Parametrii de bază ai farmacocineticii. Evaluarea semnificației clinice a parametrilor farmacocinetici și alte informații despre farmacocinetica medicamentului Enap. Farmacologia clinică a soluțiilor de înlocuire a plasmei

Multe modele farmacogenetice sunt explicate din punctul de vedere al farmacocineticii - un domeniu important de cercetare farmacologică care descrie procesele de absorbție, distribuție, metabolism și eliminare (excreție) introduse în organism. Principalii parametri farmacocinetici utilizați pentru dezvoltarea medicamentelor și raționalizarea utilizării acestora sunt prezentați mai jos.

Pacienții cu boli cronice precum diabetul și epilepsia trebuie să ia medicamente în fiecare zi, de-a lungul vieții. Cu toate acestea, unii oameni au nevoie de o singură doză pentru a-și calma durerile de cap.

Metoda pe care o folosește o persoană pentru a lua un medicament se numește regim. Atât durata terapiei medicamentoase, cât și regimul de dozare depind de obiectivele terapiei (tratamentul, ameliorarea bolii, prevenirea bolii și în practicarea antrenamentului sportiv - sporturi generale și speciale, accelerarea proceselor după grele fizice și psihice). -stres emoțional). Deoarece aproape toate medicamentele au efecte secundare, raționalizarea farmacoterapiei se realizează prin alegerea raportului optim dintre efectele terapeutice și secundare ale medicamentului.

Cu toate acestea, în primul rând, este necesar să alegeți medicamentul potrivit. Decizia se ia pe baza unui diagnostic precis al bolii, a cunoașterii stării clinice a pacientului și a unei înțelegeri profunde atât a mecanismelor patogenetice, cât și a mecanismelor de acțiune ale medicamentului. În continuare, trebuie să determinați doza și durata administrării. Trebuie luată în considerare latitudinea terapeutică sau diferența dintre doza efectivă și cea toxică. Frecvența administrării este determinată de timpul în care apare o scădere semnificativă a efectului după o singură doză de medicament. Durata tratamentului este determinată de timpul necesar pentru a obține un efect terapeutic fără efecte secundare semnificative; în unele cazuri, apar probleme farmacoeconomice. Pentru fiecare pacient, aceste probleme trebuie luate în considerare în combinație.

Relația dintre fazele farmacocinetice și farmacodinamice ale acțiunii medicamentului

În trecutul recent, baza deciziei lor a fost metoda de încercare și eroare, în care doza, schema de dozare și calea de administrare au fost alese empiric pe baza modificărilor stării pacientului. Cu toate acestea, într-o serie de cazuri, regimurile alese au dus la efecte toxice sau au fost ineficiente. Nu era clar, de exemplu, de ce tetraciclina trebuie prescrisă la fiecare 6-8 ore, iar digoxina - o dată pe zi; de ce morfina este mai eficientă atunci când este administrată intramuscular decât atunci când este administrată oral etc.

Pentru a depăși limitările abordării empirice și a răspunde la întrebările care apar, este necesar să înțelegem evenimentele care urmează după administrarea medicamentului. Studiile in vitro și in vivo indică faptul că eficacitatea și toxicitatea sunt o funcție a concentrației medicamentului în biofluid la locul de acțiune. Rezultă că scopul farmacoterapiei poate fi atins prin menținerea concentrațiilor adecvate ale medicamentului la locul de acțiune pe toată perioada de tratament. Cu toate acestea, este extrem de rar ca medicamentul să apară imediat în zona țintă. De exemplu, medicamentele care acționează asupra creierului, inimii, joncțiunii neuromusculare etc. sunt prescrise pentru administrare orală, ceea ce necesită transportul lor la locul de acțiune. În acest caz, medicamentul este distribuit în toate celelalte țesuturi, inclusiv în acele organe, în special ficatul și rinichii, care îl îndepărtează din organism.

Figura arată fenomenele care apar după administrarea medicamentului pe cale orală. Inițial, rata de intrare a acestuia în organism depășește rata de eliminare, iar concentrațiile în sânge și în alte țesuturi cresc, depășind adesea nivelul necesar pentru manifestarea unui efect terapeutic și uneori provocând efecte toxice. Apoi rata de eliminare a medicamentului devine mai mare decât rata de absorbție, astfel încât concentrația medicamentului atât în ​​sânge, cât și în țesuturi scade, iar manifestările acțiunii sale scad. Astfel, pentru a raționaliza utilizarea medicamentului, este necesar să se înțeleagă cinetica proceselor de absorbție, distribuție și eliminare, adică farmacocinetica. Aplicarea parametrilor farmacocinetici la managementul proceselor farmacoterapeutice este subiectul farmacocineticii clinice.

Starea pacientului după administrarea medicamentului poate fi împărțită în două faze: farmacocinetice, în care doza, forma de dozare, frecvența dozării și calea de administrare sunt legate de relația dintre concentrația medicamentului și timpul și faza farmacodinamica, unde concentrația medicamentului la locul de acțiune este legată de amplitudinea efectului cauzat.

Izolarea acestor două faze facilitează dezvoltarea unui regim de dozare. În primul rând, se poate face o distincție între cauzele farmacocinetice și farmacodinamice ale unei reacții medicamentoase neobișnuite. În al doilea rând, parametrii farmacocinetici de bază sunt utilizați pentru toate medicamentele; informațiile obținute cu privire la farmacocinetica unui medicament pot fi predictive pentru farmacocinetica altuia, care are o cale de biotransformare similară. În al treilea rând, înțelegerea farmacocineticii unui medicament vă permite să alegeți metoda de utilizare a acestuia și să elaborați un regim de dozare individual cu consecințe previzibile.

Astfel, un principiu de bază al farmacocineticii clinice este că mărimile efectelor dorite și toxice sunt funcții ale concentrației medicamentului la locul (locurile) de acțiune. Conform acesteia, eșecul terapeutic apare atunci când concentrația unui medicament este fie prea mică pentru a produce un efect, fie prea mare pentru a provoca complicații toxice. Între aceste limite de concentrație se află regiunea care determină succesul terapiei. Această zonă poate fi considerată o „fereastră terapeutică”. Foarte rar este posibil să se măsoare direct concentrația unui medicament la locul de acțiune; de ​​obicei conținutul substanței administrate și/sau metaboliții săi este măsurat în biosubstrate disponibile - în plasmă, ser sanguin. Regimul optim de dozare poate fi unul care asigură concentrația medicamentului în plasma sanguină în „ferestrea terapeutică”. Prin urmare, cel mai adesea medicamentele sunt prescrise la intervale discrete pentru a menține echilibrul cu procesul de eliminare.

Curba modificărilor concentrației unui medicament în plasma sanguină după o singură doză orală

Dezvoltarea cercetării farmacocinetice în a doua jumătate a secolului XX. a avut o mare importanță pentru industria farmaceutică. De exemplu, dacă se constată că un medicament activ nu este absorbit suficient chiar dacă este destinat administrării orale, atunci poate fi selectat un compus cu activitate mai mică, dar cu o penetrare mai bună în organism. O astfel de decizie poate fi luată în stadiul studiilor preclinice, deoarece procesele de bază ale farmacocineticii pentru mamifere sunt similare și pot fi extrapolate de la animale la oameni. Aceeași concluzie poate fi făcută cu privire la experimentele farmacocinetice pe animale care vizează selectarea dozelor recomandate de medicament pentru oameni.

Farmacocinetica a două medicamente care conțin aceeași substanță medicamentoasă într-o singură doză: MTC - concentrație toxică minimă; MEC - concentrație minimă efectivă

Studiile farmacocinetice din timpul studiilor clinice de fază 1, de obicei efectuate pe voluntari sănătoși, oferă o oportunitate de a evalua diferite forme de dozare și regimuri de dozare. Controlul farmacocinetic în a doua fază a studiilor clinice oferă o evaluare obiectivă a eficacității și siguranței la un eșantion mic de pacienți și face posibilă oferirea de recomandări pentru utilizarea rațională a medicamentului în a treia fază a studiilor clinice. Acolo unde este necesar, studiile farmacocinetice sunt continuate după aprobarea utilizării medicale pentru a îmbunătăți profilul farmacoterapeutic. Secvența activităților pentru dezvoltarea și evaluarea medicamentelor este prezentată în diagramă.

Studiile farmacocinetice sunt, de asemenea, necesare pentru a rezolva problema fundamentală a farmacoterapiei - sensibilitatea individuală. Motivele diferențelor dintre efectele medicamentelor includ vârsta, sexul, greutatea corporală a pacientului, tipul și severitatea bolii, medicamentele suplimentare luate de pacient, obiceiurile proaste și alți factori de mediu care influențează mecanismele farmacocinetice, care la rândul lor sunt controlate de un set individual de gene.

Ca urmare, la unii pacienți regimul de dozare standard va fi optim, la alții va fi ineficient, iar la alții va fi toxic.

Prescrierea mai multor medicamente unui pacient în același timp poate duce, de asemenea, la probleme, deoarece interacțiunea lor în organism poate provoca modificări în farmacocinetica medicamentelor individuale.

Astfel, necesitatea utilizării parametrilor farmacocinetici în dezvoltarea și utilizarea medicamentelor este fără îndoială.

Pentru a descrie profilul farmacocinetic al unui medicament, sunt utilizați o serie de parametri pentru a selecta un regim de dozare.

Acest parametru caracterizează rata de intrare a medicamentului de la locul de injectare în circulația sistemică în timpul căii extravasculare de administrare/desemnare - K 01, unitate de măsură - 4 -1 sau min -1 /.

Acest indicator caracterizează gradul de absorbție a medicamentului în tractul gastrointestinal și intrarea acestuia în sistemul venei porte. Exprimat ca procent. Deoarece metoda de depășire a barierei enterohematice pentru medicamente este diferită (difuzie pasivă, filtrare, transport activ etc.), iar absorbția poate fi influențată de alți factori (proprietățile fizico-chimice ale medicamentelor, tipul formei de dozare și tehnologia de fabricare, starea acesteia). a fluxului sanguin gastrointestinal, a tonusului acestuia, a activității enzimatice, a aportului alimentar paralel etc.), medicamentele intră în sistemul venei porte cu viteze și grade diferite. Unele medicamente sunt absorbite în tractul gastrointestinal destul de complet (de exemplu, propranolol - 95-100%), ceea ce ne permite să ne așteptăm la maximum efectul lor de resorbție chiar și după administrarea orală. Alte medicamente, dimpotrivă, practic nu sunt absorbite în tractul gastrointestinal (ftalazol, antiacide (Almagel, Gastal), subcitrat de bismut coloidal etc.), ceea ce oferă motive pentru utilizarea lor pentru tratamentul patologiei gastrointestinale cu risc minim de apariție nedorită. efecte de resorbție.

Cu toate acestea, acești indicatori (în special K 01) nu au nicio valoare clinică specială pentru un medic, deoarece în cele din urmă efectul farmacodinamic al medicamentelor depinde nu numai de completitatea și rata de absorbție în tractul gastrointestinal, ci este determinat de biodisponibilitatea lor ( vezi mai jos), care este strâns legat de alți parametri farmacocinetici.

Un alt indicator este mai informativ - concentrația de vârf sau maximă a unui medicament - care caracterizează timpul după care medicamentul nu numai că apare în sânge după absorbția de la locul injectării, ci se acumulează acolo într-o concentrație semnificativă din punct de vedere terapeutic. Pe baza acestui indicator, medicul are posibilitatea de a alege metoda optimă de administrare a medicamentului pentru a crea condiții pentru manifestarea efectului terapeutic maxim al medicamentului după un anumit timp (în ore sau minute), dictat de natura situatia clinica.

Se știe, de exemplu, că medicamentele antiaritmice din clasa Ia (chinidină, procainamidă, disopiramidă) sunt capabile să se acumuleze în concentrații maxime după administrarea orală în 1-2 ore, ceea ce corespunde dezvoltării efectului lor terapeutic maxim după același timp. Același model este tipic pentru alte grupuri de medicamente, de exemplu, metilxantine, antagoniști de calciu, tranchilizante benzodiazepine etc.

De obicei, acest indicator în literatura de referință este exprimat ca procent și reflectă cea mai importantă problemă asociată cu distribuția medicamentelor după ce acestea sunt absorbite și intră în circulația sistemică. Acest indicator are o semnificație clinică importantă pentru caracterizarea distribuției medicamentelor în organism (între sânge și alte țesuturi și organe), a excreției sale de către rinichi și a duratei de acțiune.

Componentele principale pentru legarea medicamentelor în plasma sanguină sunt albumina, globulinele, alfa-glicoproteina, lipoproteinele și alte fracții proteice. Se știe că, în funcție de doza utilizată, gradul de legare a medicamentelor de proteine ​​se modifică, deoarece capacitatea proteinelor plasmatice de a lega medicamentele este limitată și depinde în mare măsură de proprietățile fizico-chimice ale acestora din urmă. În acest sens, trebuie avut în vedere că acest indicator este de obicei calculat pentru dozele terapeutice de medicamente.

Gradul de legare a medicamentelor de proteinele plasmatice depinde în mare măsură de natura procesului patologic. S-a stabilit că o scădere a capacității de legare a medicamentelor se observă în insuficiența renală, nefrita cronică cu sindrom nefrotic, bolile hepatice și mielom. Dimpotrivă, în boala Crohn și artrita reumatoidă, medicamentele se leagă de proteine ​​într-o măsură mai mare. Sa observat că, la pacienții cu diabet zaharat, legarea medicamentelor de proteinele plasmatice, de regulă, nu se modifică.

Pe baza gradului de legare la proteinele din sânge, medicamentele pot fi împărțite în două grupuri. Se crede că capacitatea unui medicament de a se lega de proteine ​​cu 80% sau mai mult este semnificativă din punct de vedere clinic, astfel încât acest indicator este criteriul pentru această diviziune.

Printre medicamentele care se pot lega de proteinele plasmatice cu peste 80%, medicamente din grupa AINS, digitalice și glucocorticosteroizi, sulfonamide cu acțiune prelungită, anticoagulante de tip cumarinic, antagoniști de calciu, unele beta-blocante (propranolol, acebutolol, alprenolol), etc ar trebui evidențiate. .

Care sunt consecințele legării medicamentelor de proteinele plasmatice?

1). În primul rând, acest fenomen duce la concentrarea medicamentelor în interiorul patului vascular și la dificultăți în pătrunderea lor în alte organe și țesuturi, care este însoțită de o scădere a volumului de distribuție a medicamentelor (vezi mai jos). La rândul său, acest lucru poate reduce viteza de debut și severitatea efectului farmacologic, mai ales că din punctul de vedere al farmacologiei generale, proteinele care leagă medicamentele sunt locuri de pierdere temporară a activității farmacologice a medicamentelor. Trebuie amintit că legătura cu proteinele este, de regulă, reversibilă și după un anumit timp activitatea farmacologică „pierdută” poate reapărea, creând condiții pentru acumularea materială, prelungirea acțiunii sau supradozajul medicamentelor. Acest lucru este cu atât mai realist dacă, ținând cont de aceste fenomene, dozajul medicamentelor utilizate nu este ajustat.

2). O consecință importantă a problemei luate în considerare este că medicamentele care se leagă intens de proteinele plasmatice sunt slab excretate prin rinichi dacă mecanismul excreției lor este filtrarea glomerulară. Trebuie remarcat faptul că pentru medicamentele eliminate din organism prin secreție tubulară, procentul de legare de proteine ​​nu joacă un rol în raport cu excreția lor.

3). Nu mai puțin importantă din punct de vedere clinic este problema posibilei competiții a medicamentelor pentru locurile de legare cu proteinele din sânge. De exemplu, cordarona poate înlocui digoxina din complexele proteice, iar sulfonamidele, în special cele cu acțiune prelungită, promovează eliberarea de butamidă, benzilpenicilină și dicumarină din complexele proteice. Acest lucru poate contribui la apariția unor concentrații în exces de substanțe farmacologice active în sânge și la creșterea farmacodinamicii acestora.

Acest indicator este o valoare care caracterizează gradul de absorbție a medicamentului de către țesuturile din plasma sanguină (ser) (denumirea Vd, unitate de măsură - l, ml). Într-un cadru clinic, ajută la determinarea capacității unui medicament de a se depune și de a acumula în organism, ceea ce poate sta la baza unei supradoze și a apariției efectelor toxice.

Acest indicator este condiționat și denotă volumul fluidelor biologice ale corpului în care cantitatea de substanță introdusă în sânge trebuie distribuită uniform pentru a obține concentrația găsită în plasma sanguină. Vd este determinat de formula:

unde D este cantitatea de substanță administrată /mg/, iar C este concentrația substanței în plasmă /mg/l.

Din această formulă puteți obține alta:

conform căruia, în condiții clinice, se determină mărimea dozei de încărcare necesară pentru a atinge concentrația necesară a medicamentului în sânge.
În practică, se folosește și indicatorul specific al volumului de distribuție (denumirea - Vd, unitate de măsură - l. kg -1). Acesta este determinat de formula:

unde G este greutatea corporală a pacientului /kg/.

Cu cât d se apropie în termeni digitali de /0,04/l/kg/ de volumul plasmatic /4%/, cu atât mai mult medicamentul administrat rămâne în sânge și nu pătrunde dincolo de sistemul vascular. Dacă d se apropie de o valoare de 0,2 l/kg, atunci aceasta indică faptul că medicamentul este distribuit în principal în lichidul extracelular, care, după cum se știe, constituie 20% din greutatea corporală. Și, în sfârșit, cu cât Vd depășește mai mult cantitatea reală de lichid din organism, cu atât medicamentul se depune mai mult în țesuturi. De exemplu, Vd de cordarone este de 300 l, care se manifestă prin capacitatea pronunțată a medicamentului de a se depune în țesuturi și de a se cumula. Prin urmare, timpul de înjumătățire al cordaronei este extins la 30-45 de zile. Toate aceste caracteristici ale farmacocineticii medicamentului sunt utilizate în practică atunci când se construiește o schemă pentru utilizarea și dozarea acestuia.

De asemenea, trebuie luat în considerare faptul că Vd este o valoare aproximativă, deoarece înainte de a determina concentrația unui medicament în plasmă, este necesar să așteptați un anumit timp în care medicamentul este distribuit în organism. Cu toate acestea, în această perioadă, o parte a medicamentului poate fi eliberată din organism și poate suferi biotransformare, ceea ce va determina o scădere a concentrației sale și, prin urmare, va crește Vd. Astfel de pierderi sunt uneori foarte greu de luat în considerare.

Procesul de metabolizare sau transformare biologică a medicamentelor are loc în principal în ficat cu ajutorul enzimelor reticulului endoplasmatic neted al hepatocitelor. Acest grup de enzime, datorită nespecificității substratului, se numește oxidaze cu acțiune multifuncțională mixtă. Pe lângă ficat, reacții metabolice medicamentoase apar în rinichi, intestine, sânge, plămâni și placentă, dar rolul principal revine ansamblurilor de enzime hepatice.

Scopul principal al proceselor metabolice este de a transforma medicamentele în compuși polari care sunt mai ușor excretați din organism prin medii apoase (urină, salivă, transpirație, fecale etc.) și, prin urmare, moleculele de medicamente lipofile sunt mai supuse modificărilor enzimatice decât cele hidrofile. care sunt excretate din organism în mare parte neschimbate.

Unele medicamente suferă modificări chimice în reacții de oxidare, reducere sau hidroliză cu formarea metaboliților, altele sunt conjugate cu reziduuri de acid sulfuric, acetic sau glucuronic, mărindu-se în dimensiune și transformându-se în conjugați. Este posibil să înlocuiți succesiv un proces cu altul, dar rezultatul acestor modificări este același - apariția compușilor hidrofili care se îndepărtează mai ușor din organism.

Principala consecință a transformării biologice a medicamentelor este scăderea sau creșterea activității lor biologice. În acest sens, ar trebui luate în considerare câteva aspecte importante din punct de vedere clinic în metabolismul medicamentelor.

A) Metaboliți activi farmacologic /FAM/

Când medicamentele sunt supuse metabolismului, ele se descompun în principal în substanțe inactive din punct de vedere farmacologic (biologic). Cu toate acestea, unele medicamente, dimpotrivă, pot fi transformate în compuși și mai activi. În acest caz, acele FAM a căror activitate este egală sau depășește substanța medicamentoasă inițială sunt de importanță clinică.

Există un număr mare de medicamente cunoscute care sunt metabolizate în organism pentru a forma FAM. Acestea includ clorpromazina, warfarina, carbamazepina, clonidina, procainamida, teofilina si multe altele. Din punct de vedere clinic, problema FAM prezintă interes în mai multe direcții.

În primul rând, aceasta ia în considerare formarea unuia sau a altui medicament FAM în scopul ajustării dozelor de medicament în timpul farmacoterapiei pe termen lung. Datorită faptului că FAM are de obicei un efect farmacologic de aceeași natură ca și medicamentul original și, de asemenea, ținând cont de eliminarea lor mai îndelungată din organism, gradul de efecte farmacologice ale unor astfel de medicamente din cauza fenomenului de cumul material poate crește semnificativ. . Aceasta oferă motive pentru o reducere treptată a dozelor de medicamente utilizate la 1-2 luni după începerea tratamentului pe termen lung. Un exemplu este efectuarea PT folosind beta-blocant neselectiv propranolol, atunci când nerespectarea regulilor de mai sus poate fi însoțită de bradicardie severă sau stop cardiac.

În al doilea rând, aceasta este utilizarea FAM-urilor individuale ca medicamente și astfel de medicamente pot avea unele avantaje în comparație cu predecesorii lor. Astfel, N-acetilprocainamida, metabolitul activ al procainamidei (procainamidă), poate fi administrată doar de 2 ori pe zi fără niciun risc de a dezvolta efecte inotrope negative și sindrom de lupus eritematos caracteristic procainamidei. Ca agent antianginos independent cu efect prelungit, metabolitul activ din punct de vedere farmacologic al izosorbid dinitrat (nitrosorbitol) - izosorbid - 5 - mononitrat (monomac, monicor, opicard etc.) este utilizat în tratamentul bolii coronariene. FAM diazepam - oxazepam (tazepam) și imipramină - desipramină au o serie de avantaje în comparație cu predecesorii lor.

În al treilea rând, aceasta este utilizarea de promedicamente, care este unul dintre domeniile PT moderne. Cu ajutorul acestei direcții este posibilă creșterea siguranței corecției farmacologice și crearea unui efect terapeutic stabil și prelungit. Un promedicament este un compus chimic care, pentru a-și manifesta activitatea farmacologică, trebuie neapărat să sufere o transformare metabolică, în urma căreia se formează FAM, care provoacă direct efectele farmacodinamice dorite.

Promedicamentele includ ftalazol (substanța activă norsulfazol ftorafur (fluorouracil), metldopa (3-metilnoradrenalina), enapril (enalaprilat) și mulți alți inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (de exemplu, ramipril, perindopril, benazepril).

b) Metabolismul presistemic.

Medicamentele care suferă un metabolism intens în organism pot suferi o transformare metabolică semnificativă în timpul „trecerii lor primare” prin ficat, după absorbția în tractul gastrointestinal. Acest tip de biotransformare este adesea numit metabolism de primă trecere, a cărui amploare depinde în mare măsură de rata fluxului sanguin în ficat.

Unele medicamente pot fi supuse unui metabolism semnificativ de prim pasaj. Astfel de medicamente includ acid acetilsalicilic, verapamil, alprenolol, lidocaină, metoclopramidă, metaprolol, nitroglicerină, pentazocină, buprenorfină, propranolol, etmozină și multe altele.

La concentrații mari de medicament în ficat, este posibilă saturarea enzimelor hepatice, drept urmare, atunci când se iau medicamente în doze mari, poate apărea o creștere bruscă și disproporționată a biodisponibilității acestora. Acest fenomen este caracteristic și studiat pentru alprenolol și propranolol.

Din punct de vedere clinic, cea mai importantă problemă este legată de corectarea biodisponibilității scăzute a medicamentelor care suferă un metabolism intens de prim pasaj în organism (mai multe despre aceasta în secțiunea despre biodisponibilitate).

V) Inducerea și inhibarea enzimelor din metabolismul medicamentelor

Se știe că aproximativ 300 de medicamente pot determina o creștere (inducere) a activității enzimelor din metabolismul medicamentelor. Se face o distincție între inducția rapidă sau imediată, asociată cu o creștere a activității moleculelor de enzime existente și inducția lentă, observată cu o creștere a sintezei de noi molecule de enzime.

Anterior, se credea că o creștere a activității enzimelor din metabolismul medicamentelor ar putea apărea numai ca urmare a administrării de mai multe zile a medicamentelor, dar acum se știe că inducerea enzimatică poate fi observată după o singură utilizare a medicamentelor după câteva ore.

Există și un termen pentru autoinducție, care se referă la procesul de stimulare a propriului metabolism prin anumite medicamente. Acest fenomen este tipic pentru nitrați.

Ca urmare a inducției, timpul de înjumătățire al medicamentului în sine, al inductorului sau al altui medicament care a fost prescris pacientului în același timp, scade dacă contribuția metabolismului enzimei inductibile la eliminarea acestui medicament este mare. . Din punct de vedere clinic, aceasta este însoțită de o scădere a severității efectelor farmacodinamice ale medicamentelor care participă la combinație sau dezvoltarea toleranței la medicamente.

Dintre medicamente, cei mai activi și mai bine studiați inductori ai enzimelor metabolice sunt fenobarbitalul (și alți derivați ai acidului barbituric), rifampicina și fenitoina. Diazepamul, spironolactona, carbamazepina, antidepresivele triciclice (unele), meprobamatul și alte medicamente au aceleași proprietăți.

Inductorii pot accelera metabolismul substraturilor endogene, cum ar fi bilirubina, colesterolul, vitaminele D și K, estrogenii și corticosteroizii.

Sub influența unor medicamente, poate să apară fenomenul opus - o scădere a ratei de metabolizare a altor medicamente - datorită efectului lor inhibitor asupra enzimelor metabolismului medicamentelor. Acest lucru poate duce la o creștere a timpului de înjumătățire al eliminării, la o creștere a concentrației la starea de echilibru a substanțelor din sânge și la o creștere a efectului farmacologic.

Inhibitorii activi ai metabolismului medicamentului sunt tolbutamida, cimetidina, alopurinolul, izoniazida, cicloserina, PAS, teturam, propranololul.

Acest efect poate fi îmbunătățit pe fondul patologiei hepatice, care trebuie luată în considerare atunci când se efectuează PT (în special combinată la pacienții cu boli hepatice.

Problema biodisponibilității (BA) a început să fie studiată în urmă cu aproximativ 30 de ani, pornind de la poziția că pentru ca un medicament să producă un efect terapeutic, acesta trebuie absorbit într-un ritm și într-o asemenea măsură încât să creeze o concentrație adecvată peste o anumită perioadă de timp.

BD este exprimat ca procent și caracterizează gradul în care medicamentul este absorbit de la locul de administrare în circulația sistemică și se acumulează acolo într-o concentrație semnificativă din punct de vedere terapeutic, precum și viteza cu care are loc acest proces.

Evaluarea clinică a parametrului BD este cea mai importantă pentru medicamentele cu o amploare redusă de acțiune terapeutică (glicozide cardiace, antiaritmice și anticonvulsivante, AINS, agenți antimicrobieni, medicamente hipoglicemiante etc.), pentru medicamentele cu o relație pronunțată medicament-efect, precum și ca Medicamente cu efecte secundare toxice periculoase dependente de doză.

Baza de date poate fi influențată de mulți factori. Dintre acestea, starea fizico-chimică a substanței medicamentoase (lipofilitate), compoziția și cantitatea de excipienți, tipul formei de dozare, caracteristicile tehnologiei de producere a medicamentelor, caracteristicile fiziologice ale corpului (vârsta, sexul, greutatea, funcțiile organe de eliminare), procentul de absorbție în tractul gastrointestinal, aportul alimentar paralel, doza de medicament, calea de administrare, natura metabolismului și eliminarea din organism și multe altele.

Este general acceptat că studiul BD al medicamentelor ar trebui efectuat în procesul de dezvoltare a noilor medicamente și în timpul producției lor (ca parte a controlului continuu al calității), precum și în timpul unei evaluări comparative a aceluiași medicament produs în diferite facilități de producție.

Întrucât parametrul BD este un indicator integral care caracterizează gradul și rata de acumulare a concentrațiilor terapeutice ale medicamentelor în sânge, care determină în cele din urmă eficacitatea lor terapeutică, în termeni clinici problema creării unor astfel de concentrații și menținerii acestora în perioada necesară tratamentului este foarte semnificative

Având în vedere dependența multifactorială a concentrațiilor semnificative din punct de vedere terapeutic ale multor medicamente (de exemplu, verapamil, teofilină, lidocaină etc.), a căror BD poate fluctua, mai ales în scădere, medicii trebuie adesea să rezolve probleme legate de găsirea modalităților de creștere a BD de anumite medicamente, care este strâns asociată cu problema creșterii eficienței TF.

Există mai multe moduri prin care această problemă poate fi rezolvată într-o oarecare măsură în practică. De exemplu, BD-ul medicamentelor de uz enteral poate fi crescut prin schimbarea formei lor de dozare, deoarece se știe că acest parametru pentru același medicament va fi mai mare dacă medicamentul este utilizat sub formă de soluție, mai degrabă decât de suspensie, capsule. sau tablete. Puteți schimba calea de administrare a medicamentelor, de exemplu, enterală în parenterală și invers. Este bine cunoscut faptul că cu ajutorul utilizării sublinguale a nifedipinei (10-20 mg) sau captoprilului (25 mg) este posibilă ameliorarea crizei de hipertensiune arterială la mulți pacienți, iar BD de comprimate de nitroglicerină sau analgezicul opioid buprenorfină. devine maximă și semnificativă clinic numai atunci când este absorbită din zona sublinguală.

BD poate fi crescută prin creșterea dozei unice de medicament bazată pe inhibarea substratului a enzimelor microzomale și reducerea degradării metabolice a substanței active medicamentoase. Uneori, BD al unui medicament poate fi crescută prin creșterea ratei de intrare a acestuia în circulația sistemică. Acesta este ceea ce se face atunci când se iau măsuri pentru a opri un atac de tahicardie paroxistică supraventriculară cu ajutorul verapamilului. Având în vedere capacitatea semnificativă a medicamentului de a se lega de proteinele plasmatice și de a suferi biotransformare, administrarea sa se efectuează de obicei fără diluare și folosind un bolus, ceea ce permite crearea condițiilor pentru dezvoltarea în primul rând a farmacodinamicii dorite.

În cele din urmă, BD-ul medicamentelor poate fi crescut prin reglarea aportului acestora cu alimente (DB-ul anaprinalinei, de exemplu, atunci când este utilizat în timpul sau după masă este de 1,6-2 ori mai mare decât atunci când este administrat înainte de masă sau folosind metoda cronofarmacologică (se știe). că teofilina este mai complet absorbită în tractul gastrointestinal dimineața).

În procesul de interpretare clinică a parametrilor farmacocinetici, alături de BD, este utilizat și conceptul de bioechivalență (BE). Are importanță clinică, farmaceutică și economică. BE este înțeles ca corespondența medicamentelor utilizate în aceleași forme de dozare cu medicamentele înrudite (farmacologic) în ceea ce privește efectele lor clinice. Gradul de semnificație clinică a acestei probleme depinde în mare măsură de numărul de nume brevetate (comerciale) ale aceluiași medicament care apar pe piața medicamentelor, adică. determinat de numărul de firme farmaceutice, grupuri și companii implicate în producția unui anumit medicament. De exemplu, în prezent, antagonistul dihidropiridină de calciu nifedipina are mai mult de 26 de nume de marcă (adalat, corinfar, fenigidină, cordafen etc.). Observațiile clinice arată că atunci când se utilizează astfel de medicamente, adesea apar dificultăți la trecerea de la tratamentul cu un medicament la același, dar cu un alt nume de marcă, în care diferențele în BD lor joacă un rol semnificativ. Cele mai semnificative diferențe în BD de medicamente prin prisma problemei BE au fost găsite în nitrații microîncapsulați, digoxină, cloramfenicol, tetraciclină, rifampicină, hidroclorotiazidă, teofilină și altele.

Din păcate, practica clinică nu deține o cantitate mare de informații cu privire la problema BD și BE comparativă a medicamentelor înrudite, medicamente înrudite, totuși, ceea ce se știe în acest domeniu ne permite să raționalizăm semnificativ PT. De exemplu, se știe că, pentru a crea o concentrație terapeutică de nitroglicerină, este necesar să se prescrie pacienților cu angină de efort nu 3 (ca Sustak-Forte), ci 4 comprimate de Sustonit-Forte /Polonia/.

Acest parametru se mai numește și timpul de înjumătățire sau perioada de înjumătățire a medicamentului /denumire - T 50-, unitate - h, min/. Caracterizează timpul în care concentrația unui medicament în plasma sanguină scade de 2 ori datorită atât metabolismului, cât și excreției. Pentru diferite medicamente, T50 variază de la câteva minute la câteva zile și poate varia foarte mult pentru același medicament, în funcție de caracteristicile individuale ale corpului pacientului, sex, vârstă, activitatea sistemelor enzimatice, boli concomitente etc. Prin urmare, T50 este de obicei determinat pentru o persoană sănătoasă de vârstă mijlocie atunci când utilizează doze terapeutice de medicamente.

În aproape un T50, 50% dintre medicamente sunt eliminate din organism, în două perioade - 75% și în trei - 90%. T50 este o funcție de Vd și clearance-ul medicamentului și, prin urmare, nu servește ca un indicator precis al eliminării medicamentului.

T50 servește în principal pentru a determina perioada de timp necesară pentru a atinge concentrația de echilibru a medicamentului în sânge, care este de obicei egală cu 5-7 timpi de înjumătățire. Cu cât T50 al medicamentului este mai scurt, cu atât se atinge mai repede concentrația de echilibru, adică o condiție în care cantitatea de medicament absorbită este egală cu cantitatea excretată, care se manifestă prin efectele clinice ale medicamentului.

După cum sa menționat mai sus, concentrația de echilibru a unui medicament (denumirea Css, unitate - μg/l, kg/ml) este concentrația care va fi stabilită în plasma sanguină atunci când medicamentul intră în organism cu o rată constantă dacă medicamentul este administrat. sau luate la aceleași intervale de timp și în aceleași doze Sunt folosite și conceptele de Css maxim și minim. Există o anumită gamă de concentrații de medicamente terapeutice în plasmă, depășirea cărora poate provoca un efect toxic. Pentru multe medicamente se stabilește acest interval: digoxină - 0,8 - 2 ng/ml, teofilină - 10-20 ng/ml, procainamidă - 4-10 ng/ml etc. Există medicamente cu o gamă îngustă și largă de Css. Acestea din urmă sunt mai sigure și utilizarea lor este posibilă fără monitorizarea obligatorie a nivelurilor concentrației sanguine. Pentru medicamentele cu o gamă îngustă, dimpotrivă, un astfel de control este obligatoriu în multe cazuri.

De asemenea, ar trebui să țineți cont de faptul că pentru a obține aceeași concentrație a medicamentului în plasmă, diferite doze de medicamente pot fi prescrise unor indivizi diferiți. Se poate observa, de asemenea, variabilitatea determinării medicamentelor Css la același pacient. Toate acestea fac dificilă determinarea concentrației terapeutice a unui medicament și creează dificultăți în interpretarea clinică a acestuia.

Acest parametru caracterizează rata de dispariție / eliminare / a medicamentului din organism prin excreție și biotransformare / desemnare - Cal, unitate h_1, min -1 /.

Folosind acest indicator puteți calcula coeficient de eliminare, care caracterizează partea medicamentului care se află în prezent în organism și este eliminată din organism în timpul zilei. Coeficientul de eliminare vă permite să calculați doza unui medicament pentru terapia de întreținere dacă se obține un efect terapeutic și se știe cât de mult medicament este în organism. De exemplu, rata de eliminare a digitoxinei este de 7%. Aceasta înseamnă că, dacă până când se dezvoltă efectul maxim, există 2 mg din acest medicament în corpul pacientului, atunci este suficient să se administreze 7% din 2 mg, adică. 0,15 mg de medicament. Folosind Cal, puteți determina T 50 HP folosind formula:

Acest parametru caracterizează rata de excreție a medicamentelor cu orice excreție - urină, fecale, salivă, lapte etc. /denumirea Ke, Keh, unitate - h -1, min -1 /.

Acest parametru caracterizează rata de „curățare” a organismului de droguri; în mod convențional, corespunde acelei părți din Vd care este curățată de medicament pe unitatea de timp / denumire - Cl t, unitate - ml/min, l/oră/.

Un parametru care caracterizează rata de curățare a medicamentelor din organism prin excreția sa de către rinichi /denumire - Cl r, Cl r, unitate - ml/min, l/h/. Valoarea Cl r corespunde /convențional/ acelei părți din Vd care este curățată de medicament pe unitatea de timp datorită excreției sale în urină.

Cl r = Vd x Kekh,

unde Kex este constanta de viteză pentru excreția medicamentului în urină.

Acest parametru reflectă rata de curățare a medicamentului din organism prin alte mijloace, în plus față de excreția în urină, în principal datorită biotransformării medicamentului și excreției în zonele puțin adânci. În mod convențional, corespunde acelei părți a Vd care este curățată de medicamente pe unitatea de timp prin totalul tuturor căilor de eliminare, cu excepția excreției prin rinichi. Denumirea - Cl er, Cl nr; unitate - ml/min, l/h/.

Un sinonim pentru acest parametru este aria de sub curba / denumirea farmacocinetică - AIS sau S, unitate - mmol/min/l -1; mmol/h/l-1; pg/min/l -1, etc./.

Pe graficul în coordonate „concentrația medicamentului în plasmă și timpul după administrarea medicamentului”, AIS corespunde zonei curbei farmacocinetice limitate, reflectând procesul de concentrare a medicamentului în timp și axele de coordonate.

Valoarea AIS este legată de Vd al medicamentului și este invers proporțională cu clearance-ul total al medicamentului /Cl t/.

Adesea, în practică, ei folosesc nu aria de sub întreaga curbă /de la zero la infinit în timp/, ci aria de sub o parte a curbei /de la zero la un timp/. Acest parametru este notat cu AIS t, de exemplu, AIS 8, ceea ce înseamnă timp de la 0 la 8 ore.

3. Direcții posibile de utilizare practică a parametrilor farmacocinetici clinici.

Astfel, luarea în considerare și utilizarea parametrilor farmacocinetici ne permite să abordăm corect evaluarea proceselor de absorbție, distribuție, metabolizare și excreție a medicamentelor din organism, precum și alegerea rațională a unui regim de dozare individual în timpul utilizării clinice deja. medicamente cunoscute sau testarea de noi medicamente, rezolvă problema incompatibilității medicamentelor și asigură o farmacoterapie eficientă și sigură a pacienților, explică de ce uneori administrarea de medicamente se dovedește a fi ineficientă sau periculoasă.

Toate acestea sunt destul de posibile și nu numai datorită creșterii nivelului de cunoștințe al medicilor în domeniul farmacocineticii clinice și creșterii capacității acestora de a aplica aceste cunoștințe în practică. Și mai importantă pentru optimizarea PT modernă poate fi organizarea și desfășurarea unor studii clinice și farmacocinetice la pacienți specifici în timpul tratamentului lor farmacologic. Astfel de studii au loc de obicei la intersecția mai multor discipline și, prin urmare, implementarea lor necesită participarea specialiștilor de diferite tipuri: clinicieni, asistenți de laborator, farmacologi și farmaciști clinici, biochimiști, chimiști analitici, microbiologi, biofizicieni, programatori și matematicieni.

O discuție comună între astfel de specialiști a rezultatelor studiilor clinice și farmacocinetice va face posibilă evaluarea corectă a acestora atât din punct de vedere clinic, cât și farmacocinetic și dezvoltarea metodelor de prescripție optimă și individuală a medicamentelor pe baza acestora.

Serviciul de farmacocinetică clinică a spitalului ar trebui să fie dotat cu echipamente moderne pentru efectuarea analizei farmacocinetice și prelucrarea statistică a datelor obținute, care să permită realizarea interpretării clinice a acestora cu un grad ridicat de obiectivitate.

Studiile clinice și farmacocinetice pot fi efectuate în mai multe direcții. Una dintre cele importante este studiul farmacocineticii noilor medicamente, influența diverșilor factori asupra comportamentului medicamentelor în organism și studiul biodisponibilității noilor forme de dozare.

A doua zonă de activitate a serviciului de farmacocinetică clinică poate fi studiile caracteristicilor individuale ale farmacocineticii medicamentului la un pacient pentru a determina regimul optim de dozare, a studia dinamica nivelurilor de medicament în comparație cu dinamica efectului, ca precum și monitorizarea terapeutică a nivelurilor de medicamente în timpul unui curs de tratament pentru a controla și menține nivelul de medicament eficient și sigur.

În plus, serviciul de farmacocinetică clinică poate rezolva cu succes probleme de natură medico-legală și toxicologică clinică, inclusiv diagnosticul intoxicației cu medicamente, stabilirea structurii medicamentului - toxină, determinarea nivelului de toxine pentru prognoză și selectarea tacticilor de tratament și monitorizarea progresul măsurilor de detoxifiere.

Luând în considerare procesele fiziologice (secțiunile 6.6; 7.2.5; Capitolul 9) care determină parametrii farmacocinetici, am prezentat caracteristicile acestora. Pentru a înțelege mai bine materialul, repetăm ​​unii dintre parametrii de mai sus, iar unii sunt luați în considerare pentru prima dată.

Constanta vitezei de eliminare (denumirea - Ke1, dimensiunea - h-1, min-1) este un parametru care caracterizează viteza de eliminare a medicamentului din organism prin excreție și biotransformare. În modelele cu mai multe părți, valoarea Ke1 caracterizează de obicei eliminarea medicamentului din camera centrală, care include sânge și țesuturi care schimbă rapid medicamentul cu sângele. Eliminarea medicamentului din organism în acest caz se caracterizează prin constanta de eliminare aparentă - un parametru complex (denumirea P, dimensiunea - h-1, min-1), asociat cu alte constante ale modelului (Kір, vezi mai jos).

Constanta vitezei de absorbție (absorbție) (denumirea K01, dimensiunea - h-1) este un parametru care caracterizează viteza de intrare a medicamentului de la locul injectării în circulația sistemică în timpul căii extravasculare de administrare.

Constanta de viteză a tranziției medicamentului între părți (camere) în modelele cu mai multe părți (cu mai multe camere) (denumirea dimensiune Kf - h-1, min-1) este un parametru care caracterizează viteza de eliberare a medicamentului din camera i la camera i. De exemplu, într-un model în două părți există două constante ale vitezei de tranziție - una caracterizează viteza de tranziție de la centrală (prima cameră) la periferică (a doua) și este notată / C,2;celălalt caracterizează procesul invers și se notează K2X.Raportul acestor constante determină distribuția de echilibru a medicamentului.În total, cinetica procesului de distribuție între cele două camere este caracterizată de un parametru complex, care depinde pe constanta de viteză a tuturor proceselor luate în considerare de model. În cadrul unui model din două părți, acest parametru este notat cu a, dimensiunea sa este h-1, min-1.

Constanta vitezei de excreție (denumirea Ke sau Keh, dimensiunea - h-1, min-1) este un parametru care caracterizează viteza de excreție a medicamentului cu orice excreție: urină, fecale, salivă, lapte etc. În cadrul liniarului model, această constantă trebuie să coincidă ca mărime cu constanta ratei de eliminare dacă medicamentul este excretat din organism doar neschimbat într-un fel, de exemplu, cu urina. În alte cazuri, valoarea lui Kex este egală cu fracția lui Ke1-

Perioada de semieliminare a medicamentului (denumirea Tx/2, dimensiune - h, min) este timpul de eliminare din organism a jumătate din doza de medicament administrată și primită. Corespunde timpului de reducere la jumătate a concentrației medicamentului în plasma sanguină (ser) la locul unei scăderi monoexpotențiale a nivelului plasmatic (seric) al medicamentului, adică în faza P.

Valoarea T|/2 este determinată de excreția totală și de biotransformarea medicamentului, adică de eliminarea acestuia. Perioada de înjumătățire a eliminării depinde în mod clar de constanta ratei de eliminare: pentru un model dintr-o singură parte - T1/2 = 0,693/Keh pentru un model cu mai multe părți - T1/2 - 0,693/r.

Perioada de semiabsorbție (semi-absorbție) a medicamentului (denumirea Tx/2a, dimensiune - h, min) este timpul necesar pentru absorbția (absorbția) de la locul injectării în circulația sistemică a jumătate din doza administrată. Parametrul este utilizat pentru a descrie cinetica medicamentului în cazul administrării sale extravasculare și depinde în mod clar de constanta de viteză a absorbției medicamentului.

Timpul de înjumătățire al medicamentului (denumirea Tx/2a, dimensiunea - h, min) este un parametru condiționat care caracterizează, în cadrul unui model în două părți, distribuția dintre camera centrală, inclusiv plasma sanguină, și cea periferică. camera (organe, tesuturi). Valoarea Tx/2a corespunde timpului necesar pentru a atinge niveluri de medicament egale cu 50% din concentrațiile de echilibru care sunt observate atunci când se atinge echilibrul între sânge și alte țesuturi.

Concentrația inițială aparentă a medicamentului (denumirea C0 sau C°, dimensiune - mmol/l, μg/l, ng/ml etc.) este un parametru condiționat egal cu concentrația care ar fi obținută în plasma sanguină dacă medicamentul a fost introdus în sânge și instantaneu distribuția acestuia între organe și țesuturi (la analiza unui model dintr-o singură parte) sau în volumul camerei centrale (la analiza modelelor în două și mai multe părți). Valoarea lui C cu cinetica liniară a medicamentului în organism este direct proporțională cu doza de medicament.

Concentrația staționară a medicamentului în plasma sanguină (denumirea Css, dimensiunea - mmol/l, μg/l, ng/ml) este concentrația care se stabilește în plasma sanguină (ser) atunci când medicamentul intră în organism la o constantă. rată.

În cazul administrării (administrării) intermitente a medicamentului la intervale egale de timp în doze egale, sunt utilizate conceptele de concentrație maximă la starea de echilibru (C™x) și concentrație minimă la starea de echilibru (C™p).

Volumul de distribuție al medicamentului (denumirea Vd sau V, dimensiunea - l, ml) este un parametru condiționat care caracterizează gradul de absorbție a medicamentului de către țesuturile din plasma sanguină (ser). Valoarea lui Vd în cadrul unui model dintr-o singură parte este egală cu volumul condiționat de lichid în care este distribuită întreaga doză de medicament care intră în organism, astfel încât să se obțină o concentrație egală cu concentrația inițială aparentă (C0). Adesea volumul de distribuție se referă la o unitate de greutate corporală a pacientului (G, kg) și se obține volumul specific de distribuție (denumirea Ad, dimensiune - l/kg, ml/g). În modelele cu mai multe părți, este introdus conceptul de volum de distribuție în camera i-a (denumirea dimensiunea Vh - l, ml). De exemplu, atunci când se analizează un model din două părți, se calculează volumul primei camere centrale (1/), care include plasma sanguină. Volumul total sau cinetic de distribuție în astfel de modele (denumirea V$, dimensiunea - l, ml) caracterizează distribuția medicamentului după atingerea unei stări de echilibru cvasi-staționar între concentrația medicamentului în sânge (camera centrală) și alte tesuturi (camere periferice). Pentru un model din două părți este valabilă expresia Kp = (kei/$)/Vu. Pentru acest model se propune și utilizarea parametrului volum de distribuție staționar (denumirea Vss, dimensiune - l, ml), care este proporţional cu valoarea volumului de distribuţie din prima cameră.

Adesea, volumul de distribuție este numit „aparent”, ceea ce nu face decât să complice terminologia, dar nu oferă clarificări suplimentare, deoarece convenția acestui parametru rezultă din definiția sa.

Clearance-ul general al medicamentului (sinonime: clearance-ul corporal, clearance-ul plasmatic (ser), clearance-ul plasmatic (ser); denumirea C1 sau C1T, dimensiune - ml/min, l/oră) - un parametru corespunzător volumului de țesut de testat eliberat din drog în unitatea de timp. În cel mai simplu caz, clearance-ul medicamentului este raportul dintre rata de eliminare pe toate căile posibile și concentrația medicamentului în țesuturile biologice.

Clearance-ul renal (renal) al medicamentului (denumirea C/renal, Clr, ClR, dimensiune - l/h, ml/min) este un parametru care determină rata de eliminare a medicamentului din organism prin excreția sa de către rinichi. Valoarea C1G corespunde (condițional) acelei părți a volumului de distribuție din care medicamentul este eliminat în urină pe unitatea de timp.

Clearance-ul extrarenal (extrarenal) al medicamentului (denumirea C1en S/v/ren, C1t, dimensiune - l/h, ml/min) este un parametru care caracterizează rata de eliminare a medicamentului din organism pe alte căi în afară de excreția în urina, în principal datorită biotransformării (metabolismului) medicamentului și excreției sale cu bilă. Valoarea lui C1er corespunde (condiționat) acelei părți a volumului de distribuție din care medicamentul este eliminat pe unitatea de timp printr-un total de toate căile de eliminare, cu excepția excreției prin rinichi.

Aria de sub curba concentrație-timp (sinonim - aria de sub curba farmacocinetică; denumirea AUC sau S, dimensiune - mmol-h-l-1, mmol-min-l-1, µg-h-ml-1, µg-min -ml_1 , ng-h-ml-1, ng min-ml-1 etc.) - pe graficul în coordonate concentrația medicamentului în plasma sanguină (ser), Cp - timpul după administrarea medicamentului, G, zonă a figurii limitate de curba farmacocinetică și axele de coordonate. ASC este legată de un alt parametru farmacocinetic, volumul de distribuție; ASC este invers proporțională cu clearance-ul total al medicamentului. Dacă cinetica medicamentului în organism este liniară, valoarea AUC este proporțională cu cantitatea totală (doza) de medicament care intră în organism. Adesea, ei nu folosesc aria de sub întreaga curbă farmacocinetică (de la zero la infinit în timp), ci aria de sub o parte a acestei curbe (de la zero la un timp t)\ acest parametru este notat cu AUC.

Timpul până la atingerea concentrației maxime (desemnarea £max sau /max, unitate - h, min) - timpul până la atingerea concentrației medicamentului în sânge.

]

Multe modele farmacogenetice sunt explicate din perspectiva farmacocineticii - un domeniu important de cercetare farmacologică care descrie procesele de absorbție, distribuție, metabolism și eliminare (excreție) a unui medicament introdus în organism. Principalii parametri farmacocinetici utilizați pentru dezvoltarea medicamentelor și raționalizarea utilizării acestora sunt prezentați mai jos.

Pacienții cu boli cronice precum diabetul și epilepsia trebuie să ia medicamente în fiecare zi, de-a lungul vieții. Cu toate acestea, unii oameni au nevoie de o singură doză pentru a-și calma durerile de cap.

Modul în care o persoană ia un medicament se numește regim de dozare. Atât durata terapiei medicamentoase, cât și regimul de dozare depind de obiectivele terapiei (tratamentul, ameliorarea bolii, prevenirea bolii și în practicarea antrenamentului sportiv - creșterea performanței sportive generale și speciale, accelerarea proceselor de recuperare a organismul după stres fizic și psiho-emoțional puternic). Deoarece aproape toate medicamentele au efecte secundare, raționalizarea farmacoterapiei se realizează prin alegerea raportului optim dintre efectele terapeutice și secundare ale medicamentului.

Cu toate acestea, în primul rând, este necesar să alegeți medicamentul potrivit. Decizia se ia pe baza unui diagnostic precis al bolii, a cunoașterii stării clinice a pacientului și a unei înțelegeri profunde atât a mecanismelor patogenetice, cât și a mecanismelor de acțiune ale medicamentului. În continuare, trebuie să determinați doza, regimul de dozare și durata administrării. Trebuie luată în considerare latitudinea terapeutică sau diferența dintre doza efectivă și cea toxică. Frecvența administrării este determinată de timpul în care apare o scădere semnificativă a efectului după o singură doză de medicament. Durata tratamentului este determinată de timpul necesar pentru a obține un efect terapeutic fără efecte secundare semnificative; în unele cazuri, apar probleme farmacoeconomice. Pentru fiecare pacient, aceste probleme trebuie luate în considerare în combinație.

Relația dintre fazele farmacocinetice și farmacodinamice ale acțiunii medicamentului

În trecutul recent, baza deciziei lor a fost metoda de încercare și eroare, în care doza, schema de dozare și calea de administrare au fost alese empiric pe baza modificărilor stării pacientului. Cu toate acestea, într-o serie de cazuri, regimurile alese au dus la efecte toxice sau au fost ineficiente. Nu era clar, de exemplu, de ce tetraciclina trebuie prescrisă la fiecare 6-8 ore, iar digoxina - o dată pe zi; de ce morfina este mai eficientă atunci când este administrată intramuscular decât atunci când este administrată oral etc.

Pentru a depăși limitările abordării empirice și a răspunde la întrebările care apar, este necesar să înțelegem evenimentele care urmează după administrarea medicamentului. Studiile in vitro și in vivo indică faptul că eficacitatea și toxicitatea sunt o funcție a concentrației medicamentului în biofluid la locul de acțiune. Rezultă că scopul farmacoterapiei poate fi atins prin menținerea concentrațiilor adecvate ale medicamentului la locul de acțiune pe toată perioada de tratament. Cu toate acestea, este extrem de rar ca medicamentul să apară imediat în zona țintă. De exemplu, medicamentele care acționează asupra creierului, inimii, joncțiunii neuromusculare etc. sunt prescrise pentru administrare orală, ceea ce necesită transportul lor la locul de acțiune. În acest caz, medicamentul este distribuit în toate celelalte țesuturi, inclusiv în acele organe, în special ficatul și rinichii, care îl îndepărtează din organism.

Figura arată fenomenele care apar după administrarea medicamentului pe cale orală. Inițial, rata de intrare a acestuia în organism depășește rata de eliminare, iar concentrațiile în sânge și în alte țesuturi cresc, depășind adesea nivelul necesar pentru manifestarea unui efect terapeutic și uneori provocând efecte toxice. Apoi rata de eliminare a medicamentului devine mai mare decât rata de absorbție, astfel încât concentrația medicamentului atât în ​​sânge, cât și în țesuturi scade, iar manifestările acțiunii sale scad. Astfel, pentru a raționaliza utilizarea medicamentului, este necesar să se înțeleagă cinetica proceselor de absorbție, distribuție și eliminare, adică farmacocinetica. Aplicarea parametrilor farmacocinetici la managementul proceselor farmacoterapeutice este subiectul farmacocineticii clinice.

Starea pacientului după administrarea medicamentului poate fi împărțită în două faze: farmacocinetice, în care doza, forma de dozare, frecvența dozării și calea de administrare sunt legate de relația dintre concentrația medicamentului și timpul și faza farmacodinamica, unde concentrația medicamentului la locul de acțiune este legată de amplitudinea efectului cauzat.

Izolarea acestor două faze facilitează dezvoltarea unui regim de dozare. În primul rând, se poate face o distincție între cauzele farmacocinetice și farmacodinamice ale unei reacții medicamentoase neobișnuite. În al doilea rând, parametrii farmacocinetici de bază sunt utilizați pentru toate medicamentele; informațiile obținute cu privire la farmacocinetica unui medicament pot fi predictive pentru farmacocinetica altuia, care are o cale de biotransformare similară. În al treilea rând, înțelegerea farmacocineticii unui medicament vă permite să alegeți metoda de utilizare a acestuia și să elaborați un regim de dozare individual cu consecințe previzibile.

Astfel, un principiu de bază al farmacocineticii clinice este că mărimile efectelor dorite și toxice sunt funcții ale concentrației medicamentului la locul (locurile) de acțiune. Conform acesteia, eșecul terapeutic apare atunci când concentrația unui medicament este fie prea mică pentru a produce un efect, fie prea mare pentru a provoca complicații toxice. Între aceste limite de concentrație se află regiunea care determină succesul terapiei. Această zonă poate fi considerată o „fereastră terapeutică”. Foarte rar este posibil să se măsoare direct concentrația unui medicament la locul de acțiune; de ​​obicei conținutul substanței administrate și/sau metaboliții săi este măsurat în biosubstrate disponibile - în plasmă, ser sanguin. Regimul optim de dozare poate fi unul care asigură concentrația medicamentului în plasma sanguină în „ferestrea terapeutică”. Prin urmare, cel mai adesea medicamentele sunt prescrise la intervale discrete pentru a menține echilibrul cu procesul de eliminare.

Curba modificărilor concentrației unui medicament în plasma sanguină după o singură doză orală

Dezvoltarea cercetării farmacocinetice în a doua jumătate a secolului XX. a avut o mare importanță pentru industria farmaceutică. De exemplu, dacă se constată că un medicament activ nu este absorbit suficient chiar dacă este destinat administrării orale, atunci poate fi selectat un compus cu activitate mai mică, dar cu o penetrare mai bună în organism. O astfel de decizie poate fi luată în stadiul studiilor preclinice, deoarece procesele de bază ale farmacocineticii pentru mamifere sunt similare și pot fi extrapolate de la animale la oameni. Aceeași concluzie poate fi făcută cu privire la experimentele farmacocinetice pe animale care vizează selectarea dozelor recomandate de medicament pentru oameni.

Farmacocinetica a două medicamente care conțin aceeași substanță medicamentoasă într-o singură doză: MTC - concentrație toxică minimă; MEC - concentrație minimă efectivă

Studiile farmacocinetice din timpul studiilor clinice de fază 1, de obicei efectuate pe voluntari sănătoși, oferă o oportunitate de a evalua diferite forme de dozare și regimuri de dozare. Controlul farmacocinetic în a doua fază a studiilor clinice oferă o evaluare obiectivă a eficacității și siguranței la un eșantion mic de pacienți și face posibilă oferirea de recomandări pentru utilizarea rațională a medicamentului în a treia fază a studiilor clinice. Acolo unde este necesar, studiile farmacocinetice sunt continuate după aprobarea utilizării medicale pentru a îmbunătăți profilul farmacoterapeutic. Secvența activităților pentru dezvoltarea și evaluarea medicamentelor este prezentată în diagramă.

Studiile farmacocinetice sunt, de asemenea, necesare pentru a rezolva problema fundamentală a farmacoterapiei - sensibilitatea individuală. Motivele diferențelor dintre efectele medicamentelor includ vârsta, sexul, greutatea corporală a pacientului, tipul și severitatea bolii, medicamentele suplimentare luate de pacient, obiceiurile proaste și alți factori de mediu care influențează mecanismele farmacocinetice, care la rândul lor sunt controlate de un set individual de gene.

Ca urmare, la unii pacienți regimul de dozare standard va fi optim, la alții va fi ineficient, iar la alții va fi toxic.

Prescrierea mai multor medicamente unui pacient în același timp poate duce, de asemenea, la probleme, deoarece interacțiunea lor în organism poate provoca modificări în farmacocinetica medicamentelor individuale.

Astfel, necesitatea utilizării parametrilor farmacocinetici în dezvoltarea și utilizarea medicamentelor este fără îndoială.

Pentru a descrie profilul farmacocinetic al unui medicament, sunt utilizați o serie de parametri pentru a selecta un regim de dozare.

După cum se știe, cinetica (din greacă kinētikуs - punerea în mișcare) este știința mișcării, respectiv, farmacocinetica este știința „mișcării” unui medicament în organism după administrarea lui în diferite moduri.

Farmacocinetica clinică este o secțiune a farmacologiei clinice care studiază căile de intrare a medicamentelor în organismul uman, absorbția, distribuția, biotransformarea și excreția medicamentelor din organism.

Pentru a putea urmări mișcarea medicamentului în organism, concentrația acestuia în plasma sanguină este determinată după administrare timp îndelungat, folosind metode fizico-chimice moderne de analiză (cromatografică, imună etc.). Pe baza datelor obținute, se întocmește un grafic al dependenței concentrației medicamentului (sau metabolitului său) de timp după administrarea medicamentului. Acest grafic se numește curbă farmacocinetică (Fig. 2-1).

Conform fig. 2-1 arată că substanța activă, eliberată din forma de dozare, este absorbită treptat în fluxul sanguin sistemic (graficul 1), distribuită între organe și țesuturi, atinge o anumită valoare maximă, suferă diferite etape de biotransformare și este excretată din organism. . Se disting următoarele procese farmacocinetice principale: absorbție (absorbție), distribuție, asociere cu proteinele plasmatice, biotransformare (metabolism), excreție (eliminare).

Orez. 2-1. Curba farmacocinetică (1 - pentru o formă de dozare cu absorbție, de exemplu, atunci când este administrată oral; 2 - pentru o formă de dozare destinată administrării intravasculare, de exemplu intravenoasă).

Trebuie remarcat faptul că aceste procese în organism nu au loc secvenţial, ci simultan, adică. o parte din medicament a fost absorbită și este deja metabolizată, o parte este încă legată de proteine, iar cealaltă este doar absorbită. În acest sens, este extrem de dificil să descriem toate detaliile procesului de distribuție a medicamentului în organism, în toate organele și țesuturile. O descriere matematică a farmacocineticii ne permite să ne imaginăm corpul ca una sau mai multe părți membranare permeabile izolate (camere), în care medicamentul este distribuit și trece dintr-o cameră în alta. Conceptul de camere este condiționat, deoarece în spate nu există un spațiu limitat din punct de vedere anatomic. Acest tip de modelare se numește modelare în cameră. Camera centrală este de obicei considerată plasmă sanguină, elementele sale constitutive și organele bine aprovizionate (inima, plămânii, ficatul, rinichii, glandele endocrine); pentru periferice - organe și țesuturi cu flux sanguin relativ mai slab (mușchi, piele, țesut adipos). În aceste camere, medicamentul este distribuit la viteze diferite: mai rapid în camera centrală și mai lent în camera periferică. Cel mai simplu model este cu o singură cameră. În acest caz, după administrarea medicamentului, concentrația acestuia scade conform unei legi monoexponențiale. În conformitate cu legile cineticii liniare, rata de modificare a cantității de medicament din cameră este proporțională cu cantitatea sa din această cameră.