sclerotice. Noua Engl. J. Med. 1986, 315: 1046-1051.
38. Esther CRJr, Marino EM, Howard TE et al. Rolul critic al enzimei tisulare de conversie a angiotensinei, așa cum este dezvăluit de țintirea genelor la șoareci. J. Clin. Investi. 1997: 99: 2375-2385.
39. Lasher TF. Angiotensină, inhibitori ai ECA și controlul endotelial al tonusului vasomotor. Cercetare de baza. Cardiol. 1993; 88(SI): 15-24.
40. Vaughan DE. Funcția endotelială, fibrinoliza și inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei. Clin. Cardiologie. 1997; 20 (SII): II-34-II-37.
41. Vaughan DE, Lazos SA, Tong K. Angiotensin II reglează expresia inhibitorului activator de plasminogen-1 în celulele endoteliale cultivate. J. Clin. Investi. 1995; 95:995-1001.
42. Ridker PM, Gaboury CL, Conlin PR et al. Stimularea inhibitorului activatorului de plasminogen in vivo prin perfuzie de angiotensină II. Circulaţie. 1993; 87: 1969-1973.
43. Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshaw JD, Alexander RW. Angiotensina II stimulează activitatea NADH și NADH oxidază în celulele musculare netede vasculare cultivate. Circ. Res. 1994; 74: 1141-1148.
44. Griendling KK, Alexander RW. Stresul oxidativ și tulburarea cardiovasculară. Circulaţie. 1997; 96: 3264-3265.
45. Hamson DG. Funcția endotelială și stresul oxidant. Clin. Cardiol. 1997; 20 (SII): II-11-II-17.
46. ​​​​Kubes P, Suzuki M, Granger DN. Oxid nitric: un modulator endogen al adeziunii leucocitelor. Proc. Natl. Acad. Sci. SUA, 1991; 88: 4651-4655.
47. Lefer AM. Oxid de azot: Inhibitor natural de leucocite, Circulation, 1997: 553-554.
48. Zeiker AM, Fisslthaler B, Schray Utz B, Basse R. Oxidul nitric modulează expresia proteinei I chemoattractant monocite în celulele endoteliale umane cultivate. Circ. Res. 1995; 76:980-986.
49. Tsao PS, Wang B, Buitrago R, Shyy JY, Cooke JP. Oxidul nitric reglează proteina-1 chemotactică a monocitelor. Circulaţie. 1997; 97: 934-940.
50. Hogg N, Kalyanamman B, Joseph J. Inhibarea oxidării lipoproteinelor cu densitate joasă prin oxid nitric: rol potențial în aterogeneză. FEBS Lett, 1993; 334: 170-174.
51. Kubes P, Granger DN. Oxidul nitric modulează permeabilitatea microvasculară. Amer. J. Physiol. 1992; 262:H611-H615.
52. Austin MA. Trigliceridele plasmatice și bolile coronariene. Artcrioscler. Tromb. 1991; 11:2-14.
53. Sarkar R., Meinberg EG, Stanley JC et al. Reversibilitatea oxidului nitric inhibă migrarea celulelor musculare netede vasculare cultivate. Circ. Res. 1996: 78: 225-230.
54. Comwell TL, Arnold E, Boerth NJ, Lincoln TM. Inhibarea creșterii celulelor musculare netede de către oxidul nitric și activarea proteinei kinazei dependente de cAMP de către cGMP. Amer. J. Physiol. 1994; 267:C1405-1413.
55. Kolpakov V, Gordon D, Kulik TJ. Compușii generatori de oxid nitric inhibă sinteza proteinelor totale și a colgenului în celulele netede vasculare cultivate. Circul. Res. 1995; 76: 305-309.
56. McNamara DB, Bedi B, Aurora H et al. L-arginina inhibă hiperplazia intimală indusă de cateterul cu balon. Biochim. Biophys. Res. comun. 1993; 1993: 291-296.
57. Cayatte AJ, Palacino JJ, Horten K, Cohen RA. Inhibarea cronică a producției de oxid nitric accelerează formarea neointimei și afectează funcția endotelială la iepurii hipercolesterolemici. Trombul arterioscler. 1994; 14: 753-759.
58. Tarry WC, Makhoul RG. L-arginina îmbunătățește vasorelaxarea dependentă de endoteliu și reduce hiperplazia intimală după angioplastia cu balon. Arterioscler. Tromb. 1994: 14: 938-943.
59. De Graaf JC, Banga JD, Moncada S et al. Oxidul nitric funcționează ca un inhibitor al aderenței trombocitelor în condiții de curgere. Tiraj, 1992; 85: 2284-2290.
60. Azurna H, Ishikawa M, Sekizaki S. Inhibarea dependentă de endoteliu a agregării trombocitelor. Brit. J. Pharmacol. 1986; 88: 411-415.
61. Stamler JS. Semnalizarea redox: nitrozilarea și interacțiunile țintă legate de oxid nitric. Cell, 1994; 74: 931-938.
62. Shah PK. Noi perspective asupra patogenezei și prevenirii simptomelor coronariene acute. Amer. J. Cardiol. 1997: 79: 17-23.
63. Rapoport RM, Draznin MB, Murad F. Relaxarea dependentă de endoteliu în aorta șobolanului poate fi mediată prin fosforviare ciclică a proteinelor derivate de GMO Nature, 1983: 306: 174-176.
64. Joannides R, Haefeli WE, Linder L et al. Oxidul nitric este responsabil pentru dilatarea dependentă de flux a arterelor conducte periferice umane in vivo. Circulation, 1995: 91: 1314-1319.
65. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL și colab. Vasoconstricție paradoxală indusă de acetilcolină în arterele coronare atliosclerotice. Noua Engl. J.Mod. 1986, 315: 1046-1051.
66. Bruning TA, van Zwiete PA, Blauw GJ, Chang PC. Nicio implicare funcțională a receptorilor de 5-hidroxitriptainină în dilatarea dependentă de oxid nitric cauzată de serotonina în patul vascular al antebrațului uman. J. Cardiovascular Pharmacol. 1994; 24: 454-461.
67. Meredith IT, Yeung AC, Weidinger FF și colab. Rolul vasodilatației dependente de endoteliuină afectată în manifestările iscnemice din boala coronariană. Tiraj, 1993, 87 (S.V): V56-V66.
68. Egashira K, Inou T, Hirooka Y, Yamada A. et al. Dovezi de vasodilatație coronariană dependentă de endoteliu la pacienții cu angină pectorală și angiogranule coronariene normale. Noua Engl. J.Mod. 1993; 328:1659-1664.
69. Chilian WM, Eastham CL, Marcus ML. Distribuția microvasculară a rezistenței vasculare coronariene în bătaia ventriculului stâng. Amer. J. Physiol. 1986; 251: 11779-11788.
70. Zeiher AM, Krause T, Schachinger V și colab. Vasodilatația afectată de endoteliu a vaselor de rezistență coronariană este asociată cu ischemia miocardică indusă de efort. Circulaţie. 1995, 91: 2345-2352.
71. Blann AD, Tarberner DA. Un marker de încredere al disfuncției celulelor endoteliale: există? Brit. J. Haematol. 1995; 90: 244-248.
72. Benzuly KH, Padgett RC, Koul S et al. Îmbunătățirile funcționale preced regresia structurală a aterosclerozei. Tiraj, 1994; 89: 1810-1818.
73. Davis SF, Yeung AC, Meridith IT și colab. Disfuncția endotelială precoce prezice dezvoltarea bolii coronariene la un an posttransplant. Tiraj 1996; 93: 457-462.
74. Celemajer DS, Sorensen KE, Georgakopoulos D et al. Fumatul de țigară este asociat cu afectarea dilatației dependente de endoteliu, legată de doză și potențial reversibilă, la adulții tineri sănătoși. Tiraj, 1993; 88: 2140-2155.
75. Vogel RA, Coretti MC, Ploinic GD. Efectul unei singure mese bogate în grăsimi asupra indicației endoteliale la subiectul sănătos. Amer. J. Cardiol. 1997; 79: 350-354.
76. Azen SP, Qian D, Mack WJ și colab. Efectul aportului suplimentar de vitamine antioxidante asupra grosimii intima-media a peretelui arterial carotidian într-un studiu clinic controlat de scădere a colesterolului. Circulation, 1996: 94: 2369-2372.
77. Levine GV, Erei B, Koulouris SN et al. Acidul ascorbic inversează disfuncția vasomotorie endotelială la pacienții cu arteră coronariană. Tiraj 1996; 93: 1107-1113.
78. Homing B., Maier V, Drexler H. Antrenamentul fizic îmbunătățește funcția endotelială la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică. Tiraj, 1996; 93: 210-214.
79. Jensen-Urstad KJ, Reichard PG, Rosfors JS et al. Ateroscleroza precoce este întârziată de un control îmbunătățit al glicemiei pe termen lung la pacienții cu IDDM. Diabet, 1996; 45: 1253-1258.
80. Investigatorii scandinavi de studiu Simvastatin Sunnval. Studiul Randomizeci pentru scăderea colesterolului la 4444 de pacienți cu boală coronariană: Studiul de supraviețuire a Sinivastatinei scandinave (4S). Lancet, 1994; 344: 1383-1389.
81. Drexler H, Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Corectarea disfuncției endoteliale în microcirculația coronariană a pacienților hipercolesterolemici de către L-arginina. Lancet, 1991; 338: 1546-1550.
82. Crager MA, Gallagher SJ, Girerd XJ și colab. L-arginina îmbunătățește vasodilatația dependentă de endoteliu la oamenii hipercolsterolcrnici. J. Clin. Invest., 1992: 90: 1242-1253.
83. Tienfenhacher CP, Chilian WM, Mitchel M, DeFily DV. Restaurarea vasodilatației dependente de endotclium după leziunea de reperlizie de către tetrahidrobiopterina. Circulation, 1996: 94: 1423-1429.
84. Ting HH, Timimi FK, Haley EA, Roddy MA et al. Vitamina C îmbunătățește vasodilatația dependentă de endoteliu în vasele antebrațului oamenilor cu hipercolesterolemie. Circulation, 1997: 95: 2617-2622.
85. Ting HH, Timimi FK, Boles KS et al. Vitamina C îmbunătățește vasodilatația dependentă de endoteliu la pacienții cu diabet zaharat non-insulino-dependent. J. Clin. Investi. 1996: 97: 22-28.
86. Heilzer T, Just H, Munzel T. Vitamina C antioxidantă îmbunătățește disfuncția endotelială la fumătorii cronici. Circulation, 1996: 94: 6-9.
87. Solzbach U., Hornig B, Jeserich M, Just H. Vitamina C îmbunătățește ctysfubcția endotelială a arterelor coronare epicardice la pacienții hipertensivi. Circulation, 1997: 96: 1513-1519.
88. Mancini GBJ, Henry GC, Macaya C. et al. Inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei cu quinapril îmbunătățește distuncția vasomotorie endotelială la pacienții cu boală coronariană, studiul TREND. Circulation, 1996: 94: 258-265.
89. Rajagopalan S, Harrison DG. Inversarea disfuncției endoteliale cu inhibitori ai ECA. O nouă TENDINȚĂ? Circulation, 1996, 94: 240-243.
90. Willix AL, Nagel B, Churchill V el al. Efectele antiaterosclerotice ale nicardipinei și nifedipinei la iepurii hrăniți cu colesterol. Arterioscleroza 1985:5:250-255.
91. Berk VS, Alexander RW. Biologia peretelui vascular în hipertensiune arterială. În: Renner RM, ed. Rinichiul. Philadelphia: W. B. Saunders, 1996: 2049-2070.
92. Kagami S., Border WA, Miller DA, Nohle NA. Angiotensina II stimulează sinteza proteinelor matricei extracelulare prin inducerea din factorul de creștere transformator B în celulele mezangiale glomerulare de șobolan. J. Clin. Invest, 1994: 93: 2431-2437.
93. Frohlich ED, Tarazi RC. Este presiunea arterială singurul factor responsabil pentru hipertropia cardiacă hipertensivă? Amer. J. Cardiol. 1979: 44: 959-963.
94. Frohlich ED. Prezentare de ansamblu asupra factorilor hemoidinamici asociați cu hipertrofia ventriculară stângă. J. Mol. Celulă. Cardiol., 1989: 21: 3-10.
95. Cockcroft JR, Chowienczyk PJ, Urett SE, Chen CP și colab. Vasculatura antebrațului uman vasodilatată cu nebivolol, dovezi pentru un mccahanism dependent de L-arginină/NO. J. Pharmacol. Exper. Acolo. 1995, septembrie; 274(3): 1067-1071.
96. Brehm BR, Bertsch D, von Falhis J, Wolf SC. Beta-blocantele de a treia generație inhibă producția de ARNm de eliberare a endoteliului-I și proliferarea mușchilor netezi coronarieni și a celulelor endoteliale umane. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000, noiembrie: 36 (5 Suppl.): S401-403.

H Care este cauza dezvoltării sindromului metabolic și a rezistenței la insulină (IR) a țesuturilor? Care este relația dintre IR și progresia aterosclerozei? Aceste întrebări nu au primit încă un răspuns clar. Se crede că defectul primar care stă la baza dezvoltării IR este disfuncția celulelor endoteliale vasculare.

Endoteliul vascular este un țesut hormonal activ, care este denumit convențional cea mai mare „glandă endocrină” la om. Dacă toate celulele endoteliale sunt izolate de organism, greutatea lor va fi de aproximativ 2 kg, iar lungimea lor totală va fi de aproximativ 7 km. Poziția unică a celulelor endoteliale la granița dintre sângele circulant și țesuturi le face cele mai vulnerabile la diverși factori patogeni din circulația sistemică și tisulară. Aceste celule sunt primele care întâlnesc radicali liberi reactivi, lipoproteine ​​oxidate de joasă densitate, hipercolesterolemie, presiune hidrostatică mare în interiorul vaselor pe care le căptușesc (cu hipertensiune arterială), cu hiperglicemie (cu diabet). Toți acești factori duc la deteriorarea endoteliului vascular, la disfuncția endoteliului ca organ endocrin și la dezvoltarea accelerată a angiopatiei și aterosclerozei. O listă a funcțiilor endoteliale și a tulburărilor acestora sunt enumerate în Tabelul 1.

Restructurarea funcțională a endoteliului sub influența factorilor patologici trece prin mai multe etape:

Etapa I - creșterea activității sintetice a celulelor endoteliale, endoteliul funcționează ca o „mașină de biosinteză”.

Etapa II - încălcarea secreției echilibrate a factorilor care reglează tonusul vascular, sistemul de hemostază și procesele de interacțiune intercelulară. În această etapă, funcția de barieră naturală a endoteliului este perturbată și crește permeabilitatea acestuia la diferite componente ale plasmei.

Etapa III - epuizarea endoteliului, insotita de moarte celulara si procese lente de regenerare endoteliala.

Dintre toți factorii sintetizați de endoteliu, rolul de „moderator” al principalelor funcții ale endoteliului revine factorului de relaxare endotelială sau oxidului nitric (NO). Acest compus este cel care reglează activitatea și secvența „lansării” tuturor celorlalte substanțe biologic active produse de endoteliu. Oxidul nitric nu numai că provoacă vasodilatație, dar blochează și proliferarea celulelor musculare netede, previne aderența celulelor sanguine și are proprietăți antiplachetare. Astfel, oxidul nitric este un factor de bază în antiaterogeneză.

Din păcate, funcția de producere a NO a endoteliului se dovedește a fi cea mai vulnerabilă. Motivul pentru aceasta este instabilitatea ridicată a moleculei de NO, care este prin natură un radical liber. Ca urmare, efectul antiaterogen benefic al NO este nivelat și face loc efectului aterogen toxic al altor factori ai endoteliului deteriorat.

În prezent Există două puncte de vedere asupra cauzei endoteliopatiei în sindromul metabolic . Susținătorii primei ipoteze susțin că disfuncția endotelială este secundară IR existentă, adică. este o consecință a acelor factori care caracterizează starea IR - hiperglicemie, hipertensiune arterială, dislipidemie. În timpul hiperglicemiei, enzima protein kinaza C este activată în celulele endoteliale, ceea ce crește permeabilitatea celulelor vasculare la proteine ​​și afectează relaxarea vasculară dependentă de endoteliu. În plus, hiperglicemia activează procesele de peroxidare, ale căror produse inhibă funcția vasodilatatoare a endoteliului. În hipertensiunea arterială, presiunea mecanică crescută asupra pereților vaselor de sânge duce la perturbarea arhitecturii celulelor endoteliale, creșterea permeabilității la albumină, creșterea secreției de endotelină vasoconstrictoare-1 și remodelarea pereților vasculari. Dislipidemia mărește expresia moleculelor de adeziune pe suprafața celulelor endoteliale, ceea ce dă naștere la formarea ateromului. Astfel, toate condițiile de mai sus, creșterea permeabilității endoteliale, expresia moleculelor adezive, reducerea relaxării vasculare dependente de endoteliu, contribuie la progresia aterogenezei.

Susținătorii unei alte ipoteze consideră că disfuncția endotelială nu este o consecință, ci o cauză a dezvoltării IR și a afecțiunilor conexe (hiperglicemie, hipertensiune arterială, dislipidemie). Într-adevăr, pentru a se conecta cu receptorii săi, insulina trebuie să traverseze endoteliul și să intre în spațiul intercelular. În cazul unui defect primar al celulelor endoteliale, transportul transendotelial de insulină este afectat. În consecință, se poate dezvolta o afecțiune IR. În acest caz, IR va fi secundară endoteliopatiei (Fig. 1).

Orez. 1. Posibil rol al disfuncției endoteliale în dezvoltarea sindromului de rezistență la insulină

Pentru a demonstra acest punct de vedere, este necesar să se examineze starea endoteliului înainte de apariția simptomelor IR, adică. la persoanele cu risc crescut de a dezvolta sindrom metabolic. Probabil, copiii născuți cu greutate mică la naștere (mai puțin de 2,5 kg) prezintă un risc crescut de a dezvolta sindrom IR. Acești copii sunt cei care dezvoltă ulterior toate semnele sindromului metabolic la vârsta adultă. Acest lucru este asociat cu capilarizarea intrauterină insuficientă a țesuturilor și organelor în curs de dezvoltare, inclusiv pancreasul, rinichii și mușchii scheletici. La examinarea copiilor de 9-11 ani care s-au născut cu greutate mică la naștere, s-a constatat o scădere semnificativă a relaxării vasculare dependente de endoteliu și un nivel scăzut al fracției antiaterogene a lipoproteinelor cu densitate mare, în ciuda absenței altor semne de IR. Acest studiu sugerează că, într-adevăr, endoteliopatia este primară pentru IR.

Până în prezent, nu au existat suficiente dovezi care să susțină rolul primar sau secundar al endoteliopatiei în geneza IR. În același timp, este un fapt incontestabil că că disfuncția endotelială este prima verigă în dezvoltarea aterosclerozei asociate cu sindromul IR . Prin urmare, căutarea opțiunilor terapeutice pentru restabilirea funcției endoteliale afectate rămâne cea mai promițătoare în prevenirea și tratamentul aterosclerozei. Toate afecțiunile incluse în conceptul de sindrom metabolic (hiperglicemie, hipertensiune arterială, hipercolesterolemie) agravează disfuncția celulelor endoteliale. Prin urmare, eliminarea (sau corectarea) acestor factori va îmbunătăți cu siguranță funcția endotelială. Antioxidanții care elimină efectele dăunătoare ale stresului oxidativ asupra celulelor vasculare, precum și medicamentele care cresc producția de oxid nitric (NO) endogen, cum ar fi L-arginina, rămân medicamente promițătoare care pot îmbunătăți funcția endotelială.

Tabelul 2 enumeră medicamentele care s-au dovedit a avea efecte antiaterogene prin îmbunătățirea funcției endoteliale. Acestea includ: statine ( simvastatină ), inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (în special, enalapril ), antioxidanți, L-arginina, estrogeni.

Sunt în curs de desfășurare studii experimentale și clinice pentru a identifica legătura principală în dezvoltarea IR. Totodată, este în curs de căutare medicamente care pot normaliza și echilibra funcțiile endoteliale în diferite manifestări ale sindromului de rezistență la insulină. Acum a devenit destul de evident că un anumit medicament poate avea un efect antiaterogenic și poate preveni dezvoltarea bolilor cardiovasculare doar dacă restabilește direct sau indirect funcția normală a celulelor endoteliale.

Simvastatina -

Zokor (nume comercial)

(Ideea Merck Sharp & Dohme)

enalapril -

Vero-enalapril (denumire comercială)

(Veropharm CJSC)